JP5694934B2 - 7−アザインドール誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬を調製するために用いることができるものを見出す目的を有していた。
キナーゼの例は、特にチロシンキナーゼおよび/またはセリン/トレオニンキナーゼである。
癌療法のための他のMetキナーゼ阻害剤は、J.G. Christensen et al.により、Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55に記載されている。
アイソフォームSGK−1、SGK−2およびSGK−3を有するSGKは、セリン/トレオニンプロテインキナーゼファミリーである(WO 02/17893)。
したがって、チロシンキナーゼおよび/またはセリン/トレオニンキナーゼ、特にMetキナーゼおよび/またはSGKによるシグナル伝達を阻害、調節および/または調整する小化合物の合成が所望されており、本発明の目的である。
本発明の化合物はまた、腫瘍細胞の成長および腫瘍転移を阻害することができ、したがって腫瘍療法に適する。
本発明の化合物はさらに、細菌感染の処置において、および、感染防止療法において用いられる。本発明の化合物をまた、学習能力および注意力を増大させるために、治療的に用いることができる。さらに、本発明の化合物は、細胞老化およびストレスに対抗し、したがって高齢者における平均余命および健康を増大させる。
本発明の化合物はさらに、耳鳴の処置において用いられる。
特に、これらは、SGKおよび/またはMetキナーゼ阻害特性を示す。
したがって、本発明の化合物を、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、タウオパシーなど、例えばアルツハイマー病、大脳皮質基底核変性症、ピック病、ウィルソン病、ハンチントン病、さらに血管性認知症、急性脳卒中、末梢神経障害、網膜症または緑内障、さらに躁うつ病などを処置するために用いることができる。GSK3−ベータの阻害によって、当該化合物をまた、癌および腫瘍疾患を処置するために用いることができる。
他の1H−ピロロ(2,3−b)ピリジンは、WO 2005/085244 A1において、およびEP 1749829においてプロテインキナーゼ阻害剤として記載されている。
他のアザインドール誘導体は、WO 2006/004984においてプロテインキナーゼ阻害剤として記載されており、それを、自己免疫疾患、炎症性疾患および増殖性疾患、エイズ、喘息、鼻炎ならびにクローン病を処置するために用いることができる。
インドールおよび他の複素環式誘導体は、US 2005/250829においてキナーゼ阻害剤として開示されている。
さらに、他のアザインドールは、WO 2005/1030050 A2においてプロテインキナーゼ阻害剤として記載されている。
他の複素環式インドール誘導体は、WO 2005/123672 A2においてキナーゼ阻害剤として開示されている。
他の複素環式オキサジアゾール誘導体は、WO 2002/72549 A1から既知である。
癌を処置するためのヘテロアリール化合物は、WO 2003/040402に記載されている。
糖尿病および/または癌疾患を処置するための複素環式インダゾール誘導体は、WO 2006/044860およびWO 2005056550から知られている。
US 2005090529には、糖尿病性網膜症を処置するためのインダゾール誘導体が開示されている。
腫瘍を処置するための他の複素環式化合物は、WO2004052280から知られている。
インダゾール誘導体は、WO 03/064397においてプロテインキナーゼ阻害剤として記載されている。
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 3059-3062において、J. Witherington et al.は、インダゾール誘導体を調製することを記載している。
インダゾール誘導体は、WO 2003051847においてGSK−3阻害剤として開示されている。
キナーゼ阻害剤を肥満において用いることは、N. PerrottiによってJ. Biol. Chem. 2001, March 23; 276(12):9406-9412に記載されている。
1: Chung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim YI, Han HS, Kim JC, Kim MK. Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray. Mol Cells. 2002;14:382-7.
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本発明は、式I
Lは、欠如しているかまたはCR7R8、CR7R8CR9R10、CR7R8C(OR9)R10、NR7、O、NR6CR7R8、CR7R8NR9、OCR7R8、OCR7R8CR9R10、CR7R8O、CR7R8CR9R10O、NR6CR7R8CR9R10、CR7R8SO2、NR7CONR8、NR7CONR8CR9R10、COCR7R8、CONR7、CONR7CR8R9、CONHNH、NR7CR8R9CONR10、NR7COもしくはNR7COCR8R9を示し、
Uは、H、A、ArまたはHetを示し、
Yは、O、NH、NNH2またはN−[C(R7)2]nArを示し、
Rは、HまたはR11を示し、
R6、R7、R8、R9、R10は、各々、互いに独立してHまたはAを示し、
R11は、1〜6個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、
あるいは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示す、
で表される化合物ならびに、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
a)式II
で表される化合物を環化し、
あるいは、
で表される化合物を、ハロゲン化シアンと反応させ、
あるいは、
かつ/または式Iで表される塩基または酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
本発明はまた、これらの化合物の立体異性体(E、Z異性体)ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、これらの相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性な化合物を形成する、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
さらに、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状況(state)、状態(condition)、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、予防(prevention)もしくは解消、またはまた疾患、状態もしくは障害の進行の低減
を有する量を意味する。
「治療的有効量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物であり、特に、本発明の化合物は、ラセミ体の形態にある。
1回よりも多く出現するすべての基について、これらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基およびパラメーターL、U、R、Y、X1、X2およびX3は、他に明確に示さない限り、式Iについて示した意味を有する。
Aは、極めて特に好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルを示す。
Rは、好ましくはHを示す。
Hetは、したがって、また、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは−6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたはまた3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イル、さらに好ましくは、2,3−ジヒドロベンゾフラニルもしくは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルを示すことができる。
Hetは、極めて特に好ましくはピロリル、2−、3−または4−ピリジル、2−または3−フリル、2−または3−チエニルを示す。
他の態様において、Het’は、特に好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはA、Hal、OHおよび/またはOAにより単置換、二置換もしくは三置換されている。
X1、X2、X3は、好ましくは、各々の場合において互いに独立してH、Halまたは−[C(R7)2]nHetを示す。
Ibにおいて、Rは、Hを示し;
Icにおいて、Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく;
Idにおいて、Arは、非置換であるか、またはA、Hal、OHおよび/またはOAによって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルを示し;
Ifにおいて、Hetは、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、1−、2−もしくは3−ピロリル、1−、2、4−もしくは5−イミダゾリル、1−、3−、4−もしくは5−ピラゾリル、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、3−、4−もしくは5−イソキサゾリル、2−、4−もしくは5−チアゾリル、3−、4−もしくは5−イソチアゾリル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−、4−、5−もしくは6−ピリミジニル、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−もしくは−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−もしくは5−イル、1−もしくは5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−もしくは−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−もしくは−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−もしくは−5−イル、3−もしくは4−ピリダジニルまたはピラジニルを示し;
Ihにおいて、R7、R8は、各々、互いに独立してHまたはCH3を示し;
Iiにおいて、Hetは、ピロリル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−もしくは3−フリルまたは2−もしくは3−チエニルを示し;
Ijにおいて、X1、X2、X3は、各々、互いに独立してH、Halまたは−[C(R7)2]nHetを示し;
Uは、H、A、ArまたはHetを示し、
Yは、O、NH、NNH2またはN−[C(R7)2]nArを示し、
Rは、HまたはR11を示し、
X1、X2、X3は、各々、互いに独立してH、Halまたは−[C(R7)2]nHetを示し、
R7、R8は、各々、互いに独立してHまたはR11を示し、
R11は、1〜6個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、
Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式の芳香族複素環を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示す;
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
出発化合物は、一般的に周知である。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により調製することができる。
水銀塩は、特に好ましくは酢酸水銀(II)である。
用いる条件に依存して、反応時間は、数分〜14日であり、反応温度は、約−30°〜140°、通常0°〜100°、特に約60°〜約90°である。
メタノールまたはエタノールが、特に好ましい。
Yが、酸素を示し、
Rが、Hを示し、
Lが、存在せず、
Uが、Hを示す
化合物を、さらに、好ましくは、式IIIで表される化合物をハロゲン化シアン、好ましくはBrCNと反応させることによって得ることができる。
当該反応を、上記で示したように、不活性溶媒中で、好ましくは水および/またはDMF中で行う。
用いる条件に依存して、反応時間は、数分〜14日であり、反応温度は、約−30°〜140°、通常0°〜100°、特に約15°〜約70°である。
Yが、NNH2またはN−[C(R7)2]nArを示す、
化合物を、さらに、好ましくは、式Iで表され、式中Yが酸素を示す化合物を、ヒドラジン誘導体、好ましくはヒドラジン、ヒドラジン水和物と、または例えばベンジルアミンと反応させることによって得ることができる。
当該反応を、上記で示したように、不活性溶媒中で、好ましくはプロパノール中で行う。
用いる条件に依存して、反応時間は、数分〜14日であり、反応温度は、約0°〜160°、通常20°〜140°、特に約80°〜約120°である。
エーテル、例えばメチルエーテルの切断の標準的な方法は、三臭化ホウ素を用いることである。
水素化分解的に除去可能な基、例えばベンジルエーテルの切断を、例えば触媒(例えば有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム)の存在下で水素で処理することにより、切断して除去することができる。ここで好適な溶媒は、上記に示したもの、特に例えばアルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばDMFである。水素化分解を、一般的には、約0〜100°の温度および約1〜200barの圧力にて、好ましくは20〜30°および1〜10barにて行う。
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において公知の手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から由来し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法により調製される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
局所的投与用に適合する医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用に適合する医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合する医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与に適合する医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
レシピに従い製造する注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
(a)本発明の化合物および/または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体(すべての比率でのこの混合物を含む)の有効量、
ならびに
(b)有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
本発明の化合物は、SGKにより誘発された疾患の処置における、哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性成分として適する。
好ましいのは、ここでは、SGKである。
本発明の化合物はまた、癌、腫瘍細胞の成長および腫瘍転移を阻害することができ、したがって腫瘍療法に適する。
本発明の化合物はさらに、細菌感染の処置において、および感染防止療法において用いられる。本発明の化合物をまた、学習能力および注意力を増大させるために、治療的に用いることができる。
心血管疾患は、好ましくは、心筋梗塞の後の心臓性線維症、心臓肥大、心不全および動脈硬化である。
線維症および炎症プロセスは、好ましくは、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病である。
血管形成が関係するこのような疾患は、眼の疾患、例えば網膜血管化、糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症などである。
眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症および年齢により誘発された黄斑変性症を処置または防止するための方法は、同様に本発明の一部である。炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏症応答の処置または防止、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病からの骨の病態の処置または防止のための使用もまた、同様に本発明の範囲内にある。
したがって、本発明はまた、式Iで表される化合物ならびにこれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および/または調整が作用を奏する疾患を処置するための医薬を調製するための使用に関する。
好ましいのは、式Iで表される化合物ならびにこれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、請求項1に記載の化合物によりチロシンキナーゼを阻害することによって影響される疾患を処置するための医薬を調製するための使用である。
特に好ましいのは、疾患が固形腫瘍である疾患を処置するための使用である。
固形腫瘍はさらに、好ましくは肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
例に記載する式Iで表される化合物を、以下に記載するアッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは、文献から知られており、当業者が容易に行うことができた(例えば、Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549を参照)。
GSK3−ベータ活性を、WO 2008/078196と同様にして測定することができる。
GSK3b(5〜20mU、20mMのMOPS pH7.5、1mMのEDTA、0.01%のEDTA、0.01%のBrj35、5%のグリセロール、0.1%のベータ−メルカプトエタノール、1mg/mlのBSA中で希釈されたもの)を、ホスホ−GS2ペプチド(YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(PO4)EDEEE)に対して、8mMのMOPS pH7.0、0.2mMのEDTA、20μMのホスホGS2ペプチド、10mMの酢酸マグネシウムおよび0.005mM[33P−g−ATP](50〜1000cpm/pmol)を含有する、25.5μlの最終体積において測定し、室温にて30分間インキュベートする。アッセイを、5μlの0.5M(3%)のオルトリン酸の添加によって停止し、次に洗浄用緩衝液(50mMのオルトリン酸)でP81ユニフィルター(unifilter)プレート上に採取する。
製造者のデータ(Met、活性、Upstate、カタログNo.14−526)に従って、Metキナーゼを、バキュロウイルス発現ベクター中の「N末端6Hisタグ化」組換えヒトタンパク質として、昆虫細胞(Sf21;S. frugiperda)におけるタンパク質産生およびその後のアフィニティークロマトグラフィー精製のために発現させる。
用いる試験プレートは、Perkin Elmer製の96ウェルのFlashplate(登録商標)マイクロタイタープレート(カタログNo.SMP200)である。以下に記載するキナーゼ反応の成分を、アッセイプレート中にピペットする。Metキナーゼおよび基質ポリAla−Glu−Lys−Tyr(pAGLT、6:2:5:1)を、試験物質の存在下および不存在下で、100μlの合計容積において、放射性標識33P−ATPと共に、3時間室温にてインキュベートする。反応を、150μlの60mMのEDTA溶液を用いて終了させる。室温でさらに30分間インキュベートした後に、上清を、吸引しながら濾別し、ウェルを、各々の回において200μlの0.9%NaCl溶液で3回洗浄する。結合した放射性の測定を、シンチレーション測定器(Topcount NXT, Perkin-Elmer)により行う。
30μlのアッセイ緩衝液
10μlの10%のDMSOを含むアッセイ緩衝液中の試験するべき物質
10μlのATP(最終濃度1μM、0.35μCiの冷33P−ATP)
50μlのアッセイ緩衝液中のMetキナーゼ/基質混合物;(10ngの酵素/ウェル、50ngのpAGLT/ウェル)
−アッセイ緩衝液:
50mMのHEPES
3mMの塩化マグネシウム
3μMのオルトバナジウム酸ナトリウム
3mMの塩化マンガン(II)
1mMのジチオトレイトール(DTT)
pH=7.5(水酸化ナトリウムを用いて調整)
60mMのTitriplex III(EDTA)
−33P−ATP:Perkin-Elmer;
−Metキナーゼ:Upstate、カタログNo.14−526、Stock 1μg/10μl;比活性954U/mg;
−ポリ−Ala−Glu−Lys−Tyr、6:2:5:1:SigmaカタログNo. P1152
実験手順:雌のBalb/Cマウス(ブリーダー:Charles River Wiga)は、到着時に5週齢であった。これらを、7日間本発明者らの維持条件に順応させた。その後、各々のマウスに、100μlのPBS(Ca++およびMg++を含まない)中の400万個のTPR−Met/NIH3T3細胞を、骨盤領域に皮下注射した。5日後、各々の群の9匹のマウスが、110μl(範囲:55〜165)の平均腫瘍容積を有するように動物を3つの群に無作為に分けた。100μlのビヒクル(0.25%のメチルセルロース/100mMの酢酸緩衝液、pH5.5)を、毎日対照群に投与し、ビヒクル(容積は同様に100μl/動物であった)に溶解した200mg/kgの「A56」または「A91」を、各々の場合において胃管により、毎日処置群に投与した。9日後、対照は、1530μlの平均容積を有しており、実験を終了した。
維持条件:ケージあたり4匹または5匹の動物、市販のマウスフード(Sniff)で飼育した。
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用のワークアップ」は、以下のことを意味する:所要に応じて水を加え、pHを所要に応じて、最終生成物の構成に依存して2〜10の値に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および/または結晶化により精製する。シリカゲル上でのRf値;溶離剤:酢酸エチル/メタノール9:1。
質量分析法(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+(他に示さない限り)
A(極性):以下の特徴を有するHewlett Packard HP 1100シリーズシステム:イオン源:ES(正のモード);走査:100〜1000m/e;断片化電圧:60V;ガス温度:300℃、DAD:220nm。
カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e, 50-4.6
流量:2.4ml/分。
用いるスプリッターは、DADの後の流量を、MSについて0.75ml/分まで減少させた。
溶媒B:アセトニトリル+0.08%のTFA
勾配:
0.0分、4%のB
2.6分、100%のB
3.3分、100%のB
カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e, 50-4.6
流量:2.4ml/分
溶媒A:水+0.1%のTFA
溶媒B:アセトニトリル+0.1%のTFA
勾配:
0.0分、4%のB
2.6分、100%のB
3.3分、100%のB
カラム : Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6mm
流量 : 2.4ml/分
緩衝液A : 0.01%のTFA/水
緩衝液B : 0.008%のTFA/アセトニトリル
波長 : 220nm
勾配Esi1.rod.m : 0.0〜2.8分、20%〜100%の緩衝液B;2.8〜3.3分、100%の緩衝液B;3.3〜3.4分、100%〜20%の緩衝液B;3.4〜3.8分、20%の緩衝液B
勾配polar.m : 0.0〜3.0分、5%〜100%の緩衝液B;3.0〜3.5分、100%の緩衝液B;3.5〜3.6分、100%〜5%の緩衝液B;3.6〜3.8分、20%の緩衝液B
勾配unpolar.m : 0.0〜2.5分、40%〜90%の緩衝液B;2.5〜3.8分、90%の緩衝液B;3.8〜3.9分、90%の緩衝液B:3.9〜4.1分、90%〜40%の緩衝液B
DCM=ジクロロメタン
EA=酢酸エチル
PE=石油エーテル
RT=室温
DAPECI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
DMF=ジメチルホルムアミド
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
NCS=N−クロロスクシンイミド
TFA=トリフルオロ酢酸
化合物「A1」〜「A10」の合成を、以下に示す。
方法1:(化合物「A1」、「A2」、「A4」、「A5」、「A6」、「A7」、「A8」)
例:
1mlの2−プロパノール中の、50mgの(3−メトキシベンジル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]アミン(方法1によって調製したもの)および75μlのヒドラジン水和物の混合物を、密閉したスクリュー−リッドバイアル中で、100℃〜120℃の浴温度にて5日間撹拌する。反応混合物を濃縮し、分取HPLC(RP−18、水/アセトニトリル)によって精製し、16.6mgのN*3*−(3−メトキシベンジル)−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2,4−トリアゾール−3,4−ジアミン(31.8%)を得る。MS−FAB(M+H+)=336.4、Rf(極性法):1.34分;
化合物「A9」を、ベンジルアミンをヒドラジン水和物の代わりに用いることにより同様にして調製することができ、ここで、用いる溶媒は1‐ブタノールであり、反応時間は6日である;
表1
例A:注射バイアル
100gの本発明の活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの本発明の活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの本発明の活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの本発明の活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの本発明の活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (26)
- 式I
Lは、欠如しているかまたはCR7R8、CR7R8CR9R10、CR7R8C(OR9)R10、NR7、O、NR6CR7R8、CR7R8NR9、OCR7R8、OCR7R8CR9R10、CR7R8O、CR7R8CR9R10O、NR6CR7R8CR9R10、CR7R8SO2、NR7CONR8、NR7CONR8CR9R10、COCR7R8、CONR7、CONR7CR8R9、CONHNH、NR7CR8R9CONR10、NR7COもしくはNR7COCR8R9を示し、
Uは、H、A、ArまたはHetを示し、
Yは、O、NH、NNH2またはN−[C(R7)2]nArを示し、
Rは、HまたはR11を示し、
X1、X2、X3は、各々、互いに独立してH、A、Hal、OH、OA、−[C(R7)2]nAr、−[C(R7)2]nHet、OAr、OHet、SH、SA、SAr、SHet、NH2、NHA、NAA’、NHAr、N(Ar)2、NHHet、N(Het)2、NAAr、NAHet、SOA、SOAr、SOHet、SO2A、SO2Ar、SO2Het、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NACOA、NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、COAr、COHet、SO3H、SO2NH2、SO2NHAr、SO2N(Ar)2、SO2NHHetまたはSO2N(Het)2を示し、
R6、R7、R8、R9、R10は、各々、互いに独立してHまたはAを示し、
R11は、1〜6個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、
Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルを示し、それは、非置換であるか、または=S、=NH、=NR 11 および/または=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されており、またここで、1つ、2つまたは3つのCH 2 基は、O、S、SO、SO 2 、NH、NR 11 によって、および/または−CH=CH−基によって置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに、1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく、
あるいは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
A’は、1〜10個のC原子を有するアルキルを示し、それは、非置換であるか、または=S、=NR7および/または=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されており、またここで、1つ、2つまたは3つのCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NR11によって、および/または−CH=CH−基によって置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに、1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく、
あるいは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはA、Hal、OH、OA、Ar’、OAr’、Het、OHet、SH、SA、SAr’、SHet、NH2、NHA、NAA’、NHAr’、N(Ar’)2、NHHet、N(Het)2、NAAr’、NAHet、SOA、SOAr’、SOHet、SO2A、SO2Ar’、SO2Het、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NACOA、NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、COAr’、COHet、SO3H、SO2NH2、SO2NHAr’、SO2N(Ar’)2、SO2NHHetおよび/またはSO2N(Het)2によって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、A、Hal、OH、OA、Het’、OHet’、SH、SA、SAr’、SHet’、NH2、NHA、NAA’、NHAr’、N(Ar’)2、NHHet’、N(Het’)2、NAAr’、NAHet’、SOA、SOAr’、SOHet’、SO2A、SO2Ar’、SO2Het’、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NACOA、NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、COAr’、COHet’、SO3H、SO2NH2、SO2NHAr’、SO2N(Ar’)2、SO2NHHet’またはSO2N(Het’)2、=S、=NR7および/または=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ar’は、非置換であるか、またはA、Hal、OH、OA、O−フェニル、SH、SA、NH2、NHA、NAA’、NH−フェニル、SOA、SO−フェニル、SO2A、SO2−フェニル、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NACOA、NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、CO−フェニル、SO3H、SO2NH2、SO2NH−フェニルおよび/またはSO2N(フェニル)2によって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルを示し、
Het’は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、A、Hal、OH、OA、NH2、NHA、NAA’、SOA、SOAr’、SO2A、SO2Ar’、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NACOA、NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、COAr’、SO3H、SO2NH2、SO2NHAr’、SO2N(Ar’)2、=S、=NR7および/または=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示す、
で表される化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Lが、欠如しているかまたはCR7R8を示す、
請求項1に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Rが、Hを示す、
請求項1または2に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Aが、1〜10個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜7個のH原子が、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよい、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Arが、非置換であるか、またはA、Hal、OHおよび/またはOAによって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルを示す、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式の芳香族複素環を示す、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Hetが、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、1−、2−もしくは3−ピロリル、1−、2、4−もしくは5−イミダゾリル、1−、3−、4−もしくは5−ピラゾリル、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、3−、4−もしくは5−イソキサゾリル、2−、4−もしくは5−チアゾリル、3−、4−もしくは5−イソチアゾリル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−、4−、5−もしくは6−ピリミジニル、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−もしくは−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−もしくは5−イル、1−もしくは5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−もしくは−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−もしくは−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−もしくは−5−イル、3−もしくは4−ピリダジニルまたはピラジニルを示す、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - R7、R8が、各々、互いに独立してHまたはR11を示す、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - R7、R8が、各々、互いに独立してHまたはCH3を示す、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Hetが、ピロリル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−もしくは3−フリルまたは2−もしくは3−チエニルを示す、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - X1、X2、X3が、各々、互いに独立してH、Halまたは−[C(R7)2]nHetを示す、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Lが、欠如しているかまたはCR7R8を示し、
Uが、H、A、ArまたはHetを示し、
Yが、O、NH、NNH2またはN−[C(R7)2]nArを示し、
Rが、HまたはR11を示し、
X1、X2、X3が、各々、互いに独立してH、Halまたは−[C(R7)2]nHetを示し、
R7、R8が、各々、互いに独立してHまたはR11を示し、
R11が、1〜6個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子が、Fによって置き換えられていてもよく、
Aが、1〜10個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜7個のH原子が、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく、
Arが、非置換であるかまたはA、Hal、OHおよび/またはOAによって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルを示し、
Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式の芳香族複素環を示し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
nが、0、1または2を示す、
請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体の製造方法であって、
a)式II
で表される化合物を環化し、
あるいは、
b)式III
で表される化合物を、ハロゲン化シアンと反応させ、
あるいは、
c)式Iで表され、式中Yが酸素を示す化合物を、式Iで表され、式中YがNNH2またはN−[C(R7)2]nArを示す化合物に、ヒドラジン誘導体を用いて、またはH2N−[C(R7)2]nArを用いて変換し、
かつ/または式Iで表される塩基または酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 請求項1〜13のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、および/または、これらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのそれらの混合物の、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物によるプロテインキナーゼの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための使用。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのそれらの混合物の、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム(異脂肪血症)、全身および肺高血圧症、心血管疾患および腎疾患、一般的にすべてのタイプの線維症および炎症プロセスにおけるもの、癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝固障害、神経興奮性、緑内障、白内障、細菌感染の処置または予防のための、ならびに感染防止療法における、学習能力および注意力を増大させるための、ならびに細胞老化およびストレスの処置および予防、ならびに耳鳴の処置のための医薬の製造のための、請求項16に記載の使用。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのそれらの混合物の、神経変性疾患、パーキンソン病、タウオパシー、アルツハイマー病、大脳皮質基底核変性症、ピック病、ウィルソン病、ハンチントン病、血管性認知症、急性脳卒中、末梢神経障害、網膜症または緑内障、躁うつ病、自己免疫疾患、炎症性疾患および増殖性疾患、エイズ、喘息、鼻炎、クローン病の処置または予防のための医薬の製造のための、請求項16に記載の使用。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのそれらの混合物の、処置するべき疾患が固形腫瘍である医薬の製造のための、請求項16に記載の使用。
- 固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および/または肺の腫瘍の群に由来する、請求項19に記載の使用。
- 固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌の群に由来する、請求項19に記載の使用。
- 固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群に由来する、請求項20に記載の使用。
- 処置するべき疾患が血液および免疫系の腫瘍である、請求項17に記載の使用。
- 腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項23に記載の使用。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに少なくとも1種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
- (a)請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物および/または、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのこれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット(キット)。
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