JP5653933B2 - ベンゾチアゾロン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、有益な特性を有する新規な化合物、特に薬物を調製するために用いることができるものを見出すことを目的とした。
特に、本発明は、Metキナーゼによるシグナル伝達の阻害、制御および/または調節が役割を果たす化合物と、該化合物の使用とに関する。
癌治療のための他のMetキナーゼ阻害剤は、J.G.Christensenらにより、Cancer Res.2003,63(21),7345−55(非特許文献2)に記載されている。
用量は、使用される特定の化合物、特定の疾患、患者の状況等によって変化する。治療量とは、一般的には標的組織中の望ましくない細胞集団を大幅に減少させ、同時に患者の生存能が維持される十分な量である。その処置は、大抵は、顕著な減少、例えば細胞負荷(cell burden)の少なくとも約50%の減少が起こるまで継続され、基本的に所望されない細胞が身体中に検出されなくなるまで継続され得る。
チアジアジノンは、WO03/037349中に開示されている。
癌と戦うための4,5−ジヒドロピラゾールは、WO03/079973A2から知られている。
キノリン誘導体は、EP1411046A1に記載されている。
ピロール−インドリン誘導体は、WO02/096361A2に開示されている。
1−アシルジヒドロピラゾール誘導体は、WO2007/019933から知られている。
ピリダジノン誘導体は、WO2006/010668に記載されている。
置換5−フェニル−3,6−ジヒドロ−2−オキソ−6H−1,3,4−チアジアジンは、WO2006/010285から知られている。
3,6−ジヒドロ−2−オキソ−6H−1,3,4−チアジアジン誘導体は、WO2006/010286に記載されている。
本発明は、式I
E、E’、E’’、E’’’は、それぞれ互いに独立して、CまたはNを示し、
R1、R2は、それぞれ互いに独立して、HまたはAを示し、
R1およびR2は一緒になって、1個または2個のCH2基が、Oおよび/またはNHによって置き換えられていてもよい(CH2)pも示し、
R3は、H、Ar、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONAA’、A、COA、OH、OA、CONH(CH2)mNH2、CONH(CH2)mNHA、CONH(CH2)mNAA’、CO(CH2)mNH2、CO(CH2)mNHA、CO(CH2)mNAA’、CO(CH2)mHet、CH(OH)A、CN、(CH2)nHet、Hal、CONH(CH2)mNA−COOA、SO2A、NH(CH2)mNH2、NH(CH2)mNHA、NH(CH2)mNAA’、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、O(CH2)mNH2、O(CH2)mNHA、O(CH2)mNAA’、OHet、N=CH−NAA’、N=CH−NHA、N=CH−NH2、O(CH2)mHet、N(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、SO2N(R6)2、[C(R6)2]nN(R6)2、S[C(R6)2]pN(R6)2、S[C(R6)2]nHet、−NR6[C(R6)2]nHet、NHCON(R6)2、NHCONH[C(R6)2]pN(R6)2、NHCONH[C(R6)2]nHet、NHCO[C(R6)2]p−N(R6)2、NHCO[C(R6)2]nHet、CONR6[C(R6)2]nHet、COHet、O[C(R6)2]pNR6COZ、O[C(R6)2]pNR2COHet1、O[C(R6)2]nCyc[C(R6)2]nN(R6)2、O[C(R6)2]nCyc[C(R6)2]nOR6、O[C(R6)2]nCyc[C(R6)2]nHet1、
O[C(R6)2]nNR6CO[C(R6)2]nNR6COA、O[C(R6)2]pNR6COOA、O[C(R6)2]nCO−NR6−A、O[C(R6)2]nCO−NR6−[C(R6)2]nHet1、O[C(R6)2]nCONH2、O[C(R6)2]nCONHA、O[C(R6)2]nCONA2、O[C(R6)2]nCO−NR6−[C(R2)2]nN(R6)2またはOCOA
を示し、
Zは、CR6(NR6)2CR6(OR6)Aを示し、
R3’は、HまたはHalを示し、
R4は、Het1、NHCOOR5、NHCONHR5、NHCOCONHR5、NO2またはNHCOAを示し、
R4’は、HまたはHalを示し、
R4およびR4’は一緒になって、NHCONHも示し、
R5は、A、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNAA’または(CH2)mHetを示し、
Arは、それぞれが、非置換であるか、Hal、A、OH、OA、N(R6)2、SR6、NO2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、SO2N(R6)2、S(O)mA、CO−Het1、[C(R6)2]nN(R6)2、[C(R6)2]nHet1、O[C(R6)2]pN(R6)2、O[C(R6)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R6)2、NHCOO[C(R6)2]pN(R6)2、NHCOO[C(R6)2]nHet1、NHCONH[C(R6)2]p−N(R3)2、NHCONH[C(R6)2]nHet1、OCONH[C(R6)2]pN(R6)2および/またはOCONH[C(R6)2]nHet1によって一置換、二置換または三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、Hal、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR3COA、NR6SO2A、SO2N(R6)2、S(O)mA、NHCOOA、NHCON(R6)2、CHO、COA、=S、=NH、=NAおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換または三置換されていてもよい単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Het1は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、いずれの場合にも互いに独立して、R3によって一置換、二置換または三置換されていてもよい単環式芳香族複素環を示し、
R6は、HまたはAを示し、
A、A’は、それぞれ互いに独立して、1〜7個のH原子が、F、Clおよび/またはBrによって置き換えられていてもよく、かつ/または1つまたは2つのCH2基が、O、S、SO、SO2および/またはCH=CH基によって置き換えられていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝アルキルまたは分枝アルキル、
あるいは
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキレンを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、1、2、3または4を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3、4または5を示し、
qは、1、2、3、4または5を示す]
の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)に関する。
プロドラッグ誘導体とは、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されており、生物体中で迅速に開裂されて本発明による有効な化合物を形成する、式Iの化合物を意味するものと解釈される。
さらに、語句「治療的に有効な量」とは、この量を受けていない対応する患者と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、予防もしくは解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の減少
を有する量を意味する。
用語「治療的に有効な量」は、また、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量をも包含する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
a)式II
の化合物を、式III
Lは、Cl、Br、Iまたは遊離のもしくは反応するように官能的に修飾されたOH基を示す)
の化合物と反応させること、
および/または
式Iの塩基または酸を1つのその塩に転化させること
を特徴とするプロセスに関する。
TFA トリフルオロ酢酸
DCM ジクロロメタン。
Aは、非常に特に好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルを示す。
環状アルキル(シクロアルキル)は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを好ましくは示す。
Het1は、特に好ましくは、非置換またはA、O(CH2)mNH2、O(CH2)mNHA、O(CH2)mNAA’、Het、OHet、N=CH−NAA’、N=CH−NHA、N=CH−NH2および/またはO(CH2)mHetによって一置換または二置換されている2−または3−フリル、2−または3−チエニル、1−、2−または3−ピロリル、1−、2、4−または5−イミダゾリル、1−、3−、4−または5−ピラゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソオキサゾリル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、2−、3−または4−ピリジル、2−、4−、5−または6−ピリミジニル、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または5−イル、1−または5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル、3−または4−ピリダジニルまたはピラジニルを示す。
Eは、CまたはNを示し、E’、E’’、E’’’は、好ましくはCを示す。
R6は、好ましくは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはt−ブチルを示す。
Halは、好ましくは、F、ClまたはBrであるが、また、特に好ましくは、FまたはClを示す。
式Iの化合物は、1つまたは複数のキラル中心を有していてもよく、それ故、種々の立体異性体形態で存在し得る。式Iは、すべてのこれらの形態を包含する。
Iaにおいて、A、A’は、それぞれ互いに独立して、1〜7個のH原子が、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝アルキルまたは分枝アルキルを示し、
Ibにおいて、Hetは、1〜3個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、Aおよび/またはCOOR6によって一置換または二置換されていてもよい単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Icにおいて、Hetは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリン−4−イル、ピペラジニル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニルまたはピリジルを示し、これらの基は、また、Aおよび/またはCOOR6によって一置換または二置換されていてもよく、
Idにおいて、E、E’、E’’、E’’’は、Cを示し、
Ieにおいて、R1、R2は、Hを示し、
Ifにおいて、R3は、A、COA、(CH2)nHet、Hal、O(CH2)mNAA’またはO(CH2)mHetを示し、
Igにおいて、R3’は、Hを示し、
Ihにおいて、R4は、Het1、NHCOOR5またはNO2を示し、
Iiにおいて、R4’は、Hを示し、
Ijにおいて、R5は、(CH2)mHetを示し、
Ikにおいて、R6は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはt−ブチルを示し、
Ilにおいて、Het1は、2−または3−フリル、2−または3−チエニル、1−、2−または3−ピロリル、1−、2、4−または5−イミダゾリル、1−、3−、4−または5−ピラゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソオキサゾリル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、2−、3−または4−ピリジル、2−、4−、5−または6−ピリミジニル、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または5−イル、1−または5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル、3−または4−ピリダジニルまたはピラジニルを示し、これらは、非置換であるか、A、O(CH2)mNH2、O(CH2)mNHA、O(CH2)mNAA’、Het、OHet、N=CH−NAA’、N=CH−NHA、N=CH−NH2および/またはO(CH2)mHetによって一置換または二置換されており、
Imにおいて、E、E’、E’’、E’’’は、Cを示し、
R1、R2は、Hを示し、
R3は、A、COA、(CH2)nHet、Hal、O(CH2)mNAA’またはO(CH2)mHetを示し、
R3’は、Hを示し、
R4は、Het1、NHCOOR5またはNO2を示し、
R4’は、Hを示し、
R5は、(CH2)mHetを示し、
Arは、Halおよび/またはCNによって一置換、二置換または三置換されているフェニルを示し、
Hetは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリン−4−イル、ピペラジニル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニルまたはピリジルを示し、これらの基は、また、Aおよび/またはCOOR6によって一置換または二置換されていてもよく、
Het1は、2−または3−フリル、2−または3−チエニル、1−、2−または3−ピロリル、1−、2、4−または5−イミダゾリル、1−、3−、4−または5−ピラゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソオキサゾリル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、2−、3−または4−ピリジル、2−、4−、5−または6−ピリミジニル、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または5−イル、1−または5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル、3−または4−ピリダジニルまたはピラジニルを示し、これらは、非置換であるか、A、O(CH2)mNH2、O(CH2)mNHA、O(CH2)mNAA’、Het、OHet、N=CH−NAA’、N=CH−NHA、N=CH−NH2および/またはO(CH2)mHetによって一置換または二置換されており、
R6は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはt−ブチルを示し、
A、A’は、それぞれ互いに独立して、1〜7個のH原子が、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝アルキルまたは分枝アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、1、2、3または4を示し、
ならびに、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)である。
式IIIの化合物において、Lは、好ましくは、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたOH基、例えば、1〜6個のC原子を有する活性化エステル、イミダゾリドまたはアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または6〜10個のC原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニルもしくはp−トリルスルホニルオキシ)を示す。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の別の塩を加えることも有利であり得る。
使用する条件によって、反応時間は数分と14日の間であり、反応温度は約−30℃と140℃の間、通常は、−10℃と90℃の間、特に約0℃と約70℃の間である。
特に選択されるのは、アセトニトリル、ジクロロメタン、NMPおよび/またはDMFである。
本発明による前記化合物は、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。他方で、本発明はまた、これらの化合物を、当技術分野では公知の手順により、種々の有機および無機の酸および塩基から誘導することができるそれらの薬学的に許容される塩の形態で用いることも包含する。式Iの化合物の薬学的に許容される塩の形態は、大部分、従来の方法により調製される。式Iの化合物がカルボキシル基を含む場合、その適切な塩の1つは、当該化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。そのような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含めたアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに様々な有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミン等である。式Iの化合物のアルミニウム塩が、同様に包含される。式Iの特定の化合物の場合は、これらの化合物を、薬学的に許容される有機および無機酸類、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩等、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等で処理することにより、酸付加塩を形成することができる。したがって、式Iの化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては、以下のものが挙げられる:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(ムチン酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
(a)式Iの化合物、ならびに/またはそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体(すべての比率でのそれらの混合物を含める)の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット(キット)にも関する。
本発明の化合物は、哺乳動物のための、特にヒトのための、チロシンキナーゼにより誘発される疾患の治療における医薬活性成分として適する。これらの疾患としては、固形腫瘍、眼性血管新生(糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)の成長を促進する腫瘍細胞、病理学的血管新生(または血管形成)の増殖が挙げられる。
血管形成が関係するこのような疾患は、眼の疾患、例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、年齢により誘発される黄斑変性症などである。
眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症および年齢により誘発される黄斑変性症を治療または予防するための方法は、同様に本発明の一部である。炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延性過敏症反応等の治療または予防、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病の群からの骨の病態の治療または予防のための使用は、同様に本発明の範囲内である。
特別に選ばれるのは、その疾患が固形腫瘍である疾患を治療するための使用である。
(i)腫瘍内科(medical oncology)において用いられるような、抗増殖性/抗腫瘍性/DNA損傷性のある薬剤およびそれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素);代謝拮抗薬(例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン等の葉酸代謝拮抗薬);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン類);有糸分裂阻害薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド類、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類);トポイソメラーゼ阻害薬(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンならびにカンプトテシン)、ならびに細胞分化剤(例えばオールトランスレチノイン酸、13−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド)等;
(ii)細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲステロン類(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)およびエキセメスタン)ならびに5α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド等;
(iii)癌細胞侵入を阻止する薬剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤);
(iv)成長因子機能の阻害剤、例えばそのような阻害剤としては、成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば、抗erbb2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]および抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシル転移酵素阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(Cl1033)等のEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤が挙げられる;
(v)抗血管新生薬、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ[Avastin(商標)]、公開された国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856およびWO98/13354に開示されているもの等の化合物)、ならびに他の機構により効果を示す化合物(例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンジオスタチン);
(vi)血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンA4、ならびに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434およびWO02/08213に開示されている化合物;
(vii)アンチセンス療法、例えばISIS2503、抗Rasアンチセンス等の上に列挙した標的に向けられるもの;
(viii)例えば、異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2等の異常な遺伝子の置換のためのアプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるもの等のGDEPT(遺伝子に向けられた酵素プロドラッグ療法)のアプローチ、および例えば多剤耐性遺伝子療法等の化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるためのアプローチを含めた遺伝子治療のアプローチ;ならびに
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによる形質移入等の患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるための生体外および生体内のアプローチ、T細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、サイトカインを形質移入した樹枝状細胞等の形質移入した免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインで形質移入した腫瘍細胞株を用いるアプローチ、および抗イディオタイプの抗体を用いるアプローチを含めた免疫療法のアプローチ。
例に記載する式Iの化合物は、以下に記載するアッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは、文献から知られており、当業者であれば容易に実施することができよう(例えば、Dhanabalら、Cancer Res.59:189−197;Xinら、J.Biol.Chem.274:9116−9121;Sheuら、Anticancer Res.18:4435−4441;Ausprunkら、Dev.Biol.38:237−248;Gimbroneら、J.Natl.Cancer Inst.52:413−427;Nicosiaら、In Vitro 18:538−549を参照)。
製造者のデータ(Met、活性、Upstate、カタログNo.14−526)によれば、Metキナーゼは、昆虫細胞(Sf21;ヨトウガ(S.frugiperda))におけるタンパク質産生およびその後の親和性クロマトグラフィー精製のためにバキュロウイルス発現ベクター中の「N末端に6Hisタグをつけた」組換えヒトタンパク質として発現させる。
使用する試験プレートは、Perkin Elmer製の96ウェルのFlashplate(登録商標)マイクロタイタープレート(カタログNo.SMP200)である。以下に記載するキナーゼ反応の成分を、アッセイプレート中にピペットで取る。Metキナーゼおよび基質ポリAla−Glu−Lys−Tyr(pAGLT、6:2:5:1)を、試験物質の存在下および不存在下で、100μlの合計容積において、放射性標識33P−ATPと共に、3時間室温にてインキュベートする。その反応は、150μlの60mMのEDTA溶液を用いて終了させる。室温でさらに30分間インキュベートした後に、上澄みを、吸引しながら濾別し、ウェルを、各々の回において200μlの0.9%NaCl溶液で3回洗浄する。結合した放射能の測定は、シンチレーション測定器(Topcount NXT、Perkin−Elmer)により行う。
30μlのアッセイ緩衝液
10μlの10%のDMSOを含むアッセイ緩衝液中の試験するべき物質
10μlのATP(最終濃度1μM、0.35μCiの冷33P−ATP)
50μlのアッセイ緩衝液中のMetキナーゼ/基質混合物;(10ngの酵素/ウェル、50ngのpAGLT/ウェル)
使用される溶液:
−アッセイ緩衝液:
50mMのHEPES
3mMの塩化マグネシウム
3μMのオルトバナジウム酸ナトリウム
3mMの塩化マンガン(II)
1mMのジチオトレイトール(DTT)
pH=7.5(水酸化ナトリウムを用いて調整)
−停止溶液:
60mMのTitriplex III(EDTA)
−33P−ATP:Perkin−Elmer;
−Metキナーゼ:Upstate、カタログNo.14−526、Stock1μg/10μl;比活性954U/mg;
−ポリ−Ala−Glu−Lys−Tyr、6:2:5:1:SigmaカタログNo.P1152。
℃での融点(m.p.)
質量分析法(MS): EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(電気スプレイ電離)(M+H)+
APCI−MS(大気圧化学的イオン化−質量分析法)(M+H)+
HPLC方法
流量:2ml/分
99:01〜0:100
水+0.1%(容積)のTFA:アセトニトリル+0.1%(容積)のTFA
0.0〜0.2分:99:01
0.2〜3.8分:99:01−−−>0:100
3.8〜4.2分:0:100
カラム:Chromolith Performance RP18e;100mmの長さ、内径3mm、波長:220nm。
3−{3−[5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピリミジン−2−イル]ベンジル}−5−トリフルオロメチル−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(「A1」)の調製を次のスキームと似せて行う。
3−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)安息香酸の調製:
1382g(10.0mol)の炭酸カリウムを、500g(3.40mol)の3−シアノ安息香酸の8lのメタノール中の30℃に保たれている懸濁液に撹拌しながら分割して加える。695g(10.0mol)の塩化ヒドロキシアンモニウムを、その後40〜45℃の内部温度でごく一部ずつ加える。その反応混合物を次に15時間加熱して沸騰させる。その反応混合物を真空中で蒸発させ、その残留物を水に溶解し、37%塩酸水溶液を用いて酸性化する。形成された沈殿を吸引して濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる:無色の結晶としての3−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)安息香酸;融点208℃;ESI181(M+H)。
3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸の調製:
614g(3.41mol)の3−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)安息香酸、756ml(8.0mol)の無水酢酸および2lの酢酸の混合物を、118℃の温度で14時間加熱する。その反応混合物を6℃まで冷却し、吸引して濾別する。その残留物を2lの水中に取り、吸引して濾別し、水で十分に洗浄する。その残留物をエタノール/水から再結晶させる:無色の結晶としての3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸;融点225℃;ESI205(M+H)。
3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸メチルの調製:
7.83ml(147mmol)の濃硫酸を、30.0g(147mmol)の3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸の150mlのメタノール中の懸濁液に加え、その混合物を18時間加熱して沸騰させる。その反応混合物を氷浴中で冷却し、水を加え、その混合物を吸引して濾別し、水で十分に洗浄する:無色の結晶としての3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸メチル;融点81℃、ESI219(M+H)、HPLC:Rt.=2.65分(方法A)。
3−カルバミミドイル安息香酸メチルアセテートの調製:
150mlの酢酸、150mlの水および50gの水湿潤性ラネーニッケルを、327g(1.47mol)の3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸メチルの3lのメタノール中の溶液に加え、その混合物を、室温および大気圧で18時間水素化する。その触媒を濾別し、その濾液を蒸発させる。その残留物を、t−ブチルメチルエーテル中に取り、沸騰するまで加熱し、吸引して濾別する。その残留物を真空中で乾燥させる:無色の結晶としての3−メトキシカルボニルベンズアミジニウムアセテート;融点222℃;ESI179(M+H);HPLC:Rt.=1.40分(方法A)。
3−[5−(ジメチルアミノメチレンアミノ)ピリミジン−2−イル]安息香酸メチルの調製:
2.2lの新たに調製した1.5Mのナトリウムメトキシド溶液を、259g(1.09mol)の3−メトキシカルボニルベンズアミジニウムアセテートおよび528g(1.08mol)の({2−ジメチルアミノ−1−[ジメチルインモニオメチル]ビニルアミノ}メチレン)ジメチルアンモニウムジヘキサフルオロホスフェート(「アミノレダクトン前駆体」C.B.Doussonら,Synthesis 2005,1817に従って調製)の1lのメタノール中の懸濁液に撹拌しながら滴下して加える。その反応混合物を、次に、40分かけて60℃に温め、この温度で30分間保つ。その反応混合物を次に室温まで冷却し、10lのジクロロメタンで希釈し、3回各回とも5lの水で洗浄する。その有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させる。その残留物を酢酸エチルから再結晶させる:ベージュ色の結晶としての3−[5−(ジメチルアミノメチレンアミノ)ピリミジン−2−イル]安息香酸メチル;融点146℃、ESI285(M+H)、HPLC:Rt.=2.03分(方法A)。
3−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)安息香酸の調製:
160ml(2.88mol)の濃硫酸を、103.5g(364mmol)の3−[5−(ジメチルアミノメチレンアミノ)ピリミジン−2−イル]安息香酸メチルの1.3lの水中の懸濁液に加え、その混合物を4時間加熱して沸騰させる。その反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、吸引して濾別する。その残留物を水で洗浄し、真空中で乾燥させる:褐色の結晶としての3−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)安息香酸;融点293〜295℃;ESI217(M+H);HPLC:Rt.=2.19分(方法A)。
3−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)安息香酸メチルの調製:
32.7ml(445mmol)の塩化チオニルを、88.0g(366mmol)の3−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)安息香酸の1.4lのメタノール中の懸濁液に加え、その混合物を80℃で2時間加熱する。20ml(276mmol)の塩化チオニルと、2時間後に、さらに10ml(138mmol)の塩化チオニルをその時点で加える。それぞれの添加の後、その反応混合物を80℃で2時間撹拌する。その反応混合物を真空中で約300mlの容積まで蒸発させる。形成された沈殿を濾別し、真空中で乾燥させる:褐色がかった結晶としての3−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)安息香酸メチル;融点219〜223℃;ESI231(M+H);HPLC:Rt.=2.58分(方法A)。
3−[5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピリミジン−2−イル]安息香酸メチルの調製:
10.1g(44mmol)の3−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)安息香酸メチル、17.3g(66mmol)のトリフェニルホスフィンおよび5.9ml(48.4mmol)の2−モルホリン−4−イルエタノールの、100mlのTHF中の窒素下で保たれている溶液を、氷浴中で冷却し、12.95ml(66mmol)のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを撹拌しながらゆっくり滴下して加える。室温で2時間撹拌後、その反応混合物を真空中で蒸発させる。その残留物を100mlのジクロロメタンおよび100mlの水の中に取り込む。その有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させる。その残留物をイソプロパノールから再結晶させる:ベージュ色の結晶としての3−[5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピリミジン−2−イル]安息香酸メチル;融点89〜91℃;ESI344(M+H);HPLC:2.06分(方法A)。
{3−[5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピリミジン−2−イル]フェニル}メタノールの調製:
138mlの水素化ジイソブチルアルミニウムのTHF中の1Mの溶液を、9.5g(27.5mmol)の3−[5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピリミジン−2−イル]安息香酸メチルの180mlのTHF中の窒素下で保たれている溶液に撹拌しながら滴下して加える。その混合物を室温で1時間撹拌した後、100mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下して加える。形成された沈殿を吸引して濾別し、ジクロロメタンにより何回も洗浄する。その濾液を硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させる。その残留物をイソプロパノール/エーテルの混合物から再結晶させる:黄色結晶としての{3−[5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピリミジン−2−イル]フェニル}メタノール;融点101〜102℃;ESI316(M+H);HPLC:Rt.=1.67分(方法A)。
4−{2−[2−(3−クロロメチルフェニル)ピリミジン−5−イルオキシ]−エチル}モルホリン塩酸塩の調製:
6mlの塩化チオニルを1g(3.17mmol)の{3−[5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピリミジン−2−イル]フェニル}メタノールに加え、その混合物を室温で30分間撹拌する。その塩化チオニルを留去し、トルエンと3回共蒸発させ、さらなる精製はしないでさらに直接反応させる:4−{2−[2−(3−クロロメチルフェニル)ピリミジン−5−イルオキシ]−エチル}モルホリン塩酸塩;淡黄色結晶、融点183〜184℃、HPLC:Rt.=2.18分(方法A)。
3−{3−[5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピリミジン−2−イル]ベンジル}−5−トリフルオロメチル−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(「A1」)の調製:
89mg(0.405mmol)の5−トリフルオロメチル−3H−ベンゾチアゾール−2−オン、150mg(0.405mmol)の4−{2−[2−(3−クロロメチルフェニル)ピリミジン−5−イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩および286mg(2.02mmol)の炭酸カリウムの8mlのアセトニトリル中の懸濁液を、70℃で5日間撹拌する。30mlの水をその反応混合物に加えると、沈殿がゆっくり生じる。その沈殿を吸引して濾別し、水で洗浄して乾燥させる。
生成物:ESI:517(M+H);Rt.=2.72分(方法A);
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ[ppm]8.64(s,2H)、8.28(s,1H)、8.22(d,J=7.8,1H)、7.96(d,J=8.2,1H)、7.69(s,1H)、7.56(d,J=8.2,1H)、7.49(t,J=7.7,1H)、7.42(d,J=7.6,1H)、5.40(s,2H)、4.30(t,J=5.6,2H)、3.61〜3.53(m,4H)、2.73(t,J=5.6,2H)、2.49(m,重なり合っている,4H)。
5−クロロ−3−{3−[5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピリミジン−2−イル]ベンジル}−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(「A2」)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ[ppm]8.65(s,2H)、8.25(s,1H)、8.22(d,J=7.9,1H)、7.74(d,J=8.4,1H)、7.49(dd,J=4.8,10.3,2H)、7.41(d,J=7.7,1H)、7.26(dd,J=1.9,8.4,1H)、5.31(s,2H)、4.30(t,J=5.6,2H)、3.63〜3.50(m,4H)、2.73(t,J=5.6,2H)、2.49(m,重なり合っている,4H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ[ppm]10.20(b,1H)、8.68(s,2H)、8.36(d,J=1.7,1H)、8.23(d,J=9.2,2H)、7.93(dd,J=1.8,8.6,1H)、7.54〜7.35(m,3H)、5.34(s,2H)、4.57(s,2H)、3.0〜4.1(m,10H)、3.01(q,J=7.2,2H)、1.07(t,J=7.2,3H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ[ppm]10.05(b,1H)、8.70(s,2H)、8.24(d,J=6.3,2H)、7.69(d,J=8.4,1H)、7.59(d,J=1.8,1H)、7.49〜7.55(m,1H)、7.45(d,J=7.6,1H)、7.40(dd,J=1.9,8.4,1H)、5.32(s,2H)、4.57(b,2H)、2.99〜3.99(m,10H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ[ppm]9.43(s,1H)、8.64(s,2H)、8.27(s,1H)、8.23(d,J=7.7,1H)、7.97(d,J=8.2,1H)、7.69(s,1H)、7.56(d,J=8.2,1H)、7.50(t,J=7.7,1H)、7.45(d,J=7.7,1H)、5.40(s,2H)、4.27(t,J=6.0,2H)、3.24(s,2H)、2.83(d,J=3.4,6H)、2.22〜2.10(m,2H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ[ppm]8.62(s,2H)、8.28(s,1H)、8.22(d,J=7.8,1H)、7.96(d,J=8.2,1H)、7.69(s,1H)、7.55(d,J=8.2,1H)、7.48(t,J=7.7,1H)、7.42(d,J=7.6,1H)、5.40(s,2H)、4.05(d,J=6.0,2H)、2.84(d,J=11.2,2H)、2.21(s,3H)、1.97(s,2H)、1.76(d,J=9.6,3H)、1.43〜1.27(m,2H)。
ESI:501(M+H);Rt.=2.87分(方法A);
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ[ppm]8.92(s,1H)、8.65(d,J=15.2,3H)、8.26(s,1H)、8.22(d,J=7.8,1H)、7.96(d,J=8.2,1H)、7.67(s,1H)、7.56(d,J=8.2,1H)、7.50(t,J=7.7,1H)、7.43(d,J=7.7,1H)、5.39(s,2H)、4.09(d,J=6.4,2H)、3.30(d,J=12.5,2H)、2.90(d,J=10.8,2H)、2.12(s,1H)、1.93(d,J=12.3,2H)、1.52(d,J=10.4,2H)。
[3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル]メタノールの調製:
750mg(0.65mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、6.11g(21.5mmol)の5−ブロモ−2−ヨードピリミジン、3.91g(25.7mmol)の3−(ヒドロキシメチル)ベンゼンボロン酸および9.11g(42.9mmol)のリン酸三カリウム三水和物の120mlのジオキサンおよび14mlの水中の窒素下で保たれている溶液に加え、その混合物を90℃で18時間撹拌する。その反応混合物を室温まで冷却し、t−ブチルメチルエーテルおよび水を加え、その混合物を珪藻土を通して濾過する。その濾液の有機相を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させる。その残留物をジクロロメタン/メタノールを溶離液とするシリカゲルカラムに基づくクロマトグラフにかける;生成物:2.49g;融点114〜117℃;ESI:265、267(M+H);HPLC:Rt.=2.51分(方法A)。
5−ブロモ−2−(3−クロロメチルフェニル)ピリミジンの調製:
80g(302mmol)の[3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル]メタノールを、300mlのジクロロメタン中に懸濁させ、33ml(453mmol)の塩化チオニルを冷却しながらゆっくり加える。その反応混合物を室温で3時間撹拌する。溶媒を留去し、トルエンと3回共蒸発させ、ジエチルエーテルと共に撹拌する;
淡黄色結晶、融点146〜148℃;HPLC:Rt.=3.15分(方法A)。
3−[3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ベンジル]−5−トリフルオロメチル−3H−ベンゾチアゾール−2−オンの調製:
1g(4.56mmol)の5−トリフルオロメチル−3H−ベンゾチアゾール−2−オン、1.3g(4.56mmol)の5−ブロモ−2−(3−クロロメチルフェニル)ピリミジンおよび4.5g(13.69mmol)の炭酸セシウムを、15mlのDMF中に懸濁させ、室温で15時間および80℃で3時間撹拌する。その懸濁液を水に加え、沈殿を吸引して濾別し、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させ、ベージュ色の結晶を生じさせる;HPLC:Rt.=3.72分(方法A);
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ[ppm]9.08(s,2H)、8.35(s,1H)、8.29(d,J=6.9,1H)、7.98(d,J=8.2,1H)、7.72(s,1H)、7.47〜7.63(m,3H)、5.43(s,2H)。
ESI:550(M+H);HPLC:2.70分(方法A);
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ[ppm]9.17(s,2H)、8.50(s,1H)、8.43(s,1H)、8.38(d,J=7.0,1H)、8.23(s,1H)、7.93(d,J=8.1,1H)、7.70(s,1H)、7.47〜7.59(m,3H)、5.45(s,2H)、4.62(t,J=6.0,2H)、3.77(t,J=6.1,2H)、3.68〜3.55(m,2H)、3.16〜3.03(m,2H)、2.11〜1.99(m,2H)、1.98−1.83(m,2H)。
ESI:529(M+H);HPLC:2.32分(方法A);
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ[ppm]9.95(b,1H)、8.69(s,2H)、8.30(s,1H)、8.22(d,J=7.3,1H)、8.14(s,1H)、7.88(s,1H)、7.64(d,J=8.2,1H)、7.57(d,J=1.4,1H)、7.55〜7.45(m,J=1.6,8.2,2H)、7.40(dd,1H))、5.34(s,2H)、4.56(s,2H)、2.99〜3.99(m,10H)、3.84(s,3H)。
933mg(2mmol)の3−[3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ベンジル]−5−トリフルオロメチル−3H−ベンゾチアゾール−2−オンを、10mlのジオキサン中に懸濁させ、660mg(4.4mmol)のヨウ化ナトリウムおよび19mg(0.1mmol)のヨウ化銅(I)を加える。35μl(0.22mmol)のトランス−N,N−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミンを加え、その混合物をアルゴン下で48時間還流させる。さらなる35μl(0.22mmol)のトランス−N,N−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミンおよび19mg(0.1mmol)のヨウ化銅(I)を加え、その反応混合物を3日間還流させる。
その反応混合物を水中にかき混ぜ、沈殿を吸引して濾別し、その残留物を真空中で乾燥する。
ESI:514(M+H);HPLC:3.72分(方法A)。
513mg(1mmol)の3−[3−(5−ヨードピリミジン−2−イル)ベンジル]−5−トリフルオロメチル−3H−ベンゾチアゾール−2−オンを、トルエン中に懸濁させ、一時的に100℃に加熱し、室温まで冷却する。134μl(1.2mmol)のメチルピペラジン、297mg(1.4mmol)のリン酸カリウム三水和物および33mg(0.08mmol)の2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニルと、18mg(0.02mmol)のトリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウムをその後から加え、アルゴン雰囲気下100℃で撹拌する。33mg(0.08mmol)の2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニルおよび18mg(0.02mmol)のトリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウムをその後から再び加え、アルゴン雰囲気下100℃でさらに24時間撹拌する。水をその反応混合物に加え、それを次に酢酸エチルで抽出し、乾燥させる。その粗生成物を分取HPLCにより精製する。その生成物は、トリフルオロアセテートの形態をしている。
ESI:486(M+H);HPLC:2.53分(方法A);
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ[ppm]8.58(s,2H)、8.24(s,1H)、8.19(d,J=7.9,1H)、7.98(d,J=8.2,1H)、7.69(s,1H)、7.57(d,J=8.2,1H)、7.46(t,J=7.7,1H)、7.38(d,J=7.7,1H)、5.40(s,2H)、3.3および2.5(重なり合っている,8H)2.27(s,3H)。
50.9g(233mmol)の3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸メチルを500mlのTHF中に溶解し、5.6g(256mmol)の水素化ホウ素リチウムを0℃で撹拌しながら分割して加える。その反応混合物を室温で20時間撹拌し、その後、1NのHClを用いて7のpHに調整する。その混合物を500mlの水で希釈し、500mlのジクロロメタンにより3回抽出する。その合わせた有機相を水で洗浄して乾燥し、シリカゲルに基づくカラムクロマトグラフィーにより精製する。
ESI:191(M+H);融点42℃。
9.83g(51.7mmol)の[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メタノールを150mlのトルエン中に溶解し、35℃に加熱し、トルエン中に溶解した4.91mol(52mmol)の三臭化リンを次に滴下して加える。そのバッチを35℃で1時間および室温で2時間撹拌する。そのバッチを氷水中に混ぜ込む。それを酢酸エチルで3回抽出する。その有機相を乾燥し、蒸発させる。その粗生成物をシリカゲルに基づくカラムクロマトグラフィー(PE/EA;9:1)により精製し、白色結晶、融点64℃、ESI:254(M+H)、を生じさせる。
100mg(0.54mmol)の5−クロロ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン、153mg(0.59mmol)の3−(3−ブロモメチルフェニル)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾールおよび303mg(2.16mmol)の炭酸カリウムの20mlのアセトニトリル中の懸濁液を80℃で1時間撹拌する。30mlの水をその反応混合物に加え、それを次にMTBEにより抽出し、無水化し、乾燥するまで蒸発させる。その粗生成物をシリカゲルに基づくカラムクロマトグラフィーによって精製し、エーテルと共に撹拌し、「A12」を生じさせる:ESI:358(M+H);Rt.=3.25分(方法A);
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ[ppm]7.97(s,1H)、7.93(d,J=7.6,1H)、7.75(d,J=8.4,1H)、7.57(t,J=7.6,1H)、7.52(m,2H)、7.28(dd,J=2.0,8.4,1H)、5.33(s,2H)、2.66(s,3H)。
4.5g(12.8mol)の5−クロロ−3−(3−ニトロベンジル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン[「A13a」;「A12」と同様にして調製;ESI:321(M+H);Rt.=3.20分(方法A)]を100mlのTHF中に溶解し、水素雰囲気下室温で、2gの活性炭担持パラジウム(湿潤、Pdの5%)を用いて水素化する。24時間後、その触媒を吸引して濾別し、THFによってすすぎ、蒸発させ、3−(3−アミノベンジル)−5−クロロ−3H−ベンゾチアゾール−2−オンを生じさせる、ESI:291(M+H);HPLC:Rt.=2.28分(方法A)。
4.775g(30mmol)の3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オールを20mlのジオキサンに溶解し、20mlのジオキサン中の4NのHClを加え、その混合物を乾燥するまで蒸発させる。この残留物をMTBE中ですりつぶし、吸引して濾別し、乾燥させる。この固体(6.7g)を50mlのアセトニトリル中に懸濁させ、10mlのアセトニトリル中に溶解した6g(30mmol)のクロロギ酸トリクロロメチルを0℃で加える。その混合物を室温でさらに48時間撹拌する。その反応混合物を吸引して濾別し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて白色固体を生じさせる、融点248〜250℃(分解)。
173mg(0.36mmol)の3−(3−アミノベンジル)−5−クロロ−3H−ベンゾチアゾール−2−オンおよび198mg(0.67mmol)の3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン1−クロロホルメートを3mlのTHF中に懸濁させ、253μl(1.46mmol)のDIPEAを加える。その反応混合物を室温で一晩撹拌する。50mlのジクロロメタンをその懸濁液に加え、それをその後、10mlの2NのNaOHで洗浄し、乾燥して蒸発させる。その粗生成物を分取HPLCにより精製する。その生成物「A13」は、トリフルオロアセテートの形態をしている。
ESI:475(M+H);HPLC:Rt.=2.43分(方法A);
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ[ppm]δ9.61(s,1H)、9.48〜8.86(b,1H)、7.74(d,J=8.4,1H)、7.39(d,J=8.1,1H)、7.34(s,2H)、7.23〜7.30(m,2H)、6.97(d,J=7.5,1H)、5.16(s,2H)、4.09(m,2H)、2.45−3.50(重なり合っている,13H)、1.81(b,2H)。
「A15」
「A16」
Metキナーゼ阻害(酵素アッセイ)
例A:注射バイアル
100gの式Iの活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムの3lの2回蒸留した水中の溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。それぞれの注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
例B:座剤
20gの式Iの活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型の中に注入し、放冷する。それぞれの座剤は、20mgの活性成分を含む。
例C:溶液
1gの式Iの活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留した水中での溶液を調製する。そのpHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
例D:軟膏
500mgの式Iの活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
例E:錠剤
1kgの式Iの活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来のやり方でプレスして、それぞれの錠剤が10mgの活性成分を含有するように錠剤を生じさせる。
例F:糖衣錠
例Eと同様にして、錠剤をプレスし、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングにより従来のやり方で被覆する。
例G:カプセル
2kgの式Iの活性成分を、それぞれのカプセルが20mgの活性成分を含むように従来のやり方で硬質ゼラチンカプセル中に入れる。
例H:アンプル
1kgの式Iの活性成分の60lの2回蒸留した水中の溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。それぞれのアンプルは、10mgの活性成分を含有する。
Claims (5)
- 式I
E、E’、E’’、E’’’が、Cを示し、
R1、R2が、Hを示し、
R3が、A、COA、(CH2)nHet、Hal、O(CH2)mNAA’またはO(CH2)mHetを示し、
R3’が、Hを示し、
R4が、Het1、NHCOOR5またはNO2を示し、
R4’が、Hを示し、
R5が、(CH2)mHetを示し、
Hetが、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリン−4−イル、ピペラジニル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニルまたはピリジルを示し、これらの基は、Aおよび/またはCOOR6によって一置換または二置換されていてもよく、
Het1が、非置換であるか、A、O(CH2)mNH2、O(CH2)mNHA、O(CH2)mNAA’、Het、OHet、N=CH−NAA’、N=CH−NHA、N=CH−NH2および/またはO(CH2)mHetによって一置換または二置換されている2−または3−フリル、2−または3−チエニル、1−、2−または3−ピロリル、1−、2、4−または5−イミダゾリル、1−、3−、4または5−ピラゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソオキサゾリル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、2−、3−または4−ピリジル、2−、4−、5−または6−ピリミジニル、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または5−イル、1−または5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル、3−または4−ピリダジニルまたはピラジニルを示し、
R6が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはt−ブチルを示し、
A、A’が、それぞれ互いに独立して、1〜7個のH原子が、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよい1〜10個のC原子を有する非分枝アルキルまたは分枝アルキルを示し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
mが、1、2、3または4を示し、
nが、0、1、2、3または4を示す。」
の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - 請求項1または2に記載の少なくとも1つの化合物、ならびに/またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体を含み、ならびに賦形剤およびアジュバントを含んでもよい医薬。
- 固形腫瘍、または血液および免疫系の腫瘍の治療のための医薬を調製するための、請求項1または2に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体の使用。
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