JP2012513418A - ピリダジノン誘導体 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）で表され、式中Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３’は請求項１に示す意味を有する化合物は、チロシンキナーゼの、特にＭｅｔキナーゼの阻害剤であり、とりわけ腫瘍を治療するために用いることができる。

Description

発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬を調製するために用いることができるものを見出す目的を有していた。
本発明は、キナーゼ、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が作用を奏する化合物および化合物の使用、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびに当該化合物の、キナーゼにより誘発された疾患の処置のための使用に関する。
特に、本発明は、Ｍｅｔキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が作用を奏する化合物および化合物の使用に関する。
細胞調節を行う主要な機構の１つは、膜を横切る細胞外シグナルの伝達によるものであり、これは次いで細胞内で生化学的経路を調整する。タンパク質リン酸化は、細胞内シグナルが分子ごとに伝播され、最終的に細胞応答をもたらす１つの経過を表す。これらのシグナル伝達カスケードは、高度に調節され、しばしば重複するが、これは、多種のプロテインキナーゼおよびホスファターゼの存在から明白である。タンパク質のリン酸化は、主にセリン、トレオニンまたはチロシン残基において発生し、したがって、プロテインキナーゼは、リン酸化部位のこれらの特異性によって分類される。即ちセリン／トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼである。
リン酸化が細胞内でのこのような普遍的なプロセスであるため、また細胞表現型がこれらの経路の活性により大きく影響されるため、多数の疾患状態および／または疾患が、キナーゼカスケードの分子成分における異常な活性化または機能的な変異のいずれかに起因すると、現在考えられている。したがって、これらのタンパク質およびそれらの活性を調整することができる化合物を特徴づけするために、顕著な注意が向けられた（概説については、Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279を参照）。
ヒト発癌におけるレセプターチロシンキナーゼＭｅｔの役割およびＨＧＦ（肝細胞増殖因子）依存性Ｍｅｔ活性化を阻害する可能性は、S. Berthou et al.によってOncogene、第２３巻、No. 31, ５３８７〜５３９３頁(2004)に記載されている。この中に記載されているピロール−インドリン化合物である阻害剤ＳＵ１１２７４は、癌に対処するのに潜在的に適する。
癌療法のための他のＭｅｔキナーゼ阻害剤は、J.G. Christensen et al.によってCancer Res. 2003, 63(21), 7345-55に記載されている。
癌に対処するための他のチロシンキナーゼ阻害剤は、H. Hov et al.によってClinical Cancer Research第１０巻、6686-6694 (2004)に報告されている。インドール誘導体である化合物ＰＨＡ−６６５７５２は、ＨＧＦレセプターｃ−Ｍｅｔを標的とする。さらに、ＨＧＦおよびＭｅｔが癌の種々の形態の悪性のプロセス、例えば多発性骨髄腫に顕著な寄与をなすことが、当該文献中で報告されている。
したがって、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼ、特にＭｅｔキナーゼによるシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する小化合物の合成が所望されており、本発明の目的である。
本発明の化合物およびそれらの塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に十分に耐容されることが見出された。
本発明は特に、Ｍｅｔキナーゼによるシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに哺乳動物におけるＭｅｔキナーゼにより誘発された疾患および愁訴、例えば血管形成、癌、腫瘍形成、成長および増殖(propagation)、動脈硬化、眼の疾患、例えば年齢により誘発された黄斑変性症、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶、代謝性疾患および免疫系の疾患、また自己免疫性疾患、肝硬変、糖尿病および血管の疾患、また不安定性および浸透性などを処置するためのそれらの使用方法に関する。
固形腫瘍、特に迅速に成長する腫瘍を、Ｍｅｔキナーゼ阻害剤で処置することができる。これらの固形腫瘍には、単球性白血病、脳腫瘍、尿生殖器腫瘍、リンパ系腫瘍、胃癌、喉頭癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌が含まれる。
本発明は、調節されていない、または乱れたＭｅｔキナーゼ活性と関連する疾患を防止および／または処置するための、Ｍｅｔキナーゼを調節、調整または阻害するための方法を対象とする。特に、式Ｉで表される化合物を、特定の形態の癌を処置するにあたり用いることもできる。式Ｉで表される化合物をさらに、特定の既存の癌化学療法において相加的な、または相乗的な効果を提供するために用いることができ、かつ／または特定の既存の癌化学療法および放射線療法の有効性を回復するために用いることができる。
式Ｉで表される化合物をさらに、Ｍｅｔキナーゼの単離および活性または発現の調査のために用いることができる。さらに、これらは特に、調節されていない、または乱れたＭｅｔキナーゼ活性と関連する疾患についての診断法において用いるのに適する。
本発明の化合物が異種移植腫瘍モデルにおいてインビボで抗増殖性作用を有することを、示すことができる。本発明の化合物を、過剰増殖性疾患を有する患者に投与して、例えば腫瘍成長を阻害し、リンパ球増殖性疾患と関連する炎症を低減し、組織修復などによる移植片拒絶または神経学的損傷を阻害する。本発明の化合物は、予防的または治療的目的に適する。本明細書中で用いる用語「処置」は、疾患の防止と既存の状態の処置との両方を指すのに用いられる。増殖の防止は、明白な疾患が発生する前に本発明の化合物を投与することによって達成され、これは例えば腫瘍の成長を防止し、転移性増殖を防止し、心血管手術に関連する再狭窄を軽減するためなどに行う。あるいはまた、患者の臨床的症状を安定化するかまたは改善することによって進行中の疾患を治療するために、当該化合物が用いられる。
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のために重要であり、ここでこれらは、ヒト疾患の処置についてのモデルを提供する。
本発明の化合物での処置に対する特定の細胞の感受性を、インビトロ試験により決定することができる。典型的に、細胞の培養物を、本発明の化合物と、種々の濃度において、活性剤が細胞死を誘発するかまたは遊走を阻害するのを可能にするのに十分な期間、通常約１時間〜１週間にわたり、混ぜ合わせる。インビトロ試験を生検試料から培養された細胞を用いて行うことができる。次に、処理の後に残留する生細胞を計数する。
用量は、用いる特定の化合物、特定の疾患、患者の状況などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には標的組織中の所望されない細胞集団を減少させ、同時に患者の生存能を維持するのに顕著に十分である。処置を一般的に、顕著な減少、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の減少が発生するまで継続し、本質的に所望されない細胞が身体中でもはや検出されなくなるまで継続してもよい。
シグナル伝達経路を同定するため、および種々のシグナル伝達経路間の相互作用を検出するために、種々の科学者は、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおけるいくつかの段階の決定のために、相互作用する化合物を用いて、シグナルを調整させることができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明の化合物をまた、動物および／または細胞培養モデルにおける、または本出願において述べる臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として、用いることができる。
キナーゼ活性の測定は、当業者に十分知られている手法である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, ３３３〜３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質を用いるキナーゼ活性の決定のための一般的な試験系は、文献中に記載されている（例えば、Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, １４５３５頁）。
キナーゼ阻害剤を同定するために、種々のアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドのγＡＴＰでの放射活性リン酸化を、測定する。阻害化合物の存在下では、低減された放射活性シグナルが検出可能であるか、またはシグナルは完全に検出不能である。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として適する（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
他の非放射活性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特定のホスホ−抗体（ホスホ−ＡＢ）を用いる。ホスホ−ＡＢは、リン酸化された基質にのみ結合する。この結合を、第２のペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を用いて、ケモルミネセンス（chemoluminescence）により検出することができる(Ross et al., 2002, Biochem. J.)。
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節解除に関連する多くの疾患がある。関連する状態には、以下のものが含まれるが、これらには限定されない。本発明の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走があり、例えば新生内膜閉塞性病変の場合などにおけるように、当該血管を通過する制限された血流をもたらす種々の状態の処置に適する。対象となる閉塞性移植血管疾患には、アテローム硬化症、移植後の冠血管疾患、静脈移植血管狭窄症、吻合部周囲の(peri-anastomatic)補綴再狭窄、血管形成術またはステント留置後の再狭窄などが含まれる。
従来技術
他のピリダジン誘導体は、WO 2007/065518においてＭＥＴキナーゼ阻害剤として記載されている。
チアジアジノン類は、DE19604388、WO2003/037349、WO2007/057093およびWO2007/057092に記載されている。
癌に対処するためのジヒドロピリダジノン類は、WO 03/037349 A1に記載されている。
免疫系の疾患、虚血性および炎症性疾患を処置するための他のピリダジン類は、EP 1 043 317 A1およびEP 1 061 077 A1から知られている。
EP 0 738 716 A2およびEP 0 711 759 B1には、殺真菌薬および殺虫剤としての他のジヒドロピリダジノン類およびピリダジノン類が記載されている。
他のピリダジノン類は、US 4,397,854において強心薬として記載されている。
特開昭57-95964号公報には、他のピリダジノン類が開示されている。
発明の概要
本発明は、式Ｉ
式中、
Ｒ１は、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａ、ＯＲ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＡｒ、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＡｒまたはＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔを示し、
Ｒ２は、ＨまたはＡ’を示し、
Ｒ３、Ｒ３’は、各々、互いに独立してＨ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２またはＳ（Ｏ）ｍＡを示し、
Ｙは、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＺ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ１、
［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＲ２（ＮＲ２）２ＣＯＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＡ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＯＡ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯ−ＮＲ２−Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯ−ＮＲ２−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＨ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＨＡ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＡ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯ−ＮＲ２−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２またはＣＯＯＡを示し、
Ｚは、ＣＲ２（ＮＲ２）２ＣＲ２（ＯＲ２）Ａを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、ＳＲ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、ＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔおよび／またはＣＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、ＳＲ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯ−Ｈｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、
Ｈｅｔ１は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、それは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣｙｃ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換または二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、２−メトキシカルボニルピロリジン−４−イル、２−カルボキシピロリジン−４−イル、１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−もしくは４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−ピペラジニル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−ホルミルピペリジン−４−イルまたは１−メチル−１−オキシ−ピペリジン−４−イルを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、かつ／またはここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２によって、および／またはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキレンを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３、４または５を示す、
で表される化合物、ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物の用語は、相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ(prodrug)化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により求められているかまたは所望されている生物学的または薬学的応答を生じる、医薬の、または薬学的に活性な成分の量を示す。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、またはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
用語「治療的に有効な量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、ならびに、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩類、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
式中、Ｒ１は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３’は、請求項１において示した意味を有し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に官能基修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物と反応させ、
あるいは、
ｂ）ラジカルＹを、別のラジカルＹに、
ｉ）アミノ基をアシル化またはアルキル化し、
ｉｉ）水酸基をエーテル化する
ことによって変換し、
あるいは
ｃ）それらを、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することによってそれらの官能的誘導体の１種から遊離させ、
かつ／または
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
本明細書中、ラジカルＹ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’は、他に明白に述べない限り、式Ｉについて示した意味を有する。
１回よりも多く出現するすべてのラジカル、例えばＲ２について、それらの意味は、互いに独立している。
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
環状アルキル（シクロアルキル）は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
Ａ’は、アルキルを示し、これは、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する。Ａ’は、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルを示す。
Ａ’は、極めて特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはトリフルオロメチルを示す。
Ｒ１は、好ましくは非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２および／またはＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニル、さらに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＡおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、芳香族複素環を示す。
Ｃｙｃは、好ましくはシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンまたはシクロヘキシレンを示す。
Ｒ１は、好ましくはＡｒまたはＨｅｔを示す。
Ｒ１は、極めて特に好ましくは３−シアノフェニルまたは１−メチルピラゾール−４−イルを示す。
Ｒ２は、好ましくはＨまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキル、特に好ましくはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを示す。
Ｒ２は、極めて特に好ましくはＨまたはメチルを示す。
Ｒ３、Ｒ３’は、好ましくはＨを示す。
Ａｒは、例えばｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ピペリジニルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［３−（３−ジエチルアミノプロピル）ウレイド］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（３−ジエチルアミノプロポキシカルボニルアミノ）フェニル、
さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
Ａｒは、さらに好ましくはフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２および／またはＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔによって単置換、二置換もしくは三置換されている。
Ａｒは、極めて特に好ましくはＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、メトキシおよび／またはＣＯＮＨ２によって単置換または二置換されているフェニルを示す。
他の置換基とは無関係に、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを示す。
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
他の置換基とは無関係に、Ｈｅｔは、したがってまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリルを示すことができる。
Ｈｅｔは、好ましくは１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の芳香族複素環を示し、それは、非置換であるかまたはＡ、２−ヒドロキシエチルおよび／または２−メトキシエチルによって単置換もしくは二置換されていてもよい。
Ｈｅｔは、特に好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々は、Ａ、２−ヒドロキシエチルまたは２−メトキシエチルによって単置換されている。
Ｈｅｔ１は、好ましくはピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＯＡによって単置換もしくは二置換されている。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
ｐは、好ましくは１、２、３または４、極めて特に好ましくは１を示す。
本発明を通して、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であっても異なっていてもよく、即ち互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述のラジカルが前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｈにより表すことができ、これは式Ｉに適合し、ここで一層詳細に表示していないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
Ｉａにおいて、Ｒ３、Ｒ３’は、Ｈを示し；
Ｉｂにおいて、Ａｒは、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、メトキシおよび／またはＣＯＮＨ２によって単置換または二置換されているフェニルを示し；
Ｉｃにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、２−ヒドロキシエチルおよび／または２−メトキシエチルによって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の芳香族複素環を示し；
Ｉｄにおいて、Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し；
Ｉｅにおいて、Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々は、Ａ、２−ヒドロキシエチルまたは２−メトキシエチルによって単置換されており；
Ｉｆにおいて、Ｈｅｔ１は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＯＡによって単置換もしくは二置換されており；
Ｉｇにおいて、Ｒ２は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを示し；
Ｉｈにおいて、Ｒ１は、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ２は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｒ３、Ｒ３’は、Ｈを示し、
Ｙは、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＺ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ１、
［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＲ２（ＮＲ２）２ＣＯＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＡ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＯＡ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯ−ＮＲ２−Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯ−ＮＲ２−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＨ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＨＡ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＡ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯ−ＮＲ２−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２またはＣＯＯＡを示し、
Ｚは、ＣＲ２（ＮＲ２）２ＣＲ２（ＯＲ２）Ａを示し、
Ａｒは、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、メトキシおよび／またはＣＯＮＨ２によって単置換または二置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の芳香族複素環を示し、それは、非置換であるか、またはＡ、２−ヒドロキシエチルおよび／または２−メトキシエチルによって単置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＯＡによって単置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔ２は、２−メトキシカルボニルピロリジン−４−イル、２−カルボキシ−ピロリジン−４−イル、１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−または４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−ピペラジニル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−ホルミルピペリジン−４−イルまたは１−メチル−１−オキシピペリジン−４−イルを示し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキレンを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す；
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には前述の反応に適する周知の反応条件の下で、製造される。また、ここで、ここではこれ以上詳細には述べない自体公知の変法を用いることができる。
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、それらが新規である場合には、それらを、自体公知の方法により調製することができる。
用いる式ＩＩで表されるピリダジノン類は、商業的に入手できない場合には、一般的にW. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342の方法により調製する。
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることによって得ることができる。
式ＩＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば１〜６個のＣ原子を有する活性化エステル、イミダゾリドまたはアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を示す。
反応を、一般的に、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下で行う。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩を加えることがまた、好ましい場合がある。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常−１０℃〜９０℃、特に約０℃〜約７０℃である。
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
式ＩＩで表される化合物と、式ＩＩＩ、式中ＬがＯＨを示す、で表される化合物との反応を、好ましくは、例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルを加えることによって、光延反応において行う。ＴＨＦは、溶媒として好ましい。
式Ｉで表される化合物をさらに、例えば複素環を鈴木反応においてアリール化することによって、ラジカルＲ２を他のラジカルＲ２に変換することによって得ることができる。
式Ｉで表される化合物をさらに、加溶媒分解、特に加水分解によって、または水素化分解によってそれらをそれらの官能的誘導体から遊離させることにより、得ることができる。
加溶媒分解または水素添加分解に好ましい出発物質は、１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を担持している物質、例えば式Ｉに適合するが、ＮＨ２基の代わりにＮＨＲ’基（式中Ｒ’はアミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺである）を含む物質である。
好ましいのは、さらに、水酸基のＨ原子の代わりに水酸保護基を担持している出発物質、例えば式Ｉに適合するが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ’’Ｏ−フェニル基（式中Ｒ’’は水酸保護基である）を含む物質である。
また、多くの−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することが可能である。存在する保護基が互いに異なる場合には、多くの場合において、それらを、選択的に切断して除去することができる。
「アミノ保護基」の用語は、一般的用語において知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさは、さらには重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。
「アシル基」の用語は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、ならびに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；ならびにアリールスルホニル、例えばＭｔｒ、ＰｂｆおよびＰｍｃである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
「水酸保護基」の用語は、同様に一般的な用語において知られており、化学反応に対して水酸基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。これらは、所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるため、水酸保護基の性質および大きさは、重要ではない；１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。水酸保護基の例は、特に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが、特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸中のＣＯＯＨ基は、好ましくは、これらのｔｅｒｔ−ブチルエステル類（例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ））の形態で保護されている。
式Ｉで表される化合物を、（用いられる保護基に依存して、）例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、それらの官能的誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在が可能であるが、常には必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えばカルボン酸類、例えば酢酸、エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド類、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール類、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールおよび水である。前述の溶媒の混合物が、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いられる。切断のための反応温度は、有利には、約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で切断して除去することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０℃で切断して除去することができる。
トリチル基を、アミノ酸ヒスチジン、アスパラギン、グルタミンおよびシステインを保護するために用いる。それらは、所望の最終生成物に依存して、ＴＦＡ／１０％のチオフェノールを用いて切断して除去され；トリチル基は、すべての前述のアミノ酸から切断して除去される；ＴＦＡ／アニソールまたはＴＦＡ／チオアニソールを用いる際に、Ｈｉｓ、ＡｓｎおよびＧｌｎのトリチル基のみが切断して除去されるが、それは、Ｃｙｓ側鎖上に残留する。
Ｐｂｆ（ペンタメチルベンゾフラニル）基を用いて、Ａｒｇを保護する。それを、例えばジクロロメタン中のＴＦＡを用いて切断して除去する。
水素添加分解的に除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）を、例えば、触媒（例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理によって切断して除去することができる。ここで、好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えば、アルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばＤＭＦである。水素添加分解を、一般的には、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールにおいて行う。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃で、良好に成功する。
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって、酸付加塩を生成することができる。
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて調製することができる。
好ましい上述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることによって調製する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることによって調製する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含む）、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を用いて製造することができる。
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることによって製造することができる。
経口投与のために適合された医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより、製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
カプセルを、上記のように散剤混合物を調製し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投与形態において用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって調製する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいを通して押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することによって調製することができる。
式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および生理学的に官能的な誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層の小胞、大きい単層の小胞、および多層の小胞の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および生理学的に官能的な誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
経皮的投与用に適合された医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
目への局所的適用のために適合された医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻の経路を介しての迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
吸入による投与のために適合された医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより発生し得る。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
非経口投与のために適合された医薬処方物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することしか必要としないようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵してもよい。処方により製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、腫瘍性成長、例えば結腸癌または乳癌の処置のための本発明の化合物の有効な量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一の用量として、または通常１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分）において投与し、したがって合計の日用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的な機能的誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含む）ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、式Ｉで表される化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含む）の有効量、ならびに、さらなる医薬活性成分の有効量を含む。
使用
本発明の化合物は、哺乳動物のための、特にヒトのための、チロシンキナーゼにより誘発された疾患の処置における医薬活性成分として適する。これらの疾患には、固形腫瘍、眼性血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）の成長を促進する腫瘍細胞、病理学的血管新生（または血管形成）の増殖が含まれる。
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、癌の処置または防止のための医薬を調製するための使用を包含する。処置のために好ましい癌腫は、脳腫瘍、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群に由来する。癌の好ましい形態の他の群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
また、包含されるのは、本発明の請求項１に記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、血管形成が関与する疾患を処置または防止するための医薬を調製するための使用である。
血管形成が関係するこのような疾患は、眼の疾患、例えば網膜血管化、糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症などである。
式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物を、炎症性疾患を処置または防止するための医薬を調製するために用いることもまた、本発明の範囲内にある。このような炎症性疾患の例には、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏症応答などが含まれる。
また、包含されるのは、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、哺乳動物におけるチロシンキナーゼにより誘発された疾患またはチロシンキナーゼにより誘発された状態を処置するかまたは防止するための医薬を調製するための使用であり、ここでこの方法に対して、本発明の化合物の治療的に有効な量を、このような処置を必要とする疾患を有する哺乳動物に投与する。治療的な量は、特定の疾患によって変動し、過度の努力を伴わずに当業者により決定することができる。
本発明はまた、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、網膜血管化を処置または防止するための医薬を調製するための使用を包含する。
眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症および年齢により誘発された黄斑変性症を処置または防止するための方法は、同様に本発明の一部である。炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏症応答の処置または防止、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病からの骨の病態の処置または防止のための使用もまた、同様に本発明の範囲内にある。
表現「チロシンキナーゼにより誘発された疾患または状態」は、１種または２種以上のチロシンキナーゼの活性に依存する病理学的状態に言及する。チロシンキナーゼは、直接または間接的に、種々の細胞活動のシグナル伝達経路に関与し、当該細胞活動には、増殖、付着および移動ならびに分化が含まれる。チロシンキナーゼ活性と関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍、眼の血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）の成長を促進する病理学的血管新生が含まれる。
式Ｉで表される化合物を、癌、特に迅速に成長する腫瘍を処置するために、患者に投与することができる。
したがって、本発明は、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が作用を奏する疾患を処置するための医薬を調製するための使用に関する。
好ましいのは、ここではＭｅｔキナーゼである。
好ましいのは、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物の、請求項１に記載の化合物によりチロシンキナーゼを阻害することによって影響される疾患を処置するための医薬を調製するための使用である。
特に好ましいのは、請求項１に記載の化合物によるＭｅｔキナーゼの阻害によって影響される、疾患を処置するための医薬を調製するための使用である。
特に好ましいのは、疾患が固形腫瘍である疾患を処置するための使用である。
固形腫瘍は、好ましくは肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃および／または喉頭の腫瘍の群から選択される。
固形腫瘍はさらに、好ましくは肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍を処置するための、好ましくは急性脊髄性白血病、慢性脊髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍を処置するための使用である。
式Ｉで表される開示した化合物を、抗癌剤を含む他の既知の治療剤と組み合わせて投与することができる。ここで用いる用語「抗癌剤」は、癌を処置する目的で癌を有する患者に投与されるすべての剤に関する。
本明細書中で定義した抗癌処置を、単一の療法として適用してもよいか、またはこれは、本発明の化合物に加えて、慣用の手術もしくは放射線療法もしくは化学療法を伴ってもよい。このような化学療法には、１種または２種以上の以下の分類の抗腫瘍剤が含まれ得る：
（ｉ）医学的オンコロジーにおいて用いられる、抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤／ＤＮＡ損傷剤およびこれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン類(fluoropyrimidines)、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン類、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；有糸分裂阻害薬（例えばビンカアルカロイド類、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、並びにタキソイド類、例えばタキソールおよびタキソテール）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えばエピポドフィロトキシン類(epipodophyllotoxins)、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン）並びに細胞分化剤（例えばオールトランスレチノイン酸（all-trans-retinoic acid）、１３−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド(fenretinide)）；
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲンレセプター下方調節剤(downregulator)（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン類（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン）並びに５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
（ｉｉｉ）癌細胞侵入を阻害する剤（例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター機能の阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Herceptin（登録商標）］および抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Avastin（登録商標）］、化合物、例えば公開された国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されているもの）、並びに他の機構により作動する化合物（例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）；
（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、並びに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示されている化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上に列挙した標的に向けられるもの、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法方法であって、以下を含むもの、例えば、異常な遺伝子、例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２の置換のための方法、ＧＤＥＰＴ（遺伝子に向けられた酵素プロドラッグ療法）法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼを用いるもの、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるための方法、例えば多剤耐性遺伝子療法；ならびに
（ｉｘ）免疫療法であって、以下を含むもの、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex-vivoおよびin-vivo方法、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるための方法、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクトした免疫細胞を用いる方法、サイトカインでトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
以下の表１からの医薬を、好ましくは、しかし排他的にではなく、式Ｉで表される化合物と組み合わせる。
このタイプの組み合わせ処置を、その処置の個別の成分を同時に、連続的に、または別個に投薬することによって達成することができる。このタイプの組み合わせ生成物は、本発明の化合物を用いる。
本発明はさらに、以下の群
から選択される化合物、ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびにこの化合物の少なくとも１種を含む医薬、ならびに当該化合物の腫瘍、癌および癌疾患の処置のための医薬の調製のための使用に関する。
化合物Ｄ１〜Ｄ１２は、式Ｉで表される化合物と同様にＭＥＴキナーゼの阻害剤であり、類似の特性を示し、また式Ｉで表される化合物について記載されている疾患の処置のために用いることができる。
アッセイ
例に記載する式Ｉで表される化合物を、以下に記載するアッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは、文献から知られており、当業者が容易に行うことができた（例えば、Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549を参照）。
Ｍｅｔキナーゼ活性の測定
製造者のデータ（Met、活性、upstate、カタログNo.14-526）に従って、Ｍｅｔキナーゼを、バキュロウイルス発現ベクター中の「Ｎ末端６Ｈｉｓタグ化」組換えヒトタンパク質として、昆虫細胞(Sf21; S. frugiperda)におけるタンパク質産生およびその後のアフィニティークロマトグラフィー精製のために発現させる。
キナーゼ活性を、種々の入手可能な測定システムを用いて測定することができる。シンチレーション近接法(Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19)、フラッシュプレート法またはフィルター結合試験においては、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を、放射性標識したＡＴＰ（３２Ｐ−ＡＴＰ、３３Ｐ−ＡＴＰ）を用いて測定する。阻害化合物が存在する場合には、低下した放射性シグナルを検出することができるかまたは、放射性シグナルを全く検出することができない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術を、アッセイ法として用いることができる(Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特異的なホスホ抗体（ホスホ−ＡＢ）を用いる。ホスホ抗体は、リン酸化された基質にのみ結合する。この結合を、第２のペルオキシダーゼ結合抗体を用いて、化学発光により検出することができる(Ross et al., 2002, Biochem. J.)。
フラッシュプレート法（Ｍｅｔキナーゼ）：
用いる試験プレートは、Perkin Elmer製の９６ウェルのFlashplate（登録商標）マイクロタイタープレート(カタログNo. SMP200)である。以下に記載するキナーゼ反応の成分を、アッセイプレート中にピペットする。Ｍｅｔキナーゼおよび基質ポリＡｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ｐＡＧＬＴ、６：２：５：１）を、試験物質の存在下および不存在下で、１００μｌの合計容積において、放射性標識３３Ｐ−ＡＴＰと共に、３時間室温にてインキュベートする。反応を、１５０μｌの６０ｍＭのＥＤＴＡ溶液を用いて終了させる。室温でさらに３０分間インキュベートした後に、上清を、吸引しながら濾別し、ウェルを、各々の回において２００μｌの０．９％ＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。結合した放射性の測定を、シンチレーション測定器(Topcount NXT, Perkin-Elmer)によって行う。
用いる最大値（full value）は、阻害剤を伴わないキナーゼ反応である。これは、ほぼ６０００〜９０００ｃｐｍの範囲内にあるはずである。用いる薬理学的なゼロ値は、０．１ｍＭの最終濃度のスタウロスポリンである。阻害値（ＩＣ５０）を、ＲＳ１＿ＭＴＳプログラムを用いて決定する。
ウェルあたりのキナーゼ反応条件：
３０μｌのアッセイ緩衝液
１０μｌの１０％のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の試験するべき物質
１０μｌのＡＴＰ（最終濃度１μＭ、０．３５μＣｉの冷３３Ｐ−ＡＴＰ）
５０μｌのアッセイ緩衝液中のＭｅｔキナーゼ／基質混合物；（１０ｎｇの酵素／ウェル、５０ｎｇのｐＡＧＬＴ／ウェル）
用いる溶液：
−アッセイ緩衝液：
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ
３ｍＭの塩化マグネシウム
３μＭのオルトバナジウム酸ナトリウム
３ｍＭの塩化マンガン（ＩＩ）
１ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）
ｐＨ＝７．５（水酸化ナトリウムを用いて調整）
−停止溶液：
６０ｍＭのTitriplex III（ＥＤＴＡ）
−３３Ｐ−ＡＴＰ：Perkin-Elmer；
−Ｍｅｔキナーゼ：Upstate, カタログNo. 14-526, Stock１μｇ／１０μｌ；比活性９５４Ｕ／ｍｇ；
−ポリ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ、６：２：５：１：SigmaカタログNo. P1152
インビボ試験（図１／１）
実験手順：雌のＢａｌｂ／Ｃマウス（ブリーダー：Charles River Wiga）は、到着時に５週齢であった。それらを、７日間本発明者らの維持条件に順応させた。その後、各々のマウスに、１００μｌのＰＢＳ（Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含まない）中の４００万個のＴＰＲ−Ｍｅｔ／ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、骨盤領域に皮下注射した。５日後、各々の群の９匹のマウスが、１１０μｌ（範囲：５５〜１６５）の平均腫瘍容積を有するように動物を３つの群に無作為に分けた。１００μｌのビヒクル（０．２５％のメチルセルロース／１００ｍＭの酢酸緩衝液、ｐＨ５．５）を、毎日対照群に投与し、ビヒクル（容積は同様に１００μｌ／動物であった）に溶解した２００ｍｇ／ｋｇの「Ａ５６」または「Ａ９１」を、各々の場合において胃管により、毎日処置群に投与した。９日後、対照は、１５３０μｌの平均容積を有しており、実験を終了した。
腫瘍容積の測定：長さ（Ｌ）および幅（Ｂ）を、Vernierキャリパーを用いて測定し、腫瘍容積を、式Ｌ×Ｂ×Ｂ／２から計算した。
維持条件：ケージあたり４匹または５匹の動物、市販のマウスフード(Sniff)で飼育した。
化合物「Ａ１８」および「Ａ２２」は、顕著な抗腫瘍作用を有する。
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用的な精製操作(work-up)」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを所要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調節し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学的イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）＋。
質量分析法（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学的イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｍ．ｐ．＝融点。
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析を、３μのSilica-Rodカラム中で、２０〜１００％の水／アセトニトリル／０．０１％のトリフルオロ酢酸の２１０秒の勾配で、２．２ｍｌ／分の流量および２２０ｎｍにおける検出にて行う。
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）
カラム：Chromolith RP18e 100*3mm
流量：２ｍｌ／分
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％のトリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のトリフルオロ酢酸
勾配 ５分
０〜４分：９９：１→１：９９
４〜５分：１：９９−１：９９
ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）
カラム：Chromolith RP18e 100*3mm
流量：２ｍｌ／分
９９：０１〜０：１００の水＋０．１％（体積）のＴＦＡ：アセトニトリル＋０．１％（体積）のＴＦＡ
０．０〜０．２分：９９：０１
０．２〜３．８分：９９：０１→０：１００
３．８〜４．２分：０：１００
波長：２２０ｎｍ
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）
カラム：Chromolith RP18e 100*3mm
流量：２ｍｌ／分
９９：０１〜０：１００の水＋０．０１％（体積）のギ酸：アセトニトリル＋０．０１％（体積）のギ酸
０．０〜０．２分：９９：０１
０．２〜３．８分：９９：０１→０：１００
３．８〜４．２分：０：１００
波長：２２０ｎｍ
ＨＰＬＣ分析（方法Ｄ）
カラム：Chromolith RP18e 100*3mm
流量：２ｍｌ／分
９９：０１〜０：１００の水＋０．０５％（体積）のギ酸：アセトニトリル＋０．０５％（体積）のギ酸
０．０〜０．２分：９９：０１
０．２〜３．８分：９９：０１→０：１００
３．８〜４．２分：０：１００
波長：２２０ｎｍ
保持時間Ｒｔ、単位分［ｍｉｎ］。
ピリダジノン出発化合物の調製の例
ピリダジノンを一般的に、W. H. Coates, A. McKillop, Synthesis 1993, p. 334からのプロセスによって調製する。
その例は、３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルの合成である：
９２７ｇ（１０．６ｍｏｌ）のグリオキシル酸一水和物を、１２７８ｇ（８．８０ｍｏｌ）の３−アセチルベンゾニトリルを１．５ｌの酢酸に溶解した溶液中に、分割して導入する。得られた溶液を、９５℃にて１８時間加熱する。混合物を、３０℃に放冷し、７ｌの水および８９９ｍｌ（１８．５ｍｏｌ）の水酸化ヒドラジニウムを、連続的に加える。反応混合物を、９５℃にて４時間撹拌する。混合物を６０℃に放冷し、得られた沈殿物を吸引により濾別し、５ｌの水および２ｌのアセトンで洗浄する。残留物を、５ｌのアセトン中で加熱して沸騰させ、高温の間に吸引により濾別する。５ｌの酢酸を残留物に加え、混合物を、９０℃にて２時間撹拌しながら加熱する。混合物を室温に放冷し、残留物を吸引により濾別し、アセトンで洗浄する。残留物を、５ｌの酢酸と共に９０℃に再び加熱し、室温に冷却し、吸引により濾別し、アセトンで洗浄する。残留物を、真空において乾燥する：３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、ベージュ色結晶として；ＥＳＩ １９８。
数種のピリダジノンを、A. J. Goodman et al., Tetrahedron 55 (1999), 15067-15070に従って調製することができる。その例は、３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルの代替の合成である：
２．７０ｋｇ（１８．０ｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムを、５．０ｌの水および１１．３ｌの５７％水性ヨウ化水素酸（７５．２ｍｏｌ）の混合物に、室温にて分割して加える。２．００ｋｇ（１３．４ｍｏｌ）の３，６−ジクロロピリダジンを、その後２０℃に保持した溶液に分割して加える。反応混合物を、２０℃にて１８時間撹拌する。１０ｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび４ｌの水を、反応混合物に加える。有機相を分離し、水および水性亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を濃縮し、ヘプタンを加え、得られた固体を吸引により濾別し、ヘプタンで洗浄する。残留物を、真空において乾燥する：３−クロロ−６−ヨードピリダジン、無色の葉形状の結晶として；ＥＳＩ ２４１。
２１２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを１ｍｌの水に溶解した溶液を、２４０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の３−クロロ−６−ヨードピリダジンを１ｍｌのトルエンに溶解した、窒素の下に保持した溶液に加え、混合物を８０℃に加熱する。７．０ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを加え、１４７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の３−シアノベンゼンボロン酸の溶液を、その後滴加する。反応混合物を、８０℃にて１８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、固体を吸引により濾別し、水で洗浄する。残留物を、真空において乾燥する：３−（６−クロロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、無色結晶として；ＥＳＩ ２１６。
８５ｍｇ（０．３９６ｍｏｌ）の３−（６−クロロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルを０．５ｍｌの酢酸に懸濁させた懸濁液を、８０℃に加熱し、この温度にて２４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、固体を吸引により濾別する。残留物を水で洗浄し、真空において乾燥する：３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル、無色結晶として。
数種のピリダジノンを、以下のプロセスによって調製する。その例は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの合成である：
７０５ｇ（３．３９ｍｏｌ）の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルおよび１．４４ｋｇのリン酸三カリウム三水和物を、８１５ｇ（３．３９ｍｏｌ）の３−クロロ−６−ヨードピリダジンを３．８ｌの１，２−ジメトキシエタンに溶解した溶液に加える。得られた懸濁液を、窒素の下で、かつ撹拌しながら８０℃に加熱し、５９．５ｇ（８５ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを加える。反応混合物を、８０℃にて３時間撹拌する。混合物を室温に放冷し、９ｌの水を加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する：３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン、茶色結晶として；ＥＳＩ １９５。
６１５ｇ（２．９０ｍｏｌ）の３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジンを１．８６ｌのギ酸および２．６１ｌの水の混合物に懸濁させた懸濁液を、撹拌しながら８０℃に加熱し、この温度にて２８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、少量の活性炭を加え、固体を吸引により濾別する。濾液を、４０％の水性水酸化ナトリウム溶液を用いて氷冷しながら７のｐＨに調整し、６℃にて１６時間放置する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、無色結晶として；ＥＳＩ １７７。
５−ブロモ−２−（３−クロロメチルフェニル）ピリミジンの調製：
段階ａ：
７５０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、６．１１ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−ヨードピリミジン、３．９１ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）の３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンボロン酸および９．１１ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物を１２０ｍｌのジオキサンおよび１４ｍｌの水に溶解した、窒素の下に保持した溶液に加え、混合物を、９０℃にて１８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび水を加え、混合物を、珪藻土を通して濾過する。濾液の有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：
生成物：２．４９ｇ；ｍ．ｐ．１１４〜１１７°、ＥＳＩ：２６５、２６７（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．５１分（方法Ｂ）。
段階ｂ：
８０ｇ（３０２ｍｍｏｌ）の［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］メタノールを、３００ｍｌのジクロロメタンに懸濁させ、３３ｍｌ（４５３ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを、冷却しながらゆっくりと加える。反応混合物を、室温にて３時間撹拌する。溶媒を蒸留して除去し、トルエンと共に３回同時蒸発させ(co-evaporate)、ジエチルエーテルと共に撹拌する：
淡黄色結晶、ｍ．ｐ．１４６〜１４８°、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝３．１５分（方法Ｂ）。
２−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製：
１２．４ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−（３−クロロメチルフェニル）ピリミジンおよび１４．２ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、７．６８ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを９０ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を室温にて２４時間撹拌する。反応混合物を、４００ｍｌの水に加える。生成した沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する；２−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、黄褐色結晶として；ｍ．ｐ．１８４℃；ＥＳＩ ４２３、４２５。
１０．９ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロンおよび９．７２ｇ（９９．０ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを、１４．０ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを６５ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を窒素の下で７０℃に加熱する。混合物をこの温度にて１５分間撹拌した後、６９５ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを加え、反応混合物を、７０℃にて窒素の下で１８時間撹拌する。反応混合物を室温に放冷し、水およびジクロロメタンを加え、混合物を、珪藻土を通して濾過し、有機相を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、２−プロパノールから再結晶する：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、灰色結晶として；ｍ．ｐ．２０４℃；
1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 1.34 (s, 12H), 3.87 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 7.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.45 (bs, 1H), 9.01 (s, 2H).
８．５０ｇ（８５．１ｍｍｏｌ）の過ホウ酸ナトリウムを、１３．４ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを５５ｍｌのＴＨＦおよび５５ｍｌの水に懸濁させた懸濁液に、氷冷しながら分割して加え、混合物を、室温にて２時間撹拌する。反応混合物を、珪藻土を通して吸引しながら濾別する。濾液を真空において蒸発させて、最初の体積の約半分とし、２Ｎ塩酸を用いて１のｐＨに調整する。生成した沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する：２−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、淡いベージュ色の結晶として；ｍ．ｐ．２３９℃；ＥＳＩ ３６１。
３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリルの調製：
段階１：
６１．１３ｇの３−シアノフェニルピリダジノン（０．３１ｍｏｌ）および８７．９ｇの５−ブロモ−２−（３−クロロメチルフェニル）ピリミジン（０．３１ｍｏｌ）を、１０００ｍｌの１つ首フラスコ中で不活性ガス雰囲気下で６１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、１１１．１１ｇの炭酸セシウム（０．３４ｍｏｌ）を、その後加える。反応混合物を、４０℃にて７２時間撹拌する。精製操作のために、混合物を、撹拌しながら６００ｍｌの水で希釈し、生成した沈殿物を、大量の水および少量のメタノールで洗浄し、１ｋｇのシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する。生成物画分を混ぜ合わせ、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させ、生成物を、少量のメタノールでスラリーにし、吸引により濾別し、７０℃にて真空において乾燥する；ｍ．ｐ．１７８〜９℃。
段階２：
３５．５７ｇの３−｛１−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリル（０．０８ｍｏｌ）、２６．４３ｇのビス（ピナコラト）ジボレート（０．１０４ｍｏｌ）および２３．７５ｇの酢酸カリウム（０．２４０ｍｏｌ）を、５００ｍｌの３つ首フラスコ中で、１６５ｍｌの無水ＤＭＦにＮ２雰囲気下で懸濁させ、撹拌しながら７０℃に加熱し、１．６８６ｇの（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（２．４ｍｍｏｌ）を、その後加え、反応バッチを、７０℃にて６時間撹拌し、その間暗い茶色の溶液が生成する。精製操作のために、反応混合物を撹拌しながらＲＴにて６００ｍｌの水で希釈し、生成した沈殿物を吸引により濾別する。生成した沈殿物を、５００ｍｌのジクロロメタン中に吸収させ、２００ｍｌの水と共に２回振盪し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。残留物を２００ｍｌのアセトン中でスラリーにし、吸引により濾別し、少量のアセトンで洗浄する。ｍ．ｐ．２０３〜５℃。
段階３：
２２０ｍｌのＴＨＦおよび２２０ｍｌの水の混合物中の５０．４６ｇの３−（６−オキソ−１−｛３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（１０２．７ｍｍｏｌ）および３３．８１ｇの過ホウ酸ナトリウム四水和物（３３９ｍｍｏｌ）を、１０００ｍｌの１つ首フラスコ中で混合し、室温にて２時間撹拌し、その間淡い色の沈殿物が沈澱する。反応混合物を８００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、５００ｍｌの飽和水性塩化アンモニウム溶液と共に振盪し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させる。残留物をメタノールでスラリーにし、吸引により濾別し、ジエチルエーテルで洗浄する。ｍ．ｐ．２４５〜８℃。
例
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−［２−（２−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）エチル］ブチルアミド（「Ａ１」）の調製
段階ａ：
７２１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、１ｇ（３ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）および３４７μｌ（２．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメートを加える。反応混合物を室温にて１５分間振盪し、７０５ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを、その後加える。反応混合物を室温にて３時間振盪し、さらに５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）および３５２ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを加え、混合物を室温にて１８時間振盪する。反応混合物を、珪藻土を通して吸引により濾別し、少量のメタノールで洗浄する。濾液を蒸発乾固させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってクロマトグラフィー分離する；
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．８３分（方法Ｃ）、ＥＳＩ： ５０４（Ｍ＋Ｈ）。
段階ｂ：
９７７ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）エチル］カルバメート（「Ｂ１」）を、１０ｍｌのジオキサンに溶解し、ジオキサン中の９．７ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを加える。混合物を室温にて８時間撹拌し、生成した沈殿物を吸引により濾別し、ジオキサンで洗浄し、真空において乾燥する；ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．８９分（方法Ｃ）、ＥＳＩ：４０４（Ｍ＋Ｈ）。
段階ｃ：
１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の２−｛３−［５−（２−アミノエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩、５８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ酪酸、６６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、４１ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを、２ｍｌのＤＭＦに溶解し、７６μｌ（０．６８ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンを加える。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄する。有機相を乾燥し、除去して乾燥させる。粗生成物を２ｍｌのジオキサンに溶解し、ジオキサン中の２ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを加える。反応混合物を室温にて１２時間撹拌し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製する；
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．０３分（方法Ｃ）、ＥＳＩ：５１９（Ｍ＋Ｈ）。生成物「Ａ１」は、トリフルオロ酢酸塩の形態である；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.6, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.6, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.23 (t, J = 5.6, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.04 (d, J = 3.7, 1H), 1.06 (d, J = 6.3, 3H).
以下のものを、「Ｂ１」の調製と同様にして得る。
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−｛３−［３−（３−シアノフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）エチル］カルバメート（「Ｂ２」）
以下の化合物を、「Ａ１」の調製と同様にして合成する：
Ｎ−［２−（２−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）エチル］−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（「Ａ２」）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝１．９４分（方法Ｃ）、ＥＳＩ：５１７（Ｍ＋Ｈ）；生成物は、トリフルオロ酢酸塩の形態である；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.6, 1H), 7.45 (dt, J = 7.6, 15.0, 2H), 7.05 (d, J = 9.6, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.80 - 4.45 (b, 1H), 4.22 (t, J = 5.7, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (t, J = 8.2, 1H), 3.49 (dd, J = 5.7, 11.5, 3H), 2.76 (dd, J = 7.6, 15.1, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 1H).
Ｎ−２−（２−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）エチル］−（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド（「Ａ３」）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．００分（方法Ｃ）、ＥＳＩ：５０１（Ｍ＋Ｈ）；生成物は、トリフルオロ酢酸塩の形態である；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.64 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.6, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.6, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.23 (t, J = 5.6, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 5.5, 8.8, 1H), 3.50 (d, J = 5.9, 2H), 2.81 (ddd, J = 3.7, 10.2, 16.6, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 3H).
Ｎ−［２−（２−｛３−［３−（３−シアノフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）エチル］−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（「Ａ４」）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．４１分（方法Ｂ）、ＥＳＩ：５３８（Ｍ＋Ｈ）；生成物は、トリフルオロ酢酸塩の形態である；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.65 (s, 1H), 8.85 (t, 1H), 8.63-8.74 (m, 3H), 8.38 (d, J = 8.6, 2H), 8.25 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.8, 1H), 7.93 (d, J = 7.7, 1H), 7.72 (t, J = 7.9, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.29 - 6.99 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.27 (m, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.04 - 3.13 (m, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 1H).
Ｎ−［２−（２−｛３−［３−（３−シアノフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）エチル］−（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド（「Ａ５」）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．４７分（方法Ｂ）、ＥＳＩ：５２２（Ｍ＋Ｈ）；生成物は、トリフルオロ酢酸塩の形態である；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.28 (s, 1H), 8.79 (t, J = 5.5, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.55 (b, 1H), 8.38 (d, J = 9.3, 2H), 8.28 - 8.21 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.8, 1H), 7.93 (d, J = 7.7, 1H), 7.72 (t, J = 7.9, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.7, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.32 - 3.11 (m, 1H), 2.26 (dt, J = 10.4, 22.4, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 3H).
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（２−｛３−［３−（３−シアノフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）エチル］−３−メトキシブチルアミド（「Ａ６」）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．４７分（方法Ｂ）、ＥＳＩ：５４０（Ｍ＋Ｈ）；生成物は、トリフルオロ酢酸塩の形態である；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.81 (t, J = 5.5, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.38 (d, J = 10.3, 2H), 8.28 - 8.22 (m, 2H), 8.12 - 8.22 (m, 4H), 7.92 (d, J = 7.8, 1H), 7.72 (t, J = 7.9, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.8, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.2, 3H).
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル−Ｎ−［２−（２−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）エチル］ブチルアミド（「Ａ７」）の調製
１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の２−｛３−［５−（２−アミノエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩、４３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチル酪酸、６６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、４１ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを、２ｍｌのＤＭＦに溶解し、７６μｌ（０．６８ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンを加える。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、水を加え、沈殿物をメタノールおよびジクロロメタンと共に撹拌する。生成物を、真空において乾燥する。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．３７分（方法Ｂ）、ＥＳＩ：５４５（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.62 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.19 - 8.25 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.9, 1H), 7.80 (d, J = 9.6, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.6, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.5, 2H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 3.58 - 3.37 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 6.6, 13.6, 1H), 1.85 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.8, 6H).
以下のものを、同様にして得る：
（Ｓ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−（２−｛３−［３−（３−シアノフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）エチル］−３−メチルブチルアミド（「Ａ８」）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．７６分（方法Ｂ）、ＥＳＩ：５６６（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.65 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.2, 2H), 8.17 (d, J = 9.8, 1H), 7.91 (d, J = 7.6, 1H), 7.72 (t, J = 7.7, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.7, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.15 (d, J = 7.0, 1H), 3.43-3.61 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 0.85 (d, J = 6.6, 6H).
メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−｛３−［３−（３−シアノフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート（「Ａ９」）の調製
１９１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリルを、６ｍｌのＤＭＦに溶解し、２５０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）および８０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートを加える。反応混合物を室温にて１５分間振盪し、１７６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを、その後加える。反応混合物を室温にて３時間振盪し、さらに２５０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）および１７６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを加え、混合物を室温にて１８時間振盪する。反応混合物を、珪藻土を通して吸引により濾別し、少量のアセトニトリルで洗浄する。濾液を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣによって精製する。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．５３分（方法Ｂ）、ＥＳＩ：５０９（Ｍ＋Ｈ）；生成物は、トリフルオロ酢酸塩の形態である。
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−｛３−［３−（３−シアノフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（「Ａ１０」）の調製
２００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリルを、６ｍｌのＤＭＦに溶解し、２６２ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）および１４６ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加える。反応混合物を室温にて１５分間振盪し、１８５ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを、その後加える。反応混合物を室温にて３時間振盪し、さらに２６２ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）および１８５ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを加え、混合物を室温にて１８時間振盪する。反応混合物を、珪藻土を通して吸引により濾別し、酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチルを濾液に加え、それを次に１Ｎ ＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、分取ＨＰＬＣによって精製する。１ｍｌのジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを中間体に加え、混合物を室温にて１５時間撹拌し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製する。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．３１分（方法Ｄ）、ＥＳＩ：４９４（Ｍ＋Ｈ）；生成物は、トリフルオロ酢酸塩の形態である。
以下のものを、同様にして調製する：
（Ｓ）−２−アミノ−５−（２−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）ペンタン酸（「Ａ１１」）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．０４分（方法Ｄ）、ＥＳＩ：４７５（Ｍ＋Ｈ）；生成物は、トリフルオロ酢酸塩の形態である；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.62 (d, J = 3.0, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.6, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.6, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.1, 2H), 3.87 (b, 3H), 3.17 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 1H).
（Ｓ）−２−アミノ−５−（２−｛３−［３−（３−シアノフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）ペンタン酸（「Ａ１２」）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．４８分（方法Ｄ）、ＥＳＩ：４９７（Ｍ＋Ｈ）；生成物は、トリフルオロ酢酸塩の形態である。
２−｛３−［５−（４−ジメチルアミノメチルシクロヘキシルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１３」）の調製
段階１：
１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、６ｍｌのＤＭＦに溶解し、２７７ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）および７８ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシメチルシクロヘキシルメチル）カルバメート（WO2008/040934と同様にして調製）を加える。反応混合物を室温にて１５分間振盪し、１９６ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを、その後加える。反応混合物を室温にて３時間振盪し、さらに２７７ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）および１９６ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを加え、混合物を室温にて１８時間振盪する。反応混合物を、珪藻土を通して吸引により濾別し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製する。ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ１ｍｌを、中間体に加え、混合物を室温にて１５時間撹拌し、蒸発させる。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．１９分（方法Ｃ）、ＥＳＩ：４８６（Ｍ＋Ｈ）；生成物は、塩酸塩の形態である。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.64 (d, J = 9.9, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.96 (b, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.6, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.6, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.12 (d, J = 7.0, 1H), 4.02 (d, J = 6.4, 1H), 2.70 - 2.80 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 3H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.42 - 1.62 (m, 4H), 1.13 - 0.93 (m, 2H).
段階２：
４０ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ）の２−｛３−［５−（４−アミノメチルシクロヘキシルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１３ａ」）を、２ｍｌのギ酸に溶解し、２４μｌ（０．３１ｍｍｏｌ）のホルムアルデヒド溶液（３５％）を加える。反応混合物を、１００℃にて４８時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製する。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．２５分（方法Ｄ）、ＥＳＩ：５１４（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.62 (d, J = 5.8, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, J = 4.7, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.7, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.6, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.09 (d, J = 7.0, 1H), 4.00 (d, J = 6.3, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 6H), 0.82 - 2.10 (m, 12H).
以下のものを、同様にして調製する：
３−（１−｛３−［５−（４−アミノメチルシクロヘキシルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ａ１３ｂ」）
３−（１−｛３−［５−（２−アミノメチルシクロプロピルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ａ１３ｃ」）
２−｛３−［５−（１−アミノメチルシクロプロピルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１４」）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．０１分（方法Ｄ）、ＥＳＩ：４４４（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.64 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.5, 2H), 8.05 (s, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.6, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.6, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.94 (d, J = 5.6, 2H), 0.82 (d, J = 6.4, 2H), 0.72 (d, J = 5.2, 2H).
３−（１−｛３−［５−（１−アミノメチルシクロプロピルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ａ１５」）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．２９分（方法Ｄ）、ＥＳＩ：４６５（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H), 8.33 - 8.41 (m, 3H), 8.22 - 8.26 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.8, 1H), 7.93 (d, J = 7.8, 1H), 7.72 (t, J = 7.9, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.7, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 0.65 (q, J = 6.5, 2H), 0.61 (q, J = 6.5, 2H).
３−（１−｛３−［５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノメチルシクロプロピルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ａ１６」）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．２９分（方法Ｄ）、ＥＳＩ：４６５（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.62 (d, J = 7.4, 2H), 8.42 - 8.30 (m, 3H), 8.21-8.27 (m, 2H), 8.16 (d, J = 9.8, 1H), 7.92 (d, J = 7.8, 1H), 7.71 (t, J = 7.9, 1H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.8, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.16 (dd, J = 6.5, 10.4, 1H), 4.00 (dd, J = 7.4, 10.5, 1H), 2.67 (d, J = 7.1, 2H), 1.26 (s, 1H), 1.05 (s, 1H), 0.69 - 0.57 (m, 2H).
３−（１−｛３−［５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジメチルアミノメチルシクロプロピルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ａ１７」）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．３４分（方法Ｄ）、ＥＳＩ：４９３（Ｍ＋Ｈ）；生成物は、ギ酸塩の形態である；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.62 (s, 2H), 8.37 (d, J = 10.0, 2H), 8.20-8.31 (m, 3H), 8.16 (d, J = 9.8, 1H), 7.92 (d, J = 7.8, 1H), 7.72 (t, J = 7.9, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.7, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.04 - 4.12 (m, 2H), 2.37 (dd, J = 6.1, 12.5, 1H), 2.25 (d, J = 4.0, 6H), 2.18 (dd, J = 7.2, 12.5, 1H), 1.12 (s, 1H), 0.95 (s, 1H), 0.69 - 0.58 (m, 1H), 0.49 (dt, J = 4.9, 9.7, 1H).
２−｛３−［５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノメチルシクロプロピルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１８」）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．０４分（方法Ｃ）、ＥＳＩ：４４４（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.20 - 8.25 (m, 2H), 7.95 (b, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.6, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.6, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 6.3, 10.5, 1H), 4.01 (dd, J = 7.5, 10.5, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 1.36 (d, J = 4.2, 1H), 1.11 (s, 1H), 0.77 - 0.65 (m, 2H).
３−（１−｛３−［５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ａ１９」）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝１．９３分（方法Ｃ）、ＥＳＩ：４６５（Ｍ＋Ｈ）；
生成物は、ギ酸塩の形態である；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.66 (s, 2H), 8.38 (d, J = 8.1, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.8, 1H), 7.92 (d, J = 7.7, 1H), 7.72 (t, J = 7.9, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.7, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 7.8, 12.2, 1H), 2.05 (dd, J = 6.2, 11.6, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 2H).
２−｛３−［５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２０」）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝１．９９分（方法Ｃ）、ＥＳＩ：４４４（Ｍ＋Ｈ）；
生成物は、塩酸塩の形態である；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.69 (s, 2H), 8.30 (s, 3H), 8.21 - 8.25 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.6, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.6, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.99 (d, J = 2.5, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.86 (t, J = 9.9, 3H), 1.67 (d, J = 9.1, 1H).
３−（６−オキソ−１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ａ２１」）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．５０分（方法Ｂ）、ＥＳＩ：４７９（Ｍ＋Ｈ）；
生成物は、塩酸塩の形態である；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.89 (b, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.64 - 8.51 (m, 1H), 8.39 (d, J = 6.8, 2H), 8.22 - 8.28 (m, 2H), 8.18 (d, J = 9.8, 1H), 7.94 (d, J = 7.8, 1H), 7.73 (t, J = 7.9, 1H), 7.44 - 7.52 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.7, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.11 (d, J = 6.3, 2H), 3.31 (d, J = 12.5, 2H), 2.91 (d, J = 12.0, 2H), 2.13 (s, 1H), 1.94 (d, J = 12.4, 2H), 1.52 (d, J = 10.5, 2H).
２−｛３−［５−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２２」）の調製
１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、６ｍｌのＤＭＦに溶解し、２７７ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）および３３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の１，３−シクロペンタンジオールを加える。反応混合物を室温にて１５分間振盪し、１９６ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを、その後加える。反応混合物を室温にて３時間振盪し、さらに２７７ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）および１９６ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを加え、混合物を室温にて１８時間振盪する。反応混合物を、珪藻土を通して吸引により濾別し、アセトニトリルで洗浄する。濾液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製する。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．４６分（方法Ｃ）、ＥＳＩ：４４５（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.57 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (t, J = 3.7, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.6, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.6, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.00 - 4.87 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 3.9, 9.7, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.39 (dt, J = 6.9, 14.0, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.89 (dt, J = 7.0, 13.1, 1H), 1.80 - 1.54 (m, 3H).
以下のものを、同様にして得る：
３−（１−｛３−［５−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ａ２３」）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．８４分（方法Ｃ）、ＥＳＩ：４６６（Ｍ＋Ｈ）；
３−（１−｛３−［５−（１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ａ２４」）の調製
１３０ｍｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）の３−（６−オキソ−１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（ＴＨＦに懸濁させ、１Ｎ ＮａＯＨで抽出することによって塩酸塩から遊離した）、２８μｌ（０．３７ｍｍｏｌ）のシクロプロパンカルボキサルデヒドおよび７８ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを、１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、２００μｌの酢酸を加える。反応混合物を、４０℃にて１５時間撹拌する。反応混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄する。濾液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製する。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．６６分（方法Ｂ）、ＥＳＩ：５３３（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.09 (b, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.39 (d, J = 7.1, 2H), 8.22-8.26 (m, 2H), 8.18 (d, J = 9.8, 1H), 7.94 (d, J = 7.8, 1H), 7.73 (t, J = 7.9, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.7, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.13 (d, J = 6.0, 2H), 3.61 (d, J = 11.2, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 4H), 2.16 - 1.75 (m, 3H), 1.59 (dd, J = 11.4, 24.4, 2H), 1.08 (s, 1H), 0.72 - 0.60 (m, 2H), 0.38 (q, J = 4.5, 2H).
２−｛３−［３−（３−シアノフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルイソプロピルカルボキシレート（「Ａ２５」）の調製
１．１４ｇ（３ｍｍｏｌ）の３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリルを、１５ｍｌのジクロロメタンに懸濁させ、２４２μｌ［３ｍｍｏｌ）のピリジンを加え、トルエンに溶解した１Ｍ クロロギ酸イソプロピル溶液３．０ｍｌを、０〜５℃にて撹拌しながら滴加する。混合物を、室温にて２４時間撹拌する。反応混合物を濾過し、母液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、除去して乾燥させる。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物をエーテルで粉末にし、吸引により濾別し、乾燥する。
ｍ．ｐ．１５２〜１５３°、ＥＳＩ：４６８（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.5, 1H), 8.30 (dt, J = 1.6, 7.4, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.18 (d, J = 9.8, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.9, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.8, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.95 (hept, J = 6.2, 1H), 1.35 (d, J = 6.2, 6H).
Ｎ−エチル−２−（２−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）アセトアミド（「Ａ２６」）の調製
段階ａ：
３．０ｇ（８．３３ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、３０ｍｌのＤＭＦに溶解し、８００μｌ（８．３３ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸メチルおよび３．０１ｇ（９．１６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加え、混合物を室温にて１時間撹拌する。次に、約５０ｍｌの氷水を、反応混合物に撹拌しながらゆっくりと加える。沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空乾燥キャビネット中で５０℃にて乾燥する。
ｍ．ｐ．１７５〜１７６°、ＥＳＩ：４３３（Ｍ＋Ｈ）。
段階ｂ：
３．４ｇ（７．８６ｍｍｏｌ）の（２−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）酢酸を、４０ｍｌのメタノールに懸濁させ、４ｍｌの水および５７６ｍｇ（２３．５９ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを加える。懸濁液を、ＲＴにて１時間撹拌する。混合物を氷水で希釈し、濃塩酸を用いてｐＨ３に調整し、その後短時間撹拌し、吸引により濾別し、５０℃にて真空において乾燥する。
ｍ．ｐ．２５６〜２５９℃、ＥＳＩ：４１９（Ｍ＋Ｈ）。
段階ｃ：
１ｍｌの塩化チオニルを、１１３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の（２−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）酢酸に加え、混合物を１時間還流する。混合物を、その後室温に冷却し、蒸発させ、トルエンと共に３回同時蒸発させる。粗生成物を、さらに精製せずに反応させる。
段階ｄ：
１２８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の（２−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）アセチルクロリドを、１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、１．３５ｍｌのテトラヒドロフラン中の２Ｍエチルアミンを加え、混合物を、室温にて１時間、室温における密封容器中で撹拌する。水を反応混合物に加え、それを次に吸引により濾別する。沈殿物を、水、メタノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥する。
ｍ．ｐ．２３５〜２３６°、ＥＳＩ：４４６（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.18-8.26 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.6, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.6, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H).
以下のものを、同様にして調製する：
Ｎ−メチル−２−（２−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）アセトアミド（「Ａ２７」）：
ｍ．ｐ．２４２〜２４３℃、ＥＳＩ：４３２（Ｍ＋Ｈ）。
２−（２−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）アセトアミド（「Ａ２８」）
ＨＰＬＣ：２．１８分（方法Ｂ）、ＥＳＩ：４１８（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.26 - 8.20 (m, 2H), 7.90 (d, J = 0.7, 1H), 7.81 (d, J = 9.6, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 3H), 7.06 (d, J = 9.6, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.70 (s, 2H).
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−（２−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）アセトアミド（「Ａ２９」）
ＥＳＩ：４８９（Ｍ＋Ｈ）。
２−（２−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド（「Ａ３０」）
ＥＳＩ：５３１（Ｍ＋Ｈ）。
以下の化合物を、光延反応によって、上記の手順に従って調製する：
６−（３−クロロフェニル）−２−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ｃ１」）
ＥＳＩ ４８８（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.64 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.21 - 8.26 (m, 1H), 8.12 (d, J = 9.8, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.50 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9.7, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.06 (d, J = 6.3, 2H), 3.18 (b, 2H), 2.77 (b, 2H), 1.78 - 2.10 (m, 3H), 1.32 - 1.48 (m, 2H).
６−（４−メトキシフェニル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ｃ２」）
ＨＰＬＣ：２．３０分（方法Ｃ）、ＥＳＩ ５００（Ｍ＋Ｈ）。
２−フルオロ−５−（１−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ｃ３」）
ＨＰＬＣ：２．４８分（方法Ｂ）、ＥＳＩ ５１３（Ｍ＋Ｈ）；
２−フルオロ−５−（１−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ｃ４」）
ＨＰＬＣ：２．５８分（方法Ｂ）、ＥＳＩ ５１１（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.61 (s, 2H), 8.47 - 8.35 (m, 2H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 8.23 (d, J = 7.5, 1H), 8.10 (d, J = 9.8, 1H), 7.58 (t, J = 9.0, 1H), 7.45 (dt, J = 7.6, 15.1, 2H), 7.11 (d, J = 9.8, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.08 (d, J = 6.1, 2H), 3.48 (d, J = 12.4, 2H), 3.35 - 3.09 (m, 1H), 2.98 (t, J = 11.7, 2H), 2.78 (d, J = 15.4, 3H), 2.11 - 1.77 (m, 4H), 1.54 (dd, J = 11.5, 24.3, 2H).
３−（６−オキソ−１−｛３−［５−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ｃ５」）
ｍ．ｐ．１４９〜１５０°、ＥＳＩ ４９４（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.65 (s, 2H), 8.38 (d, J = 8.7, 2H), 8.22-8.27 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.8, 1H), 7.93 (d, J = 7.7, 1H), 7.72 (t, J = 7.8, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.7, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.28 (t, J = 5.6, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 6H), 2.39 (d, J = 22.8, 4H).
３−［１−（３−｛５−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル（「Ｃ６」）
ＨＰＬＣ：２．５２分（方法Ｂ）、ＥＳＩ ４９３（Ｍ＋Ｈ）；
６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ｃ７」）
ＥＳＩ ４８８（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.66 (s, 2H), 8.28 (s, 2H), 8.22 (d, J = 7.6, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.6, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.6, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.31 (t, J = 5.6, 2H), 4.17 (q, J = 7.3, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.30 (superimposed, 4H), 2.74 (t, J = 5.6, 2H), 1.39 (t, J = 7.3, 3H).
６−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ｃ８」）
ＥＳＩ ５１８（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.66 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.21 - 8.26 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.6, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.6, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 5.6, 11.5, 4H), 3.70 (t, J = 5.3, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.30 (superimposed, 7H), 2.74 (t, J = 5.6, 2H).
３−フルオロ−５−（１−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ｃ９」）
ＥＳＩ ５１１（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.9, 1H), 8.19 (d, J = 9.8, 1H), 8.12 (d, J = 9.9, 1H), 7.95 (d, J = 8.3, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.8, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.04 (d, J = 6.0, 2H), 2.80 (d, J = 11.0, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.90 (t, J = 10.7, 2H), 1.75 (d, J = 10.4, 3H), 1.43 - 1.17 (m, 2H).
３−［１−（３−｛５−［２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル（「Ｃ１０」）
ＨＰＬＣ：２．５５分（方法Ｂ）、ＥＳＩ ５０７（Ｍ＋Ｈ）；
３−（１−｛３−［５−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ｃ１１」）
ＨＰＬＣ：２．４６分（方法Ｂ）、ＥＳＩ ５０９（Ｍ＋Ｈ）；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ｃ１２」）
ＨＰＬＣ：２．２８分（方法Ｂ）、ＥＳＩ ５１４（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.84 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (d, J = 9.5, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.6, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.6, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.08 - 5.19 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.77 (d, J = 7.0, 2H), 2.44 (d, J = 10.4, 2H), 2.09 (s, 12H).
２−｛３−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ｃ１３」）
ＨＰＬＣ：２．１８分（方法Ｂ）、ＥＳＩ ４７０（Ｍ＋Ｈ）；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ｃ１４」）
ＨＰＬＣ：２．６３分（方法Ｂ）、ＥＳＩ ４５５（Ｍ＋Ｈ）；
６−（３−クロロフェニル）−２−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ｃ１５」）
ＥＳＩ ５０３（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.9, 1H), 8.12 (d, J = 9.7, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.4, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 4H), 7.12 (d, J = 9.7, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.04 (d, J = 5.8, 2H), 2.78 (d, J = 11.2, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.85 (t, J = 11.3, 2H), 1.74 (d, J = 10.7, 3H), 1.32 (t, J = 11.9, 2H).
２−｛３−［５−（１−メチル−２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ｃ１６」）
ＨＰＬＣ：２．１４分（方法Ｂ）、ＥＳＩ ４８８（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.11 - 9.66 (m, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.7, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.6, 1H), 7.48 (dd, J = 5.1, 12.7, 2H), 7.06 (d, J = 9.6, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.14 (b, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.20 - 4.10 (b, 8H), 1.32 (d, J = 6.1, 3H).
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ｃ１７」）
ＨＰＬＣ：２．１２分（方法Ｂ）、ＥＳＩ ４８８（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.80 (b, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.6, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.6, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.40 - 4.60 (m, 2H), 3.20 - 4.10 (b, 8H), 1.43 (s, 3H).
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛３−［３−（３−カルバモイルフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（「Ｃ１８」）
ｍ．ｐ．１９７〜１９８°、ＥＳＩ： ５９７（Ｍ＋Ｈ）；
６−（３−クロロフェニル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ｃ１９」）
ＥＳＩ ５０４（Ｍ＋Ｈ）；
６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ｃ２０」）の調製
段階１：
［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピラゾール−１−イル］エチルアセテートの調製
段階ａ：
３−クロロ−６−｛１−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリダジンを、上記のプロセスと同様にして、リン酸三カリウム三水和物およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを用いて調製する。
段階ｂ：
１０ｍｌの酢酸を、３．２８ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の３−クロロ−６−｛１−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリダジンに加え、反応混合物を、８０℃にて１５時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液に溶解し、水相をジクロロメタンで多数回抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸留して除去する。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する；ＥＳＩ：２４９（Ｍ＋Ｈ）。
段階２：
２−［４−（１−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピラゾール−１−イル］エチルアセテートの調製
化合物を、上記のプロセスと同様にして調製する；ＥＳＩ ５４６（Ｍ＋Ｈ）。
段階３：
９１８ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の２−［４−（１−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピラゾール−１−イル］エチルアセテートを、５ｍｌのメタノールに溶解し、７３ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを加え、混合物を室温にて１５時間撹拌する。沈殿物がプロセスにおいて生成し、それを吸引により濾別し、メタノールで粉末にする。
ＥＳＩ：５０４（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.65 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.6, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.6, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.92 (b, 1H), 4.30 (t, J = 5.6, 2H), 4.17 (t, J = 5.5, 2H), 3.74 (t, J = 5.3, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.50 (superimposed, 2H).
３−（１−｛３−［５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ｃ２１」）の調製
１５０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の３−（６−オキソ−１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルを、５ｍｌのアセトンに懸濁させ、９４ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加える。２００μｌの酢酸を反応混合物に加え、それを次に４０℃にて１５時間撹拌する。さらに９４ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドをその後加え、混合物を４０℃にて２４時間撹拌する。反応混合物を濾過し、残留物をＴＨＦで洗浄する。濾液を除去して乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製する。
ＨＰＬＣ：２．６１分（方法Ｂ）、ＥＳＩ ５２１（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.90 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.39 (d, J = 6.5, 2H), 8.29 - 8.21 (m, 2H), 8.18 (d, J = 9.8, 1H), 7.94 (d, J = 7.8, 1H), 7.73 (t, J = 7.9, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.8, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.12 (d, J = 6.0, 2H), 3.40 (superimposed, 3H), 3.01 (q, J = 10.1, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.03 (d, J = 13.3, 2H), 1.59 (dd, J = 12.5, 23.3, 2H), 1.27 (t, J = 6.8, 6H).
３−（１−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンズアミド（「Ｃ２２」）の調製
１．２５ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛３−［３−（３−カルバモイルフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、６ｍｌのギ酸に溶解し、水に溶解した３５％ホルムアルデヒド溶液５００μｌ（６．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、１１０℃にて４８時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン中に吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。ＥＳＩ：５１１（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H), 8.36 (d, J = 10.0, 2H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 8.15 (d, J = 9.8, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.95 (d, J = 7.8, 1H), 7.59 (t, J = 7.8, 1H), 7.43 - 7.53 (m, 3H), 7.17 (d, J = 9.7, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.04 (d, J = 6.0, 2H), 2.78 (d, J = 11.3, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.67- 1.77 (m, 3H), 1.41 - 1.22 (m, 2H).
３−（１−｛３−［５−（１−エチルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ｃ２３」）の調製
１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の３−（６−オキソ−１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルを、３ｍｌのＤＭＦに溶解し、２０４ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび１６μｌ（０．２１ｍｍｏｌ）のブロモエタンを加える。反応混合物を室温にて１５時間撹拌し、さらに１６μｌ（０．２１ｍｍｏｌ）のブロモエタンを加え、混合物を室温にてさらに２４時間撹拌する。水を反応混合物に加え、それを次にジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発させる。粗混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製する。
ＨＰＬＣ：２．５６分（方法Ｂ）、ＥＳＩ：５０７（Ｍ＋Ｈ）；
NMR STI105/241.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.66 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.5, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.8, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.9, 1H), 7.50 (dt, J = 7.5, 15.0, 2H), 7.16 (d, J = 9.8, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.13 (d, J = 6.0, 2H), 3.20 - 3.60 (m, 3H), 3.13 (q, J = 7.3, 2H), 2.97 (t, J = 11.5, 2H), 2.24 - 2.01 (m, 3H), 1.50 - 1.70 (m, 2H), 1.24 (dt, J = 9.9, 17.5, 3H).
以下のものを、同様にして得る：
３−［１−（３−｛５−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル（「Ｃ２４」）
ＨＰＬＣ：２．５８分（方法Ｂ）、ＥＳＩ：５３７（Ｍ＋Ｈ）；
３−［１−（３−｛５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル（「Ｃ２５」）
ＨＰＬＣ：２．３６分（方法Ｂ）、ＥＳＩ：５５０（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.51 - 9.29 (b, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.35 - 8.39 (m, 2H), 8.29 - 8.19 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.8, 1H), 7.93 (d, J = 8.0, 1H), 7.72 (t, J = 7.9, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.8, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.30 (b, 2H), 4.02 - 4.11 (m, 2H), 3.35 - 3.41 (m, 2H), 2.84 (m, 8H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.75 - 1.85 (m, 2H), 1.23 (d, J = 9.0, 2H).
３−（１−｛３−［５−（１−ホルミルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ｃ２６」）の調製
２３９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の３−（６−オキソ−１−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルを、１０ｍｌのギ酸エチルに懸濁させ、８時間還流させる。反応混合物を蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
ｍ．ｐ．１８７〜１８８℃、ＥＳＩ ５０７（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.64 (s, 2H), 8.37 (d, J = 9.4, 2H), 8.21 - 8.26 (m, 2H), 8.16 (d, J = 9.8, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.7, 1H), 7.72 (t, J = 7.9, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.7, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.21 (d, J = 12.9, 1H), 4.08 (d, J = 6.3, 2H), 3.72 (d, J = 13.1, 1H), 3.02 - 3.11 (m, 1H), 2.61 - 2.69 (m, 1H), 2.04 - 2.16 (m, 1H), 1.83 (t, J = 15.8, 2H), 1.31 - 1.03 (m, 2H).
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンズアミド（「Ｃ２７」）の調製
３．３ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の３−（１−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ｃ２７ａ」）を、１０ｍｌのギ酸および２．８ｇのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、９０℃にて１６時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、２×５０ｍｌの水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残留物を、イソプロパノールから再結晶させる。ＥＳＩ：５６７（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.64 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.22 - 8.26 (m, 3H), 8.16 (d, J = 9.8, 1H), 8.02 (d, J = 7.8, 1H), 7.87 (d, J = 6.2, 2H), 7.55 (dd, J = 10.3, 18.0, 1H), 7.49 (d, J = 4.7, 2H), 7.16 (d, J = 9.7, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.06 (d, J = 6.0, 2H), 2.93 (d, J = 11.4, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (t, J = 10.9, 2H), 1.80 (d, J = 10.0, 3H), 1.39 (s, 9H).
３−（１−｛３−［５−（１−メチル−１−ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルの酸化によって、化合物３−（１−｛３−［５−（１−メチル−１−オキシピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ｃ２８」）が得られる。
３−（１−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）安息香酸（「Ｃ２９」）の調製
２ｍｌの濃ＨＣｌを、１ｍｍｏｌの３−（１−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルに加え、混合物を１００℃に加熱し、その間透明な溶液が生成し、混合物を１００℃にて４時間撹拌する。反応混合物を冷却し、２ＮのＮａＯＨおよび約１ＮのＨＣｌを用いて約７のｐＨに調整する。ＴＨＦおよび飽和ＮａＣｌ溶液を、懸濁液に加える。有機相を分離する。結晶質の沈殿物が、水相中に生成する。これを吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する。
ＨＰＬＣ：２．４８分（方法Ａ）、ＥＳＩ：５１２（Ｍ＋Ｈ）。
以下の化合物を、上記の手順に従って光延反応によって調製する：
３−｛１−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンズアミド（「Ｄ１」）
ＥＳＩ：４００（Ｍ＋Ｈ）。
３−｛１−［３−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリル（「Ｄ２」）
ｍ．ｐ．２００〜２０１℃、ＥＳＩ ４２４（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.62 (s, 2H), 8.37 (dd, J = 3.5, 4.9, 2H), 8.23 (tdd, J = 2.3, 4.0, 6.5, 2H), 8.17 (d, J = 9.8, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.9, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.7, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.84 (hept, J = 6.0, 1H), 1.33 (d, J = 6.0, 6H).
３−｛１−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリル（「Ｄ３」）
ｍ．ｐ．２２９〜２３０°、ＥＳＩ ３９６（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ [ppm] 8.65 (s, 2H), 8.35 - 8.40 (m, 2H), 8.28 - 8.20 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.8, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.9, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.8, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
２−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ｄ４」）
ＥＳＩ ４６３（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.65 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.9, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.6, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.6, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.39 - 4.24 (m, 4H), 3.71 (dd, J = 5.0, 9.8, 4H), 3.30 (superimposed, s, 3H), 3.23 (s, 3H).
５−（１−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（「Ｄ５」）
ＨＰＬＣ：２．５４分（方法Ｂ）、ＥＳＩ ４８５（Ｍ＋Ｈ）。
３−（１−｛３−［５−（２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ｄ６」）
ＨＰＬＣ：２．３５分（方法Ｂ）、ＥＳＩ ４６９（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.67 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.7, 10.7, 2H), 8.13 (d, J = 9.8, 1H), 7.86 (d, J = 7.7, 1H), 7.66 (dd, J = 6.8, 14.7, 1H), 7.47 (dt, J = 7.6, 15.1, 2H), 7.12 (d, J = 9.8, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.45 (ddd, J = 5.3, 10.9, 17.1, 2H), 3.78 (ddd, J = 4.9, 12.0, 29.8, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 2.68 (s, 3H).
３−（１−｛３−［５−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ｄ７」）
ＨＰＬＣ：２．５６分（方法Ｂ）、ＥＳＩ ４９５（Ｍ＋Ｈ）；生成物は、トリフルオロ酢酸塩の形態である；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.92 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.45 - 8.33 (m, 2H), 8.31 - 8.23 (m, 2H), 8.19 (d, J = 9.8, 1H), 7.95 (d, J = 7.8, 1H), 7.73 (t, J = 7.9, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.8, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.25 (d, J = 4.0, 2H), 2.89 (d, J = 4.7, 6H), 1.17 (s, 6H).
２−｛３−［５−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ｄ８」）
ＥＳＩ ４３２（Ｍ＋Ｈ）。
２−｛３−［５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ｄ９」）の調製
７５ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１，２−プロパンジオールおよび３２２ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、１５０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンに加え、混合物をアセトンに懸濁させる。反応混合物を、８０℃にて５日間撹拌する。水を反応混合物に加え、それを次に酢酸エチルで多数回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
ＨＰＬＣ：２．１５分（方法Ｂ）、ＥＳＩ ４３５（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.67 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (t, J = 3.7, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.6, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.6, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.08 (d, J = 5.0, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.30 - 4.04 (m, 2H), 3.84 (d, J = 5.0, 1H), 3.46 (dd, J = 6.1, 11.4, 2H).
以下のものを、同様にして得る：
３−（１−｛３−［５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ｄ１０」）
ＨＰＬＣ：２．５４分（方法Ｂ）、ＥＳＩ ４５６（Ｍ＋Ｈ）。
以下の化合物を、上記の手順に従って調製する。
３−（１−｛３−［５−（２−アミノエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（「Ｄ１１」）
２−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ｄ１２」）
薬理学的データ
表１ Ｍｅｔキナーゼ阻害（酵素アッセイおよび／または細胞アッセイ）
ＩＣ５０：１０ｎＭ〜１μΜ＝Ａ、１μΜ〜１０μΜ＝Ｂ、＞１０μΜ＝Ｃ
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。

Claims (26)

  1. 式Ｉ
    式中、
    Ｒ１は、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａ、ＯＲ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＡｒ、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＡｒまたはＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔを示し、
    Ｒ２は、ＨまたはＡ’を示し、
    Ｒ３、Ｒ３’は、各々、互いに独立してＨ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２またはＳ（Ｏ）ｍＡを示し、
    Ｙは、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＺ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ１、
    ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＲ２（ＮＲ２）２ＣＯＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＡ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＯＡ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯ−ＮＲ２−Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯ−ＮＲ２−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＨ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＨＡ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＡ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯ−ＮＲ２−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２またはＣＯＯＡを示し、
    Ｚは、ＣＲ２（ＮＲ２）２ＣＲ２（ＯＲ２）Ａを示し、
    Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、ＳＲ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、ＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔおよび／またはＣＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
    Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、ＳＲ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯ−Ｈｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、
    Ｈｅｔ１は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、それは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換または二置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ２は、２−メトキシカルボニルピロリジン−４−イル、２−カルボキシピロリジン−４−イル、１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−もしくは４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−ピペラジニル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−ホルミルピペリジン−４−イルまたは１−メチル−１−オキシ−ピペリジン−４−イルを示し、
    Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、かつ／またはここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２によって、および／またはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
    あるいは、
    ３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
    Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、
    Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキレンを示し、
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
    ｍは、０、１または２を示し、
    ｎは、０、１、２、３または４を示し、
    ｐは、１、２、３、４または５を示す、
    で表される化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  2. Ｒ３、Ｒ３’が、Ｈを示す、
    請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  3. Ａｒが、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、メトキシおよび／またはＣＯＮＨ２によって単置換または二置換されているフェニルを示す、
    請求項１または２に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。。
  4. Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、２−ヒドロキシエチルおよび／または２−メトキシエチルによって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の芳香族複素環を示す、
    請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  5. Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
    ここで、１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
    あるいは、
    ３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示す、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  6. Ｈｅｔが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々が、Ａ、２−ヒドロキシエチルまたは２−メトキシエチルによって単置換されている、
    請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  7. Ｈｅｔ１が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し、その各々が、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＯＡによって単置換もしくは二置換されている、
    請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  8. Ｒ２が、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを示す、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  9. Ｒ１が、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
    Ｒ２が、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを示し、
    Ｒ３、Ｒ３’が、Ｈを示し、
    Ｙが、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＺ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ１、
    ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＲ２（ＮＲ２）２ＣＯＯＲ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＡ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＯＡ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯ−ＮＲ２−Ａ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯ−ＮＲ２−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＨ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＨＡ、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＡ２、［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯ−ＮＲ２−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ２）２またはＣＯＯＡを示し、
    Ｚが、ＣＲ２（ＮＲ２）２ＣＲ２（ＯＲ２）Ａを示し、
    Ａｒが、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、メトキシおよび／またはＣＯＮＨ２によって単置換または二置換されているフェニルを示し、
    Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の芳香族複素環を示し、それが、非置換であるか、またはＡ、２−ヒドロキシエチルおよび／または２−メトキシエチルによって単置換もしくは二置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ１が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し、その各々が、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡおよび／または［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣｙｃによって単置換もしくは二置換されており、
    Ｈｅｔ２が、２−メトキシカルボニルピロリジン−４−イル、２−カルボキシ−ピロリジン−４−イル、１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−または４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−ピペラジニル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−ホルミルピペリジン−４−イル、１−メチル−１−オキシピペリジン−４−イルを示し、
    Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
    ここで１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
    あるいは、
    ３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
    Ｃｙｃが、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキレンを示し、
    Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
    ｍが、０、１または２を示し、
    ｎが、０、１、２、３または４を示し、
    ｐが、１、２、３または４を示す、
    請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  10. 以下の群
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  11. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
    ａ）式ＩＩ

    式中、Ｒ１は、請求項１において示した意味を有する、
    で表される化合物を、
    式ＩＩＩ

    式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３’は、請求項１において示した意味を有し、
    Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に官能基修飾されたＯＨ基を示す、
    で表される化合物と反応させ、
    あるいは、
    ｂ）ラジカルＹを、別のラジカルＹに、
    ｉ）アミノ基をアシル化またはアルキル化し、
    ｉｉ）水酸基をエーテル化する
    ことによって変換し、
    あるいは
    ｃ）それらを、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することによってそれらの官能的誘導体の１種から遊離させ、
    かつ／または
    式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
    ことを特徴とする、前記方法。
  12. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、および／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
  13. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が作用を奏する疾患の処置のための医薬の製造のための使用。
  14. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物の、
    請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１５に記載の使用。
  15. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物によるＭｅｔキナーゼの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１３に記載の使用。
  16. 処置するべき疾患が固形腫瘍である、請求項１４または１５に記載の使用。
  17. 固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群に由来する、請求項１６に記載の使用。
  18. 固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌の群に由来する、請求項１６に記載の使用。
  19. 固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群に由来する、請求項１７に記載の使用。
  20. 処置するべき疾患が血液および免疫系の腫瘍である、請求項１４または１５に記載の使用。
  21. 腫瘍が、急性脊髄性白血病、慢性脊髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項２０に記載の使用。
  22. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
  23. （ａ）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物の有効量、
    ならびに
    （ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
    の個別のパックからなる、セット（キット）。
  24. 以下の群
    から選択される化合物またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。。
  25. 請求項２４に記載の少なくとも１種の化合物、および／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
  26. 請求項２４に記載の化合物、ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物の、
    腫瘍、癌および癌疾患の処置のための医薬の製造のための使用。
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