JP5485875B2 - ピリダジノン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬を調製するために用いることができるものを見出す目的を有していた。
特に、本発明は、Metキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および/または調整が作用を奏する化合物および化合物の使用に関する。
癌療法のための他のMetキナーゼ阻害剤は、J.G. Christensen et al.により、Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55に記載されている。
癌に対処するためのジヒドロピリダジノン類は、WO 03/037349 A1に記載されている。
免疫系の疾患、虚血性および炎症性疾患を処置するための他のピリダジン類は、EP 1 043 317 A1およびEP 1 061 077 A1から知られている。
EP 0 738 716 A2およびEP 0 711 759 B1には、殺真菌薬および殺虫剤としての他のジヒドロピリダジノン類およびピリダジノン類が記載されている。
他のピリダジノン類は、US 4,397,854において強心薬として記載されている。
特開昭57-95964号公報には、他のピリダジノン類が開示されている。
かつ/またはここで、1つまたは2つのCH2基は、O、S、SO、SO2および/またはCH=CH基により置き換えられていてもよい)、
あるいは、
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
かつ/またはここで、1つまたは2つのCH2基は、O、S、SO、SO2、C≡Cおよび/またはCH=CH基により置き換えられていてもよい)、
あるいは、
3〜7個のC原子を有する環状アルキレンを示し、
ここで、NH基はまた、NCOOAまたはN−C(=O)R3により置き換えられていてもよく、
mは、0、1または2を示し、
nは、1、2、3または4を示し、
pは、0、1、2、3または4を示し、
qは、0または1を示す、
で表される化合物、または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物に関する。
薬学的に使用可能な誘導体の用語は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ(prodrug)化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、またはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
「治療的に有効な量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
a)式II
で表される化合物を、式III
R2−CHL−R3 III
式中、R2およびR3は、請求項1において示した意味を有し、
Lは、Cl、Br、Iまたは、遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基を示す、
で表される化合物と反応させ、
あるいは、
あるいは
c)これを、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより、この機能的誘導体の1種から遊離させ、
かつ/または
式Iで表される塩基または酸を、この塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
表現「カルバモイル」は「アミノカルボニル」を意味し、逆もまた同様である。
環状アルキル(シクロアルキル)は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
Ar1は、特に好ましくは、(Alk)qNR2CO−B、(Alk)qCONBB’、(Alk)qO−B、(Alk)qNBB’または(Alk)qBにより単置換されているフェニルを示す。
4−[N−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノカルボニル]フェニル、
3−(2−アミノアセチルアミノ)フェニル、
3−(3−アミノプロピオニルアミノ)フェニル、
3−(4−ジメチルアミノブチリルアミノ)フェニル、
3−(3−ジメチルアミノプロピオニルアミノ)フェニル、
3−(2−ジメチルアミノアセチルアミノ)フェニル、
4−[5−(2−アミノエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル、
4−(5−メチルアミノメチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル、
4−[5−(N−BOC−N−メチルアミノ)メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル、
4−[5−(アミノメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル、
4−[5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル、
4−[(2−メチルアミノアセチルアミノ)メチル]フェニル、
4−[(4−アミノブチリルアミノ)メチル]フェニル、
4−[(4−ジメチルアミノブチリルアミノ)メチル]フェニル、
4−[(2−ピペリジン−1−イルアセチルアミノ)メチル]フェニル、
4−[(3−ジエチルアミノプロピオニルアミノ)メチル]フェニル、
4−{[2−(4−メチルピペリジン−1−イル)アセチルアミノ]メチル}フェニル、
4−(1−アザビシクロ[2.2.2]−オクト−3−イルアミノカルボニル)フェニル、
4−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチルアミノカルボニル]フェニル、
4−(3−1,2,3−トリアゾール−1−イルプロピルアミノカルボニル)フェニル、
4−(3−1,2,4−トリアゾール−1−イルプロピルアミノカルボニル)フェニル、
4−(2−モルホリン−4−イルエトキシメチル)フェニル、
4−(3−ジメチルアミノプロポキシメチル)フェニル、
4−(2−ジメチルアミノエトキシメチル)フェニル、
4−[1−(1−エチルプロピル)ピペリジン−4−イルアミノカルボニル)フェニル、
4−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イルアミノカルボニル)フェニル、
4−[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピルアミノカルボニル]フェニル、
4−{3−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピルアミノカルボニル}フェニル、
4−[(ピペリジン−4−イルメチル)アミノカルボニル]フェニル、
4−(3−メチルアミノプロピルアミノカルボニル)フェニル、
4−(2−メチルアミノエチルアミノカルボニル)フェニル、
4−[(ピロリジン−3−イル)アミノカルボニル]フェニル、
4−[2−(BOC−メチルアミノ)エチルアミノカルボニル]フェニル、
4−(4−メチルピペラジン−1−イルアミノカルボニル)フェニル、
4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル、
4−[(3−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル)メチル]フェニル、
4−[(2−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル)メチル]フェニル、
4−[(3−アミノプロピルアミノカルボニル)メチル]フェニル、
4−[(2−アミノエチルアミノカルボニル)メチル]フェニル、
4−[(4−ジメチルアミノブチルアミノカルボニル)メチル]フェニル、
3−ヒドロキシメチルフェニル、
4−[(4−アミノブチルアミノカルボニル)メチル]フェニル、
3−[(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)メチル]フェニル、
4−{[ビス(1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ]メチル}フェニル、
4−{[ビス−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}フェニル、
4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル、
4−(3−イミダゾール−1−イルプロピルアミノカルボニル)フェニル、
4−(N−エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル)フェニル、
3−[(2−1H−テトラゾール−5−イルアセチルアミノ)メチル]フェニル、
4−(2−メチルスルホニルエチルアミノカルボニル)フェニル、
4−[(2−ジメチルアミノアセチルアミノ)メチル]フェニル、
3−{[2−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)アセチルアミノ]メチル}フェニル、
3−[(2−アセチルアミノアセチルアミノ)メチル]フェニル、
4−[(3−ホルミルアミノプロピオニルアミノ)メチル]フェニル
を示す。
Ar2は、特に好ましくは、3位においてNHCOOAにより置換されているフェニルを示す。
R3は、好ましくはH、メチルまたはエチルを示す。
他の置換基とは関係なく、Het、Het1およびHet2は、したがって、また、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは−6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたはまた3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イル、さらに好ましくは、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニル、3,4−ジヒドロ−2−オキソ−1H−キナゾリニル、2,3−ジヒドロベンゾキサゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾキサゾリル、2,3−ジヒドロベンズイミダゾリル、1,3−ジヒドロインドール、2−オキソ−1,3−ジヒドロインドールまたは2−オキソ−2,3−ジヒドロベンズイミダゾリルを示すことができる。
Hetは、特に好ましくは、チアゾリル、チエニル、ピリジル、オキサジアゾリル、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾリルまたはベンゾ−1,3−ジオキソリルを示し、この各々は、(Alk)qBまたはAr2により単置換されている。
ここで、R3は、H、メチルまたはエチルを示し、
ここで、NH基は、NCOOAにより置き換えられていてもよい。
Het2は、特に好ましくは、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、インダゾリルまたはベンゾ−2,1,3−チアジアゾリルを示す。
Halは、好ましくは、F、ClまたはBr、しかしまたI、特に好ましくはFまたはClを示す。
pは、好ましくは0、1または2を示す。
式Iで表される化合物は、1つまたは2つ以上のキラル中心を有していてもよく、従って種々の立体異性体形態で存在し得る。式Iは、すべてのこれらの形態を包含する。
かつ/またはここで、1つまたは2つのCH2基は、Oにより置き換えられていてもよい)、
あるいは、
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Idにおいて、Hetは、チアゾリル、チエニル、ピリジル、オキサジアゾリル、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾリルまたはベンゾ−1,3−ジオキソリルを示し、この各々は、(Alk)qBまたはAr2により単置換されており;
Ifにおいて、Ar2は、3位においてNHCOOAにより置換されているフェニルを示し;
Ihにおいて、Het2は、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、インダゾリルまたはベンゾ−2,1,3−チアジアゾリルを示し;
かつ/またはここで、1つまたは2つのCH2基は、Oにより置き換えられていてもよい)、
あるいは、
3〜7個のC原子を有する環状アルキレンを示し;
かつ/またはここで、1つまたは2つのCH2基は、Oにより置き換えられていてもよい)を示し;
かつ/またはここで、1つまたは2つのCH2基は、Oにより置き換えられていてもよい)を示し;
R2は、Ar2またはHet2を示し、
R3は、HまたはAを示し、
かつ/またはここで、1つまたは2つのCH2基は、Oにより置き換えられていてもよい)を示し、
かつ/またはここで、1つまたは2つのCH2基は、Oにより置き換えられていてもよい)を示し、
Ar2は、Het1、NHCOOAまたはNHCOO[C(R3)2]pHet1により単置換されているフェニルを示し、
Het2は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する非置換の単環式または二環式の芳香族複素環を示し、
ここで、NH基はまた、NCOOAまたはN−C(=O)R3により置き換えられていてもよく、
mは、0、1または2を示し、
nは、1、2、3または4を示し、
pは、0、1、2、3または4を示し;
R2は、Ar2またはHet2を示し、
R3は、HまたはAを示し、
かつ/またはここで、1つまたは2つのCH2基は、Oにより置き換えられていてもよい)を示し、
かつ/またはここで、1つまたは2つのCH2基は、Oにより置き換えられていてもよい)を示し、
Ar2は、Het1、NHCOOAまたはNHCOO[C(R3)2]pHet1により単置換されているフェニルを示し、
Het2は、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、インダゾリルまたはベンゾ−2,1,3−チアジアゾリルを示し;
ここで、NH基はまた、NCOOAまたはN−C(=O)R3により置き換えられていてもよく、
mは、0、1または2を示し、
nは、1、2、3または4を示し、
pは、0、1、2、3または4を示す;
ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのこれらの混合物を含む。
用いる式IIで表されるピリダジノン類は、商業的に入手できない場合には、一般的にW. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342の方法により調製する。
式IIIで表される化合物において、Lは、好ましくはCl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたOH基、例えば1〜6個のC原子を有する活性化エステル、イミダゾリドまたはアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または6〜10個のC原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニルもしくはp−トリルスルホニルオキシ)を示す。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩を加えることがまた、好ましい場合がある。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜14日であり、反応温度は約−30℃〜140℃、通常−10℃〜90℃、特に約0℃〜約70℃である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび/またはDMFである。
Pbf(ペンタメチルベンゾフラニル)基を用いて、Argを保護する。これを、例えばジクロロメタン中のTFAを用いて切断して除去する。
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
(a)式Iで表される化合物および/または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体(すべての比率でのこの混合物を含む)の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
本発明の化合物は、哺乳類のための、特にヒトのための、チロシンキナーゼにより誘発された疾患の処置における医薬活性成分として適する。これらの疾患には、固形腫瘍、眼性血管新生(糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)の成長を促進する腫瘍細胞、病理学的血管新生(または血管形成)の増殖が含まれる。
血管形成が関係するこのような疾患は、眼の疾患、例えば網膜血管化、糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症などである。
眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症および年齢により誘発された黄斑変性症を処置または防止するための方法は、同様に本発明の一部である。炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏症応答の処置または防止、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病からの骨の病態の処置または防止のための使用もまた、同様に本発明の範囲内にある。
したがって、本発明は、式Iで表される化合物ならびにこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および/または調整が作用を奏する疾患を処置するための医薬を調製するための使用に関する。
好ましいのは、式Iで表される化合物ならびにこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、請求項1に記載の化合物によりチロシンキナーゼを阻害することによって影響される疾患を処置するための医薬を調製するための使用である。
特に好ましいのは、疾患が固形腫瘍である疾患を処置するための使用である。
固形腫瘍はさらに、好ましくは肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
例に記載する式Iで表される化合物を、以下に記載するアッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは、文献から知られており、当業者が容易に行うことができた(例えば、Dhanabalら、Cancer Res. 59:189-197; Xinら、J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheuら、Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunkら、Dev. Biol. 38:237-248; Gimbroneら、J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosiaら、In Vitro 18:538- 549を参照)。
製造者のデータ(Met、活性、upstate、カタログNo.14-526)に従って、Metキナーゼを、バキュロウイルス発現ベクター中の「N末端6Hisタグ化」組換えヒトタンパク質として、昆虫細胞(Sf21; S. frugiperda)におけるタンパク質産生およびその後のアフィニティークロマトグラフィー精製のために発現させる。
用いる試験プレートは、Perkin Elmer製の96ウェルのFlashplate(登録商標)マイクロタイタープレート(カタログNo. SMP200)である。以下に記載するキナーゼ反応の成分を、アッセイプレート中にピペットする。Metキナーゼおよび基質ポリAla−Glu−Lys−Tyr(pAGLT、6:2:5:1)を、試験物質の存在下および不存在下で、100μlの合計容積において、放射性標識33P−ATPと共に、3時間室温にてインキュベートする。反応を、150μlの60mMのEDTA溶液を用いて終了させる。室温でさらに30分間インキュベートした後に、上清を、吸引しながら濾別し、ウェルを、各々の回において200μlの0.9%NaCl溶液で3回洗浄する。結合した放射性の測定を、シンチレーション測定器(Topcount NXT, Perkin-Elmer)により行う。
30μlのアッセイ緩衝液
10μlの10%のDMSOを含むアッセイ緩衝液中の試験するべき物質
10μlのATP(最終濃度1μM、0.35μCiの冷33P−ATP)
50μlのアッセイ緩衝液中のMetキナーゼ/基質混合物;(10ngの酵素/ウェル、50ngのpAGLT/ウェル)
−アッセイ緩衝液:
50mMのHEPES
3mMの塩化マグネシウム
3μMのオルトバナジウム酸ナトリウム
3mMの塩化マンガン(II)
1mMのジチオトレイトール(DTT)
pH=7.5(水酸化ナトリウムを用いて調整)
60mMのTitriplex III(EDTA)
−33P−ATP:Perkin-Elmer;
−Metキナーゼ:Upstate, カタログNo. 14-526, Stock1μg/10μl;比活性954U/mg;
−ポリ−Ala−Glu−Lys−Tyr、6:2:5:1:SigmaカタログNo. P1152
実験手順:雌のBalb/Cマウス(ブリーダー:Charles River Wiga)は、到着時に5週齢であった。これらを、7日間本発明者らの維持条件に順応させた。その後、各々のマウスに、100μlのPBS(Ca++およびMg++を含まない)中の400万個のTPR−Met/NIH3T3細胞を、骨盤領域に皮下注射した。5日後、各々の群の9匹のマウスが、110μl(範囲:55〜165)の平均腫瘍容積を有するように動物を3つの群に無作為に分けた。100μlのビヒクル(0.25%のメチルセルロース/100mMの酢酸緩衝液、pH5.5)を、毎日対照群に投与し、ビヒクル(容積は同様に100μl/動物であった)に溶解した200mg/kgの「A56」または「A91」を、各々の場合において胃管により、毎日処置群に投与した。9日後、対照は、1530μlの平均容積を有しており、実験を終了した。
維持条件:ケージあたり4匹または5匹の動物、市販のマウスフード(Sniff)で飼育した。
質量分析法(MS):
EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+
APCI−MS(大気圧化学的イオン化−質量分析法)(M+H)+。
方法A:勾配:4.5分/流:3ml/分、99:01〜0:100
水+0.1%(容積)のTFA:アセトニトリル+0.1%(容積)のTFA
0.0〜0.5分:99:01
0.5〜3.5分:99:01→0:100
3.5〜4.5分:0:100
カラム:Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6
波長:220nm
水+0.1%(容積)のTFA:アセトニトリル+0.1%(容積)のTFA
0.0〜0.2分:99:01
0.2〜3.8分:99:01→0:100
3.8〜4.2分:0:100
カラム:Chromolith Performance RP18e;長さ100mm、内径3mm波長:220nm
滞留時間Rt.、単位[分]。
出発化合物の調製
一般的な作業手順1(GWP1):
収量:50.4gの暗い黄色の固体、ESI 198、Rt.=2.27分(方法A)。
当該物質を、さらに精製せずにさらに反応させる。
収量:4.12gの茶色の固体、ESI 198。
当該物質を、さらに精製せずにさらに反応させる。
収量:12.3gのベージュ色固体、ESI 217、Rt.=2.05分(方法A)。
当該物質を、さらに精製せずにさらに反応させる。
収量:37.3gの淡い茶色の固体、ESI 217、Rt.=2.09分(方法A)。
当該物質を、さらに精製せずにさらに反応させる。
収量:15.3gの茶色固体、ESI 218、Rt.=2.15分(方法A)。
当該物質を、さらに精製せずにさらに反応させる。
収量:20.1gの茶色固体、ESI 218、Rt.=2.16分(方法A)。当該物質を、さらに精製せずにさらに反応させる。
収量:6.4g、ESI 299、Rt.=2.58分(方法A)。
当該物質を、さらに精製せずにさらに反応させる。
収量:3.5gの茶色固体、ESI 231、Rt.=2.05分(方法A)。
当該物質を、さらに精製せずにさらに反応させる。
収量:13.0gのベージュ色固体、ESI 231、Rt.=2.05分(方法A)。当該物質を、さらに精製せずにさらに反応させる。
収量:13gのベージュ色固体、ESI 231、Rt.=2.20分(方法B)。当該物質を、さらに精製せずにさらに反応させる。
収量:67.7gの油、これは結晶化して、ベージュ色固体を生成する。ESI 196、Rt.=1.98(方法B)。
収量:19.7gの黄色固体、ESI 375、Rt.=2.80(方法A)。生成物を、さらに精製せずにさらに反応させる。
収量:2.68gのわずかに茶色がかった結晶、ESI 360。
収量:13.27gのピンク色粉末。
1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 11.49 (1H, b), 9.696 (1H, b), 8.164 (1H, d), 8.07-8.13 (5H, m), 7.460 (1H, s), 7.416 (1H, d), 7.262 (1H, t), 7.140 (1H, d), 7.008 (1H, d), 5.315 (2H, s), 4.132 (2H, t), 3.2-3.8 (11H, m, 重畳水信号による), 2.797 (2H, m), 2.686 (3H, s), 2.032 (2H, m).
収量:5.1gの淡いベージュ色の結晶;ESI 394;Rt.=2.55分(方法B)。
1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 9.584 (1H, s), 8.504 (1H, t), 8.141 (1H, d), 7.94-8.02 (4H, m), 7.476 (1H, b), 7.387 (1H, d), 7.240 (1H, t), 7.111 (1H, d), 6.982 (1H, d), 5.296 (2H, s), 4.75 (1H, sb), 4.095 (2H, q), 3.529 (2H, m), 3.349 (2H, m), 1.216 (3H, t).
1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 9.592 (1H, s), 8.551 (1H, t), 8.296 (1H, s), 8.141 (1H, d), 8.048 (1H, d), 7.911 (1H, d), 7.589 (1H, t), 7.462 (1H, b), 7.399 (1H, d), 7.247 (1H, t), 7.151 (1H, d), 6.982 (1H, d), 6.774 (1H, m), 5.311 (2H, s), 4.100 (2H, q), 3.349 (2H, m), 2.948 (2H, q), 1.40-1.58 (4H, m), 1.370 (9H, s), 1.223 (3H, t).
収量:58mgの「A54」、白色固体として;ESI 600(M+Na);Rt.=2.87分(方法B)。
収量:117mgの「A60」、白色固体として;ESI 579;Rt.=2.92分(方法B)。
収量:9.3gの「A73」;ESI 379;Rt.=2.13分(方法B)。当該物質を、さらに精製せずにさらに反応させる。
反応混合物を、分取HPLCにより精製した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 9.585 (1H, s), 8.374 (1H, t), 8.108 (1H, s), 8.053 (1H, d), 7.838 (2H, d), 7.469 (1H, s), 7.34-7.42 (3H, m), 7.231 (1H, t), 7.074 (1H, d), 6.975 (1H, d), 5.263 (2H, s), 4.324 (2H, d), 4.100 (2H, q), 3.714 (2H, d), 1.865 (3H, s), 1.217 (3H, t).
収量:950mgの「13」、帯黄色油として;ESI 365;Rt.=2.19分。
反応混合物を、分取HPLCにより精製する。
収量:108mgの「A111」、白色固体として;ESI 550;Rt.=2.98分(方法B)。
収量:10.7mgの「A122」、白色固体として;ESI 380;Rt.=2.56分(方法B)。
収量:15.9mgの「A123」、白色固体として;ESI 380;Rt.=2.55分(方法B)。
収量:6mgの「A124」、トリフルオロ酢酸塩;ESI 451;Rt.=2.13分(方法B)。
1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 9.602 (1H, s), 8.605 (1H, t), 8.150 (1H, d), 8.007 (2H, d), 7.955 (2H, d), 7.646 (3H, b), 7.497 (2H, d), 7.385 (1H, d), 7.251 (1H, t), 7.137 (1H, d), 6.989 (1H, d), 5.307 (2H, s), 4.106 (2H, q), 3.317 (2H, m), 2.836 (2H, m), 2.733 (6H, d), 1.594 (4H, m), 1.227 (3H, t).
1.前駆体:
1.1 N−ヒドロキシ−4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ベンズアミジン
収量:38gの帯黄色固体。
収量:21.9gのベージュ色固体;ESI 255。
収量:139mgの「A163」、無色結晶として、ESI 432。
1.前駆体:
1.1 [3−(3−シアノ−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル)フェニル]カルバミン酸エチル
生成物重量:2.2gの淡い茶色の固体;ESI 299;Rt.=2.54分(方法B)。
生成物:淡い茶色の固体、ESI 332;Rt.=2.08分(方法B)。
収量:120mgの「A164」、白色固体として;ESI 430;Rt.=2.54分(方法B)。
1.前駆体:
(3−{3−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル]−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}フェニル)カルバミン酸エチル
生成物:4gの白色固体;ESI 408;Rt.=2.13分(方法B)。
1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 9.529 (1H, s), 8.09-8.18 (5H, m), 7.476 (1H, b), 7.395 (1H, d), 7.244 (1H, b), 7.136 (1H, d), 6.986 (1H, d), 5.309 (2H, s), 4.921 (2H, s), 4.095 (2H, q), 3.746 (2H, m), 3.523 (2H, m), 3.260 (3H, s), 1.215 (3H, t).
収量:7mgの「A170」、淡黄色固体として;ESI 434;Rt.=2.65分(方法B)。
収量:52mgの「A171」、トリフルオロ酢酸塩、黄色固体として;ESI 539;Rt:=2.25分(方法A)。
収量:17mgの「A172」、白色固体として;ESI 418;Rt.=2.54分(方法B)。
1.前駆体:
[3−(6−オキソ−3−チオカルバモイル−6H−ピリダジン−1−イルメチル)フェニル]カルバミン酸エチル
収量:104mg、黄色結晶、ESI 333;Rt.=2.42分(方法B)。
収量:72mgの「A173」、黄色結晶として;ESI 502;Rt.=3.33分(方法B)。
1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 9.603 (1H, s), 8.78-8.83 (3H, m), 8.293 (2H, d), 8.229 (1H, d), 7.450 (1H, b), 7.416 (1H, d), 7.268 (1H, t), 7.226 (1H, d), 6.992 (1H, d), 5.304 (2H, s), 4.102 (2H, q), 1.223 (3H, t).
1.前駆体:
収量:400mg、ESI 341;Rt.=1.69分(方法B)。
5.4mgの「A175」、トリフルオロ酢酸塩が得られる;ESI 471;Rt.=1.82分(方法B)。
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの式Iで表される活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの式Iで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (13)
- 請求項1に記載の化合物、または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法であって、
a)式II
R2−CHL−R3 III
で表される化合物と反応させ、ここで、これらの式中、R1、R2およびR3は、請求項1に記載の化合物を提供する範囲で以下の定義を有する:
R1は、Ar1またはHetを示し、
R2、Ar2またはHet2を示し、
R3は、HまたはAを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキル(ここで、1〜7個のH原子は、OH、F、Clおよび/またはBrにより置き換えられていてもよく、
かつ/またはここで、1つまたは2つのCH2基は、O、S、SO、SO2および/またはCH=CH基により置き換えられていてもよい)、
あるいは、
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Alkは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキレン(ここで、1〜7個のH原子は、OH、F、Clおよび/またはBrにより置き換えられていてもよく、
かつ/またはここで、1つまたは2つのCH2基は、O、S、SO、SO2、C≡Cおよび/またはCH=CH基により置き換えられていてもよい)、
あるいは、
3〜7個のC原子を有する環状アルキレンを示し、
Ar1は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、この各々は、(Alk)qNR2CO−B、(Alk)qNR2SOm−B、(Alk)qCONBB’、AlkSOmNBB’、(Alk)qO−B、(Alk)qNBB’または(Alk)qBにより単置換されており、さらにHal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO−Het1、Het1、O[C(R3)2]nN(R3)、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、CHOおよび/またはCOAにより単置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ar2は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、この各々は、Hal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO−Het1、Het1、O[C(R3)2]nN(R3)、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、CHOおよび/またはCOAにより単置換、二置換または三置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、(Alk)qNR2CO−B、(Alk)qNR2SOm−B、(Alk)qCONBB’、(Alk)qSOmNBB’、(Alk)qO−B、(Alk)qNBB’、(Alk)qBまたはAr2により単置換されており、さらにHal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO−Het1、Het1、O[C(R3)2]nN(R3)、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1および/またはCOAにより単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Het2は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはHal、A、OR3、(CH2)pN(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、O[C(R3)2]nN(R3)、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO−Het1、CHO、COA、=S、=NH、=NA、オキシ(−O−)および/または=O(カルボニル酸素)により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Het1は、1〜4個のN、Sおよび/またはO原子を有し、A、OA、OH、Hal、B、(CH2)nOB、COOAおよび/または=O(カルボニル酸素)により単置換、二置換、三置換または四置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
B、B’は、各々、互いに独立して、(Alk)qHet1、(Alk)qN(R3)2、(Alk)qOR3、(Alk)qSO2A、(Alk)qCH(OR3)CH2OR3、R3、(Alk)qCO−OR3または(Alk)qCO−N(R3)2を示し、
ここで、NH基はまた、NCOOAまたはN−C(=O)R3により置き換えられていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、1、2、3または4を示し、
pは、0、1、2、3または4を示し、
qは、0または1を示し、
Lは、Cl、Br、Iまたは、遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基を示す、
あるいは、
b)ラジカルR2を他のラジカルR2に、アミノ基をアシル化することにより変換し、
あるいは
c)化合物を、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより、この機能的誘導体の1種から遊離させ、
かつ/または化合物の塩基または酸を、この塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 請求項1に記載の少なくとも1種の化合物、および/または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体および/または立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 請求項1に記載の化合物、および/または、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物および/または立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物の、
請求項1に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための使用であって、前記疾患が、固形腫瘍、眼性血管新生および炎症の成長を促進する腫瘍細胞、病理学的血管新生(または血管形成)の増殖から選択される、前記使用。 - 請求項1に記載の化合物、および/または、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物および/または立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物の、
請求項1に記載の化合物によるMetキナーゼの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための使用であって、前記疾患が、血管形成、癌、腫瘍形成、成長および増殖、固形腫瘍、動脈硬化、眼の疾患、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶、代謝性疾患および免疫系の疾患、自己免疫性疾患、肝硬変、糖尿病および血管から選択される、前記使用。 - 処置するべき疾患が固形腫瘍である、請求項4または5に記載の使用。
- 固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、喉頭および/または肺の腫瘍の群に由来する、請求項6に記載の使用。
- 固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌の群に由来する、請求項6に記載の使用。
- 固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群に由来する、請求項6に記載の使用。
- 処置するべき疾患が血液および免疫系の腫瘍である、請求項4または5に記載の使用。
- 腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項10に記載の使用。
- 請求項1に記載の少なくとも1種の化合物および/または、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物および/または立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに少なくとも1種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
- (a)請求項1に記載の化合物および/または、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩および/または立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット(キット)。
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EP0478195B1 (en) * | 1990-09-21 | 1999-05-26 | Rohm And Haas Company | Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides |
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US5635494A (en) | 1995-04-21 | 1997-06-03 | Rohm And Haas Company | Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
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GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
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WO1999025697A1 (fr) | 1997-11-19 | 1999-05-27 | Kowa Co., Ltd. | Nouveaux derives de pyridazine et medicaments contenant ces composes comme principe actif |
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