JP5443381B2 - Metキナーゼ阻害剤としての2−ベンジルピリダジノン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬を調製するために用いることができるものを見出す目的を有していた。
特に、本発明は、Metキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および/または調整が作用を奏する化合物および化合物の使用に関する。
癌療法のための他のMetキナーゼ阻害剤は、J.G. Christensen et al.により、Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55に記載されている。
他のピリダジン誘導体は、WO 2007/065518においてMETキナーゼ阻害剤して記載されている。
チアジアジノン類は、DE19604388、WO2003/037349、WO2007/057093またはWO2007/057092に記載されている。
癌に対処するためのジヒドロピリダジノン類は、WO 03/037349 A1に記載されている。
免疫系の疾患、虚血性および炎症性疾患を処置するための他のピリダジン類は、EP 1 043 317 A1およびEP 1 061 077 A1から知られている。
EP 0 738 716 A2およびEP 0 711 759 B1には、殺真菌薬および殺虫剤としての他のジヒドロピリダジノン類およびピリダジノン類が記載されている。
他のピリダジノン類は、US 4,397,854において強心薬として記載されている。
特開昭57-95964号公報には、他のピリダジノン類が開示されている。
R1は、HまたはAを示し、
R2は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるかまたはHal、A、[C(R3)2]nOR3、N=CR3N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet、S[C(R3)2]nN(R3)2、S[C(R3)2]nHet、NR3[C(R3)2]nN(R3)2、NR3[C(R3)2]nHet、NHCON(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet、[C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nHet、CON(R3)2、CONR3[C(R3)2]nN(R3)2、CONR3[C(R3)2]nNR3COOA、CONR3[C(R3)2]nOR3、CONR3[C(R3)2]nHet、COHet、COAおよび/または=O(カルボニル酸素)により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、不飽和、飽和または芳香族の5または6員の複素環を示し、
R4、R4’は、各々、互いに独立してH、Hal、A、OR3、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2またはS(O)mAを示し、
あるいは
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示す、
で表される化合物ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
薬学的に使用可能な誘導体の用語は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ(prodrug)化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115、61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
「治療的に有効な量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
a)式II
で表される化合物を、式III
Lは、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基を示す、
で表される化合物と反応させること、
または、
i)複素環をアリール化すること、
ii)アミノ基をアシル化またはアルキル化すること、
iii)水酸基をエーテル化すること、
により変換すること、
または、
c)それを、その官能性誘導体の1種から、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することによって遊離させること、
かつ/または
式Iで表される塩基または酸を、その塩の1種に変換すること
を特徴とする、前記方法に関する。
環状アルキル(シクロアルキル)は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
他の置換基とは無関係に、Hetは、したがってまた、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたはまた3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イル、さらに好ましくは2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニル、3,4−ジヒドロ−2−オキソ−1H−キナゾリニル、2,3−ジヒドロベンゾキサゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾキサゾリル、2,3−ジヒドロベンズイミダゾリル、1,3−ジヒドロインドール、2−オキソ−1,3−ジヒドロインドールまたは2−オキソ−2,3−ジヒドロベンズイミダゾリルを示すことができる。
Hetは、特に好ましくはピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々は、Aまたは[C(R3)2]nHet1によって単置換されている。
Het1は、特に好ましくはピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し、その各々は、非置換であるかまたはAおよび/または=O(カルボニル酸素)によって単置換もしくは二置換されている。
R2の意味において1〜4個のNおよび/またはO原子を有する不飽和、飽和または芳香族の6員の複素環は、例えば以下の意味を有する:フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル。
R2は、特に好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々は、Hal、A、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet、O[C(R3)2]nN(R3)2またはO[C(R3)2]nHetによって単置換されている。
R4、R4’は、好ましくはHを示す。
Halは、好ましくはF、ClまたはBr、しかしまたI、特に好ましくはFまたはClを示す。
式Iで表される化合物は、1つまたは2つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって種々の立体異性体形態で存在し得る。式Iは、すべてのこれらの形態を包含する。
Ibにおいて、R4、R4’は、Hを示し;
または
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し;
Ifにおいて、Het1は、1〜2個のNおよび/またはO原子を有し、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)によって単置換または二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し;
R2は、1〜4個のNおよび/またはO原子を有し、非置換であるか、またはHal、A、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet、O[C(R3)2]nN(R3)2および/またはO[C(R3)2]nHetによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、不飽和または芳香族の5または6員の複素環を示し、
R3は、H、メチル、エチルまたはプロピルを示し、
R4、R4’は、Hを示し、
Het1は、1〜2個のNおよび/またはO原子を有し、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)によって単置換または二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し、
または
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し;
R2は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々は、Hal、A、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet、O[C(R3)2]nN(R3)2またはO[C(R3)2]nHetによって単置換されており、
R3は、H、メチル、エチルまたはプロピルを示し、
R4、R4’は、Hを示し、
Het1は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し、その各々は、非置換であるかまたはAおよび/または=O(カルボニル酸素)によって単置換もしくは二置換されており、
または
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し;
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
用いる式IIで表されるピリダジノン類は、商業的に入手できない場合には、一般的にW. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342の方法により調製する。
式IIIで表される化合物において、Lは、好ましくはCl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたOH基、例えば1〜6個のC原子を有する活性化エステル、イミダゾリドまたはアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または6〜10個のC原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニルもしくはp−トリルスルホニルオキシ)を示す。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩を加えることがまた、好ましい場合がある。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜14日であり、反応温度は約−30℃〜140℃、通常−10℃〜90℃、特に約0℃〜約70℃である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび/またはDMFである。
式Iで表される化合物をさらに、それらをそれらの官能的誘導体から加溶媒分解、特に加水分解によって、または水素化分解によって遊離させることにより得ることができる。
Pbf(ペンタメチルベンゾフラニル)基を用いて、Argを保護する。それを、例えばジクロロメタン中のTFAを用いて切断する。
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
(a)式Iで表される化合物および/または、その薬学的に使用可能な塩および立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
本発明の化合物は、哺乳類のための、特にヒトのための、チロシンキナーゼにより誘発された疾患の処置における医薬活性成分として適する。これらの疾患には、固形腫瘍、眼性血管新生(糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)の成長を促進する腫瘍細胞、病理学的血管新生(または血管形成)の増殖が含まれる。
血管形成が関係するこのような疾患は、眼の疾患、例えば網膜血管化、糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症などである。
眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症および年齢により誘発された黄斑変性症を処置または防止するための方法は、同様に本発明の一部である。炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏症応答の処置または防止、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病からの骨の病態の処置または防止のための使用もまた、同様に本発明の範囲内にある。
したがって、本発明は、式Iで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および/または調整が作用を奏する疾患を処置するための医薬を調製するための使用に関する。
好ましいのは、式Iで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物の、請求項1に記載の化合物によりチロシンキナーゼを阻害することによって影響される疾患を処置するための医薬を調製するための使用である。
特に好ましいのは、疾患が固形腫瘍である疾患を処置するための使用である。
固形腫瘍はさらに、好ましくは肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
例に記載する式Iで表される化合物を、以下に記載するアッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは、文献から知られており、当業者が容易に行うことができた(例えば、Dhanabalら、Cancer Res. 59:189-197; Xinら、J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheuら、Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunkら、Dev. Biol. 38:237-248; Gimbroneら、J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosiaら、In Vitro 18:538- 549を参照)。
製造者のデータ(Met、活性、upstate、カタログNo.14-526)に従って、Metキナーゼを、バキュロウイルス発現ベクター中の「N末端6Hisタグ化」組換えヒトタンパク質として、昆虫細胞(Sf21; S. frugiperda)におけるタンパク質産生およびその後のアフィニティークロマトグラフィー精製のために発現させる。
用いる試験プレートは、Perkin Elmer製の96ウェルのFlashplate(登録商標)マイクロタイタープレート(カタログNo. SMP200)である。以下に記載するキナーゼ反応の成分を、アッセイプレート中にピペットする。Metキナーゼおよび基質ポリAla−Glu−Lys−Tyr(pAGLT、6:2:5:1)を、試験物質の存在下および不存在下で、100μlの合計容積において、放射性標識33P−ATPと共に、3時間室温にてインキュベートする。反応を、150μlの60mMのEDTA溶液を用いて終了させる。室温でさらに30分間インキュベートした後に、上清を、吸引しながら濾別し、ウェルを、各々の回において200μlの0.9%NaCl溶液で3回洗浄する。結合した放射性の測定を、シンチレーション測定器(Topcount NXT, Perkin-Elmer)により行う。
30μlのアッセイ緩衝液
10μlの10%のDMSOを含むアッセイ緩衝液中の試験するべき物質
10μlのATP(最終濃度1μM、0.35μCiの冷33P−ATP)
50μlのアッセイ緩衝液中のMetキナーゼ/基質混合物;(10ngの酵素/ウェル、50ngのpAGLT/ウェル)
− アッセイ緩衝液:
50mMのHEPES
3mMの塩化マグネシウム
3μMのオルトバナジウム酸ナトリウム
3mMの塩化マンガン(II)
1mMのジチオトレイトール(DTT)
pH=7.5(水酸化ナトリウムを用いて調整)
60mMのTitriplex III(EDTA)
− 33P−ATP:Perkin-Elmer;
− Metキナーゼ:Upstate, カタログNo. 14-526, Stock1μg/10μl;比活性954U/mg;
− ポリ−Ala−Glu−Lys−Tyr、6:2:5:1:SigmaカタログNo. P1152
実験手順:雌のBalb/Cマウス(ブリーダー:Charles River Wiga)は、到着時に5週齢であった。これらを、7日間本発明者らの維持条件に順応させた。その後、各々のマウスに、100μlのPBS(Ca++およびMg++を含まない)中の400万個のTPR−Met/NIH3T3細胞を、骨盤領域に皮下注射した。5日後、各々の群の9匹のマウスが、110μl(範囲:55〜165)の平均腫瘍容積を有するように動物を3つの群に無作為に分けた。100μlのビヒクル(0.25%のメチルセルロース/100mMの酢酸緩衝液、pH5.5)を、毎日対照群に投与し、ビヒクル(容積は同様に100μl/動物であった)に溶解した200mg/kgの「A56」または「A91」を、各々の場合において胃管により、毎日処置群に投与した。9日後、対照は、1530μlの平均容積を有しており、実験を終了した。
維持条件:ケージあたり4匹または5匹の動物、市販のマウスフード(Sniff)で飼育した。
化合物「A18」および「A22」は、顕著な抗腫瘍作用を有する。
質量分析法(MS):
EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+
APCI−MS(大気圧化学的イオン化−質量分析法)(M+H)+。
EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+
APCI−MS(大気圧化学的イオン化−質量分析法)(M+H)+。
HPLC/MS分析
を、3μのSilica-Rodカラム中で、20〜100%の水/アセトニトリル/0.01%のトリフルオロ酢酸の210秒の勾配を用いて、2.2ml/分の流量にて行い、検出を220nmにおいてとする。
カラム: Chromolith RP18e 100×3 mm
流量:2 ml/分
溶媒A:H2O+0.1%のトリフルオロ酢酸
溶媒B:アセトニトリル+0.1%のトリフルオロ酢酸
勾配5min
0〜4min:99:1−>1:99
4〜5min:1:99−1:99
カラム: Chromolith RP18e 100×3 mm
流量:4 ml/分
溶媒A:H2O+0.05%のHCOOH
溶媒B:アセトニトリル+10%の溶媒A
勾配8min
0〜1min:99:1−>99:1
1〜7min:99:1−1:99
7〜8min:1:99−>1:99
滞留時間Rt、単位分[min]。
2−[3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ベンジル]−6−シクロプロピル−2H−ピリダジン−3−オン(「A1」)および6−シクロプロピル−2−(3−{5−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}ベンジル)−2H−ピリダジン−3−オン(「A2」)の調製を、以下のスキームと同様にして行う:
6−シクロプロピル−2−(3−{5−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}ベンジル)−2H−ピリダジン−3−オン
6−シクロプロピル−2−[3−(5−メチルピリミジン−2−イル)ベンジル]−2H−ピリダジン−3−オン(「A4」)の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
6−シクロプロピル−2−{3−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]ベンジル}−2H−ピリダジン−3−オン(「A5」)の調製を、以下のスキームと同様にして行う:
6−メチル−2−{3−[5−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]ベンジル}−2H−ピリダジン−3−オン
6−シクロプロピル−2−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンジル]−2H−ピリダジン−3−オン(「A7」)の調製を、以下のスキームと同様にして行う:
6−シクロプロピル−2−{3−[5−(3−ジメチルアミノプロポキシ)ピリミジン−2−イル]ベンジル}−2H−ピリダジン−3−オン(「A8」)の調製を、以下のスキームと同様にして行う:
6−シクロプロピル−2−{3−[5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)ピリミジン−2−イル]ベンジル}−2H−ピリダジン−3−オン
6−シクロプロピル−2−{3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]ベンジル}−2H−ピリダジン−3−オン(「A12」)の調製を、以下のスキームと同様にして行う:
6−イソプロピル−2−(3−{5−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}ベンジル)−2H−ピリダジン−3−オン(「A13」)の調製を、以下のスキームと同様にして行う:
7.2 4.25g(20.0mmol)のリン酸三カリウム三水和物および842mg(1.2mmol)の塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、2.65g(10.0mol)の[3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)フェニル]メタノールおよび3.38g(11.0mmol)の4−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−イル]エチル}モルホリンを50mlの1,2−ジメトキシエタンに溶解した、窒素の下に保持した溶液に加え、混合物を80℃にて18時間撹拌する。ジクロロメタンおよび水を反応混合物に加え、それを次に珪藻土を通して濾過し、残留物をジクロロメタンで洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を2−プロパノールから再結晶し、(3−{5−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}フェニル)メタノールを帯黄色結晶として得る;ESI 366。
2−(3−{5−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}ベンジル)−2H−ピリダジン−3−オン(「A14」)トリフルオロ酢酸塩
2−[3−(5−アミノピリミジン−2−イル)ベンジル]−6−シクロプロピル−2H−ピリダジン−3−オン(「A18」)の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
個別の反応段階を、例5および6における対応する反応と同様にして行う:
表1 Metキナーゼ阻害(酵素アッセイおよび/または細胞アッセイ)
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの式Iで表される活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの式Iで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (26)
- 式I
R1は、HまたはAを示し、
R2は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるかまたはHal、A、[C(R3)2]nOR3、N=CR3N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet、S[C(R3)2]nN(R3)2、S[C(R3)2]nHet、NR3[C(R3)2]nN(R3)2、NR3[C(R3)2]nHet、NHCON(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet、[C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nHet、CON(R3)2、CONR3[C(R3)2]nN(R3)2、CONR3[C(R3)2]nNR3COOA、CONR3[C(R3)2]nOR3、CONR3[C(R3)2]nHet、COHet、COAおよび/または=O(カルボニル酸素)により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、不飽和、飽和または芳香族の5または6員の複素環を示し、
R3は、HまたはAを示し、
R4、R4’は、各々、互いに独立してH、Hal、A、OR3、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2またはS(O)mAを示し、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるかまたはHal、A、[C(R3)2]nOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO−Het1、[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、CO−Het1、CHO、COA、=S、=NH、=NAおよび/または=O(カルボニル酸素)により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Het1は、1〜2個のNおよび/またはO原子を有し、A、OA、OH、Halおよび/または=O(カルボニル酸素)により単置換または二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し、
Aは、1〜10個のC原子を有し、そこにおいて1〜7個のH原子がFにより置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキル、
あるいは
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3または4を示す、
で表される化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R2が、1〜4個のNおよび/またはO原子を有し、非置換であるかまたはHal、A、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet、O[C(R3)2]nN(R3)2および/またはO[C(R3)2]nHetによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、不飽和または芳香族の5または6員の複素環を示す、
請求項1に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R4、R4’が、Hを示す、
請求項1または2に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるかまたはAおよび/または[C(R3)2]nHet1によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Aが、1〜7個のH原子がFおよび/またはClにより置き換えられていてもよい、1〜8個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキル
または
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示す、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R3が、H、メチル、エチルまたはプロピルを示す、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Het1が、1〜2個のNおよび/またはO原子を有し、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)によって単置換または二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示す、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R2が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々が、Hal、A、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet、O[C(R3)2]nN(R3)2またはO[C(R3)2]nHetによって単置換されている、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Hetが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々が、Aまたは[C(R3)2]nHet1によって単置換されている、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Het1が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し、その各々が、非置換であるかまたはAおよび/または=O(カルボニル酸素)によって単置換もしくは二置換されている、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R1が、HまたはAを示し、
R2が、1〜4個のNおよび/またはO原子を有し、非置換であるか、またはHal、A、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet、O[C(R3)2]nN(R3)2および/またはO[C(R3)2]nHetによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、不飽和または芳香族の5または6員の複素環を示し、
R3が、H、メチル、エチルまたはプロピルを示し、
R4、R4’が、Hを示し、
Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるかまたはAおよび/または[C(R3)2]nHet1によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Het1が、1〜2個のNおよび/またはO原子を有し、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)によって単置換または二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し、
Aが、1〜7個のH原子がFおよび/またはClにより置き換えられていてもよい、1〜8個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキル
または
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
nが、0、1、2、3または4を示す、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R1が、HまたはAを示し、
R2が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々が、Hal、A、[C(R3)2]nN(R3)2、[C(R3)2]nHet、O[C(R3)2]nN(R3)2またはO[C(R3)2]nHetによって単置換されており、
R3が、H、メチル、エチルまたはプロピルを示し、
R4、R4’が、Hを示し、
Hetが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々が、Aまたは[C(R3)2]nHet1によって単置換されており、
Het1が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを示し、その各々が、非置換であるかまたはAおよび/または=O(カルボニル酸素)によって単置換もしくは二置換されており、
Aが、1〜7個のH原子がFおよび/またはClにより置き換えられていてもよい、1〜8個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキル
または
3〜7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
nが、0、1、2、3または4を示す、
請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体を調製するための方法であって、
a)式II
で表される化合物を、式III
Lは、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基を示す、
で表される化合物と反応させること、
または、
b)ラジカルR2を他のラジカルR2に、
i)複素環をアリール化すること、
ii)アミノ基をアシル化またはアルキル化すること、
iii)水酸基をエーテル化すること、
により変換すること、
または、
c)それを、その官能性誘導体の1種から、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することによって遊離させること、
かつ/または
式Iで表される塩基または酸を、その塩の1種に変換すること
を特徴とする、前記方法。 - 請求項1〜13のいずれか一項に記載の式Iで表される少なくとも1種の化合物、および/またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および/または立体異性体、および/またはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物および/または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および/または立体異性体、および/またはすべての比率でのそれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および/または調整が作用を奏する疾患を処置するための医薬の製造のための使用。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物および/または、それらの薬学的に使用可能な塩および/または立体異性体、および/またはすべての比率でのそれらの混合物の、
請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響される疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項16に記載の使用。 - 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物によるMetキナーゼの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項16に記載の使用。
- 処置する疾患が固形腫瘍である、請求項17または18に記載の使用。
- 固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、喉頭および/または肺の腫瘍の群に由来する、請求項19に記載の使用。
- 固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌の群に由来する、請求項19に記載の使用。
- 固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群に由来する、請求項20に記載の使用。
- 処置する疾患が血液および免疫系の腫瘍である、請求項17または18に記載の使用。
- 腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項23に記載の使用。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の式Iで表される少なくとも1種の化合物および/または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および/または立体異性体、および/またはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに少なくとも1種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
- (a)請求項1〜13のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物および/または、それらの薬学的に使用可能な塩および/または立体異性体、および/またはすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)他の医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット(キット)。
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Cited By (1)
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CN102731409A (zh) * | 2011-04-08 | 2012-10-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类哒嗪酮类化合物,其药物组合物、制备方法及用途 |
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WO2016135041A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis |
GB201514015D0 (en) | 2015-08-07 | 2015-09-23 | Arnér Elias S J And Dept Of Health And Human Services | Novel pyridazinones and their use in the treatment of cancer |
WO2019076974A1 (en) | 2017-10-17 | 2019-04-25 | Sensorion | SYNTHESIS OF 4-AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS |
US20220152031A1 (en) * | 2019-03-20 | 2022-05-19 | Goldfinch Bio, Inc. | Pyridazinones and methods of use thereof |
AR128430A1 (es) * | 2022-02-03 | 2024-05-08 | De Shaw Res Llc | Compuestos de piridazinona como inhibidores de trpa1 |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5795964A (en) | 1980-12-04 | 1982-06-15 | Morishita Seiyaku Kk | Preparation of 2-substituted-3(2h)-pyridazinone derivative |
US4397854A (en) | 1981-05-14 | 1983-08-09 | Warner-Lambert Company | Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents |
US5242461A (en) * | 1991-07-22 | 1993-09-07 | Dow Corning Wright | Variable diameter rotating recanalization catheter and surgical method |
IL115889A0 (en) * | 1994-11-14 | 1996-01-31 | Rohm & Haas | Pyridazinones and their use as fungicides |
US5635494A (en) | 1995-04-21 | 1997-06-03 | Rohm And Haas Company | Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
DE19604388A1 (de) | 1996-02-07 | 1997-08-14 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-diazinone |
WO1997030035A1 (en) | 1996-02-13 | 1997-08-21 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
DE69709319T2 (de) | 1996-03-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | 4-anilinochinazolin derivate |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
JPH10259176A (ja) | 1997-03-17 | 1998-09-29 | Japan Tobacco Inc | 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途 |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
JP3999861B2 (ja) * | 1997-11-19 | 2007-10-31 | 興和株式会社 | 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬 |
CN1142148C (zh) | 1997-11-19 | 2004-03-17 | 兴和株式会社 | 新颖的哒嗪衍生物和含有其作为有效成分的药物 |
TWI241295B (en) | 1998-03-02 | 2005-10-11 | Kowa Co | Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
AUPQ462299A0 (en) | 1999-12-13 | 2000-01-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof |
US6242461B1 (en) | 2000-01-25 | 2001-06-05 | Pfizer Inc. | Use of aryl substituted azabenzimidazoles in the treatment of HIV and AIDS related diseases |
IL152682A0 (en) | 2000-05-31 | 2003-06-24 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
WO2002004434A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as vascular damaging agents |
MXPA02012903A (es) | 2000-07-07 | 2004-07-30 | Angiogene Pharm Ltd | Derivados de colquinol como inhibidores de angiogenesis. |
US20030036440A1 (en) * | 2001-06-05 | 2003-02-20 | Earl Grim | Impact point development for golf clubs |
JP2005515975A (ja) * | 2001-10-31 | 2005-06-02 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 4型ホスホジエステラーゼ阻害剤およびこれらの使用 |
US20040209897A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-10-21 | Pharmacia Corporation | Mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibiting compounds |
JP2007516180A (ja) | 2003-07-02 | 2007-06-21 | スゲン,インコーポレイティド | c−Met阻害薬としてのアリールメチルトリアゾロおよびイミダゾピラジン類 |
US7959919B2 (en) | 2003-11-19 | 2011-06-14 | Novelmed Therapeutics, Inc. | Method of inhibiting factor B-mediated complement activation |
TW200612918A (en) | 2004-07-29 | 2006-05-01 | Threshold Pharmaceuticals Inc | Lonidamine analogs |
US20070015771A1 (en) | 2004-07-29 | 2007-01-18 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Lonidamine analogs |
US20070043057A1 (en) | 2005-02-09 | 2007-02-22 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Lonidamine analogs |
US8109982B2 (en) * | 2005-06-23 | 2012-02-07 | Morteza Naghavi | Non-invasive modulation of the autonomic nervous system |
WO2007044796A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Pyridazinone compounds as calcilytics |
DE102005055355A1 (de) | 2005-11-21 | 2007-10-31 | Merck Patent Gmbh | 3,6-Dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazinderivate |
DE102005055354A1 (de) | 2005-11-21 | 2007-10-31 | Merck Patent Gmbh | Substituierte 5-Phenyl-3,6-dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazine |
EP1963329B1 (en) | 2005-11-30 | 2013-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-met and uses thereof |
EP1959955B1 (en) | 2005-12-05 | 2010-11-17 | Pfizer Products Inc. | Method of treating abnormal cell growth |
DE102005057924A1 (de) | 2005-12-05 | 2007-06-06 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
CA2634721C (en) | 2005-12-21 | 2014-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Triazolopyridazines as tyrosine kinase modulators |
WO2007130383A2 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-15 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases |
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DE102006037478A1 (de) * | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Merck Patent Gmbh | 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate |
US7737149B2 (en) | 2006-12-21 | 2010-06-15 | Astrazeneca Ab | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof |
DE102007026341A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Benzoxazolonderivate |
DE102007032507A1 (de) * | 2007-07-12 | 2009-04-02 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
DE102007038957A1 (de) * | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Merck Patent Gmbh | 6-Thioxo-pyridazinderivate |
JP2011500629A (ja) | 2007-10-16 | 2011-01-06 | ノバルティス アーゲー | 神経ペプチドy2受容体のモジュレーターとしての置換ピペラジンおよびピペリジン |
KR20100089090A (ko) | 2007-10-25 | 2010-08-11 | 아스트라제네카 아베 | 세포 증식 장애의 치료에 유용한 피리딘 및 피라진 유도체 |
WO2009057827A1 (en) | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Pyridazinone derivatives and use thereof as p2x7 receptor inhibitors |
CA2704628C (en) | 2007-11-16 | 2016-11-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use |
PE20091339A1 (es) | 2007-12-21 | 2009-09-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de oxadiazol con actividad sobre receptores s1p1 |
US8202996B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide |
MX2010006397A (es) | 2007-12-21 | 2010-07-05 | Hoffmann La Roche | Compuestos heterociclicos antivirales. |
CA2705411A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists |
TW200930375A (en) | 2007-12-21 | 2009-07-16 | Exelixis Inc | Benzofuropyrimidinones |
US7816540B2 (en) | 2007-12-21 | 2010-10-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxyl- or hydroxyl-substituted benzimidazole derivatives |
EP2072506A1 (de) | 2007-12-21 | 2009-06-24 | Bayer CropScience AG | Thiazolyloxyphenylamidine oder Thiadiazolyloxyphenylamidine und deren Verwendung als Fungizide |
CL2008003785A1 (es) | 2007-12-21 | 2009-10-09 | Du Pont | Compuestos derivados de piridazina; composiciones herbicidas que comprenden a dichos compuestos; y método para controlar el crecimiento de la vegetación indeseada. |
CN101952286A (zh) | 2007-12-21 | 2011-01-19 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗和雄激素受体有关的病症的双环衍生物 |
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