EA021362B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 2-БЕНЗИЛПИРИДАЗИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Мet КИНАЗЫ - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ 2-БЕНЗИЛПИРИДАЗИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Мet КИНАЗЫ Download PDF

Info

Publication number
EA021362B1
EA021362B1 EA201001005A EA201001005A EA021362B1 EA 021362 B1 EA021362 B1 EA 021362B1 EA 201001005 A EA201001005 A EA 201001005A EA 201001005 A EA201001005 A EA 201001005A EA 021362 B1 EA021362 B1 EA 021362B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzyl
pyridazin
pyrimidin
formula
compounds
Prior art date
Application number
EA201001005A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001005A1 (ru
Inventor
Дитер Дорш
Оливер Шадт
Франк Штибер
Андрее Блаукат
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of EA201001005A1 publication Critical patent/EA201001005A1/ru
Publication of EA021362B1 publication Critical patent/EA021362B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Соединения формулы Iв которой R, R, R, R, Rимеют значения, указанные в п.1, являются ингибиторами тирозинкиназ, в частности Met киназы, и могут использоваться, среди прочего, для лечения опухолей.

Description

Объектом изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в частности тех, которые могут применяться для приготовления лекарственных средств.
Настоящее изобретение относится к соединениям и к применению соединений, которые принимают участие в ингибировании, регуляции и/или модуляции передачи сигналов с помощью киназ, в особенности тирозинкиназ и/или серин/треонинкиназ, а также к фармацевтическим композициям, которые содержат указанные соединения, и к применению соединений для лечения заболеваний, индуцированных киназой. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям и к применению соединений, которые принимают участие в ингибировании, регуляции и/или модуляции передачи сигналов с помощью Мс1 киназы.
Одним из основных механизмов, с помощью которого осуществляется клеточная регуляция, является передача внеклеточных сигналов через мембрану, что, в свою очередь, моделирует биохимические пути передачи сигналов в клетке. Фосфорилирование белков представляет собой один путь, с помощью которого внутриклеточные сигналы передаются от молекулы к молекуле, что в результате приводит к ответной реакции в клетке. Эти каскады передачи сигналов в высокой степени регулируются и часто перекрываются, очевидно, вследствие существования многих протеинкиназ, а также фосфатаз. Фосфорилирование белков преимущественно происходит в остатках серина, треонина или тирозина, поэтому протеинкиназы классифицируют по специфичности их участков фосфорилирования, т.е. серин/треониновые киназы и тирозинкиназы. Поскольку фосфорилирование представляет собой широко распространенный процесс в клетках, а фенотипы клеток значительно зависят от активности этих путей, то в настоящее время полагают, что многие болезненные состояния и/или заболевания могут быть вызваны или аберрантной активацией, или функциональными мутациями в молекулярных компонентах киназных каскадов. Следовательно, характеристике этих белков и соединений, способных модулировать их активность, уделяется пристальное внимание (для обзора см. ХУейъЮт-Оррепкеипег и др. Ркагта. & Ткегар., 2000, 88, 229-279).
Роль рецепторной тирозинкиназы Ме! в образовании и развитии опухолей у людей и возможность ингибирования НОР (фактор роста гепатоцитов)-зависимой активации Ме! описаны 8. ВеПкои и др. в Опсодепе, т. 23, № 31, сс. 5387-5393 (2004). Ингибитор 8И11274, раскрытый в этом источнике, пирролиндолиновое соединение, потенциально пригоден для борьбы со злокачественным новообразованием. Другой ингибитор Ме! киназы для лечения злокачественного новообразования описан ТО. Скп8!еп8еп и др. в Сапсег Кез. 2003, 63(21), 7345-55.
Дальнейший ингибитор тирозинкиназы для борьбы со злокачественным новообразованием описан Н. Ηον и др. в СИшса1 Сапсег Кезеагск т. 10, 6686-6694 (2004). Соединение РНА-665752, производное индола, направлено против НОР рецептора с-Ме!. Кроме того, в этом документе описано, что НОР и Ме! оказывают существенное влияние на злокачественность различных видов рака, таких как, например, множественная миелома.
Поэтому является желательным синтезировать небольшие соединения, которые специфически ингибируют, регулируют и/или модулируют передачу сигналов с помощью тирозинкиназ и/или серин/треонинкиназ, в частности Ме! киназы, и это составляет задачу настоящего изобретения.
Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также хорошей переносимостью.
Более подробно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют передачу сигналов Ме! киназами, к композициям, которые содержат эти соединения, и к способам их применения для лечения заболеваний и состояний, индуцированных Ме! киназой, таких как ангиогенез, рак, образование, рост и распространение опухолей, артериосклероз, заболевания глаз, такие как дегенерация желтого пятна, связанная со старением, образование новых сосудов в хориоидальной оболочке и диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания, артрит, тромбоз, фиброз, гломерулонефрит, нейродегенерация, псориаз, рестеноз, заживление ран, отторжение трансплантата, нарушения обмена веществ и заболевания иммунной системы, а также аутоиммунные заболевания, цирроз, диабет и заболевания кровеносных сосудов, включая нестабильность и проницаемость и др., у млекопитающих.
Солидные опухоли, в особенности быстрорастущие опухоли, можно подвергать лечению с применением ингибиторов Ме! киназы. Такие солидные опухоли включают моноцитарный лейкоз, рак головного мозга, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани и легкого, включая аденокарциному легкого и мелкоклеточный рак легкого.
Настоящее изобретение относится к способам регуляции, модуляции или ингибирования Ме! киназы для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с нерегулируемой или нарушенной активностью Ме! киназы. В частности, соединения формулы I также могут применяться для лечения определенных типов злокачественных новообразований. Кроме того, соединения формулы I могут применяться для обеспечения дополнительного или синергетического действий при определенных существующих химиотерапиях при лечении злокачественных новообразований и/или могут применяться для восстановления эффективности определенных существующих химиотерапии и лучевых терапий злока- 1 021362 чественных новообразований.
Соединения формулы I также могут применяться для выделения и исследования активности или экспрессии Ме! киназы. Дополнительно они чрезвычайно пригодны для применения в диагностических способах при заболеваниях, связанных с нерегулируемой или нарушенной активностью Ме! киназы.
Может быть продемонстрировано, что соединения в соответствии с изобретением обладают антипролиферативным действием в условиях ίη νίνο на модели ксенотрансплантированной опухоли. Соединения в соответствии с изобретением вводятся пациенту с гиперпролиферативным заболеванием, например, для ингибирования роста опухоли, для уменьшения воспаления, связанного с лимфопролиферативным заболеванием, для ингибирования отторжения трансплантата или неврологического повреждения в результате восстановления ткани и т.д. Эти соединения пригодны для профилактических или терапевтических целей. Как используется в настоящем изобретении, термин лечение применяется для обозначения как предотвращения заболеваний, так лечения ранее существующих состояний. Предотвращение пролиферации достигают путем введения соединений в соответствии с изобретением до явного развития заболевания, например, для предотвращения роста опухолей, предотвращения метастатического роста, уменьшения рестеноза, связанного с сердечно-сосудистой хирургией и т.д. Альтернативно, соединения применяются для лечения продолжающихся заболеваний путем стабилизации или улучшения клинических симптомов у пациента.
Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков, кролики; лошади, коровы, собаки, кошки и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека.
Чувствительность определенной клетки к лечению с помощью соединений в соответствии с изобретением может быть определена при исследованиях в условиях ίη νίίτο. В общем случае культуру клеток объединяют с соединением в соответствии с изобретением при различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным веществам индуцировать гибель клетки или ингибировать миграцию, обычно в интервале времени приблизительно от одного часа до одной недели. Для исследования в условиях ίη νίίτο можно использовать культивируемые клетки из образца биопсии. Затем подсчитывают жизнеспособные клетки, оставшиеся после обработки.
Доза будет изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, конкретного заболевания, состояния пациента и т.д. Обычно терапевтическая доза будет достаточной для существенного уменьшения нежелательной популяции клеток в ткани-мишени, при поддержании жизнеспособности пациента. Лечение в общем случае продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто существенное уменьшение, например по меньшей мере приблизительно 50% уменьшение популяции клеток, представляющих интерес, при этом лечение можно продолжать до тех пор, пока, по существу, в организме не будут определяться нежелательные клетки.
Для идентификации пути передачи сигналов и определения взаимодействий между различными сигнальными путями различными учеными были разработаны приемлемые модели или модельные системы, например модели на основе культур клеток (например, 1<Ь\\а)а и др., ЕМВО, 1997, 16, 2783-93) и модели трансгенных животных (например, ^Ы!е и др., Опсодепе, 2001, 20, 7064-7072). С целью проверки определенных этапов каскада передачи сигналов можно использовать соединения, которые препятствуют этому процессу, для модуляции сигнала (например, З!ерЬеп5 и др., ВюсЬетюа1 1., 2000, 351, 95105). Соединения в соответствии с изобретением могут также быть полезными в качестве реагентов для тестирования зависимых от киназы путей передачи сигналов у животных и/или на моделях культур клеток, а также на любом из клинических расстройств, указанных в данной заявке.
Измерение киназной активности представляет собой известный способ, который может осуществить любой специалист в данной области. Общие аналитические системы для определения киназной активности с субстратами, например гистоном (например, А1е551 и др., ЕЕВ8 Ьей. 1996, 399, 3, стр. 333-338) или основным миелиновым белком, описаны в литературе (например, Сашро5-Соп/а1е/. К. и О1еппеу, 1г.,
1992 1. Вю1. СЬет. 267, стр. 14535).
Для идентификации ингибиторов киназы доступными являются различные аналитические системы. В исследовании сцинтилляционной схожести (Зогд и др., 1. οί. Вюто1еси1аг Зсгеешпд, 2002, 7, 11-19) и анализе флэш-планшетов измеряют радиоактивное фосфорилирование белка или пептида в качестве субстрата с γΑΤΦ. В присутствии ингибиторного соединения не выявляется никакого сигнала или выявляется снижение радиоактивного сигнала. Кроме того, в качестве аналитических способов являются полезными способы гомогенного переноса энергии флуоресцентного резонанса с разрешением во времени (НТК-РКЕТ) и флуоресцентной поляризации (РР) (Зйк и др., 1. οί Вюто1еси1аг Зсгеешпд, 2002, 191-214).
В других нерадиоактивных способах анализа на основе ЕЬ1ЗА используются специфические фосфоантитела (фосфо-АВ). Фосфо-АВ связываются только с фосфорилированным субстратом. Это связывание может быть определено с использованием вторичного антиовечьего антитела, конъюгированного с пероксидазой, с помощью хемолюминисценции (Ко55 и др., 2002, ВюсЬет. 1.).
Существует много заболеваний, связанных с нарушением регулирования пролиферации клеток и клеточной гибели (апоптоза). Состояния, которые представляют интерес, включают, но не ограничиваясь
- 2 021362 только ими, следующие состояния. Соединения в соответствии с изобретением являются полезными для лечения разнообразных состояний, при которых существует пролиферация и/или миграция клеток гладкой мускулатуры и/или воспалительных клеток в слой интимы сосудов, что приводит к ограниченному потоку крови через этот сосуд, например, в случае неоинтимальных окклюзивных повреждений. Окклюзивные заболевания трансплантированных сосудов, которые представляют интерес, включают атеросклероз, коронарное сосудистое заболевание после трансплантации, стеноз в результате пересадки вен, перианастомотический рестеноз в результате введения протеза, рестеноз после ангиопластики или внедрения стента и т.п.
Уровень техники
Другие производные пиридазина описываются в качестве ингибиторов Ме! киназы в АО 2007/065518.
Тиадиазиноны описываются в ΌΕ 19604388, АО 2003/037349 АО 2007/057093 или АО 2007/057092.
Дигидропиридазиноны для борьбы со злокачественным новообразованием описываются в АО 03/037349 А1.
Другие пиридазины для лечения заболеваний иммунной системы, ишемических и воспалительных заболеваний известны из ЕР 1043317 А1 и ЕР 1061077 А1.
ЕР 0738716 А2 и ЕР 0711759 В1 описывают другие дигидропиридазиноны и пиридазиноны в качестве фунгицидов и инсектицидов.
Другие пиридазиноны описываются в качестве кардиотонических средств в И8 4397854.
ДР 57-95964 раскрывает другие пиридазиноны.
Краткое изложение сущности изобретения Изобретение относится к соединениям формулы I
в которой
К1 означает Н или А,
К2 означает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил или тиадиазолил, каждый из о о о о о которых является монозамещенным На1, А, [С(К )2]ηΝ(Κ )2, [С(К )2]пНе!, О[С(К )2]ηΝ(Κ )2 или О[С(К3)2]пНе1,
К3 означает Н, метил, этил или пропил,
К4, К4' означают Н,
Не! означает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых является монозамещенным А или [С(К3)2]пНе!1,
Не!1 означает пирролидин, пиперидин, пиперазин или морфолин, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным А и/или =О (карбонильным кислородом),
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов С, в котором 1-7 атомов Н может быть замещено Р и/или С1, или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С,
На1 означает Р, С1, Вг или I, η равно 0, 1, 2, 3 или 4, и их фармацевтически пригодным солям, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.
Под соединениями формулы I также подразумеваются их фармацевтически пригодные производные и сольваты.
Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам, а также гидратам и сольватам указанных соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты. Под фармацевтически пригодными производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарственные соединения.
Под производными пролекарств подразумевают соединения формулы I, которые являются модифицированными, например, алкильной или ацильной группами, сахарами или олигопептидами, и которые быстро расщепляются в организме с образованием активных соединений в соответствии с изобретением.
Это понятие также включает производные биоразлагаемых полимеров соединений в соответствии с
- 3 021362 изобретением, как описано, например, в Ιηΐ. 1. РЬагт. 115, 61-67(1995).
Выражение эффективное количество обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или желает получить, например, исследователь или лечащий врач.
Кроме того, выражение терапевтически эффективное количество обозначает то количество, которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминацию заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных действий, или также уменьшения прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства.
Выражение терапевтически эффективное количество также охватывает количества, которые эффективны для усиления нормальной физиологической функции.
Изобретение также относится к применению смесей соединений формулы I, например, смесей двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000.
Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.
Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям и к способу получения соединений формулы I и их фармацевтически пригодных солей, таутомеров и стереоизомеров, который отличается тем, что соединение формулы II /у.
в которой К1 имеет значение, указанное в п.1, подвергают реакции с соединением формулы III
в которой К2, К3, К4 и К4 имеют значения, указанные в п.1, и
Ь означает С1, Вг, I или свободную или реакционноспособную функционально-модифицированную ОН-группу, где полученное соединение может быть выделено в свободном состоянии из одного из его функциональных производных путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом, и/или основание или кислота формулы I может быть превращена в одну из его(ее) солей.
При указании выше и ниже радикалы К1, К2, К3, К4, К4 имеют значения, указанные для формулы I, если специально не указано иначе.
А означает алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов С. А предпочтительно означает метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2триметилпропил, более предпочтительно, например, трифторметил. А наиболее предпочтительно означает алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1трифторэтил.
Циклический алкил (циклоалкил) предпочтительно означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Независимо от дальнейших замещений, Не! означает, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5-или 6пиримидинил, более предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил.
К1 предпочтительно означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метил, этил, пропил или изопропил, кроме того, также Н.
К3 предпочтительно означает Н, метил, этил или пропил, наиболее предпочтительно Н.
На1 предпочтительно означает Р, С1 или Вг, но также и I, особенно предпочтительно Р или С1.
Для всего изобретения все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или разными, то есть их значения являются независимыми друг от друга.
Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в разных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы.
- 4 021362
Таким образом, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которых по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше.
Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения могут, кроме того, быть получены при помощи методов, известных рег 8е, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как НоиЬеп-\Уеу1. МеШобеи бет отдашвсНеи СНепие [Методы органической химии], СеогдТИете-Ует1ад, Штутгарт), в соответствии с условиями реакций, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известные рег 8е, но о которых здесь подробно не упоминается.
Исходные соединения формул II и III, как правило, известны. Однако если они являются новыми, то они могут быть получены методами, известными рег 8е.
Используемые пиридазиноны формулы II, если они не являются коммерчески доступными, обычно могут быть получены с помощью способа ν.Ε Соа1е8, А. МсКШор, ЗуиШе818, 1993, 334-342.
Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III. В соединениях формулы III, Ь предпочтительно представляет собой С1, Вг, I или свободную или реакционноспособную модифицированную ОН-группу, такую как, например, активированная сложноэфирная, имидазолидная группа или алкилсульфонилокси, содержащий 1-6 атомов углерода (предпочтительно метилсульфонилокси или трифторметилсульфонилокси) или арилсульфонилокси, содержащий 6-10 атомов углерода (предпочтительно фенил- или птолилсульфонилокси).
Обычно реакцию осуществляют в присутствии вещества, связывающего кислоту, предпочтительно органического основания, такого как ИГРЕА, триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин. Прибавление гидроксида щелочного или щелочно-земельного металла, карбоната или бикарбоната или другой соли слабой кислоты щелочных или щелочно-земельных металлов, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия, также может являться благоприятным.
В зависимости от применяемых условий продолжительность реакции находится в интервале от нескольких минут до 14 дней, температура реакции находится в интервале приблизительно от -30 до 140°, обычно в интервале от -10 до 90°, более предпочтительно от приблизительно 0 до приблизительно 70°.
Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод, карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота, нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.
Особенно предпочтительными являются ацетонитрил, дихлорметан и/или ДМФА.
Реакцию соединения формулы II с соединением формулы III, в которой Ь представляет собой ОН, предпочтительно проводят в условиях реакции Мицунобу путем добавления, например, трифенилфосфина и диалкилазодикарбоксилата. В качестве растворителя является предпочтительным ТГФ.
Соединения формулы I к тому же могут быть получены путем превращения радикала Р2 в другой радикал Р2 с помощью, например, арилирования гетероцикла в реакции Сузуки.
Соединения формулы I также могут быть получены их выделением в свободном состоянии из их функциональных производных путем сольволиза, в частности гидролиза, или путем гидрогенолиза.
Предпочтительными исходными веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются те, которые содержат соответствующие защищенные амино- и/или гидроксильные группы вместо одной или нескольких свободных амино- и/или гидроксильных групп, предпочтительно те, которые несут аминозащитную группу вместо атома водорода, связанного с атомом азота, например те, которые соответствуют формуле I, но несут ΝΗΡ' группу (в которой Р' представляет собой аминозащитную группу, например ВОС или ΟΒΖ) вместо ΝΗ2 группы.
Кроме того, предпочтительными являются исходные вещества, которые несут гидроксилзащитную группу вместо атома водорода гидроксильной группы, например те, которые соответствуют формуле I, но содержат РО-фенильную группу (в которой Р представляет собой гидроксилзащитную группу) вместо гидроксифенильной группы.
Также существует возможность присутствия в молекуле исходного вещества множества - одинаковых или различных - защищенных амино- и/или гидроксильных групп. Если присутствующие защитные группы отличаются друг от друга, то во многих случаях они могут быть отщеплены селективно.
Понятие аминозащитная группа в общем известно и относится к группам, которые являются подходящими для защиты (блокирования) аминогруппы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются, в частности, незамещенная или замещенная ацильная группа, арильная
- 5 021362 группа, аралкоксиметильная группа или аралкильная группа. Так как аминозащитные группы удаляют после желательной реакции (или последовательности реакций), то их тип и размер не являются, кроме того, критическими; однако предпочтение отдается тем, которые имеют 1-20, в особенности 1-8 атомов углерода. Понятие ацильная группа следует понимать в самом широком смысле в связи с настоящим способом. Оно включает ацильные группы, производные от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот и, в частности, алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и особенно аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил и бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил и толил; арилоксиалканоил, такой как РОА; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2.2.2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС и 2-йодэтоксикарбонил; аралкоксикарбонил, такой как ΟΒΖ (карбобензокси), 4-метоксибензилоксикарбонил и РМОС; и арилсульфонил, такой как Мкг, РЫ и Рте. Предпочтительными аминозащитными группами являются ВОС и Мкг, кроме того, СΒΖ, Ртос, бензил и ацетил.
Понятие гидроксилзащитная группа также в общем известно и относится к группам, которые являются подходящими для защиты гидроксильной группы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются указанные выше незамещенные или замещенные арильная, аралкильная или ацильная группы, кроме того, также алкильные группы. Природа и размер гидроксилзащитных групп не являются критическими, так как их удаляют после желательной химической реакции или последовательности реакций; предпочтение отдается группам, которые имеют 1-20, в особенности 110 атомов углерода. Примерами гидроксилзащитных групп являются, в числе других, третбутоксикарбонил, бензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил, трет-бутил и ацетил, где бензил и третбутил являются особенно предпочтительными. Группы СООН в аспарагиновой кислоте и глутаминовой кислоте предпочтительно защищены в виде их трет-бутиловых эфиров (например, Акр(ОВик)).
Соединения формулы I выделяют в свободном состоянии из их функциональных производных - в зависимости от используемых защитных групп - например, применяя сильные кислоты, преимущественно применяя ТФУ или перхлорную кислоту, но также используют другие сильные неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота, сильные органические карбоновые кислоты, такие как трихлоруксусная кислота, или сульфоновые кислоты, такие как бензол- или п-толуолсульфоновая кислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя допускается, но не всегда необходимо. Приемлемыми инертными растворителями предпочтительно являются органические, например карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие как ДМФА, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, кроме того, также спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, и вода. Также приемлемыми являются смеси указанных выше растворителей. ТФУ предпочтительно используют в избытке без добавления другого растворителя и перхлорную кислоту предпочтительно используют в виде смеси уксусной кислоты и 70% перхлорной кислоты в соотношении 9:1. Температура реакций для осуществления расщепления предпочтительно находится в интервале между приблизительно 0 и приблизительно 50°, предпочтительно между 15 и 30° (комнатная температура).
ВОС, ОВик, РЫ, Ртс и Мкг группы могут, например, предпочтительно быть отщеплены при использовании ТФУ в дихлорметане или используя приблизительно 3-5н. НС1 в диоксане при 15-30°, и РМОС группа может быть отщеплена, используя приблизительно 5-50% раствор диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФА при 15-30°.
Тритильная группа применяется для защиты аминокислот гистидина, аспарагина, глутамина и цистеина. Их отщепляют, в зависимости от желательного конечного продукта, с помощью ТФУ/10% тиофенол, где тритильная группа отщепляется от всех указанных аминокислот; с помощью ТФУ/анизол или ТФУ/тиоанизол, отщепляется только тритильная группа от Ηίδ, Αδη и О1и, тогда как она остается на боковой цепи Суδ. РЫ (пентаметилбензофуранил) группа используется для защиты Агд. Она отщепляется, например, с помощью ТФУ в дихлорметане.
Защитные группы, которые могут быть удалены гидрогенолитически (например, СΒΖ или бензил), могут быть отщеплены, например, обработкой водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, предпочтительно на подложке, такой как уголь). При этом подходящими растворителями являются растворители, указанные выше, в частности, например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как ДМФА. Гидрогенолиз в основном проводится при температурах в интервале между приблизительно 0 и 100° и давлении между приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30° и 1-10 бар. Гидрогенолиз СΒΖ группы происходит успешно, например, на 5-10% Рй/С в метаноле или при использовании формиата аммония (вместо водорода) на Рй/С в метаноле/ДМФА при 20-30°.
Фармацевтические соли и другие формы.
Соединения, раскрытые в изобретении, могут использоваться в своей заключительной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообраз- 6 021362 ных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые формы солей соединений формулы I готовят, главным образом, при использовании традиционных способов. В случае, если соединение формулы I содержит карбоксильную группу, то его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Νметилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например галогеноводородами, такими как хлороводород, бромоводород или йодоводород; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как, сульфат, нитрат или фосфат и др.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими, ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изотионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.
Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(Ш), железа(П), лития, магния, марганца(Ш), марганца(П), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Νэтилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, Ν-метил-Э-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как Сд-Сд-алкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди-Сд-Сд-алкилсульфаты, например диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; Сд0-Сд8-алкилгалогениды, например децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил-Сд-Сд-алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.
Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.
Особенно предпочтительными являются гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, малеат, мезилат, фосфат, сульфат и сукцинат.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения.
- 7 021362
Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образуются с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метил-Э-глюкамин и прокаин.
Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем приведения в контакт формы соли с кислотой и выделения формы свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения.
Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает сложные соли. Примеры типичных форм сложных солей включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.
В свете описанного выше можно увидеть, что выражение фармацевтически приемлемая соль в контексте данной заявки предназначено для обозначения активного компонента, который включает соединение формулы I в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме.
Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, необязательно, наполнители и/или вспомогательные вещества.
Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг соединения в соответствии с изобретением в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.
Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(и) веществом(ами).
Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углевод, такой как, например, крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.
Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения
- 8 021362 доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или β-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, природных и синтетических каучуков, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами.
Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п.
Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п.
Соединения формулы I и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения формулы I и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, полиэпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким обра- 9 021362 зом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как, в общем, описано в РЬаттасеийса1 КекеагсЬ, 3(6), 318 (1986).
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле.
Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе.
Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм.
Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мкм, который вводится путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле.
Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами.
Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей.
Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например, запечатанных ампул и флаконов, и храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкостьноситель, например воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим, лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы I зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конченом счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением для лечения роста опухолей, например рака ободочной кишки или молочной железы, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением рег ке. Также можно предположить, что аналогичные дозы пригодны для лечения других состояний, описанных выше.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный противораковый компонент лекарственного средства.
Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных пакетов (а) эффективного количества соединения формулы I и/или его фармацевтически пригодных солей и
- 10 021362 стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и (б) эффективного количества дополнительного активного противоракового компонента лекарственного средства.
Комплект включает подходящие емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного компонента лекарственного средства в растворенной или лиофиллизированной форме.
Применение.
Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтически активных компонентов для млекопитающих, в особенности для людей, для лечения заболеваний, вызванных тирозинкиназой. Эти заболевания включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию (или ангиогенез), которые вызывают рост солидных опухолей, неоваскуляризацию глаза (диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, связанную со старением и т.д.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.д.).
Настоящее изобретение охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения злокачественного новообразования. Предпочтительные карциномы для лечения выбирают из группы рака головного мозга, рака мочеполового тракта, рака лимфатической системы, рака желудка, рака гортани и рака легкого. Дальнейшей группой предпочтительных типов рака являются моноцитарный лейкоз, аденокарцинома легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, глиобластомы и рак молочной железы. Также охватывается применение соединений согласно п.1 в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, в которое вовлечен ангиогенез. Такое заболевание, в которое вовлечен ангиогенез, представляет собой заболевание глаз, такое как васкуляризация сетчатки, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, связанная со старением, и т.п. Применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний также подпадает под объем настоящего изобретения. Примерами таких воспалительных заболеваний являются ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит, аллергическая реакция замедленного типа и т.п. Также охватывается применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, индуцированного тирозинкиназой, или состояния, индуцированного тирозинкиназой, у млекопитающего, при котором в этом способе терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением вводят больному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтическое количество изменяется в зависимости от конкретного заболевания и легко может быть определено специалистом в данной области.
Настоящее изобретение также охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения васкуляризации сетчатки.
Способы лечения или предотвращения глазных заболеваний, такие как диабетическая ретинопатия и дегенерация желтого пятна, связанная со старением, также являются частью изобретения. Применение для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит и аллергическая реакция замедленного типа, а также лечение или предотвращение патологий костей из группы, включающей остеосаркому, остеоартрит и рахит, также подпадает под объем настоящего изобретения.
Выражение заболевания или состояния, индуцированные тирозинкиназой относится к патологическим состояниям, которые зависят от активности одной или несколько тирозикиназ. Тирозинкиназы непосредственно или опосредованно принимают участие в путях передачи сигналов различных активностей клеток, включая пролиферацию, адгезию, миграцию и дифференциацию. Заболевания, связанные с активностью тирозинкиназы, включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию, которая стимулирует рост солидных опухолей, неоваскуляризацию глаза (диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, связанную со старением, и т.д.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.д.).
Соединения формулы I могут вводиться пациентам для лечения злокачественного новообразования, в особенности быстрорастущих опухолей.
Таким образом, изобретение относится к применению соединений формулы I и их фармацевтически пригодных солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых играет роль ингибирование, регуляция и/или модуляция передачи сигналов с помощью киназы.
Предпочтение в настоящем изобретении отдается Ме! киназе.
Предпочтение отдается применению соединений формулы I и их фармацевтически пригодных со- 11 021362 лей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование тирозинкиназ соединениями по п.1.
Отдельное предпочтение отдается применению для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование Ме! киназы соединениями в соответствии с п.1.
Особое предпочтение отдается применению для лечения заболевания, где заболевание представляет собой солидную опухоль.
Солидную опухоль предпочтительно выбирают из группы опухолей легкого, плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка и/или гортани.
Солидную опухоль также предпочтительно выбирают из группы, включающей аденокарциному легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, глиобластомы, рак толстой кишки и рак молочной железы.
Кроме того, предпочтительным является применение для лечения опухоли крови и иммунной системы, предпочтительно для лечения опухоли, выбранной из группы, включающей острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз и/или хронический лимфолейкоз.
Описанные соединения формулы I могут вводиться в комбинации с другими известными лекарственными средствами, включая противораковые средства. Как используется в настоящем изобретении, термин противораковое средство относится к любому средству, которое вводят пациенту со злокачественным новообразованием для лечения рака.
Противоопухолевое лечение, описанное в изобретении, может применяться в виде монотерапии, или дополнительно к соединению по изобретению можно также применять обычные хирургические методы или радиотерапию или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать один или несколько следующих классов противоопухолевых средств:
(ί) антипролиферативные/противоопухолевые/повреждающие ДНК лекарственные средства и их комбинации, которые применяются в медицинской онкологии, такие как алкилирующие средства (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотный иприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабинозид цитозина, гидроксимочевина и гемцитабин); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические средства (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин и таксоиды, такие как таксол и таксотер); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан и камптотецин); и цитодифференцирующие средства (например, ретиноевая кислота, полностью находящаяся в трансконфигурации, 13-цис-ретиноевая кислота и фенретинид);
(ίί) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), ингибиторы рецептора эстрогена (например, фульвестрант); антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерон ацетат), антагонисты ЬНКН или агонисты ЬНКН (например, гозерелин, лейпрорелин и бузерелин), прогестероны (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5а-редуктазы, такие как финастерид;
(ίίί) средства, которые ингибируют инвазию злокачественных клеток (например, ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, и ингибиторы функции рецептора урокиназного активатора плазминогена);
(ίν) ингибиторы действия фактора роста, например такие ингибиторы включают антитела к фактору роста, антитела к рецептору фактора роста (например, анти-егЬЬ2 антитело трастузумаб [Негсер!ш™] и анти-егЬЫ антитело цетуксимаб [С225]), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин-треонинкиназы, например ингибиторы семейства фактора роста эпидермиса (например, ингибиторы ЕОРК семейства тирозинкиназ, такие как Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, ΑΖΌ1839), Ы-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, ОМ-774) и 6-акриламидо-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (О 1033)), например, ингибиторы семейства фактора роста производных тромбоцитов и, например, ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов;
(ν) антиангиогенные вещества, такие как те, которые ингибируют действие фактора роста эндотелия сосудов, (например, антитело к фактору роста клеток эндотелия сосудов бевацизумаб |Ανα5ΐίη'™|. соединения, которые описаны в опубликованных международных заявках на патент АО 97/22596, АО 97/30035, АО 97/32856 и АО 98/13354) и соединения, которые действуют по другому механизму (например, линомид, ингибиторы действия интегрина ανβ3 и ангиостатин);
- 12 021362 (νί) вещества, повреждающие сосуды, такие как комбретастатин А4 и соединения, описанные в международных заявках на патент АО 99/02166, АО 00/40529, АО 00/41669, АО 01/92224, АО 02/04434 и АО 02/08213; (νΐΐ) антисмысловая терапия, например, такая, которая направлена на вышеперечисленные мишени, такая как 1818 2503, антисмысловая терапия на основе гена газ;
(νΐΐΐ) способы генной терапии, включая, например, способы замены аберрантных генов, такие как способы аберрации р53 или аберрации ВКСЛ1 или ВКСЛ2, ΟΏΕΡΤ (пролекарственная терапия, направленная на ген фермента), способы с использованием деаминазы цитозина, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы и способы повышения устойчивости пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия резистентности ко многим лекарственным средствам; и (ΐχ) способы иммунотерапии, включая, например, способы повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента в условиях ех νίνο и ίη νίνο, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или фактор стимуляции колоний гранулоцитов-макрофагов, способы снижения активности Т-клеток, способы с использованием трансфектированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфектированные дендритные клетки, способы с использованием цитокин-трансфектированных линий опухолевых клеток и способы с использованием антиидиотипичных антител.
Лекарственные средства, приведенные ниже в табл. 1, предпочтительно, но не исключительно, комбинируют с соединениями формулы I.
Таблица 1._
Алкилирующие агенты
Циклофосфамид
Бусульфан
Ифосфамид
Мелфалан
Гексаметилмеламин
Тиотепа
Хлорамбуцил
Дакарбазин
Кармустин
Ломустин
Прокарбазин
Алтретамин
Эстрамустин фосфат
Мехлороэтамин
Стрептозоцин
Темозоломид
Семустин
Платиновые агенты
Цисплатин
Оксалиплатин
Карбоплатин ΖΡ-0473 (АпогМЕР)
Спироплатин
Карбоксифталатоллатину м
Тетраплатин
Ормиплатин
Ипроплатин
Лобаплатин (Ае1ета) Сатраплатин (ΰοήηδοη МаНЬеу)
ВВП-3464 (НоЯгпапп1_а ПосЬе)
3Μ-11355 (ЗитИото) АР-5260 (Ассевз)
Антиметаболиты
Азацитидин
Гемцитабин
Капецитабин
5- фторурацил Флоксуридин 2-хлордезоксиаденозин
6- Меркаптопурин 6-Тиогуанин Цитарабин
2-фтордезоксицитидин
Метотрексат
Идатрексат
Томудекс
Триметрексат
Деоксикоформицин
Флударабин
Пентостатин
Ралтитрексед
Г идроксимочевина
Децитабин (ЗирегОеп)
Клофарабин (Βίοβηνΐδΐοη)
Ирофулвен (ΜΟΙ
РЬагта)
РМРС (НоЯтапл-ка ПосЬе)
Этинилцитидин (Τβίήο)
Ингибиторы топоизомеразы
Амсакрин
Эпирубицин
Этопозид
Тенипозид или митоксантрон Иринотекан (СРТ-11)
7-этил-Югидроксикамптотецин
Топотекан
Дексразоксанет (ТороТагдеЦ
Пиксантрон (ЫоуизрЬагта)
Аналог ребеккамицина (ΕχθΙίχίδ)
ВВК-3576 (Моуизрпагта)
Рубитекан (ЗирегОеп) Эксатекан мезилат (РаисЫ)
Хинамед (СЬегпОелех)
Гиматекан (3|дта- Таи)
Дифломотекан (Веаи(оиг-1р$еп)
ТАЗ-ЮЗ (Та1Ьо)
Элзамитруцин (ЗресЯит) ΰ-107088 (Мегск & Со) ΒΝΡ-1350 (ВюМитепк) СКР-602 (СЬопд Кип Рапд)
ΚΧΛ/-2170 (Куои/а Какко)
Противоопухолевые антибиотики
Дактиномицин (Актиномицин Р)
Доксорубицин (Адриамицин)
Деоксирубицин
Валрубицин
Даунорубицин (Дауномицин)
Эпирубицин
Терарубицин
Идарубицин
Амонафид
Азонафид
Антрапиразол Оксантразол Лозоксантрон Блеомицин сульфат (Бленоксан)
Блеомициновая кислота Блеомицин А Блеомицин В Митомицин С
- 13 021362
Рубидазон ΜΕΝ-10755 (Мепапгн) Пликамицинп ОРХ-ЮО(Оет Порфиромицин РЬагтасеийса15) Цианоморфолинодоксо- рубицин Митоксантрон (Новантрон)
Антимитотические агенты Паклитаксел ЗВ 408075 Доцетаксел (С1ахо5тйЬК1|пе) Колхицин Е7010 (АЬЬой) Винбластин ΡΘ-ΤΧΪ (СеН Винкристин ТЬегареиЙсз) Винорелбин ΙϋΝ 5109 (Вауег) Виндезин А 105972 (АЬЬой) Доластатин 10 (ΝΟΙ) А 204197 (АЬЬой) Ризоксин (Рирзаи/а) 1_и 223651 (ВА5Р) Мивобулин (У7агпег- ϋ 24851 (АЗТА Месйса) 1_атЬей) ЕР-86526 (Είδβΐ) Цемадотин (ВА5Р) Комбретастатин А4 РРР 109881А (ΑνβηΙίδ) (ВМС) ΤΧϋ 258 (ΑνβηΙίδ) Изогомогалихондрин-В Эпотилон В (ΝονβΓίϊδ) (РЬагтаМаг) Т 900607 (Ти1апк) ΖΩ 6126 (Азйагепеса) Т 138067 (Ти!апк) ΡΕΘ-Паклитаксел Криптофицин 52 (ЕН ЫНу) (Εηζοη) Винфлунин (РаЬге) ΑΖ10992 (АзаЫ) Ауристатин РЕ (Те1коки !ϋΝ-5109 (!пйепа) Ногтопе) А\Л_В (Ргезс1еп1 ВМС 247550 (ВМС) ЫеигоРЬагта) ВМС 184476 (ВМС) Азаэпотилон В (ВМС) ВМС 188797 (ВМС) ΒΝΡ-7787 (ВюЫитепк) Таксопрексин (Рго(агда) СА-4-пролекарство (ΟΧΚ3ΕΝΕ) Доластатин-10 (ΝγΗ) СА-4 (ΟΧΪΘΕΝΕ)
Ингибиторы ароматазы Аминоглутетимид Эксеместан Летрозол Атаместан Анастразол (ΒίοΜθάίοίηβδ) Форместан ΥΜ-511 (УатапоисЫ)
Ингибиторы тимидилат-синтазы Пеметрексед (ΕΙ* ПНу) Нолатрексед (ΕχϊΓπίβδ) Ζϋ-9331 (ΒΤΘ) СоРас(ог™ (ВюКеуз)
Антагонисты ДНК Трабектедин (РЬагтаМаг) Мафосфамид (Вах1ег Глуфосфамид (Вах1ег 1п1етайопа1) 1п1етайопа1) Апазиквон (Зресйит Альбумин + 32Р (Ιδοίορβ РЬагтасеийса1з) ЗоМюпз) 06-бензилгуанин Тимектацин (ΝβννΒίοΙΐοδ) (РаНдеШ) Эдотреотид (Ыоуагйз)
Ингибиторы фарнезилтрансферазы Арглабин (ЫиОпсо1оду Типифарниб (ЭоЬпзоп & 1_аЬз) ϋοήηεοη) Лонафарниб (ЗсЬелпд- Периллиловый спирт Р1оидЬ) (ϋΟΡ ВюРЬагта) ΒΑΥ-43-9006 (Вауег)
Ингибиторы насоса СВТ-1 (СВА РЬагта) Зосуквидар Тариквидар (Хепоуа) тригидрохлорид (ЕЛ 1_Н1у) МС-209 (ЗсЬеппд ΑΘ) Бирикодар дицитрат (Уейех)
Ингибиторы гистонацетил-трансферазы Тацединалин (Ρίίζθτ) Пивалоилоксиметил ЗАНА (АЮл РЬагта) бутират (ТЙап) МС-275 (ЗсЬеппд ΑΘ) Депсипептид (Ринзаууа)
Ингибиторы металлопротеиназы Ингибиторы рибонуклеозид- редуктазы Неовастат (Ае1егпа СМТ-3 (СоПаСепех) 1_аЬогаЮпез) ВМС-275291 (СеШесЬ) Маримастат (ВпйзЬ Тезацитабин (ΑνβηΙίδ) ВкйесЬ) Дидокс (Мо1еси!ез Юг Галлия мальтолат (ТИап) НеаКЬ) Триапин (νίοη)
ΤΝΡ-альфа агонисты/ антагонисты Вирулизин (1_огиз Ревимид (Се!депе) ТЬегареиНсз) СОС-394 (Се^еле)
Антагонисты рецептора эндотелинА Атразентан (АЬЬо1) ΥΜ-598 (УатапоисЬ!) Ζϋ-4054 (АзйаИепеса)
Агонисты рецептора ретиноевой кислоты Фенретинид (ΰοήηδοη & Алитретиноин (Ыдапс!) ЗоЬпзоп) ίΘΟ-1550 (1 к|апс1)
Иммуномодуляторы Интерферон Дексосомная терапия Онкофаг (Апйдепюз) (Апозуз) ΘΜΚ (Ргодепюз) Пентрикс (АизйаНап Аденокарциномная Сапсег ТесЬпо1оду) вакцина (Вюггнга) и)ЗР-154 (Тгадеп) СТР-37 (λνΐ ВюРЬагта) Раковая вакцина с1ПХ-2 (1ттипо-Кх) (1п(егсе11) РЕР-005 (РерНп Вю1есЬ) Норелин (Вюз1аг) Синхроваксные вакцины ВЬР-25 (Вюгтга) (СТЬ 1ттипо) МО\/ (Ргодепюз) Меланомная вакцина (СТ1_ !3-Алетин (ОоуеЮП) 1ттипо) С1±-тера (\/азодеп) р21-РАЗ вакцина (Сет\/ах)
Гормональные и антигормональные Эстрогены Преднизон Коньюгированные Метилпреднизолон
- 14 021362
агенты эстрогены Преднизолон Этинилэстрадиол Аминоглутетимид хлортрианизен Леупролид Иденестрол Гозерелин Г идроксипрогестерон Леупорелин капроат Бикалутамид Медроксипрогестерон Флутамид Тестостерон Октреотид Тестостерон пропионат Нилутамид Флуоксиместерон Митотан Метилтестостерон Р-04 (Νονορβη) Диэтилстилбестрол 2-Метоксиэстрадиол Мегестрол (ЕШгеМес!) Тамоксифен Арзоксифен (ΕΙί Ы1у) Торемофин Дексаметазон
Фотодинамические агенты Талапорфин (НдЫ Ρό-Бактериофеофорбид Зс1епсез) (Уейа) Тералюкс Лютеций-Тексафирин (ТЬега1есЬпо1од)ез) (РЬагтасусНсз) Мотексафин-Гадолиний Гиперицин (РЬагтасусНсз)
Ингибиторы тирозинкиназы Иматиниб (ИоуаФз) Кахалид Г (РЬагтаМаг) Лефлуномид СЕР-701 (СерЬа!оп) (Зидеп/РЬагтас1а) СЕР-751 (СерЬа(оп) ΖΟΙ839 (Аз1гаИепеса) ΜΙ.Ν518 (МШегнит) Эрлотиниб (Опсодепе РКС412 (ΝονβΠίδ) 5с1епсе) Феноксодиол О Канертьюниб (Рйгег) Трастузумаб (Сепеп1есЬ) Скваламин (Сепаега) С225 (1тС1опе) 51)5416 (РЬагтааа) гЬи-МаЬ (СепеШесЬ) 51)6668 (РЬагтас(а) МОХ-Н2Ю (Ме^агех) ΖΟ4190 (Аз1га2епеса) 2С4 (Сепеп1есЬ) ΖΟ6474 (Аз1га2епеса) ΜΰΧ-447 (Мебагех) Ваталаниб (ΝονβΦδ) ΑΒΧ-ΕΘΡ (АЬдеп1х) ΡΚΙ166 (ΝονβΓίΐε) 1МС-1С11 <1тС1опе) С\Л/2016 (ОахоЗтйЬКНпе) ЕКВ-509 (УУуе1Ь) ЕКВ-569 0А/уе1И)
Разные агенты 5Р-27897 (ССК-А ВСХ-1777 (ΡΝΡ ингибитор, Запой- ингибитор, ВюСгуз!) 8уп1Ье1аЬо) Ранпирназа (стимулятор Токладезин (цАМФ- рибонуклеазы, АКасеН) агонист, ЕФарЬагт) Галарубицин (ингибитор Алвоцидиб (СОК синтеза РНК, Оопд-А) ингибитор, Ауепйз) Тирапазамин СУ-247 (СОХ-2 ингибитор, (восстанавливающий Ινγ МесНса1) агент, 3ΕΙ 1п1егпайопа1) Р54 (СОХ-2 ингибитор, Ν-Ацетилцистеин РЬИорЬагт) (восстанавливающий
СарСеП™ (СУР450 стимулятор, Вауапап ΝοκΙΐο)
ССЗ-1ОО (да13 антагонист, ОусоСепезуз)
Θ17ΟΤ иммуноген (ингибитор гастрина, АрМоп)
Эфапроксирал (оксигенатор, АНоз ТЬегареийсз)
ΡΙ-88 (ингибитор гепараназы, Ргодеп) Тесмилифен (антагонист гистамина, УМ ВюЗс(епсез)
Гистамин (агонист рецептора гистамина Н2, Мах1т)
Тиазофурин (ΙΜΡϋΗ ингибитор, ЕФарпагт) Циленгитид (антагонист интегрина, Мегск КСаА) 3Ε-31747 (И-1 антагонист, Запой-Зуп1Ье1аЬо)
СС1-779 (ингибитор тТОЕ киназы, \Л/уе1Н)
Эксисулинд (ΡϋΕ-ν ингибитор, СеН РаНмауз) СР-461 (ΡϋΕ-ν ингибитор, СеН РаОжауз)
АС-2037 (САЕТ ингибитор, Рйгег) ννΧ-υΚ1 (ингибитор активатора плазминогена, \Л/Лех)
ΡΒΙ-1402 (ΡΜΝ стимулятор, РгоМеЙс 1_ИеЗс1епсез)
Бортезомиб (ингибитор протеасомы, ΜίΙΙβηηίυΓη) 8Εί-172 (стимулятор Тклеток, ЗЕ РЬагта) ΤίΚ-286 (ингибитор глутатион-3 трансферазы, ТеНк)
РТ-100 (агонист фактора роста, Ροίηί ТЬегареийсз) Мидостаурин (РКС ингибитор, ΝονβΓίίβ) Бриостатин-1 (РКС стимулятор, СРС Вю1есЬ) агент, гатЬоп) Е-Флурбипрофен (ΝΡкаппаВ ингибитор, Епсоге)
ЗСРА (ΝΡ-каппаВ ингибитор, ΑοΙίνβ Вю1есЬ)
Сеокальцитол (агонист рецептора витамина О, Ьео)
131-Ι-ΤΜ-601 (ДНК антагонист, ТгапзМо1еси1аг) Эфлорнитин (ООС ингибитор, ИЕХ Опсо1оду)
Минодроновая кислота (ингибитор остеокласта, УатапоисЫ)
Индисулам (р53 стимулятор, Εϊββΐ) Аплидин (РРТ ингибитор, РЬагтаМаг) Ритуксимаб (СО20 антитело, Сепеп(есЬ) Гемтузумаб (СОЗЗ антитело, \Л/уеОт Ауегз1, РС2 (промотор гематопоеза, РКагтадепез1з) 1ттипо1™ (триклозановая жидкость для промывания ротовой полости, Εηάο)
Т риацетилуридин (уридиновое пролекарство, \Л/еН$1а1) 8Ν-4071 (саркомный агент, 5|дпа1иге В1оЗс1епсе)
ТгапзМЮ-107™ (иммунотоксин, КЗ ВютесНх)
РСК-3145 (промотор апоптоза, Ргосуоп) Доранидазол (промотор апоптоза, Ро1а)
СНЗ-828 (цитотоксический агент, Ьео)
Транс-ретиновая кислота
- 15 021362
СОА-11 (промотор апоптоза, ΕνβΓϋίβ) 30Х-Ю1 (промотор апоптоза, 5а!тес11х) Цефлатонин (промотор апоптоза, СЬетОепех)
Алкилирующие агенты Циклофосфамид Ломустин Бусульфан Прокарбазин Ифосфамид Алтретамин Мелфалан Эстрамустин фосфат Гексаметилмеламин Мехлороэтамин Тиотепа Стрептозоцин Хлорамбуцил Темозоломид Дакарбазин Семустин Кармустин
Платиновые агенты Цисплатин Карбоплатин Оксалиплатин ΖΟ-0473 (АпогМЕО) Спироплатин Лобаплатин (Ае1ета) Карбоксифталатоплатину Сатраплатин ЭоЬпзоп м МайЬеу) Тетраплатин ВВП-3464 (НоЯгпапп- Ормиплатин 1_а КосЬе) Ипроплатин ЗМ-11355 (ЗитИото) АР-5280 (Ассезз)
Антиметаболиты Азацитидин Томудекс Гемцитабин Т риметрексат Капецитабин Деоксикоформицин 5- фторурацил Флударабин Флоксуридин Пентостатин 2-хлордезоксиаденозин Ралтитрексед 6- Меркаптопурин Г идроксимочевина 6-Тиогуанин Децитабин (ЗирегОеп) Цитарабин Клофарабин 2-фтордезоксицитидин (Βίοβπνίδίοη) Метотрексат Ирофулвен (ΜΟΙ Идатрексат РЬагта) ОМОС (Нойтапп-1_а КосЬе) Этинилцитидин (Та|Ьо)
Ингибиторы топоизомеразы Амсакрин Рубитекан (ЗирегОеп) Эпирубицин Эксатекан мезилат Этопозид (ОансЫ) Тенипозид или Хинамед (СЬетОепех) митоксантрон Гиматекан (3|дта- Таи) Иринотекан (СРТ-11) Дифломотекан 7-этил-Ю- (ВеаиТоиг-1рзеп) гидроксикамптотецин ТАЗ-ЮЗ (Та|Ьо) Топотекан Элзамитруцин
Дексразоксанет (ТороТагде!) Пиксантрон (ЫоуизрЬагта) Аналог ребеккамицина (ΕχβΙίχίδ) ВВК-3576 (ЫоуизрЬагта)
Противоопухолевые антибиотики Дактиномицин (Актиномицин ϋ) Доксорубицин (Адриамицин) Деоксирубицин Валрубицин Даунорубицин (Дауномицин) Эпирубицин Терарубицин Идарубицин Рубидазон Пликамицинп Порфиромицин Цианоморфолинодоксо- рубицин Митоксантрон (Новантрон) Амонафид Азонафид Антрапиразол Оксантразол Лозоксантрон Блеомицин сульфат (Бленоксан) Блеомициновая кислота Блеомицин А Блеомицин В Митомицин С ΜΕΝ-10755 (Мепапп!) ОРХ-ЮО (бет РЬагтасеиЬса1з)
Антимитотические агенты Паклитаксел Доцетаксел Колхицин Винбластин Винкристин Винорелбин Виндезин Доластатин 10 (ΝΟΙ) Ризоксин (Рирзам/а) Мивобулин (Магпег1_атЬей) Цемадотин (ВАЗР) КРК 109881А (ΑνβηΙϊδ) ΤΧϋ 258 (ΑνβηΙίδ) Эпотилон В (Νονβιΐδ) Т 900607 (Ти!апк) Т 138067 (Ти1апк) Криптофицин 52 (ΕΙί ЫПу) Винфлунин (РаЬге) Ауристатин РЕ (Те1коки Ногтопе) ВМС 247550 (ВМС) ВМС 184476 (ВМС) ВМС 188797 (ВМС) Таксопрексин (Рго(агда) ЗВ 408075 (С1ахоЗтКЬКНпе) Е7010 (АЬЬой) РО-ТХЬ (СеИ ТЬегареийсз) ΙΟΝ 5109 (Вауег) А 105972 (АЬЬой) А 204197 (АЬЬой) Ш 223651 (ВАЗР) ϋ 24851 (АЗТА МесКса) ЕК-86526 (Е1за!) Комбретастатин А4 (ВМС) Изогомогалихондрин-В (РЬагтаМаг) Ζϋ 6126 (Азйагепеса) РЕО-Паклитаксел (Εηζοη) ΑΖ10992 (АзаЫ) ЮЫ-5109 <1пс!епа) АЭ1_В (Ргезаеп1 ЫеигоРКагта) Азаэпотилон В (ВМС) ΒΝΡ-7787 (ВюЫитепк) СА-4-пролекарство
- 16 021362
(ΟΧΐΟΕΝΕ) Доластатин-10 (ΝγΗ) СА-4 (ΟΧΪΟΕΝΕ)
Ингибиторы ароматазы Аминоглутетимид Эксеместан Летрозол Атаместан Анастразол (ΒίοΜβόίοίηθδ) Форместан ΥΜ-511 (УаглапоисЫ)
Ингибиторы тимидилат-синтазы Пеметрексед (ЕН МНу) Нолатрексед (ΕχίΓηίβδ) Ζϋ-9331 (ВТО) СоРасЮг™ (ВюКеуз)
Антагонисты ДНК Трабектедин (РЬагтаМаг) Мафосфамид (Вах1ег Глуфосфамид (Вах1ег 1п1егпа(юпа1) 1п1егпа1юпа1) Апазиквон (ЗресТгит Альбумин + 32Р (ΙδοΙορβ РЬагтасеиЙса1з) δοϊυΐΐοηδ) О6-6ензилгуанин Тимектацин (ΝβννΒίοΙίοδ) (РаПдепО Эдотреотид (ΝονθΠίδ)
Ингибиторы фарнезилтрансферазы Арглабин (ЫиОлсо1оду Типифарниб (ϋοΚπδοπ & 1_аЬз) ^Ьлзоп) Лонафарниб (ЗсЬеллд- Периллиловый спирт Р1оидЬ) (ϋΟΡ ВюРЬагта) ΒΑΥ-43-9006 (Вауег)
Ингибиторы насоса СВТ-1 (СВА РЬагта) Зосуквидар Тариквидар (Хепоуа) тригидрохлорид (ЕН ЫИу) МС-209 (ЗсЬеплд АО) Бирикодар дицитрат (УеЬех)
Ингибиторы гистонацетил-трансферазы Тацединалин (Рйгег) Пивалоилоксиметил ЗАНА (Αίοη РЬагта) бутират (ТНап) МС-275 (ЗсЬеппо АО) Депсипептид (Рипзама)
Ингибиторы металлопротеиназы Ингибиторы рибонуклеозид- редуктазы Неовастат (Дебета СМТ -3 (СоИаОепех) 1_аЪога1опез) ВМС-275291 (СеШесЬ) Маримастат (ВгШзЬ Тезацитабин (ΑνβηΙϊδ) В101есЬ) Дидокс (Мо1еси1ез Тог Галлия мальтолат (Тйап) НеаНЬ) Триапин (νΐοη)
ΤΝΡ-альфа агонисты/ антагонисты Вирулизин (1.ошз Ревимид (Се1депе) ТЬегареиИсз) СОС-394 (Се1цепе)
Антагонисты рецептора эндотелинА Атразентан (АЬЬоТ) ΥΜ-598 (УатапоисЬО Ζϋ-4054 (АзТгагепеса)
Агонисты рецептора ретиноевой кислоты Фенретинид (иоЬпзоп & Алитретиноин (Цдалф ЭоЬпзоп)
1.00-1550 (Ыцапс))
Иммуномодуляторы Интерферон Дексосомная терапия Онкофаг (АпНделюз) (Апозуз) ОМК (Ргодегнсз) Пентрикс (Аиз1гаНап Аденокарциномная Сапсег ТесЬпо!оду) вакцина (Вюггига) ϋ3Ρ-154 (Тгадеп) СТР-37 (АХ/Ι ВюРЬагта) Раковая вакцина ΰΡΧ-2 (1ттипо-Рх) (1п1егсе11) РЕР-005 (РерНп Вю1есЬ) Норелин (ВюзТаг) Синхроваксные вакцины ВЬР-25 (Вют1га) (СТЬ 1ттипо) МОУ (Ргодегнсз) Меланомная вакцина (СТ1_ !3-Алетин (ΟονβίθίΙ) 1ттипо) СИ-тера (\/азодеп) р21-РА5 вакцина (ОетУах)
Гормональные и антигормонапьные агенты Эстрогены Преднизон Коньюгированные Метилпреднизолон эстрогены Преднизолон Этинилэстрадиол Аминоглутетимид хлортрианизен Леупролид Иденестрол Гозерелин Гидроксипрогестерон Леупорелин капроат Бикалутамид Медроксипрогестерон Флутамид Т естостерон Октреотид Тестостерон пропионат Нилутамид Флуоксиместерон Митотан Метилтестостерон Р-04 (Иоуодеп) Диэтилстилбестрол 2-Метоксиэстрадиол Мегестрол (ЕгНгеМес!) Тамоксифен Арзоксифен (ЕН ЫПу) Торемофин Дексаметазон
Фотодинамические агенты Талапорфин (ЫдМ Рб-Бактериофеофорбид Заепсез) (Уеба) Тералюкс Лютеций-Тексафирин (ТЬега1есЬпо1од1ез) (РЬагтасусНсз) Мотексафин-Гадолиний Гиперицин (РЬагтасусКсз)
Ингибиторы тирозинкиназы Иматиниб (ИоуагИз) Кахалид Р (РЬагтаМаг) Лефлуномид СЕР-701 (СерЬа1оп) (Зидеп/РЬагтааа) СЕР-751 (СерЬа!оп) ΖΟΙ839 (Аз1га2епеса) ΜΙ.Ν518 (Μ'ιΙΙβηίυΓη) Эрлотиниб (Опсодепе РКС412 (Νονβιϋβ) Заепсе) Феноксодиол 0 Канертьюниб (Ρίΐζβτ) Трастузумаб (СепеШесЬ) Скваламин (Сепаега) С225 (1тС1опе) 51)5416 (РЬагтааа) гЬи-МаЬ (ОепепТесЬ)
- 17 021362
3116668 (РЬагтас1а) Феноксодиол О ΖΩ4190 (ΑδίΓβΖβηθοβ) Трастузумаб (ОепеМесЬ) Ζϋ6474 (Аз1га2епеса) С225 (1тС!опе) Ваталаниб (ΝονβΓΐδ) гИи-МаЬ (Оепеп1есЬ) ΡΚΙ166 (ΝονβΠίδ) ΜϋΧ-Η210 (Мебагех) θν\Ζ2016 (О1ахоЗтКЬКНпе) 2С4 (ОепеШесЬ) ЕКВ-509 (АЛ/уеШ) ΜϋΧ-447 (Мебагех) ЕКВ-569 (\Л/уе1И) ΑΒΧ-ΕΘΓ (АЬдеп1Х) 1МС-1С11 (1тС1опе)
Разные агенты ЗР-27897 (ССК-А ВСХ-1777 (ΡΝΡ ингибитор, Запой- ингибитор, В'юСгуз!) 5уп1Ке1аЬо) Ранпирназа (стимулятор Токладезин (цАМФ- рибонуклеазы, АИасеН) агонист, Р|ЬарЬагт) Галарубицин (ингибитор Алвоцидиб (СЭК синтеза РНК, Оопд-А) ингибитор, Ανβηίϊδ) Тирапазамин СУ-247 (СОХ-2 ингибитор, (восстанавливающий ку Мебгса!) агент, 3ΡΙ 1п1егпайопа1) Р54 (СОХ-2 ингибитор, Ν-Ацетилцистеин РИу1орЬагт) (восстанавливающий СарСеН™ (СУР450 агент, гатЬоп) стимулятор, Вауапап Р-Флурбипрофен (ΝΡ- ЫогсНс) каппаВ ингибитор, ОСЗ-100 (да!3 антагонист, Епсоге) С1усоСепе8у8) ЗСРА (ΝΡ-каппаВ Θ17ΟΤ иммуноген ингибитор, АсЙуе (ингибитор гастрина, ΒΐοΙβοΚ) АрМоп) Сеокальцитол (агонист Эфапроксирал рецептора витамина ϋ, (оксигенатор, ΑΙΙοδ 1_ео) ТНегареийсз) 131-Ι-ΤΜ-601 (ДНК ΡΙ-88 (ингибитор антагонист, гепараназы, Ргодеп) ТгапзМо1еси1аг) Тесмилифен (антагонист Эфлорнитин (ОЭС гистамина, ΥΜ ингибитор, ЦЕХ ВюЗаепсеб) Опсо1оду) Гистамин (агонист Минодроновая кислота рецептора гистамина Н2, (ингибитор остеокласта, Мах1т) УатапоисЫ) Тиазофурин (ΙΜΡΟΗ Индисулам (р53 ингибитор, Р|ЬарЬаггп) стимулятор, Εΐδβΐ) Циленгитид (антагонист Аплидин (РРТ интегрина, Мегск КОаА) ингибитор, РИагтаМаг) 5Р-31747 (Н-1 антагонист, Ритуксимаб (С020 5апой-Зуп1Ье1аЬо) антитело, ОепеШесЬ) СС1-779 (ингибитор гпТОР Гемтузумаб (СОЗЗ киназы, \Л/уе1Ь) антитело, \Л/уе1Ь Ауегз1) Эксисулинд (ΡϋΕ-ν ΡΘ2 (промотор ингибитор, СеН РаЦ'л/ауз) гематопоеза, СР-461 (ΡϋΕ-ν ингибитор, РЬагтадепе51з) СеН РаШжауз) 1ттипо1™ ΑΘ-2037 (ΘΑΡΤ (триклозановая жидкость
ингибитор, Рйгег) \Л/Х-иК1 (ингибитор активатора плазминогена, \ЛЯ1ех) ΡΒΙ-1402 (ΡΜΝ стимулятор, РгоМейс ЬКеЗаепсез) Бортезомиб (ингибитор протеасомы, ΜϊΗβηηίυηΊ) ЗРЫ72 (стимулятор Тклеток, ЗР РЬагта) ΤίΚ-286 (ингибитор глутатион-3 трансферазы, ТеНк) РТ-100 (агонист фактора роста, ΡοΐηΙ ТЬегареийсв) Мидостаурин (РКС ингибитор, Νονβιΐΐδ) Бриостатин-1 (РКС стимулятор, ОРС ΒίοΙθοή) СОА-ΙΙ (промотор апоптоза, ΕνβΓίϊίβ) 30Χ-101 (промотор апоптоза, 5а!теФх) Цефлатонин (промотор апоптоза, СЬетОепех)
Комбинированное лечение этого типа можно осуществлять с помощью одновременного, последовательного или отдельного дозирования отдельных компонентов для лечения. В комбинированных продуктах этого типа используют соединения в соответствии с изобретением.
Исследования.
Соединения формулы I, описанные в примерах, исследовались в анализах, описанных ниже, и было обнаружено, что они обладают ингибирующей активностью по отношению к киназе. Из литературы известны другие исследования, и они легко могут быть осуществлены специалистом в данной области (см., например, ОЬапаЬа1 и др., Сапсег Кез. 59:189-197; Χίη и др., 1. Βίοί. СЬет. 274:9116-9121; §Ьеи и др., АпЬсапсег Кез. 18:4435-4441; Аизргипк и др., Эеу. Βίοί. 38:237-248; ОшЬгопе и др., I. Νηΐί. Сапсег Шз!. 52:413-427; №соз1а и др., Ш УЬго 18:538- 549).
Измерение активности Ме! киназы.
Согласно данным производителя (Ме!, активная, ирз!а!е, № по каталогу 14-526), Ме! киназу экспрессируют для получения белка в клетках насекомых (§£21; §. ГгищреШа) и затем очищают с помощью аффинной хроматографии в виде Ν-концевого бНлз-меченого рекомбинантного белка человека в баку- 18 021362 ловирусном экспрессионном векторе.
Активность киназы может быть измерена с помощью различных доступных измерительных систем. В исследовании сцинтилляционной схожести (8ог§ и др., ί. о£. Вюто1еси1аг 8сгеети§, 2002, 7, 11-19), анализе флэш-планшетов или тесте связывания на фильтре измеряют радиоактивное фосфорилирование белка или пептида в качестве субстрата с помощью радиоактивно меченного АТФ (32Р-АТФ, 33Р-АТФ). В присутствии ингибиторного соединения может быть обнаружено снижение радиоактивного сигнала или отсутствие сигналов. Кроме того, в качестве методов исследования являются полезными способы гомогенного переноса энергии флуоресцентного резонанса с разрешением во времени (НТК-РКЕТ) и флуоресцентной поляризации (РР) (8ί11δ и др., ί. о£ Вюто1еси1аг 8сгеети§, 2002, 191-214).
В других нерадиоактивных способах анализа на основе ЕЫ8А используются специфические фосфоантитела (фосфо-АВ). Фосфо-АВ связываются только с фосфорилированным субстратом. Это связывание может быть определено с использованием вторичного антитела, конъюгированного в пероксидазой, с помощью хемолюминисценции (Κυδδ и др., 2002, ВюсЬет. 1.).
Метод флэш-планшетов (Мек киназа).
Используемыми тестируемыми планшетами являются микротитровальные планшеты на 96 лунок Р^Ьр1акек от Регкш Е1тег (№ кат. 8МР200). Компоненты киназной реакции, описанные ниже, питетируют в планшет для исследования. Мек киназу и субстрат поли А1а-С1и-к\ъ-Туг. (рАОЬТ, 6:2:5:1), инкубируют в течение 3 ч при комнатной температуре с радиоактивно меченным 33Р-АТФ в присутствии и отсутствие тестируемых веществ в общем объеме 100 мкл. Реакцию останавливают с помощью 150 мкл 60 мМ раствора ЕЭТА. После инкубирования дополнительно в течение 30 мин при комнатной температуре супернататы отфильтровывают с отсасыванием и лунки три раза промывают каждый раз 200 мкл 0,9% раствора ЫаС1. Связанную радиоактивность в крови измеряют с помощью прибора для измерения сцинтилляции (Торсоиик ЫХТ, Регк1и-Е1тег). Используемое истинное значение представляет киназную реакцию без ингибитора. Это приблизительно должно находиться в интервале 6000-9000 имп. в минуту. Используемое значение фармакологического нуля представляет собой стауроспорин в конечной концентрации 0,1 мМ. Значения ингибирования (1С50) определяют с помощью К81_МТ8 программы.
Условия киназной реакции на лунку:
мкл буфера для исследования мкл тестируемого субстрата в буфере для исследования с 10% ДМСО мкл АТФ (конечная концентрация 1 мкМ холоди., 0,35 мкКи 33Р-АТФ) мкл смеси Ме( киназа/субстрат в буфере для исследования;
(10 нг фермента/лунку, 50 нг рАС1_Т/лунку)
Используемые растворы:
- Буфер для исследования:
мМ НЕРЕ8 мМ хлорид магния 3 мкМ ортованадат натрия 3 мМ хлорид марганца (II) мМ дитиотреитол (ОТТ) рН = 7,5 (устанавливали с помощью гидроксида натрия)
- Стоп-раствор:
мМ ΤϊίπρΙβχ ΙΙΙ (ЕОТА)
- 33Р-АТФ: Регк1п-Е1тег;
- Мек киназа: ирз1а1е, № кат. 14-526, маточный раствор 1 мкг/10 мкл; удельная активность 954 ед./мг;
- Ро1у-А1а-С1и-1.у5-Туг, 6:2:5:1: 51дта № кат. Р1152
Тестирование в условиях ш-у1уо (фиг. 1/1).
Экспериментальная методика: самки мышей Ва1Ь/С (от ί'.Ίκ·πΚδ Шуег ^1§а) получали в возрасте 5 недель. Их акклиматизировали, выдерживая в условиях в течение 7 дней. После этого каждой мыши подкожно вводили в тазовую область в количестве 4 млн ТРК-Ме1/№Н3Т3 клеток в 100 мкл РВ8 (без Са++ и Мд++). Через 5 дней животных рандомизировали на 3 группы, таким образом, чтобы каждая группа из 9 мышей имела средний размер опухоли 110 мкл (интервал: 55-165). 100 мкл наполнителя (0,25% метилцеллюлозы/100 мМ ацетатный буфер, рН 5,5) вводили ежедневно контрольной группе и 200 мг/кг А56 или А91, растворенного в наполнителе (объем приблизительно 100 мкл/животное), вводили ежедневно
- 19 021362 подопытным группам, в каждом случае с помощью желудочного зонда. Через 9 дней в контроле средний объем опухоли составлял 1530 мкл и опыт заканчивали.
Измерения объема опухоли: длину (Ь) и ширину (В) измеряли с помощью штангенциркуля и объем опухоли рассчитывали согласно формуле ЬхВхВ/2.
Условия содержаний: 4 или 5 животных в клетке, питание с помощью коммерчески доступного корма для мышей (δηίΓΓ).
Соединения А18 и А22 обладают значительным противоопухолевым действием.
Выше и ниже все температуры приводятся в градусах Цельсия, °С. В последующих примерах обычная обработка обозначает, что при необходимости добавляют воду, рН устанавливают, при необходимости, на значение от 2 до 10 в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают и остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. КГ значения на силикагеле; элюент: этилацетат/метанол 9:1.
Масс-спектрометрия (МС): ΕΙ (ионизация электронным ударом) М+
ЕАВ (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)+
Ε3Ι (электрораспылительная ионизация) (М+Н)+
АРС1-МС (химическая ионизация при атмосферном давлении - массспектрометрия) (М+Н)+,
Масс-спектрометрия (МС): ΕΙ (ионизация электронным ударом) М+
РАВ (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)*
Ε5Ι (электрораспылительная ионизация) (М+Н)*
АРС1-МС (химическая ионизация при атмосферном давлении - массспектрометрия) (М+Н)*.
ВЭЖХ методы.
ВЭЖХ/МС исследования проводят в 3 мм колонке 8Шса-Коб с 210-секундным градиентом от 20 до 100% вода/ацетонитрил/0,01% трифторуксусной кислоты, при скорости потока 2,2 мл/мин и детектировании при 220 нм.
ВЭЖХ исследования (метод А).
Колонка: СЬготоН1Ь ВР18е 100*3 мм
Скорость потока: 2 мл/мин
Растворитель Α: Н2О + 0.1% трифторуксусной кислоты
Растворитель В: ацетонитрил + 0.1% трифторуксусной кислоты
Градиент 5 мин
0-4 мин: 99:1-> 1:99
4-5 мин: 1:99-1:99
ВЭЖХ исследования (метод В).
Колонка: Спгото1ИЬ КР18е 100*3 мм Скорость потока: 4 мл/мин Растворитель А. Н2О + 0.05% НСООН Растворитель В: ацетонитрил + 10% растворителя А Градиент 8 мин
0-1 мин: 99:1 -> 99:1 1-7 мин: 99:1 - 1:99 7-8 мин: 1:99 -> 1:99 Время удержания К в минутах [мин].
Пример 1. Получение 2-[3-(5-бромпиримидин-2-ил)бензил]-6-циклопропил-2Н-пиридазин-3-она (А1) и 6-циклопропил-2-(3-{5-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}бензил)2Н-пиридазин-3-она (А2) проводят аналогично следующей схемы:
- 20 021362
1.1. Смесь 16,6 г (180 ммоль) моногидрата глиоксиловой кислоты и 50 мл (535 ммоль) циклопропилметилкетона нагревают при 120°С в течение 2 ч при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают до 40°С и добавляют 70 мл воды и 14 мл 32% водного раствора аммиака. Эту смесь троекратно экстрагируют дихлорметаном. К водной фазе добавляют 8,7 мл (179 ммоль) гидроксида гидразиния и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Образовавшийся осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают водой и сушат в вакууме: 6-циклопропил-2Н-пиридазин-3-он в виде бесцветных кристаллов; ЕМ 137.
1.2. К раствору, находящемуся под азотом, 427 г (1,50 моль) 5-бром-2-йодпиримидина в 1,5 л толуола добавляют раствор 318 г (3,00 ммоль) карбоната натрия в 1,5 л воды. Эту смесь нагревают до 80°С и добавляют 34,7 г (30 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и раствор 228 г (1,50 моль) 3(гидроксиметил)бензолбороновой кислоты в 3 л этанола. Реакционную смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и распределяют между водой и трет-бутилметиловым эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют до объема 1 л. Образовавшийся осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают толуолом: [3-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил]метанол в виде бесцветных кристаллов; Ε8Σ 265, 267.
1.3. Раствор, находящийся под азотом, 2,23 г (8,41 ммоль) [3-(5-бромпиримидин-2ил)фенил]метанола, 1,49 г (10,9 ммоль) 6-циклопропил-2Н-пиридазин-3-она и 3,34 г (12,6 ммоль) трифенилфосфина в 80 мл ТГФ охлаждают на ледяной бане и медленно по каплям добавляют 2,61 мл (12,6 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата (ЭМО). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с дихлорметан/метанолом в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают и перекристаллизовывают из изопропанола: 2-[3-(5-бромпиримидин-2-ил)бензил]-6-циклопропил-2Н-пиридазин-3он (А1) в виде бесцветных кристаллов; ЕδI 383, 385;
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ [м.д.] 0.80 (т, 2Н), 0.93 (т, 2Н), 1.96 (т, 1Н), 5.26 (5, 2Η), 6.91 (б, ί = 9.5 Гц,
- 21 021362
1Н), 7.29 (ά, 1 = 9.5 Гц, 1Н), 7.46 (άΐ, ί1 = 7.5 Гц, ί2 = 1 Гц, 1Н), 7.51 (ΐ, I = 7.5 Гц, 1Н), 8.27 (άΐ, ί1 = 7.5 Гц, Ц = 1 Гц, 1Н), 8.30 (ΐ, I = 1 Гц, 1Н), 9.07 (5, 2Н).
1.4. К раствору 8,58 г (43,3 ммоль) пинаколил пиразол-4-бороната в 86 мл ацетонитрила добавляют 15,0 г (86,7 ммоль) гидрохлорида Ы-(2-хлорэтил)пирролидина и 42,4 г (130 ммоль) карбоната цезия и образовавшуюся суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют и остаток промывают ацетонитрилом. Фильтрат упаривают и остаток распределяют между насыщенным раствором хлорида натрия и этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают: 10,9 г 1-(2-пирролидин-1-илэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразола в виде желтого масла; ЕМ 292.
1.5. К раствору, находящемуся под азотом, 394 мг (1,00 ммоль) 2-[3-(5-бромпиримидин-2ил)бензил]-6-циклопропил-2Н-пиридазин-3-она и 337 мг (1,10 ммоль) 1-(2-пирролидин-1-илэтил)-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола в 10 мл 1,2-диметоксиэтана добавляют 425 мг (2,0 ммоль) тригидрата трикалий фосфата и 56,2 мг (0,08 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия и смесь перемешивают при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через кизельгур и промывают дихлорметаном. Фильтрат упаривают и остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с дихлорметан/метанолом в качестве элюента: 6-циклопропил-2-(3-{5-[1-(2-пирролидин-1илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}бензил)-2Н-пиридазин-3-он (А2) в виде бесцветного масла; Ε8Σ 468;
’Н-ЯМР (ДМСО-ά^): δ [м.д.] 0.82 (т, 2Н), 0.95 (т, 2Н), 1.68 (т, 4Н), 1.98 (т, 1Н), 2.51 (т, 4Н), 2.88 (ΐ, I = 6.8 Гц, 2Н), 4.28 (ΐ, I = 6.8 Гц, 2Н), 5.28 (5, 2Н), 6.93 (ά, I = 9.5 Гц, 1Н), 7.31 (ά, I = 9.5 Гц, 1Н), 7.42 (ά, I = 7.5 Гц, 1Н), 7.50 (ΐ, I = 7.5 Гц, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 8.31 (ά, I = 7.5 Гц, 1Н), 8.33 (Ь5, 1Н), 8.45 (5, 1Н), 9.14 (5, 2Н).
Следующие соединения получают аналогично:
6-циклопропил-2-(3-{5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}бензил)-2Нпиридазин-3 -он
6-циклобутил-2-(3-{5-[1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}бензил)-2Нпиридазин-3 -он
’Н-ЯМР П6-ДМСО): δ [м.д.] 1.67 (т, 4Н), 1.83 (т, 1Н), 1.97 (т, 1Н), 2.21 (т, 4Н), 2.49 (т, 4Н), 2.87 (ΐ, I = 6.8 Гц, 2Н), 3.50 (квинтет, I = 8.5 Гц, 1Н), 4.26 (ΐ, I = 6.8 Гц, 2Н), 5.32 (5, 2Н), 6.96 (ά, I = 9.5 Гц, 1Н), 7.43 (ά, I = 7.5 Гц, 1Н), 7.45 (ά, I = 9.5 Гц, 1Н), 7.50 (ΐ, I = 7.5 Гц, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 8.30 (ά, I = 7.5 Гц, 1Н), 8.36 (Ь5, 1Н), 8.44 (5, 1Н), 9.12 (5, 2Н).
Пример 2. Получение 6-циклопропил-2-[3-(5-метилпиримидин-2-ил)бензил]-2Н-пиридазин-3-она (А4) проводят аналогично следующей схеме:
- 22 021362
2.1. К суспензии 2,41 г (10,0 ммоль) метил 3-карбамимидоилбензоатацетата в 40 мл метанола добавляют 1,31 мл (11,0 ммоль) 3-этоксиметакролеина и 2,04 мл (11,0 ммоль) 30% раствора этилата натрия в метаноле и получающийся раствор перемешивают при 50°С в течение 18 ч. Реакционная смесь упаривают в вакууме и добавляют воду. Образовавшийся осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают водой и сушат в вакууме: метил 3-(5-метилпиримидин-2-ил)бензоат в виде бесцветных кристаллов; ЕМ 229.
2.2. К суспензии 400 мг (10,6 ммоль) борогидрида натрия в 20 мл ТГФ добавляют 600 мг (5,41 ммоль) порошкообразного хлорида кальция и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К этой суспензии по каплям при перемешивании добавляют раствор 751 мг (3,29 ммоль) метил 3-(5-метилпиримидин-2-ил)бензоата в 10 мл ТГФ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют 10 мл 1н. ΝαΟΗ, воду и дихлорметан и затем смесь фильтруют. Органическую фазу фильтрата отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с дихлорметан/метанолом в качестве элюента: [3-(5метилпиримидин-2-ил)фенил]метанол в виде бесцветного твердого вещества; ЕМ 201.
2.3. К раствору 68,1 мг (0,50 ммоль) 6-циклопропил-2Н-пиридазин-3-она, 100 мг (0,50 ммоль) [3-(5метилпиримидин-2-ил)фенил]метанола и 197 мг (0,75 ммоль) трифенилфосфина в 3 мл ТГФ по каплям добавляют 147 мкл (0,75 ммоль) диизопропил диазодикарбоксилата и получающийся раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с дихлорметан/метанолом в качестве элюента: 6циклопропил-2-[3-(5-метилпиримидин-2-ил)бензил]-2Н-пиридазин-3-он (А4) в виде бесцветного твердого вещества; ЕМ 319.
Пример 3. Получение 6-циклопропил-2-{3-[5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил]бензил}-2Н-пиридазин-3-она (А5) проводят аналогично следующей схеме:
3.1. К раствору, находящемуся под азотом, 599 мг (1,50 ммоль) 2-[3-(5-бромпиримидин-2ил)бензил]-6-циклопропил-2Н-пиридазин-3-она и 623 мг (1,65 ммоль) трет-бутил 4-[4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (полученного, как описано в \УО 2007/066187) в 15 мл 1,2-диметоксиэтана добавляют 637 мг (3,0 ммоль) тригидрата трикалий фосфата и 84,2 мг (0,12 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия и смесь перемешивают при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через кизельгур и промывают дихлорметаном. Фильтрат промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с дихлорметан/метанолом в качестве элюента: трет-бутил 4-(4-{2-[3(3 -циклопропил-6-оксо -6Н-пиридазин-1 -илметил)фенил] пиримидин-5 -ил}пиразол-1 -ил)пиперидин-1 карбоксилат в виде желтоватого высоковязкого масла; ЕМ 554.
3.2. К суспензии 692 мг (1,24 ммоль) трет-бутил 4-(4-{2-[3-(3-циклопропил-6-оксо-6Н-пиридазин-1илметил)фенил]пиримидин-5-ил}пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата в 5 мл 4н. НС1 в диоксане добавляют 2 мл метанола и смесь нагревают при 80°С в течение 5 мин. Реакционную смесь упаривают и
- 23 021362 последовательно добавляют воду, дихлорметан и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из трет-бутилметилового эфира: 6-циклопропил-2-{3-[5-( 1 -пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил]бензил}-2Н-пиридазин-3-он (А5) в виде бесцветных кристаллов; ЕМ 454;
Ή-ЯМР (ДМСО-Д6): δ [м.д.] 0.81 (т, 2Н), 0.94 (т, 2Н), 1.80 (т, 2Н), 1.99 (т, 3Н), 2.60 (т, 2Н), 3.05 (т, 2Н), 4.23 (т, 1Н), 5.27 (5, 2Н), 6.92 (ά, 1 = 9.5 Гц, 1Н), 7.30 (ά, 1 = 9.5 Гц, 1Н), 7.41 (ά, 1 = 7.5 Гц, 1Н), 7.49 (!, 1 = 7.5 Гц, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 8.30 (ά, 1 = 7.5 Гц, 1Н), 8.33 (Ь5, 1Н), 8.48 (5, 1Н), 9.14 (5, 2Н).
Соединение 6-метил-2-{3-[5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]бензил}-2Нпиридазин-3 -он
получают аналогично.
Пример 4. Получение 6-циклопропил-2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]-2Н-пиридазин-3она (А7) проводят аналогично следующей схеме:
К раствору 68,1 мг (0,50 моль) 6-циклопропил-2Н-пиридазин-3-она и 126,5 мг (0,50 ммоль) 3-(3бромметилфенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола (полученного, как описано А.А.К.К. Меάе^5к^ и др., Те!гаΙκάΐΌη 55, 1999, 12757-12770) в 1 мл диметилформамида (ДМФА) добавляют 169 мг (1,0 ммоль) карбоната цезия и образовавшуюся суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и трет-бутилметиловый эфир. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с дихлорметан/метанолом в качестве элюента: 6-циклопропил-2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]-2Нпиридазин-3-он (А7) в виде бесцветных кристаллов; ЕМ 309.
Пример 5. Получение 6-циклопропил-2-{3-[5-(3-диметиламинопропокси)пиримидин-2-ил]бензил}2Н-пиридазин-3-она (А8) проводят аналогично следующей схеме:
- 24 021362
5.1. К суспензии, выдерживаемой при 30°С, 500 г (3,40 моль) 3-цианобензойной кислоты в 8 л метанола порциями при перемешивании добавляют 1382 г (10,0 моль) карбоната калия. Затем при внутренней температуре от 40 до 45°С небольшими порциями добавляют 695 г (10,0 моль) хлорида гидроксиламмония. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 15 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме, растворяют в воде и подкисляют с использованием 37% водной соляной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают водой и сушат в вакууме: 3-(Νгидроксикарбамимидоил)бензойная кислота в виде бесцветных кристаллов; ΕδΙ 181.
5.2. Смесь 614 г (3,41 моль) 3-(Ы-гидроксикарбамимидоил)бензойной кислоты, 756 мл (8,0 моль) уксусного ангидрида и 2 л уксусной кислоты нагревают при температуре 118°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждают до 6°С и фильтруют с отсасыванием. Остаток переносят в 2 л воды, отфильтровывают с отсасыванием и хорошо промывают водой. Остаток перекристаллизовывают из этанола/воды: 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойная кислота в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 225°С; ΕδΙ 205.
5.3. К суспензии 30.0 г (147 ммоль) 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты в 150 мл метанола добавляют 7,83 мл (147 ммоль) концентрированной серной кислоты и смесь нагревают до кипения в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, добавляют воду и продукт отфильтровывают с отсасыванием и хорошо промывают водой: метил 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензоат в виде бесцветных кристаллов; ΕδΙ 219.
5.4. К раствору 327 г (1,47 моль) метил 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензоата в 3 л метанола добавляют 150 мл уксусной кислоты, 150 мл воды и 50 г увлажненного водой никеля Ренея и смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток переносят в трет-бутилметиловый эфир, нагревают до кипения и отфильтровывают с отсасыванием. Остаток сушат в вакууме: ацетат 3-метоксикарбонилбензамидиния в виде бесцветных кристаллов; ΕδΙ 179.
5.5. К суспензии 259 г (1,09 моль) ацетата 3-метоксикарбонилбензамидиния и 528 г (1,08 моль) дигексафторфосфата ({2-диметиламино-1-[диметилиммониометил]виниламино}метилен)диметиламмония (полученного, как описано С.В. Όοιίδδοη и др., δνηΐΐιοδίδ 2005, 1817) в 1 л метанола по каплям при перемешивании добавляют 2,2 л свежеприготовленного 1,5М раствора метилата натрия. Реакционную смесь затем нагревают до 60°С в течение 40 мин и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 10 л дихлорметана и троекратно промывают 5 л воды каждый раз. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата: метил 3-[5-(диметиламинометиленамино)пиримидин-2ил]бензоат в виде бежевых кристаллов; т.пл. 140°С, ΕδΙ 285.
- 25 021362
5.6. К суспензии 103,5 г (364 ммоль) метил 3-[5-(диметиламинометиленамино)пиримидин-2ил]бензоата в 1,3 л воды добавляют 160 мл (2,88 моль) концентрированной серной кислоты и смесь нагревают до кипения в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и фильтруют с отсасыванием. Остаток промывают водой и сушат в вакууме: 3-(5гидроксипиримидин-2-ил)бензойная кислота в виде коричневатых кристаллов; ЕМ 217.
5.7. К суспензии 88,0 г (366 ммоль) 3-(5-гидроксипиримидин-2-ил)бензойной кислоты в 1,4 л метанола добавляют 32,7 мл (445 ммоль) тионилхлорида и смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч. Затем добавляют 20 мл (276 ммоль) тионилхлорида и дополнительные 10 мл (138 ммоль) тионилхлорида. После каждого добавления реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до объема приблизительно 300 мл и образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат в вакууме: метил 3-(5-гидроксипиримидин-2-ил)бензоат в виде коричневатых кристаллов; ЕМ 231.
5.8. Раствор, находящийся под азотом, 6,1 г (26,5 ммоль) метил (5-гидроксипиримидин-2ил)бензоата, 10,5 г (39,8 ммоль) трифенилфосфина и 4,76 мл (39,8 ммоль) 3-(диметиламино)-1-пропанола в 200 мл ТГФ охлаждают на ледяной бане и медленно по каплям при перемешивании добавляют 8,21 мл (39,8 ммоль) диизопропил азодикарбоксилата. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 ч ее упаривают в вакууме. Остаток распределяют между дихлорметаном и насыщенным водным раствором гидросульфата калия. Водную фазу отделяют, значение рН устанавливают на 12 с использованием насыщенного водного раствора гидроксида натрия и дважды экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с дихлорметан/метанолом в качестве элюента: метил 3-[5-(3диметиламинопропокси)пиримидин-2-ил]бензоат в виде бесцветных кристаллов; ЕМ 316.
5.9. К раствору, находящемуся под азотом, 12,6 г (40,0 ммоль) метил 3-[5-(3диметиламинопропокси)пиримидин-2-ил]бензоата в 200 мл ТГФ по каплям при перемешивании добавляют 200 мл 1М раствора диизобутилалюминий гидрида в ТГФ. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 1 ч по каплям добавляют 10 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия. Образовавшийся осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают дихлорметаном. Фильтрат сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток переносят в смесь диэтилового эфира и петролейного эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают петролейным эфиром и сушат в вакууме: {3-[5-(3-диметиламинопропокси)пиримидин-2-ил]фенил}метанол в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 95-97°С; ЕМ 288.
5.10. Суспензию 144 мг (0,50 ммоль) {3-[5-(3-диметиламинопропокси)пиримидин-2ил]фенил}метанола, 88,5 мг (0,65 ммоль) 6-циклопропил-2Н-пиридазин-3-она и 199 мг (0,75 ммоль) трифенилфосфина в 1 мл ТГФ охлаждают на ледяной бане и медленно по каплям добавляют 160 мг (0,75 ммоль) диизопропил азодикарбоксилата. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют этилацетат и 2н. водную соляную кислоту. Водную фазу отделяют и троекратно промывают этилацетатом. Значение рН водной фазы устанавливают на 14 с использованием 2н. раствора гидроксида натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, упаривают, растворяют в 0,5 мл 1н. водной соляной кислоты и небольшом количестве воды и лиофилизируют: гидрохлорид 6-циклопропил-2-{3-[5-(3-диметиламинопропокси)пиримидин-2-ил]бензил}-2Нпиридазин-3-она (А8) в виде бесцветного стекла; ЕМ 406;
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ [м.д.] 0.80 (т, 2Н), 0.93 (т, 2Н), 1.96 (т, 1Н), 2.21 (т, 2Н), 2.78 (б, I = 5 Гц, 6Н), 3.22 (т, 2Н), 4.31 (ΐ, I = 6 Гц, 2Н), 5.25 (5, 2Η), 6.91 (б, I = 9.5 Гц, 1Н), 7.29 (б, I = 9.5 Гц, 1Н), 7.37 (б, I = 7.5 Гц, 1Н), 7.46 (ΐ, I = 7.5 Гц, 1Н), 8.22 (б, I = 7.5 Гц, 1Н), 8.25 (Ьз, 1Η), 8.65 (5, 2Η), 10.57 (Ьз, 1Η).
Следующие соединения получают аналогично:
6-циклопропил-2-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиримидин-2-ил]бензил}-2Н-пиридазин-3-он
формиат 2-{3-[5-(3-диметиламинопропокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-изопропил-2Н-пиридазин3-она
- 26 021362
6-циклопропил-2-{3-[5-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-2-ил]бензил}-2Н-пиридазин-3-он (получение через Вос-защищенное соединение)
6-циклобутил-2-{3-[5-(3-диметиламинопропокси)пиримидин-2-ил]бензил}-2Н-пиридазин-3-он
6-циклопропил-2-{3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-2-ил]бензил}-2Н-пиридазин-3-он
Пример 6. Получение 6-циклопропил-2-{3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]бензил}-2Нпиридазин-3-она (А12) проводят аналогично следующей схеме:
6.1. К раствору 23,3 г (82,1 ммоль) метил 3-[5-(диметиламинометиленамино)пиримидин-2ил]бензоата в 300 мл диоксана добавляют раствор 30 г (215 ммоль) карбоната калия в 500 мл воды и смесь перемешивают при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и значение рН устанавливают на 6-7 с использованием 35 мл 37% водной соляной кислоты. Раствор большей частью упаривают в вакууме и лиофилизируют (сырая 3-(5-аминопиримидин-2-ил)бензойная кислота; ЕМ 216). К остатку добавляют 400 мл метанола и к получающейся суспензии при охлаждении льдом добавляют по каплям 26 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, затем добавляют 500 мл воды и при охлаждении льдом добавляют 32% водный раствор гидроксида натрия до достижения основных значений рН. Смесь экстра- 27 021362 гируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают: метил 3-(5аминопиримидин-2-ил)бензоат в виде коричневого твердого вещества; Ε8Ι 230.
6.2. К раствору 2,50 г (10,9 ммоль) метил 3-(5-аминопиримидин-2-ил)бензоата в 10 мл 1-метил-2пирролидона добавляют 2,59 г (1,7 ммоль) карбоната калия и 3,6 г (1,7 ммоль) хлорида бис(2хлорэтил)метиламмония, и суспензию перемешивают под аргоном при 120°С в течение 18 ч и при 140°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 150 мл воды и смесь фильтруют через кизельгур. Значение рН фильтрата устанавливают на 14 с использованием 32% раствора гидроксида натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают: метил 3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]бензоат в виде коричневого масла; Ε8Ι 313.
6.3. К раствору, находящемуся под аргоном, 860 мг (2,75 ммоль) метил 3-[5-(4-метилпиперазин-1ил)пиримидин-2-ил]бензоата в 16 мл ТГФ при комнатной температуре добавляют по каплям 13,8 мл 1М раствора гидрида диизобутилалюминия в ТГФ. К реакционной смеси добавляют 3 мл насыщенного раствора сульфата натрия и дихлорметан. Образовавшийся осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают дихлорметаном. Фильтрат сушат над сульфатом натрия и упаривают: {3-[5-(4-метилпиперазин1-ил)пиримидин-2-ил]фенил}метанол в виде желтого твердого вещества; Ε8Ι 285.
6.4. К раствору, находящемуся под аргоном, 547 мг (0,402 ммоль) 6-циклопропил-2Н-пиридазин-3она и 114 мг (0,402 ммоль) {3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]фенил}метанола в 3 мл ТГФ и 1 мл ДМФА добавляют 402 мг (соответствует 1,2 ммоль) полимерсвязанного трифенилфосфина и 277 мг (1,20 ммоль) ди-трет-бутилазодикарбоксилата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через кизельгур с отсасыванием. Фильтрат упаривают и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ: бистрифторацетат 6-циклопропил-2-{3-[5-(4-метилпиперазин1- ил)пиримидин-2-ил]бензил}-2Н-пиридазин-3-она (А12) в виде бесцветного масла; Ε8Ι 403.
Пример 7. Получение 6-изопропил-2-(3-{5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин2- ил}бензил)-2Н-пиридазин-3-она (А13) проводят аналогично следующей схеме:
7.1. Смесь 14,4 г (157 ммоль) моногидрата глиоксиловой кислоты и 50 мл (464 ммоль) изопропилметилкетона нагревают при 120°С при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 40°С и добавляют 70 мл воды и 12 мл 32% водного раствора аммиака. Эту смесь троекратно экстрагируют дихлорметаном. К водной фазе добавляют 7,55 мл (155 ммоль) гидроксида гидразиния и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с помощью петролейного эфира/третбутилметилового эфира в качестве элюента с получением 4-гидрокси-5,5,6-триметил-4,5-дигидро-2Нпиридазин-3-она в виде бесцветных кристаллов (Ε8Ι 157) и 6-изопропил-2Н-пиридазин-3-она в виде бесцветных кристаллов (Ε8Ι 139).
Следующее соединение было получено с помощью этого способа аналогично: 6-циклобутил-2Нпиридазин-3-он.
7.2. К раствору, находящемуся под азотом, 2,65 г (10,0 моль) [3-(5-бромпиримидин-2- 28 021362 ил)фенил]метанола и 3,38 г (11,0 ммоль) 4-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1ил]этил}морфолина в 50 мл 1,2-диметоксиэтана добавляют 4,25 г (20,0 ммоль) тригидрата трикалий фосфата и 842 мг (1,2 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия и смесь перемешивают при 80°С в течение 18 ч. Дихлорметан и воду добавляют к реакционной смеси, которую затем фильтруют через кизельгур, и остаток промывают дихлорметаном. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из 2-пропанола с получением (3-{5-[1-(2-морфолин4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}фенил)метанола в виде желтоватых кристаллов; ЕМ 366.
7.3. Раствор, находящийся под азотом, 324 мг (0,70 ммоль) (3-{5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Нпиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}фенил)метанола, 131 мг (0,91 ммоль) 6-изопропил-2Н-пиридазин-3-она и 278 мг (1,05 ммоль) трифенилфосфина в 1,4 мл ТГФ охлаждают на ледяной бане и по каплям добавляют 217 мкл (1,056 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 ч ее упаривают. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с дихлорметан/метанолом в качестве элюента с получением 6-изопропил-2-(3-{5-[1-(2-морфолин4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}бензил)-2Н-пиридазин-3-она (А13) в виде желтоватых кристаллов; ЕМ 486;
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ [м.д.] 1.20 (ά, 1 = 7 Гц, 6Н), 2.44 (т, 4Н), 2.77 (ΐ, 1 = 6.5 Гц, 2Н), 2.90 (септет, 1 = 7 Гц, 1Н), 3.57 (т, 4Н), 4.30 (ΐ, 1 = 6.5 Гц, 2Н), 5.31 (5, 2Н), 6.97 (ά, 1 = 9.3 Гц, 1Н), 7.44 (ά, 1 = 7.5 Гц, 1Н), 7.50 (ΐ, 1 = 7.5 Гц, 1Н), 7.51 (ά, 1 = 9.3 Гц, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 8.31 (ά, 1 = 7.5 Гц, 1Н), 8.36 (Ьз, 1Н), 8.44 (5, 1Н), 9.13 (з, 2Н).
Следующее соединение получают аналогично:
трифторацетат 2-(3-{5-[1 -(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил] пиримидин-2-ил}бензил)-2Н-
Пример 8. Получение 2-[3-(5-аминопиримидин-2-ил)бензил]-6-циклопропил-2Н-пиридазин-3-она (А18) проводят аналогично следующей схеме.
Отдельные стадии реакции проводят аналогично соответствующим реакциям примеров 5 и 6
- 29 021362
Фармакологические данные.
Таблица 2
Ингибирование Меΐ киназы (ферментный анализ и/или клеточный анализ)
ТС50: 1 нМ - 0,1 мкМ = А 0,1-10 мкМ = В >10 мкМ = С
Следующие примеры относятся к лекарственным средствам.
Пример А. Флаконы для инъекций.
рН раствора 100 г активного компонента формулы I и 5 г вторичного кислого фосфата натрия в 3 л бидистиллированной воды устанавливают на 6,5, используя 2н. соляную кислоту, стерилизуют фильтрацией, переносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного компонента.
Пример Б. Суппозитории.
Смесь 20 г активного компонента формулы I расплавляют с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливают в пресс-формы и оставляют охлаждаться. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента.
Пример В. Раствор.
Раствор приготавливают из 1 г активного компонента формулы I, 9,38 г ЫаН2РО4 · 2 Н2О, 28,48 г Ыа2НРО4 · 12 Н2О и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливают на 6,8 и объем раствора доводят до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель.
Пример Г. Мазь.
500 мг активного компонента формулы I смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Д. Таблетки.
Смесь 1 кг активного компонента формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывают для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента.
Пример Е. Драже.
Таблетки спрессовывают аналогично примеру Д и затем покрывают обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
Пример Ж. Капсулы.
кг активного компонента формулы I помещают в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента.
Пример З. Ампулы.
Раствор 1 кг активного компонента формулы I в 60 л бидистиллированной воды стерилизуют фильтрацией, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    - 30 021362 в которой
    К1 означает Н или А,
    К2 означает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил или тиадиазолил, каждый из о О О О о которых является монозамещенным На1, А, [С(К )2]пИ(К )2, [С(К )2]пНе!, О[С(К )2]пМ(К )2 или О[С(К3)2]пНе!,
    К3 означает Н, метил, этил или пропил,
    К4, К4' означают Н,
    Не! означает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых является монозамещенным А или [С(К3)2]пНе!3,
    Не!1 означает пирролидин, пиперидин, пиперазин или морфолин, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным А и/или =О (карбонильным кислородом),
    А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов С, в котором 1-7 атомов Н может быть замещено Р и/или С1, или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С,
    На1 означает Р, С1, Вг или I, п равно 0, 1, 2, 3 или 4, и его фармацевтически пригодные соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  2. 2. Соединение по п.1, выбранное из группы
    № Название и/или структура АТ* 2-[3-(5-Бромпиримидин-2-ил)бензил]-6-циклопропил-2Н- пиридазин-3-он А2” б-Циклопропил-2-(3-{5-(1-{2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол- 4-ил]пиримидин-2-ил}бензил)-2Н-пиридазин-3-он АЗ 6-Циклопролил-2-(3-{5-[1 -(2-мор фолин-4-илэтил)-1 Н-пиразол-4- ил]пиримидин-2-ил}бензил)-2Н-пиридазин-3-он А4 6-Циклопропил-2-[3-(5-метилпиримидин-2-ил)бензил]-2Н- пиридазин-3-он А5 6-Циклопропил-2-{3-[5-(1 -пилеридин-4-ил-1 Н-пиразол-4- ил)пиримидин-2-ил]бензил}-2Н-пиридазин-3-он Аб 6-Метил-2-{3-15-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин- 2-ил]бензил}-2Н-пиридазин-3-он А7 6-Цикпопропил-2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]-2Н- пиридазин-3-он А8 б-Циклопропил-2-{3-[5-(3-диметиламинопропокси)пиримидин-2- ил]бензил}-2Н-пиридазин-3-он А9 6-Циклолропил-2-(3-(5-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиримидин- 2-ил]бензил}-2Н-пиридазин-3-он АЮ 2-(3-(5-( 3-Диметиламинопропокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6- изопропил-2Н-пиридазин-3-он АН 6-Циклопропил-2-(3-(5-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-2- ил]бензил}-2Н-пиридазин-3-он А12 6-Циклопропил-2-{3-15-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2- ил]бензил}-2Н-лиридазин-3-он А13 6-Изопропил-2-(3-(5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4- ил]пиримидин-2-ил}бензил)-2Н-пиридазин-3-он А14 2-(3-{5-[1-(2-Морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин-2- ил}бензил)-2Н-пиридазин-3-он А15 6-Циклобутил-2-(3-(5-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4- ил]пиримидин-2-ил}бензил)-2Н-пиридазин-3-он А16 б-Циклобутил-2-(3-[5-(3-диметиламинопропокси)пиримидин-2- ил]бензил}-2Н-пиридазин-3-он А17 6-Цикпопропил-2-(3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-2- ил]бензил}-2Н-пиридазин-3-он Ά18 2-[3-(5-Аминопиримидин-2-ил)бензил]-6-циклопролил-2Н- пиридазин-3-он
    - 31 021362 и его фармацевтически пригодные соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  3. 3. Способ получения соединения формулы I по пп.1-2 и его фармацевтически пригодных солей, таутомеров и стереоизомеров, характеризующийся тем, что соединение формулы II в которой К1 имеет значения, указанные в п.1, подвергают реакции с соединением формулы III в которой К2, К3, К4 и К4 имеют значения, указанные в п.1, и Ь означает С1, Вг, I или свободную или реакционноспособную функционально-модифицированную ОН-группу, где полученное соединение может быть выделено в свободном состоянии из одного из его функциональных производных путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом и/или основание или кислота формулы I может быть превращена в одну из его(ее) солей.
  4. 4. Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы I по пп.1-2 и/или его фармацевтически пригодные соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.
  5. 5. Применение соединений по пп.1-2 и их фармацевтически пригодных солей, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование Ме! киназы соединениями по пп.1-2.
  6. 6. Применение по п.5, где заболевание, подвергаемое лечению, представляет собой солидную опухоль.
  7. 7. Применение по п.6, где солидная опухоль имеет происхождение из группы опухолей плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани и/или легкого.
  8. 8. Применение по п.6, где солидная опухоль имеет происхождение из группы моноцитарного лейкоза, аденокарциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластом и рака молочной железы.
  9. 9. Применение по п.7, где солидная опухоль имеет происхождение из группы аденокарциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластом, рака толстой кишки и рака молочной железы.
  10. 10. Применение по п.5, где заболевание, подвергаемое лечению, представляет собой опухоль крови и иммунной системы.
  11. 11. Применение по п.10, где опухоль имеет происхождение из группы острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, острого лимфолейкоза и/или хронического лимфолейкоза.
  12. 12. Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы I по п.1 или 2 и/или его фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный противораковый компонент лекарственного средства.
  13. 13. Комплект (набор), состоящий из отдельных пакетов:
    (а) эффективного количества соединения формулы I по п.1 или 2 и/или его фармацевтически пригодных солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и (б) эффективного количества дополнительного активного противоракового компонента лекарственного средства.
EA201001005A 2007-12-21 2008-11-25 ПРОИЗВОДНЫЕ 2-БЕНЗИЛПИРИДАЗИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Мet КИНАЗЫ EA021362B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007061963A DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2007-12-21 Pyridazinonderivate
PCT/EP2008/009970 WO2009083076A1 (de) 2007-12-21 2008-11-25 2-benzylpyridazinonderivate als met-kinasehemmer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001005A1 EA201001005A1 (ru) 2011-02-28
EA021362B1 true EA021362B1 (ru) 2015-06-30

Family

ID=40262707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001005A EA021362B1 (ru) 2007-12-21 2008-11-25 ПРОИЗВОДНЫЕ 2-БЕНЗИЛПИРИДАЗИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Мet КИНАЗЫ

Country Status (31)

Country Link
US (2) US8557813B2 (ru)
EP (1) EP2220070B1 (ru)
JP (1) JP5443381B2 (ru)
KR (1) KR101606945B1 (ru)
CN (1) CN101903374B (ru)
AR (1) AR069843A1 (ru)
AT (1) ATE506358T1 (ru)
AU (1) AU2008342339B2 (ru)
BR (1) BRPI0821743B8 (ru)
CA (1) CA2710092C (ru)
CL (1) CL2008003854A1 (ru)
CO (1) CO6220964A2 (ru)
CY (1) CY1111556T1 (ru)
DE (2) DE102007061963A1 (ru)
DK (1) DK2220070T3 (ru)
EA (1) EA021362B1 (ru)
EC (1) ECSP10010361A (ru)
ES (1) ES2362472T3 (ru)
HK (1) HK1151291A1 (ru)
HR (1) HRP20110441T1 (ru)
IL (1) IL206394A (ru)
MY (1) MY155719A (ru)
NZ (1) NZ586894A (ru)
PE (1) PE20091527A1 (ru)
PL (1) PL2220070T3 (ru)
PT (1) PT2220070E (ru)
SI (1) SI2220070T1 (ru)
TW (1) TWI433845B (ru)
UA (1) UA100540C2 (ru)
WO (1) WO2009083076A1 (ru)
ZA (1) ZA201005166B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) * 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008019907A1 (de) * 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008028905A1 (de) * 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008037790A1 (de) * 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
WO2010072295A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Novel polymorphic forms of 6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-2-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-2h-pyridazin-3-one dihydrogenphosphate and processes of manufacturing thereof
DE102008062826A1 (de) * 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003954A1 (de) * 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009004061A1 (de) * 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2012003338A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET
CN102731409A (zh) * 2011-04-08 2012-10-17 中国科学院上海药物研究所 一类哒嗪酮类化合物，其药物组合物、制备方法及用途
US9212227B2 (en) 2012-04-30 2015-12-15 Janssen Biotech, Inc. ST2L antibody antagonists for the treatment of ST2L-mediated inflammatory pulmonary conditions
US10398774B2 (en) 2014-12-09 2019-09-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Human monoclonal antibodies against AXL
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
GB201514015D0 (en) 2015-08-07 2015-09-23 Arnér Elias S J And Dept Of Health And Human Services Novel pyridazinones and their use in the treatment of cancer
TWI797176B (zh) 2017-10-17 2023-04-01 西班牙商帕羅製藥有限公司 ４-胺基嘧啶化合物之合成
US20220152031A1 (en) * 2019-03-20 2022-05-19 Goldfinch Bio, Inc. Pyridazinones and methods of use thereof
TW202339720A (zh) * 2022-02-03 2023-10-16 美商Ｄ Ｅ 蕭爾研究有限公司 作為trpa1抑制劑之噠嗪酮化合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19604388A1 (de) * 1996-02-07 1997-08-14 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
EP1061077A1 (en) * 1998-03-02 2000-12-20 Kowa Co., Ltd. Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO2003037349A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Merck Patent Gmbh Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
WO2007044796A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Nps Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds as calcilytics
DE102005057924A1 (de) * 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5795964A (en) 1980-12-04 1982-06-15 Morishita Seiyaku Kk Preparation of 2-substituted-3(2h)-pyridazinone derivative
US4397854A (en) 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US5242461A (en) * 1991-07-22 1993-09-07 Dow Corning Wright Variable diameter rotating recanalization catheter and surgical method
AU691673B2 (en) * 1994-11-14 1998-05-21 Dow Agrosciences Llc Pyridazinones and their use as fungicides
US5635494A (en) * 1995-04-21 1997-06-03 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
CZ291386B6 (cs) 1996-02-13 2003-02-12 Zeneca Limited Chinazolinové deriváty jako inhibitory VEGF, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
NZ331191A (en) 1996-03-05 2000-03-27 Zeneca Ltd 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
JPH10259176A (ja) 1997-03-17 1998-09-29 Japan Tobacco Inc 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
JP3999861B2 (ja) * 1997-11-19 2007-10-31 興和株式会社 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬
CN1142148C (zh) 1997-11-19 2004-03-17 兴和株式会社 新颖的哒嗪衍生物和含有其作为有效成分的药物
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
AUPQ462299A0 (en) 1999-12-13 2000-01-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
US6242461B1 (en) * 2000-01-25 2001-06-05 Pfizer Inc. Use of aryl substituted azabenzimidazoles in the treatment of HIV and AIDS related diseases
MXPA02011770A (es) 2000-05-31 2003-04-10 Astrazeneca Ab Derivados de indol con actividad de dano vascular.
AU2001266232B2 (en) 2000-07-07 2005-09-15 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
CN1255391C (zh) 2000-07-07 2006-05-10 安吉奥金尼药品有限公司 作为血管破坏剂的colchinol衍生物
US20030036440A1 (en) * 2001-06-05 2003-02-20 Earl Grim Impact point development for golf clubs
AU2003297431A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibiting compounds
MXPA06000091A (es) 2003-07-02 2006-04-07 Sugen Inc Arilmetiltriazolo e imidazopirazinas como inhibidores de c-met.
US7959919B2 (en) 2003-11-19 2011-06-14 Novelmed Therapeutics, Inc. Method of inhibiting factor B-mediated complement activation
TW200612918A (en) 2004-07-29 2006-05-01 Threshold Pharmaceuticals Inc Lonidamine analogs
US20070015771A1 (en) 2004-07-29 2007-01-18 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
US20070043057A1 (en) 2005-02-09 2007-02-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
US8109982B2 (en) * 2005-06-23 2012-02-07 Morteza Naghavi Non-invasive modulation of the autonomic nervous system
DE102005055355A1 (de) 2005-11-21 2007-10-31 Merck Patent Gmbh 3,6-Dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazinderivate
DE102005055354A1 (de) 2005-11-21 2007-10-31 Merck Patent Gmbh Substituierte 5-Phenyl-3,6-dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazine
AU2006320580B2 (en) 2005-11-30 2011-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Met and uses thereof
RU2384331C2 (ru) 2005-12-05 2010-03-20 Пфайзер Продактс Инк. Способ лечения аномального роста клеток
BRPI0620292B1 (pt) 2005-12-21 2021-08-24 Janssen Pharmaceutica N. V. Compostos de triazolopiridazinas como moduladores da cinase, composição, uso, combinação e processo de preparo do referido composto
WO2007130383A2 (en) 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
DE102006037478A1 (de) * 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
DE102007026341A1 (de) * 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) * 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
TW200922584A (en) 2007-10-16 2009-06-01 Novartis Ag Organic compounds
MX2010004491A (es) 2007-10-25 2010-06-21 Astrazeneca Ab Derivados de piridina y pirazina utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares.
AU2008319735A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinone derivatives and use thereof as P2X7 receptor inhibitors
CL2008003407A1 (es) 2007-11-16 2010-01-11 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de aril- y heteroarilcarbonilo de heterobiciclo sustituido; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso en el tratamiento y/o prevencion de trastornos metabolicos, mediado por la inhibicion de la enzima hsd-1.
CL2008003785A1 (es) 2007-12-21 2009-10-09 Du Pont Compuestos derivados de piridazina; composiciones herbicidas que comprenden a dichos compuestos; y método para controlar el crecimiento de la vegetación indeseada.
PE20091669A1 (es) 2007-12-21 2009-12-06 Exelixis Inc Benzofuropirimidinonas
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
US8003649B2 (en) 2007-12-21 2011-08-23 Astrazeneca Ab Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions-155
BRPI0821349A2 (pt) 2007-12-21 2019-09-24 Hoffmann La Roche compostos antivirais heterocíclicos
CA2705411A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
EP2072506A1 (de) 2007-12-21 2009-06-24 Bayer CropScience AG Thiazolyloxyphenylamidine oder Thiadiazolyloxyphenylamidine und deren Verwendung als Fungizide
PE20091339A1 (es) 2007-12-21 2009-09-26 Glaxo Group Ltd Derivados de oxadiazol con actividad sobre receptores s1p1
CL2008003799A1 (es) 2007-12-21 2009-12-18 Synthon Bv Composicion farmaceutica que comprende raloxifeno en forma de tableta de liberacion inmediata; util para el tratamiento y/o prevencion de la osteoporosis.
GB0725059D0 (en) 2007-12-21 2008-01-30 Syngenta Participations Ag Novel pyridazine derivatives
AR069814A1 (es) 2007-12-21 2010-02-17 Palau Pharma Sa Derivados de 4 amino-pirimidina, proceso de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US7816540B2 (en) 2007-12-21 2010-10-19 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxyl- or hydroxyl-substituted benzimidazole derivatives
CN101538245B (zh) * 2008-03-18 2011-02-16 中国科学院上海药物研究所 一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和制备药物的用途
DE102008019907A1 (de) * 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
EP2328586A2 (en) * 2008-05-20 2011-06-08 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
DE102008028905A1 (de) * 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
JP5390610B2 (ja) * 2008-07-25 2014-01-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤の合成
US20120028988A1 (en) * 2009-03-30 2012-02-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Use of pyridazinone compound for control of harmful arthropod pests
AR082590A1 (es) * 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19604388A1 (de) * 1996-02-07 1997-08-14 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
EP1061077A1 (en) * 1998-03-02 2000-12-20 Kowa Co., Ltd. Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO2003037349A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Merck Patent Gmbh Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
WO2007044796A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Nps Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds as calcilytics
DE102005057924A1 (de) * 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate

Also Published As

Publication number Publication date
HK1151291A1 (en) 2012-01-27
EA201001005A1 (ru) 2011-02-28
PE20091527A1 (es) 2009-09-25
SI2220070T1 (sl) 2011-09-30
ES2362472T3 (es) 2011-07-06
DE102007061963A1 (de) 2009-06-25
CO6220964A2 (es) 2010-11-19
BRPI0821743B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0821743A2 (pt) 2015-09-22
EP2220070A1 (de) 2010-08-25
JP2011506500A (ja) 2011-03-03
IL206394A0 (en) 2010-12-30
US20100273796A1 (en) 2010-10-28
CY1111556T1 (el) 2015-10-07
ATE506358T1 (de) 2011-05-15
IL206394A (en) 2015-10-29
TWI433845B (zh) 2014-04-11
HRP20110441T1 (hr) 2011-07-31
ECSP10010361A (es) 2010-08-31
JP5443381B2 (ja) 2014-03-19
WO2009083076A1 (de) 2009-07-09
ZA201005166B (en) 2011-03-30
EP2220070B1 (de) 2011-04-20
PT2220070E (pt) 2011-07-21
AU2008342339A1 (en) 2009-07-09
DK2220070T3 (da) 2011-07-04
CA2710092A1 (en) 2009-07-09
CL2008003854A1 (es) 2010-01-22
US8859547B2 (en) 2014-10-14
CA2710092C (en) 2016-08-23
CN101903374A (zh) 2010-12-01
US8557813B2 (en) 2013-10-15
PL2220070T3 (pl) 2011-08-31
CN101903374B (zh) 2013-12-18
UA100540C2 (en) 2013-01-10
AU2008342339B2 (en) 2013-10-03
AR069843A1 (es) 2010-02-24
DE502008003317D1 (de) 2011-06-01
TW200932740A (en) 2009-08-01
KR101606945B1 (ko) 2016-03-28
NZ586894A (en) 2012-02-24
KR20100099732A (ko) 2010-09-13
BRPI0821743B1 (pt) 2020-03-10
MY155719A (en) 2015-11-30
US20130190311A1 (en) 2013-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021362B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-БЕНЗИЛПИРИДАЗИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Мet КИНАЗЫ
CN101501028B (zh) 2-(杂环基苄基)哒嗪酮衍生物
DK2164843T3 (en) pyridazinone
CN102264727B (zh) 哒嗪酮衍生物
EA014667B1 (ru) Производные пиридазинона для лечения опухолей
EA019534B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(3-ПИРИМИДИН-2-ИЛБЕНЗИЛ)-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-b]ПИРИДАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Met КИНАЗЫ
EP2150551A1 (de) 2-oxo-3-benzyl-benzoxazol-2-one derivate und verwandte verbindungen als met-kinase inhibitoren zur behandlung von tumoren
MX2011001511A (es) Derivados de triazol biciclicos para el tratamiento de tumores.
CN101678214A (zh) 芳基醚哒嗪酮衍生物
BRPI0911161B1 (pt) Derivados de piridazinona e seu processo de preparação
EA019322B1 (ru) Производные пиридазинона
EA015253B1 (ru) Производные 3,6-дигидро-2-оксо-6н-1,3,4-тиадиазина
EA021067B1 (ru) Производные бензотиазолона
EA017393B1 (ru) Производные тиадиазинона
EA020574B1 (ru) Производные пиридазинона для применения в лечении заболеваний, индуцированных киназой

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ MD TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ KG TJ RU