EA015253B1

EA015253B1 - Производные 3,6-дигидро-2-оксо-6н-1,3,4-тиадиазина

Info

Publication number: EA015253B1
Application number: EA200801366A
Authority: EA
Inventors: Оливер Шадт; Дитер Дорш; Мелани Шультц; Андрее Блаукат
Original assignee: Мерк Патент Гмбх
Priority date: 2005-11-21
Filing date: 2006-10-25
Publication date: 2011-06-30
Also published as: EP1963295A1; BRPI0618822A2; ZA200805404B; SI1963295T1; US7534785B2; IL191361A; EA200801366A1; CA2630203C; CA2630203A1; AU2006314874B2; DE102005055355A1; ATE518848T1; PL1963295T3; DK1963295T3; JP2009516658A; ES2367586T3; CN101312958A; KR101424826B1; US20080306052A1; KR20080070768A

Abstract

Соединения формулы (I)в которой R, R, Q и В имеют значения, указанные в п.1, являются ингибиторами тирозинкиназ, в особенности Met киназы, и могут применяться, в частности, для лечения опухолей.

Description

Объектом изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в частности тех, которые могут применяться для приготовления лекарственных средств.

Настоящее изобретение относится к соединениям и к применению соединений, которые принимают участие в ингибировании, регуляции и/или модуляции передачи сигналов с помощью киназ, в особенности тирозинкиназ и/или серин/треонин киназ, а также к фармацевтическим композициям, которые содержат указанные соединения, и к применению соединений для лечения заболеваний, индуцированных киназой.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям и к применению соединений, которые принимают участие в ингибировании, регуляции и/или модуляции сигналов с помощью Мс1 киназы.

Одним из основных механизмов, с помощью которого осуществляется клеточная регуляция, является трансдукция внеклеточных сигналов через мембрану, что, в свою очередь, модулирует биохимические пути передачи сигналов в клетке. Фосфорилирование белков представляет собой один путь, с помощью которого внеклеточные сигналы передаются от молекулы к молекуле, что в результате приводит к ответной реакции в клетке. Эти каскады трансдукции сигналов в высокой степени регулируются и часто перекрываются, очевидно, вследствие существования многих протеинкиназ, а также фосфатаз. Фосфорилирование белков преимущественно происходит в остатках серина, треонина или тирозина, поэтому протеинкиназы классифицируют по специфичности их участков фосфорилирования, т.е. серин/треониновые киназы и тирозинкиназы. Поскольку фосфорилирование представляет собой широко распространенный процесс в клетках, а фенотипы клеток значительно зависят от активности этих путей, то в настоящее время полагают, что многие болезненные состояния и/или заболевания могут быть вызваны или аберрантной активацией, или функциональными мутациями в молекулярных компонентах киназных каскадов. Следовательно, характеристике этих белков и соединений, способных регулировать их активность, уделяется пристальное внимание (для обзора см.: Астйст-Оррспйсппсг и др. РЕагта. &. ТЕегар., 2000, 88, 229-279).

Роль рецепторной тирозинкиназы Ме1 в образовании и развитии опухолей у людей и возможность ингибирования НСЕ (фактор роста гепатоцитов)-зависимой активации Ме1 описаны 8. ВейЕои и др. в Опсодепе, том 23, № 31, с. 5387-5393 (2004). Ингибитор 8Ш1274, раскрытый в этом источнике, пирролиндолиновое соединение, потенциально пригоден для борьбы со злокачественным новообразованием.

Другой ингибитор Ме1 киназы для лечения злокачественного новообразования описан ЕС. СЕпйепкеп и др. в Сапсег Век. 2003, 63(21), 7345-55.

Дальнейший ингибитор тирозинкиназы для борьбы со злокачественным новообразованием описан Н. Ηον и др. в С11шса1 Сапсег ВекеагсЕ, том 10, 6686-6694 (2004). Соединение РНА-665752, производное индола, направлено против НСЕ рецептора с-Ме1. Кроме того, в этом документе описано, что НСЕ и Ме1 оказывают существенное влияние на злокачественность различных видов рака, таких как, например, множественная миелома.

Поэтому является желательным синтезировать небольшие соединения, которые специфически ингибируют, регулируют и/или модулируют передачу сигналов с помощью тирозинкиназ и/или серин/треонин киназ, в частности Ме1 киназы, и это составляет задачу настоящего изобретения.

Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также хорошей переносимостью.

Более подробно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют передачу сигналов Ме1 киназами, к композициям, которые содержат эти соединения, и к способам их применения для лечения заболеваний и состояний, индуцированных Ме1 киназой, таких как ангиогенез, рак, образование, рост и распространение опухолей, артериосклероз, заболевания глаз, такие как дегенерация желтого пятна, связанная со старением, образование новых сосудов в хориоидальной оболочке и диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания, артрит, тромбоз, фиброз, гломерулонефрит, нейродегенерация, псориаз, рестеноз, заживление ран, отторжение трансплантата, нарушения обмена веществ и заболевания иммунной системы, а также аутоиммунные заболевания, цирроз, диабет и заболевания кровеносных сосудов, включая нестабильность и проницаемость, и др., у млекопитающих.

Солидные опухоли, в особенности быстрорастущие опухоли, можно подвергать лечению с применением ингибиторов Ме1 киназы. Такие солидные опухоли включают моноцитарный лейкоз, рак головного мозга, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани и легкого, включая аденокарциному легкого и мелкоклеточный рак легкого.

Настоящее изобретение относится к способам регуляции, модуляции или ингибирования Ме1 киназы для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с нерегулируемой или нарушенной активностью Ме1 киназы. В частности, соединения формулы I также могут применяться для лечения определенных типов злокачественных новообразований. Кроме того, соединения формулы I могут применяться для обеспечения дополнительного или синергетического действия при определенных существующих химиотерапиях при лечении злокачественных новообразований и/или могут применяться для восстановления эффективности определенных существующих химиотерапии и лучевых терапий.

- 1 015253

Соединения формулы I также могут применяться для выделения и исследования активности или экспрессии Мс1 киназы. Дополнительно, они чрезвычайно пригодны для применения в диагностических способах при заболеваниях, связанных с нерегулируемой или нарушенной активностью Мс1 киназы.

Может быть продемонстрировано, что соединения в соответствии с изобретением обладают антипролиферативным действием в условиях ίη νίνο на модели ксенотрансплантированной опухоли. Соединения в соответствии с изобретением вводятся пациенту с гиперпролиферативным заболеванием, например, для ингибирования роста опухоли, для уменьшения воспаления, связанного с лимфопролиферативным заболеванием, для ингибирования отторжения трансплантата или неврологического повреждения в результате восстановления ткани, и т.д. Эти соединения пригодны для профилактических или терапевтических целей. Как используется в настоящем изобретении, термин лечение применяется для обозначения как предотвращения заболеваний, так лечения ранее существующих состояний. Предотвращение пролиферации достигают путем введения соединений в соответствии с изобретением до явного развития заболевания, например для предотвращения роста опухолей, предотвращения метастатического роста, уменьшения рестеноза, связанного с сердечно-сосудистой хирургией и т.д. Альтернативно, соединения применяются для лечения продолжающихся заболеваний путем стабилизации или улучшения клинических симптомов у пациента.

Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как, приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков; кролики; лошади, коровы, собаки, коты и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека.

Чувствительность определенной клетки к лечению с помощью соединений в соответствии с изобретением может быть определена при исследованиях в условиях ίη νίίτο. В общем случае культуру клеток объединяют с соединением в соответствии с изобретением при различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным веществам индуцировать гибель клетки или ингибировать миграцию, обычно в интервале времени приблизительно от 1 ч до 1 недели. Для исследования в условиях ίη νίίτο можно использовать культивируемые клетки из образца биопсии. Затем подсчитывают жизнеспособные клетки, оставшиеся после обработки. Доза будет изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, конкретного заболевания, состояния пациента и т.д. Обычно терапевтическая доза будет достаточной для существенного уменьшения нежелательной популяции клеток в ткани-мишени, при поддержании жизнеспособности пациента. Лечение в общем случае продолжают до тех, пока не будет достигнуто существенного уменьшения, например по меньшей мере приблизительно 50% уменьшения популяции клеток, представляющих интерес, при этом лечение можно продолжать до тех пор, пока, по существу, в организме не будут определяться нежелательные клетки.

Для идентификации пути сигнальной трансдукции и определения взаимодействия между различными сигнальными путями различными учеными были разработаны приемлемые модели или модельные системы, например модели на основе культур клеток (например, 1<11\\ща и др., ЕМВО, 1997, 16, 2783-93) и модели трансгенных животных (например, \У1Ше и др., Опсодепе, 2001, 20, 7064-7072). С целью проверки определенных этапов каскада для сигнальной трансдукции можно использовать соединения, которые препятствуют этому процессу (например, 81ер11епз и др., Вюсйетюа1 1., 2000, 351, 95-105). Соединения в соответствии с изобретением могут также быть полезными в качестве реагентов для тестирования зависимых от киназы путей сигнальной трансдукции у животных и/или на моделях культур клеток, а также на любом из клинических расстройств, указанных в данном изобретении.

Измерение киназной активности представляет собой известный способ, который может осуществить любой специалист в данной области. Общие аналитические системы для определения киназной активности с субстратами, например гистоном (например, А1е881 и др., ЕЕВ8 Бе11. 1996, 399, 3, р. 333-338) или основным миелиновым белком, описаны в литературе (например, Сатро5-Сопха1ех. В. и С1еппеу, 1г., ЕВ. 1992, 1. Вю1. СИет. 267, р. 14535).

Для идентификации ингибиторов киназы доступными являются различные аналитические системы. В исследовании сцинтилляционной схожести (8огд и др., 1. οί Вюто1еси1аг 8сгеешпд, 2002, 7, 11-19) и анализе флэш-планшетов измеряют радиоактивное фосфорилирование белка или пептида в качестве субстрата с уАТР. В присутствии ингибиторного соединения не выявляется никакого сигнала или выявляется снижение радиоактивного сигнала. Кроме того, в качестве аналитических способов являются полезными способы гомогенного переноса энергии флуоресцентного резонанса с разрешением во времени (НТВ-РВЕТ) и флуоресцентной поляризации (ЕР) (81118 и др., 1. Вюто1еси1аг 8сгеешпд, 2002, 191-214).

В других нерадиоактивных способах анализа на основе ЕЫ8А используются специфические фосфо-антитела (фосфо-АВ). Фосфо-АВ связываются только с фосфорилированным субстратом. Это связывание может быть определено с использованием вторичного антиовечьего антитела, конъюгированного пероксидазой, с помощью хемолюминесценции (Во88 и др., 2002, Вюсйет. 1.).

Существует много заболеваний, связанных с нарушением регулирования пролиферации клеток и клеточной гибели (апоптоза). Состояния, которые представляют интерес, включают, но не ограничиваясь только ими, следующие состояния. Соединения в соответствии с изобретением являются полезными для лечения разнообразных состояний, при которых существует пролиферация и/или миграция клеток глад

- 2 015253 кой мускулатуры и/или воспалительных клеток в слой интимы сосудов, что приводит к ограниченному потоку крови через этот сосуд, например, в случае неоинтимальных окклюзивных повреждений. Окклюзивные заболевания трансплантированных сосудов, которые представляют интерес, включают атеросклероз, коронарное сосудистое заболевание после трансплантации, стеноз в результате пересадки вен, пери-анастомотический рестеноз в результате введения протеза, рестеноз после ангиопластики или внедрения стента и т.п.

Уровень техники

Другие тиадиазиноны описаны в \Ο 03/037349.

4,5-Дигидропиразолы для лечения злокачественного новообразования описаны в \О 03/079973 А2.

Производные хинолина в качестве ингибиторов Ме! киназы описаны в ЕР 1411046 А1.

Производные пирролиндолина в качестве ингибиторов Ме! киназы известны из \О 02/096361 А2.

Сущность изобретения

Изобретение относится к соединениям формулы I

к² в которой К¹ представляет собой На1, ОН или ΟΝ;

К² представляет собой Н;

В представляет собой ΝΗΟΟΟΟΝΗ(ΟΗ₂)_ηΚ³, ΝΗΟΟΟΟΟ(ΟΗ2)ηΚ³, ΝΗΟΟΝΗ(ΟΗ2)_ηΚ³ или ΝΗ802(0Η2)ηΚ³;

представляет собой СН₂;

К³ представляет собой Н, ^!, или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, каждый из которых не замещен или одно-, двух-, три- или четырехзамещен К⁴;

К⁴ представляет собой ОН, ΝΗ₂, ΝΗΑ или ΝΑΑ';

А, А', каждый независимо друг от друга, представляют собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены Е и/или хлором;

^! представляет собой 5-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-2 атома Ν и/или О, который может быть не замещен или одно- или двухзамещен А;

Ш1 представляет собой Е, С1, Вг или I;

η представляет собой 0, 1, 2 или 3, и их фармацевтически пригодным сольватам, солям и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.

Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам, а также гидратам и сольватам указанных соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моногидраты, или дигидраты, или алкоголяты.

Выражение эффективное количество обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или желает получить, например, исследователь или лечащий врач.

Дополнительно, выражение терапевтически эффективное количество обозначает то количество, которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминацию заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочные действия или также уменьшение прогрессирования заболевания, жалобы, расстройства или побочные действия или также уменьшение прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства.

Выражение терапевтически эффективное количество также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции.

Изобретение также относится к применению смесей соединений формулы I, например смесей двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.

- 3 015253

Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям и к способу получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и стереоизомеров, который характеризуется тем, что:

а) соединение формулы 1а

в² в которой В представляет собой ΝΗ₂;

К¹, К² и О имеют вышеуказанные значения, превращают в соединение формулы I, в котором В представляет собой ИНСОИН(СН₂)_ПК³, путем взаимодействия соединения формулы 1а со связующим реагентом, выбранным из группы

a) изопроилиден хлорформиата;

б) п-нитрофенил хлорформиата;

в) дифосгена;

г) трифосгена;

и соединением формулы II

Η₂Ν(ΟΗ₂)_ηΚ³ II в которой η и К³ имеют значения, указанные в п.1, или

b) соединение формулы Ра ацилируют или сульфонилируют и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.

Как указано выше и ниже, радикалы К¹, К², О и В имеют значения, указанные для формулы I, если специально не указано иначе.

А или А' представляет собой алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным и имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Предпочтительно А представляет собой метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, а также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или

2.2- диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или

3.3- диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или

1,2,2-триметилпропил, более предпочтительно, например, трифторметил.

Наиболее предпочтительно А представляет собой алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил.

Циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Не! предпочтительно представляет собой 5-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов N и/или О, который может быть одно- или двухзамещен А.

Не! более предпочтительно представляет собой пирролидинил, 1,3-оксазолидин-3-ил или имидазолидинил, где радикалы также могут быть одно- или двухзамещены А.

К¹ предпочтительно представляет собой На1, ОН или С^ в частности С1 или ОН, наиболее предпочтительно 4-С1.

К² предпочтительно представляет собой Н.

В предпочтительно представляет собой ИНСОСОИН(СН₂)_ПК³, ИНСОСОО(СН₂)_ПК³,

NΗСОNΗ(СΗ₂)_ηК³ или NΗ8О₂(СΗ₂)_ηК³.

Радикал В предпочтительно находится в мета-положении по отношению к О.

О предпочтительно представляет собой СН₂.

К³ предпочтительно представляет собой Н, Не! или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, каждый из которых не замещен или одно-, двух-, три- или четырехзамещен К⁴.

К более предпочтительно представляет собой Н, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, пирролидинил, Ν-метилпирролидинил, 3-(^№диэтиламино)пропил, 3-(^№диметиламино)пропил, метил, этил или пропил.

К⁴ предпочтительно представляет собой ОН, амино, метиламино, диметиламино, этиламино или диэтиламино.

На1 предпочтительно представляет собой Р, С1 или Вг, но также и I, более предпочтительно Р или С1.

Для всего изобретения все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или разными, т.е. их значения являются независимыми друг от друга.

Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в разных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы.

- 4 015253

Таким образом, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которых по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими подформулами 1а-11, которые соответствуют формуле I и в которых значения радикалов существенно не отличаются от значений, приведенных для формулы I, но в которых в 1а: К¹ представляет собой На1, ОН или ΟΝ;

в 1Ь: К² представляет собой Н;

в 1с: В представляет собой ΝΗΟΟΟΟΝΗ(ΟΗ₂)_ηΚ³, ΝΗΟΟΟΟΟ(ΟΗ2)ηΚ³, ΝΗΟΟΝΗ(ΟΗ2)_ηΚ³ или ΝΗδθ2(ΟΗ2)ηΒ³;

в И: β представляет собой СН₂;

в к: К³ представляет собой Н, или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, каждый из которых не замещен или одно-, двух-, три- или четырехзамещен К⁴;

в II: К⁴ представляет собой ОН, ΝΗ₂, ΝΗΑ или ΝΑΑ';

в 1д: А, А', каждый независимо друг от друга, представляют собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены Р и/или хлором;

в Ш: представляет собой 5-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий от до 2 атомов Ν и/или О, который может быть не замещен или одно- или двухзамещен А;

в Ιί: К¹ представляет собой Ηα1, ОН или ΟΝ;

К² представляет собой Н;

В представляет собой ΝΗΟΟΟΟΝΗ(ΟΗ₂)_ηΗ³, ΝΗΟΟΟΟΟ(ΟΗ2)ηΗ³, ΝΗΟΟΝΗ(ΟΗ2)_ηΗ³ или ΝΗδΟ2(ΟΗ2)ηΒ³;

β представляет собой СН₂;

К³ представляет собой Н, или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, каждый из которых не замещен или одно-, двух-, три- или четырехзамещен К⁴;

К⁴ представляет собой ОН, ΝΗ2, ΝΗΑ или ΝΑΑ';

А, А', каждый независимо друг от друга, представляют собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены Р и/или хлором;

представляет собой 5-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до атомов Ν и/или О, который может быть не замещен или одно- или двухзамещен А;

Ш1 представляет собой Р, С1, Вг или I;

η представляет собой 0, 1, 2 или 3;

и их фармацевтически пригодные соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения могут, кроме того, быть получены при помощи методов, известных рег 8е, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как ΗοиЬеη-\Vеу1. Μеΐйοάеη бег ΟΓβηηίδΗκη Сйеш1е [Методы органической химии], Оеогд-ТЫете-Уег1ад, Штутгарт), в соответствии с условиями реакций, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известны рег.зе, но о которых здесь подробно не упоминается.

Исходные соединения формул Ф и II, как правило, известны. Однако если они являются новыми, то они могут быть получены методами, известными рег 8е.

Соединения формулы I, в которой В представляет собой NΗСΟNΗ(СΗ₂)_ηК³, предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы Ф со связующим реагентом, выбранным из группы:

а) изопроилиден хлорформиата;

б) п-нитрофенил хлорформиата;

в) дифосгена;

г) трифосгена;

и соединением формулы II.

Взаимодействие предпочтительно осуществляют путем реакции в одном сосуде.

Обычно реакцию осуществляют в инертном растворителе.

В зависимости от применяемых условий продолжительность реакции находится в интервале от нескольких минут до 14 дней, температура реакции находится в интервале приблизительно от -15 до 150°, обычно в интервале от -5 до 90°, более предпочтительно в интервале от 20 до 60°С.

Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый

- 5 015253 эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод, карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.

Особенно предпочтительными являются ТГФ, дихлорметан и/или ДМФА.

Обычно реакцию осуществляют в присутствии вещества, связывающего кислоту, предпочтительно органического основания, такого как ΌΙΡΕΑ, триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин.

Прибавление гидроксида щелочного или щелочно-земельного металла, карбоната или бикарбоната или другой соли слабой кислоты щелочных или щелочно-земельных металлов, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия, также может являться благоприятным.

Соединения формулы I, в которой В представляет собой ПНСОСОПН(СН₂)_ПВ³ или ПНСОСОО(СН₂)_ПВ³, предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 1а с алкил хлорформил формиатом, с последующим гидролизом алкил оксаламината, и взаимодействия полученной оксаламиновой кислоты с соединением формулы II.

Активированный сложный эфир благоприятно при этом образуется ίη δίΐιι. например, путем добавления НОВ! (гидроксибензотриазола) или Ν-гидроксисукцинимида.

Радикалы этого типа для активации карбоксильной группы в типичных реакциях ацилирования описаны в литературе (например, в стандартных работах, таких как НонЬеп-ХУеук Мебюбеп бег огдапксбеп Сбеш1е [Методы органической химии], 6еогд-ТЫете-Уег1ад, 81и11даг1).

Взаимодействие осуществляют в присутствии карбодиимида, такого как, например, ЕБС1 (№этил-^№(диметиламинопропил)карбодиимид) или дициклогексилкарбодиимид, органического основания, такого как, например, Ν-метилморфолин, и в инертном растворителе, как указано выше.

Соединения формулы I, кроме того, могут быть получены путем ацилирования или сульфонилирования соединений формулы Ε·ι. Это осуществляют в стандартных условиях.

Подходящими инертными растворителями являются растворители, описанные выше.

Обычно реакцию осуществляют в присутствии вещества, связывающего кислоту, предпочтительно органического основания, такого как ΌΓΡΕΑ, триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин.

Фармацевтические соли и другие формы.

Соединения, раскрытые в изобретении, могут использоваться в своей заключительной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые формы солей соединений формулы I готовят, главным образом, при использовании традиционных способов. В случае если соединение формулы I содержит группу карбоновой кислоты, то его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Ν-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат, и др.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др.

- 6 015253

Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изотионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.

Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин,

Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, Ν-метил-Э-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как С1-С₄-алкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди-С₁-С₄-алкилсульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; С₁₀-С₁₈-алкилгалогениды, например децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил-С₁-С₄-алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.

Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.

Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения.

Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образуются с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метил-Э-глюкамин и прокаин.

Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем приведения в контакт формы соли с кислотой и выделения формы свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения.

Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных форм солей включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.

- 7 015253

В свете описанного выше можно увидеть, что выражение фармацевтически приемлемая соль в контексте данного изобретения предназначено для обозначения активного компонента, который включает соединение формулы I в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее.

Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме.

Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, необязательно, наполнители и/или вспомогательные вещества.

Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.

Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами).

Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.

Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т. п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например, крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.

Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.

Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, естественных и синтетических резин, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиме

- 8 015253 тилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами.

Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т. п.

Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п.

Соединения формулы I и их соли и сольваты также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения формулы I и их соли и сольваты также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.

Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в Рйагтасеи11са1 Кекеагсй, 3(6), 318 (1986).

Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.

Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле.

Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе.

Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.

Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм.

- 9 015253

Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мкм, который вводится путем вдыхания, т.е. путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле.

Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами.

Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей.

Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например, лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.

Терапевтически эффективное количество соединения формулы I зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конченом счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее эффективное количество соединения в соответствии с изобретением для лечения роста опухолей, например рака ободочной кишки или молочной железы, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением рег 8е. Также можно предположить, что аналогичные дозы пригодны для лечения других состояний, описанных выше.

Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически пригодные соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства.

Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных пакетов:

(а) эффективного количества соединения формулы I и/или его фармацевтически пригодных сольватов, солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях; и (б) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства.

Комплект включает подходящие емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически пригодных сольватов, солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного компонента лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме.

Применение.

Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтически активных компонентов для млекопитающих, в особенности для людей, для лечения заболеваний, вызванных тирозинкиназой. Эти заболевания включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию (или ангиогенез), которые вызывают рост солидных опухолей, неоваскуляризацию глаза (диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, связанную со старением, и т.д.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.д.).

Настоящее изобретение охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения злокачественного новообразования. Предпочтительные карциномы для лечения выбирают из

- 10 015253 группы рака головного мозга, рака мочеполового тракта, рака лимфатической системы, рака желудка, рака гортани и рака легкого. Дальнейшей группой предпочтительных типов рака являются моноцитарный лейкоз, аденокарцинома легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, глиобластомы и рак молочной железы.

Также охватывается применение соединений согласно п.1 в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, в которое вовлечен ангиогенез.

Такое заболевание, в которое вовлечен ангиогенез, представляет собой заболевание глаз, такое как васкуляризация сетчатки, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, связанная со старением, и т. п.

Применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний также подпадает под объем настоящего изобретения. Примерами таких воспалительных заболеваний являются ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит, аллергическая реакция замедленного типа и т. п.

Также охватывается применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, индуцированного тирозинкиназой, или состояния, индуцированного тирозинкиназой, у млекопитающего, при котором в этом способе терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением вводят больному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтическое количество изменяется в зависимости от конкретного заболевания и легко может быть определено специалистом в данной области.

Настоящее изобретение также охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения васкуляризации сетчатки.

Способы лечения или предотвращения глазных заболеваний, такие как диабетическая ретинопатия и дегенерация желтого пятна, связанная со старением, также являются частью изобретения. Применение для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит и аллергическая реакция замедленного типа, а также лечение или предотвращение патологий костей из группы, включающей остеосаркому, остеоартрит и рахит, также подпадают под объем настоящего изобретения.

Выражение заболевания или состояния, индуцированные тирозинкиназой относится к патологическим состояниям, которые зависят от активности одной или нескольких тирозинкиназ. Тирозинкиназы непосредственно или опосредованно принимают участие в путях передачи сигналов различных активностей клеток, включая пролиферацию, адгезию, миграцию и дифференциацию. Заболевания, связанные с активностью тирозинкиназы, включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию, которая стимулирует рост солидных опухолей, неоваскуляризацию глаза (диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, связанную со старением, и т.д.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.д.).

Соединения формулы I могут вводиться пациентам для лечения злокачественного новообразования, в особенности быстрорастущих опухолей.

Изобретение также относится к применению соединений формулы I и их фармацевтически пригодных сольватов, солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых играют роль ингибирование, регуляция и/или модуляция передачи сигналов с помощью киназы.

Предпочтение в настоящем изобретении отдается Ме! киназе.

Предпочтительным является применение соединений формулы I и их фармацевтически пригодных солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование тирозинкиназ соединениями в соответствии с п.1.

Особенно предпочтительным является применение для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование Ме! киназы соединениями в соответствии с п.1. Наиболее предпочтительным является применение для лечения заболевания, где заболевание представляет собой солидную опухоль.

Солидную опухоль предпочтительно выбирают из группы опухолей легкого, плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы и/или гортани.

Солидную опухоль также предпочтительно выбирают из группы, включающей аденокарциному легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, глиобластомы, рак толстой кишки и рак молочной железы.

- 11 015253

Кроме того, предпочтительным является применение для лечения опухоли крови и иммунной системы, предпочтительно для лечения опухоли, выбранной из группы, включающей острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз и/или хронический лимфолейкоз.

Описанные соединения формулы I могут вводиться в комбинации с другими известными лекарственными средствами, включая противораковые средства. Как используется в настоящем изобретении, термин противораковое средство относится к любому средству, которое вводят пациенту со злокачественным новообразованием для лечения рака.

Противоопухолевое лечение, описанное в изобретении, может применяться в виде монотерапии или, дополнительно к соединению по изобретению, можно также применять обычные хирургические методы, или радиотерапию, или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать один или несколько следующих классов противоопухолевых средств:

(ί) антипролиферативные/противоопухолевые/повреждающие ДНК лекарственные средства и их комбинации, которые применяются в медицинской онкологии, такие как алкилирующие средства (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотный иприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабинозид цитозина, гидроксимочевина и гемцитабин); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические средства (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, и таксоиды, такие как таксол и таксотер); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан и камптотецин); и цитодифференцирующие средства (например, ретиноевая кислота, полностью находящаяся в трансконфигурации, 13-цис-ретиноевая кислота и фенретинид);

(ίί) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), ингибиторы рецептора эстрогена (например, фульвестрант); антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерон ацетат), антагонисты ЬНКН или агонисты ЬНКН (например, гозерелин, лейпрорелин и бузерелин), прогестогены (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5а-редуктазы, такие как финастерид;

(ш) средства, которые ингибируют инвазию злокачественных клеток (например, ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, и ингибиторы функции рецептора урокиназного активатора плазминогена);

(ίν) ингибиторы действия фактора роста, например, такие ингибиторы включают антитела к фактору роста, антитела к рецептору фактора роста (например, анти-егЬЬ2 антитело трастузумаб [Негсерйи™ ] и анти-егЬЬ1 антитело цетуксимаб [С225]), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин-треонин киназы, например ингибиторы семейства фактора роста эпидермиса (например, ингибиторы ЕСЕК семейства тирозинкиназ, такие как Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, ΆΖΌ1839), Ы-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, Θ8Ι-774) и 6-акриламидо-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (С1 1033)), например, ингибиторы семейства фактора роста производных тромбоцитов и, например, ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов;

(ν) антиангиогенные вещества, такие как те, которые ингибируют действие фактора роста эндотелия сосудов (например, антитело к фактору роста клеток эндотелия сосудов бевацизумаб |Λνα5ΐίη™|. соединения, которые описаны в опубликованных международных заявках на патент XVО 97/22596, XVО 97/30035, XV О 97/32856 и XV О 98/13354), и соединения, которые действуют по другому механизму (например, линомид, ингибиторы действия интегрина ανβ3 и ангиостатин);

(νί) вещества, повреждающие сосуды, такие как комбретастатин А4, и соединения, описанные в международных заявках на патент XVО 99/02166, XVО 00/40529, XVО 00/41669, XVО 01/92224, ХХ'О 02/04434 и ХХ'О 02/08213;

(νίί) антисмысловая терапия, например, такая, которая направлена на вышеперечисленные мишени, такая как Ι8Ι8 2503, антисмысловая терапия на основе гена газ;

(νίίί) способы генной терапии, включая, например, способы замены аберрантных генов, такие как способы аберрации р53 или аберрации ВКСА1 или ВКСА2, ΟΌΕΡΤ (пролекарственная терапия, направленная на ген фермента), способы с использованием деаминазы цитозина, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы и способы повышения устойчивости пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия резистентности ко многим лекарственным средствам; и (ίχ) способы иммунотерапии, включая, например, способы повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента в условиях ех νίνο и ίη νίνο, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или фактор стимуляции колоний гранулоцитов-макрофагов, способы снижения активности Т-клеток, способы с использованием трансфектированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфектированные дендритные клетки, способы с использованием цитокин

- 12 015253 трансфектированных линий опухолевых клеток и способы с использованием антиидиотипичных антител. Лекарственные средства, приведенные в табл. 1, предпочтительно, но не исключительно, комбинируют с соединениями формулы I.

Таблица 1

Алкилирующие	Циклофосфамид	Ломустин
агенты	Бусульфан	Прокарбазин
	Ифосфамид	Алтретамин
	Мелфалан	Эстрамустин фосфат
	Г ексаметилмеламин	Мехлороэтамин
	Тиотепа	Стрептозоцин
	Хлорамбуцил	Темозоломид
	Дакарбазин Кар му стин	Семустин

Платиновые агенты	Цисплатин	Карбоплатин
	Оксалиплатин	Ζϋ-0473 (АпогМЕО)
	Спироплатин	Лобаплатин (Ае1ета)
	Карбоксифталатоплатинум	Сатраплатин (Докпзоп
	Тетраплатин	Марксу)
	Ормиплатин	ВВК-3464
	Ипроплатин	(НоПгпапп-Ьа Коске) 8М-11355 (Зиткото) АР-5280 (Ассезз)

Антиметаболиты	Азацитидин Г емцитабин Капецитабин 5- фторурацил Флоксуридин 2-хлордезоксиаденозин 6- Меркаптопурин 6-Тиогуанин	Томудекс Триметрексат Деоксикоформицин Флударабин Пентостатин Ралтитрексед Г идроксимочевина Децитабин (ЗирегСеп)
	Цитарабин 2-фтордезоксицитидин Метотрексат Идатрексат	Клофарабин (Βΐοβηνίδίοη) Ирофулвен (ΜΟΙ Ркаггпа) ϋΜϋΟ (НоГГтапп-Ьа Коске) Этинилцитидин (Та1ко )

Ингибиторы	Амсакрин	Рубитекан (ЗирегОеп)
топоизомеразы	Эпирубицин	Эксатекан мезилат
	Этопозид	(ЦапсЫ)
	Тенипозид или	Хинамед (СкетОепех)
	митоксантрон	Гиматекан (81§ша- Таи)
	Иринотекан (СРТ-11)	Дифломотекан (ВеаиГоиг-
	7-Этил-Ю-	1рзеп)
	гидроксикамптотецин	ТАЗ-103 (Та1ко)
	Топотекан	Элзамитруцин (Зресйит)
	Дексразоксанет	Д-107088 (Мегск&Со)
	(ТороТаг§е1)	ΒΝΡ-1350 (ВюИитепк)
	Пиксантрон (Иоуизркагта)	СКО-602 (Скопё Кип
	Аналог ребеккамицина	Эапё)
	(Εχείίχίδ) ВВК-3576 (Моуизркаггпа)	ΚΨ-2170 (Куоу/а Накко)

Противоопухолевые	Дактиномицин	Амонафид
антибиотики	(Актиномицин ϋ)	Азонафид
	Доксорубицин	Антрапиразол
	(Адриамицин)	Оксантразол
	Деоксирубицин	Лозоксантрон
	Валрубицин	Блеомицин сульфат
	Даунорубицин	(Бленоксан)
	(Дауномицин)	Блеомициновая кислота
	Эпирубицин	Блеомицин А
	Терарубицин	Блеомицин В
	Идарубицин	Митомицин С
	Рубидазон	ΜΕΝ-10755 (Мепапш)
	Пликамицинп	ОРХ-100 (Оет
	Порфиромицин Цианоморфолинодоксорубицин Митоксантрон (Новантрон)	Ркагтасеибса1з)

Антимитотические	Паклитаксел	ЗВ 408075
агенты	Доцетаксел	(О1ахо8тккК1те)
	Колхицин	Е7010 (АЪЪоП)
	Винбластин	РС-ТХЬ (СеП
	Винкристин	ТкегареиНсз)
	Винорелбин	ΙΏΝ 5109 (Вауег)
	Виндезин	А 105972 (АЬЬой)
	Доластатин 10 (N01)	А 204197 (АЬЬок)
	Ризоксин (ЕиДзау/а)	Ьи 223651 (ВА8Р)

- 13 015253

	Мивобулин (^Уагпег- ϋ 24851 (А8ТА МесНса) ЬатЬег!) ЕК.-86526 (Е1за1) Цемадотин (ВА8Г) Комбретастатин А4 КРК 109881А (Ανεηΐίδ) (ВМ8) ΤΧϋ 258 (АуепЕз) Изогомогалихондрин-В Эпотилон В (ЯоуагНз) (РйагптаМаг) Т 900607 (Ти1апк) Ζϋ 6126 (АзПагепеса) Т 138067 (Ти1апк) РЕСг-Паклитаксел (Εηζοη) Криптофицин 52 (ЕН Ы11у) ΑΖ10992 (АзаЫ) Винфлунин (РаЬге) !ϋΝ-5109 (1п4епа) Ауристатин РЕ (Тегкоки АУЬВ (Ргезс1еп1 Ногтопе) НеигоРкагта) ВМ8 247550 (ВМ8) Азаэпотилон В (ВМ8) ВМ8 184476 (ВМ8) ΒΝΡ-7787 (ВюЫитепк) ВМ8 188797 (ВМ8) СА-4-Пролекарство Таксопрексин (Рго1аг§а) (ΟΧίΟΕΝΕ) Доластатин-10 (ΝγΗ) СА-4 (ΟΧίΟΕΝΕ)

Ингибиторы ароматазы	Аминоглутетимид Эксеместан Летрозол Атаместан (ВюМесНсшез) Анастразол ΥΜ-511 (УатапоисЫ) Форместан

Ингибиторы тимидилат-синтазы	Пеметрексед (ЕН ЬН1у) Нолатрексед (Ех1пна8) Ζϋ-93 31 (ВТО) СоЕасЮг™ (ВюКеуз)

Антагонисты ДНК	Трабектедин (РйагтаМаг) Мафосфамид (Вах1ег Глуфосфамид (Вах1ег 1п1егпаНопа1) 1п1егпаНопа1) Апазиквон (8рес1гит Альбумин + 32Р (Ιδοΐορε РИагтасеиНсак) 8о1иНопз) О6-Бензилгуанин Тимектацин (ΝβννΒίοΙίοδ) (РаНдеп!) Эдотреотид (МоуагНз)

Ингибиторы фарнезилтрансферазы	Арглабин (ЛиОпсо1о§у Типифарниб (ΙοΙιηδοη & ЬаЬз) Ίοΐιηδοη) Лонафарниб (8скегш§- Периллиловый спирт Р1ои§й) (ϋΟΚ. ВюРйагта) ΒΑΥ-43-9006 (Вауег)

Ингибиторы насоса	СВТ-1 (СВА РИагта) Зосуквидар Тариквидар (Хепоуа) тригидрохлорид (ЕН ЬН1у) М8-209 (8сйегш§ АО) Бирикодар дицитрат (УеНех)

Ингибиторы гистонацетил- трансферазы	Тацединалин (Рйгег) Пивалоилоксиметил 8АНА (Αΐοη Рйагта) бутират (ТНап)

- 14 015253

	М8-275 (8сЬегт§ АО) Депсипептид (Гицвау/а)

Ингибиторы металлопротеиназы Ингибиторы рибонуклеозидредуктазы	Неовастат (Ае1егпа СМТ -3 (Со11аОепех) ЬаЬогаХопез) ВМ8-275291 (СеШесй) Маримастат (ВгШвй Тезацитабин (Ауепйв) Вю1есй) Дидокс (Мо1еси1ев £ог Галлия мальтолат (Тйап) НеаИЬ) Триапин (νΐοη)

ΤΝΡ-альфа агонисты/ антагонисты	Вирулизин (Ьогив Ревимид (Семене) ТйегареиНсв) СОС-394 (Се1§епе)

Антагонисты рецептора эндотелинА	Атразентан (АЬЪо!) ΥΜ-598 (УашапоисЫ) Ζϋ-4054 (Ав1га7епеса)

Агонисты рецептора ретиноевой кислоты	Фенретинид (ΊοΗηδοη & Алитретиноин (ЫдапсГ) бойпвоп) ЬОО-1550 (Ы_ёап4)

Иммуномодуляторы	Интерферон Дексосомная терапия Онкофаг (Апйдешсв) (Аповуз) ОМК (Ргоеетсв) Пентрикс (АивМаНап Рак Аденокарциномная Тесйпо1о§у) вакцина (Вюпйга) Ί8Ρ-154 (Тгадеп) СТР-37 (АVI ВюРйагта) Раковая вакцина (1п1егсе11) 1К.Х-2 (1ттипо-Кх) Норелин (В1оз1аг) РЕР-005 (РерНп Вю1ес11) ВЬР-25 (Вютка) Синхроваксные вакцины МОУ (Ргоцешсв) (СТЬ 1ттипо) !3-Алетин (Ооуе1аИ) Меланомная вакцина (СТЬ СЬЬ-тера (Уавоееп) 1ттипо) р21-КА8 вакцина (ОетУах)

Гормональные и антигормональные агенты	Эстрогены Преднизон Конъюгированные Метилпреднизолон эстрогены Преднизолон Этинилэстрадиол Аминоглутетимид хлортрианизен Леупролид Иденестрол Гозерелин Гидроксипрогестерон Леупорелин капроат Бикалутамид Медроксипрогестерон Флутамид Тестостерон Октреотид Тестостерон пропионат Нилутамид Флуоксиместерон Митотан Метилтестостерон Р-04 (Ыоуодеп)

- 15 015253

	Диэтилстилбестрол 2-Метоксиэстрадиол Мегестрол (ЕпЕеМеб) Тамоксифен Арзоксифен (ЕН Ы11у) Торемофин Дексаметазон

Фотодинамические агенты	Талапорфин (Ы^М Ρά-Бактериофеофорбид ЗДепсез) (Уеба) Тералюкс Лютеций-Тексафирин (Ткега1есйпо1о§1е8) (РйагтасусНсз) Мотексафин-Гадолиний Гиперицин (РйагтасусНсз)

Ингибиторы тирозинкиназы	Иматиниб (ИоуагЕз) Кахалид Р (РйагтаМаг) Лефлуномид СЕР-701 (Серйа1оп) (8и§еп/Р11агтаДа) СЕР-751 (Сер11а1оп) ΖΏ1839 (АзЕагепеса) ΜΕΝ518 (МШепшт) Эрлотиниб (Опсо§епе РКС412 (МоуагЕз) 8с1епсе) Феноксодиол О Канертьюниб (РПгег) Трастузумаб (СепеШесй) Скваламин (Оепаега) С225 (1тС1опе) 8135416 (РйагтаДа) гйи-МаЬ (СепепХесй) 8И6668 (РйагтаДа) МОХ-Н2Ю (Мебагех) ΖΟ4190 (АзЕаХепеса) 2С4 (СепеШесй) ΖΟ6474 (АзЕагепеса) МОХ-447 (МеНагех) Ваталаниб (ИоуагЕз) АВХ-ЕОР (АЬ§етх) ΡΚΙ166 (Νο уагЕз) 1МС-1С11 (1тС1опе) Θν/2016 (О1ахо8тИ11КНпе) ЕКВ-509 (АУуеЕ1) ЕКВ-569 (АУуеЕ1)
Разные агенты	8К.-27897 (ССК-А ВСХ-1777 (ΡΝΡ ингибитор, 8апоГ1- ингибитор, ВюСгуз!) 8упЙ1е1аЪо) Ранпирназа (стимулятор Токладезин (цАМФ- рибонуклеазы, А1£асе11) агонист, КлЬарНагш) Галарубицин (Ингибитор Алвоцидиб (СБК синтеза РНК, ϋοη§-Α) ингибитор, АуепЕз) Тирапазамин СУ-247 (СОХ-2 ингибитор, (восстанавливающий 1уу МесНса1) агент, 8Κ.11п1егпаЕопа1) Р54 (СОХ-2 ингибитор, Ν-Ацетилцистеин Рйу1орНагт) (восстанавливающий СарСе11™ (СУР450 агент, гатЬоп) стимулятор, Вауапап К-Флурбипрофен (ΝΡ- ΝοΓάΐο) каппаВ ингибитор, СС8-ЮО (§а13 антагонист, Епсоге) СИусоОепезуз) ЗСРА (ΝΡ-каппаВ Ο17ϋΤ иммуноген ингибитор, АсЕуе (ингибитор гастрина, ΒίοΐεοΕ) АрЫоп) Сеокальцитол (агонист

- 16 015253

Эфапроксирал (оксигенатор, АПоз ТЬегареийсз)

ΡΙ-88 (ингибитор гепараназы, Рго§еп) Тесмилифен (антагонист гистамина, ΥΜ ВюЗшепсез)

Гистамин (агонист рецептора гистамина Н2, Мах1ш)

Тиазофурин (ΙΜΡϋΗ ингибитор, КдЬарйагт) Циленгитид (антагонист интегрина, Мегск КОаА) 8К.-31747 (1Ь-1 антагонист, 8апоП-8упШе1аЬо) СС1-779 (ингибитор тТОК. киназы, АУуеШ) Эксисулинд (ΡϋΕ-У ингибитор, Се11 РаШхуауз) СР-461 (ΡϋΕ-У ингибитор, СеП РаДгу/ауз) АС-2037 (С АКТ ингибитор, Рйгег) λνΧ-υΚΙ (ингибитор активатора плазминогена, АУПех)

ΡΒΙ-1402 (ΡΜΝ стимулятор, РгоМейс ЫГе8с1епсез)

Бортезомиб (ингибитор протеасомы, МШеппшт) 8КГ-172 (Стимулятор Τ’клеток, 8К Рйагша) ΊΈΚ-286 (ингибитор глутатион-8 трансферазы, ТеНк)

РТ-100 (агонист фактора роста, Ροΐηΐ ТЪегареийсз) Мидостаурин (РКС ингибитор, Яоуагйз) Бриостатин-1 (РКС стимулятор, СРС Βϊοΐβοΐι) СОА-П (промотор апоптоза, ЕуегИГе) 8ϋΧ-101 (промотор апоптоза, 8а1тесНх) Цефлатонин (промотор рецептора витамина Ώ, Ьео)

131-Ι-ΤΜ-601 (ДНК антагонист, ТгапзМо1еси1аг) Эфлорнитин (СЮС ингибитор, 1ЬЕХ Опсо1о§у)

Минодроновая кислота (ингибитор остеокласта, УатапоисЫ)

Индисулам (р53 стимулятор, Е1за1) Аплидин (РРТ ингибитор, РЬагтаМаг)

Ритуксимаб (СЭ20 антитело, Оепеп1есй) Гемтузумаб (СЭЗЗ антитело, \УуеЙ1 Ауегз!) РС2 (промотор гематопоеза, Ркагта§епе81з) 1ттипо1™ (триклозановая жидкость для промывания ротовой полости, Εηάο) Триацетилуридин (уридиновое пролекарство, АУеПзШ) 8Ν-4071 (саркомный агент, 81§па1иге В1о8с1епсе) ТгапзМГО-107™ (иммунотоксин, К8 ВхотеШх)

РСК-3145 (промотор апоптоза, Ргосуоп) Доранидазол (промотор апоптоза, Ро1а)

СН8-828 (цитотоксический агент, Ьео)

Транс-ретиновая кислота (дифференциатор, ΝΙΗ) МХ6 (промотор апоптоза, ΜΑΧΙΑ)

Апомин (промотор апоптоза, 1ЬЕХ Опсо1о§у) Уроцидин (промотор апоптоза, ВюшсЬе)

- 17 015253

	апоптоза, СкетОепех)	Ко-31-7453 (промотор апоптоза, Ьа Коске) Бросталлицин (промотор апоптоза, Ркагшас1а)
Алкилирующие агенты	Циклофосфамид Бусульфан Ифосфамид Мелфалан Г ексаметилмеламин Тиотепа Хлорамбуцил Дакарбазин Кармустин	Ломустин Прокарбазин Алтретамин Эстрамустин фосфат Мехлороэтамин Стрептозоцин Темозоломид Семустин
Платиновые агенты	Цисплатин Оксалиплатин Спироплатин Карбоксифталатоплатинум Тетраплатин Ормиплатин Ипроплатин	Карбоплатин ΖΟ-0473 (АпогМЕО) Лобаплатин (Ае1ета) Сатраплатин Цокпзоп МаИкеу) ВВК-3464 (НоЙтпапп-Ьа Коске) 8М-11355 (Зитйошо) АР-5280 (Ассезз)
Антиметаболиты	Азацитидин Г емцитабин Капецитабин 5- фторурацил Флоксуридин 2-хлордезоксиаденозин 6- Меркаптопурин 6-Тиогуанин Цитарабин 2-фтордезоксицитидин Метотрексат Идатрексат	Томудекс Триметрексат Деоксикоформицин Флударабин Пентостатин Ралтитрексед Г идроксимочевина Децитабин (ЗирегОеп) Клофарабин (Βίοβηνΐδίοη) Ирофулвен (МСИ Ркаггпа) ϋΜϋΟ (НоИтапп-Ьа Коске) Этинилцитидин (Та1ко )
Ингибиторы топоизомеразы	Амсакрин Эпирубицин Этопозид Тенипозид или митоксантрон Иринотекан (СРТ-11) 7-Этил-10гидроксикамптотецин Топотекан Дексразоксанет	Рубитекан (ЗирегСеп) Эксатекан мезилат (ОайсЫ) Хинамед (СкешОепех) Гиматекан (81§та- Таи) Дифломотекан (ВеаиГоиг1рзеп) ТА8-103 (Тадко) Элзамитруцин (8рес1гит) 1-107088 (Мегск & Со)

- 18 015253

	(ТороТаг^е!) ΒΝΡ-135Ο (ВюЫитепк) Пиксантрон (МоуизрНагша) ΟΚϋ-602 (Сйоп^ Кип Аналог ребеккамицина Папц) (Εχείΐχίδ) ΚΨ-2170 (Куохуа Накко) ВВК-3576 (ИоуизрИагта)

Противоопухолевые антибиотики	Дактиномицин Амонафид (Актиномицин ϋ) Азонафид Доксорубицин Антрапиразол (Адриамицин) Оксантразол Деоксирубицин Лозоксантрон Валрубицин Блеомицин сульфат Даунорубицин (Бленоксан) (Дауномицин) Блеомициновая кислота Эпирубицин Блеомицин А Терарубицин Блеомицин В Идарубицин Митомицин С Рубидазон ΜΕΝ-10755 (Мепапш) Пликамицинп 6РХ-100 (Сет Порфиромицин РЬагтасеиНса1з) Цианоморфолинодоксорубицин Митоксантрон (Новантрон)

Антимитотические агенты	Паклитаксел 8В 408075 Доцетаксел (Сг1ахо8тНЪК1те) Колхицин Е7010 (АЬЬоЕ) Винбластин РС-ТХЬ (Се11 Винкристин ТЬегареиНсз) Винорелбин ΙϋΝ 5109 (Вауег) Виндезин А 105972 (АЬЬоМ) Доластатин 10 (ЫС1) А 204197 (АЪЬоН) Ризоксин (Гирзахуа) ЬИ 223651 (ВАЗЕ) Мивобулин (''Уагпег- ϋ 24851 (А8ТА МесНса) ЬатЬег!) ЕК.-86526 (Е1за1) Цемадотин (ВА8Г) Комбретастатин А4 КРК. 109881А (АуепНз) (ВМ8) ΤΧϋ 258 (Ανεηίΐβ) Изогомогалихондрин-В Эпотилон В (МоуагНз) (РЬагтаМаг) Т 900607 (Ти1апк) Ζϋ 6126 (АзЕагепеса) Т 138067 (Ти1апк) РЕО-Паклитаксел (Εηζοη) Криптофицин 52 (ЕН Ы11у) ΑΖ10992 (АзаЫ) Винфлунин (ЕаЬте) !ϋΝ-5109 (1пбепа) Ауристатин РЕ (Те1коки АУЬВ (Ρτεβεΐεηΐ Ногтопе) ЯеигоРкагта) ВМ8 247550 (ВМ8) Азаэпотилон В (ВМ8) ВМ8 184476 (ВМ8) ΒΝΡ-7787 (ВюЫитепк) ВМ8 188797 (ВМ8) СА-4-Пролекарство Таксопрексин (Рго1аг§а) (ΟΧΐΟΕΝΕ)

- 19 015253

	Доластатин-10 (ΝτΗ) СА-4 (ΟΧΪΟΕΝΕ)

Ингибиторы ароматазы	Аминоглутетимид Эксеместан Летрозол Атаместан (ВюМесНстез) Анастразол ΥΜ-511 (УатапоисЫ) Форместан

Ингибиторы тимидилат-синтазы	Пеметрексед (ЕН ЬШу) Нолатрексед (Ехшназ) Ζϋ-9331 (ВТО) СоГасЮг™ (ВюКеуз)

Антагонисты ДНК	Трабектедин (РЬагтаМаг) Мафосфамид (Вах1ег Глуфосфамид (Вах1ег 1п1егпаНопа1) 1ЫегпаНопа1) Апазиквон (ЗресНит Альбумин + 32Р (Ιδοίορε РйагтасеиНсаЕ) 8о1иНоп8) О6-Бензилгуанин Тимектацин (ΝελνΒΐούοδ) (РаНдеп!) Эдотреотид (ЯоуагНз)

Ингибиторы фарнезилтрансферазы	Арглабин (19иОпсо1о§у Типифарниб (ΙοΗηδοη & ЬаЬз) ΙοΗπδοη) Лонафарниб (Зсйеппд- Периллиловый спирт Р1ои§11) (ЭОК. ВюРйагта) ΒΑΥ-43-9006 (Вауег)

Ингибиторы насоса	СВТ-1 (СВА РНагта) Зосуквидар Тариквидар (Хепоуа) тригидрохлорид (ЕН ЬШу) М8-209 (8сйепп§ АС) Бирикодар дицитрат (УеНех)

Ингибиторы гистонацетил- трансферазы	Тацединалин (РНгег) Пивалоилоксиметил ЗАНА (Αΐοη РИагта) бутират (ТНап) М8-275 (8сЬепп§ АО) Депсипептид (Рирзадуа)

Ингибиторы металлопротеиназы Ингибиторы рибонуклеозидредуктазы	Неовастат (Ае1егпа СМТ -3 (СоИаОепех) ЬаЬогаЮпез) ВМ8-275291 (СеШесЬ) Маримастат (ВпНзй Тезацитабин (Ανεηΐϊδ) ΒΐοΐβεΗ) Дидокс (Мо1еси1ез Гог Галлия мальтолат (ТНап) НеаНН) Триапин (νΐοη)

ΤΝΡ-альфа агонисты/ антагонисты	Вирулизин (Ьогиз Ревимид (Се1§епе) ТЬегареиНсз) СЭС-394 (Се1_ёепе)

Антагонисты рецептора эндотелинА	Атразентан (АЬЬо!) УМ-598 (УатапоисЫ) Ζϋ-4054 (АзП^епеса)

- 20 015253

Агонисты рецептора ретиноевой кислоты	Фенретинид (Ιοίιηδοη & Алитретиноин (Ы§апс1) боЬпзоп) ЬОО-1550 (Ыёапб)

Иммуномодуляторы	Интерферон Дексосомная терапия Онкофаг (АпН§етсз) (Апозуз) ОМК (Рго^еисз) Пентрикс (АизЕаНап Рак Аденокарциномная ТесЬпо1о§у) вакцина (Вкнига) 18Е-154 (Тга§еп) СТР-37 (АУ1 ВюРйагта) Раковая вакцина (1п1егсе11) ЖХ-2 (1ттипо-К.х) Норелин (В1оз1аг) РЕР-005 (Рер1т Вю1есй) ВЬР-25 (Вюппга) Синхроваксные вакцины МОУ (Рго^етсз) (СТЬ 1ттипо) !3-Алетин (Ооуе1аИ) Меланомная вакцина (СТЬ СЬЬ-тера (Уазо§еп) 1ттипо) р21-КА8 вакцина (ОетУах)

Гормональные и антигормональные агенты	Эстрогены Преднизон Конъюгированные Метилпреднизолон эстрогены Преднизолон Этинилэстрадиол Аминоглутетимид хлортрианизен Леупролид Иденестрол Г озерелин Гидроксипрогестерон Леупорелин капроат Бикалутамид Медроксипрогестерон Флутамид Тестостерон Октреотид Тестостерон пропионат Нилутамид Флуоксиместерон Митотан Метилтестостерон Р-04 (Νονο§εη) Диэтилстилбестрол 2-Метоксиэстрадиол Мегестрол (ЕпНеМеб) Тамоксифен Арзоксифен (ЕН Ы11у) Торемофин Дексаметазон

Фотодинамические агенты	Талапорфин (Ь1§Ы Ρά-Бактериофеофорбид 8с1епсе8) (Уеба) Тералюкс Лютеций-Тексафирин (Тйега1ес11по1о§1е8) (РйагшасусНсз) Мотексафин-Гадолиний Гиперицин (РйагтасусНсз)

Ингибиторы тирозинкиназы	Иматиниб (ЫоуагНз) Кахалид Г (РНагшаМаг) Лефлуномид СЕР-701 (Серйа1оп) (8и§еп/Р11агтас1а) СЕР-751 (Серйа1оп) Ζϋΐ 8 3 9 (Аз1га2епеса) МЬИ518 (МШетит)

- 21 015253

Эрлотиниб (Опсо§епе РКС412 (Моуагйз) 8с1епсе) Феноксодиол О Канертьюниб (Р11/ег) Трастузумаб (Сгепеп1ес11) Скваламин (Оепаега) С225 (1тС1опе) 8115416 (Рйагтаща) гйи-МаЬ (Оепеп1есЬ) 8116668 (РЬагтасга) МЭХ-Н210 (Мебагех) ΖΟ4190 (АзИа/епеса) 2С4 (Оепеп1ес11) Ζϋ6474 (Азб-агепеса) МЭХ-447 (Мебагех) Ваталаниб (ИоуагЕз) АВХ-ЕСР (АЬ§етх) ΡΚΙ166 (ΝονΒΓίϊβ) 1МС-1С11 (1тС1опе) Ολ¥2016 (О1ахо8тИЬК11пе) ЕКВ-509 (АУуеШ) ЕКВ-569 (АУуеШ)

Разные агенты

8К-27897 (ССК-А ВСХ-1777 (ΡΝΡ ингибитор, Запой- ингибитор, ВюСгуз!) 8уп1Ье1аЬо) Ранпирназа (стимулятор Токладезин (цАМФ- рибонуклеазы, АИасеИ) агонист, КтЬарйагт) Галарубицин (Ингибитор Алвоцидиб (СОК синтеза РНК, ϋοη§-Α) ингибитор, Ανεηΐίβ) Тирапазамин СУ-247 (СОХ-2 ингибитор, (восстанавливающий 1уу МеЛса1) агент, 8ΚΊ 1п1егпайопа1) Р54 (СОХ-2 ингибитор, Ν-Ацетилцистеин Рйу1ор11агт) (восстанавливающий СарСе11™ (СУР450 агент, гатЬоп) стимулятор, Вауапап К-Флурбипрофен (ΝΡ- Νοπϋε) каппаВ ингибитор, ОС8-ЮО (§а13 антагонист, Епсоге) СИусоСгепезуз) ЗСРА (ΝΕ-каппаВ Ο17ϋΤ иммуноген ингибитор, Асйуе (ингибитор гастрина, Βΐοΐβοΐι) ΑρΙιΐοη) Сеокальцитол (агонист Эфапроксирал рецептора витамина ϋ, (оксигенатор, А11оз Ьео) ТЬегареийсз) 131-Ι-ΤΜ-601 (ДНК ΡΙ-88 (ингибитор антагонист, гепараназы, Рго§еп) ТгапзМо1еси1аг) Тесмилифен (антагонист Эфлорнитин (ООС гистамина, ΥΜ ингибитор, 1ЬЕХ В1о8с1епсез) Опсо1о§у) Гистамин (агонист Минодроновая кислота рецептора гистамина Н2, (ингибитор остеокласта, Махгт) УатапоисЫ) Тиазофурин (ΙΜΡϋΗ Индисулам (р53 ингибитор, КтЬарЬагт) стимулятор, Е1за1) Циленгитид (антагонист Аплидин (РРТ ингибитор, интегрина, Мегск КСаА) РЬагтаМаг) 8К.-31747 (1Ь-1 антагонист, Ритуксимаб (СБ20 8апоГ1-8уп111е1аЬо) антитело, СепеШесй)

- 22 015253

СС1-779 (ингибитор тТОК киназы, ЗУуеШ) Эксисулинд (РЭЕ-У ингибитор, Се11 РаШч/ауз) СР-461 (ΡϋΕ-У ингибитор, Се11 Райзу/ауз)

АС-2037 (ОАК.Т ингибитор, Рйгег) ν/Χ-υΚ1 (ингибитор активатора плазминогена, Ψΐΐβχ)

ΡΒΙ-1402 (ΡΜΝ стимулятор, РгоМеЕс Ы1е8с1епсе8)

Бортезомиб (ингибитор протеасомы, МШепшит) 8КБ-172 (Стимулятор Тклеток, 8К РЕагта) ТЬК-286 (ингибитор глутатион-8 трансферазы, ТеИк)

РТ-100 (агонист фактора роста, Ροϊηί ТйегареиНсз) Мидостаурин (РКС ингибитор, ΝονΗΓΐίδ) Бриостатин-1 (РКС стимулятор, СгРС ΒΐοΐεοΕ) СОА-И (промотор апоптоза, ЕуегНГе) δϋΧ-101 (промотор апоптоза, 8а1тес11х) Цефлатонин (промотор апоптоза, СЬетСепех)

Гемтузумаб (СОЗЗ антитело, АУуеШ Ауегз!) ΡΘ2 (промотор гематопоеза, Ркагта§епе818) 1ттипо1™ (триклозановая жидкость для промывания ротовой полости, Εηάο) Триацетилуридин (уридиновое пролекарство, ^е1181а1) 8Ν-4071 (саркомный агент, 81§паШге В1о8с1епсе) ТгапзМГО-107™ (иммунотоксин, К8 Βΐοπιεάΐχ)

РСК-3145 (промотор апоптоза, Ргосуоп) Доранидазол (промотор апоптоза, Ро1а) СН8-828 (цитотоксический агент, Ьео)

Апомин (промотор апоптоза, 1БЕХ Опсо1о§у) Уроцидин (промотор апоптоза, Βΐοηΐοΐιε) Ко-31-7453 (промотор апоптоза, Ба Коске) Бросталлицин (промотор апоптоза, Рйагтас1а)

Комбинированное лечение этого типа можно осуществлять с помощью одновременного, последовательного или отдельного дозирования отдельных компонентов для лечения. В комбинированных продуктах этого типа используют соединения в соответствии с изобретением.

Исследования.

Соединения формулы I, описанные в примерах, исследовались в анализах, описанных ниже, и было обнаружено, что они обладают ингибирующей активностью по отношению к киназе. Из литературы известны другие исследования и они легко могут быть осуществлены специалистом в данной области (см., например, ШапаЪа1 и др., Сапсег Вез. 59:189-197; Χΐπ и др., I. Βΐοΐ. СБет. 274:9116-9121; 8Беи и др., АпДсапсег Вез. 18:4435-4441; Аизргипк и др., 1)еу. Βΐοΐ. 38:237-248; О1тЪгопе и др., I. ЫаД. Сапсег ЬгзЕ 52:413-427; Ы1соз1а и др., Πι νΐίτο, 18:538-549).

Измерение активности Ме! киназы.

Согласно данным производителя (Ме!, активная, ирз!а!е, № каталога 14-526) Ме! киназу экспрессировали для получения белка в клетках насекомых (8£21; 8.£гид1регба) и затем очищали с помощью аффинной хроматографии в виде Ν-концевого 6Н1з-меченого рекомбинантного белка человека в бакуло вирусном экспрессионном векторе.

Активность киназы может быть измерена с помощью различных доступных измерительных систем. В исследовании сцинтилляционной схожести (8ог§ и др., I. о£ Вюто1еси1аг Зсгеетпд, 2002, 7, 11-19), анализе флэш-планшетов или теста связывания на фильтре измеряют радиоактивное фосфорилирование белка или пептида в качестве субстрата с помощью радиоактивно меченого АТР (³²Р-АТР, ³³Р-АТР). В присутствии ингибиторного соединения может быть обнаружено снижение радиоактивного сигнала или отсутствие сигналов. Кроме того, в качестве методов исследования являются полезными способы гомогенного переноса энергии флуоресцентного резонанса с разрешением во времени (НТВ-ЕВЕТ) и флуоресцентной поляризации (ЕР) (8111з и др., I. Вюто1еси1аг Зсгеептд, 2002, 191-214).

В других нерадиоактивных способах анализа на основе ЕЕ18А используются специфические фосфо-антитела (фосфо-АВ). Фосфо-АВ связываются только с фосфорилированным субстратом. Это связывание может быть определено с использованием вторичного антитела, конъюгированного в пероксидазой, с помощью хемолюминесценции (Возз и др., 2002, ВюсЕет. I.).

- 23 015253

Метод флэш-планшетов (Ме! киназа).

Используемыми тестируемыми планшетами являлись микротитровальные планшеты на 96 лунок Р1а§бр1а!е® от Регкт Е1тег (№ кат. 8МР200). Компоненты киназной реакции, описанные ниже, питетировали в планшет для исследования. Ме! киназу и субстрат поли-А1а-С1ц-Ьу8-Туг (рАСЬТ, 6:2:5:1) инкубировали в течение 3 ч при комнатной температуре с радиоактивно меченым ³³Р-АТР в присутствии и в отсутствие тестируемых веществ в общем объеме 100 мкл. Реакцию останавливали с помощью 150 мкл 60 мМ раствора ЕБТА. После инкубирования дополнительно в течение 30 мин при комнатной температуре супернатанты отфильтровывали с отсасыванием и лунки 3 раза промывали каждый раз 200 мкл 0,9% раствора №С1. Связанную радиоактивность в крови измеряли с помощью прибора для измерения сцинтилляции (Торсоип! ΝΥΓ, Регкт-Е1тег).

Используемое истинное значение составляло киназную реакцию без ингибитора. Это приблизительно должно находиться в интервале 6000-9000 имп./мин. Используемое значение фармакологического нуля представляло собой стауроспорин в конечной концентрации 0,1 мМ. Значения ингибирования (Κ'.'₅₀) определяли с помощью В81_МТ8 программы.

Условия киназной реакции на лунку:

мкл буфера для исследования;

мкл тестируемого субстрата в буфере для исследования с 10% ДМСО;

мкл АТР (конечная концентрация 1 мкМ холодн., 0,35 мкКи ³³Р-АТР);

мкл Ме! киназы/субстратной смеси в буфере для исследования;

(10 нг фермента/лунку, 50 нг рАСЬТ/лунку).

Используемые растворы.

Буфер для исследования:

мМ НЕРЕ8;

мМ хлорид магния;

мкМ ортованадат натрия;

мМ хлорид марганца (II);

мМ дитиотреит (БТТ);

рН 7,5 (устанавливали с помощью гидроксида натрия).

Стоп-раствор:

мМ Тйпр1ех III (ЕБТА).

³³Р-АТР: Регк1п-Е1тег.

Ме! киназа: Ир8!а!е, № кат. 14-526, маточный раствор 1 мкг/10 мкл;

удельная активность 954 ед./мг;

Ро1у-А1а-61и-Ьу8-Туг, 6:2:5:1: 81дта № кат. Р1152.

Как указано выше и ниже, вся температура приведена в градусах Цельсия (°С). В последующих примерах обычная обработка обозначает, что при необходимости добавляют воду, рН устанавливают, при необходимости, на значение от 2 до 10 в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают и остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. ВГ значения на силикагеле; элюент: этилацетат/метанол 9:1.

Масс-спектрометрия (М8): ΕI (ионизация электронным ударом) М⁺.

РАВ (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)⁺.

ЕМ (электрораспылительная ионизация) (М+Н)⁺.

АРС.Ч-М8 (химическая ионизация при атмосферном давлении - масс-спектрометрия) (М+Н)⁺.

Время удерживания ВТ [мин]: определение с помощью ВЭЖХ.

Колонка: СЬготоШЬРебогтапсе ВР-18е (Мегск КСаА, Са!. 1,02129,0001).

Элюенты.

Элюент А: 0,1 М водный NаН₂ΡО₄.

Элюент В: ацетонитрил + 10% воды.

Скорость потока: 4 мл/мин

Градиент:

мин 1% В;

мин 99% В мин 99% В.

Длина волны (определение): 220 нм.

- 24 015253

Пример 1.

Приготовление 1-{3-[5-(4-хлорфенил)-2-оксо-6Н-1,3,4-тиадиазин-3-илметил]фенил}-3-(1-метилпирролидин-3-илметил)мочевины (А1) осуществляли аналогично следующей схеме.

Пример 1а.

Если требуемые галоацетофеноны не являются коммерчески доступными, то они могут быть получены аналогично следующей схеме синтеза/:

5,57 г 3,4-диметоксиацетофенона растворяли в 60 мл простого диэтилового эфира и 30 мл 1,4-диоксана в 250 мл трехгорлой колбе, оборудованной магнитной мешалкой, конденсатором, термометром, капельной воронкой с уравновешиванием давления и сушильной трубкой, и по каплям добавляли 1,54 мл брома при перемешивании при КТ, при этом образовывался осадок только через короткое время. Смесь перемешивали при КТ дополнительно в течение 1 ч, при этом осадок повторно растворялся, температуре повышали приблизительно до 3°С и образовывался светло-желтый прозрачный раствор. Его выливали на лед, тщательно перемешивали и осадок, образованный между фазами, отфильтровали с отсасыванием. Его промывали водой и затем небольшим количеством простого МТВ эфира и высушивали (=К1). Маточную жидкость экстрагировали простым МТВ эфиром, высушивали, фильтровывали и упаривали насухо. Остаток растирали в порошок с небольшим количеством простого МТВ эфира, отфильтровали с отсасыванием и высушивали (=К2). К1 и К2 объединяли, получая 2'-бром-4хлорацетофенон, ! _пл.91-92°; выход: 5,88 г (76%).

Пример 1Ь.

8,09 мл гидроксида гидразиния медленно по каплям добавляли к раствору 25,65 г О-этилдитиокарбоната калия в 24 мл воды при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 6 ч. Смесь оставляли отстаиваться при комнатной температуре в течение 16 ч, затем добавляли 12 мл воды и смесь экстрагировали простым эфиром. Объединенные эфирные фазы высушивали, фильтровали и упаривали насухо, получая 16,4 г этилгидразинкарботионата.

Пример 1 с.

5,17 г этилгидразинкарботионата (43 ммоль) добавляли к раствору 10,04 г 2'-бром-4хлорацетофенона (43 ммоль) в 40 мл ацетонитрила и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, при этом постепенно образовывался белый осадок. Реакционную смесь фильтровали с отсасыванием, промывали небольшим количеством ацетонитрила и затем простым эфиром и высушивали, получая 6,59 г (68%) 5-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она.

Пример 1ά.

4,19 г 3-нитробензилбромида и 9,95 г карбоната калия добавляли к раствору 4,00 г 5-(4-хлорфенил)3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она в 80 мл ацетонитрила и смесь перемешивали при 80° дополнительно в течение 2 ч. Смесь вливали в воду, 2 раза экстрагировали простым диэтиловым эфиром, высушивали, фильтровали и упаривали насухо. К остатку добавляли небольшое количество простого диэтилового эфира, который кристаллизовали и высушивали в вакуумном сушильному шкафу при 50°С, получая 5,5 г (86%) 5-(4-хлорфенил)-3-(3-нитробензил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она.

- 25 015253

Пример 1е.

5,47 г 5-(4-хлорфенил)-3-(3-нитробензил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она растворяли в 100 мл ТГФ, и затем добавляли 1,3 г никеля Ренея. После этого пропускали водород до тех пор, как исходное вещество уже не обнаруживалось. Для обычной обработки, катализатор отфильтровали, промывали ТГФ, и фильтрат упаривали насухо и перекристаллизовывали из дихлорметана/простого диэтилового эфира, получая 4,6 г (94%) 3-(3-аминобензил)-5-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она.

Пример 1Т

200 мг (0,603 ммоль) 3-(3-аминобензил)-5-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она, 121 мг (0,603 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата и 50 мкл пиридина (0,6 ммоль) растворяли в 2 мл дихлорметана в сосуде с большим количеством мешалок и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем добавляли раствор 104 мг (0,904 ммоль) С-(1-метилпирролидин-3-ил)метиламина и 230 мкл диизопропилэтиламина в 1 мл дихлорметана и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Для обычной обработки смесь разводили 20 мл дихлорметана, органическую фазу промывали 10 мл 1н. ΝαΟΗ, высушивали над сульфатом натрия и упаривали насухо в роторном испарителе. Очистку осуществляли путем хроматографии (около 10 г силикагеля 81 60, 2-40 мкм, градиент (дихлорметан/метанол):30 мин 10-60% МеОН/15 мл/мин) Фракции, содержащие продукт, упаривали насухо и кристаллизовали из дихлорметана/простого диэтилового эфира.

Выход: 67 мг (24%) (А1), ΐ _пл 105-107°; КТ 4,45 мин;

¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-06): δ 8,453 (8, 1Н), 7,859 (Ό, 2Н), 7,550 (Ό, 2Н), 7,406 (8, 1Н), 7,308 (Ό, 1Н), 7,180 (Т, 1Н), 6,872 (Ό, 1Н), 6,203 (Т, 1Н), 4,976 (8, 2Н), 4,331 (8, 2Н), 3,053 (Т, 2Н), 2,493 (М, 2Н), 2,422 (М, 2Н), 2,238 (М, 2Н), 2,238 (8, 3Н), 1,862 (М, 1Н), 1,408 (М, 1Н).

Следующие соединения получали аналогично.

№	Структура	1пл. [°С1; КТ [мин]
А2	С1
”АЗ	.8^.0 ст. θ хст^х/ст уу	178-180; 4,59
	*Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-4_б) δ 9,892 (8,1Н), 8,937 (8, 1Н), 7,862 (ϋ, 2Н), 7,561 (ϋ, 2Н), 7,397 (8, 1Н), 7,359 (ϋ, 1Н), 7,185 (Т, 1Н), 6,877 (ϋ, 1Н), 6,595 (Т, 1Н), 4,977 (8, 2Н), 4,345 (8, 2Н), 3,174 (Т,2Н), 3,101 (М, 6Н), 1,813 (Μ, 2Н), 1,206 (Т, 6Н)
А4	г³у° ΓΊ1 ? СТ/ /СТ /СТ СТ/ /ст. /СТ СТ ГСТ^М стст-н γγ _С\|А> он	143-144; 4,96
	¹Н ЯМР (250 МГц, ДМСО-4₆) δ 8,583(8, 1Н), 7,846 (ϋ, 2Н), 7,542 (ϋ, 2Н), 7,380 (8, 1Н), 7,299 (ϋ, 1Н), 7,173 (Т, 1Н), 6,862 (ϋ, 1Н), 6,124 (ϋϋ, 1Н), 4,969 (8, 2Н), 4,741 (ϋ, 1Н), 4,321 (8, 2Н), 3,659 (Μ, 1Н), 3,114 (ϋϋ, 1Н), 2,931 (ϋϋ, 1Н), 1,043 (ϋ, ЗН)
А5	<Ύ° Гн ⁰ ///ТТЛ/./ с,А/ ^{н н}	188-189; 4,83
”А6”	γΎ° Гн ° сГ'Г он	143-144; 4,96

- 26 015253

№	Структура	1пл. [°С]; Κ.Τ [мин]
А12	?^н (Ύ ^:· , Ν Ν ^Η 1
А10	X1X1 а	152-154
АН”	Γ^δΥ° Πι ⁰ и и	128-130

Пример 2.

Приготовление Ν-{3-[5 -(4-хлорфенил)-2-оксо-6Н- 1,3,4-тиадиазин-3 -илметил] фенил }-№-(2-диметиламиноэтил)оксаламида (А7) осуществляли аналогично следующей схеме.

Пример 2.1.

400 мг (1,205 ммоль) 3-(3-аминобензил)-5-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она (из примера 1е) и 126 мкл (1,567 ммоль) пиридина растворяли в 5 мл дихлорметана в 8 мл сосуде с большим количеством мешалок, и затем добавляли 147 мкл (1,325 ммоль) этилхлорформилформиата при КТ. После завершения добавления смесь перемешивали дополнительно в течение 15 мин. Для обычной обработки реакционную смесь разводили 20 мл дихлорметана и после этого промывали 10 мл 1н. водной НС1, высушивали над Να₂8Θ₄ и упаривали насухо в роторном испарителе. Остаток кристаллизовали из метанола/диэтилового эфира.

Выход: 445 мг (85%) этил №{3-[5-(4-хлорфенил)-2-оксо-6Н-1,3,4-тиадиазин-3-илметил]фенил}оксаламината (А9), КТ 5,68.

Пример 2.2.

400 мг (0,926 ммоль) этил №{3-[5-(4-хлорфенил)-2-оксо-6Н-1,3,4-тиадиазин-3-илметил]фенил}оксаламината растворяли в 4 мл метанола и после этого добавляли 47 мг (1,111 ммоль) Ь1ОНхН₂О. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Для обычной обработки реакционную смесь разводили 30 мл дихлорметана и после этого промывали 10 мл 1н. водной НС1. При этом воздействии продукт осаждался в делительную воронку. Осадок отфильтровывали с отсасыванием, растирали в порошок с простым диэтиловым эфиром и высушивали при 50°С в сушильному шкафу.

Выход: 319 мг (85%) №{3-[5-(4-хлорфенил)-2-оксо-6Н-1,3,4-тиадиазин-3-илметил]фенил}оксаламиновой кислоты (А8), КТ 4,27.

Пример 2.3.

120 мг (0,297 ммоль) №{3-[5-(4-хлорфенил)-2-оксо-6Н-1,3,4-тиадиазин-3-илметил]фенил}оксаламиновой кислоты, 27 мг (0,3 ммоль) Ν,Ν-диметилэтандиамина, 115 мг ЕЭС1 (0,6 ммоль), 41 мг (0,3 ммоль) гидроксибензотриазола и 61 мг (0,6 ммоль) Ν-метилморфолина растворяли в 1 мл диметилформамида в 8 мл сосуде с большим количеством мешалок и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/Н₂О/0,1% ТФК: градиент 1-60% В).

Выход: 45 мг (32%) №{3-[5-(4-хлорфенил)-2-оксо-6Н-1,3,4-тиадиазин-3-илметил]фенил}-№-(2диметиламиноэтил)оксаламида (трифторацетат) (А7).

- 27 015253

Пример 3.

При воздействии

с метилсульфонилхлоридом в стандартных условиях получали соединение А13

Соединение А 14 получали аналогично

А1Ч

Фармакологические данные. Ингибирование Ме! киназы.

Таблица 2

№ соединения	1Сзо (фермент)
АГ’	А
А2	А
АЗ	А
А4	А
А5	А
А9	А
А10	А
А12	А

К\₀: 10 нМ-1 мкМ = А;

1-10 мкМ = В;

>10 мМ = С.

Следующие примеры относятся к лекарственным средствам.

Пример А. Флаконы для инъекций.

рН раствора 100 г активного компонента формулы I и 5 г №₂НРО₄ в 3 л бидистиллированной воды устанавливали на 6,5, используя 2н. соляную кислоту, стерилизовали фильтрацией, переносили во флаконы для инъекций, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного компонента.

Пример Б. Суппозитории.

Смесь 20 г активного компонента формулы I расплавляли с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливали в пресс-формы и охлаждали. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента.

Пример В. Раствор.

Раствор приготавливали с 1 г активного компонента формулы I, 9,38 г №Н₂РО₄-2Н₂О, 28,48 г №₂НРО₄- 12Н₂О и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливали на 6,8 и объем раствора доводили до 1 л и стерилизовали путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель.

Пример Г. Мазь.

500 мг активного компонента формулы I смешивали с 99,5 г вазелина в асептических условиях.

Пример Д. Таблетки.

Смесь 1 кг активного компонента формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывали для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента.

- 28 015253

Пример Е. Драже.

Таблетки спрессовывали аналогично примеру Д и затем покрывали обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.

Пример Ж. Капсулы.

кг активного компонента формулы I помещали в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента.

Пример З. Ампулы.

Раствор 1 кг активного компонента формулы I в 60 л бидистиллированной воды стерилизовали фильтрацией, переносили в ампулы, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента.

Claims

1. Соединения формулы I в которой К¹ представляет собой На1, ОН или ΟΝ;

К² представляет собой Н;

В представляет собой ΝΗϋΟϋΟΝΗζϋ^ηΚ³, ΝΉ С'()(.'()()(СИ ;)ПС, ΝΗϋΟΝΗζϋ^ηΚ³ или ΝΗ802(0Η2)ηΚ³;

представляет собой СН₂;

К³ представляет собой Н, ΗοΙ или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, каждый из которых не замещен или одно-, двух-, три- или четырехзамещен К⁴;

К⁴ представляет собой ОН, ΝΗ₂, ΝΗΑ или ΝΑΑ';

А, А', каждый независимо друг от друга, представляют собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены Т и/или хлором;

Ηοΐ представляет собой 5-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-2 атома Ν и/или О, который может быть не замещен или одно- или двухзамещен А;

Ш1 представляет собой Т, С1, Вг или I;

η представляет собой 0, 1, 2 или 3, и их фармацевтически пригодные сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соот ношениях.

2. Соединения по п.1, выбранные из группы

- 29 015253

№ Структура А1 г³т° А ⁰ АЗ _г V П ⁰ Н Н 1 ”А4” Г⁸т° ⁰ _ν А. Η Н а ^он А5” Ηγ° А ⁰ 11 1 нн СК А6 ^Χ_ΝΙΧ1 с,ЛА ”А7 θΑφγ сг А10 <Ύ° А 1 н 1 1] нн X АН ΓΎ^Ο Πι ⁰ 1 ί ^{Η Η Η} А14 /~\ /~³ “Ιδ— р-φ ρ--ζ φ=Ο ΝΗ Ν—Ν Γ=\

и их фармацевтически пригодные сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

3. Способ получения соединений формулы I по пп.1, 2 и его фармацевтически пригодных солей, сольватов и стереоизомеров, характеризующийся тем, что:

а) соединение формулы !а

К² в которой В представляет собой ΝΗ₂;

К¹, К² и 0 имеют значения, указанные в п.1, превращают в соединение формулы I, в котором В представляет собой КНСОКН(СН₂)_ПК³, путем взаимодействия соединения формулы Ы со связующим реагентом, выбранным из группы, включающей:

а) изопроилиден хлорформиата;

б) п-нитрофенил хлорформиата;

в) дифосген;

г) трифосген, и соединением формулы II

Η₂Ν(€Η₂)ηΚ³ II в которой η и К³ имеют значения, указанные в п.1, или

- 30 015253

Ь) соединение формулы I;·! ацилируют или сульфонилируют и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.

4. Лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I по пп.1, 2 и/или его фармацевтически пригодные соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.

5. Применение соединений по пп.1, 2 и их фармацевтически пригодных солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, где заболевание, подвергаемое лечению, представляет собой солидную опухоль.

6. Применение по п.5, где солидную опухоль выбирают из группы, включающей опухоли плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, гортани и/или легкого.

7. Применение по п.5, где солидную опухоль выбирают из группы, включающей моноцитарный лейкоз, аденокарциному легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, глиобластому и рак молочной железы.

8. Применение по п.6, где солидную опухоль выбирают из группы, включающей аденокарциному легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак толстой кишки и рак молочной железы.

9. Применение соединений по пп.1, 2 и их фармацевтически пригодных солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, где заболевание, подвергаемое лечению, представляет собой опухоль крови и иммунной системы.

10. Применение по п.9, где опухоль выбирают из группы, включающей острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз и/или хронический лимфолейкоз.

11. Лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I по любому из пп.1, 2 и/или его фармацевтически пригодные сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства.

12. Комплект (набор), состоящий из отдельных пакетов:

(а) эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1, 2 и/или его фармацевтически пригодных сольватов, солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях; и (б) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ