MX2011001511A - Derivados de triazol biciclicos para el tratamiento de tumores. - Google Patents

Abstract

La presente invención se realciona con compuestos de la fórmula (I), en la que X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R3', R4, R6 y R7 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, como inhibidores de tirosina cinasas, en particular cinasa Met, y pueded emplearse, inter alia, para el tratamiento de tumores. (Ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE TRIAZOL BICICLICOS PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES Campo de la Invención Es objeto de la invención hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades, en especial aquellos que pueden utilizarse para preparar medicamentos.

La presente invención se refiere a compuestos y al uso de : compuestos en los cuales la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de cinasas, en especial las tirosina cinasas y/o las serina/treonina cinasas, desempeñan un papel importante, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, 1 así como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades causadas por las cinasas . i La presente invención se refiere en especial a compuestos' I y al uso de compuestos en los que la inhibición, la, regulación y/o la modulación de la transducción de señales de la Met-cinasa desempeñan un papel importante.

Antecedentes de la Invención Uno de los mecanismos principales con los cuales se produce la regulación celular, es por medio de la! transducción de las señales extracelulares a través de la membrana que, a su vez, modulan las vías bioquímicas en la' célula. La fosforilación de las proteínas representa un paso REF: 216814 a través del cual se propagan las señales intracelulares de molécula a molécula, lo cual resulta finalmente en una reacción de las células.. Estas cascadas de transducción de señales están reguladas hacia arriba y se superponen a menudo, tal como se infiere de la presencia de muchas proteína cinasas y fosfatasas. La fosforilación de proteínas aparece preferentemente en los restos de serina, treonina o tirosina y, por este motivo, las proteínas cinasas se clasificaron según la especificidad de su lugar de osforilación, es decir serina/treonina cinasas y tirosina cinasas. Dado que la fosforilación es un proceso en las células ampliamente difundido y como los fenotipos celulares son influidos en gran parte por la actividad de estas vías, se supone en la actualidad que debe atribuirse una cantidad de estados patológicos y/o enfermedades a la activación discrepante o a las mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de cinasas. En consecuencia, se otorgó gran importancia a la caracterización de estas proteínas y compuestos que son capaces de modular su actividad (para artículo de síntesis, véase: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. & The ap. , 2000, 88, 229-279).

El papel de la tirosina cinasa receptora Met en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de la inhibición de la activación de Met dependiente del HGF (hepatocyte growth factor, 'factor de crecimiento de hepatocitos ' ) es descrito por S. Bertou et al. en Oncogene, Vol. 23, N. ° 31, páginas 5387-5393 (2004) . El inhibidor SU11274 allí descrito, un compuesto de pirrol-indolina, es potencialmente apropiado para combatir el cáncer.

Otro inhibidor de la Met-cinasa para la terapia contra el cáncer es descrito por J. G. Christensen et al. en Cáncer Res. 2003, 63(21), 7345-55.

Informan de otro inhibidor de la tirosina cinasa para el combate del cáncer H. Hov et al. en Clinical Cáncer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). El compuesto PHA-665752, un derivado de indol, está dirigido contra el receptor de HGF c-Met. Además, allí se informa que HGF y Met contribuyen de modo considerable con el proceso maligno de diversas formas de cáncer como, por ejemplo, mieloma múltiple.

Por ello, se desea la síntesis de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de las tirosina cinasas y/o serina/treonina-cinasas, en especial de la Met-cinasa, y constituye un objeto de la presente invención.

Sumario de la Invención Se halló que los compuestos según la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena tolerancia.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la Met-cinasa, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su uso en el tratamiento de enfermedades y dolencias causadas por Met-cinasa tales como angiogénesis , cáncer, origen, crecimiento y proliferación del tumor, arterioesclerosis, oftalmopatías, tales como degeneración macular asociada a la edad, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, cicatrización, rechazo de trasplantes, afecciones metabólicas y del sistema inmune, incluso enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y afecciones de los vasos sanguíneos, también inestabilidad y permeabilidad, y similares en mamíferos.

Los tumores sólidos, en especial los tumores de rápido crecimiento, pueden ser tratados con inhibidores de la Met-cinasa. Entre estos tumores sólidos se cuentan leucemia monocítica, carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, intestinal, de laringe y pulmón, entre ellos adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de pulmón de células pequeñas .

La presente invención se dirige a procedimientos para la regulación, modulación o inhibición de la Met-cinasa para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la Met-cinasa. En especial, los compuestos de la fórmula I también se pueden emplear en el tratamiento de determinadas formas de cáncer. Además, los compuestos de la fórmula I se pueden usar para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en determinadas quimioterapias existentes contra el cáncer y/o se pueden usar para recomponer la eficacia de determinadas quimioterapias y radioterapias existentes contra el cáncer.

Además, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar para el aislamiento y el ensayo de la actividad o la expresión de la Met-cinasa. Por otra parte, son apropiados en especial para usar en procedimientos de diagnóstico de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la Met-cinasa.

Se puede mostrar que los compuestos según la invención presentan un efecto antiproliferativo en un modelo tumoral de ; xenoinjerto in vivo. Los compuestos según la invención pueden administrarse a un paciente que presenta un trastorno hiperproliferativo, por ejemplo, para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamación asociada con un trastorno linfoproliferativo, para inhibir el rechazo al trasplante, o el daño neurológico debido a la reparación tisular, etc. Los presentes compuestos pueden resultar útiles a los fines profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa en la presente, el término "tratamiento" se usa para referirse tanto a la prevención de enfermedades como al tratamiento de las patologías preexistentes. La prevención de la proliferación está acompañada de la administración de los compuestos según la invención antes del desarrollo de la enfermedad manifiesta, por ejemplo, para prevenir el crecimiento de los tumores, para prevenir el crecimiento de metástasis, para disminuir la restenosis asociada con la cirugía cardiovascular, etc. De modo alternativo, los: compuestos se usan para tratar enfermedades progresivas,; estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente. ¦ El huésped o el paciente puede ser de cualquier especie1 mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad en ; seres humanos .

La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en distintas concentraciones durante un período suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, de manera usual entre aproximadamente una hora y una semana . Para una prueba in vitro pueden usarse células cultivadas de una. muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento.

La dosis variará según el compuesto específico utilizado, el trastorno específico, el estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir sustancialmente la población celular no deseable en el tejido blanco, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El1 tratamiento continuará generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, al menos aproximadamente 50% de disminución de la carga celular, y puede continuarse1 con él hasta que ya no se detecten más células indeseables en el organismo.

Para identificar una vía de transmisión de señales y para detectar las interacciones entre las diferentes vías de transmisión de señales, diversos científicos desarrollaron modelos o sistemas de modelos apropiados, por ejemplo modelos1 de cultivos celulares (por ejemplo, Khwaja et al., EMBO, ; 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo, White et al., Oncogerie, 2001, 20, 7064-7072). Para : determinar determinadas etapas en la cascada de transmisión de señales pueden utilizarse compuestos interactivos para, modular la señal (por ejemplo, Stephens et al., Biochemical J. , 2000, 351, 95-105). Los compuestos según la invención también pueden ser utilizados como reactivos para el ensayo de vías de transmisión de señales dependientes de cinasas en< animales y/o modelos de cultivos celulares o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.

La medición de la actividad de las cinasas es una técnica bien conocida por el especialista. En la bibliografía se describen sistemas de ensayo genéricos para determinar la', actividad de las cinasas con sustratos, por ejemplo histona; (por ejemplo, Alessi et al., FEBS Lett . 1996, 399, 3, páginas 333-338) o la proteína mielítica básica (por ejemplo, Campos-González, R. y Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol . , Chem. 267, página 14535) .

Existen numerosos sistemas de ensayos para identificar los inhibidores de cinasas. Por ejemplo, en los ensayos de proximidad con centelleo (por ejemplo, Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) o en los ensayos en placa se puede medir la fosforilación radiactiva de una proteína o péptido como sustrato con ????. En presencia de un compuesto inhibidor no es posible detectar una señal o solamente es detectable una señal radiactiva menor. Además, las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTR-FRET) y de polarización de fluorescencia (FP) son de utilidad como métodos de ensayo (por ejemplo, Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214) .

Otros métodos de ensayo no radiactivos basados en ELISA emplean fosfo-anticuerpos (fosfo-AC) específicos. El fosfo-AC solamente se une a un sustrato fosforilado. Esta unión es detectable con un anticuerpo secundario anti-oveja conjugado con peroxidasa que se mide por quimioluminiscencia (véase, por ejemplo, Ross et al., Biochem. J.).

Existen muchos trastornos asociados con una desrégulación de la proliferación celular y la muerte celular (apoptosis) . Las dolencias de interés incluyen, sin estar limitados a ellas, las siguientes." Los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento de una serie de distintas dolencias, donde hay proliferación y/o migración de las células de la musculatura lisa, y/o células inflamatorias en la capa íntima de un vaso, que resulta en un flujo sanguíneo restringido a través de ese vaso, por ejemplo, lesiones oclusivas neoíntimas . Entre los trastornos vasculares oclusivas de trasplante de interés se cuentan aterosclerosis, enfermedad vascular coronaria después de trasplante, estenosis de la vena del injerto, restenosis de injerto protésico perianastomótico, restenosis posangioplastia o colocación del stent, y similares.

Descripción Detallada de la Invención Se describen otras triazolo-pirazinas como inhibidores de la c et-cinasa en los documentos WO 2005/004607, WO 2007/132308 y US 2007/0265272.

Los derivados de triazolo-piridazina se describen como inhibidores de la Met-cinasa en los documentos WO , O 2008/051805.

Síntesis de la invención La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde XI, X2, X3, X4, X5 son cada uno, de modo independiente entre sí, CH o N, Rl, R2, R7 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, Hal, A, [C(R5) 2]nOR5, N=CR5N(R5)2, SR5 , N02 , CN, [C (R5) 2] nCOOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, S02N(R5)2, S(0)mA, [C(R5)2]n (R5)2, [C (R5 ) 2] nHet , O [C (R5 ) 2] pOR5 , 0[C(R5) 2]pN(R5) 2, O [C (R5) 2] pN+O- (R5) 2 , O [C (R5) 2] nHet , S [C(R5) 2]pN(R5) 2, S [C (R5) 2] Het, NR5 [C (R5 ) 2] n (R5 ) 2 , NR5 [C (R5) 2] nHet, NHCO (R5) 2 , NHCONH [C(R5)2]pN(R5)2, NHCONH [C(R5) 2] nHet, NHCO [C (R5 ) 2] nN (R5) 2 , NHCO [C (R5 ) 2] nHet , [C(R5) 2] nCON(R5) 2, CONR5 [C(R5) 2] nN(R5) 2, ¡ CONR5 [C(R5) 2] nNR5COOA, [C (R5 ) 2] nNR5COOA, CONR5 [C (R5 ) 2] nOR5 , ' CONR5 [C(R5) 2] nHet, COHet, COA, CH=CH-COOR5, CH=CH- (R5 ) 2 , CH=CH-C0N (R5) 2 , O- [C (R5) 2] n-cicloalquilen- [C (R5 ) 2] n-Het , O- ; [C(R5) 2] n-cicloalquilen- [C(R5) 2] n-N(R5) 2, 0- [C(R5) 2] n-¦ cicloalquilen- [C(R5) 2] n-0R5, [C(R5)2]nAr, 0 [C (R5) 2] nAr, S [C(R5) 2] nAr, NR5 [C (R5 ) 2] nAr, NHCONH [C (R5) 2] nAr, j NHC0[C(R5) 2]nAr o C0NR5 [C (R5) 2] nAr o COAr, R3, R3 ' son cada uno, de modo independiente entre sí, ; H, F o R8 , R3 y R31 son juntos también una cadena de alquileno con; 2-5 átomos de C, en donde 1 ó 2 grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por 0, NH y/o NR5, ¡ R4, R6 son cada uno, de modo independiente entre sí,1 H, A o Hal, R5 es H o R8, R8 es alquilo no ramificado o ramificado con .1-6 átomos de C, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 , átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar1 reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, NR8 , NH, S, SO,' S02 y/o grupos CH=CH, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, ' que puede estar monosustituido con OH, Ar es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o, mono-, di- o trisustituido con Hal, A, 0R5, N(R5)2, SR5 , N02 , , CN, C00R5, CON(R5)2, N 5C0A, NR5S02A, S02N(R5)2 y/o S(0)mA, Het es un heterociclo saturado, insaturado o aromático: mono-, di- o tricíclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con: Hal, A, 0R5, N(R5)2, SR5 , N02 , CN, C00R5 , CON(R5)2, NR5C0A, NR5S02A, S02N(R5)2, S(0)mA, CO-Hetl, Hetl, [C (R5) 2] n (R5) 2, . [C(R5) 2]nOR5, [C (R5) 2] nHetl , 0 [C (R5) 2] (R5 ) 2 , 0 [C (R5 ) 2] pOR5 , 0[C(R5) 2] nHetl, NHCOOA, NHCON(R5)2, NHCOO [C (R5) 2] N(R5) 2, NHCOO[C(R5) 2] nHetl, NHCONH [C (R5 ) 2] nN (R5 ) 2 , NHCONH [C (R5 ) 2] n-Hetl, OCONH[C(R5)2]n (R5)2, OCONH [C (R5 ) 2] nHetl , CO-Hetl, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , ; Hetl es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2! átomos de N y/u 0, que puede estar mono- o disustituido con A, COOA, OA, OH, Hal y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Hal es F, Cl, Br o I, m es 0 , 1 ó 2 , n es 0, 1, 2, 3 ó 4, p es 1, 2 , 3 ó 4 , así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros1 farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas: las proporciones .

Por compuestos de la fórmula I se entienden también los hidratos y solvatos de estos compuestos, también derivados farmacéuticamente aceptables .

También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros , los racematos los diastereoisómeros , así como los hidratos y los solvatos dé estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos . que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcoholatos.

Por derivados de utilidad farmacéutica se entienden, por; ejemplo, las sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos de profármacos. 1 Por compuestos de profármacos se entienden los ' compuestos de la fórmula I modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, que se' i separan rápidamente en el organismo para formar los¦ compuestos activos de acuerdo con la invención. , Aquí también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describen, por ejemplo, en int . J. Pharm. 115, 61-67 (1995) .

La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad: de un medicamento o un principio activo farmacéutico que¡ provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un. sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico.

Más allá de ello, la expresión "cantidad de. terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente que no recibió esta' cantidad, tiene como consecuencia: mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatología, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno.

El nombre "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal. 1 i También es objeto de la invención el uso de mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros , por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. Aquí se trata, con; preferencia particular, de mezclas de compuestos1 estereoisoméricos .

Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I, y sus sales, así como un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I de conformidad con las '¦ reivindicaciones 1-14, así como sus sales, tautómeros yi estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque \ a) un compuesto de la fórmula II II en donde XI, X2 , X3 , X4 , Rl , R3 , R3 · , R4 y R7 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y L es un radical de ácido borónico o de éster de ácido borónico, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III en donde X5, R2 y R6 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, o b) un radical Rl, R2 y/o R7 se intercambia con otro radical Rl, R2 y/o R7, al reemplazar un átomo de halógeno por un radical Het y/o Ar que tienen los significados indicados en la reivindicación 1, o c) un compuesto de la fórmula IV en donde XI , X2 , X3 , X4 , X5 , Rl , R2 , R3 , R31 , R4 , R6 y R7 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, se hace reaccionar con NaN02 , y/o una base o ácido de la fórmula I sé convierte en una de sus sales.

Previa y posteriormente, los radicales XI, X2, X3, X4,. X5, Rl, R2, R3, R31 , R4 , R6 y R7 tienen los significados indicados en la fórmula I, siempre que no se indique expresamente otra cosa.

Para todos los radicales que aparecen varias veces como, por ejemplo, R5, vale que todos sus significados son independientes entre sí.

A es alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. A es preferentemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo o ter. -butilo, también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetil-propilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o , 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1 , 2 , 2-trimetilpropilo, también se prefiere, por ejemplo, trifluorometilo .

A es, con preferencia especial, alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, que puede estar monosustituido con OH.

A es, con preferencia muy especial, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter. -butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1-trifluoroetilo .

Alquilo cíclico (cicloalquilo) es preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o; cicloheptilo .

Cicloalquileno es con preferencia ciclopropileno, ' ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno o! cicloheptileno . ' XI, X4 son, con preferencia, CH o N.

X2 , X3 son, con preferencia, CH.

X5 es preferentemente N, también CH.

Rl es preferentemente H, Hal, A, S(0)mA, Ar, Het, 0[C(R5) 2]nAr, O [C (R5) 2] nHet u OR5.

Rl es, con preferencia especial, H, Hal, A, 0R5 , S(0)mA¡ o tiazolilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, ; isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazoliloxi , en donde los heterociclos también pueden estar mono-, di-o trisust ituidos con Hal, A y/u O [C (R5) 2] pOR5 , o fenilo o fenoxi mono-, di- o trisustituido con Hal y/o CN.

R2 es con preferencia A, Hal, [C (R5) 2] n (R5) 2 , [C(R5) 2]nHet, O [C (R5) 2] p (R5) 2 , O [C (R5 ) 2] nHet , [C (R5 ) 2] nOR5 , , 0[C(R5) 2]pOR5,0- [C (R5 ) 2] n-cicloalquilen- [C (R5 ) 2] n-N (R5 ) 2 , [C(R5) 2] nNRSCOOA o CH=CH-C00R5.

R3, R31 son, con preferencia, en cada caso de modo independiente entre sí, H o R8, con preferencia especial H, metilo, etilo o propilo, con preferencia muy especial H o metilo.

R4, R6 son, con preferencia, H.

R7 es preferentemente H o Hal.

R5 es preferentemente H, metilo, etilo o propilo, con| preferencia muy especial H o metilo.

R8 es preferentemente alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter. -butilo, pentilo o hexilo.

Ar es, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o' p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropil- ; fenilo, o-, m- o p-ter. -butilfenilo, o-, m- o p-hidroxi-j fenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N-metilamino- ; carbonil) -fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-1 metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxi-; carbonilfenilo, o-, m- o p- (N, -dimetilamino) -fenilo, o-, m-¡ o p- (?,?-dimetilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p- (N-etil-amino) -fenilo, o-, m- o p- (N, -dietilamino) -fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-cloro- fenilo, o-, m- o p- (metilsulfonamido) -fenilo, o-, m- o ? (metilsulfonil) -fenilo, o-, m- o p-metilsulfanilfenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, ra- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-. metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, también se prefieren 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-di-; fluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dicloro-fenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-dibromofenilo, ¡ 2,4- o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro- , 2-amino-3-cloro- , 2-amino-4-' cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-i N, N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N, -dimetilaminofenilo , 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-tri-' clorofenilo, 2 , , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-dicloro-! fenilo, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromfenilo, 2 , 5-difluoro-4-brom-ofénilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2 , 5-dimetil-4-' clorofenilo.

Ar es con preferencia especial fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A y/o CN. ¡ Het es, sin tener en cuenta otras sustituciones, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo,' 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo , 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilor 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también se prefieren 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4- o - 5-ilo, 1, 2, 4-triazol-l-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, l, 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-,( 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4_( 5-, 6- o 7- benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-' benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8- 2H-benzo [1 , 4] oxazinilo, también se prefieren 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotiadiazol-4- o -5-; ilo, 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo o dibenzofuranilo . ; Los radicales heterocíclicos también pueden estar' parcial o completamente hidrogenados .

Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het también puede ser, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, ( 2 , 5-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-, furilo, 1 , 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2 , 5-dihidro-l- , 2- , -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, - 3- , -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1, 4-dihidro-l-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, .3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2- , -3- o - 4-piranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1- , -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1- , -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-i-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-iso-quinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8- 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazinilo, también se prefieren 2 , 3-metilendioxife-nilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 2 , 3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3 , 4- (difluorometilendioxi) fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2 , 3- (2-oxo-metilendioxi) -fenilo o también 3 , 4-dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, también se prefieren 2 , 3-dihidrobenzofuranilo, 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo, , 4-dihidro-2-oxo-lH-quinazolinilo, 2,3-dihidro-benzoxazolilo, 2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoxazolilo, 2,3-dihidro-bencimidazolilo, 1 , 3-dihidroindol , 2-oxo-l , -dihidro-indol o 2-OXO-2 , 3-dihidro-bencimidazolilo .

Het es, con preferencia especial, un heterociclo monoclclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, C00R5, 0[C(R5) 2]pOR5, [C (R5) 2] nHetl, 0 [C (R5 ) 2] nHetl y/u =0.

Het es, con preferencia muy especial, piperidinilo, · pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, pirazolilo, piridinilo, piriraidinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, isoxazolilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden ' estar mono- o disustituidos con Hal, A, C00R5, 0 [C (R5) 2] pOR5 , 1 [C(R5) 2] nHetl, 0[C(R5)2]nHetl y/u =0. ¡ Hetl es preferentemente piperidinilo, pirrolidinilo, 1 morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden estar mono- o disustituidos con C00A, =0 y/o A.

Hal es preferentemente F, Cl o Br, pero también I, con preferencia especial F o Cl .

Para toda la invención rige que todos los radicales que aparecen varias veces, pueden ser iguales, es decir, son | independientes entre si.

Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios '. centros quirales y, por ello, pueden aparecer en distintas formas estereoisoméricas . La fórmula I comprende todas estas' formas .

Conforme a ello, son objeto de la invención en especial ' aquellos -compuestos de la fórmula I, en los que al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados previamente. Algunos grupos preferidos de compuestos se pueden expresar por medio de las siguientes subfórmulas la a II, que corresponden a la fórmula I y en donde los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde en la Rl es H, Hal, A, S(0)mA, Ar, Het, 0 [C (R5 ) 2] nAr, 0[C(R5)2]nHet u 0R5 ; en Ib R7 es H o Hal; en Ic R2 es A, Hal, [C (R5) 2] n (R5) 2 , [C (R5) 2] nHet , 0[C(R5) 2]pN(R5) 2, 0 [C (R5 ) 2] nHet , [C (R5 ) 2] nOR5 , 0 [C (R5) 2] pOR5 , O- [C(R5)2] n-cicloalquilen- [C (R5 ) 2] n- (R5 ) 2 , [C(R5) 2]nNR5COOA O CH=CH-CO0R5 ; en Id R3, R31 son cada uno, de modo independiente entre sí, H o R8 ; en le R4 , R6 son H; en If Rl es H, Hal, A, S(0)mA o tiazolilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazoliloxi , en donde los heterociclos también pueden estar mono-, di- o trisustituidos con Hal, A y/u 0 [C (R5 ) 2] pOR5 , o fenilo o fenoxi mono-, di- o trisustituido con Hal y/o CN; en Ig Het es un heterociclo monocíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, C00R5, O [C (R5 ) 2] OR5 , [C (R5 ) 2] nHetl , O [C (R5) 2] nHetl y/u =0; en Ih Het es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, isoxazolilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden estar! mono- o disustituidos con Hal, A, C00R5 , 0 [C (R5) 2] pOR5 , [C(R5)2]nHetl, 0 [C (R5 ) 2] nHetl y/u =0; \ en Ii Hetl es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden estar mono- o disustituidos con COOA, =0 y/o A; en Ij Ar es fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A y/o CN; en Ik A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estari reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, o alquilo cíclico con 3-7; átomos de C, que puede estar monosustituido con OH; en II XI, X2, X3 , X4 , X5 son cada uno, de modo independiente entre sí, CH o N, ; Rl es H, . Hal, A, S(0)mA, Ar, Het, O [C (R5 ) 2] nAr, O [C (R5 ) 2] nHet U OR5, R7 es H O Hal, ! R2 es A, Hal, [C (R5 ) 2] nN (R5 ) 2 , [C (R5 ) 2] nHet , 0[C(R5) 2]pN(R5) 2, O [C (R5) 2] nHet , [C (R5 ) 2] nOR5 , O [C (R5 ) 2] pOR5 , O- [C(R5) 2] n-cicloalquilen- [C(R5) 2] n-N(R5) 2, [C(R5) 2]nNR5COOA; o CH=CH-COOR5, R3, R3 ' son cada uno, de modo independiente entre sí, H o R8, R4, R6 es H, * R5 es H o R8, R8 es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6' átomos de C, 1 A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, que puede estar monosustituido con OH, Ar es fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A y/o CN, '< Het es un heterociclo monocíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A,: COOR5, 0[C(R5)2]pOR5, [C (R5) 2] nHetl, 0 [C (R5) 2] nHetl y/u =0, Hetl es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden estar mono- o disustituidos con COOA, =0 y/o A, Hal es F, Cl, Br o I, i m es O, 1 ó 2, n es O, 1, 2, 3 6 4, p es 1, 2, 3 ó 4; así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas; las proporciones.

Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias! de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente, mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen en l j bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-| eyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química' orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y1 apropiadas para las reacciones. También se pueden usar aquí: las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la ; presente con mayor detalle. ' Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un1 compuesto de la fórmula III.

La reacción se lleva a cabo en condiciones conocidas por! : el especialista para una reacción de Suzuki .

Los compuestos de partida de las fórmulas II y III son| conocidos en general. Si son nuevos, se pueden preparar de1 acuerdo con métodos en sí conocidos.

En los compuestos de la fórmula II, L es con preferencia La reacción se lleva a cabo en condiciones estándar de un acoplamiento de Suzuki .

El tiempo de reacción oscila, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de ! reacción varía entre aproximadamente -30° y 140° , normalmente, entre 0o y 100°, en especial entre aproximadamente 60° y ¡ aproximadamente 90°.

Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, ¦ hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como, tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, ; etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, ! tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o ; etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona,- amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo ; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ásteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados.

Se prefieren en especial etanol, tolueno, dimetoxietano . Además, se pueden obtener preferentemente de la fórmula I intercambiando un radical Rl y/o R7 con otro radical Rl y/o R7. Con preferencia, se intercambia un átomo de halógeno por un radical Het y/o Ar, que tienen los significados indicados en la reivindicación 1. La reacción se realiza preferentemente en las condiciones de un acoplamiento de Suzuki .

Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener preferentemente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IV con NaN02.

La reacción se realiza en condiciones estándar.

El tiempo de reacción es, según las condiciones empleadas, de entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción es de aproximadamente -30° a 140°, normalmente de 0o a 100°, en especial de aproximadamente 60° a aproximadamente 90° .

Como solventes inertes, son apropiados los mencionados con anterioridad.

Ademas, sé pueden acilar grupos amino libres de manera usual con un cloruro o anhídrido de ácido o alquilar con un halogenuro de alquilo no sustituido o sustituido, convenientemente en un solvente inerte como diclorometano o THF y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas de entre -60 y +30°.

Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener; liberándolos de sus derivados funcionales por solvólisis, en especial por hidrólisis, o por hidrogenólisis .

Los materiales de partida preferidos para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que contienen los correspondientes grupos amino y/o hidroxilo protegidos en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxilo libres, preferentemente aquellos que llevan un grupo protector amino en lugar de un átomo de H unido al átomo de N, por ejemplo, aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que en lugar de un grupo NH2 , contienen un grupo NHR ' (en donde R' es un grupo protector amino, por ejemplo, BOC o CBZ) .

También se prefieren materiales de partida que, en lugar del átomo de H de un grupo hidroxilo, llevan un grupo protector hidroxilo, por ejemplo, aquellos que responden a la fórmula I pero que, en lugar de un grupo hidroxifenilo, contienen un grupo R' ?-fenilo (en donde R' ' es un grupo protector hidroxilo) .

También es posible para una pluralidad de grupos amino y/o hidroxi protegidos -idénticos o diferentes- estar presentes en la molécula del material de partida. Si los grupos protectores existentes difieren entre sí, en muchos casos pueden separarse de forma selectiva.

La expresión "grupo protector amino" se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para: proteger (bloquear) un grupo amino de reacciones químicas, ; pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otra parte de la molécula. Los grupos típicos son, en particular, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no sustituidos o¡ sustituidos. Como los grupos protectores amino se eliminan' después de la reacción (o secuencia de reacciones) deseada, no son cruciales su tipo y tamaño; sin embargo, se da; preferencia a aquellos que tienen 1-20 átomos de carbono, en' particular 1-8 átomos de carbono. La expresión "grupo acilo" debe entenderse en el sentido más amplio en relación con el . presente procedimiento. Incluye grupos acilo derivados de ácidos carboxilicos o sulfónicos alif ticos, aralifáticos , aromáticos o heterocíclicos , así como, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y sobre todo grupos aralcoxicarbonilo . Ejemplos de grupos acilo de este tipo son alcanoílo como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoílo como fenilacetilo; aroílo como benzoílo o toluilo; ariloxialcanoílo como POA; alcoxicarbonilo como metoxicarfoonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-i tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo,-aralcoxicarbonilo como CBZ ( "carbobenzoxi" ) , 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo tal como Mtr, Pbf o Pmc . Grupos protectores amino preferidos son BOC y Mtr,¦ también CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.

La expresión "grupo protector hidroxi" también se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger un grupo hidroxi de reacciones químicas, pero los , cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción! química deseada se haya llevado a cabo en otras partes de la, molécula. Son típicos los grupos arilo, aralquilo o acilo no sustituidos o sustituidos antes mencionados, también los grupos alquilo. La naturaleza y el tamaño de los grupos protectores hidroxi no son cruciales, dado que se eliminan nuevamente después de la reacción química o secuencia de ; reacciones deseada; se da preferencia a los grupos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-10. tomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores hidroxi son, entre otros, ter . -butoxicarbonilo, bencilo, p-nitrobenzoílo, p-toluensulfonilo, ter. -butilo y acetilo, prefiriéndose muy especialmente el bencilo y el ter. -butilo. Los grupos COOH en ácido aspártico y ácido glutámico se prefieren protegidos en forma de sus ésteres ter . -butílicos (por ejemplo, Asp(OBut)).

Los compuestos de la fórmula I se liberan de sus derivados funcionales -según el grupo protector usado- por ejemplo, con ácidos fuertes, ventajosamente TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos como ácido bencen- o p-toluensulfónico . La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Los solventes inertes apropiados son, con preferencia, ácidos carboxílicos, por ejemplo, orgánicos, como ácido acético, éteres como tetrahidrofurano o dioxano, ' • amidas como DMF, hidrocarburos halogenados como diclorometano, también alcoholes como metanol, etanol o! isopropanol, así como agua. También son adecuadas las mezclas' de los solventes antes mencionados. Se usa TFA, con, preferencia, en exceso sin adición de otro solvente, , el ácido, perclórico se usa, con preferencia, en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70% en la relación 9:1.; Las temperaturas de reacción para la separación son', ventajosamente de entre alrededor de 0 y alrededor de 50°, con preferencia, de entre 15 y 30° (temperatura ambiente) .

Los grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc y Mtr pueden ser, preferentemente separados, por ejemplo, usando TFA en' ; diclorometano o usando aproximadamente HCl 3 a 5 N en dioxano a 15-30°, el grupo FMOC puede separarse usando una solución, de dimetilamina, dietilamina o piperidina al 5 - 50%^ aproximadamente en DMF a 15-30° .

Los grupos protectores que pueden eliminarse hidrogenolíticamente (por ejemplo CBZ o bencilo) puede separarse, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de metal noble como paladio, ventajosamente en un soporte como 1 carbón) . En este caso, los solventes apropiados son aquéllos indicados con anterioridad, en particular, por ejemplo alcoholes como metanol o etanol, o amidas como DMF. La' i hidrogenólisis se lleva a cabo, en general, a temperaturas de: entre aproximadamente 0 y 100° y presiones de entre! aproximadamente 1 y 200 bar, con preferencia, a 20-30° y 1-10 ; bar. Una hidrogenólisis del grupo CBZ tiene éxito, por ejemplo, en Pd/C al 5 - 10% en metanol o usando formiato de amonio (en vez de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 20-30° .

Sales farmacéuticas y otras formas Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional . Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases correspondiente. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí . En determinados compuestos de la fórmula I se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo ácido halohídricos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciGlopentanpropionato, digluconato, : dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, ; etansulfonato, fumarato, galacterato (a partir de ácido : múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, [ i glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, raonohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalató, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no representan ninguna limitación.

Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III), de hierro (II), de litio, de magnesio, de manganeso (III) , de manganeso (II) , de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos, de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N, N' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilami-noetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilami-na, tripropilamina, así como tris- (hidroximetil) -metilamina ( trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación.

Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (C1-C4) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter. -butilo; dialquil (C1-C4 ) -sulfatos , por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (C10-C18) , p. ej . cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo (C1-C4) , p.ej. cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite.

Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación.

Se da particular preferencia al clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.

Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres.

Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y · calcio. Aminas orgánicas preferidas son N, N' -dibenciletilendiamina, - cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína. , Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma 1 ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, ' obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y ' aislando del ácido libre de manera usual . Las formas ácidas : libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades < físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin: embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden, por lo demás, a sus formas ácidas libres pertinentes.

Si un compuesto según la invención contiene más de un , grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de : este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por , ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación.

En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve que, por "sal farmacéuticamente inocua" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma' salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre j del principio activo u otra forma salina del principio activo¦ que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponia, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este \ principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el' organismo.

También son objeto de la invención los medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo, sus mezclas en todas las proporciones y, opcionalmente , ' excipientes y/o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en1 forma de unidades de dosis que contienen por unidad de dosis una cantidad predeterminada de principio activo. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien pueden administrarse formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una dosis parcial, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado. Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual) , rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico especializado, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; solución o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

De esta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manita. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.

Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, "ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida pueden adicionarse a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo puede agregarse un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula.

Además, en caso de ser deseado o necesario, pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes en la mezcla. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol , ceras, etc. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, etc. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla pulverulenta puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados . Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos. La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas. Los compuestos según la invención pueden combinarse también con un excipiente inerte fluido y luego comprimirlos directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos pueden agregarse colorantes para poder diferenciar las diferentes unidades de dosis .

Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además pueden agregarse solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol , conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc.

Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral pueden incluirse opcionalmente en microcápsulas . La formulación puede prepararse así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, etc.

Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .

Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polímeros; de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, ' copolímero de pirano, fenol de' polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de ! polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de > polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, : los compuestos pueden estar acoplados a una clase de ! polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una1 I liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido1 i poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido1 polihidroxibutírico, - poliortoésteres , poliacetales, > polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros en-bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles . < I Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la! ; administración transdérmica pueden administrarse como parches! independientes para un contacto estrecho prolongado con la! epidermis del receptor. De esta manera puede administrarse, por ejemplo, él principio activo del parche por medio de! iontoforesis , tal como se describe en general en: Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmacéuticos adaptados a la^ administración tópica pueden estar formulados en forma de' I ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites.

I I Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En; caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo; puede formularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite.

A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la ¡ aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas ' oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente ¡ acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales. ; Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos 01 enemas .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una, granulometría dentro del intervalo, por ejemplo, de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspiraba rapé, es decir inhalándolo rápidamente a través de' las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como spray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, : nebulizadores o insufladores . ' 1 Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o. formulaciones en spray.

Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la ; administración parenteral se cuentan las soluciones: inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen: antioxidantes, buffers, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente en tratamiento; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenarse en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar. Las soluciones : inyectables y las soluciones preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y ; comprimidos estériles.

Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden ; contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta 1 manera, las formulaciones apropiadas para la administración 1 oral pueden contener saborizantes .

Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, incluyendo por : ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la ' naturaleza de la formulación así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el > médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad; efectiva de un compuesto según la invención para el 1 tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo, carcinoma1 ! de intestino grueso o de mama, varía en general en el 1 intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor! (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el' intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta' manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por. día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad puede administrarse como dosis única por día o usualmente en una serie de dosis parciales (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una- sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional puede determinarse per se como parte de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Puede suponerse que similares dosis son apropiadas para el tratamiento de los demás estados patológicos mencionados con anterioridad.

Además, son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.

También es objeto de la invención un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso .

El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso disuelto o en forma liofilizada.

Uso Los presentes compuestos son apropiados como principios activos farmacéuticos para mamíferos, en especial para el ser: humano, en el tratamiento de enfermedades originadas por las ¡ tirosina cinasas. Entre estas enfermedades se cuentan la > proliferación de células tumorales, la neoformación vascular patológica (o angiogénesis) que estimula el crecimiento de tumores sólidos, la neoformación vascular en el ojo (retinopatía diabética, la degeneración macular asociada a lai edad y similares), así como inflamaciones (psoriasis, ^ artritis reumatoidea y otros) . ¡ La presente invención comprende el uso de los compuestos ; de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente inocuas para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención1 de cáncer. Los carcinomas preferidos para el tratamiento provienen del grupo de carcinoma de cerebro, carcinoma del, tracto urogenital, carcinoma del sistema linfático, carcinoma! de estómago, carcinoma de laringe y carcinoma de pulmón. Otro: grupo de formas cancerosas preferidas son leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de, células pequeñas, cáncer de - páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.

Asimismo queda comprendido el uso de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 según la invención y/o : sus sales fisiológicamente inocuas para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad que en la que participa la angiogénesis . \ Una enfermedad de este tipo, en la que participa la angiogénesis, es una oftalmopatla, como ser vascularización! retiniana, retinopatía diabética, degeneración macular ' asociada a la edad y similares.

El uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y1 solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de : enfermedades inflamatorias, también entra dentro del alcance de la presente invención. Entre este tipo de enfermedades : inflamatorias se cuentan, por ejemplo, artritis reumatoidea, ; psoriasis, dermatitis de contacto, tipo tardío de la reacción; de hipersensibilidad y similares.

También está comprendido el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente inocuas para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención , de una enfermedad originada por las tirosina cinasas o una dolencia originada por las tirosina cinasas en un mamífero, ! en donde en este procedimiento se administra a un mamífero, enfermo que requiere de este tratamiento una cantidad ; terapéuticamente efectiva de un compuesto según la invención. La cantidad terapéutica depende de las distintas enfermedades , y puede ser determinada por el especialista sin demasiado esfuerzo.

La presente invención también comprende el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos < fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una vascularización retiniana.

Procedimientos para el tratamiento o la prevención de oftalmopatías como retinopatía diabética y degeneración macular asociada a la edad también son parte integral de esta1 invención. El uso para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias como artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto y tipos tardíos de una reacción de hipersensibilidad, así como el tratamiento o lai prevención de osteopatías del grupo de osteosarcoma, -osteoartritis y raquitismo, entra asimismo dentro del alcance! de la presente invención.

La expresión "enfermedades o dolencias originadas por las tirosina cinasas" se refiere a estados patológicos que dependen de la actividad de una o varias tirosina cinasas Las tirosina cinasas participan, directa o indirectamente, en las vías de transducción de señales de diversas actividades celulares, entre ellas la proliferación, la adhesión y la migración, así como la diferenciación. Entre las enfermedades que están asociadas con la actividad de las tirosina cinasas, se cuentan la proliferación de células tumorales, la neoformacion vascular patológica que estimula el crecimiento de tumores sólidos, la neoformacion vascular en el ojo (retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad y similares) , así como las inflamaciones (psoriasis, artritis reumatoidea y similares) .

Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse en pacientes para el tratamiento del cáncer, en especial de tumores de rápido crecimiento.

De esta manera, es objeto de la invención el uso de compuestos de la fórmula I, así como sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento "para el tratamiento de enfermedades, en donde la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de las cinasas desempeña un papel importante .

En este caso, se prefiere la Met-cinasa.

Se pr-efiere el uso de compuestos de la fórmula I, así como! sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, , incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar: un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son afectadas por la inhibición de las tirosina cinasas a través de' los compuestos de conformidad con la reivindicación 1.

Se prefiere en especial el uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son afectadas por inhibición de la Met-cinasa a través de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1.

Se prefiere especialmente el uso para el tratamiento de una enfermedad, en donde la enfermedad es un tumor sólido.

El tumor sólido está seleccionado, preferentemente, del grupo de tumores de pulmón, del epitelio escamoso, de las vejigas, de estómago, de los ríñones, de cabeza y cuello, de esófago, de cuello uterino, de tiroides, de intestino, de hígado, de cerebro, de próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, de estómago y/o de laringe.

El tumor sólido también está seleccionado, con preferencia, del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinoma i de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, 1 glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.

Además, se prefiere el uso para el tratamiento de un: tumor del sistema sanguíneo e inmune, preferentemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de leucemia míeloeitica aguda, leucemia miélocítica crónica, leucemia¦ linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

Los compuestos de la fórmula I divulgados pueden' administrarse junto con otros agentes terapéuticos, incluyendo anticancerígenos. Tal como se usan aquí, el, término "anticancerígeno" se refiere a todo agente que se administra a un paciente con cáncer a los fines del tratamiento del cáncer.

El tratamiento anticancerígeno aquí definido puede utilizarse como única terapia o puede comprender adicionalmente al compuesto según la invención una operación o terapia de irradiación o quimioterapia usuales. Una quimioterapia de este tipo puede comprender una o varias de las siguientes categorías de agentes antitumorales : (i) agentes antiproliferativos / agentes antineoplásicos / agentes que dañan el ADN y sus combinaciones, tal como se usan en oncología médica, como agentes de alquilación (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalano, cloroambucilo, busulfano y nitrosoureas) ; antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos, como fluoropirimidinas , como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosinarabinósido, hidroxiurea y gemcitabina) ; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antra-ciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina) ; agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinoreibina, y taxoides, como taxol y taxoter) ; inhibidores de la ¦ topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas , como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano, irinotecano y camptotecina) y agentes para la diferenciación celular (por ejemplo, ácido all-trans-retinoico, ácido 13-cis-retinoico y fenretinida) ; (ii) agentes citostáticos , como anti-estrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno) , agentes que regulan hacia abajo el receptor de estrógeno (por ejemplo, fulvestrant) , antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona) , antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, -leuprorelina y buserelina) , progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol) , inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa, como finasterida; (iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de la metaloproteinasa, como marimastato e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno tipo urocinasa; (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo, tales inhibidores comprenden anticuerpos del factor de crecimiento, factor de crecimiento, anticuerpos del receptor (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [HerceptinTM] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225] ) , inhibidores de la farnesiltransferasa, inhibidores de la tirosina cinasa e inhibidores de la serina / treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidérmicos (por ejemplo, inhibidores de las tirosina cinasas de la familia EGFR, como N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (Gefitinib, AZD1839) , N- (3-etinilfenil) -6 , 7-bis- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina (Erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento provenientes de las plaquetas y por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos ; (v) agentes antiangiogénicos como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo contra el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [AvastinTM] , compuestos como los divulgados en las patentes internacionales publicadas WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actúan a través de otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina a?ß3 y angiostatina) ; (vi) agentes que dañan los vasos como combretastatina A4 y los compuestos divulgados en las solicitudes de patente internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo, aquellas que están dirigidas contra los blancos enumerados precedentemente, como ISIS 2503, un anti-ras-antisentido; (viii) preparaciones de terapia genética, incluyendo por ejemplo preparaciones para reemplazar gentes modificados, como p53 modificado o BRCA1 o BRCA2, preparaciones de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a gene) que utilizan la citosindesaminasa, timidincinasa o una enzima de nitroreductasa bacteriana, así como preparaciones para elevar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o ala terapia de irradiación, como la terapia génica de resistencia a multifármacos ; y (ix) preparaciones para inmunoterapia, incluyendo por ejemplo preparaciones ex vivo e in vivo para elevar la inmunogenicidad de células tumorales de pacientes, como transfección de citoquinas, como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias granulocitos macrófagos , preparaciones para reducir la anergia de células T, preparación utilizando células inmunes transíectadas , como células dendríticas transíectadas con citoquina, preparaciones que usan líneas celulares tumorales transíectadas con citoquina y preparaciones que usan anticuerpos antiidiotípicos .

Con preferencia, pero no exclusivamente se combinan los medicamentos de la siguiente tabla 1 con los compuestos de la fórmula I .

Tabla 1 Agentes de alquilación Ciclofosfamida Lomustina Busulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina Melfalano Fosfato de Hexametilmelamina estramustina Tiotepa Mecloretamina Clorambucilo Estreptozocina Dacarbazina Temozolomida Carmustina Semustina Agentes de platino Cisplatino Carboplatino oxaliplatino ZD-0473 (AnorMED) Espiroplatino Lobaplatino Carboxiftalatopla- (Aetema) tino Satraplatino Tetraplatino (Johnson Matthey) Ormiplatino BBR-3464 Iproplatino (Hoffmann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabolitos Azacitidina Tomudex Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Desoxicoformi- 5-fluorouracilo cina Floxuridina Fludarabina 2- Pentostatina Clorodesoxiadenosina Raltitrexed 6-Mercaptopurina hidroxiurea Tabla 1 6-Tiog anina Decitabina Citarabina (SuperGen) 2- Clofarabina fluorodesoxicitidina (Bioenvision) Metotrexato Irofulveno (MGI Idatrexato Pharma) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho) Inhibidores de la Amsacrina Rubitecano topoisomerasa Epirrubicina (SuperGen) Etoposido Mesilato de Tenipósido o exatecano mitoxantrona (Daiichi) Irinotecano (CPT-¦11) Quinamed 7-etil-10- (CheraGenex) hidroxicamptotecina Gimatecano Topotecano (Sigma-Tau) Dexrazoxanet Diflomotecano (TopoTarget) (Beaufour-Ipsen) Pixantrona TAS-103 (Taiho) (Novuspharma) E1samitrucina Análogo de (Spectrum) rebecamicina J-107088 (Merck & (Exelixis) Co) BBR-3576 BNP-1350 (Novuspharma) (BioNumerik) CD-602 (Chong Kun Dang) Tabla 1 KW-2170 (Kyowa Hakko) Antibióticos Dactinomicina Amonafid antitumorales (Actinomicina D) Azonafid Doxorrubicina Antrapirazol (Adriamicina) oxantrazol Desoxirrubicina Losoxantrona Valrubicina Sulfato de Daunorrubicina bleomicina (Daunomicina) (Blenoxan) Epirrubicina Ácido Terarrubicina bleomicínico Idarrubicina Bleomicina A R bidazona Bleomicina B Plicamicina Mitomicina C Porfiromicina MEN-10755 Cianomorfolinodoxo- (Menarini) rrubicina GPX-100 (Gem Mitoxantrona Pharmaceuticals) (Novantron) Agentes antimitoticos Paclitaxel SB 408075 Docetaxel (GlaxoSmith- Colchicina Kline) Vinblastina E7010 (Abbott) Vincristina PG-TXL (Ce11 Vinorelbina Therapeutics) Vindesina IDN 5109 (Bayer) Dolastatina 10 (NCI) A 105972 (Abbott) Rizoxina (Fuj isawa) A 204197 (Abbott) Tabla 1 Mivobulina (Warner- LU 223651 (BASF) Lambert) D 24851 (ASTA Cemadotina (BASF) Medica) RPR 109881A ER-86526 (Eisai) (Aventis) Combretas-tatina TXD 258 (Aventis) A4 (BMS) Epotilona B Isohomohali- (Novartis) condrina B T 900607 (Tularik) (PharmaMar) T 138067 (Tularik) ZD 6126 Criptoficina 52 (Eli (AstraZeneca) Lilly) PEG-Pac1itaxe1.

Vinflunina (Fabre) (Enzon) Auristatina PE AZ10992 (Asahi) (Teikoku Hormone) ¡DN-5109 (Indena) BMS 247550 (BMS) AVLB (Prescient BMS 184476 (BMS) NeuroPharma) BMS 188797 (BMS) Azaepotilona B Taxoprexina (BMS) (Protarga) BNP-7787 (BioNumerik) Profármaco CA-4 (OXiGE E) Dolastatina 10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inhibidores de Aminoglutetímida Exemestano aromatasa Letrozol Atamestano Anastrazol (BioMedicines) Formestano YM-511 Tabla 1 (Yamanouchi) Inhibidores de la Pemetrexed (Eli Nolatrexed tiraidilato sintetasa Lilly) (Eximias) ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de ADN Trabectedina Mafosfamida (PharraaMar) (Baxter Glufosfamida (Baxter International) International) Apaziquon Albúmina + 32P (Spectrum (Isotope Solutions) Pharmaceuticals) Timectacina 06-Bencilguanina (NewBiotics) (Paligent) Edotreotid (Novartis) Inhibidores de la Arglabina Tipifarnib farnesiltransferasa (NuOncology Labs) (Johnson & Ionafarnib Johnson) (Schering-Plough) Alcohol BAY-43-9006 (Bayer) perilílico (DOR BioPharma) Inhibidores de la CBT-1 (CBA Pharma) Triclorhidrato de bomba Tariquidar (Xenova) zosuquidar (Eli MS-209 (Schering AG) Lilly) Dicitrato de biricodar (Vértex) Tabla 1 Inhibidores de la Tacedinalina Pivaloiloxime-his ona (Pfizer) tilbutirato acetiltransferasa SAHA (Aton Pharma) (Titán) MS-275 (Schering AG) Depsipéptido (Fuj isawa) Inhibidores de la Neovastat (Aeterna CMT-3 metaloproteinasa Laboratories) (CollaGenex) Inhibidores de Marimastat (British BMS-275291 ribonuc1eótido Biotech) (Celltech) reductasa Maltolato de galio Tezacitabina (Titán) (Aventis) Triapina (Vion) Didox (Molecules for Health) Agonistas/antagonistas Virulizina (Lorus Revimid (Celgene) de TNF-alfa Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Antagonistas del Atrasentano (Abbott) YM-598 receptor de endotelina ZD-4054 (Yamanouchi) A (AstraZeneca) Agonistas del receptor Fenretinid (Johnson Alitretinoína de ácido retinoico & Johnson) (Ligand) LGD-1550 (Ligand) Inmunomoduladores Interferón Terapia de Oncófago dexosoma (Anosys) (Antigenics) Pentrix Tabla 1 GMK (Progenics) (Australian Vacuna contra Cáncer adenocarcinoma Technology) (Biomira) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVI Vacuna BioPharma) anticancerígena JEX-2 (Immuno-Rx) (Intercell) PEP-005 (Peplin Ñorelina Biotech) (Biostar) Vacunas contra BLP-25 (Biomira) synchrovax (CTL MGV (Progenies) Immuno) ¡ 3-Alethin Vacuna contra (Dovetail) raelanoma (CTL CLL-Thera Immuno) (Vasogen) Vacuna p21 -RAS (GemVax) Agentes hormonales y Estrógenos Prednisona antihormonales Estrógenos metilpredni- conjugados solona Etinilestradiol Prednisolona Clorotrianiseno Aminoglutetimida Idenestrol Leuprolida Caproato de Goserelina hidroxiprogesterona Leuporelina Medroxiprogesterona Bicalutamida Testosterona Flutamida Propionato de Octreotida testosterona Nilutamida Fluoximesterona Mitotano Tabla 1 metiltestosterona P-04 (Novogen) Dietilstilbestrol 2-metoxiestra- Megestrol diol (EntreMed) Tamoxifeno Arzoxifeno (Eli Toremofina Lilly) Dexametasona Agentes fotodinámicos Talaporfina (Light Bacteriofeoforbi- Sciences) da de Pd (Yeda) Teralux Texafirina de (Theratechnologies) lutecio (Pharma- Motexafin-Gadolinio cyclics) (Pharmacyclies) Hipericina Inhibidores de la Imatinib (Novartis) Kahalid F tirosina cinasa Leflunomida (PharmaMar) (Sugen/Pharmacia) CEP-701 ZDI839 (AstraZeneca) (Cephalon) Erlotinib (Oncogene CEP-751 Science) (Cephalon) Canertjnib (Pfizer) MLN518 Escualamina (Millenium) (Genaera) PKC412 (Novartis) SU5416 (Pharmacia) Fenoxodiol 0 SU6668 (Pharmacia) Trastuzumab ZD4190 (AstraZeneca) (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) C225 (ImClone) Vatalanib (Novartis) rhu-Mab PKI166 (Novartis) (Genentech) GW2016 MDX-H210 (GlaxoSmithKline) (Medarex) Tabla 1 EKB-509 (Wyeth) 2C4 (Genentech) EKB-569 (Wyeth) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone) Diversos agentes SR-27897 (inhibidor BCX-1777 de CCK-A, Sanofi- (inhibidor de Synthelabo) PNP, BioCryst) Tocladesina Ranpirnasa (agonista cíclico de (estimulante de AMP, Ribapharm) ribonucleasa, Alvocidib (inhibidor Alfacell) de CDK, Aventis) Galarrubicina CV-247 (inhibidor de (inhibidor de la COX-2, Ivy Medical) síntesis de ARN, P54 (inhibidor de Dong-A) COX-2 , Phytopharm) Tirapazamina CapCell™ (agente de (estimulante de reducción, SRI CYP450 , Bavarian International) Nordic) N-acetil-cisteína GCS-IOO (antagonista (agente de de gal3 , reducción, GlycoGenesys) Zambón) Inmunógeno de G17DT R-Flur-biprofeno (inhibidor de (inhibidor de NF- gastrina, Aphton) kappaB, Encoré) Efaproxiral 3CPA (inhibidor (Oxygenator, Allos de NF-kappaB, Therapeutics) Active Biotech) PI-88 (inhibidor de Seocalcitol heparanasa, Progen) (agonista del Tabla 1 Tesmilifeno receptor de la (antagonista de vitamina D, Leo) histamina, YM 131-I-TM-601 BioSciences) (antagonista de Histamina (agonista ADN, Trans- del receptor de Molecular) histamina H2, Maxim) Eflornitina Tiazofurina (inhibidor de (inhibidor de IMPDH, ODC, ILEX Ribapharm) Oncology) Cilengitida Ácido minodrónico (antagonista de (inhibidor de integrina, Merck osteoclastos, KGaA) Yamanouchi) SR-31747 Indisulam (antagonista de IL- (estimulante de 1, Sanofi- p53, Eisai) Synthelabo) Aplidina CCI-779 (inhibidor (inhibidor de de la mTOR-cinasa, PPT, PharmaMar) Wyeth) Rituximab Exisulind (inhibidor (anticuerpo CD20, de PDE-V, Ce11 Genentech) Pathways) Gemtuzumab CP-461 (inhibidor de (anticuerpo CD33, PDE-V, Cell Wyeth Ayerst) Pathways) PG2 (incentivador AG-2037 (inhibidor de la de GART, Pfizer) hematopoyesis, WX-UK1 (inhibidor Pharmagenesis) del activador de Immunol™ plasminógeno, Wilex) (enjuague bucal Tabla 1 PBI-1402 de triclosano, (estimulante de PMN, Endo) ProMetic Triacetil-uridina LifeSciences) (profármaco de Bortezomib uridina, (inhibidor de Wellstat) proteasoma, SN-4071 (agente Millennium) antisarcoma, SRL-172 (estimulante Signature de células T, SR BioScience) Pharma) TransMID-107™ TLK-286 (inhibidor (Inmunotoxina, KS de la glutatión-S- Biomedix) transferasa, Telik) PCK-3145 PT-100 (agonista del (estimulador de factor de la apoptosis, crecimiento, Point Procyon) Therapeutics) Doranidazol Midostaurina (estimulador de (inhibidor de PKC, la apoptosis, Novartis) Pola) Briostatina-1 CHS-828 (agente (estimulante de PKC, citotóxico, Leo) GPC Biotech) ácido trans- CDA-II (estimulador retinoico de apoptosis, (diferenciador, Everlife) NIH) SDX-101 (estimulador MX6 (estimulador de apoptosis, de la apoptosis, Salmedix) MAXIA) Ceflatonina Apomina (estimulador de (estimulador de Tabla 1 apoptosis, la apoptosis, ChemGenex) ILEX Oncology) Urocidina (estimulador de la apoptosis, Bioniche) Ro-31-7453 (estimulador de la apoptosis, La Roche) Brostalicina (estimulador de la apoptosis, Pharmacia) Un tratamiento conjunto de este tipo puede lograrse con ayuda con una dosificación simultánea, sucesiva o separada, de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos combinados aplican los compuestos según la invención.

Ensayos Los compuestos de la fórmula I descritos en los; ejemplos se probaron en los ensayos descritos más abajo, y se halló que presentan un efecto inhibidor de cinasas. Se: conocen otros ensayos de la bibliografía y pueden ser| fácilmente realizados por la persona especialista en el arte (ver, por ejemplo, Dhanabal et al., Cáncer Res . ( 59:189-197; Xin et al., J. Biol . Chem . 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al . , Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al . , J. Nati. Cáncer Inst. 52:413-427; Nicosia et al . , In Vitro 18:538- 549) . ; Medición de la actividad de la Met-cinasa La Met-cinasa se expresa según indicaciones del ; fabricante (Met, activa, Upstate, catálogo N.° 14-526) a1 los fines de la producción de proteínas en células de insectos (Sf21; S. frugiperda) y la ulterior purificación j por cromatografía por afinidad como proteína humana recombinante "N-terminal 6His-tagged" en un vector de expresión de baculovirus.

Para la medición de la actividad de la cinasa, puede remitirse a diversos sistemas de medición que se hallan a ( disposición. En un procedimiento de centelleo por proximidad (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, i I 2002, 7, 11-19), el procedimiento FlashPlate o la prueba de , unión por filtrado, se mide la fosforilación radiactiva de una proteína o de un péptido como sustrato con ATP marcado radiactivamente (32P-ATP, 33P-ATP) . Al existir un compuesto inhibidor, no se puede detectar ninguna señal o una reducida señal radiactiva. Además, son útiles las! tecnologías de transferencia de energía de resonancia por fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTR-FRET) , y , polarización por fluorescencia (FP) para los métodos de ensayo (por ejemplo Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214) .

Otros métodos de ensayo basados en ELISA no radiactivo usan fosfoanticuerpos específicos (AB) . El fosfoAB sólo se une al sustrato fosforilado. Esta unión se detecta mediante un anticuerpo secundario conjugado a peroxidasa, medido por ejemplo por quimioluminiscencia (Ross et al., 2002, Biochem. J . ) .

Procedimiento Flashplate (Met-cinasa) : Como placas de ensayo sirven placas de microtitulación FlashplateR de 96 cavidades de la empresa Perkin Elmer (Cat. N. ° SMP200) . En . la placa de ensayo se pipetean los componentes de la reacción de cinasa descrita más "abajo.

La Met-cinasa y el sustrato poli-Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1) se incuban con 33P-ATP radiomarcado en presencia y ausencia de sustancias de ensayo en un volumen total de 100 µ? a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se detiene con 150 µ? de una solución de EDTA 60 mM. Tras incubar durante otros 30 min a temperatura ambiente, se filtran los sobrenadantes por succión y las cavidades se lavan tres veces con 200 µ? de solución de NaCl al 0,9% por vez. La medición de la radiactividad ligada se realiza por medio de un medidor de centelleo (Topcount NXT, empresa Perkin-Elmer) .

Como valor pleno se usa la reacción de cinasa sin inhibidor. Ésta deberá estar aproximadamente en el intervalo de 6000-9000 cpm. Como valor cero farmacológico se utiliza estaurosporina en una concentración final de 0,1 µ?. Una determinación de los valores de inhibición (IC50) se realiza utilizando el programa RS1_MTS () .

Condiciones de la reacción de cinasa por cavidad: 30 µ? de tampón de ensayo 10 µ? de la sustancia por ensayar en tampón de ensayo con 10% de DMSO 10 µ? de ATP (concentración final 1 µ frío, 0,35 iCi de 33P-ATP) 50 µ? de mezcla de Met-cinasa/sustrato en tampón de ensayo ; (10 ng de enzima/cavidad, 50 ng de pAGLT/cavidad) Soluciones utilizadas: Tampón de ensayo : 50 mM de HEPES 3 mM de cloruro de magnesio 3 µ? de ortovanadato de sodio 3 mM de cloruro de manganeso (II) 1 mM de ditiotreitol (DTT) pH = 7,5 (por ajustar con hidróxido de sodio) Solución de detención: 60 mM de Titriplex III (EDTA) 33P-ATP: Perkin-Elmer ; Met-cinasa: Upstate, Cat . N.° 14-526, detención 1 g/10 µ?; actividad espec. 954 U/mg; Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr , 6:2:5:1: Sigma Cat . N.° P1152 ! Ensayos in vivo Curso experimental: Al arribar, los ratones hembra Balb/C (criador: Charles River Wiga) tenían 5 semanas de edad. Se aclimataron durante 7 días a nuestras condiciones de mantenimiento. Luego se inyectaron a cada ratón 4 , millones de células de TPR-Met / NIH3T3 en 100 µ? de PBS ' I (sin Ca++ y Mg++) por vía subcutánea en el área de la' pelvis. Al cabo de 5 días, se randomizaron los animales en 3 grupos, de modo que cada grupo de 9 ratones tuviera un volumen tumoral medio de 110 µ? (amplitud: 55 - 165). Al grupo control se administraron diariamente 100 µ? de vehículo, (0,25% de metilcelulosa / 100 mM de buffer de, i acetato, pH 5 , 5 ) ; a los grupos de tratamiento, se; administraron diariamente 200 mg/kg de "A56" o bien de: "A91" disueltos en el vehículo (volumen también de 100 µ? /: animal) por sonda esofágica. Después de 9 días, los: controles tenían un volumen medio de 1530 µ? y se terminó el ensayo .

Medición del volumen tumoral: Se midió el largo (L) y; el ancho (A) con un pie de rey, y se calculó el volumen tumoral según la fórmula LxBxB/2.

Condiciones de mantenimiento: 4 ó 5 animales por jaula, alimento con comida para ratones comercial (empresa Sniff ) .

Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración usual" significa que, de ser necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta -según la constitución del producto final- a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores de Rf sobre gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.

Espectrometría de masa (MS) : El (ionización por impacto de electrones) M+ FAB (bombardeo rápido de átomos) (M+H) + ESI (ionización por electronebulización) (M+H) + APCI-MS (ionización química a presión atmosférica -espectrometría de masa) (M+H)+.

Métodos HPLC: Método A: Velocidad de flujo: 2 ml/min 99:01 - 0:100 agua + 0,1% (vol . ) de TFA : acetonitrilo + 0,1% (vol . ) de TFA 0,0 a 0,2 min: 99 : 01 0,2 a 3,8 min: 99:01—-> 0:100 3,8 a 4,2 min: 0:100 Columna: Chromolith Performance RP18e; 100 mm de largo, diámetro interior 3 mm, longitud de onda: 220 nm Tiempo de retención Rt . en minutos [min] .

Método B: Gradiente: 4,2 min/ flujo: 2 ml/min 99% (A) : 1% (B) - 0:100 agua + 0,01% (vol.) de AS (A) : acetonitrilo + 0,01% (vol.) de AS (B) 0,0 a 0,2 min: 99:01 0,2 a 3,8 min 99:01 - 0:100 3,8 a 4,2 min 0:100 Método C: Gradiente: 4,2 min/ flujo: 2 ml/min 99% (A) : 1% (B) - 0:100 agua + 0,05% (vol.) de AS (A) : acetonitrilo + 0,04% (vol.) de AS (B) 0,0 a 0,2 min: 99:01 0,2 a 3,8 min 99:01 - 0:100 3,8 a 4,2 min 0:100 EJEMPLOS Preparación de los alcoholes bencílicos Preparación de { 3- [5- ( 3-dimetilamino-propoxi) -pirimidin-2-il] -fenil } -metanol Etapa 1 : A una suspensión mantenida a 30 °C de 500 g de (3,40 mol) de ácido 3-ciano-benzoico en 8 1 de metanol se añaden en porciones bajo agitación 1382 g (10,0 mol) de carbonato de potasio. Luego se añaden a una temperatura interna de de 40 -45 °C 695 g (10,0 mol) de cloruro de hidroxilamonio en pequeñas porciones. Luego se calienta la mezcla de reacción durante 15 horas hasta ebullición. La mezcla de reacción se evapora al vacío, el residuo se disuelve - en agua y se acidifica con ácido clorhídrico acuoso al 37%. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacío: ácido 3- (N-hidroxicarbamiraidoil) -benzoico en forma de cristales incoloros; LCMS 181.

Etapa 2 : Una mezcla de 614 g (3,41 mol) de ácido 3-(N-hidroxicarbamimidoil) -benzoico, 756 mi (8,0 mol) de anhídrido de ácido acético y 2 1 de ácido acético se calienta durante : 14 horas a una temperatura de 118 °C. La mezcla de reacción se enfría hasta 6 °C y se filtra por succión. El residuo se ! i extrae en 2 1 de agua, se filtra por succión y se lava bien ¡ con agua. El residuo se recristaliza en etanol / agua: ácido 3- (5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -benzoico en forma de cristales incoloros; p. f. 225 °C; LCMS 205.

Etapa 3 : Una suspensión de 30,0 g (147 mmol) de ácido 3-(5-metil- [1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il) -benzoico en 150 mi de metanol se1 mezcla con 7,83 mi (147 mmol) de ácido sulfúrico concentrado! y se calienta durante 18 horas hasta ebullición. La mezcla de ; I reacción se enfría en baño de hielo, se mezcla con agua, se ·' filtra por succión y se lava bien con agua: éster metílico ¡ : del ácido 3- (5-metil- [1, 2 , ] oxadiazol-3-il) -benzoico en forma : de cristales incoloros; LCMS 219.

Etapa : Una solución de 327 g (1,47 mol) de éster metílico del ácido 3- ( 5-metil- [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-il) -benzoico en 3 1 de metanol se mezcla con 150 mi de ácido acético, 150 mi de agua y 50 g de níquel Raney húmedo de agua y se hidrogena durante 18 horas a temperatura ambiente y presión normal. El catalizador se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se extrae en éter ter . -butilmetílico, se calienta hasta ebullición y se filtra por succión. El residuo se seca al vacío: acetato de 3-metoxicarbonilbenzamidinio en forma de cristales incoloros; LCMS 179.

Etapa 5 : A una suspensión de 259 g (1,09 mol) de acetato de 3-metoxicarbonilbenzamidinio y 528 g (1,08 mol) de di-hexa-fluorofosfato de ( {2-dimetilamino-l- [dimetilimmoniometil] -vinilamino} -metilen) -dimetil-amonio (preparado según C. B. Dousson et al., Synthesis 2005, 1817) en 1 1 de metanol se añaden gota a gota bajo agitación 2,2 1 de una solución recién preparada 1,5 M de metanolato de sodio. Luego se calienta la mezcla de reacción en un lapso de 40 min hasta 60 °C y se mantiene a esta temperatura durante 30 min. Luego se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluye con 10 1 de diclorometano y se lava tres veces con 5 1 de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se recristaliza en acetato de etilo: éster metílico del ácido 3- [5- (dimetilamino-metilenamino) -pirimidin—2-il] -benzoico en forma de cristales de color beige; p. f. 140 °C; LCMS 285.

Etapa 6 : Una suspensión de 103-, 5 g (364 mmol) de éste metílico del ácido 3- [5- (dimetilamino-metilenamino) -pirimidin-2-il] -benzoico en 1,3 1 de agua se mezcla con 160 mi (2,88 mol) de ácido sulfúrico concentrado y se calienta durante 4 horas hasta ebullición. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con agua y se filtra por succión. El residuo se lava con agua y se seca al vacío: ácido 3- (5-hidroxipirimidin-2-il) -benzoico en forma de cristales amarronados ; LCMS 217.

Etapa 7 : Una suspensión de 88,0 -g (366 mmol) de ácido 3- (5-hidroxipirimidin-2-il) -benzoico en 1,4 1 metanol se mezcla con 32,7 mi (445 mmol) de cloruro de tionilo y se calienta durante 2 horas hasta 80 °C. Luego se añaden 20 mi (276 mmol) de cloruro de tionilo y después de 2 horas otros 10 mi (138 mmol) de cloruro de tionilo. Después de cada adición, la mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se concentra al vacío hasta un volumen de aproximadamente 300 mi. El precipitado producido se filtra y se seca al vacío: éster metílico del ácido 3- (5-hidroxipirimidin-2-il) -benzoico en forma de cristales amarronados; LCMS 231.

Etapa 8 : una solución mantenida bajo nitrógeno de 6,1 g (26,5 mtnol) de éster metílico del ácido 3- (5-hidroxipirimidin-2- . il) -benzoico, 10,5 g (39,8 mmol) de trifenilfosfina y 4,76 mi (39,8 mmol) de 3- (dimetilamino) -1-propanol en 200 mi de THF se enfría en baño de hielo y se añaden lentamente bajo agitación 8,21 mi (39,8 mmol) de diisopropilazodicarboxilato . Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evapora al vacío. El residuo se divide ¡ í entre diclorometano y solución acuosa saturada de hidrógeno- , sulfato de potasio. La fase acuosa se separa, se lleva con' lejía de soda acuosa saturada a un valor pH de 12 y se extrae 1 dos veces con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre · sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en . una columna: de gel de sílice con diclorometano/metanol como. eluyente: éster metílico del ácido 3- [5- (3-dimetilamino-propoxi) -pirimidin-2-il] -benzoico en forma de cristales1 , incoloros; LCMS 316. ¡ Etapa 9 : A una solución mantenida bajo nitrógeno de 12,6 g (40, 0: mmol) de éster metílico del ácido 3- [5- (3-dimetilamino- ' propoxi) -pirimidin-2-il] -benzoico en 200 mi de THF se añaden gota a gota bajo agitación 200 mi de una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en THF. Después de agitar, durante 1 hora a temperatura ambiente, se vierten gota a gota; 10 mi de una solución acuosa saturada de sulfato de sodio. Elj precipitado producido se filtra por succión y se lava con diclororaetano . El filtrado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se extrae en una mezcla de éter dietílico y éter de petróleo. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con éter de petróleo y se seca al vacío: {3- [5- (3-dimetilamino-propoxi) -pirimidin-2-il] -fenil}- metanol en forma de cristales blancos; p. f. 103-104 °C; LCMS 288; Rt. = 1,76 min (método A).

Análogamente se pueden preparar: Ruta de síntesis alternativa para preparar el éster metílico del ácido 3- (5-hidroxi-pirimidin-2-il) -benzoico Etapa 1 : Una solución de 14,5 g (50,5 mmol) de 5-bromo-2-yodopirimidina en 50 mi de tolueno se mezcla con una solución de 10,6 g (100 mmol) de carbonato de sodio en 50 mi de agua y se calienta bajo nitrógeno hasta 80 °C. Luego se añaden 351 mg (0,50 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) y una solución de 9,18 g (50,0 mmol) de ácido (3-metoxicarbonilfenil) -borónico en 75 mi de etanol y la suspensión obtenida se agita durante 24 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se evapora al vacío y el residuo se divide en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se extrae en 100 mi de metanol y se mezcla con 5,30 g (50 mmol) de carbonato de sodio. La suspensión obtenida- se calienta a reflujo durante 32 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se filtra por succión. El residuo se lava con metanol y agua y se seca al vacío: éster metílico del ácido 3-(5-" bromopirimidin-2-il) -benzoico' en forma de cristales de colorí arena; LCMS 293/295; ' 1H-RMN (d6-DMS0) : d [ppm] = 3,91 (s, 3H) , 7,71 (t, J = 7, 8 Hz, 1H) , 8, 14 (dt, J = 7, 5 Hz, J = 1, 5 Hz, 1H) , 8, 61 (dt, J = 7,9 Hz, J = 1,4 Hz, 1H) , 8,96 (t, J = 1,7 Hz, 1H) , 9,13¡ (S, 2H) . j Etapa 2 : ' j i una solución de 7,44 g (25,4 mmol) de éster metílico del1 I ácido 3- ( 5-bromopirimidin-2-il) -benzoico y 7,26 g (27,9 mmol) < de bis- (pinacolato) -diboro en 50 mi de DMF se mezcla con 7,47; i g (76,2 mmol) de acetato de potasio y se calienta bajo. nitrógeno hasta 80°C. Luego se añaden 535 mg (0,76 mmol) de cloruro de bis ( trifenilfosfina) -paladio (II) y se agital ; durante 18 horas a 80°C. La mezcla de reacción se dividei entre agua y diclorómetaño . La fase orgánica se seca sobre: sulfato de sodio y se evapora. El residuo se calienta conj éter ter-butilmetílico, se deja enfriar y se filtra por' succión y se lava con éter ter . -butilmetílico y se seca al; I vacío: éster metílico del ácido 3- [5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -pirimidin-2-il] -benzoico en forma! de cristales de color beige; j 1H-RMN (d6-DMSO) : d [ppm] = 1,35 (s, 12H) , 3,92 (s, 3H) , : 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,15 (dt, J = 7,5 Hz , J = 1,5 Hz , ¡ I I I 1H) , 8,69 (dt, J = 7,9 Hz , 1,4 Hz , 1H) , 9,04 (t, J = 1,7 Hz , 1H) , 9, 07 (S, 2H) .

Etapa 3 : Una solución de 1,93 g (5,39 ramol) de éster metílico del ácido 3- [5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -pirimidin-2-il] -benzoico en 13 mi de THF se mezcla con una 1 suspensión de 1,24 g (8,09 mmol) de perborato de sodio' tetrahidratado en 13 mi de agua y la mezcla bifásica obtenida; durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de1 reacción se filtra y el filtrado se evapora al vacío hasta1 aproximadamente la mitad del volumen original . Nuevamente se filtra y el filtrado se acidifica con 10 mi de ácido clorhídrico 1 N. El precipitado producido se filtra por: succión, se lava con agua y se seca al vacío: éster metílico del ácido 3- (5-hidroxipirimidin-2-il) -benzoico en forma de cristales de color amarillo claro; LC S 231; | 1H-RMN (d6-DMS0) : d [ppm] = 3,91 (s, 3H) , 7,64 (t, J =| 7,8 Hz, 1H) , 8,02 (dt, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz, 1H) , 8,49 (s, 2H) 8,52 (dt, J = 7,9 Hz, 1,4 Hz , 1H) , 8,89 (t, J = 1,7 Hz , 1H) , [ 10, 7 (bs, 1H) . . ! Preparación de [3- ( 5-metil-piridin-2-il) -fenil] -metanol A una suspensión mantenida bajo nitrógeno de 849 mg (4,0 mmol) de fosfato tripotásico, 344 mg (2,0 mmol) de 2-bromo-5-metilpiridina y 304 mg (2,0 mmol) de ácido 3-hidroximetil-bencenborónico en 12 mi de dioxano y 1 mi de agua se añaden 92 mg (0,08 mmol) de tetrakis (trifenilfosfina) -paladio y la mezcla se calienta durante 18 horas bajo agitación hasta ebullición. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se divide entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente: [3- (5-metil-piridin-2-il) -fenil] -metanol en forma de un aceite amarillento; LCMS 200.

Preparación de [3- (5-métil-pirimidin-2-il) -fenil] -metanol Etapa 1 : Una suspensión de 2,41 g (10,0 mmol) de acetato de éster metílico del ácido 3-carbamimidoil-benzoico en 40 mi de metanol se mezcla con 1,31 mi (11,0 mmol) de 3-etoximetacroleína y 2,04 mi (11,0 mmol) de una solución al 30% de etanolato de sodio en metanol y la solución resultante se agita durante 18 horas a 50 °C. La mezcla de reacción se . evapora al vacío y se mezcla con agua. El precipitado , producido se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacío: éster metílico del ácido 3- (5-metilpirimidin-2-il) -benzoico en forma de cristales incoloros; LCMS 229. i Etapa 2 : ; A una suspensión de 400 mg (10,6 mmol) de borhidruro de sodio en 20 mi de THF se añaden 600 mg (5,41 mmol) de cloruro de calcio en polvo y la mezcla se agita durante 1,5 horas a j temperatura ambiente. A esta suspensión se vierte gota a gota' bajo agitación una solución de 751 mg (3,29 mmol) de éster metílico del ácido 3- (5-metilpirimidin-2-il) -benzoico en 10 ' mi de THF y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente.; La mezcla de reacción se combina con 10 mi de NaOH 1 N, agua y diclorometano y se filtra. La fase orgánica del filtrado se! separa, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente: [3- (5-metilpirimidin-2-il) -fenil] -metanol en forma de sólido incoloro; LCMS 201.

Preparación de [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -fenil] -metanol B Sr etanolíolueno II | ÓH OH K,C0, N ^Rr Una solución mantenida bajo nitrógeno de 95,0 g (332 mmol) de 5-bromo-2-yodopirimidina en 325 mi de tolueno se calienta con una solución de 70,0 g (660 mmol) de carbonato de sodio en 325 mi de agua y la mezcla se calienta a 80 °C. Para ello se añaden 2,3 g (3,3 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II) y luego una solución de 50,0 g (329 mmol) de ácido 3- (hidroximetil) -bencenborónico en 650 mi de etanol. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se mezcla con 1 1 de acetato de etilo y 1 1 de agua. La. fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se recristaliza en 2-propanol: [3- (5-bromopirimidin-2-il) -fenil] -metanol en forma de cristales de color amarillo claro; p. f. 115-116 °C; LCMS 265, 267.

Preparación de éster metílico del ácido (E)-3-[2-(3-hidroximetil-fenil) -pirimidin-5-il] -acrílico 100 mg (0,38 mmol) de [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -fenil] -metanol y 51 µ? (0,56 mmol) de metilacrilato se suspenden en 2 mi de DMF y se mezclan con 20 mg (0,075 mmol) de trifenilfosfina, 222 mg (2,26 mmol) de acetato de potasio y 157 mg (0,57 mmol) de cloruro de tetra-n-butilamonio . La mezcla de reacción se desgasifica, se enjuaga con argón y se mezcla bajo una atmósfera de argón con 17 mg (0,075 mmol) de acetato de paladio (II) . Se" calienta durante 2 h a 80 °C. Después de enfriar, se mezcla con agua, formándose un precipitado de color gris claro. Se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacío. El producto se hace reaccionar sin ulterior purificación; rendimiento: 111 mg; HPLC: Rt. = 2,42 min (método A); LC-MS : 271 (M+H) .

Preparación de éster ter-butílico del ácido { (E) -3- [2- (3-hidroximetil-fenil) -pirimidin-5-il] -alil}-carbámico 812 mg (3,06 mmol) de [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -fenil] -metanol y 722 mg (4,59 mmol) de N-alilcarbamato de ter. -butilo se suspenden en 16 mi de DMF y se mezclan con 160 mg (0,61 mmol) de trifenilfosfina, 1,8 g (4,6 mmol) de acetato de potasio y 1,28 g (4,59 mmol) de cloruro de tetra-n-butilamonio. La mezcla de reacción se desgasifica y se enjuaga con argón y se mezcla bajo una atmósfera de argón con 137 mg (0,61 mmol) de acetato de paladio (II). Se calienta durante 2 h hasta 80 °C. Después de enfriar, se filtra por succión sobre tierra de diatomeas y el filtrado se vierte en agua y se extrae 2 x 100 mi de acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El producto se siguió haciendo reaccionar sin ulterior purificación.

Rendimiento: 380 mg; HPLC: Rt . = 2,66 min (método A); LC-MS: 342 (M+H) .

Preparación de éster ter-butílico del ácido {3- [2- (3-hidroximetil-fenil) -pirimidin-5-il] -propil }-carbámico 280 m (0,82 mmol) de éster ter-butílico del ácido {(E)-; 3- [2- (3-hidroximetil-fenil) -pirimidin-5-il] -alil} -carbámico ¡ se disuelven en 10 mi de THF, se agitan con 300 mg de platino1 sobre carbón activado (5%, contiene 56% de agua) bajo una; atmósfera de hidrógeno durante 17 h a temperatura ambiente .

El catalizador se filtra por succión y el filtrado se evapora¡ para dar un residuo. ¦ Rendimiento: 289 mg; HPLC: Rt . = 2,60 min (método A), LC-¡ MS: 344 (M+H) . i Preparación de {3- [5- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-: 2-il] -fenil } -metanol « Etapa 1 : 10,2 g (35,9 mmol) de éster metílico del ácido 3- [5- i (dimetilamino-metilenamino) -pirimidin-2-il] -benzoico se > i suspenden en 1 1 de metanol . Bajo ligero enfriamiento (aproximadamente 5-10 °C) , se vierten gota a gota 5,3 mi (107,3 mmol) de ácido sulfúrico fumante (atención, fuerte 1 reacción exotérmica) . Una vez finalizada la adición, se agita , primero durante 30 min a temperatura ambiente y luego a 88 °C de temperatura del baño de aceite. La reacción se sigue por ; I medio de HPLC. Después de 20 h, se extrae la solución clara i amarilla oscura para dar un residuo. El residuo se disuelve 1 en 600 mi de acetato de etilo y se lava con 2 x 150 mi de ; NaOH 1 N y 2 x HC1 1 N, se seca sobre sulfato de sodio y se , evapora .

Rendimiento: 3 g; HPLC: Rt . = 2,17 min (método A); LC-MS : ! 300 (M+H) .

Etapa 2 : ; 2,5 g (10,9 mmol) de éster metílico del ácido 3- (5-amino-pirimidin-2-il) -benzoico se disuelven en 10 mi de NMP, se mezclan 2,59 g (18,5 mmol) de carbonato de potasio y 3,6 g (18,5 mmol) de clorhidrato de bis- (2-cloro-etil) -etil-amina. La suspensión se agita bajo una atmósfera de argón durante 15 h a 120°C. Luego se agita durante otras 12 h a 140 °C. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se incorpora agitando en 150 mi de agua. El precipitado producido se filtra sobre tierra de diatomeas por succión y se descarta. El filtrado se regula con NaOH al 32% a pH = 14. La solución ligeramente turbia se extrae con 2 x 200 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con¡ solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en un residuo y se secan al vacío, j El producto se hace reaccionar sin ulterior purificación.

Rendimiento: 860 mg; HPLC: Rt . = 2,11 min (método A); LC- i MS : 313 (M+H) .

Etapa 3 : Se disuelven 860 mg (2,75 mmol) de éster metílico del; ácido 3- [5- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -benzoico en 16 mi de THF y vierten gota a gota a temperatura ambiente 13,8 mi (13,8 mmol) de hidruro de diisobutilaluminio 1 M en THF y la mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se vierten gota a gota otros 13,8 mi (13,8 mmol) de hidruro de diisobutilaluminio 1 M en THF y la mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina bajo enfriamiento con hielo con 3 mi de solución saturada de sulfato de sodio. La mezcla tipo gel se combina con diclorometano, se agita durante 30 min y se filtra. El filtrado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora.

Rendimiento: 300 mg, sólido amarillo. El producto se hace reaccionar sin ulterior purificación; HPLC:. 1,68 min (método A) ; LC-MS: 285 (M+H) .

Preparación de éster ter-butílico del ácido 4- [2- (3-hidroximetil-fenil) -pirimidin-5-il] -piperazin-l-carboxílico Etapa 1 : 3,2 g (13,95 mmol). de éster metílico del ácido 3-(5-amino-pirimidin-2-il) -benzoico se disuelven en 80 mi de MP, se' mezclan con 4,73 g (25,96 mmol) de cloruro de bis (2-cloroetil) -amonio y 3,13 g (23,73 mmol) de carbonato de potasio. La| suspensión se agita bajo una atmósfera de argón durante 7 días; a 130 °C. La mezcla de reacción se filtra, el filtrado se agita; en 1 1 de éter dietilico. En este caso, un residuo se vuelve oleoso. La fase orgánica se separa y se descarta. El residuo se mezcla con 500 mi de acetato de etilo y 200 mi de solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se vuelve a extraer con 500 mi de; acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan: sobre sulfato de sodio y se evaporan. El residuo se sigue' haciendo reaccionar sin ulterior purificación.

Rendimiento: 2,4 g; HPLC: Rt . = 2,07 min (método A); LC-' MS : 299 (M+H) .

Etapa 2: i Se disuelven 2,4 g (5,4 mmol) de éster metílico del ácido 3- ( 5-piperazin-l-il-pirimidin-2-il) -benzoico en 15 mi I de DMF, se mezclan con 2,98 g (21,6 mmol) de carbonato de' potasio y 1,5 mi (7,0 mmol) de dicarbonato de di-ter . -butilo y se agitan durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se extrae en 200 mi de acetato de etilo y 50 mi de solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se separa y se lava 50 mi de HC1 1 N, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto se hace reaccionar sin ulterior purificación.

Rendimiento: 1,1 g; HPLC: 3,18 min (método A); LC-MS: 399 (M+H) . ? Etapa 3 : se disuelven 862 mg (2,16 mmol) de éster ter-butílicp del ácido 4- [2- (3-metoxicarbonil-fenil) -pirimidin-5-il] -piperazin-l-carboxílico en 15 mi de THF y se mezclan a temperatura ambiente con 10,8 mi (10^-8 mmol) de hidruro de diisobutilaluminio 1 M en THF. La mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina bajo enfriamiento con hielo con 3 mi de solución saturada de sulfato de sodio. La mezcla tipo gel se combina; con 30 mi de diclorometano y 5 mi de metanol, se agita; durante 10 min y se filtra sobre tierra de diatomeas por' succión. El filtrado se seca sobre sulfato de sodio y se! evapora. El residuo se disuelve en diclorometano, se filtra y el filtrado se evapora. El producto se hace reaccionar sin ulterior purificación; rendimiento: 677 mg; HPLC: 2,66 min (método A) ; LC-MS : 371 (M+H) . reparación de (3-{5- [1- (2-morfolin-4-il-etil) -lH-pirazol 4-il] -pirimidin-2-il } -fenil) -metanol Bajo una atmósfera de argón, se disuelven 2,82 g (10; mmol) de. [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -fenil] -metanol en 100 mi de etilenglicoldimetiléter, se mezclan con 3,38 g (10 mmol) de 4- {2— [4- (4,4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -pirazol-l-il] -etil}-morfolina y 4,25 g (20 mmol) de fosfato tripotásico trihidratado . La mezcla de reacción se evacúa dos veces y se enjuaga con argón. Se añaden 840 mg (1,2 mmol) de cloruro de bis ( trifenilfosfina) -paladio (II), se evacúan nuevamente y se enjuagan con argón. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y agua y se filtra sobre Celite. La fase orgánica se separa, se lava nuevamente con agua, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en un residuo. El residuo se recristaliza en isopropanol ,-rendimiento: 2,74 g, LCMS : 366 (M+H) .

Análogamente se pueden preparar los siguientes compuestos. En algunos casos, los productos crudos se purifican por medio de cromatografía en columna de gel de sílice.

Preparación de las bencilaminas a partir de alcoholes bencílicos Etapa 1 : Se mezclan 3,66 g (11,6 mmol) de { 3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -fenil }-metanol con 16,5 mi (227 mmol) de cloruro de tionilo y se agitan durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con éter dietílico, formándose un precipitado. El sobrenadante se decanta, el residuo se agita con 50 mi de acetonitrilo y los cristales formados se filtran por succión, se lavan con acetonitrilo y éter dietílico y se secan.

Rendimiento: 4,0 g; cristales de color beige claro; Rt . 2,24 min (método A); LCMS : 334 (M+H) .

Etapa 2 : 587 mg (2,70 mmol) de di-ter . -butiliminodicarboxilato se disuelven en 10 mi de etilmetilcetona, se mezclan con 2,64 g (8,10 mmol) de carbonato de cesio y se agitan durante 90 min. Luego se añaden 1,0 g (2,70 mmol) de 4-{2- [2- (3-clorometil-fenil) -pirimidin-5-iloxi] -etil}-morfolina y 29 mg (0,22 mmol) de yoduro de litio. La mezcla de reacción se agita durante 16 h a temperatura ambiente y 6 h a 70 °C. La mezcla de reacción se filtra y el residuo se lava con acetato de etilo, el filtrado se evapora y se disuelve en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto crudo se mezcla en 5 mi de dioxano y 5 mi de HC1 4 N en dioxano y a temperatura ambiente . Se forma un precipitado, la fase orgánica se decanta y el residuo se disuelve en agua. La fase acuosa se lava con acetato de etilo, se lleva con lejía de soda al 32% a pH 12 y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran.

Rendimiento: 510 mg; Rf. = 1,52 min; LCMS 315 (M+H) .

Ruta de síntesis alternativa: Se disuelven 5,20 g (14,0 mmol) de 4-{2-[2-(3-clorometil-fenil) -pirimidin-5-iloxi] -etil } -morfolina en 36 mi de solución al 25% de amoníaco y 36 mi de n-butanol . La mezcla de reacción se irradia a 120 °C durante 20 min en el microondas . La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae nuevamente con butanol . Las fases orgánicas combinadas sé secan sobre sulfato de sodio y el butanol se destila a presión reducida y luego se seca a alto vacío. El producto se sigue haciendo reaccionar sin ulterior purificación; rendimiento : 2 , 26 g .

Síntesis alternativa para la preparación de bencilaminas a partir de alcoholes bencílicos Etapa 1 : ; 5,0 g (18,9 mmol) de [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -fenil] - [ metanol y 3,05 g (20,7 mmol) de ftalimida se disuelven en 150 mi de THF, se mezclan con 6,9 g (20,7 mmol) de trifenilfosfina unida a polímero (3 mol/g) y se agita durante1 15 min a temperatura ambiente. Luego se añaden 4,78 g (20,7: mmol) de di-ter . -butilazodicarboxilato y se agita bajo una; atmósfera de nitrógeno durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra, el residuo se lava intensivamente con DMF y DMF/metanol y el filtrado se concentra. El residuo se extrae en acetato de etilo y se lava con agua, se seca y se concentra. El residuo se purifica por; medio de cromatografía en columna de gel de sílice; HPLC: Rt . = 3,41 rain (método A), LCMS : 394/396 (M+H) .

Etapa 2 : i i El producto de Etapa 1 se mezcla en 60 mi de etanol y con 5 equiv. de hidrato de hidrazina. La mezcla de reacción: se agita durante 18 h a 70 °C, se concentra y se extrae en acetato de etilo y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se seca y se purifica, por medio de cromatografía en columna de gel de sílice; HPLC:¡ Rt. = 2,11 min (método A), LCMS: 264/266 (M+H). 1 Análogamente a las disposiciones descritas, se preparan, las siguientes bencilarainas : ( ?? Compuesto N.0 LCMS Rt . en Nombre y/o estructura [M+H] min 435 349 Preparación de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -1- { 3- [5- (2- morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-i1] -bencil} -1H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] pirazina ("A2") Etapa 1 : 400 mg (1,27 mmol) de 3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) - pirimidin-2-il] -bencilamina se mezclan con 800 µ? dé diisopropiletilamina . A esta suspensión se añaden 319 mg (1,26 mmol) de 2-amino-3 , 5-dibromopirazina y la mezcla de reacción se agita durante 5 horas a 130 °C. La solución de > i reacción marrón se mezcla con diclorometano y agua, la fase l orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El ; producto crudo se purifica por medio de cromatografía en ' columna de gel de sílice. ; Rendimiento: 396 mg de aceite marrón; Rt . = 2,20 min j (método A) , LC-MS : 487 (M+H) . ; i Etapa 2 : · 396 mg (0,81 mmol) de 5-bromo-N*3*-{3- [5- (2-morfolin-4- ; il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-pirazin-2, 3-diamina se ¡ disuelven en 7 mi de agua/ácido acético 1:1. A esta solución ¡ anaranjada, se añade lentamente gota a gota una solución de ' 562 mg (8,14 mmol) de nitrito de sodio en 3,5 mi de agua. La1 i temperatura aumenta aquí de 22 °C a 26 °C. Se agita durante! una hora a temperatura ambiente . Luego se agita durante 4 ¡ horas a 65 °C de temperatura interna. ! La mezcla de reacción se concentra, el residuo se; disuelve en agua y se neutraliza con hidrógeno-carbonato de: sodio sólido. En este caso, se produce un aceite marrón. Se i extrae con una mezcla de acetato de etilo y un poco de; metanol . La fase orgánica se seca y se concentra.

Una parte del producto crudo se purifica por medio de; HPLC preparativa, el resto se sigue haciendo reaccionar sin! ulterior purificación. Se obtiene 6-bromo-l-{3- [5- (2-; ¡ morfolin— -il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -1H- ; [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-b] irazina ("Al"); el producto está presente como sal TFA; 1H- MN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 10,05 (b, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,70 (S, 2H) , 8,38 (s, 1H) , 8,28 (m, 1H) , 7,48-7,54 (ra, 2H) , 6,08 (s, 2H) , 4,58 (b, 2H) , 3,98 (b, 2H) , 3,1-3,8 (b, 8H) .

Etapa 3 : Bajo una atmósfera de argón se disuelven 225 mg (0,24 mmol) de 6-bromo-l-{ 3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-lH- [1, 2, 3] triazolo [4 , 5-b] pirazina en 5 mi de etilenglicoldimetiléter y se mezclan con 102 mg (0,48 mmol) de fosfato tripotásico trihidratado y 55 mg (0,26 mmol) de 1-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol. La mezcla de reacción se evacúa dos veces y se enjuaga con argón. Se añaden 14 mg (0,02 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II), se evacúa nuevamente y se lava con argón. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se combina con 10 mi de agua, produciéndose un aceite. Se extrae con diclorometano y diclorome ano con aproximadamente 10% de eOH, la fase acuosa se lleva con NaOH al 32% a pH 14 y se extrae nuevamente con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se purifican por medio de HPLC preparativa. Se obtienen 42 mg de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) _i_{3_ [5_ (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-1H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-b] pirazina ("A2"); el producto está presente como sal de TFA; Rt. = 2,26 (método A), LC.MS: 499 (M+H) ; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 10,01 (b, 1H) , 9,20 (s, 1H) , 8,69 (s, 2H) , 8,64 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7,52 (t, 1H) , 6,04 (s, 2H) , 4,57 (b, 2H) , 3,98 (b, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,1-3,8 (b, 8H) .

Preparación de 6-bromo-l- [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -bencil] -1H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] pirazina ("Bl" ) Etapa 1 : 17,2 g (55,3 mmol) de 3- ( 5-bromo-pirimidin-2-il) -bén-, cilamina y 14,3 g (55,3 mmol) de 2-amino-3 , 5-dibrompirazina se mezclan con 50 mi (294 mmol) de N-etil-N, N-diisopropilami-' na. La mezcla de reacción se agita durante 4 h a 130 °C. La solución se filtra, el residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava dos veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora.

Rendimiento: 24,85 g, HPLC: Rt = 3,14 min (método B) , LC-MS: [M+H] + = 437.

Etapa 2 : 23,9 g (43,7 mmol) de 5-bromo-N' 3 ' - [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -bencil] -pirazin-2 , 3-diamina se disuelven en 240 mi de agua y 240 mi de ácido acético (96%) y se mezclan con 30,1 g (437 mmol) de nitrito de sodio disuelto en 240 mi de agua. Se agita durante 1 h a temperatura ambiente y durante 4 h a 65 °C. La mezcla de reacción se enfría y el residuo se filtra por succión. El residuo se agita con éter y se sigue haciendo reaccionar sin purificación.

Rendimiento: 15,5 g, HPLC: Rt = 3,28 min (método C) , LC-MS : [M+H] + = 448.

Preparación de 1- [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -bencil] -6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -1H- [1,2,3] triazolo [ , 5-b] irazina ("B2") Se suspenden 2,00 g (3,67 mmol) de 6-bromo-l- [3- ( 5-bromo-pirimidin-2-il) -bencil] -1H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] pirazina, 840 mg (4,04 mmol) de l-metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol y 778 mg (7,34 mmol) de carbonato de sodio en 3,7 mi (204 mmol) de agua y 15 mi de N, N-dimetilformamida, se desgasifica varias veces, se evacúa y se enjuaga con nitrógeno. Se añaden 257 mg I (0,367 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II); y se evacúa nuevamente y se enjuaga con nitrógeno. La mezcla1 de reacción se agita durante 24 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtra y se lava con acetato de etilo y se| evapora. El residuo se agita con isopropanol y se sigue! haciendo reaccionar sin purificación adicional. | HPLC: Rt = 2,96 min (método A), LC-MS : [M+H] + = 448/450,1 i Rt = 2,36 min (método C) ; ; 1H-RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 9,19 (s, 1H) , 9,07 (s, 2H) , 8,62 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8,32 (d, J = 5,9, 1H) , 7,64 (d, J = 7,7, 1H) , 7,55 (t, J = 7,7, 1H) , 6,06; (s, 2H) , 3, 95 (s, 3H) .

, Análogamente se preparan los siguientes compuestos : 3-{3- [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -bencil] -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-b] pirazin-5-il } -benzonitrilo ("B3") HPLC: Rt = 3,34 min (método A), LC-MS: [M+H] + = 469/471; : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 9,07 (s, 2H) , 8,73 (sf. iH) , 8,37 (s, 1H) , 8,33 (m, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,76 (m, 1H) ,' 7,72-7,64 (m, 2H) , 7,51 (m, 1H) , 7,47 (m, 1H) , 2,54 (s, 2H) . 1- [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -bencil] -6- (3 , 5-difluoro-fenil) -1H- [1,2,3] triazolo [4, 5-b] irazina ("B4") HPLC: Rt = 3,56 min (método A) , LC-MS : [M+H] + =480/482.

Preparación de 1- [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -bencil] -6-' (l-metil-lH-pirazol-4-iloxi) -1H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pirazina ("B5") 500 mg (0,932 mmol) de 6-bromo-l- [3- ( 5-bromo-pirimidin 2-il) -bencil] -1H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-b] pirazina, 213 mg (1,03 mmol) de l-metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2† il) -lH-pirazol y 396 mg (1,86 mmol) de fosfato tripotásico trihidratado se suspenden en 20 mi de etilenglicoldimetiléter , se desgasifica varias veces, se evacúan y se enjuagan con nitrógeno. Se añaden 65,4 mg (0,093 mmol) de cloruro de bis ( rifenilfosfina) -paladio (II) (15,2% de Pd) y se vuelve a evacuar y enjuagar con nitrógeno. La mezcla de reacción se agita durante 24 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtra, el filtrado se mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra a presión reducida en el evaporador rotativo y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice.

Rendimiento: 38 mg, HPLC: Rt = 2,96 min (método C) , LC-MS: [M+H] + = 464/466; 1H-RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 9,06 (s, 2H) , 8,65 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 8,32 (d, J = 7,4, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,67 (S, 1H) , 7,58 (d, J = 7,6, 1H) , 7,54 (t, J = 7,6, 1H) , 6,01 (s, 2H) , 3,85 (s, 3H) .

Análogamente se preparan los siguientes compuestos: 3- { 3- [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -bencil] -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] irazin-5-iloxi}-benzonitrilo ( "B6" ) El producto crudo se purifica por medio de HPLC preparativa.

HPLC: Rt = 3,25 min (método A), LC-MS : [M+H] + = 485/487; 1H-RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 9,06 (s, 2H) , 8,73 (s,. 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8,29 (d, J = 7,8, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,75' (dd, J = 1,5, 7,2, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,51- 7,41 (m, 3H) , 5, 82 (S, 2H) . 1- [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -bencil] -6- (3 , 5-difluoro-fenoxi) -1H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] irazina ("B7" ) HPLC: Rt = 3,52 min (método A), LC-MS : [M+H] + = 495/497; 1H-RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 9,06 (s, 2H) , 8,72 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,32-8,28 (m, 1H) , 7,50-7,44 (m, 2H) , 7,20 (m, 2H) , 7,18 (m, 1H) , 5,87 (s, 2H) .

Preparación de clorhidrato de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -1- (3-{5- [1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-pirazol-4-il] -pirimidin-2-il} -bencil) -1H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] irazina ( "A24" ) 50 mg (0,104 mmol) de 1- [3- ( 5-bromo-pirimidin-2-il) -bencil] -6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -1H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b]pirazina, 51,5 mg de 1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 2, 3] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol y 44,0 mg (0,207 mmol) de fosfato tripotásico trihidratado se suspenden en 2 mi de etilenglicoldimetiléter, se desgasifican varias veces, se evacúan y se enjuagan con nitrógeno. Se añaden 7,3' mg (0,010 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio 1 (II) (15,2% de Pd) y 1,5 µ? de trietilamina y se evacúan nuevamente y se enjuagan con nitrógeno. La mezcla de reacción' se agita durante 24 h a 80 °C. La mezcla de reacción se \ enfría y se mezcla con acetato de etilo y agua. La fase ¡ orgánica se separa, la fase acuosa se extrae con acetato de' etilo. Luego las fases orgánicas combinadas se secan sobre1 sulfato de sodio y el solvente se destila a presión reducida. La fase acuosa se extrae nuevamente con diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a presión reducida.1 Ambos residuos se purifican juntos por medio de HPLC preparativa. El residuo se disuelve en metanol, se mezcla con| HCl metanólico y se evapora en el Genevac . El producto está' presente como clorhidrato.

HPLC: Rt = 2,36 min (método A), LC-MS : [ +H] + = 533; 1H-RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 10,13 (s, 1H) , 9,20 (s,; 1H) , 9,16 (s, 2H) , 8,64 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , ; 8,35 (d, J = 7,8, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 7,61 (d, J = 7,8, 1H) , 7,55 (t, J = 7,7, 1H) , 6,06 (s, 2H) , 4,60 (t, J = 6,2, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,69 (t, J = 6,1, 2H) , 3,52- 1,19 (m,! 8H) .

Preparación de 2-{3- [6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] pirazin-l-ilmetil] -fenil } -pirimidin-5-ol ("B8") 800 mg (1,66 mmol) de 1- [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -¦ bencil] -6- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -1H- [1,2,3] triazolo [4,5-b]pirazina se suspenden en 10 mi de THF y 1 mi de DMF, y se mezclan con 515 mg (1,99 mmol) de bis (pinacolato) diboro y 488 mg (4,97 mmol) de acetato de potasio. La mezcla de reacción' se evacúa varias veces y se enjuaga con argón. Se añaden 16,3 mg (0,023 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio' (II) y se evacúa nuevamente y se enjuaga con argón. La mezcla; de reacción se agita durante 24 h a 80 °C. Después de la: reacción completa del educto, la mezcla de reacción se; combina con 255 mg (1,656 mmol) de perborato de sodio; trihidratado y 2 mi de agua y se agita a temperatura ambiente! durante 24 h. La mezcla de reacción se filtra por succión y se lava con acetato de etilo. Luego el filtrado se lleva con solución de NaOH a pH 12 y se extrae con acetato de etilo. Lá fase acuosa se neutraliza con ácido clorhídrico y se extrae dos veces con acetato de etilo. Luego se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporan a presión reducida.

Rendimiento: 320 mg, HPLC: Rt = 2,42 min, LC-MS : [M+H] + = 385.

Análogamente se preparan: 2-{3- [3- (3-hidroxil-pirimidin-2-il) -bencil] -3H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-b] pirazin-5-il}-benzonitrilo ( "B9" ) HPLC: Rt = 2,81 min (método A) , LC-MS: [M+H] + = 407; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 10,95 s, 1H) , 9,59 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,68 (d, J = 8,1, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,44 (s, 2H) , 8,24 (d, J = 7,8, 1H) , 8,09 (d, J = 7,7, 1H) , 7,84 (t, J = 7,9, 1H) , 7,58 (d, J = 7,7, 1H) , 7,49 (t, J = 7,7,; 1H) , 6, 17 (S, 2H) . , 2-{3- [6- ( , 5-difluoro-fenil) -[1,2,3] triazolo [4,5-b] pirazin-l-ilmetil] -fenil}-pirimidin-5-ol ("B10") L.C: Rt = 2,97 min (método A) , LC-MS: [M+H] -RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 10,59 (s, H) , 8,60 (s, 1H) , 8,43 (s, 2H) , 8,23 (d, J = 7,8, 1H) , 8,11' (d, J = 6,7, 2H) , 7,58 ( d, J = 7,7, 1H) , 7,53 (d, J = 9,1, . H) , 7,49 (m, 1H) , 6,16 (s, 2H) . 2-{3- [6- (l-metil-lH-pirazol-4-iloxi) -[1,2,3] triazolo [4 , 5- ] irazin-l-ilmetil] -fenil } -pirimidin-5-ol ("Bll") LC-MS: [M+H] + = 402. 3- {3- [3- (5-hidroxi-piriraidin-2-il) -bencil] -3H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-b] irazin-5-iloxi}-benzonitrilo ( "B12" ) LC-MS : [M+H] + = 423. 2-{3- [6- (3 , 5-difluoro-fenoxi) -[1,2,3] triazolo [4,5-b] irazin-l-ilmetil] -fenil } -pirimidin-5-ol ( "B13" ) LC-MS : [M+H] + = 434.

Preparación de clorhidrato de dimetil- [2- (2-{3- [6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -[1,2,3] triazolo [ , 5-b] pirazin-1- ilraetil] -fenil } -pirimidin-5-iloxi) -etil] -amina ( "B14" ) 60,00 mg (0,156 mmol) de 2- { 3- [6- ( l-metil-lH-pirazol-4- ! il) -[1,2,3] triazolo [4 , 5-b] pirazin-l-ilmetil] -fenil } -pirimi-din-5-ol y 15,6 µ? (0,156 mmol) de 2- (dimetilamino) -etanol en: 5 mi de tetrahidrofurano y 1 mi de N, N-dimetilformamida se; mezclan con 77,9 mg (0,234 mmol) de trifenilfosfina unida al polímero. Luego se evacúa esta mezcla de reacción, se enjuaga! con nitrógeno y se agita durante 5 min. La mezcla de reacción1 se combina con 53,8 mg (0,234 mmol) de di-ter . -butilazodi-carboxilato y se evacúa nuevamente y se enjuaga con nitrógeno. La preparación se agita durante 4 h a temperatura ambiente. Luego se añaden nuevamente 15,6 µ? (0,156 mmol) de' 2- (dimetilamino) -etanol , 77,9 mg (0,234 mmol) de' trifenilfosfina unida a polímero y 53,8 mg (0,234 mmol) de; di-ter . -butilazodicarboxilato y se agita durante 24 h. La! mezcla de reacción se filtra por succión sobre Celite y se¡ lava con DMF. Luego el filtrado se evapora a presión reducida: y se purifica por medio de HPLC preparativa. El residuo se disuelve en metanol, se mezcla con HC1 metanólico y se; evapora en el Genevac . El producto está presente como; clorhidrato.

Rendimiento: 20 mg, HPLC: Rt = 2,20 min (método A), LC- S: [M+H] + = 457; 1H-RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ pm] 10,31 (s H) , 9,19 (s, 1H) , 8,69 (s, 2H) , 8,64 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) ,31 (S, 1H) , 8,27 (d, J = 7,8, 1H) , 7,57 (d, J = 7,7, 1H) ,52 (t, J = 7,7, 1H) , 6,04 (s, 2H) , 4,60-4,56 (m, 2H) , 3,9 s, 3H) , 3,56 (t, J = 4,7, 2H) , 2,86 (d, J = 4,8, 6H) .

Análogamente se preparan los siguientes compue Compuesto HPLC LCMS N. ° Nombre y/o estructura Rt . en [M+H] min "Al6" 427 "Al7" 468 "Al8" 554 "Al9" 454 "A20" 485 N' N Compuesto HPLC LC S N. ° Nombre y/o estructura Rt . en [M+H] min "A35" 448 "A36" 500 "A37" 575 "A38" 475 "A39" 517 "A40" 549 Compuesto HPLC LCMS N. ° Nombre y/o estructura Rt . en [M+H] min "A41" 640 "A42" 540 "A43" 565 "B15" 2, 50 444 (método A) clorhidrato 1H-RM (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 9,19 (s, 1H) , 8,63 (s, 4H) , 8,46 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 8,25 (d, J = 7,7, 1H) , 7,54 (d, J = 7,7, 1H) , 7,50 (t, J = 7,6, 1H) , 6,03 (s, 2H) , 4,25 (t, J = 6,3, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,58 (t, J = 6,2, 2H) , 1,91 (p, J = 6,3, 2H) "B16" 2, 66 444 (método A) clorhidrato 1H-RM (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 9,19 (s, 1H) , 8,65 (s, 2H) , Compuesto HPLC LCMS N. ° Nombre y/o estructura t . en [M+H] min "B25" 531 clorhidrato "B26" 520 clorhidrato "B27" 506 clorhidrato "B28" 514 clorhidrato "B29" 515 clorhidrato "B30" 520 Preparación de l-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-lH-benzotriazol ("A3") : 49 mg (0,41 mmol) de lH-benzotriazol , 150 mg (0,41 mmol) de clorhidrato de 4-{2- [2- (3-clorometil-fenil) -pirimidin-5-! iloxi] -etil}-morfolina y 136 mg (1,62 mmol) de hidrógeno-, carbonato de sodio se suspenden en 4 mi de acetonitrilo y se agitan durante 18 h a 90 °C. La mezcla de reacción se combina1 con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y se purifica por medio de cromatografía en columna de gel de sílice.

Rendimiento: 14 mg; Rt . = 2,27 min; LCMS : 417 (M+H) ; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,63 (s, 2H) , 8,27 (b,: 1H) , 8,23 (td, 1H) , 8,06 (d, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,38-7,56 (m,¡ 4H) , 6,09 (S, 2H) , 4,29 (2, 1H) , 3,57 (t, 4H) , 2,72 (t, 2 ) , 2,45-2,49 (b, 4 H) .

Análogamente se obtiene 5-cloro-l-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -??-benzotriazol ("B35") HPLC: Rt = 2,23 min (método B) , LG-MS : [M+H] + = 451; 1H RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 8,63 (s, 2H), 8,29 -, 8,21 (m, 3H) , 7,94 (d, J = 8,8, 1H) , 7,59 (dd, J = 8,8, 1,8, 1H) , 7,53 - 7,37 (m, 2H) , 6,09 (d, J = 12,7, 2H) , 4,30 (t, J = 5,6, 2H) , 3,61 - 3,55 (m, 4H) , 2,72 (t, J = 5,6, 2H) , 2,49: - 2,41 (m, 4H) .

Preparación de 5-cloro-3-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) - pirimidin-2-il] -bencil}-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] piridina ("A48") Etapa 1 : ¡ Se disuelven 87,8 mg (0,442 mmol) de 2 , 6-dicloro-3-nitro- piridina en 3 mi de acetonitrilo y se mezclan con 144 mg (0,442 mmol) de carbonato de potasio. Luego se enfría hasta 0 °C y se añade gota a gota una solución de 200 mg (0,442 mmol) de 3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] bencilamina en 3 mi dé acetonitrilo. La mezcla de reacción se agita durante 3,5 h a temperatur-a ambiente. Luego la mezcla de reacción se combina con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora a presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice.

Rendimiento: 115 mg, HPLC: Rt = 2,50 min (método B) , LC-MS: [M+H] + = 471.

Etapa 2 : Se disuelven 115 mg (0,244 mmol) de (6-cloro-3-nitro- I piridin-2-il) -{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] - i bencil } -amina en 7 mi de acetato de etilo y 3 mi de etanol .¡ se añaden 275 mg (1,22 mmol) de cloruro de estaño (II)i dihidratado y la mezcla de reacción se agita durante 24 h a 55 °C. La mezcla de reacción se regula con NaOH al 32% a pH 7. El precipitado producido se filtra por succión sobré Celite y se lava con AE . El filtrado se extrae. Luego la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y , se evapora a presión reducida.

Rendimiento: 95,5 mg, HPLC: Rt = 2,22 min (método C) , LC- i MS: [M+H] + = 441. i Etapa 3 : 95,5 mg (0,217 mmol) de 6-cloro-N' 2 ' - { 3- [5- (2-morfolinL 4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }piridin-2 , 3-diamina sé disuelven en 2,4 mi de agua y 2,4 mi de ácido acético. Se I añade una solución de 149,4 mg (2,166 mmol) de nitrito de sodio en 2,4 mi de agua y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Luego se agita la solución durante 4 h a 65 °C. La mezcla de reacción se neutraliza con NaOH y se mezcla con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio. El solvente se; evapora a presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice.

Rendimiento: 45 mg, HPLC: Rt = 2,18 min (método C) , LC-j MS: [M+H] + = 452; 1H-RMN (500 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 8,67 (d,| J = 8,6, 1H) , 8,64 (s, 2H) , 8,31 (s, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 7,61 (d, J = 8,6, 1H) , 7,50 (t, J = 7,6, 1H) , 7,45 (d, J = 7,7,! 1H) , 6,02 (s, 2H) , 4,30 (t, J = 5,6, 2H) , 3,59-3,54 (m, 4H) ,j 2,73 (t, J = 5,6, 2H) , 2,49 (ddd, J = 3,1, 6,2, 12,6, 4H) . ] Preparación de (5-bromo-2-nitro-fenil) -{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -amina ( "B36" ) Etapa 1 : Se disuelven 496 mg (0,208 mmol) de 4-bromo-2-fluoro-1 nitrobenceno en 10 mi de acetonitrilo y se mezclan con 0,305 g (0,208 mmol) de carbonato de potasio. Luego se enfría hasta 0 °C y se vierte gota a gota una solución de 1,00 g (0,208 mmol) ¡ de 3- [5-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencilamina en 10 i ¡ i mi de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agita durante 3,5i h a temperatura ambiente . ¡ Luego se combina la mezcla de reacción con agua y acetato! i de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se, i evapora a presión reducida y se purifica por cromatografía en; columna de gel de sílice; rendimiento: 1,29 g, HPLC: Rt = 2,61' min (método B) , LC-MS : [M+H] + = 514/516. ¡ Etapa 2 : j Se disuelven 763 mg (1,35 mmol) de ( 5-bromo-2-nitro-j fenil) -{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}- ! amina en 14 mi de acetato de etilo y 6 mi de etanol. Se añaden! ! 1,53 g (6,75 mmol) de cloruro de estaño (II) dihidratado y la| mezcla de reacción se agita durante 24 h a 55 °C. La mezcla de, reacción se regula con NaOH al 32% a pH 7. El precipitado; producido se filtra por succión sobre Celite y se lava con AE.

El filtrado se extrae. Luego se lava la fase orgánica con agua,! ' se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. \ I Rendimiento: 617 mg, HPLC: Rt = 2,28 min (método C) , LC-j MS: [M+H] + = 484/486. ¡ Etapa 3 : I se disuelven 617 mg (1,11 mmol) de 4-bromo-N' -2'-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -bencen-1 , 2-diamina en 7,2 mi de agua y 7,2 mi de ácido acético. Una solución de 776 mg (11,1 mmol) de nitrito de sodio en 7,2 mi de agua se añade y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Luego se agita la solución durante 4 h a 65 °C. La mezcla de reacción se neutraliza con NaOH y se combina con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa, la fase; acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio. El solvente se evapora a presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice; rendimiento: 484 mg, HPLC: Rt -2,27 min (método C) , LC-MS : [M+H] + = 495/497. 1 Preparación de 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -l-{3- [5- (2-morfo-lin-4-il-etoxi) -pirimdin-2-il] -bencil}-lH-benzotriazol ("A50") .

Se suspenden 200 mg (0,352 mmol) de 6-bromo-l-{3- [5- (2f-morfolin-4-il-etoxi) -pirimdin-2-il] -bencil}-lH-benzotriazol, 80,6 mg (0, 387 mmol) de l-metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametili- [l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol y 150 mg (0,704 mmol) de fosfato tripotásico trihidratado en 6 mi de etilenglicoldimetiléter, se desgasifican varias veces, se evacúan y se enjuagan con nitrógeno. Se añaden 24,7 mg (0,035 mmol) de> cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) y se evacúa nuevamente y se enjuaga con nitrógeno. La mezcla de reacción se agita durante 24 h a 80 °C. La mezcla de reacción se combina con agua, se alcaliniza con NaOH al 32% y se extrae con DCM. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra a presión reducida en el evaporador rotativo y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice; rendimiento: 41 mg, HPLC: Rt = 2,08 min (método C) , LC-MS: [M+H] + = 497; 1H-RMM (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,63 (s, 2H) , 8,29 (s, 1H) ; 8,26-8,20 (m, 2H) , 8,10 (s, 1H) , 8,02 (d, J = 8,7, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,63 (dd, J = 1,4, 8,7, 1H) , 7,49 (dd, J = 1,7, 4,9,2H), 6,05 (S, 2H) , 4,29 (t, J = 5,6, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,61-3,51 (m, 4H) , 2,72 (t, J = 5,6, 2H) , 2,53-2,44 (m, 4H) .

Preparación de 3-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-3H- [1,2, 3] triazolo [4, 5-b] piridina ("A44"): Análogamente se preparan los siguientes compue Compuesto HPLC LCMS N. ° Nombre y/o estructura Rt . en [M+H] min "A45" 435 "A46" 2, 21 453 (método C) 1H-RMN (500 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 8,63 (s, 2H ), 8,25 (d, J = 9,2 2H) , 7,98 (m, 1H) , 7,55-7,47 (m, 2H) , 7, 38 (d, J = 7,5 1H) , 6,10 (s, 2H), 3,61-3,54 (m, 2H) , 3,28 (m, 4H) , 2, 72 (t, J = 5,6, 2H) , 2,50 (m, 4H) "A47" 432 "A48" 452 "A49" 413/ 415 ' "A50" -v V 469 Compuesto HPLC LCMS N. ° Nombre y/o estructura Rt . en [M+H] min "B37" 2,43 420 (método A) 1H- M (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 9,45 (s, 1H) 8,64 (s, 2H) , 8,44 (s, 1H) , 8,39 (d,J = 8,9, 1H) , 8,25 (d, J = 7,7, 1H) , 7,55 (d, J = 7,8, 1H) , 7,50 (t, J = 7,6, 1H) , 6,93 (d, J = 8,9, 1H) , 5,91 (s, 2H) , 4,28 (t, J = 5,9, 2H) , 4,04 (s, 3H) , 3,30 (m, 2H) , 2,82 (s, 6H) , 2,20-2,15 (m, 2H) Preparación de 5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -3-{3- [5- (2j morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-3H- [1, 2, 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina ("A51") : ' Análogamente se obtienen los siguientes compue Preparación de l-{3- [5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin--il] -bencil}-6- (propan-l-sulfonil) -lH-benzotriazol ("A55") : Datos farmacológicos Tabla 1 Inhibición de la Met-cinasa Compuesto Ensayo bioquímico Ensayo celular N. ° IC50 IC50 (enzima) (célula) "Al" A "A2" A A "A3" . A B "A6" A A "A9" A A "A24" A A "A27" A A "A30" A A "A46" A A "A48" A B "A50" A A "Bl" A B "B5" A A "B6" A A "B7" A A "B9" A A "B10" A A "B14" A A "B15" A A "B16" A A "B17" A A "B18" A A "B19" A A "B20" A A Compuesto Ensayo bioquímico Ensayo celular N. ° IC50 IC50 (enzima) (célula) "B21" A A "B22" A A "B23" A A "B24" A A "B33" A A "B34" A A "B35" B C "B36" A B "B37" A A IC50 : 1 ?? - 0,1 µ? = ? ¡ 0, 1 µ? - 10 µ? = B > 10 µ? = C Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos: i Ejemplo A: Frascos-ampolla para inyectables ¡ Una solución de 100 g de un principio activo de ik fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a ; frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de principio activo.

Ejemplo B: Supositorios Sé funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada1 supositorio contiene 20 mg de principio activo.

Ejemplo C: Solución Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de; la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 · 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 · 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, sé completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Está solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas . .

Ej emplo D : Ungüento Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.

Ejemplo E: Comprimidos Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo.

Ejemplo F: Grageas Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante,.

Ejemplo G: Cápsulas Se colocan 2 kg de principio activo de la fórmula I de manera convencional- en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo.

Ejemplo H: Ampollas Una solución de 1 kg de un principio activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma: estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la soliciatante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se, reclama como propiedad lo contenido en las siguientesi reivindicaciones :

1. Compuestos de la fó ula I caracterizados porque 1 XI, X2, X3, X4 , X5 en donde son cada uno, de modo independiente entre sí, CH o N, · Rl, R2, R7 son cada uno, de modo independiente entre sí,1 H, Hal, A, [C(R5) 2] nOR5, N=CR5N(R5)2, SR5 , N02 , CN; [C(R5) 2] nCOOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, S02N(R5)2, S(0)mA,. [C(R5) 2] n (R5) 2, [C (R5) 2] nHet, O [C (R5 ) 2] pOR5 ,, 0[C(R5)2]pN(R5)2, O [C (R5) 2] pN+O- (R5) 2 , O [C (R5 ) 2] nHet , S [C(R5) 2]pN(R5) 2, S [C (R5 ) 2 ] pHet , NR5 [C (R5 ) 2] nN (R5 ) 2 , NR5 [C (R5 ) 2] nHet , NHCON(R5)2j NHCONH[C(R5)2]pN(R5)2, NHCONH [C (R5 ) 2] nHet , NHCO [C (R5 ) 2] n-N(R5)2, NHCO[C(R5)2]nHet, [C (R5 ) 2] nCON (R5 ) 2 , C0NR5 [C(R5) 2] nN(R5) 2, C0NR5 [C(R5) 2] nNR5C00A, ; [C(R5) 2]nNR5COOA, C0NR5 [C (R5 ) 2] nOR5 , C0NR5 [C (R5) 2] nHet, , COHet, COA, CH=CH-COOR5, CH=CH- (R5 ) 2 , CH=CH-CO (R5) 2 , . O- [C (R5) 2] n-cicloalquilen- [C (R5) 2] n-Het , 0-[C(R5)2]n-cicloalquilen-[C(R5)2]n-N(R5)2, O- [C (R5) 2] n-cicloalquilen- [C(R5) 2] n-0R5 , [C (R5) 2] nAr,' 0 [C (R5) 2] nAr, S [C (R5) 2] nAr, NR5 [C (R5) 2] nAr, NHCONH [C (R5) 2] n-Ar, NHCO [C(R5) 2] nAr o C0NR5 [C (R5 ) 2] nAr o COAr, j R3, R3 ' son cada uno, de modo independiente entre sí; H, F o R8, i R3 y R3 ' son juntos también una cadena de alquileno con 2-5 átomos de C, en donde 1 ó 2 grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por 0, NH y/o NR5, R4 , R6 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, A o Hal, ¡ R5 es H o R8, R8 es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, ! A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, NR8 , NH, S, SO, S02 y/o grupo CH=CH, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, que puede estar monosustituido con OH, Ar es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, 0R5 , N(R5)2, SR5 , N02 , CN, ! C00R5, CON(R5)2, NR5C0A, NR5S02A, S02N(R5)2 y/o S(0)mA, Het es un heterociclo saturado, insaturado o aromático1 mono-, di- o tricíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que' no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OR5, N(R5)2, SR5 , N02 , CN, C00R5 , CON(R5)2, NR5COA/ NR5S02A, S02N(R5)2, S(0)mA, CO-Hetl, Hetl, [C (R5 ) 2] nN (R5 ) 2 ,i [C(R5) 2]nOR5, [C (R5 ) 2] nHetl , 0 [C (R5 ) 2] pN (R5 ) 2 , 0 [C (R5 ) 2] pOR5 ,! I 0[C(R5)2]nHetl, NHCOOA, NHCON(R5)2, NHCOO [C (R5 ) 2] (R5 ) 2j i NHCOO [C(R5) 2] nHetl, NHCONH [C (R5 ) 2] nN (R5) 2 , NHCONH [C (R5) 2] n I Hetl, OCONH [C(R5) 2] nN(R5) 2, OCONH [C (R5) 2] nHetl , CO-Hetl, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Hetl es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede estar mono- o disustituido con A, COOA, OA, OH, Hal y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Hal es F, Cl, Br o I, I i m es 0, 1 ó 2, n es 0, 1, 2, 3 ó 4, p es 1 , 2 , 3 ó 4 , así como sus sales, tautómeros y estereoisómerqs farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos de conformidad con la reivindicación í, caracterizados porque Ri es H, Hal, A, S(0)mA, Ar, Het, 0 [C (R5) 2] nAr, 0[C(R5)2]nHet u 0R5 , así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros, farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas, las proporciones . !

3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R7 es H o Hal, ; así como sus' sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R2 es A, Hal, [C (R5) 2] nN(R5) 2 , [C (R5 ) 2] nHet , 0[C(R5) 2]pN(R5)2, O [C (R5 ) 2] nHet , [C (R5 ) 2] nOR5 , O [C (R5 ) 2] pOR5 O- [C(R5) 2] n-cicloalquilen- [C (R5) 2] n-N(R5) 2 , [C(R5) 2] nNR5C00A o CH=CH-CO0R5, j así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .

5. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R3, R3 ' son cada uno, de modo independiente entre sí, H o R8, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuestos de conformidad con una o varias de las, reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R4, R6 son H, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

7. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque Rl es H, Hal, A, 0R5 , S(0)mA o tiazolilo, tiofenilo,! furanilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridaziniloj pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazoliloxi , en donde los heterociclos también pueden estar mono-, di- ó trisustituidos con Hal, A y/u 0 [C (R5) 2] OR5 , o fenilo p fenoxi mono-, di- o trisustituido con Hal y/o CN, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. \

8. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque : ; Het es un heterociclo monocíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, COOR5, O [C (R5) 2] OR5, [C (R5 ) 2] Hetl , O [C (R5 ) 2] nHetl y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .

9. Compuestos de conformidad con una o varias de las, reivindicaciones 1-8, caracterizados porque Het es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, · piperazinilo, oxazolidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo,| imidazolilo, pirrolilo, isoxazolilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden estar mono- o disustituidos con Hal , A, C00R5, 0 [C (R5) 2] pOR5 , [C(R5) 2]nHetl, 0 [C (R5) 2] nHetl y/u =0, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

10. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-9, caracterizados porque ; Hetl es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo; piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden estar mono- o disustituidos con COOA, =0 y/o A, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .

11. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque Ar es fenilo no sustituido o mono-, di- oi trisustituido con Hal, A y/o CN, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros 5 farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas; las proporciones.

12. Compuestos de conformidad con una o varias de las1 reivindicaciones 1-11, caracterizados porque A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 !0 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, que puede estar monosustituido con OH, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . i 15

13. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-12, caracterizados porque i XI, X2, X3, : X4 , X5 son cada uno, de modo independiente entre sí CH o N, i 20 Rl es H, Hal, A, S(0)mA, Ar, Het, O [C (R5 ) 2] nAr, 0[C(R5)2]nHet u OR5 , ¡ R7 es H o Hal, : R2 es A, Hal, [C (R5 ) 2] n (R5 ) 2 , [C (R5 ) 2] nHet 5 0[C(R5)2]pN(R5)2, O [C (R5) 2] nHet , [C (R5 ) 2] nOR5 , O [C (R5 ) 2] pOR5 > O- [C(R5) 2] n-cicloalquilen- [C(R5) 2] n-N(R5) 2, [C(R5) 2] nNR5C00A' o CH=CH-C00R5, R3 , R3 ' son cada uno, de modo independiente entre sí, H o R8, ¡ R4, R6 es H, R5 es H o R8, R8 es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6; átomos de C, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar1 reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, que puede estar monosustituido con OH, ' Ar es fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A y/o CN, Het es un heterociclo monocíclico saturado, insaturado ; o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A,1 COOR5, O [C (R5 ) 2] pOR5 , [C (R5 ) 2] nHetl , O [C (R5) 2] nHetl y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Hetl es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo,' piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden estar mono- o disustituidos con COOA, =0 y/o A, ; Hal es F, Cl, Br o I, m es 0, 1 ó 2, n es O, 1, 2, 3 ó 4, p es 1, 2, 3 0 4, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros, farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

14. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo N. ° Estructura y/o nombre "A7" "A8" "A9" "A10" "All" "A12" ??? N. ° Estructura y/o nombre "B2" 1- [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -bencil] -6- (1-metil-lH- pirazol-4-il) -1H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] pirazina "B3" 3-{3- [3- (5-bromo-piriraidin-2-il) -bencil] -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] pirazin-5-il }-benzonitrilo "B4" 1- [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -bencil] -6- (3 , 5-difluoro- ; fenil) -1H- [1,2,3] triazolo [4, 5-b] irazina "B5" 1- [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -bencil] -6- (1-metil-lH- pirazol-4-iloxi) -1H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] irazina ' "B6" 3-{3- [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -bencil] -3H- ; [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] pirazin-5-iloxi}-benzonitrilo "B7" 1- [3- (5-bromo-pirimidin-2-il) -bencil] -6- (3 , 5-difluoro- fenoxi) -1H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] pirazina "B8" 2- {3- [6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -[1,2,3] triazolo [4 , 5-; b] pirazin-l-ilmetil] -fenil}-pirimidin-5-ol "B9" 2-{3- [3- (3-hidroxil-pirimidin-2-il) -bencil] -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-b] pirazin-5-il } -benzonitrilo ! "B10" 2- {3- [6- (3 , 5-difluoro-fenil) -[1,2,3] triazolo [4,5- i b] pirazin-l-ilmetil] -fenil}-piriraidin-5-ol i "Bll" 2- {3- [6- (l-metil-lH-pirazol-4^iloxi) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] pirazin-l-ilmetil] -fenil}- pirimidin-5-ol ¡ "B12" 3- {3- [3- (5-hidroxi-pirimidin-2-il) -bencil] -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] pirazin-5-iloxi} -benzonitrilo "B13" 2- {3- [6- (3 , 5-difluoro-fenoxi) -[1,2,3] triazolo [4 , 5- ! b] pirazin-l-ilmetil] -fenil} -pirimidin-5-ol "B14" dimetil- [2- (2-{3- [6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] pirazin-l-ilmetil] -fenil}- pirimidin-5-iloxi) -etil] -amina I así como sus sales, · tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .

15. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-14, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros, farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II ¡ R7 en donde XI, X2, X3 , X4 , Rl, R3 , R3 ' , R4 y R7 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y L es un radical de ácido borónico o de éster de ácido borónico, con un compuesto de la fórmula III i en donde X5, R2 y R6 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, o b) un radical Rl, R2 y/o R7 se intercambia con otro radical Rl, R2 y/o R7 , al reemplazar un átomo de halógeno por un radical Het y/o Ar que tienen los significados indicados, en la reivindicación 1, o c) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV en donde XI, X2, X3, X4, X5, Rl, R2, R3 , R31, R4, R6 y R7, tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con NaN02, y/o una base o ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales . :

16. Medicamento caracterizado porque contiene al menos' un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1-14 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o coadyuvantes. '

17. Uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 1-14, así como de sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de cinasas desempeña un papel, importante .

18. Uso de conformidad con la reivindicación 17, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades1 que son influidas por inhibición de la Met-cinasa por medio de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1-14. j

19. Uso de conformidad con la reivindicación 17 ó 18,' en donde la enfermedad por tratar es un tumor sólido. ¡

20. Uso de conformidad con la reivindicación 19, en1 i donde el tumor sólido proviene del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los ríñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el útero, la tiroides, el' intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o ; el pulmón. .

21. Uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el tumor sólido proviene del grupo de leucemia' monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de' células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y ; carcinoma de mama. j

22. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el tumor sólido proviene del grupo de adenocarcinoma de pulmón/ carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas,! glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.

23. Uso de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, en; donde la enfermedad por tratar es un tumor del sistema; sanguíneo e inmune . 1

24. Uso de conformidad con la reivindicación 23, en' 5 donde el tumor proviene del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda1 y/o leucemia linf-ática crónica. 1

25. Medicamento caracterizado porque contiene al menos; un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o variasj ° de las reivindicaciones 1 a 14 y/o sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus; j mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso. i

26. Kit caracterizado porque es compuesto por envases separados de i 5 I (a) una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I i de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 14, y/o de sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones Y ¡ 0 ! (b) una cantidad activa de otro principio activó i medicamentoso . j