BRPI0911161B1

BRPI0911161B1 - Derivados de piridazinona e seu processo de preparação

Info

Publication number: BRPI0911161B1
Application number: BRPI0911161-1A
Authority: BR
Inventors: Dieter Dorsch; Oliver Schadt; Frank Stieber; Andree Blaukat
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2008-04-21
Filing date: 2009-03-24
Publication date: 2020-02-11
Also published as: MX2010011454A; US8604036B2; IL208336A0; IL208336A; HRP20120884T1; CA2721858A1; US20110034474A1; CA2721858C; ES2394147T3; PL2280962T3; DE102008019907A1; AU2009240346A1; SI2280962T1; AU2009240346B2; BRPI0911161A2; DK2280962T5; PT2280962E; ZA201008330B; BRPI0911161B8; EA018362B1

Abstract

derivados de piridazinona e seu processo de preparação a presente invenção se refere a compostos da fórmula (i), na qual r1, r2, r3, w e d têm os significados indicados no relatório descritivo, são inibidores de tirosina quinases, em particular de quinase met, e podem ser empregados, inter alia, para o tratamento de tumores.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE PIRIDAZINONA E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0001] A invenção teve o objetivo de desenvolver novos compostos com propriedades valiosas, em particular aqueles que podem ser usados para a preparação de medicamentos.

[0002] A presente invenção se refere a compostos e ao uso de compostos em que a inibição, regulação e/ou modulação da transdução de sinal por quinases, em particular tirosina quinases e/ou serina/treonina quinases, desempenham um papel, em adição a composições farmacêuticas que compreendem esses compostos, e ao uso dos compostos para o tratamento de doenças induzidas por quinases.

[0003] Em particular, a presente invenção se refere a compostos e ao uso de compostos em que a inibição, regulação e/ou modulação de transdução de sinal por quinase Met desempenham um papel.

[0004] Um dos principais mecanismos pelo qual é realizada a regulação celular é através da transdução de sinais extracelulares através da membrana que, por sua vez, modulam caminhos bioquímicos dentro da célula. A fosforilação de proteína significa um curso através dos quais sinais intracelulares são propagados de molécula a molécula, resultando finalmente em uma resposta celular. Essas cascatas de transdução de sinal são altamente reguladas e muitas vezes se sobrepõem, como é evidente a partir da existência de muitas quinases proteicas, assim como fosfatases. A fosforilação de proteínas ocorre predominantemente em resíduos serina, treonina ou tirosina, e as quinases proteicas foram, portanto, classificadas por sua especificidade de sítio de fosforilação, isto é, serina/treonina quinases e tirosina quinases. Visto que a fosforilação é similar a um processo

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 4/83

2/72 ubíquo nas células e visto que fenótipos celulares são grandemente influenciados pela atividade desses caminhos, acredita-se atualmente que inúmeros estados patológicos e/ou doenças são atribuídos ou à ativação aberrante ou a mutações funcionais nos componentes moleculares de cascatas de quinase. Em consequência, atenção considerável foi dedicada à caracterização dessas proteínas e a compostos que são capazes de modular sua atividade (para recapitulação veja: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. & Therap., 2000, 88, 229-279).

[0005] O papel da tirosina quinase receptora Met na oncogênese humana e a possibilidade de inibição de ativação da Met dependente de HGF (fator de crescimento de hepatócitos) são descritos por S. Berthou et al. em Oncogene, Vol. 23, N° 31, páginas 5387-5393 (2004). O inibidor SU11274 descrito nesse artigo, um composto de pirrol-indolina, é potencialmente adequado para combater câncer. Um outro inibidor de quinase Met para terapia contra câncer é descrito por J.G. Christensen et al. em Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55. Um outro inibidor de tirosina quinase para combater câncer é relatado por H. Hov et al. em Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). O composto PHA-665752, um derivado de indol, é direcionado contra o receptor c-Met de HGF. É adicionalmente relatado nesse artigo que HGF e Met proporcionam uma contribuição considerável ao processo maligno de diversas formas de câncer, tal como, por exemplo, mieloma múltiplo.

[0006] A síntese de pequenos compostos que especificamente inibem, regulam e/ou modulam transdução de sinal por tirosina quinases e/ou serina/treonina quinases, em particular quinase Met, é, portanto, desejável e um objetivo da presente invenção.

[0007] Verificou-se que os compostos de acordo com a invenção e sais dos mesmos têm valiosas propriedades farmacológicas, ao

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 5/83

3/72 mesmo tempo em que são bem tolerados.

[0008] A presente invenção especificamente se refere a compostos da Fórmula I que inibem, regulam e/ou modulam transdução de sinal por quinase Met, a composições que compreendem esses compostos e a processos para o uso dos mesmos para o tratamento de doenças e enfermidades induzidas por quinase Met, tais como angiogênese, câncer, formação, crescimento e propagação de tumor, arteriosclerose, doenças oculares, tais como degeneração macular induzida por idade, neovascularização coroidal e retinopatia diabética, doenças inflamatórias, artrite, trombose, fibrose, glomerulonefrite, neurodegeneração, psoríase, reestenose, cicatrização de feridas, rejeição a transplantes, doenças metabólicas e doenças do sistema imunológico, também doenças autoimunes, cirrose, diabetes e doenças dos vasos sanguíneos, também instabilidade e permeabilidade e os similares em mamíferos.

[0009] Tumores sólidos, em particular tumores de rápido crescimento, podem ser tratados com inibidores de quinase Met. Esses tumores sólidos incluem leucemia monocítica, carcinoma cerebral, carcinoma urogenital, carcinoma do sistema linfático, carcinoma do estômago, carcinoma da laringe e do pulmão, incluindo adenocarcinoma do pulmão e carcinoma do pulmão de pequenas células.

[00010] A presente invenção se refere a processos para a regulação, modulação ou inibição de quinase Met para a prevenção e/ou tratamento de doenças relacionadas com atividade desregulada ou interrompida de quinase Met. Em particular, os compostos da Fórmula I também podem ser empregados no tratamento de certas formas de câncer. Os compostos da Fórmula I podem ser adicionalmente usados para proporcionar efeitos aditivos ou sinergísticos em determinadas quimioterapias existentes contra o

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 6/83

4/72 câncer, e/ou podem ser usados para restaurar a eficácia de determinadas quimioterapias e radioterapias existentes contra o câncer.

[00011] Os compostos da Fórmula I podem ainda ser usados para o isolamento e investigação da atividade ou expressão de quinase Met. Em adição, eles são particularmente adequados para uso em métodos de diagnóstico para doenças ligadas à atividade desregulada ou interrompida de quinase Met.

[00012] Pode ser mostrado que os compostos de acordo com a invenção têm uma ação proliferativa in vivo em um modelo de tumor xenotransplantado. Os compostos de acordo com a invenção são administrados a um paciente tendo uma doença hiperproliferativa, por exemplo, para inibir o crescimento do tumor, para reduzir inflamação associada com uma doença linfoproliferativa, para inibir rejeição a transplante ou dano neurológico devido à reparação tecidual, etc. Os presentes compostos são adequados para fins profiláticos ou terapêuticos. Como usado aqui, o termo tratamento é usado para se referir tanto a prevenção de doenças quanto a tratamento de condições preexistentes. A prevenção de proliferação é alcançada por administração dos compostos de acordo com a invenção antes do desenvolvimento da doença latente, por exemplo, para prevenir o crescimento de tumores, prevenir crescimento metastático, diminuir reestenose associada com cirurgia cardiovascular, etc. Alternativamente, os compostos são usados para o tratamento de doenças em curso estabilizando ou melhorando os sintomas clínicos do paciente.

[00013] O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo, uma espécie de primata, particularmente seres humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; cavalos, vacas, cães, gatos, etc. Modelos animais

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 7/83

5/72 são de interesse para investigações experimentais, proporcionando um modelo para o tratamento de doenças humanas.

[00014] A susceptibilidade de uma célula particular para tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser determinada por testes in vitro. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um composto de acordo com a invenção em diversas concentrações por um período de tempo que é suficiente para permitir aos agentes ativos induzir a morte celular ou inibir a migração, usualmente entre cerca de uma hora e uma semana. Testes in vitro podem ser realizados usando células cultivadas a partir de uma amostra de biópsia. As células viáveis remanescentes após o tratamento são então contadas.

[00015] A dose varia dependendo do composto específico usado, da doença específica, do estado do paciente, etc. Uma dose terapêutica é tipicamente consideravelmente suficiente para reduzir a população celular indesejada no tecido alvo, ao mesmo tempo em que a capacidade de existência do paciente é mantida. O tratamento é em geral continuado até que uma redução considerável tenha ocorrido, por exemplo, uma redução de pelo menos cerca de 50% na carga celular, e pode ser continuado até que essencialmente nenhuma célula indesejada seja detectada no corpo.

[00016] Para identificação de um caminho de transdução de sinal e para detecção de interações entre diversos caminhos de transdução de sinal, diversos cientistas desenvolveram modelos ou sistemas modelo adequados, por exemplo, modelos de cultura celular (por exemplo, Khawaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) e modelos de animais transgênicos (por exemplo, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para a determinação de determinados estágios na cascata de transdução de sinal, a interação de compostos pode ser utilizada a fim de modular o sinal (por exemplo, Stephens et al.,

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 8/83

6/72

Biochemical J., 200, 351,95-105). Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados como reagentes para testar caminhos de transdução de sinal dependentes de quinase em modelos animais e/ou de cultura celular ou nas doenças clínicas mencionadas nesse pedido de patente.

[00017] A medição da atividade de quinase é uma técnica que é bem conhecida para o versado na técnica. Sistemas de teste genéricos para a determinação da atividade de quinase usando substratos, por exemplo, histona (por exemplo, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) ou a proteína mielina básica, são descritos na literatura (por exemplo, Campos-González, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535).

[00018] Para a identificação de inibidores de quinase, diversos sistemas de ensaio estão disponíveis. Em ensaios de proximidade de cintilação (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) e ensaio em placa de flash, a fosforilação radioativa de uma proteína ou peptídeo como substrato com γΑΤΡ é medida. Na presença de um composto inibidor, um sinal radioativo diminuído, ou nenhum sinal, é detectável. Além disso, tecnologias de transferência de energia de ressonância por fluorescência resolvida no tempo e homogênea (HTRFRET) e de polarização de fluorescência (FP) são adequadas como métodos de ensaio (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

[00019] Outros métodos de ensaio ELISA não radioativos usam anticorpos fosfoespecíficos (fosfo-ABs). O fosfo-AB se liga apenas ao substrato fosforilado. Essa ligação pode ser detectada por quimioluminescência, usando um segundo anticorpo anticarneiro conjugado à peroxidase (Ross et al., 2002, Biochem. J.).

[00020] Existem muitas doenças associadas com a desregulação da proliferação celular e morte celular (apoptose). As condições de

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 9/83

7/72 interesse incluem, mas não estão limitadas ao que segue. Os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento de diversas condições onde há proliferação e/ou migração de células do músculo liso e/ou células inflamatórias para a camada íntima de um vaso, resultando em fluxo sanguíneo limitado do através desse vaso, por exemplo, no caso de lesões oclusivas neointimais. Doenças vasculares oclusivas de enxerto de interesse incluem aterosclerose, doença vascular após enxerto, estenose de enxerto de veia, reestenose em prótese perianastomótica, reestenose após angioplastia ou colocação de stent, e similares.

TÉCNICA ANTERIOR [00021] Di-hidropiridazinonas para combater câncer são descritas em WO 03/037349 A1.

[00022] Outras piridazinas para o tratamento de doenças do sistema imunológico, doenças isquêmicas e inflamatórias são conhecidas a partir da EP 1 043 317 A1 e EP 1 061 077 A1.

[00023] EP 0 738 716 A2 e EP 0 711 759 B1 descrevem outras dihidropiridazinonas e piridazinonas como fungicidas e inseticidas.

[00024] Outras piridazinonas são descritas como agentes cardiotônicos em US 4.397.854.

[00025] JP 57-95964 descreve outras piridazinonas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [00026] A invenção se refere a compostos da Fórmula I:

R³ em que:

[00027] R1 significa H, A, Ar ou Het,

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 10/83

8/72 [00028] R2 significa H, A, Hal, OR3, N(R3)2, N=CR3 N(R3) 2 ,SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, Het, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet, O[C(R3)2]nN(R3)2,

O[C(R3)2]nHet, S[C(R3)2]nN(R3)2, S[C(R3)2]nHet, NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet, NHCON(R3)2,

NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet,

NHCO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCO[C(R3)2]nHet, CON(R3)2,

CONR3[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3[C(R3)2]nHet, COHet ou COA, [00029] R3 significa H ou A, [00030] W significa um heterociclo com cinco ou seis membros insaturado ou aromático tendo 1 a 3 átomos de N, O e/ou S, que pode ser nãosubstituído ou mono, di ou trissubstituído por Hal e/ou A, [00031] D significa um heterociclo de cinco ou seis membros insaturado ou aromático tendo 1 a 3 átomos de N, O e/ou S, que pode ser nãosubstituído ou mono, di ou trissubstituído por Hal e/ou A, [00032] A significa alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-10 átomos de C, em que 1-7 átomos de H podem ser substituídos por OH, F, Cl e/ou Br, [00033] e/ou em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por O, NH, S, SO, SO2 e/ou grupos CH=CH, [00034] ou [00035] alquila cíclica tendo 3-7 átomos de C, [00036] Ar significa fenila, naftila ou bifenila, cada um dos quais é não-substituído ou mono, di ou trissubstituído por Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2 e/ou S(O)mA, [00037] Het significa um heterociclo mono, bi ou tricíclico saturado, insaturado ou aromático, tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que pode ser não-substituído ou mono, di ou trissubstituído por Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A,

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 11/83

9/72

SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, Het1, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA,

NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1,

OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA e/ou =O (oxigênio da carbonila), [00038] Het1 significa um heterociclo monocíclico saturado tendo 1 a 2 átomos de N e/ou O, que pode ser mono ou dissubstituído por A, OA, OH, Hal e/ou =O (oxigênio da carbonila), [00039] Hal significa F, Cl, Br ou I, [00040] m significa 0, 1 ou 2, [00041] n significa 1, 2, 3 ou 4 [00042] e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.

[00043] Compostos da Fórmula I também são tomados no sentido dos hidratos e solvatos desses compostos, além de derivados farmaceuticamente utilizáveis.

[00044] A invenção também se refere às formas oticamente ativas (esteroisômeros), os enantiômeros, os racematos, os diastereômeros e os hidratos e solvatos desses compostos. Solvato dos compostos significa aduções de moléculas de solvente inerte aos compostos que se formam devido à sua força de atração mútua. Solvatos são, por exemplo, mono ou di-hidratos ou alcoolatos.

[00045] Derivados farmaceuticamente utilizáveis significa, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção e também os compostos assim chamados profármacos.

[00046] Derivados do tipo profármaco significa compostos da Fórmula I que foram modificados por meio de, por exemplo, grupos alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos e que são rapidamente

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 12/83

10/72 clivados no organismo para formar os compostos eficazes de acordo com a invenção.

[00047] Esses também incluem derivados de polímero biodegradável dos compostos da invenção, conforme descrito, por exemplo, em Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).

[00048] A expressão quantidade eficaz significa a quantidade de um medicamento ou de um ingrediente farmacêutico ativo que causa, em um tecido, sistema, animal ou ser humano, uma resposta médica biológica que é solicitada ou desejada, por exemplo, por um pesquisador ou médico. Em adição, a expressão quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade que, comparada com um indivíduo correspondente que não recebeu essa quantidade, tem a seguinte consequência:

tratamento aperfeiçoado, cura, prevenção ou eliminação de uma doença, síndrome, condição, enfermidade, distúrbio ou efeitos colaterais, ou também a redução no avanço de uma doença, enfermidade ou distúrbio.

[00049] O termo quantidade terapeuticamente eficaz também abrange as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.

[00050] A invenção também se refere ao uso de misturas dos compostos da Fórmula I, por exemplo, misturas de dois diastereoisômeros, por exemplo, na proporção 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000. Essas são misturas particularmente preferíveis de compostos estereoisoméricos.

[00051] A invenção se refere aos compostos da Fórmula I e sais dos mesmos e a um processo para a preparação de compostos da Fórmula I de acordo com as Reivindicações 1-12 e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizados pelo fato de que:

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 13/83

11/72

a) um composto da Fórmula II _XNH

R^{1 N}

II em que R¹ tem o significado indicado na Reivindicação 1, é reagido com um composto da Fórmula II R3-CHL-W-D-R³ III, em que W, D, R² e R³ têm os significados indicados na [00052] [00053] [00054] [00055]

Reivindicação 1 e [00056] L significa Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou funcionalmente modificado, [00057] reativamente ou

b) um composto da Fórmula II

O

R¹

R³

W IV

Br em que R1, R3 e W têm os significados indicados na é reagido com um composto da Fórmula V X-D-R2 V, em que D e R2 têm os significados indicados na [00058]

Reivindicação 1, [00059] [00060] [00061] reivindicação 1 e X significa um radical éster do ácido borônico, [00062] ou

c) um radical R² é convertido em outro radical R²acilação ou alquilação de um grupo amino, [00063] ou

d) que é liberado a partir de um de seus derivados por funcionais por tratamento com um agente solvolisante ou hidrogenolisante,

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 14/83

12/72 [00064] e/ou [00065] uma base ou ácido da Fórmula I é convertido em um de seus sais.

[00066] Acima e abaixo, os radicais W, D, R1, R2 e R3 têm os significados indicados para a Fórmula I, a menos que expressamente afirmado em contrário.

[00067] A expressão carbamoíla significa aminocarbonila e viceversa.

[00068] A significa alquila, é não ramificado (linear) ou ramificado e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A preferivelmente significa metila, adicionalmente etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, além disso, também pentila, 1-, 2- ou

3-metilbutila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropila, 1-etil-propila, hexila, 1-, 2, 3- ou 4-metilpentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1ou 2-etilbutila, 1-etil-1-metilpropila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2trimetilpropila, adicionalmente preferivelmente, por exemplo, trifluorometila.

[00069] A muito particularmente preferivelmente significa alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluorometila, pentafluoroetila ou 1,1,1-trifluoroetila.

[00070] Alquila cíclica (clicloalquila) preferivelmente significa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila.

[00071] R1 preferivelmente significa Ar.

[00072] R2 preferivelmente significa H, A, -[C(R3)2]nHet ou O[C(R³)2]nHet.

[00073] R3 preferivelmente significa H, metila ou etila, particularmente preferivelmente H.

[00074] Ar significa, por exemplo, fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p-etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 15/83

13/72 p-terc-butilfenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p-nitrofenila, o-, που p-aminofenila, o-, m- ou p-(N-metilamino)fenila, o-, m- ou p-(Nmetilaminocarbonil)fenila, o-, m- ou p-acetamidofenila, o-, m- ou pmetoxifenila, o-, m- ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,Ndimetilaminocarbonil)-fenila, o-, m- ou p-(N-etilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)-fenila, o-, m- ou p-fluorofenila, o-, m- ou pbromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o-, m- ou p(metilsulfonamino)fenila, o-, m- ou p-(metilsulfonil)fenila, o-, m- ou pmetilsulfanilfenila, o-, m- ou p-cianofenila, o-, m- ou p-carboxifenila, o-, m- ou p-metoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-aminossulfonilfenila, adicionalmente preferivelmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, ou 3,5difluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diclorofenila, 2,3-, 2,4-,

2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,4- ou 2,5-dinitrofenila, 2,5- ou

3,4-dimetoxifenila, 3-nitro-4-clorofenila, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro ou 2-amino-6-clorofenila, 2nitro-4-N,N-dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenila, 2,3diaminofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, 2,4,6trimetoxifenila, 2-hidróxi-3,5-diclorofenila, p-iodofenila, 3,6-dicloro-4aminofenila, 4-flúor-3-clorofenila, 2-flúor-4-bromofenila, 2,5-diflúor-4bromofenila, 3-bromo-6-metoxifenila, 3-cloro-6-metoxifenila, 3-cloro-4acetamidofenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-amino-6-metilfenila, 3-cloro-

4- acetamidofenila ou 2,5-dimetil-4-clorofenila.

[00075] Ar particularmente preferivelmente significa fenila que é não substituída ou mono, di ou trissubstituída por Hal e/ou CN.

[00076] Independente de outras substituições, Het significa, por exemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2-, 4- ou

5- imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, adicionalmente mais preferivelmente

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 16/83

14/72

1.2.3- triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou -5-ila, 1- ou 5- tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila,

1.3.4- tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila,

4- ou 5-isoindolila, indazolila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-, 3-, 4-,

5- , 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 3-, 4-, 5-,

6- ou 7-benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolila, 2-, 3-, 4-,

5- , 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-,

6- , 7- ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 5- ou 6- quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4-oxazinila, adicionalmente preferivelmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou 5-ila, 2,1,3benzoxadiazol-5-ila ou dibenzofuranila.

[00077] Os radicais hetrocíclicos também podem ser parcialmente ou totalmente hidrogenados.

[00078] Independente de outras substituições, Het, Het1 e Het2 podem, desse modo, também significar, por exemplo, 2,3-di-hidro-2-, -

3-, -4- ou -5-furila, 2,5-di-hidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, tetra-hidro-2- ou 3-furila, 1,3-dioxolan-4-ila, tetra-hidro-2- ou -3-tienila, 2,3-di-hidro-1-, -

2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 2,5-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1-,

2- ou 3-pirrolidinila, tetra-hidro-1-, -2- ou -4-imidazolila, 2,3-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolila, tetra-hidro-1-, -3- ou -4-pirazolila, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetra-hidro-

2-, -3- ou -4-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ila, hexahidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, hexa-hidro-1-, -2-, -4- ou -5-pirimidinila,

1-, 2- ou 3-piperazinila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7ou -8-quinolila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-di-hidro-2H-benzo-1,4-oxazinila,

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 17/83

15/72 adicionalmente preferivelmente 2,3-metilenodioxifenila, 3,4metilenodioxifenila, 2,3-etilenodioxifenila, 3,4-etilenodioxifenila, 3,4(difluorometilenodióxi) fenila, 2,3-di-hidro-benzofuran-5- ou -6-ila, 2,3(2-oxometilenodióxi)fenila ou também 3,4-di-hidro-2H-1,5benzodioxepin-6- ou -7-ila, adicionalmente preferivelmente 2,3-dihidrobenzofuranila, 2,3-di-hidro-2-oxofuranila, 3,4-di-hidro-2-oxo-1Hquinazolinila, 2,3-di-hidrobenzoxazolila, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazolila, 2,3-di-hidrobenzimidazolila, 1,3-di-hidroindol, 2oxo- 1,3-di-hidroindol ou 2-oxo-2,3-di-hidrobenzimidazolila.

[00079] Het particularmente preferivelmente significa piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, oxazolidinila ou imidazolidinila, onde os radicais também podem ser mono ou dissubstituídos por =O e/ou A.

[00080] Het1 preferivelmente significa piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, oxazolidinila ou imidazolidinila, onde os radicais também podem ser mono ou dissubstituídos por =O e/ou A.

[00081] Independente de outras substituições, W significa, por exemplo, furanila, tiofenodi-ila, pirroldi-ila, imidazoldi-ila, pirazoldi-ila, oxazoldi-ila, isoxazoldi-ila, tiazoldi-ila, isotiazoldi-ila, piridinadi-ila, pirimidinadi-ila, adicionalmente preferivelmente triazoldi-ila, oxadiazoldi-ila, tiadiazoldi-ila, piridazinadi-ila, pirazinadi-ila.

[00082] Os radicais heterocíclicos também podem ser parcialmente hidrogenados.

[00083] W, portanto, também significa, por exemplo, di-hidrofurandiila ou di-hidropiridinadi-ila.

[00084] W particularmente preferivelmente significa tiazoldi-ila, tiofenodi-ila, furandi-ila, piridinadi-ila ou pirimidinadi-ila, [00085] onde os radicais também podem ser mono, di ou trissubstituídos por Hal e/ou A.

[00086] Independente de outras substituições, D significa, por

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 18/83

16/72 exemplo, furanila, tiofenodi-ila, pirroldi-ila, imidazoldi-ila, pirazoldi-ila, oxazoldi-ila, isoxazoldi-ila, tiazoldi-ila, isotiazoldi-ila, piridinadi-ila, pirimidinadi-ila, adicionalmente preferivelmente triazoldi-ila, oxadiazoldi-ila, tiadiazoldi-ila, piridazinadi-ila, pirazinadi-ila.

[00087] Os radicais heterocíclicos também podem ser parcialmente hidrogenados.

[00088] W, portanto, significa, por exemplo, di-hidrofurandi-ila ou dihidropiridinadi-ila.

[00089] W particularmente preferivelmente significa tiazoldi-ila, tiofenodi-ila, furandi-ila, pirroldi-ila, oxazoldi-ila, isoxazoldi-ila, pirazoldiila, imidazoldi-ila, tiadiazoldi-ila, piridazinadi-ila, pirazinadi-ila, piridinadi-ila ou pirimidinadi-ila, [00090] Onde os radicais também podem ser mono, di ou trissubstituídos por Hal e/ou A.

[00091] Hal preferivelmente significa F, Cl ou Br, porém também I, particularmente preferivelmente F ou Cl.

[00092] Por toda a invenção, todos as radicais que ocorrem mais do que uma vez podem ser idênticos ou diferentes, isto é, são independentes entre si.

[00093] Os compostos da Fórmula I podem ter um ou mais centros quirais e podem, portanto, ocorrer em várias formas estereoisoméricas. A Fórmula I abrange todas essas formas.

[00094] Em consequência, a invenção se refere, em particular, aos compostos da Fórmula I em que pelo menos um dos ditos radicais tem um dos significados preferidos indicados acima. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser expressos pelas subFórmulas Ia a Ij, que se conformam à Fórmula I e em que os radicais não designados em maiores detalhes têm o significado indicado para a Fórmula I, porém em que:

[00095] em Ia A significa alquila não ramificada ou ramificada

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 19/83

17/72 tendo 1-6 átomos de C;

em em em em

Ic

Id

Ie

If

Ar significa fenila que é mono, di ou trissubstituída

R1 significa Ar;

R2 significa H, A, -[C(R3)2]nHet ou O[C(R3)2]nHet;

R3 significa H;

W significa tiazoldi-ila, tiofenodi-ila, furandi-ila, também podem ser mono, di ou tiazoldi-ila, isoxazoldi-ila, piridazinadi-ila, pirazinadi-ila, piridinadi-ila tiofenodi-ila, pirazoldi-ila, furandi-ila, imidazoldiou os radicais também podem ser mono, di ou [00096] em Ib por Hal e/ou CN;

[00097] [00098] [00099] [000100] piridinadi-ila ou pirimidinadi-ila, [000101] onde os radicais trissubstituídos por Hal e/ou A;

[000102] em Ig D significa pirroldi-ila, oxazoldi-ila, ila,tiadiazoldi-ila, pirimidinadi-ila, [000103] onde trissubstituídos por Hal e/ou A;

[000104] em Ih Het significa piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, oxazolidinila ou imidazolidinila, onde os radicais também podem ser mono ou dissubst ituídos por =O e/ou A;

[000105] em Ii Het1 significa piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, oxazolidinila ou imidazolidinila, onde os radicais também podem ser mono ou dissubstituídos por =O e/ou A;

[000106] em Ij R¹ significa Ar, [000107] R² significa H, A, -[C(R³)2]nHet ou O[C(R³)2]nHet, [000108] R³ significa H, [000109] W significa tiazoldi-ila, tiofenodi-ila, furandi-ila, piridinadi-ila ou pirimidinadi-ila, [000110] onde os radicais também podem ser mono, di ou trissubstituídos por Hal e/ou A, [000111] D significa tiazoldi-ila, tiofenodi-ila, furandi-ila, pirroldi-ila,

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 20/83

18/72 oxazoldi-ila, isoxazoldi-ila, pirazoldi-ila, imidazoldi-ila, tiadiazoldi-ila, piridazinadi-ila, pirazinadi-ila, piridinadi-ila ou pirimidinadi-ila, [000112] onde os radicais também podem ser mono, di ou trissubstituídos por Hal e/ou A, [000113] A significa alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-6 átomos de C, [000114] Ar significa fenila que é mono, di ou trissubstituída por Hal e/ou CN, [000115] Het significa piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, oxazolidinila ou imidazolidinila, onde os radicais também podem ser mono ou dissubstituídos por =O e/ou A, [000116] Hal significa F, Cl, Br ou I, [000117] n significa 0, 1,2, 3 ou 4;

[000118] e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.

[000119] Os compostos da Fórmula I e também os materiais de partida para sua preparação são, em adição, preparados por métodos conhecidos per se, como descrito na literatura (por exemplo, nos trabalhos padrão, tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods os Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para serem precisos sob condições de reação que são conhecidas e adequadas para as ditas reações. Uso também pode ser feito aqui de variantes conhecidas per se que não são mencionadas aqui em maiores detalhes.

[000120] Os compostos de partida das Fórmulas II e III são em geral conhecidos. Se eles são novos, entretanto, eles podem ser preparados por métodos conhecidos per se. As piridazinonas da Fórmula II usadas são, se não comercialmente disponíveis, em geral preparadas através do método de W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342.

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 21/83

19/72 [000121] Compostos da Fórmula I podem ser preferivelmente obtidos reagindo um composto da Fórmula II com um composto da Fórmula III. Nos compostos da Fórmula III, L preferivelmente significa Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente modificado, tal como, por exemplo, um éster ativado, uma imidazolida ou alquilsulfonilóxi tendo 1-6 átomos de C (preferivelmente metilsolfonilóxi ou trifluorometilsulfonilóxi) ou arilsulfonilóxi tendo 6-10 átomos de C (preferivelmente fenil- ou p-tolilsulfonilóxi).

[000122] A reação é em geral realizada na presença de um agente de ligação a ácido, preferivelmente uma base orgânica, tal como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina ou quinolina.

[000123] A adição de um hidróxido, carbonato ou bicarbonato de metal de álcali ou metal alcalinoterroso ou outro sal de um ácido fraco dos metais de álcali ou alcalinoterrosos, preferivelmente de potássio, sódio, cálcio ou césio, também pode ser favorável.

[000124] Dependendo das condições usadas, o tempo de reação é entre poucos minutos e 14 dias, a temperatura da reação é entre cerca de -30° e 140°, normalmente entre -10° e 90°, em particular entre cerca de 0° e cerca de 70°.

[000125] Exemplos de solventes inertes adequados são hidrocarbonetos, tal como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonatos clorados, tal como tricloroetileno, 1,2dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; alcoóis, tal como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tal como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano (THF) ou dioxano; glicol éteres, tal como etileno glicol monometil ou monoetil éter, etileno glicol dimetil éter (diglima); cetonas, tal como acetona ou butanona; amidas, tal como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, tal como acetonitrila; sulfóxidos, tal como dimetil sulfóxido (DMSO); dissulfeto

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 22/83

20/72 de carbono; ácidos carboxílicos, tal como ácido fórmico ou ácido acético; nitrocompostos, tal como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tal como acetato de etila, ou misturas dos ditos solventes. [000126] Preferência particular é dada a acetonitrila, diclorometano e/ou DMF.

[000127] Compostos da Fórmula I podem ser adicionalmente preferivelmente obtidos reagindo um composto da Fórmula IV com um composto da Fórmula V em um acoplamento Suzuki.

[000128] Nos compostos da Fórmula V, X significa um radical éster do ácido borônico, preferivelmente

[000129] A reação é realizada sob condições padrão de um acoplamento Suzuki.

[000130] É adicionalmente possível converter um composto da Fórmula I em outro composto da Fórmula I através da conversão de um radical R2 em outro radical R2, por exemplo, através da redução de grupos nitro em grupos amino (por exemplo, através de hidrogenação em níquel Raney ou Pd/carbono em um solvente inerte, tal como metanol ou etanol).

[000131] Além disso, grupos amino livres podem ser acilados de uma maneira convencional usando um cloreto ou anidrido ácido ou alquilados usando um haleto de alquila não substituídos ou substituído, vantajosamente em um solvente inerte, tal como diclorometano ou THF, e/ou na presença de uma base, tal como trietilamina ou piridina, em temperaturas entre -60 e +30°.

[000132] Os compostos da Fórmula I podem ser adicionalmente obtidos liberando-os de seus derivados funcionais por solvólise, em particular hidrólise ou por hidrogenólise.

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 23/83

21/72 [000133] Materiais de partida preferidos para a solvólise ou hidrogenólise são aqueles que contêm grupos amino e/ou hidroxila protegidos correspondentes, em vez de um ou mais grupos amino e/ou hidroxila livres, preferivelmente aqueles que portam um grupo protetor de amino em vez de um átomo de H ligado a um átomo de N, por exemplo, aqueles que se conformam à Fórmula I, porém contêm um grupo NHR' (em que R' é um grupo protetor de amino, por exemplo, BOC ou BCZ), em vez de um grupo NH2.

[000134] Preferência é adicionalmente dada a materiais de partida que portam um grupo protetor de hidroxila em vez do átomo de H de um grupo hidroxila, por exemplo, aqueles que se conformam à Fórmula I, porém contêm um grupo RO-fenila (em que R é um grupo protetor de hidroxila) em vez de um grupo hidroxifenila.

[000135] Também é possível que uma pluralidade de grupos amino e/ou hidroxila protegidos - idênticos ou diferentes - esteja presente na molécula do material de partida. Se os grupos protetores presentes são diferentes uns dos outros, eles podem, em muitos casos, ser seletivamente removidos por clivagem.

[000136] A expressão grupo protetor de amino é conhecida em termos gerais e se refere a grupos que são adequados para proteger (bloquear) um grupo amino contra reações químicas, porém são fáceis de remover depois que a reação química desejada foi realizada em qualquer parte da molécula. Típicos de tais grupos são, em particular, grupos acila, arila, aralcoximetila ou aralquila não substituídos ou substituídos. Visto que os grupos protetores de amino são removidos após a reação desejada (ou sequência reacional), seu tipo e tamanho são em adição não cruciais; entretanto, preferência é dada àqueles que têm 1-20, em particular 1-8, átomos de carbono. O termo grupo acila deve ser entendido no sentido mais amplo em relação ao presente processo. Isso inclui grupos acila derivados de ácidos

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 24/83

22/72 carboxílicos ou ácidos sulfônicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos e, em particular, grupos alcoxicarbonila, ariloxicarbonila e especialmente aralcoxicarbonila. Exemplos de tais grupos acila são alcanoíla, tais como acetila, propionila e butirila; aralcanoíla, tal como fenilacetila; aroíla, tais como benzoíla e tolila; ariloxialcanoíla, tal como POA; alcoxicarbonila, tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, 2,2,2tricloroetoxicarbonila, BOC e 2-iodoetoxicarbonila; aralcoxicarbonila, tal como CBZ (carbobenzóxi), 4-metoxibenziloxicarbonila e FMOC; e arilsulfonila, tais como Mtr, Pbf e Pmc. Grupos protetores de amino preferidos são BOC e Mtr, ou ainda CBZ, Fmoc, benzila e acetila.

[000137] O termo grupo protetor de hidroxila em termos gerais também é conhecido e se refere a grupos que são adequados para proteger um grupo hidroxila contra reações químicas, porém são fáceis de remover depois que a reação química desejada foi realizada em qualquer parte da molécula. Típicos de tais grupos são os grupos arila, aralquila ou acila não substituídos ou substituídos mencionados acima, adicionalmente também grupos alquila. A natureza e o tamanho dos grupos protetores de hidroxila não são cruciais, uma vez que eles são novamente removidos depois da reação química ou sequência reacional desejada; preferência é dada a grupos com 1-20, em particular 1-10, átomos de carbono. Exemplos de grupos protetores de hidroxila são, inter alia, terc-butoxicarbonila, benzila, p-nitrobenzoíla, p-toluenossulfonila, terc-butila e acetila, onde benzila e terc-butila são particularmente preferidos. Os grupos COOH no ácido aspártico e no ácido glutâmico são de preferência protegidos na forma de seus ésteres terc-butílicos (por exemplo, Asp(OBut)).

[000138] Os compostos da Fórmula I são liberados de seus derivados funcionais - dependendo do grupo protetor usado - por exemplo, usando ácidos fortes, vantajosamente usando TFA ou ácido perclórico, mas também usando outros ácidos inorgânicos fortes, tal

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 25/83

23/72 como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tal como ácido tricloroacético, ou ácidos sulfônicos, tal como ácido benzeno- ou ácido p-toluenossulfônico. A presença de um solvente inerte adicional é possível, mas nem sempre é necessária. Solventes inertes adequados são de preferência ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos carboxílicos, tal como ácido acético, éteres, tal como tetra-hidrofurano ou dioxano, amidas, tal como DMF, hidrocarbonetos halogenados, tal como diclorometano, adicionalmente também alcoóis, tal como metanol, etanol ou isopropanol, e água. Misturas dos solventes acima mencionados também são adequadas. O TFA é de preferência usado em excesso sem adição de um outro solvente, e o ácido perclórico é de preferência usado na forma de uma mistura de ácido acético e ácido perclórico a 70% na proporção de 9:1. As temperaturas da reação para a clivagem são vantajosamente entre cerca de 0 e cerca de 50°, de preferência entre 15 e 30° (temperatura ambiente).

[000139] Os grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc e Mtr podem ser, por exemplo, de preferência removidos por clivagem usando TFA em diclorometano ou usando HCl a aproximadamente 3 a 5 N em dioxano a 15-30°, e o grupo FMOC pode ser removido por clivagem usando uma solução a aproximadamente 5 a 50% de dimetilamina, dietilamina ou piperidina em DMF a 15-30°.

[000140] O grupo tritila é empregado para proteger os aminoácidos histidina, asparagina, glutamina e cisteína. Eles são removidos por clivagem, dependendo do produto final desejado, usando TFA / tiofenol a 10%, com o grupo tritila sendo removido por clivagem de todos os ditos aminoácidos; com o uso de TFA / anisol ou TFA / tioanisol, somente o grupo tritila de His, Asn e Gln é removido por clivagem, ao passo que ele permanece na cadeia lateral de Cys.

[000141] O grupo Pbf (pentametilbenzofuranila) é empregado para

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 26/83

24/72 proteger Arg. Ele é removido por clivagem usando, por exemplo, TFA em diclorometano.

[000142] Grupos protetores hidrogenoliticamente removíveis (por exemplo, CBZ ou benzila) podem ser removidos por clivagem, por exemplo, por tratamento com hidrogênio na presença de um catalisador (por exemplo, um catalisador à base de metal nobre, tal como paládio, vantajosamente sobre um suporte, tal como carbono). Solventes adequados nesta invenção são aqueles indicados acima, em particular, por exemplo, alcoóis, tal como metanol ou etanol, ou amidas, tal como DMF. A hidrogenólise em geral é realizada a temperaturas entre cerca de 0 e 100° e pressões entre cerca de 0,1 e 20 MPa (1 e 200 bar), de preferência a 20-30° e 0,1 - 1 MPa (1-10 bar). A hidrogenólise do grupo CBZ apresenta bom resultado, por exemplo, sobre Pd/C a 5 a 10% em metanol ou com o uso de formiato de amônio (em vez de hidrogênio) sobre Pd/C em metanol/DMF a 20-30°.

SAIS FARMACÊUTICOS E OUTRAS FORMAS [000143] Os ditos compostos de acordo com a invenção podem ser usados em sua forma de não sal final. Por outro lado, a presente invenção também abrange o uso desses compostos na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicas e inorgânicas por procedimentos conhecidos na técnica. As formas de sal farmaceuticamente aceitável dos compostos da Fórmula I são em sua maioria preparadas por métodos convencionais. Se o composto da Fórmula I contém um grupo carboxila, um de seus sais adequados pode ser formado por reação do composto com uma base adequada para dar o sal de adição de base correspondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metal de álcali, que incluem hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalinoterroso, tais como

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 27/83

25/72 hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metal de álcali, por exemplo, etóxido de potássio e propóxido de sódio; e diversas bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Os sais de alumínio dos compostos da Fórmula I estão igualmente incluídos. No caso de certos compostos da Fórmula I, sais de adição de ácido também podem ser formados por tratamento desses compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogênio, tal como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e os sais correspondentes dos mesmos, tal como sulfato, nitrato ou fosfato e similares, e alquil- e monoarilsulfonatos, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e os sais correspondentes dos mesmos, tais como acetato, trifluoracetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e similares. Por conseguinte, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canfossulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, di-hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, gluco-heptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidrato,

2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, mono-hidrogenofosfato,

2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato,

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 28/83

26/72 ftalato, mas esta lista não representa uma restrição.

[000144] Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro (III), ferro (II), lítio, magnésio, manganês (III), manganês (II), potássio, sódio e zinco, mas esta lista não se destina a representar uma restrição. Dos sais acima mencionados, preferência é dada aos sais de amônio; aos sais dos metais de álcali de sódio e potássio, e aos sais dos metais alcalinoterrosos de cálcio e magnésio. Os sais dos compostos de Fórmula I que são derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primária, secundária e terciária, aminas substituídas, incluindo também aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, e resinas de troca iônica básicas, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclo-hexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), mas esta lista não se destina a representar uma restrição.

[000145] Compostos da presente invenção que contêm grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados usando agentes, tais como haletos de (C1-C4)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metila, etila, isopropila e terc-butila; sulfatos de di(C1C4)alquila, por exemplo, sulfato de dimetila, dietil e diamila; haletos de (C10-C18)alquila, por exemplo cloreto, brometo e iodeto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e haletos de aril(C1-C4)alquila, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Compostos

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 29/83

27/72 solúveis em água e compostos solúveis em óleo de acordo com a invenção podem ser preparados usando tais sais.

[000146] Os sais farmacêuticos acima mencionados que são preferidos incluem acetato, trifluoracetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, mas esta lista não se destina a representar uma restrição.

[000147] Preferência particular é dada a cloridrato, dicloridrato, bromidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato e succinato.

[000148] Os sais de adição de ácido de compostos básicos da Fórmula I são preparados colocando-se a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal de maneira convencional. A base livre pode ser regenerada colocando-se a forma de sal em contato com uma base e isolando-se a base livre de maneira convencional. As formas de base livre diferem em certos aspectos de suas formas de sal correspondentes em termos de certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para os efeitos da invenção, no entanto, os sais em outros aspectos correspondem as suas respectivas formas de base livre.

[000149] Como mencionado, os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I são formados com metais ou aminas, tais como metais de álcali e metais alcalinoterrosos ou aminas orgânicas. Os metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. As aminas orgânicas preferidas são N,N'dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaína.

[000150] Os sais de adição de base dos compostos ácidos de acordo

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 30/83

28/72 com a invenção são preparados colocando-se a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do sal de maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado colocando-se a forma de sal em contato com um ácido e isolando-se o ácido livre de maneira convencional. As formas de ácido livre diferem em certos aspectos de suas formas de sal correspondentes em termos de certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para os efeitos da invenção, no entanto, os sais em outros aspectos correspondem as suas respectivas formas de ácido livre.

[000151] Se um composto de acordo com a invenção contém mais de um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis desse tipo, a invenção também abrange sais múltiplos. Múltiplas formas de sal típicas incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódio e tricloridrato, mas esta lista não se destina a representar uma restrição.

[000152] Com referência ao acima exposto, pode ser visto que a expressão sal farmaceuticamente aceitável no presente contexto significa um ingrediente ativo que compreende um composto da Fórmula I na forma de um de seus sais, em particular se essa forma de sal atribui propriedades farmacocinéticas melhoradas no ingrediente ativo em comparação com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do ingrediente ativo já usada antes. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo também pode pela primeira vez dotar este ingrediente ativo com uma propriedade farmacocinética desejada que ele não possuía antes e pode até mesmo ter uma influência positiva sobre a farmacodinâmica deste ingrediente ativo com relação a sua eficácia terapêutica no corpo.

[000153] A invenção adicionalmente se refere a medicamentos

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 31/83

29/72 compreendendo pelo menos um composto da Fórmula I e/ou sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.

[000154] As formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo por unidade de dosagem. Tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, de preferência 1 mg a 700 mg, particularmente de preferência 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição tratada, do método de administração e da idade, do peso e da condição geral do paciente, ou as formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo por unidade de dosagem. Formulações de unidades de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou uma dose parcial, como indicado acima, ou uma fração correspondente da mesma de um ingrediente ativo. Além disso, formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando um processo que é em geral conhecido na técnica farmacêutica.

[000155] Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração via qualquer método adequado desejado, por exemplo, por método oral (que inclui bucal ou sublingual), retal, nasal, tópico (que inclui bucal, sublingual ou transdérmico), vaginal ou parenteral (que inclui subcutâneo, intramuscular, intravenoso ou intradérmico). Tais formulações podem ser preparadas usando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, combinando o ingrediente ativo com o(s) excipiente(s) ou adjuvante(s).

[000156] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tais como,

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 32/83

30/72 por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos, espumas comestíveis ou alimentos espumosos; ou emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo.

[000157] Assim, por exemplo, no caso de administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de ingrediente ativo pode ser combinado com um excipiente inerte oral, não tóxico e farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similares. Pós são preparados por trituração do composto até um tamanho fino adequado e mistura do mesmo com um excipiente farmacêutico triturado de maneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um flavorizante, conservante, dispersante e corante também podem estar presentes.

[000158] Cápsulas são produzidas preparando-se uma mistura em pó da maneira descrita acima e introduzindo-se a mesma em envoltórios de gelatina modelados. Deslizantes e lubrificantes, tais como, por exemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol na forma sólida, podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de introdução. Um desintegrante ou solubilizante, tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, também pode ser adicionado a fim de melhorar a disponibilidade do medicamento depois da cápsula ser ingerida.

[000159] Além disso, se desejado ou necessário, aglutinantes, lubrificantes e desintegrantes, assim como corantes adequados, também podem ser incorporados à mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tal como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçantes feitos de milho, borracha natural e sintética, tal como, por exemplo, acácia, tragacanto ou alginato de

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 33/83

31/72 sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e similares. Os lubrificantes usados nessas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódioe similares. Os desintegrantes incluem, porém sem limitação, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando-se uma mistura em pó, granulando-se ou prensando-se a seco a mistura, adicionando-se um lubrificante e um desintegrante e prensando-se toda a mistura para formar comprimidos. Uma mistura em pó é preparada misturando-se o composto triturado de maneira adequada com um diluente ou uma base, como descrito acima, e opcionalmente com um aglutinante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardador de dissolução, tal como, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção, tal como, por exemplo, um sal quaternário, e/ou um absorvente, tal como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfato dicálcico. A mistura em pó pode ser granulada molhando-se a mesma com um aglutinante, tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de celulose ou materiais poliméricos e passando-se a mesma através de uma peneira. Como uma alternativa à granulação, a mistura em pó pode ser passada por uma máquina de formação de comprimido, formando blocos de formato não uniforme, que são quebrados para formar grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados por adição de ácido esteárico, um sal de estearato, tal ou óleo mineral para impedir que eles grudem nos moldes de fundição de comprimido. A mistura lubrificada é então prensada para formar comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser combinados com um excipiente inerte de fluxo livre e em seguida prensados diretamente para formar comprimidos sem a realização das etapas de granulação ou

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 34/83

32/72 prensagem a seco. Uma camada protetora transparente ou opaca consistindo em uma camada vedante de goma-laca, uma camada de açúcar ou de material polimérico e uma camada de brilho de cera podem estar presentes. Corantes podem adicionados a esses revestimentos para possibilitar a diferenciação entre diferentes unidades de dosagem.

[000160] Líquidos orais, tais como, por exemplo, soluções, xaropes e elixires, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem, de modo que uma dada quantidade compreenda uma quantidade predeterminada do composto. Xaropes podem ser preparados por dissolução do composto em uma solução aquosa com um flavorizante adequado, ao passo que elixires são preparados usando-se um veículo alcoólico não tóxico. Suspensões podem ser formuladas por dispersão do composto em um veículo não tóxico. Solubilizantes e emulsificantes, tais como, por exemplo, alcoóis isoestearílicos etoxilados e éteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos flavorizantes, tal como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes artificiais e similares, também podem ser adicionados.

[000161] As formulações em unidade de dosagem para administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação também pode ser preparada de maneira que a liberação seja prolongada ou retardada, tal como, por exemplo, por revestimento ou fixação do material particulado em polímeros, cera e similares.

[000162] Os compostos da Fórmula I e os sais, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos também podem ser administrados na forma de sistemas de distribuição de lipossomas, tais como, por exemplo, pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 35/83

33/72 formados a partir de diversos fosfolipídios, tal como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

[000163] Os compostos da Fórmula I e os sais, tautômeros, estereoisômeros dos mesmos também podem ser distribuídos usando anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas do composto são acopladas. Os compostos também podem ser acoplados a polímeros solúveis como veículos de medicamento direcionado. Tais polímeros podem abranger polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol ou polietileno óxido polilisina, substituído com radicais palmitoíla. Os compostos podem ser ainda acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para obtenção da liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido poliláctico, poli-épsilon-caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidroxipiranos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.

[000164] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastros independentes para contato próximo e prolongado com a epiderme do receptor. Dessa forma, por exemplo, o ingrediente ativo pode ser distribuído a partir do emplastro por iontoforese, como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

[000165] Compostos farmacêuticos adaptados para administração tópica podem ser formulados como pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.

[000166] Para o tratamento do olho ou de outro tecido externo, por exemplo, boca e pele, as formulações são de preferência aplicadas como uma pomada ou creme tópico. No caso de uma formulação para formar uma pomada, o ingrediente ativo pode ser empregado com uma base creme parafínica ou miscível em água. Alternativamente, o

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 36/83

34/72 ingrediente ativo pode ser formulado para formar um creme com uma base creme do tipo óleo em água ou uma base do tipo água em óleo. [000167] Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica ao olho incluem gotas oftálmicas, em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, em particular um solvente aquoso.

[000168] Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica à boca abrangem trociscos, pastilhas e enxaguatórios bucais.

[000169] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.

[000170] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal em que a substância veículo é um sólido compreendem um pó grosso com um tamanho de partículas, por exemplo, na faixa de 20500 microns, que é administrado através de uma fungadela, isto é, por inalação rápida através das passagens nasais a partir de um recipiente contendo o pó que é mantido bem próximo ao nariz. Formulações adequadas para administração como spray nasal ou gotas nasais com um líquido como substância veículo abrangem soluções do ingrediente ativo em água ou óleo.

[000171] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação abrangem polvilhos ou névoas finamente particulados, que podem ser gerados por vários tipos de dispensadores pressurizados com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.

[000172] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações spray.

[000173] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções injetáveis estéreis aquosas e não aquosas compreendendo antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos, por meio dos quais a formulação fica isotônica com o sangue do receptor a

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 37/83

35/72 ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem compreender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de dose única ou em recipientes de várias doses, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e armazenadas no estado seco por congelamento (liofilizado), de modo que só é necessário adicionar o líquido veículo estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões injetáveis preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos.

[000174] Não é preciso dizer que, além dos constituintes particularmente mencionados acima, as formulações também podem compreender outros agentes usuais na técnica em relação ao tipo particular de formulação; assim sendo, por exemplo, formulações que são adequadas para administração oral podem compreender flavorizantes.

[000175] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I depende de inúmeros fatores, que incluem, por exemplo, a idade e o peso do animal, a condição precisa que requer tratamento, e sua severidade, a natureza da formulação e o método de administração, e é essencialmente determinada pelo médico ou veterinário assistente. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção para o tratamento de crescimento neoplásico, por exemplo, carcinoma de cólon ou de mama, geralmente varia na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Dessa forma, a quantidade efetiva por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg é usualmente entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma única dose ao dia ou usualmente em uma série de doses parciais (tal

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 38/83

36/72 como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) ao dia, de modo que a dose diária total é a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional do mesmo pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção per se. Pode-se presumir que doses similares são adequadas para o tratamento das outras condições mencionadas acima.

[000176] A invenção adicionalmente se refere a medicamentos compreendendo pelo menos um composto da Fórmula I e/ou sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, e pelo menos um outro ingrediente ativo medicamentoso.

[000177] A invenção também se refere a um conjunto (kit) que consiste em pacotes separados de (a) uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I e/ou sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, e (b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo mendicamentoso.

[000178] O conjunto compreende recipientes adequados, tais como caixas, frascos individuais, sacos ou ampolas. O conjunto pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I e/ou sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente útilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, e uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo medicamentoso em forma dissolvida ou liofilizada.

USO [000179] Os presentes compostos são adequados como ingredientes

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 39/83

37/72 ativos farmacêuticos para mamíferos, especialmente para seres humanos, no tratamento de doenças induzidas por tirosina quinases. Essas doenças incluem a proliferação de células tumorais, neovascularização patológica (ou angiogênese) que promove o crescimento de tumores sólidos, neovascularização ocular (retinopatia diabética, degeneração macular induzida por idade entre outras) e inflamação (psoríase, artrite reumatoide e similares).

[000180] A presente invenção abrange o uso dos compostos da Fórmula I e/ou de sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de câncer. Carcinomas preferidos para o tratamento têm origem a partir do grupo de carcinoma cerebral, carcinoma do trato urogenital, carcinoma do sistema linfático, carcinoma de estômago, carcinoma de laringe e carcinoma pulmonar. Um outro grupo de formas preferidas de câncer é constituído por leucemia monocítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma do pulmão de células pequenas, câncer de pâncreas, glioblastomas e carcinoma de mama.

[000181] Também está abrangido o uso dos compostos de acordo com a reivindicação 1 de acordo com a invenção e/ou de sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma doença em que angiogênese está implicada.

[000182] Tal doença em que angiogênese está implicada é uma doença ocular, tal como vascularização da retina, retinopatia diabética, degeneração macular induzida por idade e similares.

[000183] O uso de compostos da Fórmula I e/ou de sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias também se enquadra no escopo da presente invenção. Exemplos de tais doenças inflamatórias incluem artrite reumatoide,

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 40/83

38/72 psoríase, dermatite de contato, reação de hipersensibilidade retardada e similares.

[000184] Também está abrangido o uso dos compostos da Fórmula I e/ou de sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença induzida por tirosina quinase ou de uma condição induzida por tirosina quinase em um mamífero, em que, para esse método, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção é administrada a um mamífero doente com necessidade de tal tratamento. A quantidade terapêutica varia de acordo com a doença específica e pode ser determinada pelo versado na técnica sem esforço desnecessário.

[000185] A presente invenção também abrange o uso de compostos da Fórmula I e/ou de sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de vascularização da retina.

[000186] Métodos para o tratamento ou a prevenção de doenças oculares, tais como retinopatia diabética e degeneração macular induzida por idade, são igualmente parte da invenção. O uso para o tratamento ou a prevenção de doenças inflamatórias, tais como artrite reumatoide, psoríase, dermatite de contato e reação de hipersensibilidade retardada, assim como o tratamento ou a prevenção de patologias ósseas do grupo de osteossarcoma, osteoartrite e raquitismo, também se encontram no escopo da presente invenção.

[000187] A expressão doenças ou condições induzidas por tirosina quinases se refere a condições patológicas que dependem da atividade de uma ou mais tirosina quinases. As tirosina quinases participam direta ou indiretamente dos caminhos de transdução de sinais de várias atividades celulares, que incluem proliferação, adesão e migração e diferenciação. Doenças associadas à atividade das

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 41/83

39/72 tirosina quinases incluem proliferação de células tumorais, neovascularização patológica que promove o crescimento de tumores sólidos, neovascularização ocular (retinopatia diabética, degeneração macular induzida por idade e similares) e inflamação (psoríase, artrite reumatoide e similares).

[000188] Os compostos da Fórmula I podem ser administrados a pacientes para o tratamento de câncer, em particular tumores de crescimento rápido.

[000189] A invenção se refere, portanto, ao uso de compostos da Fórmula I, e de sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças em que a inibição, regulação e/ou modulação da transdução de sinais de quinase desempenham um papel.

[000190] Preferência é dada nesta invenção à quinase Met.

[000191] Preferência é dada ao uso de compostos da Fórmula I, e derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas pela inibição da quinases Met pelos compostos de acordo com a reivindicação 1.

[000192] Preferência particular é dada ao uso para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas pela inibição da quinase Met pelos compostos de acordo com a reivindicação 1.

[000193] Preferência especial é dada ao uso para o tratamento de uma doença onde a doença é um tumor sólido.

[000194] O tumor sólido é de preferência selecionado a partir do grupo de tumores do pulmão, epitélio escamoso, bexiga, estômago,

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 42/83

40/72 rins, cabeça e pescoço, esôfago, cérvice, tireoide, intestino, fígado, cérebro, próstata, trato urogenital, sistema linfático, estômago e/ou laringe.

[000195] O tumor sólido é ainda de preferência selecionado a partir do grupo de adenocarcinoma pulmonar, carcinomas do pulmão de células pequenas, câncer de pâncreas, glioblastomas, carcinoma de cólon e carcinoma de mama.

[000196] Preferência é dada ainda ao uso para o tratamento de um tumor dos sistemas sanguíneo e imunológico, de preferência para o tratamento de um tumor selecionado a partir do grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.

[000197] Os compostos da Fórmula I descritos podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo agentes anticâncer. Conforme usado neste relatório, o termo agente anticâncer se refere a qualquer agente que é administrado a um paciente com câncer com o propósito de tratar aquele câncer.

[000198] O tratamento anticâncer definido nesta invenção pode ser aplicado como terapia única ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencional. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais:

(i) agentes antiproliferativos/antineoplásicos/lesionadores de DNA e combinações dos mesmos, como usado em oncologia médica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalano, cloroambucila, busulfano e nitrosoureias); antimetabólitos (por exemplo, antifolatos, tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida, hidroxiureia e

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 43/83

41/72

Gemcitabina); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides da vinca, como vincristina, vimblastina, vindesina e vinorelbina, e taxoides, como taxol e taxotere); inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, como etoposida e teniposida, ansacrina, topotecano, irinotecano e camptotecina) e agentes diferenciadores de células (por exemplo, ácido trans-retinoico, ácido 13-cis-retinoico e fenretinida);

(ii) agentes citostáticos, tais como antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), reguladores para baixo de receptores de estrogênio (por exemplo, fulvestrant), antiandrógenos (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), progesteronas (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores da 5a-reductase, tal como finasterida;

(iii) agentes que inibem a invasão de células cancerosas (por exemplo, inibidores da metaloproteinase, como marimastat, e inibidores da função dos receptores de ativadores do plasminogênio do tipo uroquinase);

(iv) inibidores da função do fator de crescimento, por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos para o fator de crescimento, anticorpos para o receptor do fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin®] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inibidores da farnesil transferase, inibidores da tirosina quinase e inibidores da serina/treonina quinase, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento epidérmico

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 44/83

42/72 (por exemplo inibidores da tirosina quinase da família do EGFR, tais como N- (3-cloro-4-fluorofenil)- 7-metóxi-6- (3-morfolinopropóxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N- (3-etinilfenil)- 6,7-bis (2metoxietóxi) quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N(3-cloro-4-fluorofenil)- 7-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento dos derivados plaquetários e, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento de hepatócitos;

(v) agentes antiangiogênicos, tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, (por exemplo, o anticorpo antivascular para o fator de crescimento de células endoteliais bevacizumab [Avastin^®], compostos tais como aqueles apresentados nos pedidos de patente internacionais publicados WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que trabalham por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função da integrina avp3 e angiostatina);

(vi) agentes lesionadores de vasos, tais como combretastatina A4 e os compostos descritos nos pedidos de patente internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669,

WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;

(vii) terapias antissenso, por exemplo, aquelas que são direcionadas aos alvos listados acima, tal como ISIS 2503, um antiRas antissenso;

(viii) abordagens de terapia gênica, que incluem, por exemplo, abordagens para a substituição de genes aberrantes, tais como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrantes, abordagens de GDEPT (terapia com enzima profármaco direcionada ao gene) tais como aquelas que usam citosina desaminase, timidina quinase ou uma enzima nitrorredutase bacteriana, e abordagens para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia, tais como

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 45/83

43/72 terapia gênica com resistência a múltiplos fármacos; e (ix) abordagens imunoterapêuticas, que incluem, por exemplo, abordagens ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do paciente, tal como transfecção com citocinas, tal como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos, abordagens para diminuir a anergia de células T, abordagens que utilizam células imunes transfectadas, tais como células dendríticas transfectadas com citocina, abordagens que utilizam linhagens de células tumorais transfectadas com citocina, e abordagens que utilizam anticorpos antiidiotípicos.

[000199] Os medicamentos da Tabela 1 abaixo são de preferência, mas não exclusivamente, combinados com os compostos da Fórmula

I.

Tabela 1.
Agentes alquilantes	Ciclofosfamida Lomustina Busulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina Melfalano Fosfato de Hexametilmelamina estramustina Tiotepa Mecloroetamina cloroambucil Estreptozocina Dacarbazina Temozolomida Carmustina Semustina

Agentes à base de platina	Cisplatina Carboplatina Oxaliplatina ZD-0473 (AnorMED) Espiroplatina Lobaplatina (Aetema) Carboxiftalatoplatina Satraplatina Tetraplatina (Johnson Matthey) Ormiplatina BBR-3464 Iproplatina (Hoffrnann-La Roche ) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 46/83

44/72

Antimetabólitos	Azacitidina Tomudex Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Deoxicoformicina 5- fluorouracila Fludarabina Floxuridina Pentostatina 2-clorodesoxiadenosina Raltitrexed 6- Mercaptopurina Hidroxiureia 6-Tioguanina Decitabina Citarabina (SuperGen) 2-fluordesoxicitidina Clofarabina Metotrexato (Bioenvision) Idatrexato Irofulveno (MGI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho )

Inibidores da topoisomerase	Amsacrina Epirubicina Etoposida Teniposida ou mitoxantrona Irinotecano (CPT-11) 7-etil-10-hidroxicamptotecina Topotecano Dexrazoxanet (TopoTarget) Pixantrona (Novuspharrna) Análogo de Rebecamicina (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharrna)	Rubitecano (SuperGen) Mesilato de Exatecano (Daiichi) Quinamed (ChemGenex) Gimatecano (SigmaTau) Diflomotecano (Beaufour-Ipsen) TAS-103 (Taiho) Elsamitrucina (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)

Antibióticos antitumorais	Dactinomicina (Actinomicina D) Doxorrubicina (Adriamicina) Deoxirrubicina Valrubicina Daunorrubicina (Daunomicina)	Amonafida Azonafida Antrapirazol Oxantrazol Losoxantrona Sulfato de

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 47/83

45/72

	Epirrubicina Terarrubicina Idarrubicina Rubidazona Plicamicinap Porfiromicina Cianomorfolinodoxorubicina Mitoxantrona (Novantron)	Bleomicina (Blenoxan) Ácido bleomicinaico Bleomicina A Bleomicina B Mitomicina C MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)

Agentes antimitóticos	Paclitaxel Docetaxel Colchicina Vinblastina Vincristina Vinorelbina Vindesina Dolastatina 10 (NCI) Rizoxina (Fujisawa) Mivobulina (Warner-Lambert) Cemadotina (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) Epotilona B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) Criptoficina 52 (Eli Lilly) Vinflunina (Fabre) Auristatina PE (Teikoku Hormone) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) Taxoprexina (Protarga)	SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) Combretastatina A4 (BMS) IsohomohalicondrinaB (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Paclitaxel (Enzon) AZ10992 (Asahi) !DN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepotilona B (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik) Pró-fármaco de CA-4 (OXiGENE) Dolastatina-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE)

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 48/83

46/72

Inibidores da aromatase	Aminoglutetimida Letrozol Anastrazol Formestano	Exemestano Atamestano (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi)

Inibidores da timidilato sintase	Pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG)	Nolatrexed (Eximias) CoFactor™ (BioKeys)

Antagonistas de DNA	Trabectedina (PharmaMar) Glufosfamida (Baxter International) Albumina + 32P (Isotope Solutions) Timectacina (NewBiotics) Edotreotida (Novartis)	Mafosfamida (Baxter International) Apaziquone (Spectrum Pharmaceuticals) O6-benzilguanina (Paligent)

Inibidores da farnesil transferase	Arglabina (NuOncology Labs) lonafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer)	Tipifarnib (Johnson & Johnson) Álcool perílico (DOR BioPharma)

Inibidores da bomba	CBT-1 (CBA Pharma) Tariquidar (Xenova) MS-209 (Schering AG)	Tricloridrato de Zosuquidar (Eli Lilly) Dicitrato de Biricodar (Vertex)

Inibidores da histona acetil transferase	Tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG)	Butirato de Pivaloiloximetil (Titan) Depsipeptídio (Fujisawa)

Inibidores da metaloproteinas e Inibidores da ribonucleosídeo redutase	Neovastat (Aeterna Laboratories) Marimastat (British Biotech) Maltolato de gálio (Titan) Triapina (Vion)	CMT -3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) Tezacitabina (Aventis) Didox (Molecules for Health)

Agonistas/ antagonistas do TNF-alfa	Virulizina (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene)	Revimid (Celgene)

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 49/83

47/72



Antagonistas do receptor da andotelina-A	Atrasentano (Abbot) YM-598 ZD-4054 (AstraZeneca) (Yamanouchi)

Agonistas do receptor de ácido retinoico	Fenretinida (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand)	Alitretinoína (Ligand)

Imunomodulado res	Interferon Dexosoma terapia Oncophage (Antigenics) (Anosys) GMK (Progenics) Pentrix (Australian Vacina contra Cancer Adenocarcinoma (Biomira) Technology) CTP-37 (AVI BioPharma) JSF-154 (Tragen) JRX-2 (Immuno-Rx) Vacina contra câncer PEP-005 (Peplin Biotech) (Intercell) Vacinas Synchrovax (CTL Norelina (Biostar) Immuno) BLP-25 (Biomira) Vacina contra Melanoma (CTL MGV (Progenics) Immuno) !3-Alethin (Dovetail) p21-RAS vacina (GemVax) CLL-Thera (Vasogen)

Agentes hormonais e anti-hormonais	Estrogênios Estrogênios conjugados Etinilestradiol clorotrianisena Idenestrol Caproato de Hidroxiprogesterona Medroxiprogesterona Testosterona Propionato de Testosterona Fluoximesterona Metiltestosterona Dietilstilbestrol Megestrol Tamoxifeno Toremofino Dexametasona	Prednisona Metilprednisolona Prednisolona Aminoglutetimida Leuprolida Goserelina Leuporelina Bicalutamida Flutamida Octreotida Nilutamida Mitotano P-04 (Novogen) 2-Metoxioestradiol (EntreMed) Arzoxifeno (Eli Lilly)

Agentes fotodinâmicos	Talaporfina (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies)	Pd- Bacteriopheophorbid

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 50/83

48/72

	Motexafina-Gadolínio (Pharmacyclics)	(Yeda) Lutetium-Texaphyrin (Pharmacyclics) Hipericina

Inibidores da tirosina quinase	Imatinib (Novartis) Leflunomida (Sugen/Pharmacia) ZDl839 (AstraZeneca) Erlotinib (Oncogene Science) Canertjnib (Pfizer) Esqualamina (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) Vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth)	Kahalide F (PharmaMar) CEP- 701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) Fenoxodiol O Trastuzumab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone)
Diversos agentes	SR-27897 (inibidor de CCK-A, Sanofi-Synthelabo) Tocladesina (agonista de AMP cíclico, Ribapharm) Alvocidib (inibidor de CDK, Aventis) CV-247 (inibidor de COX-2, Ivy Medical) P54 (inibidor de COX-2, Phytopharm) CapCell^® (estimulante de CYP450, Bavarian Nordic) GCS-IOO (antagonista de gal3, GlycoGenesys) G17DT imunógeno (inibidor de gastrina, Aphton) Efaproxiral (oxigenador, AlIos Therapeutics) PI-88 (inibidor de heparanase, Progen) Tesmilifeno (antagonista de histamina, YM BioSciences) Histamina (agonista do	BCX-1777 (inibidor de PNP, BioCryst) Ranpirnase (estimulante de de ribonuclease, Alfacell) Galarubicina (inibidor da síntese de RNA, Dong-A) Tirapazamina (agente redutor, SRI International) N-Acetilcisteína (agente redutor, Zambon) R-Flurbiprofeno (inibidor de NF- capaB, Encore) 3CPA (inibidor de NF-capaB, Active Biotech) Seocalcitol (agonista do receptor da

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 51/83

49/72

receptor da histamina H2, Maxim) Tiazofurina (inibidor de IMPDH, Ribapharm) Cilengitida (antagonista da integrina, Merck KGaA) SR-31747 (antagonista de IL1, Sanofi-Synthelabo) CCI-779 (inibidor da mTOR quinase, Wyeth) Exisulind (inibidor de PDE-V, Cell Pathways) CP-461 (inibidor de PDE-V, Cell Pathways) AG-2037 (inibidor de GART, Pfizer) WX-UK1 (inibidor do ativador de plasminogênio, Wilex) PBI-1402 (eestimulante de PMN, ProMetic LifeSciences) Bortezomib (inibidor de proteasoma, Millennium) SRL-172 (estimulante de células T, SR Pharma) TLK-286 (inibidor da glutationa-S transferase, Telik) PT-100 (agonista do fator de crescimento, Point Therapeutics) Midostaurina (inibidor de PKC, Novartis) Briostatina-1 (estimulante de PKC, GPC Biotech) CDA-II (promotor da apoptose, Everlife) SDX-101 (promotor da apoptose, Salmedix) Ceflatonina (promotor da apoptose, ChemGenex)

vitamina D, Leo) 131-I-TM-601 (antagonista de DNA, TransMolecular) Eflornitina (inibidor de ODC, ILEX Oncology) Ácido minodrônico (inibidor de osteoclastos, Yamanouchi) Indisulam (estimulante de p53, Eisai) Aplidina (inibidor de PPT, PharmaMar) Rituximab (anticorpo para CD20, Genentech) Gemtuzumab (anticorpo para CD33, Wyeth Ayerst) PG2 (promotor de hematopoiese, Pharmagenesis) Immunol™ (colutório de triclosano, Endo) Triacetiluridina (prófármaco da uridina, WelIstat) SN-4071 (agente contra sarcoma, Signature BioScience) TransMID-107™ (imunotoxina, KS Biomedix) PCK-3145 (promotor da apoptose, Procyon) Doranidazol (promotor da apoptose, Pola) CHS-828 (agente citotóxico, Leo)

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 52/83

50/72

		Ácido trans-retínico (diferentiador, NIH) MX6 (promotor da apoptose, MAXIA) Apomina (promotor da apoptose, ILEX Oncology) Urocidina (promotor da apoptose, Bioniche) Ro-31-7453 (promotor da apoptose, La Roche) Brostalicina (promotor da apoptose, Pharmacia)

Aagentes alquilantes	Ciclofosfamida Busulfano Ifosfamida Melfalano Hexametilmelamina Tiotepa cloroambucila Dacarbazina Carmustina	Lomustina Procarbazina Altretamina Fosfato de Estramustina Mecloroetamina Estreptozocina Temozolomida Semustina

Agentes à base de platina	Cisplatina Oxaliplatina Espiroplatina Carboxiftalatoplatina Tetraplatina Ormiplatina Iproplatina	Carboplatina ZD-0473 (AnorMED) Lobaplatina (Aetema) Satraplatina (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffrnann-La Roche ) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)

Antimetabólitos	Azacitidina Gemcitabina Capecitabina 5-fluorouracila Floxuridina	Tomudex Trimetrexato Deoxicoformicina Fludarabina Pentostatina

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 53/83

51/72

	2-clorodesoxiadenosina 6-Mercaptopurina 6-Tioguanina Citarabina 2-fluorodesoxicitidina Metotrexato Idatrexato	Raltitrexed Hidroxiureia Decitabina (SuperGen) Clofarabina (Bioenvision) Irofulveno (MGI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho )

Inibidores da topoisomerase	Amsacrina Rubitecano Epirubicina (SuperGen) Etoposida Exatecano mesylate Teniposida ou (Daiichi) mitoxantrona Quinamed Irinotecano (CPT-11) (ChemGenex) 7-etil-10-hidroxicamptotecina Gimatecano (Sigma- Topotecano Tau) Dexrazoxanet (TopoTarget) Diflomotecano Pixantrona (Novuspharrna) (Beaufour-Ipsen) Análogo de Rebecamicina TAS-103 (Taiho) (Exelixis) Elsamitrucina BBR-3576 (Novuspharrna) (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)

Antibióticos antitumorais	Dactinomicina (Actinomicina D) Doxorubicina (Adriamicina) Deoxirubicina Valrubicina Daunorubicina (Daunomicina) Epirubicina Therarubicina Idarubicina Rubidazona Plicamicinap	Amonafida Azonafida Antrapirazol Oxantrazol Losoxantrona Sulfato de Bleomicina (Blenoxan) Ácido Bleomicinaico Bleomicina A Bleomicina B

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 54/83

52/72

	Porfiromicina Cianomorfolinodoxorubicina Mitoxantrona (Novantron)	Mitomicina C MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)

Agentes antimitóticos	Paclitaxel Docetaxel Colchicina Vinblastina Vincristina Vinorelbina Vindesina Dolastatina 10 (NCI) Rizoxina (Fujisawa) Mivobulina (Warner-Lambert) Cemadotina (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) Epotilona B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) Criptoficina 52 (Eli Lilly) Vinflunina (Fabre) Auristatina PE (Teikoku Hormone) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) Taxoprexina (Protarga)	SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) Combretastatina A4 (BMS) IsohomohalicondrinaB (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Paclitaxel (Enzon) AZ10992 (Asahi) !DN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepotilona B (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik) Pró-droga de CA-4 (OXiGENE) Dolastatina-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE)

Inibidores da aromatase	Aminoglutetimida Letrozol Anastrazol Formestano	Exemestano Atamestano (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi)

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 55/83

53/72

Inibidores da timidilato sintase	Pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG)	Nolatrexed (Eximias) CoFactor® (BioKeys)

Antagonistas de DNA	Trabectedina (PharmaMar) Glufosfamida (Baxter International) Albumina + 32P (Isotope Solutions) Timectacina (NewBiotics) Edotreotida (Novartis)	Mafosfamida (Baxter International) Apaziquona (Spectrum Pharmaceuticals) O6-benzilguanina (Paligent)

Inibidores da farnesil transferase	Arglabina (NuOncology Labs) lonafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer)	Tipifarnib (Johnson & Johnson) Álcool perílico (DOR BioPharma)

Inibidores da bomba	CBT-1 (CBA Pharma) Tariquidar (Xenova) MS-209 (Schering AG)	Tricloridrato de Zosuquidar (Eli Lilly) Dicitrato de Biricodar (Vertex)

Inibidores da histona acetil transferase	Tacedinalina(Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG)	Butirato de pivaloiloximetila (Titan) Depsipeptídio (Fujisawa)

Inibidores da metaloproteinas e Inibidores da ribonucleosídeo redutase	Neovastat (Aeterna Laboratories) Marimastat (British Biotech) Maltolato de gálio (Titan) Triapin (Vion)	CMT -3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) Tezacitabina (Aventis) Didox (Molecules for Health)

agonistas/ antagonistas do TNF-alfa	Virulizina (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene)	Revimid (Celgene)

Antagonistas do receptor da endotelina-A	Atrasentano (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca)	YM-598 (Yamanouchi)

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 56/83

54/72

Agonistas do receptor de ácido retinoico	Fenretinida (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand)	Alitretinoína (Ligand)

Imunomodulado res	Interferon Oncophage (Antigenics) GMK (Progenics) Vacina contra Adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) Synchrovax vacinas (CTL Immuno) Vacina contra Melanoma (CTL Immuno) p21-RAS vacina (GemVax)	Dexosoma terapia (Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) Vacina contra câncer (Intercell) Norelin (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) !3-Alethin (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)

Agentes hormonais e anti-hormonais	Estrogênios Estrogênios conjugados Etinilestradiol clorotrianiseno Idenestrol Caproato de Hidroxiprogesterona Medroxiprogesterona Testosterona Propionato de Testosterona Fluoximesterona Metiltestosterona Dietilstilbestrol Megestrol Tamoxifeno Toremofina Dexametasona	Prednisona Metilprednisolona Prednisolona Aminoglutetimida Leuprolida Goserelina Leuporelina Bicalutamida Flutamida Octreotida Nilutamida Mitotano P-04 (Novogen) 2-Metoxioestradiol (EntreMed) Arzoxifeno (Eli Lilly)

Agentes fotodinâmicos	Talaporfina (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) Motexafina-Gadolínio (Pharmacyclics)	Pd- Bacteriopheophorbid (Yeda) Lutetium-Texaphyrin (Pharmacyclics) Hipericina

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 57/83

55/72

Inibidores da tirosina quinase	Imatinib (Novartis) Leflunomida (Sugen/Pharmacia) ZDl839 (AstraZeneca) Erlotinib (Oncogene Science) Canertjnib (Pfizer) Esqualamina (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) Vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth)	Kahalide F (PharmaMar) CEP- 701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) Fenoxodiol O Trastuzumab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone)
Diversos agentes	SR-27897 (inibidor de CCK-A, BCX-1777 (inibidor Sanofi-Synthelabo) de PNP, BioCryst) Tocladesina (agonista de Ranpirnase AMP cíclico, Ribapharm) (estimulante de Alvocidib (inibidor de CDK, ribonuclease, Aventis) Alfacell) CV-247 (inibidor de COX-2, Galarubicina (inibidor Ivy Medical) da síntese de RNA, P54 (inibidor de COX-2, Dong-A) Phytopharm) Tirapazamina CapCell^® (estimulante de (agente redutor, SRI CYP450, Bavarian Nordic) International) GCS-IOO (antagonista de N-Acetilcisteína gal3, GlycoGenesys) (agente redutor, G17DT imunógeno (inibidor Zambon) da gastrina, Aphton) R-Flurbiprofen Efaproxiral (oxigenador, AlIos (inibidor de NF- Therapeutics) capaB, Encore) PI-88 (inibidor da heparanase, 3CPA (inibidor de Progen) NF-capaB, Active Tesmilifeno (antagonista de Biotech) histamina, YM BioSciences) Seocalcitol (agonista Histamina (agonista do do receptor da receptor da histamina H2, vitamina D, Leo) Maxim) 131-I-TM-601 Tiazofurina (inibidor de (antagonista de DNA, IMPDH, Ribapharm) TransMolecular) Cilengitide (antagonista da Eflornitina (inibidor

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 58/83

56/72

integrina, Merck KGaA) de ODC, ILEX SR-31747 (antagonista de IL- Oncology) 1, Sanofi-Synthelabo) Ácido minodrônico CCI-779 (inibidor da mTOR (inibidor de quinase, Wyeth) osteoclastos, Exisulind (inibidor de PDE-V, Yamanouchi) Cell Pathways) Indisulam CP-461 (inibidor de PDE-V, (estimulante de p53, Cell Pathways) Eisai) AG-2037 (inibidor de GART, Aplidina (inibidor de Pfizer) PPT, PharmaMar) WX-UK1 (inibidor do ativador Rituximab (anticorpo de plasminogênio, Wilex) para CD20, PBI-1402 (estimulante de Genentech) PMN, ProMetic LifeSciences) Gemtuzumab Bortezomib (inibidor de (anticorpo para proteasoma, Millennium) CD33, Wyeth Ayerst) SRL-172 (estimulante de PG2 (promotor da células T, SR Pharma) hematopoiese, TLK-286 (inibidor da Pharmagenesis) glutationa-S transferase, Immunol™ (colutório Telik) de triclosano, Endo) PT-100 (agonista do fator do Triacetiluridina (prócrescimento, Point droga da uridina, Therapeutics) WelIstat) Midostaurina (inibidor de PKC, SN-4071 (agente Novartis) contra sarcoma, Briostatina-1 (estimulante de Signature PKC, GPC Biotech) BioScience) CDA-II (promotor da TransMID-107™ apoptose, Everlife) (imunotoxina, KS SDX-101 (promotor da Biomedix) apoptose, Salmedix) PCK-3145 (promotor Ceflatonina (promotor da da apoptose, apoptose, ChemGenex) Procyon) Doranidazol (promotor da apoptose, Pola) CHS-828 (agente citotóxico, Leo) Ácido trans-retinínico (differentiator, NIH) MX6 (promotor da apoptose, MAXIA) Apomina (promotor

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 59/83

57/72

da apoptose, ILEX Oncology) Urocidina (promotor da apoptose, Bioniche) Ro-31-7453 (promotor da apoptose, La Roche) Brostalicina (promotor da apoptose, Pharmacia)

[000200] Um tratamento combinado deste tipo pode ser obtido com a ajuda da distribuição simultânea, consecutiva ou separada dos componentes individuais do tratamento. Produtos combinados deste tipo empregam os compostos de acordo com a invenção.

ENSAIOS [000201] Os compostos da Fórmula I descritos nos exemplos foram testados pelos ensaios descritos abaixo e foi constatado que possuem atividade inibitória de quinases. Outros ensaios são conhecidos a partir da literatura e podem ser facilmente realizados pelo versado na técnica (veja, por exemplo, Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549). MEDIÇÃO DA ATIVIDADE DA QUINASE MET [000202] De acordo com os dados do fabricante (Met, active, upstate, catálogo N^o 14-526), a quinase Met é expressa com a finalidade de produzir proteínas em células de insetos (Sf21; S. frugiperda) e subsequente purificação por cromatografia por afinidade como proteína humana recombinante marcada com 6His no terminal N em um vetor de expressão de baculovírus.

[000203] A atividade da quinase pode ser medida usando vários sistemas de medição disponíveis. No método de proximidade de

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 60/83

58/72 cintilação (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), no método em placa de flash ou no teste de ligação a filtro, a fosforilação radioativa de uma proteína ou peptídio como substrato é medida usando ATP marcado radioativamente (32P-ATP, 33P-ATP). No caso da presença de um composto inibitório, um sinal radioativo reduzido, ou nenhum sinal, pode ser detectado. Além disso, as tecnologias de transferência de energia de ressonância por fluorescência resolvida no tempo e homogênea (HTR-FRET) e de polarização da fluorescência (FP) podem ser usadas como métodos de ensaio (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

[000204] Outros métodos de ensaio ELISA não radioativos utilizam anticorpos fosfo-específicos (fosfo-ABs). O fosfo-AB se liga somente ao substrato fosforilado. Esta ligação pode ser detectada por quimioluminescência usando um segundo anticorpo anticarneiro conjugado à peroxidase (Ross et al., 2002, Biochem. J.).

Método de placa de flash (quinase Met) [000205] As placas de teste usadas são placas de microtitulação Flashplate® com 96 poços da Perkin Elmer (Cat. No SMP200). Os componentes da reação de quinase descrita abaixo são pipetados na placa de ensaio. A quinase Met e o substrato poli Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1), são incubados por 3 horas à temperatura ambiente com 33P-ATP marcado radioativamente na presença e na ausência das substâncias de teste em um volume total de 100 pl. A reação é terminada usando 150 pl de uma solução de EDTA a 60 mM. Depois de incubação por mais 30 minutos à temperatura ambiente, os sobrenadantes são removidos por filtração com sucção, e os poços são lavados três vezes com 200 pl de solução de NaCl a 0,9% cada vez. A medição da radioatividade ligada é efetuada por meio de um instrumento medidor de cintilação (Topcount NXT, Perkin-Elmer).

[000206] O valor cheio usado é a reação de quinase livre de inibidor.

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 61/83

59/72

Este valor deve estar aproximadamente na faixa de 6000-9000 cpm. O valor zero farmacológico usado é estaurosporina em uma concentração final de 0,1 mM. Os valores inibitórios (IC50) são determinados usando o programa RS1_MTS.

[000207] Condições da reação de quinase por poço:

pl de tampão de ensaio pl da substância a ser testada no tampão de ensaio com 10% de DMSO pl de ATP (concentração final 1 μΜ frio, 0,35 pCi de ³³PATP) pl da mistura de quinase Met/substrato no tampão de ensaio;

(10 ng de enzima/poço, 50 ng de pAGLT/ poço) [000208] Soluções usadas:

[000209] Tampão de ensaio:

mM de HEPES mM de cloreto de magnésio pM de ortovanadato de sódio mM de cloreto de manganês (II) mM de ditiotreitol (DTT) pH = 7,5 (a ser ajustado usando hidróxido de sódio) [000210] Solução de interrupção:

mM de Titriplex III (EDTA) ³³P-ATP: Perkin-Elmer;

quinase Met: Upstate, Cat. N° 14-526, Estoque 1 pg/10 pl; atividade específica 954 U/mg;

Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6 : 2 : 5 : 1 : Sigma Cat. N° P1152 TESTES IN VIVO [000211] Procedimento experimental: camundongos Balb/C fêmeas (criador: Charles River Wiga) tinham 5 semanas de idade quando

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 62/83

60/72 chegaram. Eles foram aclimatados às nossas condições de cuidado durante 7 dias. Cada camundongo subsequentemente recebeu uma injeção subcutânea na área pélvica com 4 milhões de células TPRMet/NIH3T3 em 100 pl de PBS (sem Ca++ e Mg++). Depois de 5 dias, os animais foram distribuídos aleatoriamente em 3 grupos, de modo que cada grupo de 9 camundongos tinha um volume tumoral médio de 110 pl (faixa: 55 - 165). 100 pl de veículo (0,25% de metilcelulose/ 100 mM de tampão acetato, pH 5,5) foram administrados diariamente ao grupo de controle, e 200 mg/kg de A56 ou A91 dissolvido no veículo (mesmo volume de 100 pl/animal) foram administrados diariamente aos grupos de tratamento, em todos os casos por um tubo gástrico. Depois de 9 dias, os controles apresentaram um volume médio de 1530 pl e a experiência foi interrompida.

[000212] Medição do volume tumoral: O comprimento (L) e a largura (B) foram medidos usando um paquímetro Vernier, e o volume tumoral foi calculado pela Fórmula L x B x B/2.

[000213] Condições de cuidado: 4 ou 5 animais por gaiola, alimentando-se de ração comercial para camundongos (Sniff).

[000214] Acima e abaixo, todas as temperaturas estão indicadas em °C. Nos exemplos a seguir, tratamento convencional significa: água é adicionada se necessário, o pH é ajustado, se necessário, a valores entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada, e o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica gel e/ou por cristalização. Valores de Rf em sílica gel; eluente: acetato de etila /metanol 9:1.

[000215] Espectrometria de massa (MS): EI (ionização por impacto eletrônico) M⁺

FAB (bombardeamento atômico rápido) (M+H)⁺

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 63/83

61/72

ESI (ionização por electrospray) (M+H)⁺ APCI-MS (ionização química à pressão atmosférica - espectrometria de massa) (M+H)⁺.

MÉTODOS DE HPLC:

Método A: gradiente: 4,5 min/fluxo: 3 ml/min 99:01 - 0:100 [000216] Água + 0,1% (vol.) de TFA : acetonitrila + 0,1% (vol.) de TFA

0,0 a 0,5 min:99:01

0,5 a 3,5 min: 99:0,10:100

3,5 a 4,5 min:0:100

Coluna: Chromolith SpeedROD RP18e 50-4,6

Comprimento de onda: 220 nm

Método B: gradiente: 4,2 min/fluxo: 2 ml/min 99:0,1 - 0:100

Água + 0,1% (vol.) de TFA: acetonitrila + 0,1% (vol.) de TFA

0,0 a 0,2 min:99:01

0,2 a 3,8 min: 99:010:100

3,8 a 4,2 min:0:100 [000217] Coluna: Chromolith Performance RP18e; 100 mm de comprimento, diâmetro interno 3 mm

Comprimento de onda: 220 nm

Tempo de retenção Rt. em minutos [min].

EXEMPLOS [000218] Preparação dos compostos de partida

Procedimento de trabalho geral 1 (GWP 1):

[000219] 1-1,2 equivalentes de equivalentes) são adicionados a mistura é agitada por 3-24 h a ácido glicólico e ácido acético (2 equivalente da acetofenona, e a

95-100 °C. A mistura reacional é

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 64/83

62/72 resfriada, água (3-5 mL por g de acetofenona) é adicionada, a mistura é neutralizada usando solução de amônia a 25% com resfriamento, e 1 equivalente de hidróxido de hidrazina é adicionado.

[000220] A mistura é agitada sob refluxo por 3 h, durante este tempo um precipitado pastoso se forma, significando que água deve ser adicionada em alguns casos. Após resfriamento, o precipitado é removido por filtragem com sucção, enxaguado com água e seco.

4-(6-Oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)benzonitrila

[000221] 50 g de 4-acetilbenzonitrila são convertidos na piridazinona de acordo com GWP 1.

[000222] Rendimento: 50,4 g de sólido amarelo-escuro, ESI 198, Rt. = 2,27 min(método A).

[000223] A substância é adicionalmente reagida sem purificação adicional.

3-(6-Oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)benzonitrila [000224] 7,3 g de 3-acetilbenzonitrila são convertidos na piridazinona de acordo com GWP 1.

[000225] Rendimento: 4,12 g de sólido castanho, ESI 198.

[000226] A substância é adicionalmente reagida sem purificação adicional.

EXEMPLO 1 [000227] A preparação de 6- (3,5-difluorofenil)- 2- (5'-metil[2,2']bipiridinil-6-ilmetil)- 2H-piridazin-3-ona (A1) é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir:

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 65/83

63/72

Pd(PPh₃)₂Cl₂

K₃PO₄

DME

[000228] 1.1

1,05 g (4,19 mmols) de 2-bromo-6 bromometilpiridina e 2,15 g de carbonato de potássio são adicionados a uma suspensão de 792 mg (3,81 mmols) de 6- (3,5-difluorofenil)- 2Hpiridazin-3-ona em 19 mL de acetonitrila, e a mistura é agitada por 18 horas a 80 °C. A mistura reacional é filtrada e lavada com acetonitrila.

O filtrado é evaporado e particionado entre terc-butil metil éter e água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatagrafado sobre uma coluna de sílica gel com éter de petróleo/acetato de etila como eluente: 2- (6-bromopiiridin-2-ilmetil)- 6(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona como cristais amarelos; ESI 378, 380.

[000229] 1.2 Uma suspensão de 189 mg (0,50 mmol) de 2- (6bromopiridin-2-ilmetil)- 6- (3,5-difluorofenil)- 2H-piridazin-3-ona, 339 mg (1,20 mmol) de N-fenildietanolamina éster do ácido 5-metilpiridina-

2-borônico, 425 mg (2,00 mmols) de tri-hidrato de fosfato tripotássico em 5 mL de 1,2-dimetóxietano é aquecida a 80 °C sob nitrogênio, e 70 mg (0,1 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) e 2 gotas de trietilamina são adicionados. A mistura é agitada por 42 horas a uma temperatura de 100 °C. A mistura reacional é diluída com clorometano e removida por filtragem com sucção através de terras diatomáceas (kieselguhr). O filtrado é particionado entre água e diclorometano. A

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 66/83

64/72 fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol como eluente: 6- (3,5-difluorofenil)- 2- (5'-metil[2,2']bipiridinil-6-ilmetil)- 2H-piridazin-3-ona (A1) colo sólido amarelo; ESI 391;

[000230] 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppm] = 2,35 (s; 3H); 5,57 (s; 2H);

7,20 (d; J = 10 Hz; 1H); 7,30 (d; J = 7 Hz; 1H); 7,35 (m; 1H); 7,65 (m; 2H); 7,71 (d; J = 8 Hz; 1H); 7,92 (t; J = 7,8 Hz; 1H); 8,11 (d; J = 8,5 Hz; 1H); 8,22 (d; J = 10 Hz; 1H); 8,26 (d; J = 8 Hz; 1H); 8,51 (s; 1H). EXEMPLO 2 [000231] A preparação de 3- [6-oxo-1- (6- {5- [1- (2-pirrolidin-1-iletil)

1H-pirazol-4-il] pirimidin-2-il} piridin-2-ilmetil)- 1,6-di-hidropiridazin-3-il] benzonitrila (A2) é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir:

NBS

Pd(PPh₃)₂Cl₂

Peróxido de benzoíla clorobenzeno

Br

PPh3 xileno

Br

Pd(PPh ) Cl

K3PO4

DME

Cs₂CO₃

DMF

C^CO₃ch₃cn

[000232] 2.1 392 mg (0,56 mmol) de cloreto de bis (trifenilfosfina)

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 67/83

65/72 paládio (II), 293 mg (1,12 mmols) de trifenilfosfina e 3,18 g (11,2 mmols) de 5-bromo-2-iodopirimidina são adicionados a uma solução, mantida sob nitrogênio, de 4,27 g (11,2 mmols) de 6-metil-2(tributilstanil)piridina em 77 mL de tolueno. A mistura reacional é aquecida sob nitrogênio por 18 horas a 140 °C. A mistura reacional é evaporada, e o resóduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica gel com terc-butil metil éter/metanol como eluente: 5-bromo-2-(6metilpiridin-2-il)pirimidina como cristais marrons; ESI 250,252 [000233] 2.2 1,48 g (8,31 mmols) de N-bromossuccinimida e 7,5 mg (31 pmols) de peróxido de benzoíla (com 25% de água) são adicionados a uma solução de 2,08 g (8,32 mmols) de 5-bromo-2- (6metilpiridin-2-il) pirimidina em 18 mL de clorobenzeno. A mistura reacional é agitada de um dia para o outro a uma temperatura de 80 °C. A mistura reacional é evaporada em vácuo, e o resíduo é

cromatografado sobre	uma	coluna	de sílica gel com éter	de
petróleo/acetato de	etila	como	eluente: 5-bromo-2-	(6-
bromometilpiridin-2-il) pirimidina como	cristais amarelados; ESI	328,
330, 332.
[000234] 2.3 54,6	mg	(0,166	mmol) de 5-bromo-2-	(6-

bromometilpiridin-2-il) pirimidina e 54,1 mg (0,166 mmol) de carbonato de césio são adicionados a uma suspensão de 32,7 mg (0,166 mmol) de 3- (6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il) benzonitrila em 0,5 mL de DMF, e a mistura é agitada por 18 horas a 80 °C. A mistura reacional é adicionada a água. O precipitado formado é removido por filtragem com sucção, lavado com água e seco em vácuo, dando 3- {1- [6- (5bromopirimidin-2-il) piridin-2-ilmetil]- 6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il} benzonitrila como cristais levemente acastanhados; ESI 445, 447;

[000235] 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppm] = 5,57 (s; 2H); 7,20 (d; J = 9,5

Hz; 1H); 7,36 (d; J = 8 Hz; 1H); 7,70 (t; J = 7,8 Hz; 1H); 7,92 (d; J = 7,7 Hz; 1H); 7,97 (t; J = 7,9 Hz; 1H); 8,22 (m; 2H); 8,29 (d; J = 7,5 Hz; 1H);

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 68/83

66/72

8,36 (s; 1H); 9,15 (s; 2H).

[000236] 2.4 Uma solução de 10,0 g (50,5 mmols) de pirazol-4boronato de pinacolila é dissolvida em 100 mL de acetonitrila, e 17,5 g (101 mmol) de cloridrato de N- (2-cloroetil) pirrolidina e 49,4 g (152 mmols) de carbonato de césio são adicionados. A suspensão formada é agitada por 18 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional é removida por filtragem com sucção e lavada com acetonitrila. O filtrado é evaporado e particionado entre acetato de etila e solução de cloreto de sódio saturada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada: 1- (2-pirrolidin-1-iletil)- 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol como óleo laranja pálido, que se cristaliza gradualmente;

[000237] 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppm] = 1,25 (s; 12H); 1,65 (m; 4H);

2,44 (m; 4H); 2,79 (t; J = 6,8 Hz; 2H); 4,21 (t; J = 6,8 Hz; 2H); 7,56 (s; 1H); 7,93 (s; 1H).

[000238] 2.5 Uma suspensão de 28,9 g (65 pmols) de 3- {1- [6(5-bromopirimidin-2-il) piridin-2-ilmetil]-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il} benzonitrila, 21 mg (72 pmols) de 1- (2-pirrolidin-1-iletil)- 4- (4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol e 27,6 mg (130 pmols) de tri-hidrato de fosfato tripotássico em 0,5 mL de 1,2-dimetoxietano é aquecida a 85 °C sob nitrogênio. 3,9 mg (6 pmols) de cloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (II) e 1 gota de trietilamina são então adicionados, e a mistura é agitada por 18 horas a 80 °C. A mistura reacional é resfriada e particionada entre água e acetato de etila. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é purificado por HPLC preparativa: formiato de 3- [6-oxo-1- (6- {5- [1- (2pirrolidin-1-iletil)- 1H-pirazol-4-il] pirimidin-2-il} piridin-2-ilmetil)- 1,6-dihidropiridazin-3-il] benzonitrila (A) como liofilisado ligeiramente amarelado; ESI 530;

[000239] 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppm] = 1,68 (m; 4H); 2,49 (m; 4H);

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 69/83

67/72

2,89 (t; J = 6,6 Hz; 2H); 4,29 (t; J = 6,6 Hz; 2H); 5,59 (s; 2H); 7,21 (d; J = 10 Hz; 1H); 7,32 (d; J = 7,5 Hz; 1H); 7,71 (t; J = 7,8 Hz; 1H); 7,93 (d; J = 7,7 Hz; 1H); 7,96 (t; J = 7,9 Hz; 1H); 8,14 (s; 1H); 8,18 (s; 1H; formiato-H); 8,24 (m; 2H); 8,31 (d; J = 7,5 Hz; 1H); 8,38 (s; 1H); 8,49 (s; 1H); 9,20 (s; 2H).

EXEMPLO 3 [000240] A preparação de 2- (4- {5- [1- (2-pirrolidin-1-iletil)- 1H pirazol-4-il] pirimidin-2-il} tiofen-2-ilmetil)- 6-m-tolil-2H-piridazin-3-ona (A3) é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir:

^K3^PO4

DME

Pd(PPh₃)₂Cl₂

K3PO4

DME

A3

[000241] 3.1 890 mg (4,47 mmols) de (4-bromo-2-tienil)metanol,

1,80 mg (6,71 mmols) de trifenilfosfina e 1,50 mg (8,71 mmols) de azodicarboxilato de di-terc-butila são adicionados sucessivamente a uma suspensão de 882 mg (4,47mmols) de 3-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrila em 50 mL de DMF. A mistura reacional é evaporada, e o resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica gel com acetato de etila/ciclohexano como eluente: 3- [1- (4Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 70/83

68/72 bromotiofen-2-ilmetil)- 6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il] benzonitrila como sólido bege; ESI 372,374.

[000242] 3.2 791 mg (8,06 mmol) de acetato de potássio são adicionados a uma solução de 1,00 g (2,69 mmols) de 3- [1- (4bromotiofen-2-ilmetil)- 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il] benzonitrila e 905 mg (3,49 mmols) de bis-(pinacolato)diboro em 10 mL de DMF, e a mistura é aquecida a 70 °C sob argônio. 94 mg (0,13 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) são então adicionados, e a mistura é agitada por 1 hora a 70 °C. A mistura reacional é adicionada a água. O precipitado formado é removido por filtragem com sucção, lavado com água, seco e agitado com terc-butil metil éter: 3- {6-oxo-1- [4- (4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) tiofen-2-ilmetil]- 1,6-di-hidropiridazin-

3-il} benzonitrila como sólido castanho, que é empregado sem purificação adicional na reação subsequente.

[000243] 3.3 1,27 g (4,94 mmols) de tri-hidrato de fosfato tripotássico são adicionados a uma solução de 1,00 g (cerca de 2 mmol) de 3- {6-oxo-1- [4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) tiofen-2-ilmetil]- 1,6-di-hidropiridazin-3-il} benzonitrila e 704 mg (2,47 mmols) de 2-bromo-5-iodopirimidina em 10 mL de dimetil éter de etileno glicol, e a mistura é aquecida a 80 °C sob argênio. 28 mg (0,04 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) são então adicionados, e a mistura reacional é agitada por 18 horas a 80 °C sob argônio. A mistura reacional é removida por filtragem com sucção através de terras diatomáceas. O filtrado é particionado entre água e acetato de etila. A fase orgânica é evaporada, e o resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica gel com éter de petróleo/acetato de etila: 3- {1- [4- (5-bromopirimidin-2-il)tiofen-2ilmetil]- 6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il} benzonitrila como cristais bege; ESI 450, 452;

[000244] 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppm] = 5,56 (s; 2H); 7,16 (d; J = 9,5

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 71/83

69/72

Hz; 1H); 7,73 (t; J = 7,8 Hz; 1H); 7,83 (s; 1H); 7,94 (d; J = 8 Hz; 1H); 8,17 (d; J = 9,5 Hz; 1H); 8,27 (d; J = 8 Hz; 1H); 8,32 (d; J = 1,2 Hz; 1H); 8,38 (t; J = 1 Hz; 1H); 8,98 (s; 2H).

[000245] 3.4 A etapa final é realizada de maneira análoga ao

Exemplo anterior 2, dando 2- (4- {5- [1- (2-pirrolidin-1-iletil)- 1H-pirazol-

4-il] pirimidin-2-il} tiofen-2-ilmetil)- 6-m-tolil-2H-piridazin-3-ona (A3); 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppm] = 1,85 (m; 2H); 2,03 (m; 2H); 3,05 (m; 2H); 3,55 (m; 2H); 3,70 (t; J = 6,6 Hz; 2H); 4,55 (t; J = 6,6 Hz; 2H); 5,58 (s; 2H); 7,18 (d; J = 9,5 Hz; 1H); 7,74 (t; J = 7,8 Hz; 1H); 7,88 (s; 1H); 7,96 (d; J = 8 Hz; 1H); 8,18 (d; J = 9,5 Hz; 1H); 8,23 (s; 1H); 8,28 (m; 2H); 8,38 (t; J = 1 Hz; 1H); 8,47 (s; 1H); 9,08 (s; 2H); 9,48 (bs; 1H). EXEMPLO 4 [000246] A preparação de 2- {6- [5- (1-metilpiperidin-4-ilmetóxi) pirimidin-2-il] piridin-2-ilmetil}- 6-m-tolil-2H-piridazin-3-ona (A4) é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir:

água

EXEMPLO 5 [000247] A preparação de 2- {4- [5- (1-metilpiperidin-4-ilmetóxi) Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 72/83

70/72 pirimidin-2-il] tiofen-2-ilmetil}- 6-m-tolil-2H-piridazin-3-ona (A5) é realizada de maneira análogo ao esquema a seguir:

O .B-B I o b\

PdCl₂(PPh₃)₂ ^KbAc DMF

sodium perborate perborato de sódio

THF water água

PPh₃/DIAD

THF

H₂C=b

HCOOH

DADOS FARMACOLÓGICOS INIBIÇÃO DA QUINASE MET

TABELA 1

Composto N°	IC50 (enzima)	IC50 (célula)
A1	A	B
A2		A

IC50: 10 n	M - 1 μM = A

μΜ - 10 μΜ = B > 10 μΜ = C

EXEMPLO A: FRASCOS PARA INJEÇÃO [000248] Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo da Fórmula I e 5 g de di-hidrogenofosfato de dissódio em 3l de água bidestilada é

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 73/83 /72 ajustada a pH 6,5 usando ácido clorídrico a 2 N, estéril filtrada, transferida para frascos de injeção, liofilizada sob condições estéreis e vedada sob condições estéreis. Cada frasco de injeção contém 5 mg de ingrediente ativo.

EXEMPLO B: SUPOSITÓRIOS [000249] Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo da Fórmula I com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é fundida, vertida em moldes e deixada esfriar. Cada supositório contém 20 mg de ingrediente ativo.

EXEMPLO C: SOLUÇÃO [000250] Uma solução é preparada a partir de 1 g de um ingrediente ativo da Fórmula I; 9,38 g de NaH2PO4 · 2 H2O; 28,48 g de Na2HPO4 · 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 mL de água bidestilada. O pH é ajustado para 6,8; e a solução é constituída a 1l e esterilizada por irradiação. Esta solução pode ser usada na forma de gotas oftálmicas.

EXEMPLO D: POMADA [000251] 500 mg de um ingrediente ativo da Fórmula I são misturados com 99,5 g de Vaselina sob condições assépticas.

EXEMPLO E: COMPRIMIDOS [000252] Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo da Fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada de maneira convencional para formar comprimidos, de tal forma que cada comprimido contém 10 mg de ingrediente ativo.

EXEMPLO F: DRÁGEAS [000253] Os comprimidos são prensados de maneira análoga ao Exemplo E e subsequentemente revestidos de maneira convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 74/83

72/72

EXEMPLO G: CÁPSULAS [000254] 2 kg de ingrediente ativo da Fórmula I são introduzidos em cápsulas de gelatina dura de maneira convencional, de tal forma que cada cápsula contém 20 mgdo ingrediente ativo.

EXEMPLO H: AMPOLAS [000255] Uma solução de 1 kg de ingrediente ativo da Fórmula I em 60 l de água bidestilada é estéril filtrada, transferida para ampolas, liofilizada sob condições estéreis e vedada sob condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg do ingrediente ativo.

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 75/83

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam

Fórmula I:

R³ na qual

R¹ significa Ar,

R2 significa H, A, -[C(R³)2]nHet ou O[C(R³)2]nHet,

R³ significa H,

W significa tiofenodiila, pirimidinadiila ou piridinadiila, que pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal e/ou A,

D significa pirimidinadiila, sendo que os radicais podem ser mono, di ou trissubstituídos por Hal e/ou A,

A significa alquila não ramificada ou ramificada tendo de 16 átomos de C,

Ar significa fenila que é mono-, di- ou trissubstituída por Hal e/ou CN,

Het significa piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, oxazolidinila ou imidazolidinila, onde os radicais também podem ser mono ou dissubstituídos por =O e/ou A,

Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 1,2, 3 ou 4.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que são selecionados a partir do grupo:

A1 6-(3,5-Difluorofenil)-2-(5'-metil-2,2'-bipiridinil-6-ilmetil)2H-piridazin-3-ona

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 76/83

2/3

A2 3-[6-Oxo-1-(6-{5-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-pirazol-4il]pirimidin-2-il}piridin-2-ilmetil)-1,6-dihidropiridazin-3-il] benzonitrila

A3 2-(4-{5-[1-(2-Pirrolidin-1-iletil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2il} tiofen-2-ilmetil)-6-(3-ciano-fenil)-2H-piridazin-3-ona

A4 2-{6-[5-(1-Metilpiperidin-4-ilmetóxi)pirimidin-2-il]piridin-2ilmetil}- 6-(3-ciano-fenil)-2H-piridazin-3-ona

A5 2-{4-[5-(1-Metilpiperidin-4-ilmetóxi)pirimidin-2-il]tiofen-2ilmetil}- 6-(3-ciano-fenil)-2H-piridazin-3-ona.
3. Processo para a preparação de compostos da Fórmula I, como definidos na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que (a) um composto da Fórmula II r^r^O /NH II

R^{1 N} na qual

R¹ é como definido na reivindicação 1, é reagido com um composto da Fórmula II

R3-CHL-W-D-R3 III, na qual

W, D, R² e R³ são como definidos na reivindicação 1, e L significa Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente funcionalmente modificado, ou (b) um composto da Fórmula II

R³

IV na qual

Petição 870190096061, de 26/09/2019, pág. 77/83

3/3

R¹, R³ e W são como definidos na reivindicação 1, é reagido com um composto da Fórmula V

X-D-R2 V, na qual

D e R² são como definidos na reivindicação 1, e

X significa um radical éster do ácido borônico, ou (c) um radical R² é convertido em outro radical R² por acilação ou alquilação de um grupo amino, ou (d) que é liberado a partir de um de seus derivados funcionais por tratamento com um agente solvolisante ou hidrogenolisante.