CN102532126B - 2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2h)-哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2h)-哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102532126B CN102532126B CN201210029582.7A CN201210029582A CN102532126B CN 102532126 B CN102532126 B CN 102532126B CN 201210029582 A CN201210029582 A CN 201210029582A CN 102532126 B CN102532126 B CN 102532126B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chloro
- sulfydryl
- tertiary butyl
- compound
- pyridazinones
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*c1nnc(S)[s]1 Chemical compound C*c1nnc(S)[s]1 0.000 description 1
Abstract
本发明公开了一类2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮类化合物及其制备方法,其化合物结构由下列通式(I)表示。本发明介绍了以糠氯酸、取代肼、取代苯胺(脂肪胺)、二硫化碳、氯甲酸乙酯、80%水合肼等为原料,经过加成、取代、肼解、环化和亲核取代五步反应合成了一系列含1,3,4-噻二唑基的叔丁基哒嗪酮类化合物。该类化合物可用于制备抗癌药物。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗癌作用的2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮类化合物的合成及其制备方法。
背景技术
哒嗪类化合物是一类具有广泛生物活性的杂环化合物,在医药、农药研发领域发挥着重要的重要。自1949年,Schoene和Hoffmann首次报道4-羧基哒嗪酮具有强烈抑制植物细胞分裂的特性,并作为植物生长调节剂应用在农业生产中以来,以哒嗪环为母体进行结构修饰相继成功开发了多个等新品种的农药。如杀虫剂哒螨酮(Pyridaben)、杀虫(杀螨)剂NC-196、杀菌剂哒菌清(Diclomezine)、除草剂杀草敏(Chloridazon)、植物生长调节苯哒嗪钾(Clofencet)等。在医药领域,哒嗪酮类化合物作为钙增敏剂主要用于心力衰竭的治疗,通过增加心肌收缩系统对Ca2+的敏感性来发挥强心作用;一些哒嗪酮类化合物具有抗血小板聚集、抗疟疾、利尿、抗炎等。
2000年,钱旭红等(钱旭红,曹松,宋恭华.噁(噻)二唑基哒嗪酮衍生物及其制备方法与应用[P].CN 1276373,2000.)将噁二唑结构引入到哒嗪环中,设计合成了一系列新型的哒嗪酮类化合物。生物活性测试结果表明:化合物对粘虫的IC50为3μg/mL。
2002年,Okada等(Okada,I.;Takizawa,E.;Fukuchi,T.Pyridazinnone and harmfuln organisim controlling agent containing the compound as active component[P].JP 2002003479,2002)报道了一系列新型哒嗪酮类化合物,生测结果表明:在浓度为500μg/mL时,试虫的死亡率均达到100%。
2002年,Plant等(Plant,A.;Seitz,T.;Jansen,J.R.;Erdelen,C.;Turbeg,A.;Hansen,O.Preparation of 3,4-dihydro-2H-pyrroles as pesticides[P].DE10060412,2002.)报道了一系列哒嗪类化合物。在质量浓度为40μg/mL时,化合物对烟芽夜蛾的防治效果为100%;在质量浓度为1000μg/mL时,部分化合物对草地贪夜蛾的防治效果为100%;在质量浓度为100μg/mL时;化合物对二斑叶螨的防治效果为98%;在质量浓度为500μg/mL时,对草地贪夜蛾的防治效果为100%。
2003年,Chai等(Chai,B.;Qian,X.H.;Cao,S.;Liu,H.;Song,G.Synthesis and insecticidal activity of 1,2,4-triazole derivatives[J].Arkivoc,2003,(ii):141-145.)报道了一系列含1,2,4-三唑结构的哒嗪酮类化合物。生物活性测试结果表明:在浓度为500mg/L时,化合物对梨剑纹夜蛾具有一定的活性;在浓度为1.0mg/mL时,化合物对黏虫的防治效果到达98%。
2004年,Fuchs等(Fuchs,R.;Maurer,F.;Konze,J.Preparation of tetrahydropyridazines as pesticides[P].DE 10239480,2004.)报道一系列哒嗪类化合物。在质量浓度为500μg/mL时对棉铃虫、小菜蛾、甜菜夜蛾、草地贪夜蛾的防治效果均达到100%。
2004年,Crowley等(Crowley,P.J.;Dobler,M.;Mueller U.;Williams,J.;Peridodiazines as Plant Fungicides[P].WO 2004056825,2004.)报道了化合物6-氯-8-(N-异丙基氨基)-7-(2,4,6-三氟苯基)吡啶[3,2-c]哒嗪和4-氯-2-(N-异丙基氨基)-3-(2,4,6-三氟苯基)吡啶[2,3-d]哒嗪,在质量浓度为200mg/L时对小麦白粉病、小麦锈病、大麦网斑病、稻瘟病具有较好的抑制活性,抑制率均在60%以上。
2005年,刘卫东等(刘卫东,李志伟,李仲英,王晓光,高必达.N-甲氧基-N-[2-(1,6-2H-1-取代-6-羰基-哒嗪-3-苯基)]氨基甲酸甲酯的合成及生物活性研究[J].有机化学,2005,25(4):445-448.)在唑菌胺酯(Pyraclostrolin)的结构上引入哒嗪酮,设计合成了一类哒嗪酮衍生物。结果表明:在质量浓度为50μg/mL时,大部分化合物对小麦赤霉病菌、稻瘟病菌和黄瓜灰霉病菌具有较好的抑菌活性,其中,部分化合物对稻瘟病的抑菌活性达到100%。
2006年,Ruediger等(Ruediger,F.;Olga,M.Preparation pyridazine carboxamides and derivatives thereof[P].WO 2006000333,2006.)报道了酰胺的哒嗪衍生物,生物活性测试结果表明:在浓度为500g/ha时,化合物对辣根猿叶甲(Phaedon cochleariae)幼虫的致死率为100%,对草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)幼虫的致死率为100%。
2007年,Hosny等(Hosny,M.;Mariah,F.E.;Deeb,A.Pyridazine Derivatives and Related Compounds Part 24.Synthesis and Antimicrobial Activity of Some Sulfamoyl-pyrazolo[3,4-c]pyridazine Derivatives[J].Phosphorus,Sulfur Silicon Relat.Elem.,2007,182:1475-1482.)报道了一系列含磺酰胺的哒嗪类化合物。生物活性测试结果表明:在浓度为3mg/mL时,化合物对枯草杆菌金、黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、白念珠菌(Candida albicans)均有较好的抑制率。
2008年,Xu等(Xu,H.;Hu,X.H.;Zou,X.M.;Liu,B.;Zhu,Y.Q.;Wang,Y.;Hu,F.Z.;Yang,H.Z.Synthesis and Herbicidal Activities of Novel3-N-Substituted Amino-6-methyl-4-(3-trifluoromethylphenyl)pyridazine Derivatives[J].J.Agric.Food Chem.,2008,56:6567-6572.)报道一系列新型的哒嗪酮衍生物。生物活性测试结果表明:此类化合物对油菜表现出极好的除草活性。在浓度为600g/ha时对油菜的抑制率大于90%,当浓度为150g/ha时对油菜的抑制率为87%。
2009年,吴剑等(Wu,J.;Song,B.A.;Chen,H.J.;Bhadury,P.;Hu,D.Y.Synthesis and Antifungal Activity of 5-Chloro-6-Phenylpyridazin-3(2H)-one Derivatives[J].Molecules,2009,14:3676-3687.)以糠氯酸为原料,经过 Friedel-Craffs烷基化反应,水合肼扩环,氯甲基化,硫醚化,最后氧化得到了一系列含砜的哒嗪类化合物。生物活性测试结果表明:在浓度为50μg/mL时,一些化合物对小麦赤霉病原菌(Fusarium graminearum)的抑制率分别为57.9%和60.5%。
2010年,Onoe等(Onoe,S.;Wakabayashi,H.;Ota,S.;Kutsuma,S.;Kawaguchi,T.Preparation of pyridazine derivatives as agrochemical bactericides[P].JP 2010006722,2010.)报道的3-氯-5-环戊基-4-(2,6-二氟苯基)-6-甲基哒嗪在100μg/mL时对灰葡萄孢菌(Botrytis cinerea)、白粉菌(Blumeria graminis)具有95%以上的防治效果。同年,Matsuzaki,等(Matsuzaki,Y.;Manabe,A.Pyridazine-N-oxide compounds,plant pest control agents containing them,and plant pest control using them[P].JP 2010138142,2010.)报道了3-氯-5-4-氯苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-6-甲基哒嗪的1位氧化物对小麦壳针孢叶枯病(Mycosphaerella graminicola)具有良好的防治效果。
从背景技术可知,哒嗪酮类衍生物具有较好的杀虫、抗菌、除草等方面的生物活性,但关于2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮基的哒嗪酮类化合物目前尚无人合成过,而且,国内外关于哒嗪酮类化合物抗癌活性的研究报道也比较少。
发明内容
本发明目的在于设计合成一系列结构新颖的含1,3,4-噻二唑基的哒嗪酮类衍生,该类化合物既具有哒嗪酮结构,也含有1,3,4-噻二唑结构,并对该系列化合物进行了合成方法和抗癌活性研究。化合物结构通式(I)如下:
其中R1为(1)氢;(2)C1-4烷基;(3)苯基或取代苯基;
R2为(1)氢;(2)C1-6烷基;(3)苯基或取代苯基;(4)苄基或取代苄基;
本发明内容中,C1-4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基;取代苯基或取代苄基可为苯环上邻、间、对位上含有一个或多个甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙基、异丙基、胺基、硝基以及卤原子,卤原子可为氟、氯、溴、碘;C1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基和环己基。
本发明内容中,化合物具有抗肿瘤活性,特别是对人胃腺癌细胞(MGC)和乳腺癌细胞(Bcap-37)有着良好的活性,其用途是在制备抗癌药物中的应用。
本发明通式(I)化合物的制备方法是以糠氯酸、取代肼、取代苯胺(脂 肪胺)、二硫化碳、氯甲酸乙酯、80%水合肼为原料,经过加成、取代、肼解、环化和亲核取代五步反应合成,合成路线如下:
五步合成方法为:
第一步:取代基异硫氰酸酯的合成
往反应瓶中加入一定量的取代胺,加入一定量三乙胺搅拌溶解,冰浴下向体系中加入一定量的CS2,加毕室温搅拌数小时,体系中产生大量的固体,加入适量氯仿溶解,并向体系中加入少量三乙胺,冰浴下向体系中加入一定量的氯甲酸乙酯,加毕后室温搅拌数小时。反应毕,将体系倒入烧杯中,用HCl溶液调节pH至中性,氯仿萃取分出有机相,干燥脱溶,柱色谱分离,即得到相应的取代异硫氰酸酯。
第二步:4-取代-3-硫代氨基脲的合成
往反应瓶中加入一定量的水合肼,以异丙醇为溶剂,室温下向体系中加入一定量的取代基异硫氰酸酯,充分搅拌,体系中有大量白色固体产生,TLC点板跟踪反应进程,原料点消失后,停止反应,抽滤烘干,无水乙醇重结晶得到白色片状晶体。
第三步:5-取代胺基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇合成制备
往反应瓶中加入一定量的取代基氨基硫脲、KOH,无水乙醇作为溶剂,加入一定量CS2,加热回流,数小时后反应毕,减压蒸馏脱除溶剂,将反应体系倒入冰水中,用HCl溶液调节pH至酸性,有大量黄色固体析出,抽滤烘干,无水乙醇重结晶,得到淡黄色晶体。
第四步:2-取代-4,5-二氯-3(2H)-哒嗪酮的制备
往反应瓶中加入一定量的取代肼和糠氯(溴)酸,加入适量甲醇(或甲苯)作为溶剂,加热至一定温度反应数小时后停止反应,加压蒸馏脱出溶剂,红外烘干,无水乙醇重结晶得到相应的2-取代-4,5-二氯-3(2H)-哒嗪酮。第五步:2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
往反应瓶中加入一定量的2-取代-4,5-二氯-3(2H)-哒嗪酮、无水碳酸钾、加入适量丙酮室温搅拌溶解,分批向体系中加入5-取代胺基噻二唑-2-硫醇,温室反应数小时,TLC点板跟踪反应进程,反应毕,减压蒸馏脱除溶剂, 加入少量冰水洗涤除去碳酸钾,抽滤烘干,柱层析分离纯化目标化合物,丙酮-石油醚重结晶,得类白色晶体。
本步骤适用于所有上述目标化合物2-取代-4-氯-5-((5-取代胺基)-1,3,4-噻二唑基))-硫醚基-3(2H)-哒嗪酮类化合物的合成。
根据发明路线和制备方法已合成并证明有抗癌作用的化合物如下:
化合物a:
2-苯基-4-氯-5-[5-苯胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物b:
2-叔丁基-4-氯-5-((5-苯胺基)-1,3,4-噻二唑))-巯基-3(2H)-哒嗪酮
化合物c:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物d:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物e:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-乙苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物f:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2,5-二甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物g:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2,6-二甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物h:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3,5-二甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪
酮
化合物i:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-甲氧苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物j:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-乙氧苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物k:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-苄胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物1:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯-2-甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物m:
(R)-2-叔丁基-4-氯-5-[5-(1-苯乙胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物n:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-氯苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物o:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物p:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-氟苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物q:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氟苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物r:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-氟苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物s:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-叔丁胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物t:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-环己胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物u:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-三氟甲氧苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物v:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯-4-氟苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
具体实施方式
实施例一、2-苯基-4-氯-5-[5-苯胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为a)的合成
(1)苯基异硫氰酸酯的合成
往100mL三口瓶中加入苯胺4.66g,加入21.5mL三乙胺搅拌溶解,冰浴下向体系中加入3.83g的CS2,加完后室温搅拌12h,体系中产生大量的淡黄色的固体,加入25mL氯仿溶解,向体系中少量三乙胺,冰浴下向体系中加入氯甲酸乙酯5.43g,滴加完毕后,室温搅拌6h。反应毕,将体系倒入烧杯中,用1mol/L盐酸溶液调节pH至中性,氯仿萃取分出有机相,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏脱除溶剂,硅胶柱色谱分离,石油醚作为洗脱剂,即得到苯基异硫氰酸酯3.75g,收率约为56.2%。
(2)4-苯基-3-硫代氨基脲的合成
往100mL三口瓶中加入80%水合肼1.88g,加入40mL异丙醇作为溶剂,室温下向体系中加入制备的苯基异硫氰酸酯3.38g,滴加完后室温充分搅拌,体系中产生大量白色固体析出。4h后反应毕,停止反应,减压抽滤、 红外干燥,无水乙醇重结晶得到白色片状晶体2.2g,收率52.6%。
(3)5-苯胺基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
往100mL三口瓶中加入4-苯基-3-硫代氨基脲1.67g、KOH 0.84g,加入30mL无水乙醇搅拌溶解,再加入CS2 1.14g,加热回流,6h后反应毕,减压蒸馏脱除溶剂,将反应体系倒入30mL冰水中,HCl溶液调节pH至酸性,有大量黄色固体析出,抽滤烘干,滤饼用无水乙醇重结晶,得淡黄色晶体0.94g,收率45.0%。
(4)2-苯基-4,5-氯-3(2H)哒嗪酮的合成
往100mL三口瓶中加入糠氯酸1.69g、甲醇20mL、苯肼1.08g和10%盐酸1.0mL,加热回流反应6h后,停止反应。减压蒸馏脱除溶剂,得到黄色片状固体,用40mL的水洗涤,抽滤烘干,无水乙醇重结晶,得到类白色针状晶体1.57g,收率65.2%。
(5)2-苯基-4-氯-5-[5-苯胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
往50mL三口瓶中加入2-苯基-4,5-二氯-3(2H)-哒嗪酮0.36g(1.5mmol)、无水碳酸钾0.31g(2.25mmol),加入15mL DMF室温搅拌溶解,分批向反应瓶中加入5-苯胺基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇0.31g(1.5mmol),温室反应6h后,停止反应,将体系倒入80mL的冰水中,有大量淡黄色固体析出,静置抽滤,红外烘干,利用柱层析分离纯化目标化合物,丙酮-石油醚重结晶,得淡黄色固体0.21g,收率34.0%,m.p.216~218℃
实施例二、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-苯胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为b)的合成
(1)苯基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成
(2)4-苯基-3-硫代氨基脲的合成
如实施例一(2)条件和方法合成;
(3)5-苯胺基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
往100mL三口瓶中加入叔丁基盐酸盐2.49g、醋酸钠1.64g,加入适量的水搅拌溶解,控温10℃,向体系中加入糠氯酸3.38g,反应2h,向体系中加入适量甲苯,控温于40℃反应6h后停止反应,用甲苯萃取分液,有机相用饱和NaCl溶液洗涤2次,无水硫酸镁干燥,减压蒸馏脱除溶剂,得淡黄色晶体2.75g,收率62.2%。
(5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-苯胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮 的合成
往100mL三口瓶中加入2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)-哒嗪酮0.33g(1.5mmol)、无水碳酸钾0.31g(2.25mmol),加入30mL丙酮室温搅拌溶解,分批向反应瓶中加入5-苯胺基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇0.31g(1.5mmol),温室搅拌10h后反应毕,减压蒸馏脱除溶剂,向体系中加入10mL冰水充分洗涤,抽滤烘干,利用柱层析分离纯化目标化合物,丙酮-石油醚重结晶,得淡黄色晶体0.24g,收率41.3%,m.p.229~231℃。
实施例三、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为c)的合成
(1)3-甲苯基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成;
(2)4-(3-甲苯基)-3-硫代氨基脲的合成
如实施例一(2)条件和方法合成;
(3)5-(3-甲苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
如实施例二(4)条件和方法合成;
(5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
如实施例二(5)条件和方法合成,区别在于加入0.33g 5-(3-甲苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇,得淡黄色晶体0.24g,收率38.6%,m.p.214~216℃。
实施例四、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为d)的合成
(1)4-甲苯基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成;
(2)4-(4-甲苯基)-3-硫代氨基脲的合成
如实施例一(2)条件和方法合成;
(3)5-(4-甲苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
如实施例二(4)条件和方法合成;
(5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成;
如实施例二(5)条件和方法合成,区别在于加入0.33g 5-(4-甲苯胺 基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇。
实施例五、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-乙苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物编号为e)的合成
(1)2-乙苯基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成;
(2)4-(2-乙苯基)-3-硫代氨基脲的合成
如实施例一(2)条件和方法合成;
(3)5-(2-乙苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
如实施例二(4)条件和方法合成;
(5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-乙苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成;
如实施例二(5)条件和方法合成,区别在于加入0.35g 5-(2-乙苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇。
实施例六、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2,5-二甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为f)的合成
(1)2,5-二甲苯基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成;
(2)4-(2,5-二甲苯基)-3-硫代氨基脲的合成
如实施例一(2)条件和方法合成;
(3)5-(2,5-二甲苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
如实施例二(4)条件和方法合成;
(5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2,5-二甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
如实施例二(5)条件和方法合成,区别在于加入0.35g 5-(2,5-二甲苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇。
实施例七、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2,6-二甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为g)的合成
(1)2,6-二甲苯基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成;
(2)4-(2,6-二甲苯基)-3-硫代氨基脲的合成,
如实施例一(2)条件和方法合成;
(3)5-(2,6-二甲苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
如实施例二(4)条件和方法合成;
(5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2,6-二甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成;
如实施例二(5)条件和方法合成,区别在于加入0.35g 5-(2,6-二甲苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇。
实施例八、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3,5-二甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为h)的合成
(1)3,5-二甲苯基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成;
(2)4-(3,5-二甲苯基)-3-硫代氨基脲的合成
如实施例一(2)条件和方法合成;
(3)5-(3,5-二甲苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
如实施例二(4)条件和方法合成;
(5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3,5-二甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
如实施例二(5)条件和方法合成,区别在于加入0.35g 5-(3,5-二甲苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇。
实施例九、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-甲氧苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为i)的合成
(1)3-甲氧苯基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成;
(2)4-(3-甲氧苯基)-3-硫代氨基脲的合成
如实施例一(2)条件和方法合成;
(3)5-(3-甲氧苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
如实施例二(4)条件和方法合成;
(5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-甲氧苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
如实施例二(5)条件和方法合成,区别在于加入0.36g 5-(3-甲氧苯胺 基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇。
实施例十、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-乙氧苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为j)的合成
(1)2-乙氧苯基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成;
(2)4-(2-乙氧苯基)-3-硫代氨基脲的合成
如实施例一(2)条件和方法合成;
(3)5-(2-乙氧苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
如实施例二(4)条件和方法合成;
(5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-乙氧苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成;
如实施例二(5)条件和方法合成,区别在于加入0.38g 5-(2-乙氧苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇。
实施例十一、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-苄胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为k)的合成
(1)苄基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成;
(2)4-苄基-3-硫代氨基脲的合成
如实施例一(2)条件和方法合成;
(3)5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
如实施例二(4)条件和方法合成;
(5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-苄基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成;
如实施例二(5)条件和方法合成,区别在于加入0.33g 5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇。
实施例十二、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯-2-甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为1)的合成
(1)3-氯-2-甲苯基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成;
(2)4-(3-氯-2-甲苯基)-3-硫代氨基脲的合成
如实施例一(2)条件和方法合成;
(3)5-(3-氯-2-甲苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
如实施例二(4)条件和方法合成;
(5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯-2-甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成;
如实施例二(5)条件和方法合成,区别在于加入0.39g 5-(3-氯-2-甲苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇。
实施例十三、(R)-2-叔丁基-4-氯-5-[5-(1-苯乙胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为m)的合成
(1)(R)-1-苯乙基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成;
(2)(R)-4-(1-苯乙基)-3-硫代氨基脲的合成
如实施例一(2)条件和方法合成;
(3)(R)-5-(1-苯乙胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
如实施例二(4)条件和方法合成;
(5)(R)-2-叔丁基-4-氯-5-[5-(1-苯乙胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成;
如实施例二(5)条件和方法合成,区别在于加入0.36g(R)-5-(1-苯乙胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇;
实施例十四、2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-氯苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为n)的合成
(1)2-氯苯基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成;
(2)4-(2-氯苯基)-3-硫代氨基脲的合成
如实施例一(2)条件和方法合成,
(3)5-(2-氯苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
如实施例二(4)条件和方法合成;
(5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-氯苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成;
如实施例二(5)条件和方法合成,区别在于加入0.37g 5-(2-氯苯胺 基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇;
实施例十五、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为o)的合成
(1)3-氯苯基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成;
(2)4-(3-氯苯基)-3-硫代氨基脲的合成
如实施例一(2)条件和方法合成;
(3)5-(3-氯苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
如实施例二(4)条件和方法合成;
(5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
如实施例二(5)条件和方法合成,区别在于加入0.37g 5-(3-氯苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇。
实施例十六、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-氟苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为p)的合成
(1)2-氟苯基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成;
(2)4-(2-氟苯基)-3-硫代氨基脲的合成
如实施例一(2)条件和方法合成;
(3)5-(2-氟苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
如实施例二(4)条件和方法合成;
(5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-氟苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
如实施例二(5)条件和方法合成,区别在于加入0.34g 5-(2-氟苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇。
实施例十七、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氟苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为q)的合成
(1)3-氟苯基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成;
(2)4-(3-氟苯基)-3-硫代氨基脲的合成
如实施例一(2)条件和方法合成;
(3)5-(3-氟苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
如实施例二(4)条件和方法合成;
(5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氟苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
如实施例二(5)条件和方法合成,区别在于加入0.34g 5-(3-氟苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇。
实施例十八、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-氟苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为r)的合成
(1)4-氟苯基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成;
(2)4-(4-氟苯基)-3-硫代氨基脲的合成
如实施例一(2)条件和方法合成;
(3)5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
如实施例二(4)条件和方法合成;
(5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-氟苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
如实施例二(5)条件和方法合成,区别在于加入0.34g 5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇。
实施例十九、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-叔丁胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为s)的合成
(1)叔丁基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成;
(2)4-叔丁基-3-硫代氨基脲的合成
如实施例一(2)条件和方法合成;
(3)5-叔丁胺基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
如实施例二(4)条件和方法合成;
(5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-叔丁胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
如实施例二(5)条件和方法合成,区别在于加入0.28g 5-叔丁胺基 -1,3,4-噻二唑-2-硫醇。
实施例二十、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-环己胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为t)的合成
(1)环己基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成;
(2)4-环己基-3-硫代氨基脲的合成
如实施例一(2)条件和方法合成;
(3)5-环己胺基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
如实施例二(4)条件和方法合成;
(5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-环己胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
如实施例二(5)条件和方法合成,区别在于加入0.32g 5-环己胺基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇。
实施例二十一、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-三氟甲氧苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为u)的合成
(1)4-三氟甲氧苯基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成;
(2)4-(4-三氟甲氧苯基)-3-硫代氨基脲的合成
如实施例一(2)条件和方法合成;
(3)5-(4-三氟甲氧苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
如实施例二(4)条件和方法合成;
(5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-三氟甲氧苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
如实施例二(5)条件和方法合成,区别在于加入0.44g 5-(4-三氟甲氧苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇。
实施例二十二、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯-4-氟苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为v)的合成
(1)3-氯-4-氟苯基异硫氰酸酯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成;
(2)4-(3-氯-4-氟苯基)-3-硫代氨基脲的合成
如实施例一(2)条件和方法合成;
(3)5-(3-氯-4-氟苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成
如实施例一(3)条件和方法合成;
(4)2-叔丁基-4,5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
如实施例二(4)条件和方法合成;
(5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯-4-氟苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
如实施例二(5)条件和方法合成,区别在于加入0.39g 5-(3-氯-4-氟苯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇。
所合成部分化合物结构式如下:
表1 合成部分含1,3,4-噻二唑基的哒嗪酮类衍生物化合物结构式
合成的部分2-取代-4-氯-5-((5-取代氨基)-1,3,4-噻二唑基))-巯基-3(2H)-哒嗪酮类化合物的波谱数据所下:
2-苯基-4-氯-5-[5-苯胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物a)淡黄色固体,收率34.0%,m.p.216~218℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.85(s,1H,NH),7.71(s,1H,NCH),7.63(d,J=8.6Hz,2H,PhH),7.55-7.43(br,m,5H,PhH),7.39(t,J=7.5Hz,2H,PhH),7.08(t,J=7.5Hz,1H,PhH);13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ:169.7,155.0,142.7,141.6,140.4,139.8,133.6,130.7,129.8,129.3,129.2,126.2,123.4,118.6;IR(KBr)v:3447,3057,2918,2849,1628,1587,1558,1489,1456,1327,1150,1040,928,762,692;ESI-MSm/z:436.1(M+Na)+;Anal.calcd for C18H12ClN5OS2:C,52.23;H,2.92;N,16.92;Found C,52.44;H,2.93;N,17.41.
2-叔丁基-4-氯-5-[5-苯胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物b)
淡黄色晶体,收率41.3%,m.p.229~231℃;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.82(s,1H,NH),7.62(d,J=7.5Hz,2H,PhH),7.51(s,1H,NCH),7.39(t,J=8.0Hz,2H,PhH),7.07(t,J=7.4Hz,1H,PhH),1.56(s,9H,3CH3);13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:169.6,155.4,142.8,140.0,139.1,131.2,130.6,129.8,123.4,118.5,66.4,27.8;IR(KBr)v:3439,3050,2965,2932,2857,1653,1599,1499,1450,1427,1366,1267,937,750,702;ESI-MS m/z:416.1(M+Na)+;Anal.calcd for C16H16ClN5OS2:C,48.79;H,4.09;N,17.78;Found C,48.99;H, 4.10;N,17.67.
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物c)
淡黄色晶体,收率38.6%,m.p.214~216℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.78(s,1H,NH),7.50(s,1H,NCH),7.46(s,1H,PhH),7.40(d,J=8.0Hz,1H,PhH),7.27(t,J=7.5Hz,1H,PhH),6.90(d,J=7.5Hz,1H,PhH),2.33(s,3H,CH3),1.56(s,9H,3CH3);13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:169.6,155.3,142.6,140.4,139.1,138.2,131.1,130.6,129.6,124.2,119.0,115.8,66.4,27.8,21.8;IR(KBr)v:3283,3103,2955,2916,2847,1626,1566,1491,1477,1389,1366,1310,1207,935,777,718;ESI-MS m/z:430.0(M+Na)+;Anal.calcd for C17H18ClN5OS2:C,50.05;H,4.45;N,17.17;Found C,55.14;H,4.40;N,17.37;
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物d)
白色晶体,收率38.2%,m.p.219~221℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.73(s,1H,NH),7.51(s,1H,NCH),7.49-7.46(br,m,2H,PhH),7.19(d,J=8.1Hz,2H,PhH),2.28(s,3H,CH3),1.56(s,9H,3CH3);13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:169.8,155.4,142.3,139.1,138.0,132.5,131.1,130.5,130.2,118.7,66.4,27.8,20.9;IR(KBr)v:3260,3070,2974,1667,1607,1549,1520,1449,1391,1263,1142,1096,936,812;ESI-MS m/z:430.1(M+Na)+;Anal.calcd for C17H18ClN5OS2:C,50.05;H,4.45;N,17.17;Found C,50.00;H,4.39;N,17.24.
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-乙苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物e)
淡黄色固体,收率40.6%,m.p.138~140℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.05(s,1H,NH),7.80(d,J=8.0Hz,1H,PhH),7.49(s,1H,NCH),7.30(d,J=7.5Hz,1H,PhH),7.26(t,J=7.7Hz,1H,PhH),7.17(t,J=7.5Hz,1H,PhH),2.70-2.65(q,J=7.5,2H,CH2),1.56(s,9H,3CH3),1.54(t,J=7.5Hz,3H,CH3); 13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:172.8,155.3,141.8,139.3,138.4,137.0,131.0,130.3,129.7,127.4,126.2,123.8,66.4,27.8,24.3 15.0;IR(KBr)v:3294,3055,2965,2874,1649,1589,1541,1489,1452,1395,1366,1211,1099,935,752;ESI-MS m/z:444.1(M+Na)+;Anal.calcd for C18H20ClN5OS2:C,51.23;H,4.78;N,16.60;Found C,51.28;H,4.57;N,16.67.
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2,5-二甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物f)
白色固体,收率41.6%,m.p.220~222℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ: 9.97(s,1H,NH),7.65(s,1H,PhH),7.48(s,1H,NCH),7.14(d,J=7.4Hz,1H,PhH),6.92(d,J=7.4Hz,1H,PhH),2.28(s,3H,CH3),2.24(s,3H,CH3),1.56(s,9H,3CH3);13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:172.1,155.4,142.0,139.2,138.8,136.5,131.2,131.1,130.4,127.4,126.2,123.1,66.4,27.8,21.3,18.0;IR(KBr)v:3182,3021,2963,2922,1653,1557,1501,1456,1427,1265,1140,934,822,785;ESI-MS m/z:444.1(M+Na)+;Anal.calcd for C18H20ClN5OS2:C,51.23;H,4.78;N,16.60;Found C,51.47;H,4.71;N,16.72.
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2,6-二甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物g)
白色固体,收率41.6%,m.p.208~210℃;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.02(s,1H,NH),7.41(s,1H,NCH),7.17(s,3H,PhH),2.23(s,6H,2CH3),1.56(s,9H,3CH3);13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:173.9,155.3,140.8,139.3,137.8,135.9,130.8,130.1,129.1,128.1,66.4,27.8,18.4;IR(KBr)v:3163,3019,2974,2922,1667,1597,1541,1506,1488,1422,1388,1265,1206,1142,935,779,750;ESI-MS m/z:444.1(M+Na)+;Anal.calcd for C18H20ClN5OS2:C,51.23;H,4.78;N,16.60;Found C,51.57;H,4.28;N,16.28.2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3,5-二甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物h)
白色固体,收率42.0%,m.p.228~230℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.70(s,1H,NH),7.49(s,1H,NCH),7.22(s,2H,PhH),6.72(s,1H,PhH),2.28(s,6H,2CH3),1.56(s,9H,3CH3);13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:169.6,155.4,142.5,140.3,139.1,138.9,131.2,130.6,125.1,116.3,66.4,27.8,21.7;IR(KBr)v:3439,3065,2961,2930,1660,1602,1587,1456,1366,1267,1209,1103,935,847,785;ESI-MS m/z:444.1(M+Na)+;Anal.calcd for C18H20ClN5OS2:C,51.23;H,4.78;N,16.60;Found C,51.14;H,4.80;N,16.02.2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-甲氧苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物i)
白色固体,收率38.0%,m.p.194~196℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.83(s,1H,NH),7.51(s,1H,NCH),7.31(s,1H,PhH),7.28(d,J=8.1Hz,1H,PhH),7.11(d,J=7.5Hz,1H,PhH),6.67-7.65(m,1H,PhH),3.77(s,3H,OCH3),1.56(s,9H,3CH3);13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:169.5,160.5,155.4,143.0,141.5,139.0,131.2,130.6,128.6,110.9,108.7,104.5,66.4,55.6,27.8;IR(KBr)v:3240,3049,2960,2878,1651,1614,1568,1497,1450,1368,1265,1126,867,752;ESI-MS m/z:446.1(M+Na)+;Anal.calcd for C17H18ClN5O2S2:C,48.16;H,4.28;N,16.52;Found C,48.25;H,4.06;N,16.76.
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-乙氧苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物j)
淡黄色固体,收率40.5%,m.p.160~162℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.08(s,1H,NH),8.22(d,J=7.5Hz,1H,PhH),7.47(s,1H,NCH),7.08-7.04(m,2H,PhH),6.99-6.96(br,m,1H,PhH),4.17-4.13(q,2H,J=6.6Hz,OCH2),1.56(s,9H,3CH3),1.39(t,J=6.6Hz,3H,CH3);13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:170.1,155.4,148.5,143.4,139.2,131.1,130.6,129.5,124.5,121.1,120.7,112.8,66.4,64.5,27.7,15.1;IR(KBr)v:3265,3132,2982,2933,1639,1599,1537,1472,1454,1395,1369,1250,1207,939,742;ESI-MS m/z:460.1(M+Na)+;Anal.calcd for C18H20ClN5O2S2:C,49.36;H,4.60;N,15.99;Found C,49.88;H,4.39;N,15.76.
2-叔丁基-4-氯-5-[5-苄胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物k)
类白色晶体,收率39.2%,m.p.142~144℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.85(t,J=5.7Hz,1H,NH),7.40(s,1H,NCH),7.36-7.34(m,4H,PhH),7.30(m,1H,PhH),4.57(d,J=5.7Hz,2H,CH2),1.56(s,9H,3CH3);13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:173.6,155.3,140.2,139.4,138.4,130.7,130.1,129.0,128.2,127.9,66.4,48.6,27.8;IR(KBr)v:3271,3076,2974,2855,1636,1544,1495,1454,1395,1358,1271,1207,1105,937,785,698;ESI-MS m/z:430.1(M+Na)+;Anal.calcd for C17H18ClN5OS2:C,50.05;H,4.45;N,17.17;Found C,50.44;H,4.41;N,16.80.
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯-2-甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物l)
淡黄色固体,收率39.5%,m.p.199~201℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.20(s,1H,NH),7.85(d,J1=7.5Hz 1H,PhH),7.51(s,1H,NCH),7.29-7.24(m,2H,PhH),2.34(s,3H,CH3),1.56(s,9H,3CH3);13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:171.7,155.3,143.0,140.4,139.2,134.7,131.1,130.4,128.7,128.1,126.1,121.9,66.4,27.8,15.5;IR(KBr)v:3300,3098,2978,2926,1641,1601,1580,1545,1479,1367,1267,1209,1105,937,779;ESI-MS m/z:464.0(M+Na)+;Anal.calcd for C17H17Cl2N5OS2:C,46.15;H,3.87;N,15.83;Found C,46.14;H,3.89;N,15.77.
(R)-2-叔丁基-4-氯-5-[5-(1-苯乙胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物m)
粉色固体,收率37.8%,m.p.161~163℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.96(d,J=6.9Hz,1H,NH),7.40(s,1H,NCH),7.39-7.27(br,m,5H,PhH), 4.91-4.85(m,1H,CH),1.55(s,9H,3CH3),1.49(d,J=6.9Hz,1H,CH3);13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ:172.9,155.3,143.9,140.0,139.4,130.7,130.0,129.1,127.8,126.6,66.4,55.2,27.8,23.6;IR(KBr)v:3179,3065,2967,2878,1659,1568,1503,1454,1366,1263,1209,1138,933,783,702;ESI-MS m/z:422.1(M+H)+;Anal.calcd for C18H20ClN5OS2:C,51.23;H,4.78;N,16.60;Found C,51.14;H,4.70;N,16.67.
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-氯苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物n)
白色固体,收率38.8%,m.p.230~232℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.31(s,1H,NH),8.29(d,J=8.0Hz,1H,PhH),7.54(d,J=8.0Hz,1H,PhH),7.52(s,1H,NCH),7.42-7.39(m,1H,PhH),7.18-7.15(m,1H,PhH),1.57(s,9H,3CH3);13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:170.1,155.4,144.6,139.0,137.0,131.2,130.7,130.3,128.5,125.6,124.0,123.1,66.4,27.8;IR(KBr)v:3445,3111,2987,2922,1651,1582,1547,1474,1450,1368,1267,1103,935,758;ESI-MS m/z:450.0(M+Na)+;Anal.calcd for C16H15Cl2N5OS2:C,44.86;H,3.53;N,16.35;Found C,45.16;H,3.57;N,16.76.
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物o)
淡黄色固体,收率39.0%,m.p.222~224℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.96(s,1H,NH),7.84(s,1H,PhH),7.47(s,1H,NCH),7.39-7.35(m,2H,PhH),7.06(d,J=8.0Hz,1H,PhH),1.51(s,9H,3CH3);13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:169.0,155.4,144.2,141.6,138.9,134.1,131.4,131.3,130.9,122.9,117.9,116.9,66.5,27.7;IR(KBr)v:3277,3088,2980,2932,1635,1597,1554,1489,1450,1364,1207,1146,935,771,690;ESI-MS m/z:450.0(M+Na)+;Anal.calcd for C16H15Cl2N5OS2:C,44.86;H,3.53;N,16.35;Found C,44.84;H,3.50;N,16.39.
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-氟苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物p)
白色固体,收率37.3%,m.p.222~224℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.62(s,1H,NH),8.37(t,J=8.0Hz,1H,PhH),7.51(s,1H,NCH),7.34-7.30(m,1H,PhH),7.25(t,J=7.7Hz,1H,PhH),7.13-7.12(m,1H,PhH),1.56(s,9H,3CH3);13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:169.4,155.4,153.5,144.6,139.0,131.2,130.7,128.2,125.4,124.4,121.6,116.0,66.4,27.8;IR(KBr)v:3447,2965,2928,2870,1651,1595,1558,1497,1456,1368,1213,1107,935,760;ESI-MS m/z:434.1(M+Na)+;Anal.calcd for C16H15ClFN5OS2:C,46.65;H, 3.67;N,17.00;Found C,46.67;H,3.70;N,16.87.
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氟苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物q)
淡黄色固体,收率40.8%,m.p.204~206℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.02(s,1H,NH),7.67(d,J=11.5Hz,1H,PhH),7.53(s,1H,NCH),7.43-7.41(m,2H,PhH),7.32(d,J=8.0Hz,),6.91-6.88(m,1H,PhH),1.56(s,9H,3CH3); 13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:169.0,164.0,155.4,144.0,138.9,131.4,130.8,128.3,121.5,114.3,109.5,105.3,66.4,27.8;IR(KBr)v:3287,3094,2988,1648,1609,1566,1493,1452,1368,1261,1140,961,847,785;ESI-MSm/z:434.1(M+Na)+;Anal.calcd for C16H15ClFN5OS2:C,46.65;H,3.67;N,17.00;Found C,46.65;H,3.70;N,17.01.
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-氟苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物r)
淡黄色固体,收率38.0%,m.p.184~186℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.84(s,1H,NH),7.68-7.65(m,2H,PhH),7.51(s,1H,NCH),7.26-7.22(br,m,2H,PhH),1.56(s,9H,3CH3);13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:169.6,157.3,155.4,142.9,139.1,136.9,131.1,130.6,120.4,116.3,66.4,27.8;IR(KBr)v:3317,3068,2970,2928,1650,1593,1550,1483,1448,1370,1236,1108,935,805;ESI-MS m/z:434.1(M+Na)+;Anal.calcd for C16H15ClFN5OS2:C,46.65;H,3.67;N,17.00;Found C,46.74;H,3.96;N,16.87;
2-叔丁基-4-氯-5-[5-叔丁胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物s)
淡黄色固体,收率40.6%,m.p.194~196℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.19(s,1H,NH),7.33(s,1H,NCH),1.56(s,9H,3CH3),1.41(s,9H,3CH3); 13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:171.4,155.3,139.7,139.5,130.7,130.1,66.4,54.1,28.6,27.8;IR(KBr)v:3308,3063,2976,2930,1641,1549,1497,1456,1368,1260,1209,1146,935,785;ESI-MS m/z:396.1(M+Na)+;Anal.calcd for C14H20ClN5OS2:C,44.97;H,5.39;N,18.73;Found C,45.01;H,5.40;N,18.90.
2-叔丁基-4-氯-5-[5-环己胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物t)
白色固体,收率42.0%,m.p.191~193℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.36(d,J=7.5Hz,1H,NH),7.33(s,1H,NCH),3.62-3.58(m,1H,CH),1.99-1.97(m,2H,CH2),1.71-1.70(m,2H,CH2),1.55(s,9H,3CH3),1.34-1.27(m,6H,3CH2);13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:172.8,155.3,139.6,139.0, 130.6,129.9,66.4,54.4,32.4,27.8,25.6,24.7;IR(KBr)v:3177,3059,2932,2857,1651,1570,1454,1366,1265,1211,1140,934,845;ESI-MS m/z:422.1(M+Na)+;Anal.calcd for C16H22ClN5OS2:C,48.05;H,5.54;N,17.51;Found C,48.14;H,5.40;N,17.57.
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-三氟甲氧苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物u)
粉红色固体,收率37.1%,m.p.190~192℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ: 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.00(s,1H,NH),7.75(d,J=8.6Hz,2H,PhH),7.52(s,1H,NCH),7.40(d,J=8.6Hz,2H,PhH),1.56(s,9H,3CH3);13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ:169.2,155.4,143.8,143.6,139.6,139.0,131.2,130.7,122.7,119.8,119.6,66.4,27.8;IR(KBr)v:3279,3092,2986,2887,1638,1609,1566,1508,1508,1454,1368,1204,1144,935,843;ESI-MS m/z:478.0(M+H)+;Anal.calcd for C17H15ClF3N5O2S2:C,42.72;H,3.16;N,14.65;Found C,42.34;H,3.20;N,14.37.
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯-4-氟苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物v)
淡黄色固体,,收率37.5%,m.p.232~234℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.99(s,1H,NH),8.03-8.02(m,1H,PhH),7.53(s,1H,NCH),7.50-7.42(br,m,2H,PhH),1.57(s,9H,3CH3);13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:169.1,155.3,152.3,143.9,138.9,131.2,130.7,120.2,119.8,118.8,117.9,117.8,66.4,27.7;IR(KBr)v:3289,3065,2973,2928,1668,1598,1580,1450,1389,1237,1211,1113,946,848,785;ESI-MS m/z:468.0(M+Na)+;Anal.calcd for C16H14Cl2FN5OS2:C,43.05;H,3.16;N,15.69;Found C,43.02;H,3.18;N,15.73.
实施例二十三、化合物对对两种癌细胞的体外增殖抑制活性测试方法
将96孔板的上、下行用灭菌二次水封边,每孔200μL。取对数生长期细胞,常规消化后,重悬于含10%FBS的RPMI 1640或DMDM培养基中,以2×104个/mL的终浓度接种于96孔培养板,每孔100μL,最右侧一列为空白对照组,加无细胞的有血清RPMI 1640培养基。置于37℃、5%CO2的饱和湿度培养箱中培养24h使细胞贴壁。吸掉培养基,加入含不同药物浓度的有血清培养基,每孔200μL,注意培养基中DMSO终浓度不能超过0.1%,空白对照组每孔加200μL完全培养基。分别处理实验要求时间,去除上清,加100μL/well浓度0.5mg/mL的MTT。培养4h后再补加100μLwell的10%的SDS。37℃下10h使结晶物充分溶解后取出,微震荡5min,放置室温下30min,在A595波长下测OD值,并计算细胞活性、抑制率和P值。
以药物浓度或处理时间为横轴,OD值或者抑制率为纵轴,绘制曲线。每样本浓度重复六个孔,每个实验重复三次,取平均值为最终结果。
实验结果以SPSS软件进行方差分析,p<0.05时为差异显著,p<0.01时为差异极显著。细胞增殖的抑制率计算公式如下:
表2 含1,3,4-噻二唑基的哒嗪酮类衍生物对MGC和Bcap-37肿瘤细胞的抑制率
从表3可以看出,在浓度为10μM时化合物b、e、p、q、u、v对人 胃腺癌细胞株(MGC)癌细胞的抑制活性较好,抑制率分别为85.7%、86.7%、89.9%、86.3%、86.9%、89.3%。在浓度为10μM时化合物p、q、r、u、v对人乳腺癌细胞株(Bcap-37)癌细胞的抑制活性较好,抑制率为82.2%、92.3%、87.0%、81.0%、89.0%。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案,但实施例的内容并不局限于此。
Claims (4)
1.2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮类衍生物,其化合物结构通式如下:
其中R1为(1)氢;(2)C1-4烷基;(3)苯基或取代苯基;
R2为(1)氢;(2)C1-6烷基;(3)苯基或取代苯基;(4)苄基或取代苄基;
其中,C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基;取代苯基或取代苄基为苯环上邻、间、对位上含有一个或多个甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙基、异丙基、硝基以及卤原子,卤原子为氟、氯、溴、碘;C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基以及环己基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于所述化合物如下所示:
化合物a:
2-苯基-4-氯-5-[5-苯胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物b:
2-叔丁基-4-氯-5-[(5-苯胺基)-1,3,4-噻二唑)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物c:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物d:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物e:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-乙苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物f:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2,5-二甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物g:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2,6-二甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物h:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3,5-二甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物i:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-甲氧苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物j:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-乙氧苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物k:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-苄胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物1:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯-2-甲苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物m:
(R)-2-叔丁基-4-氯-5-[5-(1-苯乙胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物n:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-氯苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物o:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物p:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-氟苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物q:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氟苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物r:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-氟苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物s:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-叔丁胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物t:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-环己胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物u:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-三氟甲氧苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
化合物v:
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯-4-氟苯胺基)-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮。
3.根据权利要求1或2所述的2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮类衍生物的用途,其特征是应用在制备抗人胃腺癌细胞和乳腺癌细胞的药物。
4.根据权利要求1所述2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮类衍生物的制备方法,其特征在于通式(I)化合物的制备方法是以糠氯酸、取代肼、取代苯胺或脂肪胺、二硫化碳、氯甲酸乙酯、80%水合肼为原料,经过加成、取代、肼解、环化和亲核取代五步反应合成,其合成路线为:
其中R1为(1)氢;(2)C1-4烷基;(3)苯基或取代苯基;
R2为(1)氢;(2)C1-6烷基;(3)苯基或取代苯基;(4)苄基或取代苄基;
其中,C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基;取代苯基或取代苄基为苯环上邻、间、对位上含有一个或多个甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙基、异丙基、硝基以及卤原子,卤原子为氟、氯、溴、碘;C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基以及环己基;
其中由糠氯酸、取代肼为原料,以甲醇为溶剂,经过加成反应合成得到。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210029582.7A CN102532126B (zh) | 2012-02-10 | 2012-02-10 | 2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2h)-哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210029582.7A CN102532126B (zh) | 2012-02-10 | 2012-02-10 | 2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2h)-哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102532126A CN102532126A (zh) | 2012-07-04 |
CN102532126B true CN102532126B (zh) | 2014-06-18 |
Family
ID=46340296
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210029582.7A Expired - Fee Related CN102532126B (zh) | 2012-02-10 | 2012-02-10 | 2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2h)-哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102532126B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103980268B (zh) * | 2014-04-29 | 2016-08-24 | 上海工程技术大学 | 一种噻二唑化合物及其合成方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1130378A (zh) * | 1993-09-06 | 1996-09-04 | 石原产业株式会社 | 哒嗪酮衍生物或其盐、制备方法及其抗休克药 |
CN1276373A (zh) * | 2000-06-06 | 2000-12-13 | 华东理工大学 | 噁(噻)二唑基哒嗪酮衍生物及其制备方法与应用 |
US20030119895A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-06-26 | Pharmacia Corporation | Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia |
WO2009129905A1 (de) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
-
2012
- 2012-02-10 CN CN201210029582.7A patent/CN102532126B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1130378A (zh) * | 1993-09-06 | 1996-09-04 | 石原产业株式会社 | 哒嗪酮衍生物或其盐、制备方法及其抗休克药 |
US20030119895A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-06-26 | Pharmacia Corporation | Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia |
CN1276373A (zh) * | 2000-06-06 | 2000-12-13 | 华东理工大学 | 噁(噻)二唑基哒嗪酮衍生物及其制备方法与应用 |
WO2009129905A1 (de) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Xia Juan Zou,等.Synthesis, Fungicidal activity, and QSAR of Pyridazinonethiadiazoles.《Journal of agricultural and food chemistry》.2002,第50卷(第6期),1451-1454. * |
Xia-Juan Zou,等.Synthesis, fungicidal activity, and 3D-QSAR of Pyridazinone-Substituted 1,3,4-Qxadiazoles and 1,3,4-thiadiazoles.《Journal of agricultural and food chemistry》.2002,第50卷(第13期),3757-3760. * |
糖基哒嗪酮环合产物的合成;陶晶;《新疆大学硕士研究生学位论文》;20070602;第1-12页 * |
陶晶.糖基哒嗪酮环合产物的合成.《新疆大学硕士研究生学位论文》.2007,1-12. |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102532126A (zh) | 2012-07-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5572675B2 (ja) | βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体 | |
WO1996019442A1 (fr) | Derive de benzamidoxime, procede de production, et bactericide agrohorticole | |
WO2019141980A1 (en) | Agricultural chemicals | |
CN104876922A (zh) | 一类芳氧苯氧丙酸酰胺类除草剂 | |
CN104610166A (zh) | 嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用 | |
WO2016055802A1 (en) | Agricultural chemicals | |
CN110526863B (zh) | 一种含三氟甲基吡啶的酰基硫脲或酰基脲类衍生物及其应用 | |
IE921262A1 (en) | Fungicidal pyrazoles, pyrazolines and tetrahydropyridazines | |
CN102532126B (zh) | 2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2h)-哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途 | |
CN102285979B (zh) | N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-取代吡唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 | |
EP4003976B1 (en) | Picolinamide derivatives useful as agricultural fungicides | |
CN105037395B (zh) | 5H‑噻唑并[3,2‑a]嘧啶‑5‑酮类衍生物及其制备方法与作为抗菌药物的应用 | |
CN113387926B (zh) | 一种杂环羧酸酯类化合物及其作为除草剂的用途 | |
CN103570672B (zh) | 一种苯基取代噻吩甲酰肼类化合物及其制备方法和应用 | |
JP2000351772A (ja) | 新規オキシム誘導体の製造方法 | |
CA3164362A1 (en) | Pyrido[2,3-e]oxazine derivatives as agricultural chemicals | |
CN107567455A (zh) | 除草化合物 | |
EP0453137A2 (en) | Aminopyrimidine derivatives, a process for production thereof, and uses thereof | |
AU2018352160A1 (en) | Benzimidazole compounds as agricultural chemicals | |
CN109553615A (zh) | 一种嘧啶盐类化合物及其用途 | |
CN103896865B (zh) | 含均三唑酰胺基1,4‑戊二烯‑3‑酮类化合物及制备方法和应用 | |
CN103373987A (zh) | 一类含吡嗪环的三氮唑衍生物及其制法与用途 | |
CN102391207B (zh) | N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-苯甲酰胺及其制备方法和用途 | |
CN105622599B (zh) | 一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物及其应用 | |
EP3697771B1 (en) | Benzimidazole compounds as agricultural chemicals |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140618 Termination date: 20190210 |