CN104610166A - 嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用 - Google Patents

嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，化合物具有如通式I的结构。本发明的化合物对于组蛋白去乙酰化酶有较强的抑制活性，可用于制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病的药物，本发明还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。

Description

嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)是维持染色体的基本组成单位核小体中组蛋白乙酰化平衡的关键酶类之一。由组蛋白修饰所引起的染色体局部构象的改变，在真核生物基因表达调控中发挥着重要作用，组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)两种酶来调控。正常情况下，这两种酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。其不仅在基因转录的表观遗传修饰过程发挥重要作用，而且是一些细胞功能的重要调节因子，如细胞凋亡，细胞增殖等。当HDAC的活性明显增加时，原有的基因表达平衡状态将被打破，导致一系列影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡，进而导致细胞恶变。因此，HDACs是抗肿瘤药物设计中的热门靶标，HDACs抑制剂成为癌症治疗领域一个新型有效的策略。
然而临床研究发现已上市的HDAC抑制剂仍有很多不足，特别是在正常剂量下对实体瘤无效且存在心脏毒性，从而导致该类药物的临床应用受到很大限制。因此，发展新型有效的HDAC抑制剂仍是抗肿瘤药物研究中具有挑战性和研究价值的课题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明还提供该化合物的制备方法和应用。
本发明的技术方案如下：
一种嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是具有通式I结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐，
通式I中，
X为NH、O或S；
R是任选取代的芳基，杂芳基；R优选为任选取代的C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N；碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，保持稳定的芳环；
基团或者取代基选自羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C6-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基，1-3个上述基团或取代基在任何可及的位置连接以产生稳定的化合物。
A为不含，或为C2-C6烷基，C2-C6烯基。
根据本发明优选的，通式I中，
X为NH、O或S；
R是含有1-2个取代基或无取代的苯基、噻唑基、呋喃基、萘基、哒嗪基、吡嗪基、中氮茚基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、苯并噻唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、苯并呋喃基和吲哚基；取代基是羟基、卤素、硝基、氰基、胍基、羧基，卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C5-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；
A为不含，或为-(CH2)2-，-CH＝CH-。
根据本发明，进一步优选的，上述通式I化合物是下列之一：
N-羟基-4-(((4-(4-硝基苯基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(7a)，
N-羟基-4-(((4-(4-甲基-2-(甲胺基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(7b)，
N-羟基-4-(((4-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(7c)，
4-(((4-(呋喃-2-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(7d)，
4-(((4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(7e)，
4-(((4-(2,4-二氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(7f)，
N-羟基-4-(((4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(7g)，
N-羟基-3-(4-(((4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺(7h)，
N-羟基-3-(4-(((4-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺(7i)，
3-(4-(((4-(2,4-二氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(7j)，
3-(4-(((4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(7k)，
3-(4-(((4-(呋喃-2-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(7l)，
N-羟基-3-(4-(((4-(4-甲基-2-(甲胺基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺(7m)，
N-羟基-4-(((4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)硫)甲基)苯甲酰胺(9a)，
4-(((4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)硫)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(9b)，
N-羟基-4-(((4-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-2-基)硫)甲基)苯甲酰胺(9c)，
N-羟基-4-(((4-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)硫)甲基)苯甲酰胺(9d)，
N-羟基-4-(((4-(4-甲基-2-(甲胺基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)硫)甲基)苯甲酰胺(9e)，
N-羟基-3-(4-(((4-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-2-基)硫)甲基)苯基)丙烯酰胺(9f)，
3-(4-(((4-(呋喃-2-基)嘧啶-2-基)硫)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(9g)，
N-羟基-3-(4-(((4-(4-甲基-2-(甲胺基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)硫)甲基)苯基)丙烯酰胺(9h)，
3-(4-(((4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)氧)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(7n)
N-羟基-3-(4-(((4-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-2-基)氧)甲基)苯基)丙烯酰胺(7o),
4-(((4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)氧)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(7p),
N-羟基-4-(((4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氧)甲基)苯甲酰胺(7q)。
以上优选化合物，后面的括号内的编号是对应于下面反应路线及表1中的化合物结构的编号。
发明详述
本文中所用的术语和定义含义如下：
“芳基”是指是指含有环系统的芳烃，如苯基或萘基，其可选地与环烷基稠合，所述环烷基优选地具有5-7个环原子，更优选具有5-6个环原子。优选的芳基含有5-15个碳原子。
“杂芳基”是芳族杂环，可以是单环或双环基团。它们含有一个或多个，优选1-4个、更优选1-3个、甚至更优选1-2个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S和N。杂芳基包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和三环氮的N氧化物。碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，由此保持稳定的芳环。杂芳基的例子包括但不限于哒嗪基、吡嗪基、中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。
“烷基(Alkyl)”，单独地或联合地，是指衍生于烷烃的基团，含有1至20个碳原子，优选地含有1至12个碳原子(如果没有特别指明)。其为直链烷基或支链烷基，并且包括含有环烷基部分或者被环烷基部分中断的直链烷基或支链烷基。直链烷基或支链烷基在任何可及部位(available point)连接以产生稳定的化合物。其示例包括但不限于，4-(异丙基)-环己基乙基或2-甲基-环丙基戊基。在许多实施方案中，烷基是含有1至15个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子或1至2个碳原子的直链烷基或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和类似烷基。
“亚烷基”是二价的烷烃衍生的碳原子基团，是直链或支链的，在其中，从相同的碳原子或不同的碳原子移去两个氢原子。亚烷基的例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH(CH3)-。
“烯基(Alkenyl)”，单独或联合地，文中所指为直链烃或支链烃，其含有2-6个，优选,为2-4个碳原子，并且含有1-2个，优选为一个碳碳双键。烯基的例子包括但不仅限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基。
“环烷基”是取代或未取代的，饱和或不饱和的环状基团，其含有碳原子和/或一个或多个杂原子。该环可以是单环或稠环，桥环或螺环的环系。每个环中的环原子数是3-8个、更优选3-6个，如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基和类似基团。
“烷氧基”表示基团–O–烷基。
“氨基烷基”表示基团–NH–烷基。
“卤素”单独地或联合地，是指所有卤素，即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
“药学上可接受的盐”是指通式I化合物具有疗效且无毒的盐形式。其可由任一酸性基团(如羧基)形成阴离子盐，或由任一碱性基团(如氨基)形成阳离子盐。本领域已知许多这样的盐。在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)和碱土金属(如镁和钙)的盐以及有机盐(如铵盐)。还可通过使用相应的酸处理碱性形式的I方便地获得阴离子盐，这样的酸包括无机酸如硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基亚磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。这些盐是熟练技术人员熟知的，熟练的技术人员可制备本领域知识所提供的任何盐。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
本文所用的“立体异构体”定义了本发明化合物或其生理上的衍生物所有可能的立体异构体的形式。除非另有指示，本发明化合物的化学命名包括所有可能的立体化学形式的混合物，所属混合物包含基本结构分子的所有非对映体和对映体，以及基本纯净的本发明化合物的单个异构体形式，即其中含有低于10％，优选低于5％，特别是低于2％，最优选低于1％的其它异构体。本发明类肽化合物各种立体异构体形式均明显包含于本发明的范围内。
通式I化合物还可以其它被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应该包含于本发明的范围内。
如上所述的取代基自身还可被一个或多个取代基取代。这样的取代基包括在C.Hansch和A.Leo,Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)中列出的那些取代基。优选的取代基包括烷基，烯基，烷氧基，羟基，氧基，硝基，氨基，氨基烷基(如氨甲基等)，氰基，卤素，羧基，羰基烷氧基(如羰基乙氧基等)，硫基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基(如哌啶基，吗啉基，吡咯基等)，亚氨基，羟烷基，芳基氧基，芳基烷基及其结合。
“药物组合物(pharmaceutical composition)”是指含有治疗上显著量的活性药剂的制备物，其以适于给予患者的形式被制备。因此，所述制备物不含有这样量的任何一种组分或多种组分，即，适当谨慎的医疗实施者发现所述制备物不适于给予普通对象。在许多情况下，这种药物组合物是无菌制备物。
“A为不含”是指该基团不存在，即通式I中的苯环直接与羟肟酸基团相连。
室温是指实验操作所处的环境温度，控制在10～30℃范围内。
二、嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法
一种嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，包括芳基乙酮在加热条件下与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛发生反应得到中间体4a-4h，该中间体与硫脲在碱性条件下回流经亲核加成消除后得到4-取代的2-巯基嘧啶，此中间体在室温碱性条件下与碘甲烷发生亲核取代反应得到中间体5a-5h，5a-5h经过硫酸氢钾复合盐氧化后与相应的苄胺或苄醇发生亲核加成消除反应得到关键中间体6a-6q，该中间体在羟胺钾的甲醇溶液中反应得到目标化合物7a-7q；或由中间体4a-4h得到4-取代的2-巯基嘧啶后，与相应的溴苄发生亲核取代反应得到中间体8a-8h，化合物8a-8h在羟胺钾的甲醇溶液中反应得到目标化合物9a-9h。
合成路线如下：
其中，R、A的定义同上通式Ⅰ所述；
试剂和条件：a)100-120℃；b)氢氧化钠，乙醇，回流；c)碘甲烷，碳酸钾，二甲基亚砜，室温；d)过硫酸氢钾复合盐，乙腈/水(1:1)室温；e)4-氨甲基苯甲酸甲酯或4-羟甲基苯甲酸甲酯或甲基-3-(4-(氨甲基)苯基)丙烯酸酯或甲基-3-(4-(羟基甲基)苯基)丙烯酸酯，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，110℃；f)羟胺钾的甲醇溶液，室温；g)甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯或甲基-3-(4-(溴甲基)苯基)丙烯酸酯，碳酸钾，丙酮，回流。
合成路线中目标化合物的结构式如下表1所示：
表1目标化合物的结构式
所述化合物的具体操作步骤将在实施例中将加以详细说明。
本领域技术人员可以对上述步骤进行变动以提高收率，他们可据本领域的基本知识确定合成的路线，如选择反应物，溶剂和温度，可以通过使用各种常规保护基以避免副反应的发生从而提高收率。这些常规的保护方法可参见例如T.Greene,Protecting Groups inOrganic Synthesis.
三、嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用
本发明还提供了该系列化合物在制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病药物中的应用。所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病包括癌症、神经变性疾病、病毒感染、炎症、白血病、疟疾和糖尿病等。
此外，本发明还包括一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式I的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
此外，本发明还包括一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式I的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
进行抑制酶活性和细胞活性两方面测试评价化合物在体外的生物活性。
体外抑酶实验中，含乙酰化赖氨酸侧链的寡肽底物(Color de LysTM Substrate)在HDAC的作用下，发生去乙酰化作用。去乙酰化后的产物敏感性增加，在乙酰化反应检测试剂(Color de LysTM Developer)诱导下，在405nm处产生吸光度值，与待测化合物的HDACs抑制作用成比例。通过测定对照组和待测化合物组的405nm吸光度，可计算待测化合物的抑制率并求得IC50值。
化合物的细胞活性的测试使用MTT检测方法，肿瘤细胞悬液(人乳腺癌细胞株MDA-MB-231，白血病细胞株KG1，乳腺癌细胞株MCF-7，前列腺癌细胞株PC-3，人肺腺癌细胞株A549)分别接种于96孔板，每孔中加入含不同浓度化合物的培养基，经孵育后，用MTT染色，继续孵育后，于酶标仪上在570nm处测定每孔的吸光度OD值，计算出细胞生长抑制率，从而确定化合物的活性。
体外抑酶实验表明，本发明中的部分化合物对于HDAC有较强的抑制活性，化合物7b、7c、7g、7h活性与阳性对照SAHA相当，而化合物7d、7e、7l抑制活性则优于SAHA；同时，体外抗肿瘤细胞增殖的试验中，上述化合物对测试的所有肿瘤细胞均有较好的抑制活性，大多数活性显著优于阳性对照SAHA，有很大的开发前景，并可用于指导发现新型高效组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例1.N-羟基-4-(((4-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(7c)的合成
3-(二甲氨基)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(4a)的合成
将化合物1-(5-甲基呋喃-2-基)乙酰(3a,2.5mL,20mmol)置于8.0mL N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛中115℃搅拌12h。反应结束并冷却至室温，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，干燥后得橙色固体(3.25g,90.7％)。Mp:121-123℃。1H NMR(300MHz,DMSO):δ2.33(s,3H,furan-CH3),2.86(s,3H,N(CH3)2),3.11(s,3H,N(CH3)2),5.57(d,1H,J＝12.6Hz,C＝C-H),6.21(d,1H,J＝3.3Hz,furan-H),7.00(d,1H,J＝3.3Hz,furan-H),7.61(d,1H,J＝12.3Hz,C＝C-H).
化合物4b-4h参照4a的方法进行合成。
4-(5-甲基呋喃-2-基)-2-(甲硫基)嘧啶(5a)的合成
将硫脲(2.60g,34.2mmol)溶于20mL EtOH，加入NaOH(1.37g,34.2mmol)和4a(3.07g,17.1mmol)，90℃条件下回流24h。反应结束后冷却至室温，溶剂旋干，固体加水溶解，2N HCl调pH至中性。过滤，水洗三次，干燥得黄色固体(2.80g,85.0％)。固体无需纯化，直接溶于15mL DMSO中，并依次加入K2CO3(2.32g,16.8mmol)、MeI(1.05mL,16.8mmol)，室温反应过夜。反应结束后，加50mL水搅拌后过滤，滤渣经柱层析纯化得浅灰色固体5a(2.49g,85.9％)。Mp:60-61℃。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.87(s,3H,CH3),3.01(s,3H,SCH3),6.84(dd,1H,J1＝3.3Hz,J2＝0.9Hz,furan-H),7.79(d,1H,J＝3.6Hz,furan-H),7.81(d,1H,J＝5.1Hz,pyrimidine-H),9.04(d,1H,J＝5.4Hz,pyrimidine-H).
化合物5b-5h参照5a的方法进行合成。
甲基-4-(((4-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸酯(6c)的合成
将5a(0.54g,2.6mmol)溶于20mL乙腈/水(1/1)中，加入过硫酸氢钾复合盐(1.6g,5.2mmol)，室温条件下搅拌过夜。反应液旋干，加入饱和NaHCO3至无气泡产生，乙酸乙酯萃取，收集有机层并旋干得到粗品中间体。将此中间体溶于10mL DMF中，依次加入K2CO3(0.31g,2.2mmol)、4-氨甲基苯甲酸甲酯(0.55g,3.3mmol)，110℃反应10h。反应结束后，反应液加水搅拌，过滤，滤渣经柱层析纯化得橙色固体6c(0.24g,33％)。Mp:117-119℃。1H NMR(400MHz,DMSO):δ2.39(s,3H,CH3),3.90(s,3H,OCH3),4.73(d,2H,J＝6.0Hz,NHCH2),5.70(br s,1H,NH),6.13(d,1H,J＝3.2Hz,furan-H),6.86(d,1H,J＝5.6Hz,pyrimidine-H),7.02(d,1H,J＝3.2Hz,furan-H),7.43(d,2H,J＝8.4Hz,Ph-H),7.98(d,2H,J＝8.0Hz,Ph-H),8.26(d,1H,J＝5.6Hz,pyrimidine-H).MS(ESI+):m/z 323.2
化合物6a-6q参照6c的方法进行合成：6h-6m合成中将4-氨甲基苯甲酸甲酯换成甲基-3-(4-(氨甲基)苯基)丙烯酸酯；6n、6o合成中将4-氨甲基苯甲酸甲酯换成甲基-3-(4-(羟基甲基)苯基)丙烯酸酯；6p、6q合成中将4-氨甲基苯甲酸甲酯换成4-羟甲基苯甲酸甲酯。
N-羟基-4-(((4-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(7c)的合成
羟胺钾甲醇溶液的制备：
溶液A：干燥好的盐酸羟胺(4.67g,67mmol)溶于24mL甲醇中；
溶液B：氢氧化钾(5.61g,100mmol)溶于14mL甲醇中；
0℃条件下，将溶液B滴加到溶液A中，滴加过程中不断搅拌，滴加结束后0℃继续搅拌。30min后，过滤除掉固体得到无色透明的羟胺钾甲醇溶液，干燥备用。向化合物6c(0.20g,0.6mmol)中加入10mL羟胺钾的甲醇溶液，室温下搅拌60min。旋蒸除掉大部分有机溶剂，加入少量水，用稀盐酸调节pH至6，过滤。滤饼经柱层析纯化得白色固体7c(0.14g,70.0％)。Mp:155-157℃。1H NMR(400MHz,DMSO):δ2.36(s,3H,CH3),4.53(d,2H,J＝6.3Hz,NHCH2),6.30(d,1H,J＝2.7Hz,furan-H),6.81(d,1H,J＝4.1Hz,pyrimidine-H),7.10(d,1H,J＝2.2Hz,furan-H),7.39(d,2H,J＝6.6Hz,Ph-H),7.66(d,2H,J＝8.1Hz,Ph-H),7.78(s,1H,NHCH2),8.25(d,1H,J＝5.1Hz,pyrimidine-H),8.94(s,1H,OH),11.11(s,1H,NH)。13C NMR(100MHz,DMSO):δ167.71,164.71,162.65,159.07,155.23,150.65,144.39,131.57,129.73,127.27,113.46,109.35,104.17,44.30,14.04。HRMS(AP-ESI)m/z Calcd forC17H16N4O3[M+H]+325.1295,Found:325.1293。
化合物7a-7q参照7c的方法进行合成。
实施例2.N-羟基-4-(((4-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-2-基)硫)甲基)苯甲酰胺(9c)的合成
甲基-4-(((4-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-2-基)硫)甲基)苯甲酸酯(8c)的合成
将硫脲(2.60g,34.2mmol)溶于20mL EtOH，加入NaOH(1.37g,34.2mmol)和4a(3.07g,17.1mmol)，90℃条件下回流24h。反应结束后冷却至室温，溶剂旋干，固体加水溶解，2N HCl调pH至中性。过滤，水洗三次，干燥得黄色固体(2.80g,85.0％)。取该黄色固体(0.55g,2.9mmol)溶于10mL丙酮中，依次加入K2CO3(0.48g,3.4mmol)、甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(0.66g,2.9mmol)，回流12h。反应完毕，溶液旋干，固体经柱层析纯化得类白色固体8c(0.77g,79.05％)。Mp:122-123℃.1H NMR(300MHz,DMSO):δ2.41(s,3H,CH3),3.83(s,3H,OCH3),4.50(s,2H,SCH2),6.39(dd,1H,J1＝3.3Hz,J2＝0.9Hz,furan-H),7.35(d,1H,J＝2.1Hz,furan-H),7.35(d,1H,J＝5.4Hz,pyrimidine-H),7.61(d,2H,J＝8.1Hz,Ph-H),7.88(d,2H,J＝8.1Hz,Ph-H),8.57(d,1H,J＝5.1Hz,pyrimidine-H)。
化合物8a-8h参照8c的方法进行合成，8f-8h的合成中将甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯换成甲基-3-(4-(溴甲基)苯基)丙烯酸酯。
N-羟基-4-(((4-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-2-基)硫)甲基)苯甲酰胺(9c)的合成
化合物9c参照7c的方法进行合成。类白色固体，产率26.39％。Mp:172-173℃。1HNMR(300MHz,DMSO):δ2.41(s,3H,CH3),4.46(s,2H,SCH2),6.39(dd,1H,J1＝3.3Hz,J2＝0.9Hz,furan-H),7.36(d,1H,J＝5.4Hz,pyrimidine-H),7.36(d,1H,J＝3.9Hz,furan-H),7.53(d,2H,J＝8.1Hz,Ph-H),7.66(d,2H,J＝8.1Hz,Ph-H),8.57(d,1H,J＝5.4Hz,pyrimidine-H),8.98(s,1H,OH),11.14(s,1H,NH)。13C NMR(100MHz,DMSO):δ170.80,164.50,158.64,156.76,155.10,149.42,142.03,132.00,129.34,127.42,115.66,110.52,110.04,34.28,14.11.HRMS(AP-ESI)m/z Calcd for C17H15N3O3S[M+H]+342.0907,Found:342.0910。
化合物9a-9h参照7c的方法进行合成。
目标化合物活性评价
实验例1、目标化合物对组蛋白去乙酰化酶抑制试验(体外)
术语说明：
SAHA：已上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，商品名为伏立诺他。
DMSO：二甲基亚砜
Hela：海拉细胞，子宫颈癌细胞株
Buffer：缓冲液
Tris：三羟甲基氨基甲烷
Color de Lys Developer：去乙酰化反应显色剂
Color de LysTM Substrate：去乙酰化反应底物
Trichostatin A：曲古菌素A，去乙酰化反应终止剂
1.[材料]目标化合物和阳性对照SAHA的储备液(50mM，溶于DMSO)；酶(HeLa细胞提取物，主要成分是HDAC1和HDAC2)；Color de LysTM Substrate(含乙酰化赖氨酸侧链的寡肽底物)；Color de Lys Developer(去乙酰化反应检测试剂)；HDAC Assay Buffer(50mM Tris-HCl,pH 8.0,137mM NaCl,2.7mM KCl,1mM MgCl2)；Trichostatin A(TSA，0.2mM，溶于DMSO，HDAC抑制剂)；96孔板；Thermo Varioskan Flash全波长多功能酶标仪。
2.[方法]按照试剂盒的使用说明书进行实验准备：
1)稀释酶：将Hela细胞提取物与Buffer按照1:2的体积比进行稀释；
2)化合物稀释：用Buffer将化合物(待测化合物以及阳性对照SAHA)稀释成5x终浓度；
3)Color de LysTM Substrate：用Buffer将底物稀释50倍(1mM，2x终浓度)；
4)Color de LysTM Developer：该检测试剂在使用的30min内配置。首先，用预冷的Buffer将Color de LysTM Developer稀释20倍(如，50μL加950μL的Buffer)；然后用新鲜配置的developer溶液将TSA稀释100倍(如10μL稀释成1mL，此时TSA浓度为2μM，2x终浓度，表示加到反应体系后的终浓度为1μM)。
96孔板中，每孔分别加入15μL稀释后的酶和10μL待测化合物，37℃孵育5min后加入25μL的底物(空白孔不加酶及化合物，加Buffer代替；对照孔化合物用Buffer代替)。将96孔板置于37℃摇床中孵育30min。然后每孔加入50μL现配置的Color de LysDeveloper，继续孵育。30min后，酶标仪上测定405nm条件下的紫外吸收，通过测定对照组和目标化合物组的405nm吸收度，可计算目标化合物的抑制率并求得IC50值。
实验结果见表2。
表2.目标化合物对HDAC体外抑制实验结果
a表中数值为三次试验结果的平均值±SD值
从表中可以看出，近一半的化合物对HDAC有显著抑制作用。并且，多数化合物的活性与SAHA的活性相当甚至明显优于SAHA。7系列化合物活性优于9系列，且化合物7b、7d、7e、7g、7l等均表现出了较好的HDAC抑制活性，对于进一步开发活性更高的HDAC抑制剂有很重要的指导意义。
实验例2.目标化合物抑制细胞增殖的活性试验(体外)
选取酶活性较好的化合物进行体外抑制癌细胞增殖的活性试验，结果见表3。
术语说明：
MDA-MB-231：人乳腺癌细胞株；KG1：白血病细胞株；MCF-7：乳腺癌细胞株；PC-3：前列腺癌细胞株；A549：人肺腺癌细胞株。
IC50：半数抑制浓度。
1.[材料]PC-3，MDA-MB-231，KG1，MCF-7，A549细胞株，四甲基偶氮唑蓝MTT，10％胎牛血清，96孔板
2.[方法]
细胞培养 肿瘤细胞株采用常规培养。实验时均用对数生长期细胞。
细胞生长检测(MTT法)将肿瘤细胞悬液调整至5×104/mL(悬浮细胞调整至105/mL)，分别接种于96孔板(100μL/孔)，5000个细胞/孔(悬浮细胞10000个细胞/孔)。铺板4h后，每孔中加入100μL含不同浓度化合物的培养基，每个浓度设三个复孔，不加细胞的孔读数时作空白，加细胞不加化合物的孔作化合物对照孔，SAHA作化合物阳性对照。于37℃，5％CO2中孵育48h，每孔加入10μL 0.5％的MTT染色液，继续孵育。4h后，2500rpm，离心30min，然后抛弃板孔中培养基，每孔加入150μL DMSO，37℃恒温震摇5-10min。酶标仪上于570nm处测定每孔的吸光度OD值，细胞生长抑制率按下式计算：
表3部分化合物抗肿瘤细胞增殖实验结果
a表中数值为三次试验的平均值，“±”后的数值表示标准偏差，Nd：未检测。
从表中可以看出，化合物7e、7g、7l对实验细胞株均具有显著的抑制活性，明显优于阳性对照SAHA。例如，化合物7g对MCF-7的抑制活性优于SAHA约5倍；对KG1的活性则高出接近6倍；尤其对于乳腺癌MDA-MB-231细胞株的抑制活性更是比SAHA提高了10倍之多。由此表明嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有良好的开发前景，可进行深入的活性研究，开发出更有活性的化合物用于制备预防和治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病的药物。

Claims (8)

1.一种嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是具有通式Ⅰ结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐，
通式I中，
X为NH、O或S；
R是任选取代的芳基，杂芳基；基团或者取代基选自羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C6-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基，1-3个上述基团或取代基在任何可及的位置连接以产生稳定的化合物；
A为不含，或为C2-C6烷基，C2-C6烯基。
2.如权利要求1所述的嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，通式I中，
X为NH、O或S；
R为任选取代的C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N；碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，保持稳定的芳环；
A为不含，C2烷基或C2烯基。
3.如权利要求1或2所述的嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，通式Ⅰ中，
X为NH、O或S；
R是含有1-2个取代基或无取代的苯基、噻唑基、呋喃基、萘基、哒嗪基、吡嗪基、中氮茚基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、苯并噻唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、苯并呋喃基和吲哚基；取代基是羟基、卤素、硝基、氰基、胍基、羧基，卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C5-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；
A为不含，或为-(CH2)2-，-CH＝CH-。
4.如权利要求1-3任一所述的嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，是下述化合物之一：
N-羟基-4-(((4-(4-硝基苯基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(7a)，
N-羟基-4-(((4-(4-甲基-2-(甲胺基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(7b)，
N-羟基-4-(((4-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(7c)，
4-(((4-(呋喃-2-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(7d)，
4-(((4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(7e)，
4-(((4-(2,4-二氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(7f)，
N-羟基-4-(((4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(7g)，
N-羟基-3-(4-(((4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺(7h)，
N-羟基-3-(4-(((4-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺(7i)，
3-(4-(((4-(2,4-二氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(7j)，
3-(4-(((4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(7k)，
3-(4-(((4-(呋喃-2-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(7l)，
N-羟基-3-(4-(((4-(4-甲基-2-(甲胺基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺(7m)，
N-羟基-4-(((4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)硫)甲基)苯甲酰胺(9a)，
4-(((4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)硫)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(9b)，
N-羟基-4-(((4-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-2-基)硫)甲基)苯甲酰胺(9c)，
N-羟基-4-(((4-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)硫)甲基)苯甲酰胺(9d)，
N-羟基-4-(((4-(4-甲基-2-(甲胺基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)硫)甲基)苯甲酰胺(9e)，
N-羟基-3-(4-(((4-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-2-基)硫)甲基)苯基)丙烯酰胺(9f)，
3-(4-(((4-(呋喃-2-基)嘧啶-2-基)硫)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(9g)，
N-羟基-3-(4-(((4-(4-甲基-2-(甲胺基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)硫)甲基)苯基)丙烯酰胺(9h)，
3-(4-(((4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)氧)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(7n)，
N-羟基-3-(4-(((4-(5-甲基呋喃-2-yl)嘧啶-2-基)氧)甲基)苯基)丙烯酰胺(7o)，
4-(((4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)氧)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(7p)，
N-羟基-4-(((4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氧)甲基)苯甲酰胺(7q)。
5.如权利要求1-3任一所述的嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：
一种嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，包括芳基乙酮在加热条件下与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛发生反应得到中间体4a-4h，该中间体与硫脲在碱性条件下回流经亲核加成消除后得到4-取代的2-巯基嘧啶，此中间体在室温碱性条件下与碘甲烷发生亲核取代反应得到中间体5a-5h，5a-5h经过硫酸氢钾复合盐氧化后与相应的苄胺或苄醇发生亲核加成消除反应得到关键中间体6a-6q，该中间体在羟胺钾的甲醇溶液中反应得到目标化合物7a-7q；或由中间体4a-4h得到4-取代的2-巯基嘧啶后，与相应的溴苄发生亲核取代反应得到中间体8a-8h，化合物8a-8h在羟胺钾的甲醇溶液中反应得到目标化合物9a-9h；
合成路线如下：
其中，R、A的定义同上通式Ⅰ所述；
试剂和条件：a)100-120℃；b)氢氧化钠，乙醇，回流；c)碘甲烷，碳酸钾，二甲基亚砜，室温；d)过硫酸氢钾复合盐，乙腈/水(1:1)室温；e)4-氨甲基苯甲酸甲酯或4-羟甲基苯甲酸甲酯或甲基-3-(4-(氨甲基)苯基)丙烯酸酯或甲基-3-(4-(羟基甲基)苯基)丙烯酸酯，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，110℃；f)羟胺钾的甲醇溶液，室温；g)甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯或甲基-3-(4-(溴甲基)苯基)丙烯酸酯，碳酸钾，丙酮，回流。
6.权利要求1-4任一所述的化合物在制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病药物中的应用；所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病包括癌症、神经变性疾病、病毒感染、炎症、白血病、疟疾和糖尿病。
7.一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-4任一所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
8.一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-4任一所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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