CN101610996A - 组蛋白脱乙酰酶抑制剂及其前体药物 - Google Patents

组蛋白脱乙酰酶抑制剂及其前体药物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及组蛋白脱乙酰酶的抑制。本发明提供了抑制组蛋白脱乙酰酶的酶活性的化合物、其前体药物和方法。本发明还提供了治疗细胞增殖疾病和病症的组合物和方法。

Description

组蛋白脱乙酰酶抑制剂及其前体药物
相关申请的交叉参考
本申请要求于2006年12月19日提出的美国申请60/870,768的优先权权益。
技术领域
本发明涉及组蛋白脱乙酰酶的抑制。更具体而言，本发明涉及抑制组蛋白脱乙酰酶的酶活性的化合物及其前体药物。本发明还涉及抑制组蛋白脱乙酰酶酶活性的方法。
背景技术
在真核细胞中，核DNA与组蛋白结合而形成被称为染色质的致密复合物。组蛋白构成碱性蛋白家族，它们在真核物种间通常是高度保守的。被称为H2A、H2B、H3和H4的核心组蛋白结合形成蛋白核心。DNA缠绕在该蛋白核心周围，其中组蛋白的碱性氨基酸与DNA的负电荷磷酸基团相互作用。DNA的大约146个碱基对绕组蛋白核心周围缠绕而构成核小体颗粒，其为染色质的重复结构基序。
Csordas，Biochem.J.，286：23-38(1990)教导了组蛋白经历N-端赖氨酸残基的ε-氨基的翻译后乙酰化作用，这是一种由组蛋白乙酰转移酶(HAT1)催化的反应。乙酰化作用中和赖氨酸侧链的正电荷，并且被认为是可影响染色质结构。的确，Taunton等，Science，272：408-411(1996)教导了转录因子进入染色质模板借助组蛋白高度乙酰化而被增强。Taunton等还教导了未脱乙酰化(underacetylated)组蛋白H4的富集已经见于染色体组的转录沉默区。
组蛋白乙酰化是一种可逆的修饰，其中脱乙酰作用由被称为组氨酸脱乙酰酶(HDAC)的酶家族催化。Grozinger等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96：4868-4873(1999)教导了HDACs可分为两类，第一类由酵母Rpd3-样蛋白质表示，第二类由酵母Hda1-样蛋白质表示。
组蛋白脱乙酰酶在哺乳动物的基因调节中起重要的作用。Gray和Ekstrom，Expr.Cell.Res.262：75-83(2001)；Zhou等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98：10572-10577(2001)；Kao等J.Biol.Chem.277：187-193(2002)和Gao等J.Biol.Chem.277：25748-25755(2002)教导了存在组蛋白脱乙酰酶(HDAC)家族的11个成员。参与基因表达的另一脱乙酰酶家族是Sir2家族。前述Gray和Ekstrom教导了在人类中存在七个Sir2家族成员。
I类人组蛋白脱乙酰酶包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8。I类酶在很多组织中表达并且据报告在细胞核中定位。II类人组蛋白脱乙酰酶包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10。II类酶被描述为在组织分布中是有限的，并且它们能够在细胞核与细胞质之间穿梭。II类酶进一步被分为IIa类(HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9)和IIb类(HDAC6和HDAC10)。最新的分类将HDAC11自身归于一类。
Richon等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：3003-3007(1998)公开了HDAC活性受到制滴霉素A(TSA)抑制，制滴霉素A是一种从吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)中分离的天然产物，以及受到合成化合物辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)的抑制。Yoshida和Beppu，Exper.CellRes.，177：122-131(1988)教导了TSA导致大鼠成纤维细胞在细胞周期的G1和G2期停滞，HDAC参与细胞周期调节(implicateing HDAC in cellcycle regulation)。事实上，Finnin等，Nature，401：188-193(1999)教导了TSA和SAHA抑制细胞生长、诱导终末分化并且防止肿瘤在小鼠内形成。
美国专利号RE39850，其通过参考并入本文，公开了抑制HDAC活性以介入细胞周期调节的化合物以及其在治疗细胞增生疾病或病症上的治疗潜力。然而，这些化合物表现出差的生物利用度，从而限制了它们的治疗潜力。因此还期望制备此类活性化合物的可生物利用的类似物。
发明内容
本发明提供化合物、前体药物以及通过施用此类药物前体治疗由调节HDAC活性而改善的疾病或病症的方法，所述疾病或病症诸如细胞增殖疾病或真菌感染。具体而言，本发明提供组蛋白脱乙酰酶酶活性的前体药物抑制剂。这些前体药物在哺乳动物细胞、植物细胞或真菌病原体细胞中是可切割的(例如，可水解的)。因此，还包括在本发明范围内的是切割前体药物的产物，其包括新型异羟肟酸盐(hydroxamate)基化合物。为清楚起见，本发明的“前体药物化合物”或“前体药物”意指如由式(1)、(2)和(3)所定义的非切割化合物。前体药物的“切割产物(裂解产物，cleavage product)”意指前体药物部分已经从中被去除的前体药物化合物。
因此在第一方面，本发明提供组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物，所述前体药物具有式(1)：
Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-N(Rx)-Z  (1)
及其可药用的盐，其中：
Cy是-H、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们中的任一个可以是任选取代的；
L1是-(CH2)m-W-，其中m是0、1、2、3或4，以及W选自-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-和-NH-C(O)-NH-；
Ar是亚芳基，其中所述亚芳基任选地可以再被取代，以及任选地可以与芳环或杂芳环稠合，或者与饱和的或部分地不饱和的环烷基环或杂环稠合，它们中的任一个可以是任选取代的；
Y1是化学键或者直链或支链饱和亚烷基，其中所述亚烷基可以是任选取代的；
Z是-R20、-O-R20、-R21或
Figure G2007800515415D00031
其中-R20选自-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-R11、-CH(R12)-O-C(O)-R10、-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)、-S(O2)R10、-P(O)(OR10)(OR10)、-C(O)-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10、-C(O)-O-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10和-C(O)-(CH2)n-C(O)OR10、-C(O)-(CH2)1-4-C(OH)(COOR10)-(CH2)1-4-COOR10、-C(O)-[C(R14)(R14)]1-4-P(O)(OH)(OH)、-C(O)-(CH2)1-4-N(R14)-C[＝N(R10’)]-N(R10’)(R10’)、-C(O)-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-N(CH3)(CH3)、-C(O)-CH(NH2)-(CH2)1-6-COOH(优选-C(O)-CH(NH2)-(CH2)-COOH)，条件是与Z结合的N不与两个O原子直接结合；且另外的条件是当Z是-R20时，则Rx是-OH，以及(b)当Z是-OR20时，则Rx是-H；
Rx是H或-OH；
或
Rx不存在，并且R20与其所连接的N形成任选取代的杂环；
n是0、1、2、3或4，优选地为1、2、3或4；
每个R10独立地选自氢、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C1-C20烷氧羰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环烷基烯基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环烷基炔基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基炔基、任选取代的烷基环烷基、任选取代的烷基杂环烷基、任选取代的烷基芳基、任选取代的烷基杂芳基、任选取代的烯基环烷基、任选取代的烯基杂环烷基、任选取代的烯基芳基、任选取代的烯基杂芳基、任选取代的炔基环烷基、任选取代的炔基杂环烷基、任选取代的炔基芳基、任选取代的炔基杂芳基、糖残基和氨基酸残基(优选通过氨基酸的羧基端结合)；
每个R10’独立地为氢或C1-6烷基，或
R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的螺环烷基；
R21是糖或-氨基酸-R13，其中R13与N-端共价结合；
R11选自氢、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R12选自氢或烷基；以及
R13选自氢、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-N(R10’)(R10’)、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、氨基保护基和R10；和
每个R14独立地选自H、C1-C6烷基和环烷基，或两个R14与它们所连接的原子一起形成环烷基。
在第二实施方式中，本发明提供组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物，所述前体药物具有式(2)：
Cy-L2-Ar-Y2-C(O)N(Rx)-Z  (2)
及其可药用的盐，其中
Cy是H或者是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们中的任一个可以是任选取代的；条件是Cy不是(螺环烷基)杂环基；
L2是C1-C6饱和亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，其中所述亚烷基或亚烯基任选可以是取代的，并且其中所述亚烷基的一个或两个碳原子任选被独立选自下述的杂原子部分取代：O；NR′、R′为烷基、酰基或氢；S；S(O)或S(O)2；
Ar是亚芳基，其中所述亚芳基任选地可以再被取代，以及任选地可以与芳环或杂芳环稠合，或者与饱和的或部分地不饱和的环烷基环或杂环稠合，它们中的任一个可以是任选取代的；
Y2是化学键或者直链或支链饱和亚烷基，其可以被任选取代，条件是该亚烷基未被式-C(O)R的取代基取代，其中R包含α-氨酰基部分；
Rx是H或-OH；
Z是-R20、-O-R20、-R21或
Figure G2007800515415D00051
其中-R20选自-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-R11、-CH(R12)-O-C(O)-R10、-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)、-S(O2)R10、-P(O)(OR10)(OR10)、-C(O)-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10、-C(O)-(CH2)1-4-C(OH)(COOR10)-(CH2)1-4-COOR10、-C(O)-[C(R14)(R14)]1-4-P(O)(OH)(OH)、-C(O)-(CH2)1-4-N(R14)-C[＝N(R10’)]-N(R10’)(R10’)、-C(O)-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-N(CH3)(CH3)、-C(O)-CH(NH2)-(CH2)1-6-COOH(优选-C(O)-CH(NH2)-(CH2)-COOH)、-C(O)-O-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10和-C(O)-(CH2)n-C(O)OR10，条件是与Z结合的N不与两个O原子直接结合；且另外的条件是(a)当Z是-R20时，则Rx是-OH，以及(b)当Z是-OR20时，则Rx是-H；
或
Rx不存在，并且R20与其所连接的N形成任选取代的杂环；
n是0、1、2、3或4，优选为1、2、3或4；
每个R10独立地选自氢、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C1-C20烷氧羰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环烷基烯基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环烷基炔基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基炔基、任选取代的烷基环烷基、任选取代的烷基杂环烷基、任选取代的烷基芳基、任选取代的烷基杂芳基、任选取代的烯基环烷基、任选取代的烯基杂环烷基、任选取代的烯基芳基、任选取代的烯基杂芳基、任选取代的炔基环烷基、任选取代的炔基杂环烷基、任选取代的炔基芳基、任选取代的炔基杂芳基、糖残基和氨基酸残基(优选通过氨基酸的羧基端结合)；
每个R10’独立地为氢或C1-6烷基，或
R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的螺环烷基；
R21是糖或-氨基酸-R13，其中R13与N-端共价结合；
R11选自氢、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R12选自氢或烷基；以及
R13选自氢、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-N(R10’)(R10’)、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、氨基保护基和R10；和
每个R14独立地选自H、C1-C6烷基和环烷基，或者两个R14与它们所连接的原子一起形成环烷基。
在第三实施方式中，本发明提供组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物，所述前体药物具有式(3)：
Cy-L3-Ar-Y3-C(O)N(Rx)-Z  (3)
及其可药用的盐，其中
Cy是-H、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们中的任一个可以是任选取代的；条件是Cy不是(螺环烷基)杂环基；
L3选自
(a)-(CH2)m-W-，其中m是0、1、2、3或4，以及W选自-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-和-NH-C(O)-NH-；和
(b)C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基，其中其中所述亚烷基或亚烯基任选可以是取代的，并且其中所述亚烷基的一个碳原子任选可以被下述取代：O；NR′，R′为烷基、酰基或氢；S；S(O)；或S(O)2；
Ar是亚芳基，其中所述亚芳基任选地可以再被取代，以及任选地可以与芳环或杂芳环稠合，或者与饱和的或部分地不饱和的环烷基环或杂环稠合，它们中的任一个可以是任选取代的；和
Y3是C2亚烯基或C2亚炔基，其中所述亚烯基的一个或两个碳原子任选可以用烷基、芳基、烷芳基或芳烷基取代；
Rx是H或-OH；
Z是-R20、-O-R20、-R21或其中-R20选自-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-R11、-CH(R12)-O-C(O)-R10、-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)、-S(O2)R10、-P(O)(OR10)(OR10)、-C(O)-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10、-C(O)-(CH2)1-4-C(OH)(COOR10)-(CH2)1-4-COOR10、-C(O)-[C(R14)(R14)]1-4-P(O)(OH)(OH)、-C(O)-(CH2)1-4-N(R14)-C[＝N(R10’)]-N(R10)(R10’)、-C(O)-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-N(CH3)(CH3)、-C(O)-CH(NH2)-(CH2)1-6-COOH(优选-C(O)-CH(NH2)-(CH2)-COOH)、-C(O)-O-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10和-C(O)-(CH2)n-C(O)OR10，条件是与Z结合的N不与两个O原子直接结合；且另外的条件是(a)当Z是-R20时，则Rx是-OH，以及(b)当Z是-OR20时，则Rx是-H；
或
Rx不存在，并且R20与其所连接的N形成任选取代的杂环；
N是0、1、2或4，优选为1、2、3或4；
每个R10独立地选自氢、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C1-C20烷氧羰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环烷基烯基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环烷基炔基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基炔基、任选取代的烷基环烷基、任选取代的烷基杂环烷基、任选取代的烷基芳基、任选取代的烷基杂芳基、任选取代的烯基环烷基、任选取代的烯基杂环烷基、任选取代的烯基芳基、任选取代的烯基杂芳基、任选取代的炔基环烷基、任选取代的炔基杂环烷基、任选取代的炔基芳基、任选取代的炔基杂芳基、糖残基和氨基酸残基(优选通过氨基酸的羧基端结合)；
每个R10’独立地为氢或C1-6烷基，或
R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的螺环烷基；
R21是糖或-氨基酸-R13，其中R13与N-端共价结合；
R11选自氢、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R12选自氢或烷基；以及
R13选自氢、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-N(R10’)(R10’)、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、氨基保护基和R10；和
每个R14独立地选自H、C1-C6烷基和环烷基，或者两个R14与它们所连接的原子一起形成环烷基。
具体实施方式
本发明提供抑制组蛋白脱乙酰酶酶活性的前体药物、其切割产物以及方法。本发明也提供治疗通过调节HDAC活性而改善的疾病或病症诸如细胞增殖疾病与病症和真菌感染的组合物和方法。本文提到的专利和科学文献建立了本领域技术人员可得的知识。在本文引用的授权专利、申请和参考文献因此通过参考并入，其程度如同每一篇被特定且单独地表示通过参考引入。在矛盾的情况下，以本公开为准。
为了本发明的目的，使用下述定义：
除非通过上下文另外指出，术语“组蛋白脱乙酰酶”和“HDAC”意指从组蛋白的N-末端处的赖氨酸的ε-氨基去除乙酰基的酶家族的任一员。除非通过上下文另外指出，术语“组蛋白”意指来自任何物种的任何组蛋白蛋白质，包括H1、H2A、H2B、H3、H4和H5。优选的组蛋白脱乙酰酶包括I类和II类酶。优选地，所述组蛋白脱乙酰酶是人HDAC，包括但不限于HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10和HDAC-11。在一些其它优选的实施方式中，组蛋白脱乙酰酶源自原生动物源或真菌源。优选的真菌包括但不限于酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)、念珠菌属各种(Candida spp.)(诸如白色念珠菌(C.albicans)、平滑念珠菌(C.glabrata)、热带念珠菌(C.tropicalis)、C.parapsilosis、克柔氏念珠菌(C.krusei)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)、C.dubliniensis、曲霉属各种(Aspergillus spp.)(诸如A.fumigatus、A.flavus、黑曲霉(A.niger)、土曲霉(A.terreus))、梭霉菌属各种(Fusariumspp.)、淡紫拟青霉菌(Paecilomyces lilacinus)、无根根霉菌(Rhizopusarrhizus)和粗球孢子菌(Coccidioides immitis)。在一些优选实施方式中，组蛋白脱乙酰酶是真菌HDAC，包括但不限于Rpd3、Hos1、Hos2、Hda1、Hos3、Sir2、Hst及其同系物。在优选的实施方式中，本发明前体药物化合物的切割产物与抗真菌剂表现对抗真菌种类的增效活性，优选处于对哺乳动物无毒的抑制剂浓度。优选地，此类抗真菌剂是吡咯抗真菌剂(大量活性抗真菌剂具有吡咯官能性作为它们结构的一部分；此类抗真菌剂通常被称为“抗真菌吡咯”、“吡咯抗真菌剂”或“吡咯”)。此类组合或其组合物可以被用于选择性治疗真菌感染。
术语“抗真菌剂”意指能够抑制或预防真菌细胞的生长、存活和/或复制的物质。优选的抗真菌剂是那些预防或治疗动物或植物中的真菌感染的抗真菌剂。优选的抗真菌剂是广谱抗真菌剂。然而，抗真菌剂也能特定于一种或多种特定的真菌种类。
优选的抗真菌剂是麦角甾醇合成抑制剂，并且其包括但不限于吡咯和丁苯吗啉(phenpropimorph)。其它抗真菌剂包括但不限于特比萘芬(terbinafine)。优选的吡咯包括咪唑和三唑。进一步优选的抗真菌剂包括但不限于酮康唑(ketoconazole)、伊曲康唑(itroconazole)、氟康唑(fluconazole)、伏立康唑(voriconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)和咪康唑(miconazole)。如同吡咯一样，丁苯吗啉(phenpropimorph)是麦角甾醇合成抑制剂，但是对合成路径的麦角甾醇还原酶(ERG24)步骤起作用。特比萘芬也是麦角甾醇抑制剂，但是对squalene eposidase(ERG1)步骤起作用。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”被用于鉴定具有如本文所定义结构的化合物，其能够与组蛋白脱乙酰酶相互作用并抑制其酶活性。抑制组蛋白脱乙酰酶的酶活性是指降低组蛋白脱乙酰酶从组蛋白去除乙酰基团的能力。在一些优选的实施方式中，此种组蛋白脱乙酰酶活性的降低是至少约50％，更优选至少约75％，更更优选至少约90％。在其它优选实施方式中，组蛋白脱乙酰酶活性被降低至少95％以及更优选至少99％。
优选地，此类抑制是特定的，即组蛋白脱乙酰酶抑制剂在比产生另一不相关的生物效应所需的该抑制剂的浓度低的浓度下降低组蛋白脱乙酰酶从组蛋白中去除乙酰基的能力。优选地，组蛋白脱乙酰酶抑制活性所需的抑制剂浓度相比产生不相关的生物效应所需的浓度低至少2-倍，更优选低至少5-倍，甚至更优选低至少10-倍，以及最优选低至少20-倍。在本发明特别优选的实施方式中，前体药物的切割(例如，水解)释放化合物(切割(例如水解)产物)，所述化合物是组蛋白脱乙酰酶抑制剂，其对真菌组蛋白脱乙酰酶的活性比对哺乳动物组蛋白脱乙酰酶更大。在本发明特别优选的实施方式中，所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂对真菌组蛋白脱乙酰酶具有特异性。
术语“进行治疗”、“治疗”等，如本文所用，涵盖动物中疾病状态的治疗，并且包括下述至少一种：(i)预防疾病状态发生，特别是当此类动物易感染所述疾病状态但还未发展患该疾病状态的症状时；(ii)抑制疾病状态，即，部分或完全地阻止其发展；(iii)减轻疾病状态，即，引起该疾病状态的症状退行或者改善该疾病的症状；和(iv)该疾病状态逆转或退行，优选消除或治愈该疾病。在优选的实施方式中，术语“进行治疗”、“治疗”等涵盖动物中疾病状态的治疗，并且包括上述(ii)、(iii)和(iv)中至少一种。在本发明优选的实施方式中，所述动物是哺乳动物，优选为灵长类动物，更优选地为人。如本领域已知的，针对全身对局部递送、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、给药时间、药物相互作用和状况的严重度进行调节可能是必要的，并且通过本领域技术人员利用常规试验是可以确定的。
为简单起见，定义了化学部分，并且其在全文主要被称为单价化学部分(例如，烷基、芳基等)。然而，此类术语在本领语技术人员清楚的适宜结构环境下也被用于表达相应的多价部分。例如，尽管“烷基”部分通常是指单价基团(例如CH3-CH2-)，但是在某些环境中，二价连接部分可以是“烷基”，在这种情况下本领域技术人员将理解，所述烷基是二价基(例如-CH2-CH2-)，其相当于术语“亚烷基”。(类似地，在二价部分是必需的而且被描述为“芳基”的情况下，本领域技术人员将理解，术语“芳基”指相应的二价部分亚芳基)。所有原子被理解为具有实现成键的正常价数(即，碳为4，N为3，O为2，以及S为2、4或6，这取决于S的氧化态)。有时部分可以被定义为例如(A)a-B-，其中a是0或1。在此类情况中，当a是0时，所述部分是B-，当a是1时，所述部分是A-B-。
为简单起见，对“Cn-Cm”杂环基或“Cn-Cm”杂芳基的指代是指具有“n”至“m”个环原子的杂环基或杂芳基，其中“n”和“m”是正数。因此，例如，C5-C6-杂环基是具有至少一个杂原子的5-或6-元环，并且包括吡咯烷基(C5)和哌啶基(C6)；C6-杂芳基，其包括例如吡啶基和嘧啶基。
术语“烃基”是指直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，每个如在本文定义。“C0”烃基用于指共价键。因此，“C0-C3-烃基”包括共价键、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、丙烯基、丙炔基和环丙基。
术语“烷基”意指直链或支链脂族基具有1至12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子。其它优选的烷基具有2至12个碳原子，优选2-8个碳原子，以及更优选2-6个碳原子。优选的烷基包括而不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。“C0”烷基(如在“C0-C3-烷基”中)是共价键。
术语“烯基”意指具有一个或多个碳碳双键的不饱和直链或支链脂族基，其具有2至12个碳原子，优选2-8个碳原子，更优选2-6个碳原子。优选的烯基包括而不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
术语“炔基”意指具有一个或多个碳碳三键的不饱和直链或支链脂族基，其具有2至12个碳原子，优选2-8个碳原子，更优选2-6个碳原子。优选的炔基包括而不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”如本文所用意图分别指烷基、烯基或炔基，如上文所定义，其被置于两个其它化学基团之间并用于连接所述两个其它化学基团。优选的亚烷基包括而不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。优选的亚烯基包括而不限于亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。优选的亚炔基包括而不限于亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基。
术语″环烷基″意指饱和的或不饱和的单-、二-、三-或多-环烃基，其具有约3至15个碳，优选具有3至12个碳，优选3至8个碳，更优选3至6个碳。在一些优选实施方式中，环烷基与芳基、杂芳基或杂环基稠合。优选的环烷基包括而不限于环戊烯-2-烯酮、环戊烯-2-烯醇、环己-2-烯酮、环己-2-烯醇、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
术语“杂烷基”意指饱和的或不饱和的直链或支链脂族基，其中链中的一个或多个碳原子独立地被选自O、S(O)0-2、N和N(R33)的杂原子取代。
术语″芳基″意指单-、二-、三-或多环C6-C14芳香部分，优选包括一至三个芳环。优选地，芳基是C6-C10芳基，更优选C6芳基。优选的芳基包括而不限于苯基、萘基、蒽基和芴基。
术语“芳烷基”或″芳基烷基″意指包含与烷基共价连接的芳基的基团。芳烷基被描述为“任选取代的”，其意为，芳基和烷基部分任一或二者可以独立地为任选取代的或未取代的。优选地，芳烷基是(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，包括而不限于苄基、苯乙基和萘甲基。为简单起见，当书写为“芳基烷基”时，该术语以及与其相关的术语意图表明基团在化合物中的顺序为“芳基-烷基”。类似地，“烷基-芳基”表明基团在化合物中的顺序为“烷基-芳基”。
术语“杂环基”、“杂环基”或“杂环”意指这样的基团，其为具有约3至约14个原子的单-、二-或多环结构，其中一个或多个原子独立地选自N、O和S。所述环结构可以是饱和的、不饱和的或部分地不饱和的。在一些优选实施方式中，杂环基是非芳族的。在双环或多环结构中，一个或多个环可以是芳族的；例如，双环杂环的一个环或三环杂环的一个或两个环可以是芳族的，如茚满和9，10-二氢蒽。优选的杂环基包括而不限于环氧基、氮杂环丙基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、噁唑烷基、噁唑烷酮基和吗啉基。在一些优选实施方式中，杂环基与芳基、杂芳基或环烷基稠合。此类稠合杂环的实例包括而不限于四氢喹啉和二氢苯并呋喃。特别地，不包括在该术语范围内的是其中环O或S原子与另一O或S原子相邻的化合物。
在一些优选实施方式中，杂环基是杂芳基。如本文所用，术语“杂芳基”意指单-、双-、三-或多环基，其具有5至14个环原子，优选5、6、9或10个环原子；具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子；以及除碳原子之外，具有介于一个或多个之间选自N、O和S的杂原子。例如，杂芳基可以是嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基和二氢吲哚基。优选的杂芳基包括而不限于噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基和异噁唑基。
术语“亚芳基”、“亚杂芳基”或“亚杂环基”意图分别指芳基、杂芳基或杂环基，如在上文中所定义，其被置于两个其它化学基团之间并用于连接所述两个其它化学基团。
优选的杂环基和杂芳基包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢异喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基)、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、三唑基(例如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基)和呫吨基。
芳族多环包括但不限于双环和三环稠环体系，包括例如萘基。
非芳族多环包括但不限于双环和三环稠环体系，其中每个环可以是4-9元的，并且每个环可以含有0、1或多个双键和/或三键。合适的非芳族多环的实例包括但不限于萘烷、十氢茚、全氢苯并环庚烯和全氢苯并-[f]-薁。
聚杂芳基包括双环和三环稠环体系，其中每个环可以是5元或6元的并且含有一个或多个杂原子，例如1、2、3或4个杂原子，其独立地选自O、N和S，以便稠环体系是芳族的。合适的聚杂芳环体系的实例包括喹啉、异喹啉、吡啶并吡嗪、吡啶并吡嗪、吡咯并吡啶、呋吡啶(furopyridine)、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲哚、苯并噁唑、吡咯并喹啉等。
非芳族聚杂环基包括但不限于双环和三环环体系，其中每个环可以是4-9元的，含有一个或多个杂原子，例如1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子，以及含有0或1个或多个C-C双键或三键。非芳族聚杂环的合适实例包括但不限于己糖醇、顺-全氢-环庚[b]吡啶基、十氢-苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烯基、2，8-二氧杂二环[3.3.0]辛烷、六氢-噻吩并[3，2-b]噻吩、全氢吡咯并[3，2-b]吡咯、全氢1，5-二氮杂萘、全氢p-1H-二环戊[b，e]吡喃。
混合的芳基和非-芳基聚杂环基团包括但不限于双环和三环稠环体系，其中每个环可以是4-9元的，含有一个或多个独立选自O、N和S的杂原子，以及至少一个环必须是芳族的。混合芳基和非-芳基聚杂环的合适的实例包括2，3-二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、5，11-二氢-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂环庚烯、5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂环庚烯、1，2-二氢吡咯并[3，4-b][1，5]苯并二氮杂环庚烯、1，5-二氢吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂环庚烯-4-酮、1，2，3，4，6，11-六氢-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂环庚烯-5-酮、亚甲基尔氧基联苯、双-亚甲基二氧基联苯、1，2，3，4-四氢化萘、二苯并环庚烷二氢蒽和9H-芴。
如本文所用并且除非另外说明，当部分(例如烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基等)被描述为“任选取代的”时，其意味着该基团任选具有一至四个，优选一至三个，更优选一个或两个非氢取代基。合适的取代基包括而不限于卤素、羟基、氧代(例如用氧代取代环-CH-则是-C(O)-)、硝基、卤代烃基、烃基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、酰氨基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、氨烷基、酰基、羧基、羟烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、链烷亚磺酰氨基(alkanesulfonamido)、芳烃亚磺酰氨基(arenesulfonamido)、芳烷基亚磺酰氨基、烷基羰基、酰氧基、氰基和脲基。本身没有被进一步取代的优选取代基(除非另外清楚说明)是：
(a)卤素、氰基、氧代、羧基、甲酰基、硝基、氨基、脒基、胍基，
(b)C1-C5烷基或烯基或芳基烷基亚氨基、氨基甲酰基、叠氮基、酰胺基、巯基、羟基、羟烷基、烷基芳基、芳基烷基、C1-C8烷基、C1-C8烯基C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、芳氧羰基、C2-C8酰基、C2-C8酰氨基、C1-C8烷基硫代、芳基烷基硫代、芳基硫代、C1-C8烷基亚磺酰、芳基烷基亚磺酰、芳基亚磺酰、C1-C8烷基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基磺酰基、C0-C6N-烷基氨基甲酰基、C2-C15N，N-二烷氨基甲酰基、C3-C7环烷基、芳酰基、芳氧基、芳基烷基醚、芳基、与环烷基或杂环或另一芳环稠合的芳基、C3-C7杂环、C5-C15杂芳基，或者与环烷基、杂环基或芳基稠合或螺-稠合的任意这些环，其中上述每一个进一步任选用一个或多个在上面(a)中所列的部分取代，以及
(c)-(CR32R33a)s-NR30R31，其中s从0(在这种情况下，氮与被取代的部分直接结合)至6，R32和R33a每个独立地是氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，以及R30和R31每个独立地是氢、氰基、氧代、羟基、-C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8烯基、酰胺基、C1-C3烷基-酰胺基、酰胺基-C1-C3烷基、脒基、C2-C8羟烷基、C1-C3烷基芳基、芳基-C1-C3烷基、C1-C3烷基杂芳基、杂芳基-C1-C3烷基、C1-C3烷基杂环基、杂环基-C1-C3烷基C1-C3烷基环烷基、环烷基-C1-C3烷基、C2-C8烷氧基、C2-C8烷氧基-C1-C4烷基、C1-C8烷氧羰基、芳氧羰基、芳基-C1-C3烷氧羰基，杂芳氧羰基、杂芳基-C1-C3烷氧羰基、C1-C8酰基、C0-C8烷基-羰基、芳基-C0-C8烷基-羰基、杂芳基-C0-C8烷基-羰基、环烷基-C0-C8烷基-羰基、C0-C8烷基-NH-羰基、芳基-C0-C8烷基-NH-羰基、杂芳基-C0-C8烷基-NH-羰基、环烷基-C0-C8烷基-NH-羰基、C0-C8烷基-O-羰基、芳基-C0-C8烷基-O-羰基、杂芳基-C0-C8烷基-O-羰基、环烷基-C0-C8烷基-O-羰基、C1-C8烷基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷基-NH-磺酰基、芳基烷基-NH-磺酰基、芳基-NH-磺酰基、杂芳基烷基-NH-磺酰基、杂芳基-NH-磺酰芳酰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C3烷基-、环烷基-C1-C3烷基-、杂环基-C1-C3烷基-、杂芳基-C1-C3烷基-或保护基，其中上述每一个进一步任选用一个或多个在上面(a)中所列的部分取代；或
R30和R31与它们所连接的N一起形成杂环基或杂芳基，其中的每一个任选用1至3个选自上述(a)、保护基和(X30-Y31-)的取代基取代，其中所述杂环基也可以是桥连的(与亚甲基、亚乙基或亚丙基桥形成双环部分)；其中
X30选自C1-C8烷基、C2-C8烯基-、C2-C8炔基-、-C0-C3烷基-C2-C8烯基-C0-C3烷基、C0-C3烷基-C2-C8炔基-C0-C3烷基、C0-C3烷基-O-C0-C3烷基-、HO-C0-C3烷基-、C0-C4烷基-N(R30)-C0-C3烷基-、N(R30)(R31)-C0-C3烷基-、N(R30)(R31)-C0-C3烯基-、N(R30)(R31)-C0-C3炔基-、(N(R30)(R31))2-C＝N-、C0-C3烷基-S(O)0-2-C0-C3烷基-、CF3-C0-C3烷基-、C1-C8杂烷基、芳基、环烷基，杂环基、杂芳基、芳基-C1-C3烷基-、环烷基-C1-C3烷基-、杂环基-C1-C3烷基-、杂芳基-C1-C3烷基-、N(R30)(R31)-杂环基-C1-C3烷基-，其中芳基、环烷基、杂芳基和杂环基任选用1至3个来自(a)的取代基取代；和Y31选自直接键、-O-、-N(R30)-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-N(R30)-C(O)-、-C(O)-N(R30)-、-N(R30)-C(S)-、-C(S)-N(R30)-、-N(R30)-C(O)-N(R31)-、-N(R30)-C(NR30)-N(R31)-、-N(R30)-C(NR31)-、-C(NR31)-N(R30)、-N(R30)-C(S)-N(R31)-、-N(R30)-C(O)-O-、-O-C(O)-N(R31)-、-N(R30)-C(S)-O-、-O-C(S)-N(R31)-、-S(O)0-2-、-SO2N(R31)-、-N(R31)-SO2-和-N(R30)-SO2N(R31)-。
作为非限定性实例，取代的苯基包括2-氟苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟-3-丙基苯基。作为另一非限定性实例，取代的正辛基包括2，4-二甲基-5-乙基-辛基和3-环戊基-辛基。包括在该定义内的是用氧取代的亚甲基(-CH2-)以形成羰基-CO-。
当存在两个与环结构的相邻原子结合的任选的取代基诸如例如苯基、噻吩基或吡啶基时，所述取代基连同它们所结合的原子一起任选形成5-或6-元环烷基或具有1、2或3环杂原子的杂环。
在优选的实施方式中，烃基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳族多环、非芳族多环、聚杂芳基、非芳族聚杂环基以及混合芳基和非-芳基聚杂环基团是未取代的。
在其它优选实施方式中，烃基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳族多环、非芳族多环、聚杂芳基、非芳族聚杂环基以及混合芳基和非-芳基聚杂环基团被1至3个独立选择的取代基取代。
烷基上的优选取代基包括但不限于羟基、卤素(例如单个卤素取代基或多个卤素取代基；在后面的情况中，基团诸如CF3或烷基具有一个以上的Cl)、氰基、硝基，烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基，杂环、芳基、-ORu、-SRu、-S(＝O)Ry、-S(＝O)2Ry、-P(＝O)2Ry、-S(＝O)2ORy、-P(＝O)2ORy、-NRvRw、-NRvS(＝O)2Ry、-NRvP(＝O)2Ry、-S(＝O)2NRvRw、-P(＝O)2NRvRw、-C(＝O)ORy、-C(＝O)Ru、-C(＝O)NRvRw、-OC(＝O)Ru、-OC(＝O)NRvRw、-NRvC(＝O)ORy、-NRxxC(＝O)NRvRw、-NRxxS(＝O)2NRvRw、-NRxxP(＝O)2NRvRw、-NRvC(＝O)Ru或-NRvP(＝O)2Ry，其中Ru是氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基，杂环或芳基；Rv、Rw和Rxx独立为氢、烷基、环烷基、杂环或芳基，或者所述Rv和Rw与它们所结合的N一起任选形成杂环；和Ry是烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。在上述示例性取代基中，基团诸如烷基、环烷基、烯基、炔基、环烯基、杂环和芳基本身可以是任选取代的。
烯基和炔基上的优选取代基包括但不限于烷基或取代烷基，以及被叙述作为优选烷基取代基的那些基团。
在环烷基上的优选取代基包括但不限于硝基、氰基、烷基或取代烷基，以及被叙述作为优选烷基取代基的那些基团。其它优选的取代基包括但不限于螺-连接或稠合环式取代基，优选螺-连接环烷基、螺-连接环烯基、螺-连接杂环(不包括杂芳基)、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可以是任选取代的。
环烯基上的优选取代基包括但不限于硝基、氰基、烷基或取代烷基，以及被叙述作为优选烷基取代基的那些基团。其它优选的取代基包括但不限于螺-连接或稠合环式取代基取代基，特别是螺-连接环烷基、螺-连接环烯基、螺-连接杂环(不包括杂芳基)、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中上述环烷基、环烯基，杂环和芳基取代基本身可以是任选取代的。
芳基上的优选取代基包括但不限于硝基、环烷基或取代环烷基、环烯基或取代环烯基、氰基、烷基或取代烷基，以及被叙述作为优选烷基取代基的那些基团。其它优选的取代基包括但不限于稠合环式取代基，特别是稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可以是任选取代的。芳基上的还有其它优选的取代基(苯基，作为非限定性实例)包括但不限于卤代烷基以及被叙述作为优选烷基取代基的那些基团。
杂环基上的优选取代基包括但不限于环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、硝基、氧代(即，＝O)、氰基，烷基、取代烷基，以及被叙述作为优选烷基取代基的那些基团。杂环基上的其它优选取代基包括但不限于在任何可用的连接点或多个连接点上的螺-连接或稠合环式取代基，更优选螺-连接环烷基、螺-连接环烯基、螺-连接杂环(不包括杂芳基)、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环和稠合芳基，其中上述环烷基、环烯基，杂环和芳基取代基本身可以是任选取代的。
在优选的实施方式中，杂环基在碳、氮和/或硫上在一个或多个位置处被取代。氮上的优选取代基包括但不限于N-氧化物、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、烷氧羰基或芳烷氧羰基。硫上优选的取代基包括但不限于氧代和C1-6烷基.在一些优选实施方式中，氮和硫杂原子可以独立地被任选氧化，并且氮杂原子可以独立地被任选季铵化。
烷基上特别优选的取代基包括卤素和羟基。
在环基团诸如芳基、杂芳基、环烷基和杂环基上特别优选的取代基包括卤素、烷氧基和烷基。
在芳族多环上的优选取代基包括但不限于氧代、C1-C6烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、氧基烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、氨烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基和ORaa，诸如烷氧基，其中Raa选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)0-6ZaRbb，其中Za选自O、NRcc、S和S(O)，以及Rbb选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、C4-C9杂环烷基烷基、芳基、混合芳基和非-芳基多环、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；和Rcc选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)和氨酰基。
在非芳族多环上的优选取代基包括但不限于氧代，C3-C9环烷基诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。除非另外说明，非芳族多环取代基包括未取代的环烷基以及被一个或多个合适的取代基取代的环烷基，所述取代基包括C1-C6烷基、氧代、卤素、羟基、氨烷基、氧基烷基、烷基氨基和ORaa诸如烷氧基。此类环烷基的优选取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨烷基。
在聚杂芳基的碳原子上的优选取代基包括但不限于直链和支链的任选取代的C1-C6烷基、不饱和度(即，存在一个或多个C-C双键或三键)、酰基、氧代、环烷基、卤素、氧基烷基、烷基氨基、氨烷基、酰氨基、ORaa(例如烷氧基)以及式-O-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2))1-3H的取代基。合适的直链和支链C1-C6烷基取代基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。优选的取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨烷基。优选地，在氮原子上的取代基包括例如N-氧化物或Rcc。在氮原子上的优选取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨酰基和磺酰基。优选地，硫原子是未取代的。在硫原子上的优选取代基包括但不限于氧代和低级烷基。
在非芳族聚杂环基的碳原子上的优选取代基包括但不限于直链和支链任选取代的C1-C6烷基、不饱和度(即，存在一个或多个C-C双键或三键)、酰基、氧代、环烷基、卤素、氧基烷基、烷基氨基、氨烷基、酰氨基和ORaa，例如烷氧基。合适的直链和支链C1-C6烷基取代基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。优选的取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨烷基。优选地，在氮原子上的取代基包括例如N-氧化物或Rcc。优选的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨酰基和磺酰基。优选地，硫原子是未取代的。优选的S取代基包括氧代和低级烷基。
在混合芳基和非-芳基聚杂环基团上的优选取代基包括但不限于硝基，或者上面关于非芳族多环基团所述。在碳原子上的优选取代基包括但不限于-N-OH、＝N-OH、任选取代的烷基、不饱和度(即，存在一个或多个C-C双键或三键)、氧代、酰基、环烷基、卤素、氧基烷基、烷基氨基、氨烷基、酰氨基和ORaa，例如烷氧基。优选地，在氮原子上的取代基包括例如N-氧化物或Rcc。优选的N取代基包括H、C1-4烷基、酰基、氨酰基和磺酰基。优选地，硫原子是未取代的。优选的S取代基包括氧代和低级烷基。
“卤代烃基”是其中一个至所有氢被一个或多个卤素取代的烃基部分。
术语″卤素″或″卤素(卤)″意指氯、溴、氟或碘。如本文所用，术语″酰基″是指烷基羰基或芳基羰基取代基。术语″酰氨基″是指经氮原子进行连接的酰胺基团(即，R-CO-NH-)。术语″氨基甲酰基″是指经羰基碳原子进行连接的酰胺基团(即，NH2-CO-)。酰氨基或氨基甲酰基取代基的氮原子可进一步任选取代的。术语″亚磺酰氨基(sulfonamide)″是指通过硫原子或氮原子进行连接的磺酰胺取代基。术语″氨基″意指包括NH2、烷基氨基、芳基氨基和环氨基。术语″脲基″如本文所用是指取代的或未取代的脲部分。
术语“基(radical)”意指包含一个或多个未成对电子的化学部分。
当任选的取代基从“一个或多个”基团中选择时，应当理解，该定义包括选自详述基团之一的所有取代基或者选自详述基团中两个或以上的取代基。
另外，在环部分(即，环烷基、杂环基、芳基、杂芳基)上的取代基包括5-6元单环部分以及9-14元双环部分，其与母环部分稠合而形成双环或三环稠环体系。在环部分上的取代基也包括5-6元单环部分和9-14元双环部分，其通过共价键连接至母环部分而形成双环或三环稠二环体系。例如，任选取代的苯基包括但不限于下述：
Figure G2007800515415D00211
“未取代的”部分(例如未取代的环烷基、未取代的杂芳基等)指如上所定义的没有任选取代基的部分。因此，例如，“未取代的芳基”不包括用卤素取代的苯基。
如本文所用，“氨基保护基”是指一般用于保护α-氨基的任何官能团。合适的氨基保护基包括但不限于叔丁氧羰基、异戊氧羰基、邻硝基苯硫基(o-nitrophenylsulfenyl)、芴基(fluoroenyl)甲氧羰基、邻硝基吡啶基亚磺酰(sulfenyl)和联苯基丙氧羰基。
“氨基酸残基”是指天然或非天然氨基酸的任何残基，其非限定性实例是丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、甘氨酸、苯基甘氨酸、亮氨酸、组氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、高苯丙氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、色氨酸、酪氨酸等的残基。除甘氨酸之外，所有氨基酸可以是D、L-或D，L-形式。
术语“基(radical)”意指包含一个或多个未成对电子的化学部分。
本发明的一些化合物可以具有一个或多个手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应当理解，本发明包括所有旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明也包括本文所公开化合物的所有互变异构形式。
在本申请中的所有化合物利用Chemdraw Ultra版本9或10命名，其从Cambridgesoft.co，100 Cambridge Park Drive，Cambridge，MA02140得到。
化合物
在第一方面，本发明提供组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物，所述前体药物具有式(1)：
Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-N(Rx)-Z  (1)
及其可药用的盐，其中
Cy是-H是H、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们中的任一个可以是任选取代的；
L1是-(CH2)m-W-，其中m是0、1、2、3或4，以及W选自-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-和-NH-C(O)-NH-；
Ar是亚芳基，其中所述亚芳基任选地可以再被取代，以及任选地可以与芳环或杂芳环稠合，或者与饱和的或部分地不饱和的环烷基环或杂环稠合，它们中的任一个可以是任选取代的；
Y1是化学键或者直链或支链饱和亚烷基，其中所述亚烷基可以是任选取代的；
Rx是H或-OH；
Z是-R20、-O-R20、-R21或
Figure G2007800515415D00231
其中-R20选自-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-R11、-CH(R12)-O-C(O)-R10、-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)、-S(O2)R10、-P(O)(OR10)(OR10)、-C(O)-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10、-C(O)-(CH2)1-4-C(OH)(COOR10)-(CH2)1-4-COOR10、-C(O)-[C(R14)(R14)]1-4-P(O)(OH)(OH)、-C(O)-(CH2)1-4-N(R14)-C[＝N(R10’)]-N(R10’)(R10’)、-C(O)-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-N(CH3)(CH3)、-C(O)-CH(NH2)-(CH2)1-6-COOH(优选-C(O)-CH(NH2)-(CH2)-COOH)、-C(O)-O-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10和-C(O)-(CH2)n-C(O)OR10，条件是与Z结合的N不与两个O原子直接结合，且另外的条件是当(a)Z是-R20时，则Rx是-OH，以及(b)当Z是-OR20时，则Rx是-H；或
Rx不存在，并且R20与其所连接的N形成任选取代的杂环；
n是0、1、2、3或4，优选为1、2、3或4；
每个R10独立地选自氢、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C1-C20烷氧羰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环烷基烯基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环烷基炔基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基炔基、任选取代的烷基环烷基、任选取代的烷基杂环烷基、任选取代的烷基芳基、任选取代的烷基杂芳基、任选取代的烯基环烷基、任选取代的烯基杂环烷基、任选取代的烯基芳基、任选取代的烯基杂芳基、任选取代的炔基环烷基、任选取代的炔基杂环烷基、任选取代的炔基芳基、任选取代的炔基杂芳基、糖残基和氨基酸残基(优选通过氨基酸的羧基端结合)；
每个R10’独立地为氢或C1-6烷基，或
R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的螺环烷基；
R21是糖或-氨基酸-R13，其中R13与N-端共价结合；
R11选自氢、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R12选自氢或烷基；以及
R13选自氢、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-N(R10’)(R10’)、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、氨基保护基和R10；和
每个R14独立地选自H、C1-C6烷基和环烷基，或者两个R14与它们所连接的原子一起形成环烷基。
在一些优选实施方式中，Cy是C6-C14芳基，更优选是C6-C10芳基，以及最优选是苯基或萘基，它们中的任一个可以是任选取代的；在一些其它优选实施方式中，Cy是杂芳基。在一些优选的实施方式中，该杂芳基选自噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和噻唑基，它们中的任一个可以是任选取代的；在一些特别优选的实施方式中，Cy选自苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基和喹啉基，它们中的任一个可以是任选取代的；在一些其它优选实施方式中，Cy是苯基、吡啶或吲哚，更优选是苯基或吲哚。在一些优选实施方式中，Cy用一个或多个选自下述的取代基取代：三卤代烷基(优选三氟烷基)、卤素、CN、脒、砜、烷基砜、氨基化物(imidate)和烷基氨基化物。在一些优选实施方式中，Cy是用一个或多个选自下述的取代基取代的苯基：三卤代烷基(优选三氟烷基)、卤素、CN、脒、砜、烷基砜、氨基化物和烷基，所述取代基优选选自三卤代烷基(优选三氟烷基)和卤素。
L1是-(CH2)m-W-，其中m是0、1、2、3或4，以及W选自-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-和-NH-C(O)-NH-，优选地，m是0、1或2，更优选为0或1。
优选地，Ar是C6-C14亚芳基，更优选为C6-C10亚芳基，它们中任一个可以进一步被取代。在一些优选实施方式中，Ar是亚苯基，优选4-亚苯基。在一些优选的实施方式中，亚苯基与芳环或杂芳环稠合，或者与饱和的或部分地不饱和的环烷基环或杂环稠合，这些基团的任一也可以被任选取代。
Y1是化学键或是支链或支链亚烷基，其可以被任选取代。在一些优选的实施方式中，Y1是化学键，并且基团-C(O)NH-Z直接连接至Ar。在一些其它优选的实施方式中，Y1是亚烷基，优选为饱和亚烷基。优选地，该饱和亚烷基为C1-C8亚烷基，更优选为C1-C6亚烷基，仍更优选为C1-C3亚烷基，以及甚至更优选为C1-C2亚烷基，它们中的任一个可以是任选取代的；在一些特别优选的实施方式中，Y1是亚烷基。
取代的烷基、芳基、杂环基和杂芳基具有一个或多个取代基，优选具有一个与约三个之间的取代基，更优选具有一个或两个取代基，它们优选选自C1-C6烷基，优选C1-C4烷基；卤素，优选Cl、Br或F；卤代烷基，优选(卤素)1-5(C1-C6)烷基，更优选(卤素)1-5(C1-C3)烷基，以及最优选CF3；C1-C6烷氧基，优选甲氧基、乙氧基或苄氧基；C6--C10芳氧基，优选苯氧基；C1-C6烷氧羰基，优选C1-C3烷氧羰基，最优选甲酯基或乙酯基；C6-C10芳基，优选苯基；(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，优选(C6-C10)芳基(C1-C3)烷基，更优选苄基、萘基甲基或苯乙基；羟基(C1-C6)烷基，优选羟基(C1-C3)烷基，更优选羟甲基；氨基(C1-C6)烷基，优选氨基(C1-C3)烷基，更优选氨甲基；(C1-C6)烷基氨基，优选甲氨基、乙氨基或丙氨基；二-(C1-C6)氨基氨基，优选二甲氨基或二乙氨基；(C1-C6)烷基氨基甲酰基，优选甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基或苄基氨基甲酰基；(C6-C10)芳基氨基甲酰基，优选苯基氨基甲酰基；(C1-C6)烷基酰氨基，优选乙酰氨基；(C6-C10)芳基酰氨基，优选苯甲酰胺基；(C1-C6)烷基磺酰基，优选甲磺酰基；(C1-C6)烷基亚磺酰氨基，优选甲基亚磺酰氨基；(C6-C10)芳基磺酰基，优选苯磺酰基或甲苯磺酰基；(C6-C10)芳基亚磺酰氨基，优选苯磺酰基或甲苯磺酰基；(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基亚磺酰氨基，优选苄基亚磺酰氨基；C1-C6烷基羰基，优选C1-C3烷基羰基，更优选乙酰基；(C1-C6)酰氧基，优选乙酰氧基；氰基；氨基；羧基；羟基；脲基；和硝基。烷基、环烷基或杂环基的一个或多个碳原子也可以用氧代基团任选取代。
在一些特别优选的实施方式中，Cy是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基或喹啉基部分，其是未取代的或者被一个或两个独立选自下述基团的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、卤素、硝基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、羧基和氨基。
在一些优选的实施方式中，Z是-O-C(O)-R10、-O-C(O)-[C(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)或-OR11。
在一些优选的实施方式中，氨基酸是L-氨基酸。
在一些优选实施方式中，糖残基是选自葡萄糖、半乳糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、塔罗糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、鼠李糖、核酸糖和木糖的糖。
在第二实施方式中，本发明提供组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物，所述前体药物由式(2)表示：
Cy-L2-Ar-Y2-C(O)N(Rx)-Z  (2)
及其可药用的盐，其中
Cy是H、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们中的任一个可以是任选取代的；条件是Cy不是(螺环烷基)杂环基；
L2是C1-C6饱和亚烷基或C2-C6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基任选可以被取代，并且其中亚烷基的一个或两个碳原子任选被独立选自下述的杂原子部分取代：O；NR′，R′为烷基、酰基或氢；S；S(O)；或S(O)2；
Ar是亚芳基，其中所述亚芳基任选地可以再被取代，以及任选地可以与芳环或杂芳环稠合，或者与饱和的或部分地不饱和的环烷基环或杂环稠合，它们中的任一个可以是任选取代的；和
Y2是化学键或者直链或支链饱和亚烷基，其可以被任选取代，条件是该亚烷基未被式-C(O)R的取代基取代，其中R包含α-氨酰基部分；
Rx是H或-OH；
Z是-R20、-O-R20、-R21或其中-R20选自-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-R11、-CH(R12)-O-C(O)-R10、-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)、-S(O2)R10、-P(O)(OR10)(OR10)、-C(O)-(CH2)1-4-C(OH)(COOR10)-(CH2)1-4-COOR10、-C(O)-[C(R14)(R14)]1-4-P(O)(OH)(OH)、-C(O)-(CH2)1-4-N(R14)-C[＝N(R10’)]-N(R10’)(R10’)、-C(O)-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-N(CH3)(CH3)、-C(O)-CH(NH2)-(CH2)1-6-COOH(优选-C(O)-CH(NH2)-(CH2)-COOH)、-C(O)-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10、-C(O)-O-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10和-C(O)-(CH2)n-C(O)OR10，条件是与Z结合的N不与两个O原子直接结合；且另外的条件是(a)当Z是-R20时，则Rx是-OH，以及(b)当Z是-OR20时，则Rx是-H；或
Rx不存在，并且R20与其所连接的N形成任选取代的杂环；
n是0、1、2、3或4，优选为1、2、3或4；
每个R10独立地选自氢、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C1-C20烷氧羰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环烷基烯基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环烷基炔基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基炔基、任选取代的烷基环烷基、任选取代的烷基杂环烷基、任选取代的烷基芳基、任选取代的烷基杂芳基、任选取代的烯基环烷基、任选取代的烯基杂环烷基、任选取代的烯基芳基、任选取代的烯基杂芳基、任选取代的炔基环烷基、任选取代的炔基杂环烷基、任选取代的炔基芳基、任选取代的炔基杂芳基、糖残基和氨基酸残基(优选通过氨基酸的羧基端结合)；
每个R10’独立地为氢或C1-6烷基，或
R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的螺环烷基；
R21是糖或-氨基酸-R13，其中R13与N-端共价结合；
R11选自氢、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R12选自氢或烷基；以及
R13选自氢、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-N(R10’)(R10’)、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、氨基保护基和R10；和
每个R14独立地选自H、C1-C6烷基和环烷基，或者两个R14与它们所连接的原子一起形成环烷基。
按照本发明此方面的优选取代基Cy、Ar和Z如上面关于第一实施方式所定义。优选的Y2取代基如上关于Y1所定义。在一些优选的实施方式中，L2是饱和C1-C8亚烷基，更优选为C1-C6亚烷基，仍更优选为C1-C4亚烷基，这些基团中的任一个可以是任选取代的。在一些其它优选的实施方式中，L2是C2-C8亚烯基，更优选为C2-C6亚烯基，仍更优选为C2-C4亚烯基，这些基团中的任一个可以是任选取代的。亚烷基或亚烯基可以在一个或多个碳位置用优选选自上面所列举的优选取代基名单的取代基取代。更优选地，L2在一个或两个位置用独立选自C1-C6烷基、C6-C10芳基、氨基、氧代、羟基、C1-C4烷基和C6-C10芳氧基的取代基取代。在一些特别优选的实施方式中，亚烷基或亚烯基用一个或两个氧代或羟基取代。
在一些优选的实施方式中，L1是C1-C6饱和亚烷基，其中饱和亚烷基的碳原子之一被选自下述的杂原子部分取代：O；NR′，R′为烷基、酰基或氢；S；S(O)；或S(O)2。优选地，与Cy相邻的碳原子被杂原子部分取代。在一些特别优选的实施方式中，L1选自-S-(CH2)2-、-S(O)-(CH2)2-、-S(O)2-(CH2)2-、-S-(CH2)3-、-S(O)-(CH2)3-和-S(O)2-(CH2)3-。
在一些优选的实施方式中，Z是-O-C(O)-R10、-O-C(O)-[C(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)或-OR11。甚至更优选的化合物(2)的实施方式是：
在第三实施方式中，本发明提供组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物，所述前体药物由式(3)表示：
Cy-L3-Ar-Y3-C(O)N(Rx)-Z  (3)
及其可药用的盐，其中
Cy是-H、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们中的任一个可以是任选取代的；条件是Cy不是(螺环烷基)杂环基；
L3选自
(a)-(CH2)m-W-，其中m是0、1、2、3或4，以及W选自-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-和-NH-C(O)-NH-；和
(b)C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基任选可以被取代，并且其中亚烷基的一个碳原子任选被O；NR′，R′为烷基、酰基或氢；S；S(O)；或S(O)2取代；
Ar是亚芳基，其中所述亚芳基任选地可以再被取代，以及任选地可以与芳环或杂芳环稠合，或者与饱和的或部分地不饱和的环烷基环或杂环稠合，它们中的任一个可以是任选取代的；和
Y3是C2亚烯基或C2亚炔基，其中亚烯基的一个或两个碳原子任选可以用烷基、芳基、烷芳基或芳烷基取代；
Rx是H或-OH；
Z是-R20、-O-R20、-R21或
Figure G2007800515415D00291
其中-R20选自-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-R11、-CH(R12)-O-C(O)-R10、-C(O)-(CH2)1-4-C(OH)(COOR10)-(CH2)1-4-COOR10、-C(O)-[C(R14)(R14)]1-4-P(O)(OH)(OH)、-C(O)-(CH2)1-4-N(R14)-C[＝N(R10’)]-N(R10’)(R10’)、-C(O)-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-N(CH3)(CH3)、-C(O)-CH(NH2)-(CH2)1-6-COOH(优选-C(O)-CH(NH2)-(CH2)-COOH)、-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)、-S(O2)R10、-P(O)(OR10)(OR10)、-C(O)-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10、-C(O)-O-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10和-C(O)-(CH2)n-C(O)OR10，条件是与Z结合的N不与两个O原子直接结合；且另外的条件是当(a)Z是-R20时，则Rx是-OH，以及(b)当Z是-OR20时，则Rx是-H；或
Rx不存在，并且R20与其所连接的N形成任选取代的杂环；
n是0、1、2、3或4，优选为1、2、3或4；
每个R10独立地选自氢、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C1-C20烷氧羰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环烷基烯基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环烷基炔基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基炔基、任选取代的烷基环烷基、任选取代的烷基杂环烷基、任选取代的烷基芳基、任选取代的烷基杂芳基、任选取代的烯基环烷基、任选取代的烯基杂环烷基、任选取代的烯基芳基、任选取代的烯基杂芳基、任选取代的炔基环烷基、任选取代的炔基杂环烷基、任选取代的炔基芳基、任选取代的炔基杂芳基、糖残基和氨基酸残基(优选通过氨基酸的羧基端结合)；
每个R10’独立地为氢或C1-6烷基，或
R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的螺环烷基；
R21是糖或-氨基酸-R13，其中R13与N-端共价结合；
R11选自氢、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R12选自氢或烷基；以及
R13选自氢、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6alkyl、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6alkyl-N(R10’)(R10’)、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、氨基保护基和R10；和
每个R14独立地选自H、C1-C6烷基和环烷基，或者两个R14与它们所连接的原子一起形成环烷基。
根据本发明此方面的优选取代基Cy、Ar如上关于第一实施方式所定义。优选的取代基L3如上关于L1或L2所定义。
优选地，Y3是C2亚烯基或C2亚炔基，其中亚烯基的一个或两个碳原子任选可以用C1-C6烷基、C6-C10芳基、(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基取代。更优选地，Y3是C2亚烯基或C2亚炔基，其中亚烯基的一个或两个碳原子任选可以用C1-C4烷基、C6-C10芳基、(C1-C4)烷基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。仍更优选地，Y3选自-C≡C-、-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-和-CH＝C(CH3)-。
在式(1)、(2)和(3)的化合物的优选实施方式中，Z选自-O-C(O)-(CH2)1-4-C(OH)(COOR10)-(CH2)1-4-COOR10、-O-C(O)-[C(R14)(R14)]1-4-P(O)(OH)(OH)、-O-C(O)-(CH2)1-4-N(R14)-C[＝N(R10’)]-N(R10’)(R10’)、-O-C(O)-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-N(CH3)(CH3)、-O-C(O)-CH NH2)-(CH2)1-6-COOH，优选-O-C(O)-CH(NH2)-(CH2)-COOH。
在式(1)、(2)和(3)的化合物的优选实施方式中，Z选自-O-C(O)-(CH2)-C(OH)(COOH)-(CH2)-COOH、-O-C(O)-CH2-P(O)(OH)(OH)、-O-C(O)-(CH2)-N(CH3)-C(＝NH)-NH2、-O-C(O)-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-N(CH3)(CH3)、-O-C(O)-CH(NH2)-(CH2)-COOH。
在一些优选的实施方式中，Z是-O-C(O)-R10、-O-C(O)-[C(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)或-OR11。
在式(1)、(2)和(3)的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物的一些优选实施方式中，Z是-O-R20，其中R20是-C(O)-CR10R10’-NH(R13)，R13和R10’是H，以及R10是C1-C6-烷基或氨基酸侧链，或者R10和R10’与它们所连接的碳一起形成C3-C6环烷基。
天然存在或非天然存在的氨基酸被用于制备本发明的前体药物。具体而言，适合作为前体药物部分的标准氨基酸包括缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸和脯氨酸。特别优选的是L-氨基酸。任选地，包括在内的氨基酸是α-氨基酸、β-氨基酸或γ-氨基酸。同样，天然存在的非标准氨基酸可以被用在本发明的组合物和方法中。例如，除了常见于蛋白质中的标准的天然存在的氨基酸，天然存在的氨基酸也示例性地包括4-羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、硒代半胱氨酸、锁链素(desmosine)、6-N-甲基赖氨酸、ε-N，N，N-三甲基赖氨酸、3-甲基组氨酸、O-磷酸丝氨酸、5-羟基赖氨酸、ε-N-乙酰赖氨酸、ω-N-甲基精氨酸、N-乙酰丝氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、鸟氨酸、重氮丝氨酸、高半胱氨酸、β-氰丙氨酸和S-腺苷甲硫氨酸。非天然存在的氨基酸包括苯基甘氨酸、间酪氨酸、对氨基苯丙氨酸、3-(3-吡啶基)-L-丙氨酸-、4-(三氟甲基)-D-苯丙氨酸等。
在其它实施方式中，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物包括如上所定义的式(1)、(2)和(3)的那些前体药物，除了Z的R20在US 4,443,435(以其整体并入作为参考)中描述为包括-CH(R130)-X-C(O)-R131，其中
X是O、S或NR132；
R131是
(a)具有1至20个碳原子的直链或支链烷基，特别是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、戊基或己基；
(b)具有6至10个碳原子的芳基，特别是苯基、取代苯基或萘；
(c)具有3至8个碳原子的环烷基，特别是环戊基或环己基；
(d)具有2至20个碳原子的烯基，特别是C2-6烯基诸如乙烯基、烯丙基或丁烯基；
(e)具有5至8个碳原子的环烯基，特别是环戊烯基或环己烯基；
(f)具有2至20个碳原子的炔基，特别是C2-6炔基，例如乙炔基、丙炔基或己炔基；
(g)芳烷基、烷芳基、芳烯基、芳炔基、烯基芳基或炔基芳基，其中烷基、芳基、烯基和炔基如前面所定义；
(h)低级烷氧羰基，特别是C1-6烷氧羰基，诸如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和环戊氧羰基；
(i)羧基烷基或烷酰氧基烷基，特别是羧基-C1-6烷基，诸如甲酰氧基甲基和甲酰氧基丙基；或C1-6(烷基羧基烷基)，诸如乙酰氧基甲基、正丙酰氧基乙基和戊酰氧基丁基；
(j)饱和的或不饱和的单杂环基或聚杂环基，或稠合杂环基，其直接与羰基官能结合或者通过亚烷基桥与其键合，在其每个杂环中含有1至3个的任一个或多个杂原子N、S或O并且每个此类环是3至8元环；和
(k)上述基团的单取代或多取代衍生物，每个所述取代基选自低级烷基；低级烷氧基；低级烷酰基；低级烷酰氧基；卤素，特别是溴、氯或氟；卤代低级烷基，特别是氟代低级烷基、氯代低级烷基或溴代低级烷基，诸如三氟甲基和1-氯丙基；氰基；乙氧甲酰基(carbethoxy)；低级烷基硫代，特别是C1-6低级烷基硫代，诸如甲硫基、乙硫基和正丙硫基；硝基；羧基；氨基；低级烷基氨基，特别是C1-6烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基和正定氨基；二低级烷基氨基，特别是二(C1-6低级烷基)氨基，诸如N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基和N，N-二己氨基；氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酰基，特别是C1-6烷基氨基甲酰基，诸如甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基；和R133-X-C(O)-苯基-，其中R133是氢或具有1至10个碳的烷基；
R130是氢，(b)R131，低级烷酰基、氰基、卤代低级烷基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基或二低级烷基氨基甲酰基、-CH2ONO2或-CH2OCOR131；
R132是氢或低级烷基；并且进一步，其中R131和R130可以一起形成选自下述的环的环化部分：
Figure G2007800515415D00331
在其它实施方式中，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物包括如上所定义的式(1)、(2)和(3)的那些前体药物，除了Z的R20在US 6,407,235(以其整体并入作为参考)描述为包括：
a)-C(O)(CH2)mC(O)OR40，其中m是1、2、3或4，
b)
Figure G2007800515415D00332
其中R41是-N(R42)(R43)，并且R42和R43是氢或低级烷基或者是任选被低级烷基取代的五元或六元杂环基或杂芳基，或者
c)-C(O)(CH2)NHC(O)(CH2)N(R42)(R43)。
在其它实施方式中，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物包括如上所定义的式(1)、(2)和(3)的那些前体药物，除了Z的R20在US 6,545,131(以其整体并入作为参考)描述为包括：CO-(CH＝CH)n1-(CH2)n2-Ar-NH2、-CO-(CH2)n2-(CH＝CH)n1-Ar-NH2、CO-(CH2)n2-(CH＝CH)n1-CO-NH-Ar-NH2和CO-(CH＝CH)n1-(CH2)n2-CO-NH-Ar-NH2以及它们的取代变体，其中n1和n2为0至5，Ar是取代的或未取代的芳基。在一些优选的实施方式中，Z是CO-(CH2)n3-NH2，其中n3是0至15，优选3-15，并且还优选6-12。该种类中特别优选的取代基是6-氨基己酰基、7-氨基庚酰基、8-氨基辛酰基、9-氨基壬酰基、10-氨基癸酰基、11-氨基十一烷酰基和12-氨基十二烷酰基。这些取代基通常从相应的氨基酸、6-氨基己酸等合成。氨基酸通过标准方法例如Boc保护进行N-端保护。N-端保护取代基与毒胡萝卜内酯进行二环己基碳二亚胺(DCCI)-促进的偶联，之后进行标准脱保护反应，产生含伯胺的毒胡萝卜内酯类似物。
在其它实施方式中，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物包括如上所定义的式(1)、(2)和(3)的那些前体药物，除了Z的R20在US 7,115,573(以其整体并入作为参考)描述为包括：
(1)式(AA)n-AA3-AA2-AA1的寡肽，其中：每个AA独立地表示氨基酸，n是0或1，当n是1时，则(AA)n是AA4，其表示任意氨基酸，AA3表示异亮氨酸，AA2表示任意氨基酸，以及AA1表示任意氨基酸，
(2)稳定基团，和
(3)任选地，不能被trouase切割的连接基团，所述trouase诸如为TOP(在下面更详细地进行描述)。
其中，寡肽与稳定基团在该寡肽的第一连接位点直接键合，并且该寡肽与治疗剂直接键合或者通过连接基团与该治疗剂在该寡肽的第二连接位点间接键合，
其中稳定基团阻碍化合物被全血中存在的酶切割，以及
其中化合物可被与靶细胞结合的酶切割，与靶细胞结合的酶除TOP(甲拌磷寡肽酶)之外。该化合物优选包括耐trouase特别是TOP切割的寡肽，也就是说，耐受在生理学条件下的切割。不被trouase切割的任选存在的连接基团在生理条件下是不可切割的。
前体药物的这些部分的典型取向顺序如下：(稳定基团)-(寡肽)-(任选的连接基团)-(治疗剂)。
前体药物的两部分的直接键合是指共价键存在于这两部分之间。稳定基团和寡肽因此在该寡肽的第一连接位点，通常是在该寡肽的N-末端通过共价化学键直接键合。当寡肽和治疗剂直接连接时，则它们在该寡肽的第二连接位点彼此共价结合。寡肽的第二连接位点通常在该寡肽的C-端，但是可以在该寡肽上的其它位置。
前体药物两部分的间接键合是指这两部分的每一部分与连接基团共价结合。在可选的实施方式中，前体药物具有寡肽与治疗剂的间接键。因此，寡肽与连接基团共价结合，连接基团又与治疗剂共价结合。
在可选的实施方式中，前体药物的方向可以反向，使得稳定基团与寡肽在C-端连接，以及治疗剂与寡肽的N-端直接或间接键合。因此，在可选的实施方式中，寡肽的第一连接位点可以是寡肽的C-端以及寡肽的第二连接位点可以是寡肽的N-端。连接基团可以最佳地存在于治疗剂与寡肽之间。本发明前体药物的可选实施方式以与主要实施方式相同的方式起作用。
稳定基团通常保护前体药物免受血液、血浆和正常组织中存在的蛋白酶和肽酶的切割。特别地，因为稳定基团封闭寡肽的N-端，并且因此有时被称为N-封端(cap)或N-封阻(block)，因此其用于保护免受前体药物可能另外易感的肽酶。阻碍寡肽被存在于全血中的酶切割的稳定基团选自下述：
(1)非氨基酸，或
(2)氨基酸，其是(i)非遗传编码的氨基酸或(ii)经天冬氨酸的β-羧基或谷氨酸的γ-羧基处连接至寡肽N-端的天冬氨酸或谷氨酸。
例如，二羧酸(或高级羧酸)或其可药用的盐可以被用作稳定基团。因为具有两个以上羧酸的化学基团作为前体药物的一部分也是可接受的，因此具有羧酸(或高级羧酸)的端基是示例性的N-封端。N-封端因此可以是含有两个或以上羧酸的化学基团的单酰胺衍生物，其中酰胺连接到肽的氨基末端，并且剩余的羧酸是游离且未偶联的。由于该目的，N-封端优选是琥珀酸、己二酸、戊二酸或邻苯二甲酸，其中琥珀酸和己二酸是最优选的。在本发明前体药物化合物中有用的N-封端的其它实例二羟乙酸、富马酸、萘二甲酸、吡咯谷氨酸、乙酸、1-或2-萘基羧酸、1，8-萘基二羧酸、丙烯三羧酸、羧基肉桂酸、三唑二羧酸、葡糖酸、4-羧基苯硼酸(4-carboxyphenyl boronic acid)、(PEG)n-类似物诸如聚乙烯乙醇酸(polyethylene glycolic acid)、丁二磺酸、马来酸、哌啶酸和4-哌啶甲酸(isonipecotic acid)。
此外，非遗传编码的氨基酸诸如下述之一也可以被用作稳定基团：β-丙氨酸、噻唑烷-4-羧酸、2-噻吩丙氨酸、2-萘基丙氨酸、D-丙氨酸、D-亮氨酸、D-甲硫氨酸、D-苯丙氨酸、3-氨基-3-苯丙酸、γ-氨基丁酸、3-氨基-4，4-联苯基丁酸、四氢异喹啉-3-羧酸、4-氨甲苯酸和氨基异丁酸。
介于寡肽与治疗剂之间的连接基团由于诸如下述原因而具有优势：1.作为立体考虑方面的间隔物(spacer)，以促进AA1氨基酸或其它酶激活步骤的酶释放。2.为了在治疗剂与寡肽之间提供适宜的连接化学。3.为了改进制备前体药物偶联物的合成方法(例如，通过在偶联之前利用连接基团预衍生(pre-derivitizing)治疗剂或寡肽以提高收率或特异性。)4.为了改进前体药物的物理性质。5.为了提供药物胞内释放的其它机理。
连接体结构受所需官能度的控制。潜在连接体化学物的实例是酰肼、酯、醚和巯基。氨基己酸是二官能连接基团的实例。当氨基己酸被用作连接基团的一部分时，其在寡肽的编号方案中不被视为氨基酸。
寡肽部分在该寡肽的第一连接位点与阻碍该寡肽被全血中存在的酶切割的稳定基团键合，并且在该寡肽的第二连接位点与治疗剂直接或间接键合。寡肽与治疗剂和稳定基团的键合可以以任何顺序依次进行或同时进行。对得到的偶联物测试TOP的可切割性。选择耐TOP切割的测试化合物。也可以测试得到的偶联物在全血中的稳定性。选择在全血中稳定的测试化合物。
US 7,115,573中的寡肽、稳定基团和任选的连接体的组合被进一步描述在US 2002-0142955中，其也被并入本文作为参考。
在其它实施方式中，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物包括如上所定义的式(1)、(2)和(3)的那些前体药物，除了Z的R20在US 2004-0019017 A1(以其整体并入作为参考，并且其描述了半胱天冬酶抑制剂前体药物)描述为包括：
其中R51是2至30、优选2至24个碳原子的饱和的或不饱和的、直链或支链的取代的或未取代的烷基；
R52是H或磷脂首基，优选氯；
X是直接共价键或基团C(O)LR53，其中L是具有2至15个碳原子的饱和的或不饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的烷基，其任选包括环元素，并且任选被一个或多个选自氧、硫和N(R54)的原子中断；R53选自O、S和N(R54)，其中R54是氢H或具有1至6个碳原子的饱和或不饱和烷基。
在其它实施方式中，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物包括如上所定义的式(1)、(2)和(3)的那些前体药物，除了Z的R20是在US 7,115,573(以其整体并入作为参考)中描述的Y部分。
在其它实施方式中，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物包括如上所定义的式(1)、(2)和(3)的那些前体药物，除了Z的R20在US 2006-0166903 A1(以其整体并入作为参考)描述为包括-X-L-O-P(O)(O-)-O-CH2-CH2-N(CH3)3 +，其中X和L如在US2006-0166903A1中所述。
在其它实施方式中，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物包括如上所定义的式(1)、(2)和(3)的那些前体药物，除了Z是一种在US 6,855,702、US 2005-0137141和US 2006-0135594中所述的可切割前体药物部分，所有这些因此以其整体并入作为参考。
在其它实施方式中，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物包括如上所定义的式(1)、(2)和(3)的那些前体药物，其中
Cy是任选取代的芳基，优选任选取代的苯基；
Ar是任选取代的芳基，优选任选取代的苯基；
Rx是H或OH；和
Z是-O-R20或R21。
在其它实施方式中，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物包括如上所定义的式(1)、(2)和(3)的那些前体药物，其中
Cy是任选取代的芳基，优选任选取代的苯基；
Ar是任选取代的芳基，优选任选取代的苯基；
Rx是H或OH；和
Z是-O-R20或R21，其中
R20是-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)或-C(O)-R10。
在本发明优选的实施方式中，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物包括如上所定义的式(2)的那些前体药物。
在其它实施方式中，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物包括如上所定义的式(2)的那些前体药物，其中
Cy是任选取代的芳基，优选任选取代的苯基；
Ar是任选取代的芳基，优选任选取代的苯基；
Rx是H或OH；和
Z是-O-R20或R21。
在其它实施方式中，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物包括如上所定义的式(2)的那些前体药物，其中
Cy是任选取代的芳基，优选任选取代的苯基；
Ar是任选取代的芳基，优选任选取代的苯基；
Rx是H或OH；和
Z是-O-R20或R21，其中
R20是-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)或-C(O)-R10。
在其它实施方式中，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物包括如上所定义的式(2)的那些前体药物，其中
Cy是任选取代的芳基，优选任选取代的苯基，其中所述取代基优选选自-CF3、卤素、杂环基和稠合杂环基；
L2是饱和C3烷基或C4烷基，优选未取代的；
Ar是任选取代的芳基，优选任选取代的苯基；
Y2是C1烷基或C2烷基，优选C1烷基，任选被取代；
Rx是H或OH，优选H；
Z是-O-R20或R21；
R20是-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)或-C(O)-R10；
每个R10独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的-烷基苯基、任选取代的-烷基杂芳基和任选取代的杂芳基；
每个R10’独立为H或烷基；或
R10和R10’与它们所连接的原子一起形成C3或C4螺环烷基，优选C3螺环烷基；
R13选自H、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-N(R10)(R10’)、-C(O)-杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基和-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-杂芳基；和
R21是氨基酸-R13(优选地，氨基酸是赖氨酸或精氨酸)。
在其它实施方式中，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物包括如上所定义的式(2)的那些前体药物，其中
Cy是任选取代的芳基，优选任选取代的苯基，其中所述取代基优选选自-CF3、卤素、杂环基和稠合杂环基；
L2是饱和C3烷基或C4烷基，优选未取代；
Ar是任选取代的芳基，优选任选取代的苯基；
Y2是C1烷基或C2烷基，优选C1烷基，任选被取代；
Rx是H或OH，优选H；
Z是-O-R20；
R20是-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)，优选-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-2-NH(R13)，更优选-C(O)-C[(R10)(R10’)]-NH(R13)；
每个R10独立地选自H、任选取代的烷基和任选取代的-烷基苯基；
每个R10’独立为H或烷基；或
R10和R10’与它们所连接的原子一起形成C3或C4螺环烷基，优选C3螺环烷基；和
R13是H。
在其它实施方式中，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物包括如上所定义的式(2)的那些前体药物，其中Cy是任选取代的芳基，优选任选取代的苯基，其中所述取代基优选选自-CF3、卤素、杂环基和稠合杂环基；
L2是饱和C3烷基或C4烷基，优选未取代；
Ar是任选取代的芳基，优选任选取代的苯基；
Y2是C1烷基或C2烷基，优选C1烷基，任选被取代；
Rx是H或OH，优选H；
Z是R21；
R21是氨基酸-R13(优选地，氨基酸是赖氨酸或精氨酸)；和
R13是H。
在其它实施方式中，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物包括如上所定义的式(2)的那些前体药物，其中
Cy是任选取代的芳基，优选任选取代的苯基，其中所述取代基优选选自-CF3、卤素、杂环基和稠合杂环基；
L2是饱和C3烷基或C4烷基，优选未取代；
Ar是任选取代的芳基，优选任选取代的苯基；
Y2是C1烷基或C2烷基，优选C1烷基，任选被取代；
Rx是H或OH，优选H；
Z是-O-R20；
R20是-C(O)-R10；和
R10选自任选取代的烷基、任选取代的-烷基苯基、任选取代的-烷基杂芳基和任选取代的杂芳基。
在其它实施方式中，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物包括如上所定义的式(2)的那些前体药物，其中
Cy是任选取代的芳基，优选任选取代的苯基，其中所述取代基优选选自-CF3、卤素、杂环基和稠合杂环基；
L2是饱和C3烷基或C4烷基，优选未取代；
Ar是任选取代的芳基，优选任选取代的苯基；
Y2是C1烷基或C2烷基，优选C1烷基，任选被取代；
Rx是H或OH，优选H；
Z是-O-R20；
R20是-C(O)-C[(R10)(R10’)]-NH(R13)，其中R10和R10’与它们所连接的原子一起形成C3或C4螺环烷基，优选C3螺环烷基；和
R13选自H、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-N(R10)(R10’)、-C(O)-杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基和-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-杂芳基，其中R10和R10’每个独立选自H和C1-C6烷基，优选H。
优选的本发明前体药物包括在表A中的那些：
表A
Figure G2007800515415D00411
本发明优选的前体药物化合物在哺乳动物和/或真菌病原体细胞可裂解成(例如，可水解)化合物(裂解产物)，其中式(1)、(2)和(3)中的Z是-OH。此类水解产物是活性组蛋白脱乙酰酶抑制剂。因此，按照另一方面，本发明提供如上所定义的式(1)、(2)和(3)的化合物(及其可药用的盐)，除去Z是-OH之外。优选的切割化合物中包括具有下述结构的化合物：
Figure G2007800515415D00431
本发明前体药物化合物的优选水解产物包括在表A中的Z是-OH的那些化合物。
本发明的所有化合物，不管是前体药物是相应的水解产物，可以是外消旋的或非对映体或对映体富集的。另外，本发明的化合物，不管是前体药物或相应的水解产物，可以是水合物、溶剂合物、可药用的盐和/或络合物。
合成
其中L1是-S(O)2NH-的式Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-O-H的化合物优选可以根据在方案1-5所述的合成途径制备。因此，在一些优选实施方式中，混合物I优选按照方案1中所述的概述合成途径制备。因此，磺酰氯(II)在溶剂诸如二氯甲烷中在有机碱诸如三乙胺存在的情况下用胺(III)处理。在醇溶剂诸如甲醇中利用碱诸如甲醇钠处理粗产物完成任何二烷基化物质的裂解(cleavage)作用并得到磺酰胺(IV)。酯官能在IV中的水解可以在溶剂混合物诸如四氢呋喃和甲醇中通过用氢氧化物碱诸如氢氧化锂处理来完成，以得到相应的酸(V)。
方案1
Figure G2007800515415D00441
在一些实施方式中，酸V转化为异羟肟酸I可以通过下述完成：使V与被保护的羟胺诸如四氢吡喃基羟胺(NH2OTHP)偶联，得到被保护的异羟肟酸盐VI，之后VI进行酸解，得到异羟肟酸I。偶联反应优选利用偶联剂二环己基碳二亚胺(DCC)在溶剂诸如二氯甲烷(方法A)中完成，或者利用偶联试剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺在N-羟基苯并三唑存在下在非质子溶剂诸如二甲基甲酰胺(方法D)中完成。其它偶联试剂是本领域中已知的，并且也可以被用于该反应。VI的水解优选通过在质子溶剂诸如甲醇中用有机酸诸如樟脑磺酸完成。
另外一种选择，在一些其它实施方式中，酸V优选通过用草酸氯(oxalic chloride)处理而被转化为相应的酰氯，之后加入在溶剂诸如二氯甲烷中的被保护的羟胺诸如O-三甲基甲硅烷基羟胺，其然后经处理(workup)得到羟胺I(方法C)。
在其它实施方式中，酯IV优选在溶剂诸如甲醇中在碱诸如甲醇钠存在下用羟胺处理，直接得到羟胺I(方法B)。
式X和XIV的化合物优选按照方案2中描述的概述步骤制备。因此，氨基芳基卤(aminoaryl halide)(VII)在碱诸如三乙胺存在下用磺酰氯处理，之后用醇盐碱处理，得到磺酰胺VIII。本领域技术人员理解，反向的磺酰胺类似物可以容易地通过类似的步骤制备，利用芳基胺处理卤代芳烃磺酰氯。
化合物VIII在钯催化剂诸如四(三苯膦)钯(0)存在下在溶剂诸如吡咯烷中与末端乙炔或烯烃化合物偶联，得到IX。
式IX(X＝CH2OH)化合物氧化，之后得到的醛利用Wittig型试剂诸如乙酯基亚甲基三苯基正膦在溶剂诸如乙腈中进行同系化(homologation)，得到式XI的化合物。XI诸如通过在THF和水的混合物中利用氢氧化锂处理进行碱水解，产生酸XII。XII的氢化可以优选在钯催化剂诸如Pd/C上在质子溶剂诸如甲醇中进行，得到饱和酸XIII。酸XIII与O-被保护的羟胺诸如O-四氢吡喃基羟胺的偶联是通过在N-羟基苯并三唑(HOBT)或N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)存在下在溶剂诸如DMF中用偶联试剂诸如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺处理而完成的，之后脱保护，得到通式XIV的化合物。
其中X＝COOH的酸IX可以与O-被保护的羟胺诸如O-四氢吡喃基羟胺直接偶联，之后羟基保护基脱保护，得到异羟肟酸X。
其中L1是-C(O)NH-的式Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH--O-H的化合物优选可以按照类似于在方案1-2中所述那些的合成途径制备，用酰基氯原材料取代在那些方案中的磺酰氯原材料。
方案3
Figure G2007800515415D00461
式Cy-L2-Ar-Y2-C(O)-NH-O-H的化合物优选按照在方案3-5中概述的合成路径制备。因此，在一些优选实施方式中，式XIX和XXI(L2＝-C(O)-CH＝CH-或-C(O)-CH2CH2-)的化合物优选按照方案3中描述的路径制备。因此，取代的芳基苯乙酮(XV)在质子溶剂中在碱诸如甲醇钠存在下用芳基醛(XVI)处理，得到烯酮XVII。
XVII(R＝H)的酸取代基与O-被保护的羟胺诸如O-四氢吡喃基羟胺(R1＝四氢吡喃基)偶联，得到O-被保护的-N-羟基苯甲酰胺XVIII。偶联反应优选通过在溶剂诸如二氯甲烷中用二环己基碳二亚胺处理酸和羟胺进行，或者在N-羟基苯并三唑存在下在溶剂诸如二甲基甲酰胺中用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺处理酸和羟胺进行。其它偶联试剂是本领域中已知的，并且也可以被用于该反应。O-脱保护通过在溶剂诸如甲醇中用酸诸如樟脑磺酸处理XVIII来完成，以得到异羟肟酸XIX(L2＝-C(O)-CH＝CH-)。
式XXI(L2＝-C(O)-CH2CH2-)的饱和化合物优选通过XVII(R＝Me)在钯催化剂诸如10％Pd/C上在溶剂诸如甲醇-四氢呋喃中进行氢化来制备。得到的产物XIX利用氢氧化锂进行碱水解，之后如上所述进行N-羟基酰胺形成和酸解，然后得到异羟肟酸XXI。
方案4
Figure G2007800515415D00471
式XXVI的化合物(L2＝-(CH2)o+2-)优选通过在方案4和5中描述的一般步骤来制备。因此，在一些实施方式中，端烯烃(XXII)在催化量的钯源诸如乙酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、膦诸如三苯膦以及碱诸如三乙胺存在下在溶剂诸如乙腈中与芳基卤(XXIII)偶联，得到偶联产物XXIV。如上所述，氢化，之后进行N-羟基酰胺形成以及酸解，得到异羟肟酸XXVI。
方案5
可选地，在一些其它实施方式中，式XXVII的鏻盐在碱诸如六甲基二硅基胺基锂(lithium hexamethyldisilazide)在溶剂诸如四氢呋喃中用式XXVIII的芳基醛处理，产生化合物XXIV。氢化，之后进行N-羟基酰胺形成和酸解，则产生化合物XXVI。
方案6
Figure G2007800515415D00482
式Cy-L-Ar-Y-C(O)-NH-Z的化合物，其中L是L1或L2，Y是Y1或Y2，以及Z是苯胺基或吡啶基，优选按照在方案6中概述的合成途径制备。通过方案1-5中显示的方法之一制备的式Cy-L-Ar-Y-C(O)-OH的酸(XXIX)按照标准方法例如通过用氢化钠和草酰氯处理被转化为相应的酰氯XXX。利用2-氨基吡啶和叔碱(tertiary base)诸如N-甲基吗啉优选在二氯甲烷中在低温下处理XXX，则得到吡啶基酰胺XXXI。以类似的方式，可以用1，2-苯二胺处理酰基氯XXX，得到苯胺基酰胺XXXII。可选地，可以用单保护的1，2-苯二胺诸如2-(t-BOC-氨基)苯胺处理酰基氯XXX，之后脱保护，得到XXXII。
在另一可选步骤中，酸XXIX可以通过用羰基二咪唑(CDI)处理来活化，之后用1，2-苯二胺和三氟乙酸处理，得到苯胺基酰胺XXXII。
方案7
Figure G2007800515415D00491
式XXXVIII的化合物(L2＝-C(O)-亚烷基-)优选按照方案7中所述的一般步骤来制备。因此，酮XXXIII(R1＝H或烷基)与醛XXXIV的羟醛缩合得到加合物XXXV。加合物XXXV可以直接转化为相应的异羟肟酸XXXVI，或者额可以首先经历氢化以得到饱和化合物XXVII然后被转化为异羟肟酸XXXVIII。
方案8
Figure G2007800515415D00501
式Cy-L2-Ar-Y2-C(O)-NH-O-H的化合物，其中L2中的一个碳原子被S、S(O)或S(O)2代替，优选按照方案8中概述的一般步骤来制备。因此，硫醇XXXIX被加至烯烃XL中产生XLI。反应优选在自由基引发剂诸如2，2′-偶氮二异丁腈(AIBN)或1，1′-偶氮二(环己腈)(VAZOTM)存在下进行。硫化物氧化，优选通过用间氯过苯甲酸(mCPBA)处理，得到相应的砜，其在通过用重氮甲烷处理转化为甲酯之后被方便地分离。然后酯水解得到酸XLII，其按照上述任意步骤被转化为异羟肟酸XLIII。硫化物XLI也可以直接转化为相应的异羟肟酸XLIV，其然后可以通过例如用过氧化氢和二氧化碲处理而被选择性氧化成亚砜。
可选地，Cy-L2-Ar-Y2-C(O)-NH-O-H的化合物可以按照方案9制备。在方案9中，卤代芳基乙酸XLVI例如通过用二氧杂环己烷中的HCl在醇诸如甲醇存在下处理而被酯化，得到乙酸酯XLVII。乙酸酯XLVII和炔XLVIII与例如(Ph3P)4Pd在DME和二乙胺中在CuI存在下进行钯偶联，产生XLVIX，其随后在H2和例如Pd/C下在甲醇中被还原，得到XLVX。如上所述进行N-羟基酰胺形成和酸解，产生XLVXI。
方案9
式(1)-(3)的化合物可以如在方案10中所述进行制备。XLVXI在标准肽偶联条件下诸如在DMF中的EDC和HOBt，用氨基酸XLVXII处理，得到被保护的乙酰胺XLVXIII，其随后被脱保护，产生前体药物XLVXIV。
Figure G2007800515415D00521
其它式(1)-(3)的化合物可以通过本领域技术人员熟知的那些方法制备。此类方法的实例可见于美国专利号4,443,435；6,407,235；6,545,131；6,855,702；7,115,573；美国专利申请号US 2002-0142955、US 2004-0019017、US 2005-0137141、US 2006-0135594、US2006-0166903和国际公布WO 2005/097747，所有这些通过参考并入本文。
药物组合物
在第二方面，本发明提供药物组合物，其包括由式(1)-(3)任一种表示的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物以及可药用的载体、赋形剂或稀释剂。本发明的化合物(不管是前体药物或水解产物)或其组合物可以通过本领域熟知的任何方法配制，并且可以被制备用于提供任何途径施用，其包括但不限于肠胃外、经口、舌下、经皮、局部、鼻内、气管内或直肠内施用。在一些优选实施方式中，本发明的化合物(不管是前体药物或水解产物)或其组合物在医院装置中由静脉内施用。在一些其它优选实施方式中，施用可以优选通过口服途径。
载体特征将取决于施用途径。如本文所用，术语“可药用的”是指非毒性物质，其与生物系统诸如细胞、细胞培养物、组织或生物体相容，并且其不干扰活性成分(一种或多种)的生物活性的有效性。因此，根据本发明的组合物，除抑制剂之外，可以含有稀释剂、填料、盐、缓冲剂、稳定剂、增容剂和本领域熟知的其它物质。可药用的制剂的制备描述在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，ed.A.Gennaro，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂
在第三方面，本发明提供抑制细胞中组蛋白脱乙酰酶的方法，包括使期望进行组蛋白脱乙酰酶抑制的细胞接触任一式(1)-(3)的组蛋白脱乙酰酶抑制剂前体药物。
组蛋白脱乙酰酶的酶活性的测量可以利用已知的方法获得。例如，Yoshida等，J.Biol.Chem.，265：17174-17179(1990)描述了通过在制滴霉素A处理的细胞中检测乙酰化组蛋白来评价组蛋白脱乙酰酶酶活性。Taunton等，Science，272：408-411(1996)，类似得描述了利用内源和重组HDAC-1测量组蛋白脱乙酰酶酶活性的方法。这两篇参考文献因此以其整体并入作为参考。
在一些优选的实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂与细胞中的所有组蛋白脱乙酰酶相互作用并降低其活性。在按照本发明该方面的一些其它优选实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂与细胞中非所有的组蛋白脱乙酰酶相互作用并降低其活性。在一些优选实施方式中，所述抑制剂与一种组蛋白脱乙酰酶(例如HDAC-1)相互作用并降低其活性，但是不与其它组蛋白脱乙酰酶(例如，HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10和HDAC-11)相互作用并降低其活性。如下所讨论，一些特别优选的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是那些与参与肿瘤发生的组蛋白脱乙酰酶相互作用并降低其酶活性的组蛋白脱乙酰酶抑制剂。一些其它优选的组蛋白脱乙酰酶抑制剂与真菌组蛋白脱乙酰酶相互作用并降低其酶活性。
优选地，按照本发明第三方面的方法导致抑制已接触细胞的细胞增殖。短语“抑制细胞增殖”用于表示与未接触的细胞相比组蛋白脱乙酰酶抑制剂阻滞与抑制剂接触的细胞生长的能力。对细胞增殖的评价可以通过利用Coulter细胞计数器(Coulter Cell Counter(Coulter，Miami，FL))或血细胞计数器或者本领域技术人员已知的适当方法(其可以取决于被计数的细胞类型)计数接触的细胞和未接触的细胞来进行。当细胞处于实体生长(例如，实体瘤或器官)时，此类细胞增殖评价可以通过利用测径器测量生长并比较接触细胞与未接触细胞的生长尺寸来进行。
优选地，与抑制剂的前体药物接触的细胞的生长与未接触细胞的生长相比被阻滞至少50％。更优选地，细胞增殖被100％抑制(即，接触细胞的数量没有增加)。最优选地，短语“抑制细胞增殖”包括与未接触细胞相比，接触细胞在数量或大小上减少。因此，按照本发明的抑制接触细胞中的细胞增殖的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物的裂解(例如水解)产物可以诱导接触细胞经历生长迟缓、经历生长停滞、经历程序性细胞死亡(即，apoptose)或者经历坏死性细胞死亡(necroticcell death)。
本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的细胞组织抑制能力使得不同时生长细胞群能够同步化。例如，本发明组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物的水解产物可以被用于阻止在细胞周期的G1或G2相体外生长的非赘生性细胞群。此类同步化例如使得能够鉴定在细胞周期的G1或G2相期间表达的基因和/或基因产物。培养细胞的此种同步化也可以用于测试新转染方案的效力，其中转染率变化并且取决于待被转染细胞的特定细胞周期。本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物的应用允许同步化细胞群，从而有助于检测提高的转染率。
在一些优选的实施方式中，接触细胞是赘生性细胞。术语“赘生性细胞”用于表示显示异常细胞生长的细胞。优选地，赘生性细胞的异常细胞生长是增强的细胞生长。赘生性细胞可以是增生细胞，一种显示出缺乏体外生长接触抑制的细胞；良性肿瘤细胞，其在体内不能转移；或癌细胞，其能够进行体内转移并且其在尝试性去除之后可以复发。术语“肿瘤发生”用于表示导致瘤形成发展的细胞增殖诱导作用。在一些实施方式中，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂前体药物的切割产物在接触细胞中诱导细胞分化。因此，赘生性细胞当与本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物接触时，可以被诱导分化，导致产生子细胞，其现比接触细胞在种系发育上更高等。在一些其它优选实施方式中，接触细胞是真菌细胞。
在一些优选的实施方式中，接触细胞是动物。因此，本发明提供用于治疗动物的细胞增殖疾病或病症或治疗真菌感染的方法，包括向需要此类治疗的动物施用治疗有效量的本发明组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物。优选地，动物是哺乳动物，更优选为家养哺乳动物。最优选地，动物为人。
术语“细胞增殖疾病或病症”意指由异常细胞生长优选异常增强的细胞增殖为特征的任何病症。此类细胞增殖疾病或病症的实例包括但不限于癌症、再狭窄和银屑病。在特别优选的实施方式中，本发明提供抑制动物中赘生性细胞增殖的的方法，包括向其体内具有至少一种赘生性细胞存在的动物施用治疗有效量的本发明组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物。
本发明的前体药物的一些切割产物对来自原生动物源的组蛋白脱乙酰酶具有抑制活性被考虑在内。因此，本发明也提供治疗或预防原生动物疾病或感染的方法，包括向需要此类治疗的动物施用治疗有效量的本发明组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物。优选地，所述动物是哺乳动物，更优选地为人。优选地，按照本发明的此种实施方式使用的组蛋白脱乙酰酶抑制剂抑制原生动物的组蛋白脱乙酰酶的程度大于其抑制哺乳动物的组蛋白脱乙酰酶，特别是人组蛋白脱乙酰酶的程度。
本发明进一步提供治疗真菌疾病或感染的方法，包括向需要此类治疗的哺乳动物施用治疗有效量的本发明组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物，优选地，所述动物是哺乳动物，更优选地为人。优选地，按照本发明的此种实施方式使用的组蛋白脱乙酰酶抑制剂抑制真菌的组蛋白脱乙酰酶的程度大于其抑制哺乳动物的组蛋白脱乙酰酶，特别是人组蛋白脱乙酰酶的程度。
术语“治疗有效量”是指表示足以导致抑制对象细胞中的组蛋白脱乙酰酶活性的剂量，或者足以抑制对象中的细胞增殖或诱导细胞分化的剂量。施用可以通过任何途径，包括但不限于肠胃外、经口、舌下、经皮、局部、鼻内、气管内或直肠内。在一些特别优选的实施方式中，本发明的前体药物在医院的装置中经静脉内施用。在一些其它优选实施方式中，施用优选可以通过口服途径。
当全身施用时，组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物优选以足够的剂量使用，以达到下述血液抑制剂含量：从大约0.01μM至约100μM，更优选从大约0.05μM至约50μM，仍更优选从大约0.1μM至约25μM，以及还更优选从大约0.5μM至约25μM。对于局部施用，比这种含量低得多的浓度可以是有效的，并且高得多的浓度可以是耐受。本领域技术人员理解，产生治疗效果必需的组蛋白脱乙酰酶抑制剂剂量可以相当大地变化，这取决于待被治疗的组织、器官或特定的动物或患者。
在本发明第三方面的一些优选实施方式中，所述方法进一步包括使细胞接触抑制组蛋白脱乙酰酶表达的反义寡核苷酸。核酸含量抑制剂(即，反义寡核苷酸)与蛋白含量抑制剂(即，组蛋白脱乙酰酶抑制剂酶活性)的联合应用导致改进的抑制效果，从而与任一种单独使用时必需的量相比降低了获得特定抑制效果所需的抑制剂量。按照本发明此方面的反义寡核苷酸，当涉及哺乳动物HDAC时，与编码HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10和/或HDAC-11的RNA或双链DNA区互补。
为了本发明的目的，术语“寡核苷酸”包括两种或以上脱氧核糖核苷、核糖核苷或′-O-取代的核糖核苷残基的聚合物，或其任意组合。优选地，此类寡核苷酸具有大约6至约100个核苷残基，更优选大约8至约50个核苷残基，以及最优选大约12至约30个核苷残基。核苷残通过多种已知的核苷间键(internucleoside linkages)中任一种彼此偶联。此类核苷间键包括而不限于硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、烷基膦酸酯、烷基硫代膦酸酯、磷酸三酯、氨基磷酸酯、硅氧烷、碳酸酯、羧基甲酯、乙酰胺酯(acetamidate)、氨基甲酸酯、硫醚、桥连氨基磷酸酯、桥连亚甲基膦酸酯、桥连硫代磷酸酯和砜核苷间键。在一些优选实施方式中，这些核苷间键可以是磷酸二酯、磷酸三酯、硫代磷酸酯或氨基磷酸酯键，或它们的组合。术语寡核苷酸也包括具有化学修饰的碱或糖和/或具有其它取代基的此类聚合物，包括而不限于亲脂性基团、嵌入试剂、二胺和金刚烷胺。为了本发明的目的，术语“2′-O-取代的”是指戊糖部分的2′位用含有1-6个饱和或不饱和碳原子的-O-低级烷基取代，或者用具有2-6个碳原子的-O-芳基或烯丙基取代，其中此类烷基、芳基或烯丙基可以是未取代的或可以用例如卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、酰基、酰氧基、烷氧基、羧基、烷氧羰基或氨基取代；或者此类2′取代可以利用羟基(以产生核糖核苷)、氨基或卤素基团进行，但是不能利用2′-H基团进行。术语“寡核苷酸”也包括连接核酸和肽核酸。
在本发明的此方面中特别优选的反义寡核苷酸包括嵌合寡核苷酸和杂交寡核苷酸。
为了本发明的目的，“嵌合寡核苷酸”是指具有一种以上类型的核苷间键的寡核苷酸。此种嵌合寡核苷酸的一个优选实例是包含硫代磷酸酯、磷酸二酯或二硫代磷酸酯区域的嵌合寡核苷酸，其优选包含约2至约12个核苷酸和烷基膦酸酯或烷基硫代膦酸酯区域(参见例如，Pederson等美国专利号5,635,377和5,366,878)。优选地，此类嵌合寡核苷酸含有至少三个选自磷酸二酯和硫磷酰键或其组合的连续的核苷间键。
为了本发明的目的，“杂交寡核苷酸”是指具有一种以上类型的核苷的寡核苷酸。此类杂交寡核苷酸的一个优选实例包括核糖核苷酸或2′-O-取代的核糖核苷酸区域，其优选包括约2至约12个2′-O-取代核苷酸和脱氧核糖核酸区域。优选地，此类杂交寡核苷酸将含有至少三个脱氧核糖核苷并且也将含有核糖核苷、2′-O-取代的核糖核苷或其组合(参见例如Metelev和Agrawal，美国专利号5,652,355)。
在本发明中所用的反义寡核苷酸的确切核苷酸序列和化学结构可以变化，只要该寡核苷酸保持其抑制感兴趣基因表达的能力。这通过在下述分析中通过定量编码基因产物的mRNA来测试特定的反义寡核苷酸是否具有活性而被容易地测定：针对基因产物的蛋白印迹分析，或者针对酶活性基因产物的活性分析，或者软琼脂生长分析，或者报道基因(reporter gene)构建物分析，或者体内肿瘤生长分析，所有这些在本说明书中或在Ramchandani等(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94：684-689中予以详细描述。
在本发明中所用的反义寡核苷酸可以在适当的固体载体上利用熟知的化学方法方便地合成，所述化学方法包括H-膦酸酯(H-phosphonate)化学、亚磷酰胺化学或H-膦酸酯化学与亚磷酰胺化学的组合(即一些周期为H-膦酸酯化学，其它周期为亚磷酰胺化学)。合适的固体载体包括用于固相寡核苷酸合成的任意标准固体载体，诸如可控多孔玻璃(CPG)(参见例如Pon，R.T.(1993)Methods in Molec.Biol.20：465-496)。
特别地，优选的寡核苷酸具有约13至约35个核苷酸的核苷酸序列，其包括示于表1-3的核苷酸序列。更多特别优选的寡核苷酸具有表1-3中所示的约15至约26个核苷酸的核苷酸序列。
表1
  SEQ ID NO.   序列   靶(＊＊)
  1   5′-GAG ACA GCA GCA CCA GCG GG-3′   17-36
  2   5′-ATG ACC GAG TGG GAG ACA GC-3′   21-49
  3   5′-GGA TGA CCG AGT GGG AGA CA-3′   31-50
  4   5′-CAG GAT GAC CGA GTG GGA GA-3′   33-52
  5   5′-TGT GTT CTC AGG ATG ACC GA-3′   41-60
  6   5′-GAG TGA CAG AGA CGC TCA GG-3′   62-81
  7   5′-TTC TGG CTT CTC CTC CTT GG-3′   1504-1523
  8   5′-CTT GAC CTC CTC CTT GAC CC-3′   1531-1550
  9   5′-GGA AGC CAG AGC TGG AGA GG-3′   1565-1584
  10   5′-GAA ACG TGA GGG ACT CAG CA-3′   1585-1604
  11   5′-CCG TCG TAG TAG TAA CAG ACT TT-3′   138-160
  12   5′-TGT CCA TAA TAG TAA TTT CCA A-3′   166-187
  13   5′-CAG CAA ATT ATG AGT CAT GCG GAT TC-3′   211-236
(**)靶参考编号依据HDAC-1，GenBank登录号U50079。
表2
  SEQ ID NO.   序列   靶(＊＊＊)
  14   5′-CTC CTT GAC TGT ACG CCA TG-3′   1-20
  15   5′-TGC TGC TGC TGC TGC TGC CG-3′   121-141
  16   5′-CCT CCT GCT GCT GCT GCT GC-3′   132-152
  17   5′-CCG TCG TAG TAG TAG CAG ACT TT-3′   138-160
  18   5′-TGT CCA TAA TAA TAA TTT CCA A-3′   166-187
  19   5′-CAG CAA GTT ATG GGT CAT GCG GAT TC-3′   211-236
  20   5′-GGT TCC TTT GGT ATC TGT TT-3′   1605-1625
(***)靶参考编号依据HDAC-2，GenBank登录号U31814。
表3
  SEQ ID NO.   序列   靶(＊＊＊)
  21   5′-GCT GCC TGC CGT GCC CAC CC-3′   514-533
(***)靶参考编号依据HDAC-4。
下述实施例意图进一步阐述本发明的一些优选实施方式，并且并非意图限制本发明的范围。
实施例
胺的制备
3-氨基苯基乙酸甲酯(1)
Figure G2007800515415D00591
于室温向3-氨基苯基乙酸(3g，19.85mmol)的甲醇(50mL)溶液加入浓HCl(37％，7.5mL)。将混合物在室温搅拌6小时然后用NaHCO3饱和水溶液处理。减压移除溶剂，然后水相用CH2Cl2萃取数次。合并的有机萃取物经(MgSO4)干燥并蒸发。粗制混合物通过快速层析利用己烷/AcOEt(1∶1)纯化，产生黄色油状物1(3.06g，79％)。
1H NMR：(300MHz，CDCl3)：δ7.10(t，J＝8Hz，1H)，6.68-6.58(m，3H)，3.69-3.65(m，5H)，3.53(s，2H)。
4-氨基苯基苯甲酸甲酯(2)
Figure G2007800515415D00592
于室温向4-氨基苯甲酸(10g，72.92mmol)的甲醇(200mL)溶液加入浓HCl(37％，25mL)。在70℃将溶液混合物加热过夜。一旦溶液澄清(完成)，将反应用NaHCO3饱和水溶液和Na2CO3粉处理，直至pH 9。然后减压下蒸发溶剂，并且水相用AcOEt萃取数次。合并的有机萃取物经(MgSO4)干燥并蒸发。获得粗产物2(9.30g 85％)，为浅褐色固体，其足够纯净，无需进一步纯化而使用。
1H NMR：(300MHz，CDCl3)：δ7.85(d，J＝8Hz，2H)，6.63(d，J＝8Hz，2H)，4.04(宽s.2H)，3.85(s.3H)。
Figure G2007800515415D00593
4-氨基苯基乙酸甲酯(3)
于室温向4-氨基苯基乙酸(10g，66.2mmol)的甲醇(150mL)溶液加入浓HCl(37％25mL)。混合物变为黄色并搅拌过夜。反应混合物然后用NaHCO3饱和水溶液猝灭。减压下蒸发甲醇，水层用AcOEt萃取数次。合并的有机萃取物经(MgSO4)干燥并蒸发。粗制残留物通过快速层析利用己烷/AcOEt(4∶1)作为溶剂混合物进行纯化，产生黄色油状物3(9.44g，74％)。
1H NMR：(300MHz，CDCl3)：δ7.05(d，J＝10Hz，2H)，6.65(d，J＝10Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.63(宽s，2H)，3.51(s，2H)。
实施例1：
2-[4-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-苯基]-N-羟基-乙酰胺(4)
Figure G2007800515415D00601
步骤1：2-[4-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-苯基]-乙酸甲酯(5)
Figure G2007800515415D00602
于室温向3(500mg，2.56mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液加入Et3N(712μμL，5.12mmol)，之后加入2-苯并噻吩磺酰氯(712mg，3.07mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用NaHCO3饱和水溶液猝灭。分离相，水层用CH2Cl2萃取数次。合并的有机萃取物经(MgSO4)干燥并蒸发。将单烷基化和双烷基化产物的混合物溶解在甲醇(～8mL)中并加入NaOMe(691mg，12.8mmol)。在60℃将得到的混合物加热30分钟，加入HCl 1N，直到pH 2。然后加入NaHCO3饱和水溶液，直至pH 7-8。减压下蒸发溶剂，然后水层用CH2Cl2萃取数次。合并的有机萃取物经(MgSO4)干燥并蒸发。残余物通过快速层析利用甲苯/AcOEt7∶3作为溶剂混合物以及通过第二快速层析利用CH2Cl2/丙酮98∶2作为溶剂进行纯化，产生黄色粉末状标题化合物5(487mg，53％)。
1H NMR：(300MHz，CDCl3)：δ7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.44(m，2H)，7.14(m，4H)，6.79(宽s，1H)3.67(s，3H)，3.56(s，2H)。
步骤2：2-[4-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-苯基]-乙酸(6)
于室温向来自步骤1的5(451mg，1.25mmol)在THF(20mL)和H2O(20mL)溶剂混合物中的溶液加入LiOH(524mg，12.5mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用NH4Cl饱和水溶液处理。得到的溶液用AcOEt萃取数次。合并的有机萃取物经(MgSO4)干燥。粗制残留物然后通过快速层析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作为溶剂混合物进行纯化，产生为白色固体的标题化合物6(404mg，93％)。
1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：δ8.03(d，J＝8Hz，1H)，7.97(d，J＝7Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.50--7.45(m，2H)，7.13-7.06(m，4H)，3.44(s，2H)。
步骤3：2-[4-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-苯基]-N-羟基-乙酰胺(4)
方法A：
于室温向6(150mg，0.432mmol)在CH2Cl2(10mL)和THF(5mL)溶剂混合物中的溶液加入1，3-二环己基碳二亚胺(DCC，116mg，0.563mmol)。于室温搅拌反应混合物30分钟，然后加入NH2OTHP(76mg，0.650mmol)和二甲氨基吡啶(DMAP，5mg)。在室温搅拌溶液过夜并在减压下蒸发溶剂。粗物质通过快速层析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作为溶剂进行纯化。将残留物溶解在MeOH(～10mL)中并加入10-樟脑磺酸(CSA，100mg，0.432mmol)。于室温搅拌混合物过夜，然后用NaHCO3饱和水溶液处理。减压下蒸发溶剂，水相用CH2Cl2(3X)和AcOEt(3X)萃取数次。合并的有机萃取物经(MgSO4)干燥并蒸发。粗产物通过制备高压液相色谱在反相硅胶上利用水/CH3CN梯度(10-65％)进行纯化，产生为黄色固体的标题化合物4(70mg，45％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.92-7.88(m，2H)，7.80(s，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.23-7.16(m，4H)3.35(s，2H)。
除另外说明之处，下述化合物通过类似于实施例1中描述的那些步骤的步骤来制备，但是以所指明的磺酰氯代替步骤1中的2-苯并噻吩磺酰氯。
实施例2：
2-[4-(2-硝基苯磺酰氨基)-苯基]-N-羟基-乙酰胺(7)
Figure G2007800515415D00621
磺酰氯：2-硝基苯磺酰氯
收率：步骤1：82％
收率：步骤2：99％
收率：步骤3：19％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ10.59(s，1H)；8.78(s，1H)；7.94(s，2H)，7.81(s，2H)，7.20-7.02(m，4H)；3.13(s，2H)。
实施例3：
2-[4-(2.5-二氯苯磺酰氨基)-苯基]-N-羟基-乙酰胺(8)
Figure G2007800515415D00622
磺酰氯：2.5-二氯苯磺酰氯
收率：步骤1：66％
收率：步骤2：96％
收率：步骤3：66％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ10.68(s，1H)，8.88(s，1H)，7.95(s，1H)，7.67(s，2H)；7.13(d，2H，J＝8Hz)，7.02(d，2H，J＝8Hz)，3.16(s，2H)。
实施例4：
2-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)-苯基]-N-羟基-乙酰胺(9)
Figure G2007800515415D00623
磺酰氯：4-甲基苯磺酰氯
步骤1：收率100％
步骤2：2-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)-苯基]-N-羟基-乙酰胺(9)
方法B：
于室温向甲基-2-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)]苯基乙酸酯(459mg，1.44mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入盐酸羟胺(200mg，2.88mmol)之后加入甲醇钠(389mg，7.19mmol)。得到的混合物在60℃加热过夜，然后用HCl(1N)处理直到pH 2。减压下蒸发溶剂，然后水相用CH2Cl2萃取数次。合并的有机萃取物经(MgSO4)干燥然后蒸发。粗制混合物通过快速层析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作为溶剂混合物进行纯化，产生标题化合物9(244mg，53％)，为白色粉末。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)；δ7.68(d，J＝8Hz，2H)；7.29(d，J＝8Hz，2H)，7.15(br.s，4H)，3.33(s，2H，CH2)，2.33(s，3H，CH3)。
下述化合物通过类似于在实施例1步骤1和实施例4步骤2(方法B)中描述的那些步骤的步骤来制备，但是以所指明的磺酰氯代替步骤1中2-苯并噻吩磺酰氯。
实施例5：
2-[4-(3-三氟甲基苯磺酰氨基)-苯基]-N-羟基乙酰胺(10)
Figure G2007800515415D00631
磺酰氯：3-三氟甲基苯磺酰氯
收率：步骤1：70％
收率：步骤2：49％
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)；δ＝8.09(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8Hz)，7.95(d，1H，J＝8Hz)；7.77(t，1H，J＝8Hz)；7.21(d，2H，J＝8Hz)，7.13(d，2H，J＝8Hz)；3.35(s，2H，CH2)。
实施例6：
2-[4-(叔丁基磺酰氨基)-苯基]-N-羟基-乙酰胺(11)
Figure G2007800515415D00641
磺酰氯：4-叔丁基磺酰氯
收率：步骤1：76％
收率：步骤2：40％
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)；δ7.75(d，2H，J＝9Hz)，7.56(d，2H，J＝9Hz)；7.17(s，4H)；3.34(s，2H)，1.29(s，9H)
下述化合物按照类似于实施例1步骤1-2描述的那些步骤来制备，以所指明的磺酰氯代替步骤1中的2-苯并噻吩磺酰氯，之后利用方法C进行异羟肟酸形成。
实施例7：
2-[2-(萘磺酰氨基)-苯基]-N-羟基-乙酰胺(12)
Figure G2007800515415D00642
磺酰氯：2-萘磺酰氯
收率：步骤1：100％
收率：步骤2：100％
步骤3：2-[2-(萘磺酰氨基)-苯基]-N-羟基-乙酰胺(12)
方法C：
于室温向2-[2-(萘磺酰氨基)]-苯乙酸(191mg，.563mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液加入DMF(1滴)之后是(COCl)2(250μL，2.81mmol)。混合物变成黄色，并出现凝固。于室温搅拌反应90分钟，然后加入(COCl)2，直到无鼓泡(～1mL)。然后在减压下蒸发溶剂。将粗制物溶解在CH2Cl2中并向该溶液中加入TMSONH2(3mL)。反应是放热的，于室温搅拌得到的混合物2小时，然后用HCl(1N)处理直到pH 2。分离相并且水层用CH2Cl2萃取数次。合并的有机萃取物经(MgSO4)干燥然后蒸发。粗制化合物通过快速层析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作为溶剂混合物进行纯化三次，然后另一次纯化利用制备高压液相色谱利用反相色谱使用水/CH3CN(10-70％)的梯度，产生白色粉末状标题化合物12(29mg，15％)。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)；δ9.13(s，1H)，8.42(s，1H)，8.08-7.97(m，3H)，7.82(dd，1H，J＝9Hz，1.5Hz)，7.70-7.63(m，2H)，7.21-7.14(m，4H)，3.50(s，2H)。
下述化合物按照类似于实施例1步骤1-2描述的那些步骤的步骤来制备，以所指明的磺酰氯和胺代替步骤1中的2-苯并噻吩磺酰氯和3，之后利用方法D进行异羟肟酸形成。
实施例8：
N-羟基-[4-苯并[b]噻吩2-磺酰氨基)-苯基]-苯甲酰胺(13)
Figure G2007800515415D00651
磺酰氯：2-苯并噻吩磺酰氯
胺：甲基-4-氨基苯甲酸酯(2)
收率：步骤1：80％
收率：步骤2：69％
步骤3：N-羟基-[4-苯并[b]噻吩2-磺酰氨基)-苯基]-苯甲酰胺(13)
方法D：
于室温向2-[4-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基]苯甲酸(300mg，.90mmol)的DMF(20mL)溶液加入1-(3-二甲基-氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，207mg，1.08mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，182mg，1.35mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟。然后加入NH2OTHP(158mg，1.35mmol)。得到的混合物在50℃加热24小时，然后在室温搅拌24小时。减压下蒸发DMF溶剂并将残余物溶解在CH2Cl2中，用盐水或NaHCO3的饱和水溶液洗涤。合并的有机萃取物经(MgSO4)干燥然后浓缩。粗制化合物通过快速层析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作为溶剂混合物来进行纯化。然后将残余物溶解在甲醇(20mL)中，然后加入10-樟脑磺酸(CSA，100mg，.45mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后在室温减压下蒸发溶剂以避免热解。粗制物通过快速层析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作为溶剂混合物来进行纯化。第二次纯化利用制备高压液相色谱使用水/CH3CN(10-85％)梯度作为溶剂而进行，产生黄色固体状标题化合物13(212mg，68％)。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)；δ10.69(s，1H)，9.70(s，1H)；8.01-7.97(m，3H)，7.77(d，2H，J＝9Hz)；7.55-7.39(m，4H)。
实施例9：
2-[3-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-苯基]N-羟基-乙酰胺(14)
Figure G2007800515415D00661
磺酰氯：2-苯并噻吩磺酰氯
胺：甲基-3-氨基苯基乙酸酯(1)
收率：步骤1：88％
收率：步骤2：89％
收率：步骤3：32％
1H NMR(300MHz，丙酮d6)；δ10.20(s，1H)，8.33(s，1H)，7.99-7.95(m，3H)，7.53-7.43(m，2H)，7.35(s，1H)，7.21-7.17(m，2H)，7.06-7.03(m，1H)，3.38(s，2H)。
实施例10：
2-[4-(3，4-二氧苯磺酰氨基)-苯基]-N-羟基-乙酰胺(15)
磺酰氯：3.4-二氯苯磺酰氯
收率：步骤1：80％
收率：步骤2：67％
收率：步骤3：81％
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)；δ10.12(s，1H)，9.15(s，1H)，7.92(s，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.23(d，2H，J＝9Hz)，7.14(d，2H，J＝9Hz)，3.36(s，2H)。
实施例11：
2-[4-(2-噻吩磺酰氨基)-苯基]-N-羟基-乙酰胺(16)
Figure G2007800515415D00671
磺酰氯：2-噻吩磺酰氯
收率：步骤1：84％
收率：步骤2：83％
收率：步骤3：9％
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)；δ7.78(s，1H)，7.53(s，1H)，7.21(s，4H)，7.09(s，1H)，3.37(s，2H)。
实施例12：
2-[4-(3-硝基苯磺酰氨基)-苯基]-N-羟基-乙酰胺(17)
Figure G2007800515415D00672
磺酰氯：3-硝基苯磺酰氯
收率：步骤1：47％
收率：步骤2：34％
收率：步骤3：16％
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)；δ9.31(s，1H)，8.59(s，1H)，8.45(d，1H，J＝8Hz)，8.16(d，1H，J＝8Hz)，7.85(t，1H，J＝8Hz)，7.20-7.14(m，4H)，3.35(s，2H)。
实施例13：
2-[4-(8-喹啉磺酰氨基)-苯基]-N-羟基-乙酰胺(18)
Figure G2007800515415D00681
磺酰氯：8-喹啉磺酰氯
收率：步骤1：83％
收率：步骤2：78％
收率：步骤3：42％
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)；δ9.17(s，1H)，8.50(d，1H，J＝8Hz)，8.33(d，1H，J＝8Hz)，8.21(d，1H，J＝8Hz)，7.71-7.68(m，3H)，7.05(宽s.，4H)，3.22(s，2H)。
实施例14：
2-[4-(4-溴苯磺酰氨基)-苯基]-N-羟基-乙酰胺(19)
Figure G2007800515415D00682
磺酰氯：4-溴苯磺酰氯
收率：步骤1：80％
收率：步骤2：81％
收率：步骤3：48％
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)；δ9.17(s，1H)，7.72(s，4H)，7.19-7.14(m，4H)，3.35(s，2H)。
实施例15：
N-羟基-5-[3-苯磺酰氨基)-苯基]-戊酰胺(26)
Figure G2007800515415D00691
步骤l：3-(苯磺酰氨基)-苯基碘(21)
于室温向3-碘苯胺(5g，22.8mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液加入Et3N(6.97mL)之后加入苯磺酰氯(5.84mL)。将混合物搅拌4小时，然后形成白色沉淀。加入NaHCO3的饱和水溶液，并分离相。水层用CH2Cl2萃取数次，合并的萃取物经(MgSO4)干燥，然后蒸发。将粗制混合物溶解在MeOH(100mL)中并加入NaOMe(6g)，将混合物在60℃加热1小时。溶液随时间变澄清，加入HCl(1N)。减压下蒸发溶剂，然后水相用CH2Cl2萃取数次。合并的有机萃取物经(MgSO4)干燥并蒸发。粗物质通过快速层析利用(100％CH2Cl2)作为溶剂进行纯化，产生白色固体状标题化合物21(7.68g，94％)。
1H NMR：(300MHz，CDCl3)：δ7.82-7.78(m，2H)，7.60-7.55(m，1H)，7.50-7.42(m，4H)，7.10-7.06(m，1H)，6.96(t，J＝8Hz，1H)，6.87(宽s，1H)。
步骤2：3-(苯磺酰氨基)-苯基-炔丙醇(22)
于室温向21(500mg，1.39mmol)的吡咯烷(5mL)溶液加入Pd(PPh3)4(80mg，0.069mmol)之后是CuI(26mg，0.139mmol)。搅拌混合物直到完全溶解。加入炔丙醇(162μL，2.78mmol)并在室温搅拌6小时。然后用NH4Cl的饱和水溶液处理溶液，并用AcOEt萃取数次。合并的有机萃取物经(MgSO4)干燥然后蒸发。残余物通过快速层析利用己烷/AcOEt(1∶1)作为溶剂混合物进行纯化，产生黄色固体状22(395mg，99％)。
1H NMR：(300MHz，CDCl3)：δ7.79-7.76(m，2H)，7.55-7.52(m，1H)，7.45(t，J＝8Hz，2H)，7.19-7.15(m，3H)，7.07-7.03(m，1H)，4.47(s，2H)。
步骤3：5-[3-(苯磺酰氨基)-苯基]-4-炔-2-戊烯酸酯(pentenoate)(23)
于室温向22(2.75g，9.58mmol)的CH3CN(150mL)溶液加入4-甲基吗啉N-氧化物(NMO，1.68g，14.37mmol)之后是四丙基高钌酸铵(TPAP，336mg，.958mmol)。于室温搅拌混合物3小时，然后利用多孔玻璃漏斗经过硅藻土垫过滤。向滤液中加入乙酯基亚甲基三苯基-正膦(6.66g，19.16mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌3小时。蒸发溶剂并将残余为溶解在CH2Cl2中，用NH4Cl的饱和水溶液洗涤。水层用CH2Cl2萃取数次，然后合并的有机萃取物经(MgSO4)并蒸发。粗物质通过快速层析利用己烷/AcOEt(1∶1)作为溶剂混合物纯化，产生黄色油状物3(1.21g，36％)。
1H NMR：(300MHz，CDCl3)：δ7.81(d，J＝8Hz，2H)，7.56-7.43(m，3H)，7.26-7.21(m，3H)，7.13-7.11(m，1H)，6.93(d，J＝16Hz，1H)，6.29(d，J＝16Hz，1H)，4.24(q，J＝7Hz，2H)，1.31(t，J＝7Hz，3H)。
步骤4：5-[3-(苯磺酰氨基)-苯基]-4-炔-2-戊烯酸(24)
于室温向23(888mg，2.50mmol)在THF(10mL)和水(10mL)溶剂混合物中的溶液加入LiOH(1.04g，25.01mmol)。得到的混合物在60℃下加热2小时，并用HCl(1N)处理直到pH 2。分离相并且水层用AcOEt萃取数次。合并的有机萃取物经(MgSO4)干燥然后蒸发。粗制残留物通过快速层析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作为溶剂混合物进行纯化，产生白色固体状的24(712mg，88％)。
1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：δ7.78-7.76(m，2H)，7.75-7.53(m，3H)，7.33-7.27(m，1H)，7.19-7.16(m，3H)，6.89(d，J＝16Hz，1H)，6.33(d，J＝16Hz，1H)。
步骤5：5-[3-(苯磺酰氨基)-苯基]-戊酸(25)
于室温向24(100mg，.306mmol)的MeOH(6mL)溶液加入Pd/C(10％，20mg，1mL MeOH)的溶液。将反应混合物脱气，并利用H2气体在60psi的最终压力下吹扫几次。于室温搅拌混合物2小时，然后利用多孔玻璃漏斗将得到的溶液经过硅胶垫进行过滤。蒸发溶剂，产生25(68mg，96％)，并且其无需进一步纯化而被直接用于下一步。
1H NMR：(300MHz，丙酮-d6)：δ7.81-7.78(m，2H)，7.56-7.46(m，3H)，7.11-7.01(m，3H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，2.49(宽s，2H)，2.25(宽s，2H)，1.52(宽s，4H)。
步骤6：N-羟基-5-[3-苯磺酰氨基)-苯基]-戊酰胺(26)
于室温向25(100mg，300mmol)的DMF(10mL)溶液加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC，69mg，.320mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，61mg，.45mmol)。于室温搅拌混合物20分钟。然后加入NH2OTHP(53mg，.45mmol)。将得到的混合物在50℃下加热过夜。减压下蒸发DMF溶剂，将残余物溶解在CH2Cl2中，并用盐水或NaHCO3饱和水溶液洗涤。合并的有机萃取物经(MgSO4)干燥然后蒸发。粗制化合物通过快速层析利用己烷/丙酮(7∶3)作为溶剂混合物来进行纯化。然后将残余物溶于MeOH(20mL)，然后加入10-樟脑磺酸(CSA，35mg，150mmol)。于室温搅拌混合物2小时，然后于室温减压下蒸发溶剂以避免热解。粗制混合物通过快速层析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作为溶剂混合物进行纯化，得到26，为浅黄色固体(62mg，60％)。
1H NMR：(300MHz，丙酮-d6)：δ＝7.80-7.78(m，2H)，7.56-7.52(m，3H)，7.13-6.89(m，4H)，2.52(宽s，2H)，2.10(宽s，2H)，1.53(宽s，4H)。
实施例16：
N-羟基-5-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-4-炔-2-戊酰胺(32)
Figure G2007800515415D00721
步骤1：4-(苯磺酰氨基)-苯基碘(28)
利用实施例15步骤1所述的步骤制备化合物28，但是以4-碘苯胺代替3-碘苯胺。
收率：97％
1H NMR：(300MHz，CDCl3)：δ9.15(宽s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，2H)，7.68-7.51(m，5H)，7.05(d，J＝8Hz，2H)。
步骤2：4-(苯磺酰氨基)-苯基-炔丙醇(29)
利用实施例15步骤2所述的步骤制备化合物29，但是以化合物21代替化合物28。
收率：61％
1H NMR：(300MHz，丙酮-d6)：δ7.83-7.80(m，2H)，7.62-7.51(m，3H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.21(d，J＝8Hz，2H)，4.36(s，2H)，2.80(宽s，2H)。
步骤3：5-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-4-炔-2-戊烯酸酯(30)
利用实施例15步骤3所述的步骤制备化合物30，但是以化合物22代替化合物29。
收率：16％
1H NMR：(300MHz，CDCl3)：δ7.81-7.78(m，2H)，7.59-7.43(m，3H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.05(d，J＝8Hz，2H)，6.93(d，J＝16Hz，1H)，6.26(d，J＝16Hz，1H)，4.23(q，J＝7Hz，2H)，1.30(t，J＝7Hz，3H)。
步骤4：5-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-4-炔-2-戊烯酸(31)
利用实施例15步骤4所述的步骤制备化合物31，但是以化合物23代替化合物30。
收率：92％
1H NMR：(300MHz，丙酮-d6)：δ7.87-7.84(m，2H)，7.62(m，3H)，7.42(d，J＝8Hz，2H)，7.28(d，J＝8Hz，2H)，6.94(d，J＝16Hz，1H)，6.29(d，J＝16Hz，1H)。
步骤5：N-羟基-5-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-4-炔-2-戊酰胺(32)
利用实施例15步骤6所述的步骤制备化合物32，但是以化合物25代替化合物31。
收率：78％
1H NMR；(300MHz，丙酮-d6)：δ7.84(宽s，2H)，7.60-7.55(m，3H)，7.38-7.30(m，4H)，6.84(d，J＝16Hz，1H)，6.40(d，J＝16Hz，1H)。
实施例17：
N-羟基-5-[4-苯磺酰氨基)-苯基]-戊酰胺(34)
步骤1：5-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-戊酸(33)
利用实施例15步骤5所述的步骤制备化合物33，但是以化合物24代替化合物31。
收率：100％
1H NMR；(300MHz，丙酮-d6)：δ＝7.78-7.75(m，2H)，7.56-7.46(m，3H)，7.16-7.05(m，4H)，2.52(宽s，2H)，2.29-2.25(m，2H)，1.56(宽s，4H)。
步骤2：N-羟基-5-[4-苯磺酰氨基)-苯基]-戊酰胺(34)
利用实施例15步骤6所述的步骤制备化合物34，但是以化合物25代替化合物代替化合物33。
收率：62％
1H NMR：(300MHz，丙酮-d6)：δ7.78-7.75(m，2H)，7.59-7.51(m，3H)，7.09(宽s，4H)，2.85(宽s，1H)，2.53(宽s，2H)，2.05(宽s，2H)，1.56(宽s，4H)。
实施例18：
N-羟基-3-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-2-丙烯酰胺(36)
Figure G2007800515415D00741
步骤1：3-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-2-丙烯酸(35)
于室温向28(500mg，1.39mmol)的DMF(10mL)溶液加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3；38mg，1.67mmol)、三邻甲苯基膦(P(o-tol)3，25mg，0.83mmol)、Et3N(483μμL，3.48mmol)以及最后加入丙烯酸(84μμL，1.67mmol)。得到的溶液被脱气，并用N2吹扫几次，在100℃加热过夜。溶液利用多孔玻璃漏斗经过硅藻土垫过滤，然后蒸发滤液。残余物通过快速层析利用CH2Cl2/MeOH(95∶5)作为溶剂混合物进行纯化，产生标题化合物35(415mg，99％)为浅黄色固体。
1H NMR：(300MHz，丙酮-d6)：δ7.88-7.85(m，2H)，7.62-7.55(m，6H)，7.29(d，J＝9Hz，2H)，6.41(d，J＝16Hz，1H)，2.95(s，1H)，2.79(s，1H)。
步骤2：N-羟基-3-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-2-丙烯酰胺(36)
于室温向35(200mg，0.660mmol)的DMF(10mL)溶液加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDCI，151mg，0.79mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，134mg，0.99mmol)。于室温搅拌混合物20分钟。然后加入NH2OTHP(116mg，0.99mmol)。在50℃将得到的混合物加热24小时，然后减压下蒸发DMF溶剂并将残余物溶于CH2Cl2，用NaHCO3饱和水溶液洗涤。合并的有机萃取物经(MgSO4)干燥然后浓缩。粗制化合物通过快速层析利用己烷/丙酮(7∶3)作为溶剂混合物来进行纯化。然后将残余物溶于MeOH(10mL)，然后加入10-樟脑磺酸(CSA，77mg，0.33mmol)。于室温搅拌混合物2小时，然后于室温减压下蒸发溶剂以避免热解。粗产物通过快速层析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作为溶剂混合物纯化，得到36(116mg，55％)，为橙色固体。
1H NMR：(300MHz，丙酮-d6)：δ7.85-7.83(m，2H)，7.64-7.47(m，6H)，7.26(d，J＝8Hz，2H)，6.48(m，1H)，2.82(s，1H)，2.79(s，1H)。
实施例19：
N-羟基-3-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-2-丙酰胺(38)
步骤1：3-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-2-丙酸(37)
于室温向35(350mg，1.16mmol)的MeOH(15mL)溶液加入Pd/C 10％(50mg.，在MeOH～3mL中)的溶液。然后得到的溶液在60psi的最终压力下用H2清洗几次。将溶液搅拌4小时，然后利用多孔玻璃漏斗经过硅藻土垫过滤。蒸发滤液，残余化合物37足够纯而用于下一步，无需进一步纯化。
1H NMR：(300MHz，丙酮-d6)：δ8.92(宽s，1H)，7.79-7.76(m，2H)，7.60-7.47(m，3H)，7.12(s，4H)，3.32(s，1H)，2.81(t，J＝8Hz，2H)，2.53(t，J＝8Hz，2H)。
步骤2：N-羟基-3-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-2-丙酰胺(38)
于室温向37(1.16mmol)的DMF(10mL)溶液加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC，266mg，1.39mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，235mg，1.74mmol)。于室温搅拌混合物20分钟。然后加入NH2OTHP(204mg，1.74mmol)。在50℃将得到的混合物加热24小时，然后在减压下浓缩DMF溶剂，并将残余物溶于CH2Cl2，用NaHCO3饱和水溶液洗涤。合并的有机萃取物经(MgSO4)干燥然后蒸发。粗制化合物通过快速层析利用己烷/丙酮(7∶3)作为溶剂混合物来进行纯化。然后将残余物溶于MeOH(10mL)，然后加入10-樟脑磺酸(CSA，135mg，0.58mmol)。于室温搅拌混合物2小时，然后于室温减压下蒸发溶剂以避免热解。粗制物通过快速层析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作为溶剂混合物纯化，得到标题化合物38(237mg，64％，最后3步)，为黄色固体。
1H NMR：(300MHz，丙酮-d6)：δ8.91(宽s，1H)，7.78-7.76(m，2H)，7.57-7.51(m，3H)，7.10(宽s，4H)，2.82(宽s，2H)，2.34(宽s，2H)，1.07(s，1H)，0.85(s，1H)。
实施例20：
N-羟基-4-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-丁酰胺(42)
Figure G2007800515415D00761
步骤1：甲基-4-(4-氨基苯基)-丁酸酯(40)
于室温向4-(4-氨基苯基)-丁酸(5g，27.90mmol)的MeOH(100mL)溶液加入浓HCl(37％15mL)。得到的混合物在50℃搅拌过夜，然后用NaHCO3饱和水溶液和Na2CO3固体处理直到pH 9。减压下蒸发溶剂，然后水相用CH2Cl2萃取数次。粗物质通过快速层析利用CH2Cl2/MeOH作为溶剂混合物进行纯化，产生40(4.93g，91％)，为橙色固体。
1H NMR：(300MHz，丙酮-d6)：δ6.89(d，J＝8Hz，2H)，6.59(d，J＝8Hz，2H)，4.40(宽s，1H)，3.60(s，3H)，2.48(t，J＝7Hz，2H)，2.28(t，J＝7Hz，2H)，1.82(qt，J＝7Hz，2H)。
步骤2：4-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-丁酸(41)
于室温向40(500mg，2.59mmol)的CH2Cl2溶液加入Et3N(901μμL，6.48mmol)之后是苯磺酰氯(661μL，5.18mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用NH4Cl饱和水溶液处理。分离相，有机层用CH2Cl2萃取数次。合并的有机萃取物经(MgSO4)干燥然后减压下蒸发。将残余物溶于THF(25mL)和水(25mL)的溶剂混合物，然后加入LiOH(1.08g，25.9mmol)。将混合物在50℃加热1小时然后用HCl(1N)处理直到pH2。分离相并且水层用AcOEt萃取数次。合并的有机萃取物经(MgSO4)干燥然后蒸发。粗制物通过快速层析利用CH2Cl2/MeOH(95∶5)作为溶剂混合物进行纯化，产生41(800mg，96％)，为白色固体。
1H NMR：(300MHz，CDCl3)：δ8.82(1H，s宽)，7.77-7.74(2H，m)，7.55-50(1H，m)，7.44-7.39(2H，m)，7.05-6.97(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7Hz)，2.31(2H，t，J＝7Hz)，2.17(1H，s)，1.94-1.84(2H，m)。
步骤3：N-羟基-4-[4-(苯磺酰氨基)-苯基]-丁酰胺(42)
向41(800mg，2.59mmol)的DMF(20mL)溶液加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC，593mg，3.12mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，524mg，3.89mmol)。于室温搅拌混合物20分钟。然后加入NH2OTHP(455mg，3.89mmol)。在50℃将得到的混合物加热24小时，然后减压下蒸发DMF溶剂并将残余物溶于CH2Cl2，用NaHCO3饱和水溶液洗涤。合并的有机萃取物经(MgSO4)干燥然后蒸发。粗制化合物通过快速层析利用己烷/丙酮(7∶3)作为溶剂混合物来纯化。然后将残余物溶于MeOH(30mL)，然后加入10-樟脑磺酸(CSA，300mg，1.30mmol)。50℃下搅拌混合物2小时，然后室温减压下浓缩溶剂以避免热解。粗制物通过快速层析利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作为溶剂混合物进行纯化，得到标题化合物42(115mg，13％)，为浅黄色固体。
1H NMR：(300MHz，CDCl3)：δ7.79-7.76(m，2H)，7.61-7.48(m，3H)，7.13-7.05(m，4H)，2.83(宽s，1H)，2.53(t，J＝7Hz，2H)，2.14-2.04(m，2H)，1.83(t，J＝7Hz，2H)。
实施例21：
N-羟基-4-(3-氧代-3-苯基丙烯基)-苯甲酰胺(45)
Figure G2007800515415D00771
步骤1：4-(3-氧代-3-苯基丙烯基)-苯甲酸(43)
于室温将甲醇钠(1.8g，33.3mmol)加入4-羧基苯甲醛(2.5g，16.6mmol)和苯乙酮(2.0g uL，16.6mmol)的甲醇(50mL)悬浮液中。于室温搅拌混合物16小时，并在减压移除一半体积的甲醇。将混合物倒入HCI
1M(50mL)(直到pH＝2)中，加入乙酸乙酯。分离的水层用乙酸乙酯萃取(3x30mL)干燥无水(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物用二氯甲烷-己烷(1∶1)研磨，得到3g 43(72％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ7.50-7.87(m，7H)，8.04(d，2H，J＝8Hz)，8.16(d，2H，J＝8Hz)。
步骤2：4-(3-氧代-3-苯基丙烯基)-N-(O-四氢吡喃基)-苯甲酰胺(44)
将羧酸43(260mg，1.0mmol)溶于无水CH2Cl2(10mL)和DCC(256mg，1.2mmol)之后加入NH2OTHP(145mg，1.2mmol)。使混合物在室温搅拌2小时。加入饱和NH4Cl并用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，真空下蒸发溶剂。(通过柱色谱法利用1％MeOH/CH2Cl2进行纯化，产生直接用于下一步的标题化合物。
步骤3：N-羟基-4-(3-氧代-3-苯基丙烯基)-苯甲酰胺(45)
将保护的异羟肟酸44(234mg，0.67mmol)溶于MeOH(7mL)然后加入CSA(31mg，0.13mmol)。使混合物在回流下搅拌2小时，或者直到反应通过检查是完全的。加入HCl 1N，用EtOAc萃取，经无水MgSO4干燥有机层并过滤。真空下蒸发溶剂。通过柱色谱法利用5％MeOH/CH2Cl2纯化，产生标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ7.53-8.20(m，11H)；9.12(br.s，1H)；11.35(br.s，1H)。
实施例22：
N-羟基-4-(3-氧代-3-苯基丙基)-苯甲酰胺(50)
Figure G2007800515415D00791
步骤1：甲基-4-(3-氧代-3-苯基丙烯基)-苯甲酸(46)
向无水甲醇(1.6mL)中的4-甲酯基苯甲醛(79mg，0.48mmol)和苯乙酮(56μμL，0.48mmol)加入纯甲醇钠(26mg，0.48mmol)。于室温搅拌混合物过夜，然后加热至回流1小时，冷却至室温并加入HCl 1N和EtOAc。分离层，将有机层经无水MgSO4干燥并过滤。真空下蒸发溶剂，得到黄色固体，其从乙腈/水重结晶，产生浅黄色结晶固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ3.95(s，3H)，7.50-8.12(m，11H)。
步骤2：甲基-4-(3-氧代-3-苯基丙基)-苯甲酸酯(47)
将芳族烯酮46(321mg，1.20mmol)溶于无水THF(6mL)和无水MeOH(6ml)。加入2小勺在活化碳上的Pd 10％，置于氢气氛下，并使其在室温搅拌2小时。用氮气清洗，经硅藻土过滤，并通过真空蒸发去除溶剂。通过下列步骤将苄醇再次氧化成酮。将粗制物再溶解于无水CH2Cl2(10mL)，利用
Figure G2007800515415D00792
分子筛，加入TPAP(1勺)之后加入NMO(212mg，1.8mmol)。于室温搅拌30分钟并经过硅胶塞过滤。真空下蒸发溶剂，并通过柱色谱法利用10％EtOAc/己烷进行纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ3.14(t，2H)，3.34(t，2H)，3.90(s，3H)，7.30-7.60(m，6H)，7.92-7.99(m，4H)。
步骤3：4-(3-氧代-3-苯基丙基)-苯甲酸(48)
于室温向甲酯47(195mg，0.73mmol)的水/THF(1∶1，0.07M)溶液加入LiOH(46mg，1.1mmol)。得到的溶液在室温搅拌过夜，或者直到通过TLC检测无原材料。加入HCI 1N，用EtOAc萃取溶液，并将有机层经无水MgSO4干燥。真空下过滤和蒸发溶剂，之后通过柱色谱法利用10％MeOH/CH2Cl2纯化，产生标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ3.16(t，2H)，3.36(t，2H)，7.33-7.60(m，5H)，7.93-8.06(m，4H)。
步骤4：N-羟基-4-(3-氧代-3-苯基丙基)-苯甲酰胺(50)
按照实施例21步骤2-3所述的步骤，但是以化合物48代替羧酸4，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ2.97(t，2H)，3.38(t，2H)，7.34(d，2H，J＝8Hz)，7.45-7.70(m，5H)，7.96(dd，2H，J＝8Hz，1Hz)，11.14(br.s，1H)。
实施例23：
N-羟基-4-(3-氧代-3-苯基-1-羟丙基)-苯甲酰胺(53)
Figure G2007800515415D00801
步骤1：4-羧基-N-(O-四氢吡喃基)-苯甲酰胺(51)
将羟胺-O-THP(3.9g，33.2mmol)加至4-甲酰苯甲酸(4.2g，27.7mmol)和DCC(6.8g，33.2mmol)的二氯甲烷(200mL)悬浮液中。于室温搅拌混合物过夜，并用饱和氯化铵猝灭。分离的水层用乙酸乙酯萃取(3x100ml)，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发。残余物的快速层析(CH2Cl2中的10％甲醇)得到(51)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δppm.10.04(s，1H)，8.95(s，1H)，7.99(d，2H，J＝7.0Hz)，7.93(d，2H，J＝7.0Hz)，5.1(s，1H)，3.60(m，2H)，1.60(m，6H)
步骤2：4-(3-氧代-3-苯基-1-羟丙基)-N-(O-四氢吡喃基)-苯甲酰胺(52)
将n-BuLi(1.4M/己烷，1.6mL，2.2mmol)加至二异丙胺(337μL，2.4mmol)在无水THF(15mL)中的0℃溶液中。在0℃搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。加入苯乙酮，然后在-78℃搅拌30分钟。通过套管导入醛9(50mg，2.0mmol)在无水THF(10mL)中的-78℃溶液中。在-78℃搅拌3小时，然后加入NH4Cl。升至室温，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。通过HPLC CH3CN∶H2O∶TFA 0.1％；10-95％纯化产生标题化合物52。
步骤3：N-羟基-4-(3-氧代-3-苯基-1-羟丙基)-苯甲酰胺(53)
按照与实施例21步骤3所述相同的步骤，但是以化合物52取代化合物44，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ3.20(dd，1H，J＝4Hz，J＝16Hz)，3.42(dd，1H＝16Hz，8Hz)，5.20(m，1H)，7.44-8.18(m，9H)，11.15(br.s，1H)，11.32(br.s，1H)。
实施例24：
N-羟基-4-(3-苯基丙基)-苯甲酰胺(56)
步骤1：4-(3-苯基丙烯基)-苯甲酸/4-(3-苯基-2-丙烯基)-苯甲酸(54)
将烯丙基苯(255μμL，1.9mmol)、4-溴苯甲酸(523mg，2.6mmol)、Et3N(0.91mL，6.5mmol)、乙酸钯(II)(16mg，0.052mmol)、三苯膦(60mg，0.21mmol)和乙腈(5mL)在圆底烧瓶中在回流下搅拌过夜。加入HCl1N，用EtOAc萃取，在无水MgSO4上干燥有机层，过滤，真空下蒸发溶剂。通过柱色谱法利用10％MeOH/CH2Cl2纯化产生90mg(14％)两种区域异构体的混合物54。然后将混合物进行氢化，无需进一步表征。
步骤2：4-(3-苯基丙基)-苯甲酸(55)
将区域异构烯烃54(100mg，0.42mmol)和C(10mg)上Pd 10％在甲醇(4mL)中的混合物在H2气氛(14psi)下剧烈搅拌。于室温搅拌混合物2小时，经硅藻土过滤并蒸发，产生油状物55。残余物快速层析产生55(88mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δppm 8.10(d，2H，J＝8.0Hz)，7.35(m，7H)，2.73(m，4H)，2.00(m，2H)。
步骤3：N-羟基-4-(3-苯基丙基)-苯甲酰胺(56)
按照与实施例21步骤2-3所述相同的步骤，但是以化合物55代替化合物43，获得标题化合物，为米色固体。(24mg，26％收率)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)；δ(ppm)7.63(d，2H，J＝8.0Hz)；7.38-7.05(m，7H)，2.63(m，4H)，1.91(m，2H)。
实施例25：
N-羟基-4-(4-苯基丁基)-苯甲酰胺(61)
Figure G2007800515415D00821
步骤1：4-(1-丁烯基-4-苯基)-苯甲酸/4-(2-丁烯基-4-苯基)-苯甲酸(57/58)
在氮气氛下，在25mL圆底烧瓶中混合下述物质：N，N-二甲基甲酰胺(7mL，0.5M solution)中的4-苯基-1-丁烯(568μL，3.8mmol)、4-溴苯甲酸(634mg，3.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(87mg，0.1mmol)、三邻甲苯基膦(58mg，0.2mmol)、三乙胺(1.1mL，7.9mmol)。于100℃搅拌混合物22小时。然后，将得到的悬浮液冷却至室温，经硅藻土过滤并用乙酸乙酯漂洗。滤液用1N HCl酸化，分离相，并且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。得到的固体用己烷∶二氯甲烷(9∶1)研磨，产生367mg(46％)米色固体57/58。
1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)：δ(ppm)2.50-2.60(m，2H)，2.80(t，2H，J＝9.0Hz)，6.40-6.50(m，2H)，7.12-7.35(m，5H)，7.41(d，2H，J＝9.0Hz)，7.92(d，2H，J＝9.0Hz)。
步骤2：4-(4-苯基丁基)-苯甲酸(59)
按照实施例24步骤2所述的步骤，但是以化合物57/58代替化合物54，获得92％收率的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)；δ(ppm)1.60-1.75(m，4H)，2.65(t，2H，J＝9.0Hz)，2.72(t，2H，J＝9.0Hz)，7.12-7.30(m，5H)，7.33(d，2H，J＝9.0Hz)，7.96(d，2H，J＝9.0Hz)。
步骤3：4-(4-苯基丁基)-N-(O-四氢吡喃基)-苯甲酰胺(60)
于室温，在氮气氛下，在25mL圆底烧瓶中，向5mL N，N-二甲基甲酰胺(0.3M溶液)中的4-(4-苯基丁基)苯甲酸59(341mg，1.3mmol)加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(308mg，1.6mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(272mg，2.0mmol)。搅拌混合物30分钟，然后加入2-(四氢吡喃基)羟胺(235mg，2.0mmol)并搅拌混合物4天。真空下去除N，N-二甲基甲酰胺，将得到的油状物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，产生95％收率的粗制标题化合物60。
1H NMR(300MHz，CD3OD)；δ(ppm)1.50-1.75(m，10H)，2.65(t，2H，J＝9.0Hz)，2.72(t，2H，J＝9.0Hz)，3.51(d，1H，J＝15Hz)，4.05(t，1H，J＝15Hz)，5.05(s，1H)，7.10-7.35(m，7H)，7.75(d，2H，J＝9.0Hz)，10.60(s，1H)。
步骤4：N-羟基-4-(4-苯基丁基)-苯甲酰胺(61)
在氮气氛下，向25mL圆底烧瓶中的粗制油状物加入5mL甲醇(0.3M溶液)和樟脑磺酸(333mg，1.4mmol)。于室温搅拌混合物2小时。真空下无需加热去除甲醇，并且得到的油状物通过快速层析用甲醇和二氯甲烷(1∶19)洗脱进行纯化。固体与己烷∶二氯甲烷(9∶1)，产生212mg(59％)米色固体61。
1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)：δ1.66(m，4H)，2.65(t，2H，J＝7.2Hz)，2.70(t，2H，J＝7.1Hz)，7.15-7.31(m，7H)，7.75(d，2H，J＝7.8Hz)，8.18(宽s，1H)，10.68(宽s，1H)。
13C NMR(75.46MHz，(CD3)2CO)：δ31.6(t)，31.8(t)，36.1(t)，36.2(t)，2X 126.4(d)，127.8(d)，2X 129.1(d)，2X 129.2(d)，2X 129.3(d)，130.6(s)，143.3(s)，147.3(s)，165.9(s)。
实施例26：
N-羟基-3-(3-苯基丙基)-苯甲酰胺(64)
步骤1：3-(3-苯基丙烯基)-苯甲酸(62)
按照与实施例24步骤1所述相同的步骤，但是以化合物3-溴苯甲酸代替4-溴苯甲酸，获得为烯烃混合物的标题化合物。该混合物被送至下一步而无需纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)；3.6(dd，2H，CH2)；6.4(dd，2H，烯氢)；7.0-7.5(m，8H，CHAr)；8.0(s，1H，CHAr)。
步骤2：3-(3-苯基丙基)-苯甲酸(63)
按照与实施例24步骤2所述相同的步骤，但是以化合物62代替化合物54，以52％收率获得标题化合物，并且其被送至下一步而无需进一步纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)；2.0(m，2H，CH2)；2.7(m，4H，2CH2)；7.0-7.4(m，8H，CHAr)；8.0(s，1H，CHAr)。
步骤3：N-羟基-3-(3-苯基丙基)-苯甲酰胺(64)
按照实施例25步骤3-4所述的步骤，但是以化合物63代替化合物59，获得标题化合物。通过快速层析利用CH2Cl2∶MeOH(9.5∶0.5)纯化产生20％收率的化合物64。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ1.8(m，2H，CH2)；2.8(m，4H，CH2)；7.0-7.4(m，7H，CHAr)；7.6(s，CHAr)；9.0(s，NH)；11.2(s，OH)。
实施例27：
N-羟基-3-(2-苯基乙基)-苯甲酰胺(68)
Figure G2007800515415D00851
步骤1：3-(2-苯基乙烯基)-苯甲酸(65/66)
在0℃将双(三甲基甲硅烷基)胺锂(3.3mL，3.3mmol)在THF中的1.0M溶液加至苄基三苯基溴化膦(1.44g，3.6mmol)的THF(35mL)搅拌悬浮液。将得到的橙色溶液通过套管加入3-羧基苯甲醛(500mg，3.3mmol)和双(三甲基甲硅烷基)胺锂(3.3mL，3.3mmol)在THF(10mL)的混合物中。于室温搅拌混合物过夜。加入1N HCl溶液(75mL)和乙酸乙酯(75mL)，分离的水层用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，干燥(无水MgSO4)，过滤和蒸发。残余物通过HPLC(10∶95CH3CN∶H2O，TFA 0.1％)纯化，得到130mg标题化合物(17％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)(1∶1)E∶Z混合物8.22(s，1H)，7.98(s，1H)，7.90-7.10(m，16H)，6.70(d，1H，J＝15.0Hz)，6.62(d，1H，J＝15.0Hz)。
步骤2：3-(2-苯基乙基)-苯甲酸(67)
按照与实施例24步骤2所述相同的步骤，但是以化合物65/66代替化合物54，定量获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.98(m，4H)；7.30(m，7H)；7.99(m，2H)。
步骤3：N-羟基-3-(2-苯基乙基)-苯甲酰胺(68)
按照与实施例25步骤3和4所述相同的步骤，但是以化合物67代替化合物59，以22％收率获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.82(s，4H)；7.03-7.08(m，8H)；7.62(s，1H)；8.98(br.s，1H)；11.15(br.s，1H)。
实施例28：
N-羟基-4-(2-苯硫基)-乙基苯基酰胺(70)
Figure G2007800515415D00861
步骤1：4-(2-苯硫基)-乙基苯甲酸(69)
按照已公布的方法(Gareau等，Tet.Lett.，1994，1837)，在氮气氛下，在含有10mL苯(0.7M)中的4-乙烯基苯甲酸(1.0g，6.75mmol)的50mL圆底烧瓶中，加入苯硫醇(797μL，7.76毫摩尔)之后加入VAZOTM(Aldrich Chemical Company，495mg，2.02毫摩尔)。回流下搅拌混合物12小时。于室温冷却得到的溶液，并在真空中蒸发溶剂。固体通过利用己烷和二氯甲烷研磨进行纯化。得到1.94g(85％)白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.01(t，2H，J＝8.4Hz)，3.28(dd，2H，J＝7.2，7.8Hz)，7.21(tt，1H，J＝1.2，7.2Hz)，7.34(t，2H，J＝8.1Hz)，7.38-7.43(m，1H)，7.41(d，2H，J＝8.4Hz)，7.97(d，2H，J＝8.1Hz)。
步骤2：N-羟基-4-(2-苯硫基)-乙基苯甲酰胺(70)
于室温，在氮气氛下，在含有12mL N，N-二甲基甲酰胺(0.2M)中的4-(2-苯硫基)-乙基苯甲酸(600mg，2.32毫摩尔)的50mL圆底烧瓶中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(579mg，3.02毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(377mg，2.79毫摩尔)。搅拌混合物30分钟，然后加入盐酸羟胺(242mg，3.48毫摩尔)和三乙胺(971μL，6.97毫摩尔)，并在50℃搅拌混合物12小时。真空下去除N，N-二甲基甲酰胺，并将得到的油状物溶于乙酸乙酯，用水、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。粗固体通过利用己烷和二氯甲烷研磨进行纯化，得到450mg(71％)米色固体。
RP-HPLC(Hewlett-Packard 1100，柱C18 HP 4.6x250mm，流速1mL/min，10-95％CH3CN/H2O，在42分钟内，利用0.1％TFA)；纯度：95.8％(220nm)，93.2％(254nm)。
1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)：δ2.98(t，2H，J＝7.2Hz)，3.26(dd，2H，J＝6.6，8.4Hz)，7.21(tt，1H，J＝1.5，6.9Hz)，7.31-7.42(m，6H)，7.77(d，2H，J＝9.3Hz)，8.08(宽s，1H)，10.69(宽s，1H)。
13C NMR(75.46MHz，(CD3)2CO)：δ34.8(t)，35.9(t)，126.7(d)，127.9(d)，2X 129.6(d)，2X 129.7(d)，2X 129.9(d)，131.3(s)，137.3(s)，145.0(s)。
元素分析；C15H15O2NS x 0.1 H2O的计算值：％C＝75.31，％H＝7.14，％N＝5.17。实验值：％C＝75.2±0.1，％H＝7.41±0.07，％N＝5.17±0.01。
N-羟基-4-(2-苯磺酰基)-乙基苯基酰胺(73)
步骤1：4-(2-苯磺酰基)-乙基苯甲酸(72)
在0℃，在氮气氛下，在含有20mL二氯甲烷(0.1M)中的4-(2-苯硫基)-乙基苯甲酸(69)(600mg，2.32毫摩尔)的100mL圆底烧瓶中，滴加3-氯过苯甲酸(Aldrich Chemical Co.，57-86％纯固体，2g，6.97毫摩尔)，如通过Nicolaou等，J.Am.Chem.Soc.，114：8897(1992)所述。使混合物达到室温并搅拌1小时。加入二甲硫(5mL)，将混合物在二氯甲烷中稀释并用水洗涤3次。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空中蒸发溶剂，得到3g白色固体。将此3-氯苯甲酸和期望的4-(2-苯磺酰基)-乙基苯甲酸的混合物置于25mL埃伦迈尔烧瓶中，溶于30mL二氯甲烷，并用过量的新制备的重氮甲烷的乙醚溶液(0.35M)处理。鼓入氮气以去除过量的重氮甲烷，并在真空下蒸发溶剂。得到的固体通过快速层析纯化，利用20％乙酸乙酯：80％己烷进行洗脱，得到341.6mg(48％)相应的酯。该酯的皂化利用与实施例1步骤2所述相同的步骤进行，得到312.4mg(96％)4-(2-苯磺酰基)-乙基苯甲酸(72)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.06-3.11(m，2H)，3.56-3.61(m，2H)，7.37(d，2H，J＝8.4Hz)，7.67(tt，2H，J＝1.5，7.2Hz)，7.76(tt，1H，J＝1.2，7.5Hz)，7.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.97(dd，2H，J＝1.8，6.9Hz)。
步骤2：N-羟基-4-(2-苯磺酰基)-乙基苯甲酰胺(73)
按照针对N-羟基-4-(2-苯硫基)-乙基苯甲酰胺所述的步骤，但是以4-(2-苯磺酰基)-乙基苯甲酸代替4-(2-苯硫基)-乙基苯甲酸，获得标题化合物，为米色固体。
RP-HPLC(Hewlett-Packard 1100，柱C18 HP 4.6x250mm，流速1mL/min，10-95％CH3CN/H2O，在42分钟内，利用0.1％TFA)；纯度：98.8％(220nm)，97.6％(254nm).
1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)：δ2.98(t，2H，J＝7.2Hz)，3.26(dd，2H，J＝6.6，8.4Hz)，7.21(tt，1H，J＝1.5，6.9Hz)，7.31-7.42(m，6H)，7.77(d，2H，J＝9.3Hz)，8.08(宽s，1H)，10.69(宽s，1H)。
13C NMR(75.46MHz，(CD3)2CO)：δ25.2(t)，34.3(t)，55.6(t)，128.0(d)，2X 128.8(d)，129.4(d)，2X 130.2(d)，131.1(s)，134.5(d)，140.7(s)，145.5(s)，165.8(s)。
N-羟基-4-(2-苯亚砜)-乙基苯基酰胺(71)
按照通过Van Der Borght等，J.Org.Chem.，65：288(2000)所述的步骤，在氮气氛下，在10mL圆底烧瓶中——其含有在2mL甲醇(0.1M)中的N-羟基-4-(2-苯硫基)-乙基苯甲酰胺(70)(50mg，0.18mmol)，加入二氧化碲(3mg，0.018mmol)，之后加入35％的过氧化氢水溶液(32μL，0.36mmol)。搅拌混合物五天，然后加入盐水。水层用乙酸乙酯萃取3次，并且合并的有机层经无水硫酸镁干燥、过滤，并在真空下蒸发溶剂。得到的固体(43.3mg)通过利用乙腈研磨进行纯化，得到10mg(20％)米色固体。
RP-HPLC(Hewlett-Packard 1100，柱C18 HP 4.6x250mm，流速1mL/min，10-95％CH3CN/H2O在42分钟内，利用0.1％TFA)；纯度：98.8％(220nm)，97.9％(254nm)。
1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)：δ2.76-2.91(m，1H)，3.00-3.29(m，3H)，7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.55-7.62(m，3H)，7.70(dd，2H，J＝1.5，8.1Hz)，7.76(d，2H，J＝8.1Hz)，8.08(宽s，1H)，10.70(宽s，1H)。
13C NMR(75.46MHz，(CD3)2CO)：δ28.3(t)，57.8(t)，2 X 124.8(d)，128.0(d)，2 X 129.6(d)，2 X 130.0(d)，131.5(d)，144.1(s)，145.7(s)。
实施例29
N-羟基-3-[4-(3-苯基丙基)-苯基]-丙酰胺(77)
Figure G2007800515415D00891
步骤1：3-(4-溴苯基)-丙酸(74)
在氮气氛下，在250mL圆底烧瓶中——其含有在45mL N，N-二甲基甲酰胺(0.5M)中的4-溴肉桂酸(5.0g，22毫摩尔)，加入苯磺酰肼(7.6g，44毫摩尔)。回流下搅拌混合物12小时。在室温冷却溶液，加入饱和氯化铵水溶液，并且水层用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。得到的固体通过快速层析纯化，利用5％甲醇：95％二氯甲烷洗脱，得到3.66g(73％)米色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.66(t，2H，J＝7.5Hz)，2.91(d，2H，J＝7.5Hz)，7.08(d，2H，J＝8.4Hz)，7.41(d，2H，J＝8.4Hz)。
步骤2：N-羟基-3-(4-溴苯基)-丙酰胺(75)
按照关于制备70所述的步骤，获得1.54g(39％)标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.39(t，2H，J＝7.8Hz)，2.89(d，2H，J＝7.2Hz)，7.18(d，2H，J＝8.1Hz)，7.42(d，2H，J＝8.7Hz)，8.18(宽s，1H)，9.98(宽s，1H)。
步骤3：N-羟基-3-[4-(3-苯基-1-丙烯基)-苯基]-丙酰胺和N-羟基-3-[4-(3-苯基-2-丙烯基)-苯基]-丙酰胺(76)
按照与实施例25步骤1所述步骤类似的步骤，但是以N-羟基-3-(4-溴苯基)-丙酰胺(75)(250mg，1.02mmol)代替4-溴苯甲酸以及以烯丙基苯(163μL，1.2mmol)代替4-苯基-1-丁烯，产生155.4mg(54％)混合的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.39(m，2H)，2.88(t，2H，J＝8.4Hz)，3.51(t，2H，J＝8.1Hz)，6.32-6.53(m，2H)，7.14-7.44(m，9H)，8.60(宽s，1H)，10.04(宽s，1H)。
步骤4：N-羟基-3[4-(3-苯基丙基)-苯基]-丙酰胺(77)
按照与实施例24步骤2所述步骤类似的步骤，但是以N-羟基-3-[4-(3-苯基-1-丙烯基)-苯基]-丙酰胺和N-羟基-3-[4-(3-苯基-2-丙烯基)-苯基]-丙酰胺(155mg，0.55mmol)的混合物代替烯烃54，获得155.4mg(99％)标题化合物。
RP-HPLC：(Hewlett-Packard 1100，柱C18 HP 4.6x250mm，流速1mL/min，10-95％CH3CN/H2O在42分钟内，利用0.1％TFA)；纯度：99.9％(220nm)(2个峰，但是通过LCMS证明为同一化合物，99.9％(254nm)。1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)：δ1.91(五重峰，2H，J＝8.1Hz)，2.38(t，2H，J＝7.8Hz)，2.61(q，4H，J＝9.6Hz)，2.87(t，2H，J＝7.2Hz)，7.12-7.29(m，9H)，8.42(宽s，1H)，10.01(宽s，1H)。
13C NMR(75.46MHz，(CD3)2CO)：δ26.3(t)，28.7(t)，29.8(t)，30.3(t)，30.7(t)，121.1(d)，3X 123.7(d)，3X 123.8(d)，133.9(s)，133.4(s)，137.8(s)，164.9(s)。
元素分析；C18H21O2N x 0.1 H2O的计算值：％C＝75.81，％H＝7.49，％N＝4.91。实验值：％C＝75.7±0.3，％H＝7.54±0.02，％N＝4.85+0.03。
实施例30
Figure G2007800515415D00911
步骤1：3-(4-硝基苯基)，2-异丙基丙酸乙酯(78)
在氮气下向二异丙胺(34.7mmol)的THF(30mL)预冷溶液中滴加1.0M正丁基锂溶液(33.3mmol)。得到的浅黄色溶液在-78℃搅拌超过30分钟，通过套管转移到异戊酸乙酯(34.7mmol)的THF(50mL)预冷(-78℃)溶液中。将混合物在-78℃搅拌超过1小时，于室温将4-硝基苄基溴(13.9mmol)的THF(20mL)溶液通过套管逐滴转移到烯醇化物溶液中，其变为深红色。将混合物搅拌超过15分钟，反应用饱和氯化铵(NH4Cl)水溶液猝灭。使混合物在1小时内升至室温并且其在升温后变为棕色。将其倒入大量的饱和NH4Cl溶液中，并分离层。水层用乙醚萃取两次，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过快速层析在硅胶上进行纯化，用乙酸乙酯和己烷(10∶90)作为洗脱剂，产生73％纯标题化合物78，为浅黄色油状物。
步骤2：3-(4-氨基苯基)，2-异丙基丙酸乙酯(79)：
向1(1.88mmol)在甲醇(10mL)中的氢冲洗(真空/H2，3次)溶液加入在碳上的10％钯(0.018mmol)——其先前在单独的烧瓶中用甲醇猝灭。将所产生的黑色不均匀混合物在室温于氢气氛(1atm)下搅拌超过20小时。通过真空将氢气抽空并用空气置换。然后，将混合物经过硅藻土过滤，用甲醇洗涤，同时确保该垫从不变干。将滤液浓缩成红色油状物。残余物通过快速层析在硅胶上纯化，利用乙酸乙酯和己烷(30∶70)作为洗脱剂，产生73％的纯标题化合物79，为浅红色油状物。
步骤3-5：(81)
按照在实施例1步骤1中所述的步骤，在三乙胺存在下使化合物79与苯磺酰氯偶联，得到磺酰胺80。然后，如在实施例28中所述完成酯水解以及与羟胺的偶联，得到异羟肟酸81。
1H NMR：(丙酮-d6)δ(ppm)：9.76(bs，1H)，8.83(bs，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59-7.49(m，3H)，7.04(s，4H)，2.83-2.73(m，3H)，1.83(sext，J＝6.9Hz，1H)，1.00(d，J＝6.9Hz，3H)，0.93(d，J＝6.9Hz，3H)。
HRMS：344.1195(M+-H2O)(计算值)；344.1200±0.0010(实验值)。
实施例31：
Figure G2007800515415D00921
化合物82以良好的收率从商业可得的溴氨基吡啶经过与丙烯酸叔丁酯的钯催化偶联获得。用4-苯基苯磺酰氯处理82得到磺酰胺84和二-磺酰胺83的混合物，其在色谱分离然后碱式甲醇分解之后被转化为84。叔丁酯的酸性裂解通过用甲酸水溶液和叔丁基氧离子清除剂处理84来实现，以得到定量收率的丙烯酸85。最后85与邻苯二胺在苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)存在下偶联，得到N-酰苯胺86。
86的数据：
1H NMR：(300.07MHz；CD3OD)：δ(ppm)：8.23(d，J＝1.9，1H)；8.03(bd，J＝8.5；2H)；7.96(dd，J＝1.9，9.1；1H)；7.76(bd，J＝8.5，2H)；7.63(dd，J＝1.4，8.2)；7.53(J＝15.5；1H)，7.48-7.36(m，3H)；7.29(d，J＝9.1，1H)7.18(dd，J＝1.4，8.0，1H)；7.03(dt，J＝1.4，7.8，1H)；6.86(d，J＝1.4，7.9，1H)6.76(d，J＝15.6，1H)6.75-6.69(m，1H)；4.85(bs，4H)。
13C NMR：(75.5MHz；CD3OD)δ(ppm)：166.4；154.7；146.9；146.2；143.1；141.1；140.6；138.6；137.9；130.1；129.5；128.8；128.5；128.3；126.7；125.6；125.0；122.1；120.8；119.5；118.6；114.9。
MS：C26H22O3N4S：470.556的计算值；实验值：471.5，[M+H](低分辨率MS)。
通过与上面实施例1-31所述的那些步骤类似的步骤，合成下列化合物：
Figure G2007800515415D00931
1H NMR：(300MHz，CD3OD)：d＝7.76-7.74(1H，m)，7.58-7.48(4H，m)，7.22(2H，d，J＝7.5Hz)，7.10(1H，t，J＝5.1Hz)，6.41(1H，d宽，J＝14.7Hz)。
Figure G2007800515415D00932
1H NMR：(300MHz，CD3OD)：d＝7.79(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56-7.46(5H，m)，7.17(2H，d，J＝8.1Hz)，6.39(1H，d，J＝15.9Hz).
分析：C15H13N2O4SCl X 0.1 H2O，X 0.3 TFA实验值：C＝48.26％，H＝3.58％，N＝6.97％，S＝7.86％。计算值：C＝48.19％，H＝3.50％，N＝7.20％，S＝8.25％。
Figure G2007800515415D00941
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：d＝10.85(1H，s br)，10.70(1H，s br)，8.99(1H，s)，8.37(2H，d，J＝9Hz)，8.01(2H，d，J＝9Hz)，7.44(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33(1H，d，J＝15.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，6.31(1H，d，J＝15.9Hz)。
分析：C15H13N3O6S X 0.4 H2O，X 0.3 TFA实验值：C＝46.39％，H＝3.49％，N＝10.44％，S＝7.92％。计算值：C＝46.29％，H＝3.51％，N＝10.38％，S＝7.92％。
Figure G2007800515415D00942
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：d＝10.70(1H，s br)，10.33(1H，s br)，8.99(1H，s br)，7.44-7.26(5H，m)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，6.30(1H，d，J＝16.2Hz)，3.78(3H，s)，3.75(3H，s)。
分析：C17H18N2O6S X 0.2 H2O实验值：C＝53.56％，H＝5.03％，N＝7.71％，S＝8.01％。计算值：C＝53.45％，H＝4.86％，N＝7.33％，S＝8.39％。
Figure G2007800515415D00943
1H NMR：(CD3OD)δ(ppm)：7.78(d，J＝7.1Hz，1H)，7.56-7.45(m，3H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(s，1H)，2.00(d，J＝1.4Hz，3H)。
13C NMR：(CD3OD)δ(ppm)：135.2，132.9，128.1，127.7，125.5，124.6，124.1，122.3，116.8，115.6，8.4。
Figure G2007800515415D00951
1H NMR：(丙酮-d6)δ(ppm)：9.86(bs，1H)，8.86(bs，1H)，7.83(bs，1H)，7.76(d，J＝6.7Hz，1H)，7.62-7.48(m，3H)，7.10-7.03(m，4H)，2.87-2.79(m，3H)，2.56-2.39(m，2H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H)。
HRMS：334.0987(计算值)；334.0991±0.0010(实验值)
Figure G2007800515415D00952
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：d＝10.94(1H，s宽)，10.65(1H，s宽)，8.95(1H，s宽)，8.73-8.71(1H，m)，8.24-8.21(2H，m)，8.05(1H，m)，7.74-7.63(3H，m)，7.33-7.23(2H，m)，7.06-7.04(2H，m)，6.24(1H，d，J＝15.3)。
分析：C19H16N2O4S X 0.5 H2O实验值：C＝60.31％，H＝4.58％，N＝7.43％。计算值：C＝60.46％，H＝4.54％，N＝7.42％。
Figure G2007800515415D00953
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝10.65(2H，s宽)，8.48(1H，s)，8.15-8.08(2H，m)，8.00(1H，d，J＝7.5Hz)，7.77(1H，d，J＝9Hz)，7.70-7.62(2H，m)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，d，J＝15.6Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，6.26(1H，d，J＝15.6Hz)。
分析：C19H16N2O4S X 0.2 H2O，X 0.5 TFA实验值：C＝56.01％，H＝3.94％，N＝6.60％，S＝7.41％。计算值：C＝55.99％，H＝3.97％，N＝6.53％，S＝7.47％。
Figure G2007800515415D00961
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝10.91(1H，s)，10.69(1H，s br)，8.06-7.98(3H，m)，7.57-7.46(4H，m)，7.34(1H，d，J＝15.9Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，6.33(1H，d，J＝15.9Hz)。
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝8.69-8.8(1H，m)，8.02-8.01(2H，m)，7.61-7.59(1H，m)，7.52-7.43(3H，m)，7.25(2H，d，J＝7.5Hz)，6.37(1H，d，J＝15.9Hz)。
分析：C14H13N3O4S X 0.9 TFA实验值：C＝45.36％，H＝3.51％，N＝9.77％，S＝7.09％。计算值：C＝44.97％，H＝3.32％，N＝9.96％，S＝7.60％。
Figure G2007800515415D00963
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝10.91(1H，s)，10.62(1H，s br)，8.45(1H，8.1Hz)，8.36(1H，d，J＝8.7Hz)，8.25(1H，d，J＝6.9Hz)，7.65-7.59(2H，m)，7.37-7.34(2H，m)，7.29-7.23(2H，m)，7.06(2H，d，J＝8.7Hz)，6.25(1H，d，J＝15.9Hz)2.80(6H，s)。
Figure G2007800515415D00964
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝10.82(1H，s br)，9.95(1H，s br)，9.12(1H，s br)，7.70(4H，s)，7.46(1H，d，J＝15.9Hz)，6.79(1H，d，J＝8.7Hz)，6.68(1H，s)，6.56-6.51(2H，m)，3.65(3H，s)，3.62(3H，s)。
Figure G2007800515415D00965
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝10.63(1H，s)，10.36(1H，s br)，9.13-9.12(1H，m)，8.93(1H，s br)，8.51(1H，d，J＝8.1Hz)，8.40(1H，d，J＝7.2Hz)，8.28(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75-7.70(2H，m)，7.30-720(3H，m)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz)6.21(1H，d，J＝15.9Hz)。
分析：C18H15N3O4S X 1.1 H2O实验值：C＝55.72％，H＝4.45％，N＝10.64％，S＝6.93％。计算值：C＝55.55％，H＝4.45％，N＝10.80％，S＝8.24％。
Figure G2007800515415D00971
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝10.72(1H，s br)，10.07(1H，s)，7.53-7.51(2H，m)，7.43-7.34(4H，m)，7.26-7.19(4H，m)，6.38(1H，d，J＝15.6Hz)，4.51(2H，s)。
分析：C16H16N2O4S X 0.4 TFA实验值：C＝53.60％，H＝4.46％，N＝7.36％，S＝7.81％。计算值：C＝53.38％，H＝4.37％，N＝7.41％，O＝20.32％，S＝8.48％，F＝6.03％。
Figure G2007800515415D00972
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝10.63(1H，s br)，10.56(1H，s)，8.67(1H，s)，8.29(1H，d，J＝6.9Hz)，7.89-7.85(2H，m)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，t，J＝7.2Hz)，7.47-7.38(3H，m)，7.27(1H，d，J＝15.6Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，6.25(1H，d，J＝15.9Hz)。
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝10.72(2H，s)，8.98(1H，s br)，7.97(4H，s)，7.55(2H，s)，7.45(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33(1H，d，J＝15.9Hz)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，6.32(1H，d，J＝15.9Hz)。
Figure G2007800515415D00981
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝10.75(2H，m)，7.65-7.64(1H，m)，7.53-7.45(4H，m)，7.35(1H，d，J＝16.2Hz)，7.29(1H，d，J＝3.9Hz)，7.20(2H，d，J＝8.7Hz)，7.12(1H，t，J＝3.6Hz)，6.34(1H，d，J＝15.6Hz)。
分析：C17H14N2O4S3X 0.1 H2O，X 1.0 TFA实验值：C＝43.83％，H＝3.26％，N＝5.73％，S＝18.15％。计算值：C＝43.69％，H＝2.93％，N＝5.36％，S＝18.42％。
Figure G2007800515415D00982
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝10.72(1H，s)，8.91(1H，d，J＝1.8Hz)，8.80-8.78(1H，m)，8.13(1H，d，J＝7.8Hz)，7.63-7.59(1H，m)，7.46(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33(1H，d，J＝15.6Hz)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，6.32(1H，d，J＝15.9Hz)。
Figure G2007800515415D00983
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝10.54(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(2H，d，8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝15.6Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，6.30(1H，d，J＝15.9Hz)，1.25(9H，s)。
分析：C19H22N2O4S X 0.3 H2O，0.6TFA实验值：C＝54.17％，H＝5.25％，N＝6.32％，S＝6.85％。计算值：C＝54.12％，H＝5.22％，N＝6.25％，S＝7.15％。
Figure G2007800515415D00991
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝11.02(1H，s)，10.70(1H，s)，8.99(1H，s br)，8.03(1H，d，J＝1.8Hz)，7.76-7.67(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(1H，d，J＝15.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，6.31(1H，d，J＝16.2Hz)。
分析：C15H12N2O4SCl2X 0.3 H2O实验值：C＝45.96％，H＝3.11％，N＝7.21％，S＝8.06％。计算值：C＝45.89％，H＝3.23％，N＝7.13％，S＝8.17％。
1H NMR：(300MHz，丙酮d6)：δ＝8.81(1H，d，J＝8.4Hz)，8.34(2H，d，J＝7.2Hz)，8.20(1H，d，J＝8.1Hz)，8.05(1H，d，J＝7.5Hz)，7.75-7.59(4H，m)，7.53-7.41(4H，m)，7.23-7.07(4H，m)，6.89-6.86(2H，m)，6.75(1H，d，J＝15.3Hz)。
分析：C25H21N3O3S X 0.4 H2O，0.6TFA实验值：C＝60.68％，H＝4.36％，N＝8.11％，S＝6.15％。计算值：C＝60.62％，H＝4.35％，N＝8.09％，S＝6.18％。
Figure G2007800515415D00993
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝10.7(1H，s br)，10.45(1H，s br)，8.96(1H，s br)，7.64(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32-7.29(3H，m)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，6.29(1H，d，J＝16.2Hz)，2.30(3H，s)。
分析：C16H16N2O4S X 1.6 H2O，X 1.6TFA实验值：C＝42.26％，H＝3.62％，N＝5.45％，S＝6.09％。计算值：C＝42.42％，H＝3.86％，N＝5.15％，S＝5.9％。
Figure G2007800515415D01001
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝10.71(1H，s)，10.67(1H，s)，9.00(1H，s br)，7.96(1H，d，J＝2.4Hz)，7.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.4Hz和2.1Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)7.35(1H，d，J＝15.9Hz)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，6.33(1H，d，J＝15.9Hz)。
分析：C15H12N2O4SCl2X 0.3H2O，X 0.3 AcOEt实验值：C＝46.30％，H＝3.27％，N＝6.56％，S＝7.57％。计算值：C＝46.43％，H＝3.61％，N＝6.68％，S＝7.65％。
Figure G2007800515415D01002
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝1.65(1H，s br)，10.45(1H，s br)，8.96(1H，s br)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.31(1H，d，J＝15.6Hz)，7.22(2H，s)，7.01(2H，d，J＝8.1Hz)，6.30(1H，d，J＝15.9Hz)，4.24-4.16(2H，m)，2.93-2.84(1H，m)，1.18-1.14(18H，m)。
分析：C24H32N2O4S X 1.10 H2O实验值：C＝62.14％，H＝7.17％，N＝6.20％，S＝6.71％。计算值：C＝62.07％，H＝7.42％，N＝6.03％，S＝6.9％。
Figure G2007800515415D01003
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝11.18(1H，s br)，10.69(2H，m)，7.83-7.82(1H，m)，7.68(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(1H，d，J＝15.3Hz)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，6.31(1H，d，J＝15.9Hz)。
分析：C15H12N2O5SCl2X 0.2 H2O，X 0.2 TFA实验值：C＝43.14％，H＝3.04％，N＝6.54％，S＝7.19％。计算值：C＝43.05％，H＝2.96％，N＝6.52％，S＝7.46％。
Figure G2007800515415D01011
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝10.70(1H，s)，10.65(1H，s)，9.01(1H，s br)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(1H，d，J＝15.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，6.31(1H，J＝15.6Hz)。
分析：C16H13N2O5SF3 X 0.2 TFA实验值：C＝46.43％，H＝3.33％，N＝6.22％，S＝7.25％。计算值：C＝46.33％，H＝3.13％，N＝6.59％，S＝7.54％。
Figure G2007800515415D01012
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝10.66(1H，s br)，10.37(1H，s br)，8.56(1H，s br)，7.69(2H，d，J＝8.7Hz)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.30(1H，d，J＝16.2Hz)，7.10-7.03(4H，m)，6.27(1H，d，J＝15.9Hz)，3.77(3H，s)。
分析：C16H16N2O5S X 0.7 H2O实验值：C＝53.32％，H＝5.05％，N＝7.98％，S＝7.78％。计算值：C＝53.24％，H＝4.86％，N＝7.76％，S＝8.88％。
Figure G2007800515415D01013
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝10.70(1H，s)，10.66(1H，s)，8.99(1H，s)，8.06-7.98(3H，m)，7.84-7.79(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，d，J＝15.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，6.32(1H，d，J＝15.9Hz)。
分析：C16H13F3N2O4S实验值：C＝49.64％，H＝3.30％，N＝7.18％。计算值：C＝49.74％，H＝3.39％，N＝7.25％。
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝10.69(1H，s，br)，10.47(1H，s，br)，8.98(1H，s，br)，7.62(1H，s)，7.58-7.56(1H，m)，7.44-7.41(4H，m)，7.32(1H，d，J＝16.2Hz)，7.11(2H，d，J＝8.1Hz)，6.30(1H，d，J＝15.6Hz)，2.34(3H，s).
分析：C16H16N2O4S X 0.3 TFA实验值：C＝54.64％，H＝4.75％，N＝7.92％。计算值：C＝54.66％，H＝4.59％，N＝7.82％
Figure G2007800515415D01022
1H NMR：(300MHz，MeOD d4)：7.62-6.61(m，13H)；3.81(宽s，3H，OCH 3)，3.80(宽s，3H，OCH 3)，3.26(宽s，4H，NH)。
13C NMR：(75MHz，MeOD d4)：167.0(C＝O)；154.4；150.5；143.1；141.9；141.0；132.5；132.3；129.9；128.2；126.7；125.2；122.4；121.8；120.8；119.6；118.7；111.9；110.9；56.6(2C，OCH3)。
燃烧分析：计算值：60.91％C，5.11％H，9.27％N，7.07％S。
实验值：60.40％C，5.21％H，9.16％N，6.47％S。
HRMS：计算值：453.1358；实验值：453.1351。
Figure G2007800515415D01023
1H NMR：(丙酮-d6)：δ(ppm)：9.25(bs，1H)，8.77(bs，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61-7.51(m，5H)，7.36-7.28(m，3H)，6.99-6.93(m，1H)，6.86-6.82(m，2H)，6.68-6.62(m，1H)，4.63(bs，2H)。
HRMS：449.1773(计算值)：449.1767±0.0013(实验值)
1H NMR：(300MHz，MeOD d4)：8.00-6.56(m，13H)；3.77(宽s，3H，OCH 3)，3.74(宽s，3H，OCH 3)，3.33(宽s，2H，NH)，3.00(宽s，1H，NH)，2.88(宽s，1H，NH)。
13C NMR：(75MHz，MeOD d4)：166.2(C＝O)；150.7；148.5；143.2；141.7；140.6；140.5；131.9；129.2；128.9；128.4；126.7；124.9；119.5；118.6；116.4；113.2；108.9；56.6(OCH3)；56.4(OCH3)。
MS：计算值：453.1358：实验值：453.1351
1H NMR：(CD3OD)δ(ppm)：7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝15.9Hz，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19-7.12(m，3H)，7.03(t，J＝7.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75-6.69(m，2H)，2.37(s，3H)。
HRMS：407.1304(计算值)：407.1293±0.0012(实验值)
Figure G2007800515415D01033
1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)δ10.6(s，OH)；9(s，NH)；7.1-7.8(m，14H，CH Ar)；6.2(d，1H，J＝15Hz)
Figure G2007800515415D01034
1H NMR：(300MHz，MeODd4)：7.31-6.62(m，11H)；3.72(宽s，3H)；3.70(宽s，3H)；2.91(t，2H；J＝7.1Hz)；2.65(宽t，2H，J＝7.4Hz)。
13C NMR：(75MHz，MeODd4)：173.9；154.0；150.3；143.4；138.6；137.4；132.6；130.2；128.4；127.4；124.6；123.1；122.3；119.3；118.1；111.7；110.9；56.5(2C)；38.8；32.2。
HRMS：计算值：455.1515：实验值：455.1521。
Figure G2007800515415D01041
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：7.77(d，2H，J＝8.8Hz)；7.51(d，2H，J＝8.5Hz)；7.34(d，2H，J＝8.8Hz)；7.18(d，2H，J＝8.5Hz)；7.11(d，2H，8.8Hz)；6.94(t，1H，J＝7.4Hz)；6.77(宽d，2H，J＝7.9Hz)；6.6(t，1H，J＝7.4Hz)，4.95(宽s，1H)，3.83(s，3H)。
13C NMR：(75MHz，DMSO d6)：162.5；141.5；139.2；138.8；130.9；130.2；128.9；128.6；125.7；124.7；119.4；116.2；115.9；114.5；55.6。
HRMS：计算值：423.1253：实验值：423.1235。
Figure G2007800515415D01042
1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)δ7.1-7.8(m，14H，CH Ar)；6.8-6.9(m，4H，CH Ar)；6.3(d，1H，J＝15Hz)。
实施例32：
Figure G2007800515415D01051
通过4-碘苯胺与苯磺酰氯缩合制备磺酰胺124。化合物125通过124与炔丙醇在碱性溶剂中进行的Pd-Cu催化的偶联反应被定量供应。伯醇125以两步被氧化成相应的羧酸127，包括戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)氧化，得到醛126，之后在氯清除剂存在下在缓冲水介质中用亚氯酸钠处理。通过在N-羟基苯并三唑存在下，在碱性非质子介质中，用盐酸羟胺和偶联试剂EDC处理，酸127被衍生为异羟肟酸128。化合物129通过酸130与邻苯二胺偶联制备，如在施例31中关于化合物86所述。
128的数据：
1H NMR：(300.07MHz；丙酮-d6)δ(ppm)：9.4(bs，2H)；7.93(dd，J＝1.9，6.6；2H)；7.82(dd，J＝1.9，6.6；2H)；7.68(dd，J＝1.4，8.2；2H)；7.48-741(m，5H)；7.35-7.32(m，2H)；2.90(bs，1H)。
13C NMR：(75.5MHz；丙酮-d6)δ(ppm)：153.5；147.2；141.3；140.3；139.5；134.6；130.1；129.5；128.8；128.6；128.3；120.8；116.5；87.7；81.0。
MS：C21H16O4N2S的计算值：392.438；实验值：[M+H]393.4(低分辨率MS)。
129的数据：
1H NMR：(300.07MHz；丙酮-d6)(ppm)：9.43(bs，1H)；8.02(d，J＝8.5Hz；2H)；7.93(d，J＝8.5Hz；2H)；7.90(d，J＝8.5Hz；2H)；7.65(d，J＝8.5Hz；2H)；7.47-7.34(m，7H)；7.21-7.17(m，2H)；2.80(bs，3H)。
13C NMR：(75.5MHz；丙酮-d6)δ(ppm)：167.2；158.6；146.3；141.3；140.9；139.8；139.5；134.2；131.0；129.9；129.8；129.3；128.7；128.6；128.4；128.0；126.8；125.1；122.7；122.6；120.1。
MS：C27H21O3N3S的计算值：467.552；实验值：[M+H]468.5(低分辨率MS)。
实施例33：
Figure G2007800515415D01062
苄醇130通过2-呋喃锂(2-lithiofuran)与氧化苯乙烯加成以53％的收率制备。在用叔丁基二甲基氯硅烷对得到的羟基进行保护之后，将化合物131的锂化种类用DMF处理，得到甲酰基衍生物132。通过用三甲基膦酰基乙酸酯(trimethyl-phosphono-acetate)的烯醇化钠处理132完成霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(Wadsworth-Horner-Emmons)烯化作用，得到关键的中间体133，最后三步的总收率为90％。甲酯与LiOH的皂化产生酸134，通过利用HOBt/EDC的常规活化之后与羟基胺反应其进而转化为其异羟肟酸形式135。甲硅烷基化醚进行氟化物促进的裂解以67％收率产生醇136。
136的数据：
1H NMR：(300.07MHz；丙酮-d6)δ(ppm)：9.35(bs，1H)；7.40-7.15(m；6H)，；6.56(d，J＝2.9Hz，1H)；6.24(d，J＝15.3Hz，1H)；4.96(t，J＝6.2Hz，1H)；3.00(d，J＝6.2Hz，2H)。
13C NMR：(75.5MHz；CD3OD)δ(ppm)：166.6；156.6；151.3；145.2；129.3；128.5；126.9；116.2；114.5；111.0；73.6；39.1。
实施例34：
Figure G2007800515415D01071
不饱和酮酸138在三个连续步骤之后以73％的收率从酯133得到，所述三个连续步骤包括皂化(LiOH/H2O/MeOH/THF)、脱甲硅基作用(TBAF/THF)以及利用戴斯-马丁氧化剂进行的苄醇137氧化。N-酰苯胺139通过BOP-介导的化合物138与邻苯二胺的缩合以83％的收率得到。
133中的丙烯酸酯部分的区域选择性氢化通过在NiCl2存在下用NaBH4处理来完成，得到高收率的丙酸酯140。酮酸142然后以31％的收率通过与从133合成138所遵循的相同的步骤从140获得。利用目前可得的化合物142，N-酰苯胺144如上所述获得(BOP/邻苯二胺)。低收率是由于纯化过程困难。为避免肟形成，异羟肟酸143以两步从142以73％的总收率合成，所述两步包括BOP-介导的与N，O-双三甲基甲硅烷基羟基胺(N，O-bistrimethylsilylhydroxylamine)的偶联，之后是甲硅烷基化基团在酸性条件(柠檬酸/MeOH)下裂解。
139的数据：
1H NMR：(300.07MHz；CDCl3)δ(ppm)：8.02-7.42(系列多重峰，7H)；7.34(bs，1H)；7.06(m，1H)；6.80(d，J＝7.8；1H)；6.79(d，J＝8.1；1H)；6.54(d，J＝3.0Hz，1H)；6.38(m，1H)；6.34(d，J＝3.0Hz，1H)；4.37(s，2H)；3.90(bs，2H)。
13C NMR：(75.5MHz；CDCl3)δ(ppm)：194.5；164.4；150.9；150.8；150.5；140.5；135.9；133.7；128.7；128.5；126.9；125.0；124.4；119.4；118.0；117.5；115.7；111.3；38.5。
143的数据：
1H NMR：(300.07MHz；CDCl3)δ(ppm)：8.99(bs，1H)；8.09-7.42(系列多重峰，5H)；6.09(d，J＝3.0Hz，1H)；6.00(d，J＝3.0Hz，1H)；4.35(s，2H)；2.95(t，J＝6.60Hz，2H)；2.50(t，J＝3.0Hz，1H)。
13C NMR：(75.5MHz；CDCl3)δ(ppm)：196.2；162.8；153.2；146.8；134.9；133.7；128.7；128.5；109.3；107.1；38.2；31.7；24.2。
144的数据：
1H NMR：(300.07MHz；CDCl3)δ(ppm)：7.99-7.42(系列多重峰，5H)；7.36(bs，1H)；7.02(d，J＝7.8，2H)；6.73(d，J＝7.8Hz，2H)；6.13(d，J＝3.0Hz，1H)；6.04(d，J＝3.0Hz，1H)；4.30(s，2H)；3.70(bs，2H)；3.03(t，J＝6.9Hz，2H)；2.69(t，J＝6.9Hz，2H)。
13C NMR：(75.5MHz；CDCl3)δ(ppm)：195.4；170.7；153.6；147.1；140.9；136.1；133.5；128.7；128.5；127.1；125.7；124.0；119.2；117.8；109.1；107.2；38.4；35.7；24.7。
实施例35：
脲化合物的通用合成步骤
向异氰酸酯(1.5mmol)在15mL无水二氯甲烷中的溶液加入4-苯胺基甲基丙烯酸酯(1.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。于室温搅拌混合物15小时。加入氯化铵溶液之后，从二氯甲烷萃取新混合物。合并有机层，并用氯化铵溶液、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。粗制物然后在硅胶上使用CH2Cl2∶MeOH(9.5∶0.5)作为洗脱剂进行快速洗脱。
按照所述通用步骤合成下述化合物：
Figure G2007800515415D01092
1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)δ7.5-7.7(m，4H，CH Ar)；7.5(d，2H，J＝6.6Hz)；7.3(d，2H，J＝6.6Hz)；6.3(d，1H，J＝15Hz)。
Figure G2007800515415D01093
1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)δ7.5-8.2(m，7H，CH Ar)；7.5(d，2H，J＝6.6Hz)；7.3(d，2H，J＝6.6Hz)；6.3(d，1H，J＝15Hz)。
Figure G2007800515415D01094
1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)δ7.5-7.7(m，3H，CH Ar)；7.5(d，2H，J＝6.6Hz)；7.3(d，2H，J＝6.6Hz)；6.3(d，1H，J＝15Hz)。
实施例36：
通过与上述实施例中所述的那些步骤类似的步骤制备下述其它化合物：
Figure G2007800515415D01101
1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)：δ1.99(m，2H)，2.79(t，2H，J＝7.2Hz)，3.21(dd，2H，J＝6.8，7.8Hz)，7.27(d，2H，J＝8.1Hz)，7.65(t，2H，J＝7.8Hz)，7.72-7.77(m，3H)，7.90(d，2H，J＝7.2Hz)，10.77(宽s，1H)。
13C NMR(75.46MHz，(CD3)2CO)：δ25.2(t)，34.3(t)，55.6(t)，128.0(d)，2X 128.8(d)，129.4(d)，2X 130.2(d)，131.1(s)，134.5(d)，140.7(s)，145.5(s)，165.8(s)。
Figure G2007800515415D01102
1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)：δ1.66-1.88(m，4H)，2.71(t，2H，J＝6.3Hz)，4.34(d，1H，J＝303Hz)，4.87(m，1H)，7.27(d，2H，J＝7.8Hz)，7.44-7.48(m，2H)，7.52(dd，1H，J＝1.5，9.4Hz)，7.73(d，2H，J＝7.8Hz)，7.83(s，1H)，7.83-7.88(m，3H)，8.16(宽s，1H)，10.67(宽s，1H)。
13C NMR(75.46MHz，(CD3)2CO)：δ28.3(t)，36.2(t)，39.8(t)，74.0(d)，125.0(d)，125.3(d)，126.2(d)，126.7(d)，2X 127.8(d)，128.4(d)，128.5(d)，128.6(d)，2X 129.3(d)，130.6(s)，133.7(s)，134.3(s)，144.7(s)，147.4(s)，165.9(s)。
Figure G2007800515415D01103
1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)δ11.2(s，OH)；9(s，NH)；7.6-7.8(m，4H，CH Ar)；7-7.4(m，5H，CH Ar)；2.8(m，4H，CH2)。
Figure G2007800515415D01111
1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)δ11.2(s，1H)；9.0(s，1H)；7.7(m，6H)；7.34(m，5H)。
Figure G2007800515415D01112
1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)δ11.2(s，OH)；9(s，NH)；7.6-7.8(m，4H，CH Ar)；7-6.8(m，4H，CH Ar)；2.9(s，6H，2CH3)；2.8(m，4H，CH2)。
Figure G2007800515415D01113
1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)：δ1.38(五重峰，2H，J＝7.5Hz)，1.60-1.72(m，4H)，2.60(t，2H，J＝7.8Hz)，2.67(t，2H，J＝7.5Hz)，7.15-7.31(m，7H)，7.75(d，2H，J＝8.1Hz)，8.11(宽s，1H)，10.68(宽s，1H)。
13C NMR(75.46MHz，(CD3)2CO)：δ31.8(t)，32.1(t)，36.2(t)，36.4(t)，126.4(d)，127.8(d)，2X 129.0(d)，2X 129.2(d)，2X 129.3(d)，143.3(s)。
Figure G2007800515415D01114
1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)：δ1.63(m，4H，J＝4.5Hz)，2.37(t，2H，J＝7.8Hz)，2.57-2.66(m，4H)，2.86(t，2H，J＝7.5Hz)，7.10-7.28(m，9H)，8.01(宽s，1H)，9.98(宽s，1H)。
13C NMR(75.46MHz，(CD3)2CO)：δ31.0(t)，2X 31.9(t)，35.1(t)，35.8(t)，36.2(t)，126.4(d)，2X 129.0(d)，2X 129.1(d)，2X 129.1(d)，129.2(d)，138.8(s)，141.2(s)，143.4(s)，164.1(s)。
Figure G2007800515415D01121
1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)：δ1.83-1.98(m，4H)，2.08-2.14(m，2H)，2.56-2.67(m，6H)，7.12-7.30(m，9H)，9.98(宽s，1H)。
Figure G2007800515415D01122
1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)：δ1.60-1.68(m，4H)，1.87(五重峰，2H，J＝7.5Hz)，2.03-2.14(m，2H)，2.55-2.67(m，6H)，7.09-7.28(m，9H)。
Figure G2007800515415D01123
1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)：δ2.37(t，2H，J＝7.2Hz)，2.78-2.89(m，6H)，7.13-7.29(m，9H)，7.84(宽s，1H)，9.90(宽s，1H)。
13C NMR(75.46MHz，(CD3)2CO)：δ31.6(t)，35.1(t)，38.2(t)，38.6(t)，2X 126.6(d)，2X 129.1(d)，2X 129.2(d)，2X 129.3(d)，139.4(s)，140.4(s)，142.8(s)，170.1(s)。
Figure G2007800515415D01124
1H NMR(300.072MHz，(CD3)2CO)：δ1.96(五重峰，2H，J＝6.0Hz)，2.69(t，2H，J＝8.0Hz)，3.19(dd，2H，J＝6.0，9.0Hz)，3.38(s，2H)，7.09(d，2H，J＝7.5Hz)，7.21(d，2H，J＝7.5Hz)，7.66(t，2H，J＝8.1Hz)，7.747(t，1H，J＝6.9Hz)，7.90(d，2H，J＝6.6Hz)，10.08(宽s，1H)。
13CNMR(75.46MHz，(CD3)2CO)：δ25.5(t)，34.1(t)，39.9(t)，55.7(t)，2X 128.8(d)，130.0(d)，2X 130.2(d)，134.4(s)，139.9(s)，140.7(s)，168.5(s)。
Figure G2007800515415D01131
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ7.77(宽s，4H)；7.57(d，1H，J＝15.7Hz)；7.35(d，1H，J＝6.9Hz)；7.03-6.94(m，6H)；6.76(d，1H，J＝7.1Hz)；6.59(d，1H，J＝6.9Hz)；4.98(宽s，2H)；2.19(s，3H)。
13C NMR：(75MHz，DMSO d6)：δ162.9；141.6；139.8；139.0；137.6；134.8；133.6；129.6；128.1；127.3；125.9；125.4；124.7；123.2；120.7；116.2；115.9；20.3。
Figure G2007800515415D01132
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ7.91-7.81(m，4H)；7.63-7.58(m，5H)；7.48-7.43(m，2H)；7.39-7.33(m，2H)；7.24(d，2H，J＝8.5Hz)；6.97(dd，2H，J＝9.9，7.1Hz)；6.79(d，1H，J＝7.7Hz)6.61(dd，1H，J＝7.7，7.1Hz)；5.01(宽s，2H)。
13C NMR：(75MHz，DMSO d6)：δ162.9；141.9；141.6；139.8；139.2；137.6；136.9；135.8；128.9；128.3；127.4；127.3；127.2；126.3；126.0；125.5；124.8；123.2；120.4；116.2；115.9。
Figure G2007800515415D01133
1H NMR：(300MHz，MeODd4)：δ7.74-7.54(m，5H)；7.07-6.96(m，4H)；6.55(d，1H，J＝15.7)；2.25(s，3H)。
13C NMR：(75MHz，MeODd4)：δ163.5；141.6；140.4；139.5；136.1；135.9；130.6；129.0；128.8；123.1；121.7；20.8。
Figure G2007800515415D01141
1H NMR：(300MHz，MeODd4)：δ7.83-7.19(m，14H)；6.56(d，1H，J＝15.7Hz)。
13C NMR：(75MHz，MeODd4)：δ165.4；141.6；141.4；140.5；139.5；139.0；137.9；129.8；129.2；128.7；128.6；128.2；127.6；122.7；121.7。
实施例37：
Figure G2007800515415D01142
向根据上述步骤制备的羧酸163(131mg，0.36mmol)在6mL干DMF的溶液加入Et3N(190μl，1.37mmol)，之后加入固体BOP(259mg；0.59mmol)。于室温搅拌反应混合物10分钟，然后加入固体5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇(58mg，0.43mmol)。搅拌12小时之后，用甲醇稀释混合物并在真空下浓缩。用CH2Cl2/MeOH稀释后，发生164(150mg，87％)从原油中结晶。
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ7.85(宽s，5H)；7.04-6.58(m，4H)；3.69(s，3H)；3.67(s，3H)；3.38(宽s，3H)。
13C NMR：(75MHz，DMSO d6)：163.3；161.7；158.7；148.7；146.2；142.0；140.7；137.9；130.1；128.7；127.5；121.4；113.7；112.0；106.6；55.5；55.4。
按照该通用步骤，从相应的羧酸制备下述噻二唑衍生物：
Figure G2007800515415D01143
1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)：7.89-7.72(系列多重峰，7H)；7.50-7.05(系列多重峰，6H)；3.32(宽单峰，3H)。
13C NMR：(75MHz，DMSO-d6)；d(ppm)：162.6；162.3；144.5；138.3；138.3；138.2；132.5；130.1；129.7；129.1；128.6；127.6；127.3；127.1；120.9；118.7；116.8。
MS：M+H的计算值：493.6。M+H的观察值：496.3。
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：7.87-7.72(m，5H)，7.57-7.53(m，4H)，7.39(dd，2H，J＝6.9，7.7Hz)，7.30(d，1H，J＝7.1Hz)，7.17(d，2H，J＝8.5Hz)，6.85(d，1H，J＝15.9Hz)。
MS：计算值：495.61；实验值：496.6。
按照类似的步骤，但是以2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑代替5-氨基-1，3，4，-噻二唑-2-硫醇，制备下述化合物：
Figure G2007800515415D01152
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：7.96-7.81(m，5H)；7.71-7.48(m，4H)；7.38(dd，2H，J＝7.1，7.41Hz)；7.28(d，1H，J＝7.1Hz)；7.19(d，2H，J＝8.5Hz)；6.98(d，1H，J＝15.7Hz)。
13C NMR：(75MHz，DMSO d6)：192.3；163.6；161.6；142.4；140.9；139.2；138.0；136.8；135.9；129.0；128.8；127.4；127.2；126.2；121.2；120.4.
MS：计算值：530.55实验值：531.5。
实施例38：
Figure G2007800515415D01154
24(来自实施例15)与苯二胺在苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)磷鎓六氟磷酸酯(BOP)存在下偶联得到N-酰苯胺168。
通过类似的步骤，从32(来自实施例16)制备相应的对位取代的化合物。
实施例39：
Figure G2007800515415D01161
步骤1：N-甲基-4-碘苯基苯磺酰胺(169)
向DMF(10mL)中的化合物28(来自实施例18)(500mg，1.39mmol)在室温加入K2CO3(962mg，6.96mmol)，之后加入甲基碘(395mg，2.78mmol)。于室温搅拌得到的反应混合物16小时。然后去除溶剂并加入水。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩合并的有机相。通过快速层析利用己烷∶乙酸乙酯(8∶2)进行纯化，得到510mg (98％)标题化合物，为白色固体。
按照在实施例18中关于制备化合物36所述的步骤将化合物169转化为异羟肟酸170。
170的数据：
1H NMR：(300MHz，DMSO d6)：δ＝10.76(1H，s)，9.04(1H，s)，7.73-7.68(1H，m)，7.61-7.51(6H，m)，7.43(1H，d，J＝15.9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，6.43(1H，d，J＝16.2Hz)，3.15(3H，s)。
分析：C16H16N2O4S X 0.5H2O实验值：C＝56.36％，H＝5.09％，N＝8.69％，S＝8.33％。计算值：C＝56.29％，H＝5.02％，N＝8.21％，S＝9.39％。
实施例40：N-羟基-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺(174)
步骤1：2-(4-碘苯基)乙酸甲酯
Figure G2007800515415D01162
将HCl在二氧杂环己烷(50mL)中的4M溶液加入MeOH(100mL)中的2-(4-碘苯基)乙酸(10g，38.2mmol)，将反应搅拌过夜。减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱层析用己烷中的0-30％EtOAc洗脱进行纯化，得到10.42g(99％)的2-(4-碘苯基)乙酸甲酯。LRMS：276.0(计算值)277.1(实验值)(MH)+。
步骤2：2-(4-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)乙酸甲酯
Figure G2007800515415D01171
将CuI(0.06equiv，207mg，1.1mmol)加入Pd(Ph3P)4(0.03equiv，628mg，0.54mmol)和芳族碘化物(1equiv，5g，18mmol)的Et2NH∶DME(30mL；30mL)溶液中，并将反应搅拌20分钟。然后滴加4-苯基-1-丁炔(3equiv，7.1g，54mmol)，并将反应搅拌3小时。减压下浓缩反应，然后在EtOAc(50mL)与H2O(50mL)之间分配残余物。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。化合物通过硅胶快速柱层析纯化：己烷中的20％-100％EtOAc，得到4.95g(98％)的2-(4-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)乙酸甲酯。LRMS：278.3(计算值)279.2(实验值)(MH)+。
步骤3：2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酸甲酯
Figure G2007800515415D01172
将10％Pd/C(20％w/w，1g)加至乙炔(4.9g，18mmol)的MeOH(30mL)溶液中。反应然后用H2清洗并搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物通过硅石塞利用己烷中的30％EtOAc洗脱进行纯化，得到4.99g(99％)的2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酸甲酯。LRMS：282.3(计算值)283.1(实验值)(MH)+。
步骤4：N-羟基-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺(174)
Figure G2007800515415D01173
在23℃将NaOH(6equiv，4.2g，106mmol)加入甲酯(1equiv，4.9g，18mmol)和NH2OH水溶液(50equiv，58g，884mmol)在MeOH(100mL)和THF(100mL)的溶液中。在搅拌反应过夜后，将反应调节至pH＝7。蒸发溶剂，并通过用己烷和水研磨来纯化残余物，得到4.66g(93％)N-羟基-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺174。(dDMSO)δ(ppm)1H：10.59(s，1H)，8.77(s，1H)，7.25-7.06(m，9H)，3.19(s，2H)，2.58-2.53(m，4H)，1.54-1.52(m，4H)。LRMS：283.1(计算值)282.0(MH)-。
实施例41：N-羟基-2-(4-(4-(2，4，5-三氟苯基)丁基)苯基)乙酰胺(179)
步骤1：2-(4-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)乙酸甲酯
Figure G2007800515415D01181
按照上面实施例40步骤2的操作得到1.17g(79％)的2-(4-(3-羟基丙-1-炔基)苯基)乙酸甲酯，为深黄色油状物。(MeOD-d4)δ(ppm)1H：7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，3.67(s，3H)，3.65(s，2H)。
步骤2：2-(4-(3-羟丙基)苯基)乙酸甲酯
按照上面实施例40步骤3的操作得到1.18g(99％)的2-(4-(3-羟丙基)苯基)乙酸甲酯，为澄清半透明油状物。(MeOD-d4)δ(ppm)1H：7.15(d，J＝1.6Hz，4H)，3.66(s，3H)，3.59(s，2H)，3.55(t，J＝6.4Hz，2H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，1.82(m，2H)。
步骤3：2-(4-(3-氧代丙基)苯基)乙酸甲酯
Figure G2007800515415D01183
将TEMPO(0.02equiv，6mg，0.038mmol)加入2-(4-(3-羟丙基)苯基)乙酸甲酯的CH2Cl2(5mL)溶液中，并冷却至0℃。然后加入KBr(2.2equiv，1.6mL，2.7M)和KHCO3(5.5equiv，6.6mL，1.6M)溶液，之后滴加10％NaOCl水溶液(1.34equiv，1.9g，2.6mmol)。一旦滴加完成，将反应在0℃搅拌另外10分钟。用饱和硫代硫酸钠水溶液(3mL)猝灭反应，然后在H2O(10mL)与CH2Cl2(10mL)之间分配。分离有机相，剩余的水相用EtOAc(2x2mL)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。得到的醛无需进一步纯化直接进入随后的反应。LRMS：206.1(计算值)207.2(实验值)(MH)+。
步骤4：2-(4-(丁-3-炔基)苯基)乙酸甲酯
将二甲基-2-氧代丙基膦酸酯(1.2equiv，1.5g，9.1mmol)加至K2CO3(3equiv，3.1g，23mmol)和p-TsN3(1.2equiv，1.8g，9.1mmol)的MeCN(144mL)悬浮液中。然后搅拌混合物2小时。然后以一份加入2-(4-(3-氧代丙基)苯基)乙酸甲酯(1equiv，1.56g，7.6mmol)的MeOH溶液，并将反应搅拌过夜。减压下蒸发溶剂。在Et2O(100mL)与水(100mL)之间分配残余物。分离水相，并用Et2O(25mL)萃取两次。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶快速柱利用己烷中的0-30％EtOAc洗脱进行纯化，得到980mg(64％)的2-(4-(丁-3-炔基)苯基)乙酸甲酯。LRMS：202.5(计算值)225.1(实验值)(MNa)+。
步骤5：2-(4-(4-(2，4，5-三氟苯基)丁-3-炔基)苯基)乙酸甲酯
Figure G2007800515415D01192
按照上面实施例40步骤2的操作得到95mg(39％)2-(4-(4-(2，4，5-三氟苯基)丁-3-炔基)苯基)乙酸甲酯，为黄色油状物。LRMS：332.3(计算值)355.3(实验值)(MNa)+。
步骤6：2-(4-(4-(2，4，5-三氟苯基)丁基)苯基)乙酸甲酯
Figure G2007800515415D01201
按照上面实施例40步骤3的操作得到91mg(95％)2-(4-(4-(2，4，5-三氟苯基)丁基)苯基)乙酸甲酯，为澄清半透明油状物。LRMS：336.3(计算)359.2(实验值)(MNa)+。
步骤7：N-羟基-2-(4-(4-(2，4，5-三氟苯基)丁基)苯基)乙酰胺(179)
按照上面实施例40步骤4的操作得到52mg(57％)N-羟基-2-(4-(4-(2，4，5-三氟苯基)丁基)苯基)乙酰胺179，为白色粉末。(MeOD-d4)δ(ppm)1H：7.15(m，6H)，3.35(s，2H)，2.61(m，4H)，1.60(m，4H)。LRMS：337.3(计算值)338.3(实验值)(MH)+。
实施例42：
2-(4-(4-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)丁-3-炔基)苯基)-N-羟基乙酰胺(180)
Figure G2007800515415D01203
按照上面实施例40步骤4的操作得到8mg(57％)2-(4-(4-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)丁-3-炔基)苯基)-N-羟基乙酰胺180，为浅黄橙色粉末。(MeOD-d4)δ(ppm)1H：10.62(s，1H)，8.79(s，1H)，8.07(s，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(d，J＝9.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0hz，2H)，3.23(s，3H)，2.83(m，2H)，2.77(m，2H)LRMS：321.1(计算值)320.3(实验值)(MH)-。
实施例43：
N-羟基-2-(3-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺(181)
步骤1：2-(3-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)乙酸甲酯
Figure G2007800515415D01211
按照上面实施例40步骤2的操作得到227mg(34％)2-(3-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)乙酸甲酯，为黄色油状物。LRMS：218.2(计算值)219.1(实验值)(MH)+。
步骤2：2-(3-(4-羟丁基)苯基)乙酸甲酯
Figure G2007800515415D01212
按照上面实施例40步骤3的操作得到181mg(78％)2-(3-(4-羟丁基)苯基)乙酸甲酯，为澄清半透明油状物。LRMS：222.3(计算)223.1(实验值)(MH)+。
步骤3：2-(3-(4-氧代丁基)苯基)乙酸甲酯
Figure G2007800515415D01213
按照上面实施例41步骤3的操作得到178mg(99％)2-(3-(4-氧代丁基)苯基)乙酸甲酯，为澄清半透明油状物。LRMS：220.3(计算值)221.4(实验值)(MH)+。
步骤4：2-(3-(4-羟基-4-苯基丁基)苯基)乙酸甲酯
Figure G2007800515415D01214
在0℃将1.0M PhMgBr溶液(1equiv，0.45mmol)滴加至2-(3-(4-氧代丁基)苯基)乙酸甲酯(1equiv，100mg，0.45mmol)的THF(2mL)溶液中。然后使反应在1小时内升至23℃。通过加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭反应。分离水相并用EtOAc萃取(2x5mL)。然后合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，以及在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱层析利于己烷中的0-50％EtOAc洗脱进行纯化，得到78mg(58％)的2-(3-(4-羟基-4-苯基丁基)苯基)乙酸甲酯，为澄清半透明油状物。LRMS：298.4(计算值)321.2(实验值)(MH)+。
步骤5：2-(3-(4-苯基丁基)苯基)乙酸甲酯
按照上面实施例40步骤2的操作得到15mg(20％)2-(3-(4-苯基丁基)苯基)乙酸甲酯，为澄清半透明油状物。LRMS：282.4(计算)283.2(实验值)(MH)+。
步骤6：N-羟基-2-(3-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺(181)
Figure G2007800515415D01222
按照上面实施例40步骤4的操作得到5mg(33％)N-羟基-2-(3-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺(181)为白色粉末。(CD3OD)δ(ppm)1H：7.23(m，9H)，3.36(s，2H)，2.61(m，4H)，1.63(m，4H)LRMS(ESI)：(计算值)283.1(实验值)282.2(MH)-。
实施例44：
通过与实施例40-43所述的那些步骤类似的步骤制备下述另外的化合物：
a)N-羟基-2-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)丁基)苯基)乙酰胺(182)
Figure G2007800515415D01223
(CD3OD)δ(ppm)1H：7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，(s，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，1.63(m，4H)。LRMS(ESI)：(计算值)351.14(实验值)350.24(MH)-。
b)2-(4-(4-(1H-吲哚-5-基)丁基)苯基)-N-羟基乙酰胺(183)
Figure G2007800515415D01231
(CD3OD)d(ppm)1H：7.29(m，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.16(m，3H)，7.11-7.09(m，2H)，6.90(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，6.34(d，J＝4Hz，1H)，3.35(s，2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，1.64(m，4H)LRMS(ESI)：(计算值)322.17(实验值)323.421(MH)+。
c)N-羟基-2-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)丁基)苯基)乙酰胺(184)
Figure G2007800515415D01232
(dDMSO)δ(ppm)1H：10.60(s，1H)，8.77(s，1H)，7.50(m，4H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，3.19(s，2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，1.55(m，4H)。LRMS(ESI)：(计算值)351.1(实验值)350.3(MH)-。
d)N-羟基-2-(4-(4-(2-(三氟甲基)苯基)丁基)苯基)乙酰胺(185)
Figure G2007800515415D01233
(dDMSO)d(ppm)1H：10.60(s，1H)，8.77(s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(t，J＝7.2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09d，J＝8.0Hz，2H)，3.20(s，2H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，1.58(m，4H)。LRMS(ESI)：(计算值)351.1(实验值)350.3(MH)-。
e)N-羟基-2-(4-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)丁基)苯基)乙酰胺(186)
Figure G2007800515415D01234
(CD3OD)d(ppm)1H：8.19(s，1H)，7.73(s，1H)，7.49(s，1H)，7.43(d，J＝9.2Hz，1H)，7.15(m，5H)，3.34(s，2H)，2.63(m，4H)，1.66(m，4H)。LRMS(ESI)：(计算值)323.1(实验值)324.3(MH)+。
f)2-(4-(4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁基)苯基)-N-羟基乙酰胺(187)
Figure G2007800515415D01241
(dDMSO)d(ppm)1H：10.60(s，1H)，8.78(s，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.75(m，2H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，5.92(s，2H)，3.19(s，2H)，2.52(m，4H)，1.50(m，4H)。LRMS(ESI)：(计算值)327.1(实验值)326.4(MH)-。
g)2-(4-(4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁-3-炔基)苯基)-N-羟基乙酰胺(188)
Figure G2007800515415D01242
(dDMSO)d(ppm)1H：10.61(s，1H)，8.78(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(m，3H)，6.01(s，2H)，3.22(s，2H)，2.77(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61(t，J＝6.8Hz，2H)。LRMS(ESI)：(计算值)323.1(实验值)322.2(MH)-。
h)2-(4-(4-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)丁-3-炔基)苯基)-N-羟基乙酰胺(189)
Figure G2007800515415D01243
(dDMSO)d(ppm)1H：10.60(s，1H)，8.78(s，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.75(m，2H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，5.92(s，2H)，3.19(s，2H)，2.52(m，4H)，1.50(m，4H)。LRMS(ESI)：(计算值)327.1(实验值)326.4(MH)-。
i)N-羟基-2-(4-(2-苯氧乙氧基)苯基)乙酰胺(190)
Figure G2007800515415D01251
(DMSO)d(ppm)1H：10.58(bs，1H)，8.77(bs，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz＜2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(m，5H)，4.26(s，4H)，3.18(s，2H)。LRMS(ESI)：(计算值)287.3(实验值)310.0(MH)+。
j)N-羟基-2-(4-(3-苯氧丙基)苯基)乙酰胺(191)
Figure G2007800515415D01252
(CD3OD)d(ppm)1H：7.21(m，6H)，6.88(m，6H)，3.92(t，J＝8Hz，2H)，3.35(s，2H)，2.77(t，J＝7.2Hz，2H)，2.04(m，2H)。LRMS(ESI)：(计算值)285.3(实验值)286.2(MH)+。
k)2-(4-丁基苯基)-N-羟基乙酰胺(192)
Figure G2007800515415D01253
(CD3OD)d(ppm)1H：7.18(d，J＝8Hz，2H)，7.11(d，J＝8Hz，2H)，3.35(s，2H)，2.57(T，J＝7.6Hz，2H)，1.56(m，2H)，1.33(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，2H)。LRMS(ESI)：(计算值)207.2(实验值)208.1(ES+；Na+)。
l)N-羟基-2-(4-(5-苯基戊基)苯基)乙酰胺(193)
Figure G2007800515415D01254
(CD3OD)d(ppm)1H：7.22-7.08(m，9H)，3.34(s，2H)，2.56(m，4H)，1.61(m，4H)，1.34(m，2H)。LRMS(ESI)：(计算值)297.4(实验值)298.3(MH)+。
m)N-羟基-2-(4-(4-羟基-4-(吡啶-4-基)丁基)苯基)乙酰胺(194)
(CD3OD)d(ppm)1H：8.44(d，J＝6.0Hz，2H)，7.36(d，J＝6.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，4.65(m，1H)，3.34s，2H)，2.60(m，2H)，1.69(m，4H)。LRMS(ESI)：(计算值)300.3(实验值)301.3(MH)+。
n)N-羟基-2-(4-(4-羟基-4-(吡啶-3-基)丁基)苯基)乙酰胺(195)
(CD3OD)d(ppm)1H：8.46(s，1H)，8.41(d，J＝4.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(t，J＝5.6Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，4.69(m，1H)，3.34(s，2H)，2.61((t，J＝6.4Hz，2H)，1.79-1.58(m，4H)。LRMS(ESI)：(计算值)300.5(实验值)301.4(MH)+。
o)N-羟基-2-(4-(4-羟基-4-(吡啶-2-基)丁基)苯基)乙酰胺(196)
Figure G2007800515415D01262
(CD3OD)d(ppm)1H：8.42(m，1H)，7.81(m，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，1H)，7.26(d，J＝4.8Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.08(m，2H)，4.69(m，1H)，3.34(s，2H)，2.59(m，2H)，1.76-1.69(m，4H)。LRMS(ESI)：(计算值)300.3(实验值)301.4(MH)+。
p)N-羟基-2-(4-(4-(吡啶-4-基)丁基)苯基)乙酰胺(197)
(CD3OD)d(ppm)1H：8.37(d，J＝6.0Hz，2H)，7.24(d，J＝5.6Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，3.35(s，2H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，1.65(m，4H)。LRMS(ESI)：(计算值)284.1(实验值)285.3(NH)+。
q)N-羟基-2-(4-(4-(吡啶-3-基)丁基)苯基)乙酰胺(198)
(CD3OD)d(ppm)1H：8.24(m，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，2H)，7.10(d，J＝7.6Hz，2H)，3.35(s，2H)，2.64(m，4H)，1.64(m，4H)。LRMS(ESI)：(计算值)284.1(实验值)285.3(MH)+。
r)N-羟基-2-(4-(4-(吡啶-2-基)丁基)苯基)乙酰胺(199)
Figure G2007800515415D01271
(CD3OD)d(ppm)1H：8.39(d，J＝6.0Hz)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(m，4H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，3.34(s，2H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，1.67(m，4H)。LRMS(ESI)：(计算值)284.1(实验值)285.4(MH)+。
s)N-羟基-2-(4-(3-苯基丙基)苯基)乙酰胺(200)
Figure G2007800515415D01272
(CD3OD)d(ppm)：7.24-7.11(m，9H)，3.35(s，2H)，2.60(t，4H，J＝7.6Hz)，1.89(m，2H)。LRMS：269.1(计算值)270.1(实验值)。
t)N-羟基-4-(5-苯基苯基)苯甲酰胺(201)
Figure G2007800515415D01273
(CD3OD)d(ppm)1H：7.64(d，J＝7.6Hz，2H)，7.22(m，4H)，7.12(m，3H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.63(m，4H)，1.35(m，2H)。LRMS(ESI)：(计算值)283.4(实验值)284.3(MH)+。
实施例45：
N-(1-氨基环丙烷羰基氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺盐酸盐(174a)
步骤1：叔丁基-1-((2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰氨基氧基)羰基)环丙基氨基甲酸酯
Figure G2007800515415D01274
将N-羟基-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺174(1当量，156mg，0.55mmol)溶于DMF(3mL)。然后加入1-(叔丁氧羰基胺基)环戊烷羧酸(1.5equiv，166mg，0.83mmol)，之后连续加入HOBt(1equiv，74mg，0.55mmol)和EDC(1.5equiv，158mg，0.83mmol)。然后搅拌反应过夜。然后在EtOAc(5mL)与H2O(5mL)之间分配反应。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残余物通过用Et2O研磨进行纯化，得到166mg(65％)叔丁基-1-((2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰氨基氧基)羰基)环丙基氨基甲酸酯。LRMS：466.5(计算)489.3(MNa)+。
步骤2：N-(1-氨基环丙烷羰基氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺盐酸盐(174a)
Figure G2007800515415D01281
将HCl在二氧杂环己烷(3mL)中的4M溶液加入叔丁基-1-((2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰氨基氧基)羰基)环丙基氨基甲酸酯(166mg，0.36mmol)中。搅拌反应1h小时。减压下蒸发溶剂。化合物用Et2O研磨，得到142mg(99％)的N-(1-氨基环丙烷羰基氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺盐酸盐(174a)。(dDMSO)δ(ppm)1H：12.36(bs，1H)，8.82(bs，3H)，7.26-7.08(m，9H)，3.43(s，2H)，2.55(m，4H)，1.55-1.49(m，8H)。LRMS：366.1(计算值)365.4(MH)-。
实施例46：
通过与实施例40-43和45中所述的那些步骤类似的步骤植被下述其它化合物：
a)(S)-N-(2-氨基-3-苯基丙酰氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺盐酸盐(174b)
Figure G2007800515415D01282
(DMSO)δ(ppm)1H：12.39(bs，1H)，8.47(bs，3H)，7.31-6.96(m，1H)，4.54(m，1H)，3.46(s，2H)，3.15(m，2H)，2.56(q，J＝6.8，13.6Hz，4H)，1.54(m，4H)。LRMS(ESI)：(计算值)430.2(实验值)431.4(MH)+。
b)(S)-N-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺盐酸盐(174c)
Figure G2007800515415D01291
(DMSO)δ(ppm)1H：12.32(bs，1H)，8.33(bs，3H)，7.24-7.09(m，9H)，4.13(m，1H)，3.45(s，2H)，2.57(m，4H)，2.18(m，1H)，1.55(m，4H)，1.03-0.94(m，6H)。LRMS(ESI)：(计算值)382.2(实验值)383.1(MH)+。
c)(S)-N-(2-氨基-3，3-二甲基丁酰氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺盐酸盐(174d)
Figure G2007800515415D01292
(dDMSO)δ(ppm)1H：12.49(bs，1H)，8.59(bs，3H)，7.26-7.09(m，9H)，3.98(s，1H)，3.47(s，2H)，2.56(m，4H)，1.55(m，4H)，1.05(s，9H)。LRMS(ESI)：(计算值)396.2(实验值)397.5(MH)+。
d)N-(1-氨基环丁烷羰基氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺盐酸盐(174e)
Figure G2007800515415D01293
(dDMSO)δ(ppm)1H：12.52(bs，1H)，8.90(bs，1H)，7.19(m，9H)，3.47(s，2H)，2.56(m，6H)，2.05(m，2H)，1.54(m，4H)。LRMS(ESI)：(计算值)380.2(实验值)381.4(MH)+。
e)N-(2-氨基-2-甲基丙酰氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺盐酸盐(174f)
Figure G2007800515415D01301
(dDMSO)δ(ppm)1H：12.45(bs，1H)，8.77(bs，3H)，7.16(m，9H)，3.45(s，2H)，2.56(m，4H)，1.54(m，10H)。LRMS(ESI)：(计算值)368.2(实验值)369.4(MH)+。
f)N-(1-(氨甲基)环丙烷羰基氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺盐酸盐(174g)
Figure G2007800515415D01302
(dDMSO)δ(ppm)1H：12.17(bs，1H)，8.00(bs，3H)，7.26-7.08(m，9H)，3.42(s，2H)，3.05(s，2H)，2.55(m，4H)，1.54(m，4H)，1.35(m，2H)，1.26(m，2H)。LRMS(ESI)：(计算值)380.2(实验值)381.5(MH)+。
实施例47：
按照本发明也制备了下述另外的前体药物。
(S)-N-(2，6-二氨基己酰氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺
Figure G2007800515415D01303
LRMS(ESI)：(计算值)411.25(实验值)412.509(MH)+
(DMSO)d(ppm)1H：12.50(s，1H)，8.66(s，3H)，7.81(s，3H)，7.27-7.10(m，9H)，4.27-4.21(m，1H)，3.48-3.46(m，2H)，2.75-2.68(m，2H)，2.60-2.52(m，4H)，1.88-1.80(m，2H)，1.60-1.40(m，8H)。
N-(2-羟基乙酰氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺
Figure G2007800515415D01311
LRMS(ES-)：(计算值)341.16(实验值)340.466(MH)+
(DMSO)d(ppm)1H：11.95(s，1H)，7.27-7.09(m，9H)，5.64(t，J＝6.4Hz，1H)，4.17(d，J＝6.4Hz，2H)，3.42(s，2H)，2.60-2.52(m，4H)，1.58-1.53(m，4H)
(S)-N-(2-氨基-5-胍基戊酰氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺
Figure G2007800515415D01312
LRMS(ESI)：(计算值)439.26(实验值)440.651(MH)+
(DMSO)d(ppm)1H：12.60(s，1H)，8.77(s，1H)，8.43(s，4H)，8.00(s，1H)，7.85(s，1H)，7.37-7.12(m，9H)，3.95-3.85(m，1H)，3.20-3.10(m，4H)，2.60-2.52(m，2H)，1.92-1.72(m，4H)，1.70-1.45(m，4H)
(S)-2，6-二氨基-N-(1-((2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰氨基氧基)羰基)环丙基)己酰胺
Figure G2007800515415D01313
LRMS(ESI)：(计算值)494.29(实验值)495.592(MH)+
(DMSO)d(ppm)1H：12.08(s，1H)，9.36(s，1H)，8.23(s，3H)，7.86(s，3H)，7.27-7.08(m，9H)，3.75-3.65(m，1H)，3.39(s，2H)，2.78-2.67(m，2H)，2.62-2.52(m，4H)，1.80-1.66(m，2H)，1.64-1.46(m，8H)，1.44-1.28(m，2H)，1.38-1.26(m，2H)
N-(1-((2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰氨基氧基)羰基)环丙基)烟酰胺
LRMS(ESI)：(计算值)471.22(实验值)472.525(MH)+
(DMSO)d(ppm)1H：9.45(s，1H)，9.00(s，1H)，8.72(d，1H，J＝4.8Hz)，8.19(d，1H，J＝8Hz)，7.51(dd，1H，J＝8Hz，4.8Hz)，7.27-7.05(m，9H)，2.59-2.53(m，4H)，1.60-1.50(m，4H)，1.32-1.27(m，2H)，1.25-1.21(m，2H)
(S)-2-氨基-3-甲基-N-(1-((2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰氨基氧基)羰基)环丙基)丁酰胺
Figure G2007800515415D01322
LRMS(ESI)：(计算值)465.26(实验值)466.695(MH)+
(DMSO)d(ppm)1H：12.04(s，1H)，9.21(s，1H)，8.09(s，3H)，7.27-7.06(m，9H)，3.50-3.45(m，1H)，3.40-3.37(m，2H)，2.61-2.53(m，4H)，2.14-2.04(m，1H)，1.62-1.48(m，6H)，1.24-1.16(m，2H)，0.98-0.90(m，6H)
(S)-2-氨基-3-苯基-N-(1-((2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰氨基氧基)羰基)环丙基)丙酰胺
Figure G2007800515415D01331
LRMS(ESI)：(计算值)513.26(实验值)514.675(MH)+
(DMSO)d(ppm)1H：12.03(s，1H)，9.19(s，1H)，8.14(s，3H)，7.29-7.08(m，14H)，3.92-3.85(m，1H)，3.40-3.37(m，2H)，3.06-2.94(m，2H)，2.60-2.53(m，4H)，1.57-1.51(m，4H)，1.51-1.46(m，2H)，1.40-0.80(m，2H)
2-(4-(4-苯基丁基)苯基)-N-((2S，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酰胺
Figure G2007800515415D01332
LRMS(ESI)：(计算值)445.2(实验值)446.6(MH)+
(CD3OD)d(ppm)1H：7.24-7.10(m，9H)，4.50(d，J＝8.0Hz，1H)，3.90(dd，J＝2.4，12.0Hz，1H)，3.65(dd，J＝6.0，11.6Hz，1H)，3.40(s，2H)，3.35-3.25(m，3H)，2.61(m，4H)，1.62(m，4H)
N-(2，3-二羟基丙酰氧基)-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺
Figure G2007800515415D01333
LRMS(ESI)：(计算值)371.17(实验值)000.0(M)-370.478
(CD3OD)d(ppm)1H：7.25-7.08(m，9H)，4.41(t，J＝4HZ，1H)，3.81(d，J＝4Hz，2H)，3.51(s，2H)，2.64-2.58(m，4H)，1.65-1.58(m，4H)
N-羟基-2-(4-(4-(3-吗啉基苯基)丁基)苯基)乙酰胺
Figure G2007800515415D01341
LRMS(ESI)：(计算值)368.21(实验值)369.571(MH)+
(DMSO)d(ppm)1H：10.62(s，1H)，8.78(s，1H)，7.14-7.04(m，5H)，6.72-6.68(m，2H)，6.60(d，J＝7.2Hz，1H)，3.70(t，J＝4.8Hz，4H)，3.20(s，2H)，3.04(t，J＝4.8Hz，4H)，2.56-2.49(m，4H)，1.58-1.48(m，4H)
N-羟基-2-苯基-2-(4-(4-苯基丁基)苯基)乙酰胺
Figure G2007800515415D01342
LRMS(ESI)：(计算值)359.2(实验值)360.4(MH)+
(CD3OD)d(ppm)1H：7.30-7.11(m，14H)，4.73(s，1H)，2.60(m，4H)，1.61(m，4H)
Figure G2007800515415D01343
LRMS(ESI)：(计算值)431.5(实验值)431.5(M)+
(CD3OD)d(ppm)1H：8.84(s，1H)，8.71(d，J＝6.0Hz，1H)，8.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(t，J＝6.8Hz，1H)，7.24-7.10(m，9H)，4.30(s，3H)，3.47(s，2H)，3.22(t，J＝7.2Hz，2H)，2.97(t，J＝6.8Hz，2H)，2.61(m，4H)，1.62(m，4H)
2-(4-(4-(4-氟苯基)丁基)苯基)-N-羟基乙酰胺
Figure G2007800515415D01344
LRMS(ESI)：(计算值)301.1(实验值)302.3(MH)+
(dDMSO)d(ppm)1H：7.19(m，2H)，7.11-6.98(m，6H)，3.02(s，2H)，2.54(m，4H)，1.53(m，4H)
Figure G2007800515415D01351
LRMS(ESI)：(计算值)421.2(实验值)421.5(MH)+
(CD3OD)d(ppm)1H：12.13(bs，1H)，10.11(s，1H)，9.14(s，1H)，7.27-7.09(m，9H)，4.67(t，J＝6.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.39(s，2H)，3.17(t，J＝6.0Hz，2H)，2.56(m，4H)，1.55(m，4H)
Figure G2007800515415D01352
LRMS(ESI)：(计算值)403.2(实验值)403.4(M)+
(CD3OD)d(ppm)1H：9.66(s，1)，9.14(m，2)，8.25(m，1H)，7.26-7.10(m，9H)，4.49(s，3H)，3.60(s，2H)，2.62(m，4H)，1.64(m，4H)
实施例48：
抑制组蛋白脱乙酰酶酶活性
针对从人小细胞肺癌细胞系H446(ATTC HTB-171)制备的核提取物中的组蛋白脱乙酰酶以及针对从杆状病毒昆虫细胞表达系统表达和纯化的克隆重组人(例如HDAC-1)酶筛选HDAC抑制剂。
对于脱乙酰酶试验，在37℃用30μg的H446核提取物或相等数量的克隆重组hHDAC-1温育20,000cpm的[3H]-代谢标记的乙酰化组蛋白底物(M.Yoshida等，J.Biol.Chem.265(28)：17174-17179(1990))10分钟。通过加入乙酸(0.04M，终浓度)和HCl(250mM，终浓度)终止反应。混合物用乙酸乙酯萃取并且所释放的[3H]-乙酸通过闪烁计数法定量。对于抑制研究，在开始酶试验之前酶用化合物在4℃预温育30分钟。HDAC酶抑制剂的IC50值通过利用单独化合物完成剂量响应曲线并测定产生百分之五十的最大抑制的抑制剂浓度来测定。
可选地(表4a)，使用下述方案测定本发明的化合物。在该测定中，所使用的缓冲液是25mM HEPES，pH 8.0、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2，以及底物是DMSO中的50mM储备溶液中的Boc-Lys(Ac)-AMC。酶储备溶液在缓冲液中是4.08μg/mL。化合物在室温用酶(20μl，4.08μg/ml)预温育(在DMSO中2μl，在缓冲液中被稀释至13μl，以转移至测试板)10分钟(35μl预温育体积)。将混合物在室温预温育5分钟。通过使温度达到37℃并加入16μl底物而开始反应。总反应体积是50μl。反应在20分钟后通过加入50μl显色剂被终止，所述显色剂如Biomol(Fluor-de-Lys显色剂，Cat.#KI-105)指导进行制备。在读数(λEx＝360nm，λEm＝470nm，截止滤光片在435nm)之前将板在黑暗中于于室温温育10分钟。
代表性数据呈现在表4和4a中。在表4的第一列中报告了针对来自H446细胞的核提取物中的组蛋白脱乙酰酶所测定的IC50值(汇集的HDAC)。在表4的第二列中报告的是针对重组人HDAC-1酶(rHDAC-1).所测定的IC50值。对于活性较小的化合物，数据被表示为在规定浓度下的抑制百分数。
表4：组蛋白脱乙酰酶的抑制
Figure G2007800515415D01361
Figure G2007800515415D01381
Figure G2007800515415D01391
Figure G2007800515415D01401
Figure G2007800515415D01411
Figure G2007800515415D01431
Figure G2007800515415D01441
Figure G2007800515415D01451
表4a
Figure G2007800515415D01452
Figure G2007800515415D01461
PI＝部分抑制(未达到100％抑制-PI值表示IC50(处于所达到的最大％抑制))
实施例49：
全细胞中组蛋白脱乙酰酶的抑制
1.通过免疫印迹测定全细胞中组蛋白H4的乙酰化
将在培养物中生长的T24人膀胱癌细胞用HDAC抑制剂温育16小时。培养期后组蛋白从细胞中提取，如通过M.Yoshida等(J.Biol.Chem.265(28)：17174-17179(1990))所述。将20μμg的总组蛋白蛋白质装载到SDS/PAGE上并转移到硝基纤维素膜上。膜用特定于乙酰化组蛋白H-4(Upstate Biotech Inc.)的多克隆抗体进行探针检测，之后用辣根过氧化物酶结合的二抗(Sigma)进行探针检测。利用柯达胶片(Eastman Kodak)进行增强化学发光(ECL)(Amersham)检测。通过光密度法定量乙酰化H-4信号。
选择化合物的数据呈现在表5中。数据被呈现为有效降低乙酰化H-4信号50％(EC50)的浓度。
表5：细胞中组蛋白乙酰化的抑制
Figure G2007800515415D01471
2.组蛋白乙酰化的酸性尿素曲拉通(Acid Urea Triton(AUT))凝胶分析。
在培养物中生长的人癌细胞(T24，293T或Jurkat细胞)用HDAC抑制剂温育24小时。从细胞中提取组蛋白，如由M.Yoshida等(J.Biol.Chem.265(28)：17174-17179(1990))所述。酸性尿素曲拉通(AUT)凝胶电泳被用于检测乙酰化组蛋白分子。将组蛋白(150μμg的总蛋白质)在80V于于室温电泳移动16小时，如由上面M.Yoshida等所述。凝胶用考马斯亮蓝染色以显影组蛋白，使其干燥，并通过光密度法扫描，以量化组蛋白的乙酰化。
实施例50：
组蛋白脱乙酰酶抑制剂对肿瘤细胞的体内抗瘤效应
八至十周龄的雌性BALB/c裸鼠(Taconic Labs，Great Barrington，NY)在侧腹区域被皮下注射2x106预处理的A549人肺癌细胞。通过在同一裸鼠品系中最少三次连续肿瘤移植完成这些细胞的预处理。随后，切割大约30mg的肿瘤碎片，并且在Forene麻醉下在左肋区域皮下移植到小鼠中(瑞士日内瓦，Abbott Labs)。当肿瘤达到100mm3的平均体积时，通过用在适当载体诸如PBS、DMSO/水或Tween 80/水中的组蛋白脱乙酰酶抑制剂溶液以10mg/kg的初始剂量每日注射对小鼠进行静脉内、皮下或腹膜内处理。HDAC抑制剂的最佳剂量按照标准方案通过剂量响应试验确立。按照标准方法输注后每隔一天计算肿瘤体积(例如，Meyer等，Int.J.Cancer 43：851-856(1989))。利用按照本发明的HDAC抑制剂进行的处理，相对于仅用盐水(即，无HDAC抑制剂)处理的对照，引起肿瘤重量和体积显著减小。另外，组蛋白脱乙酰酶的活性当测量时相对于盐水处理的对照有望被显著降低。
实施例51：
组蛋白脱乙酰酶抑制剂和组蛋白脱乙酰酶反义寡核苷酸对体内肿瘤细胞的协同抑制效应
本发明的目的是阐述本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂和组蛋白脱乙酰酶反义寡核苷酸协同抑制哺乳动物中肿瘤生长的能力。优选地，反义寡核苷酸和HDAC抑制剂抑制同一组蛋白脱乙酰酶的表达和活性。
如实施例10所述，具有移植A549肿瘤(平均体积100mm3)的小鼠用含有每kg体重大约0.1mg至约30mg组蛋白脱乙酰酶反义寡核苷酸的盐水制备物每日处理。第二组小鼠用含有每kg体重大约0.01mg至约5mg HDAC抑制剂的可药用的制备物每日处理。
一些小鼠接受反义寡核苷酸和HDAC抑制剂。在这些小鼠中，一组可通过尾静脉同时静脉内接受反义寡核苷酸和HDAC抑制剂。另一组可以通过尾静脉接受反义寡核苷酸，以及皮下接受HDAC抑制剂。而再一组可皮下接受反义寡核苷酸和HDAC抑制剂。小鼠对照组被类似的确定，其不接受治疗(例如，仅盐水)、仅接受错配的反义寡核苷酸、接受不抑制组蛋白脱乙酰酶活性的对照化合物以及接受错配的反义寡核苷酸与对照化合物。
用测径器测量肿瘤体积。利用反义寡核苷酸和根据本发明的组蛋白脱乙酰酶蛋白抑制剂进行的处理相对于对照引起肿瘤重量和体积显著减小。
实施例52
溶解度
测量数种本发明的化合物的溶解度，并且结果显示在下面的表中。
Figure G2007800515415D01491
尽管本发明已经结合其具体实施方式进行了描述，但是应当理解，其能够被进一步修改并且本申请意图覆盖通常遵循本发明原理并且包括与本公开存在此类偏离的本发明的任何变更、用途或修改，这在本发明所属领域的已知或常规实践内，并且其可以被应用于上文所述的基本特征，并且在落在所附权利要求书的范围内。

Claims (34)

1.一种下式的化合物：
Cy-L2-Ar-Y2-C(O)N(Rx)-Z
及其可药用的盐，其中
Cy是-H、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们中的任一个任选地被取代或不被取代，条件是Cy不是(螺环烷基)杂环基；
L2是C1-C6饱和的亚烷基或C2-C6亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基任选地被取代或不被取代，并且其中所述亚烷基的一个或两个碳原子任选被独立选自下述的杂原子部分替换：O；NR′，R′为烷基、酰基或氢；S；S(O)；或S(O)2；
Ar是亚芳基，其中所述亚芳基任选地再被取代或不再被取代，以及任选地与或不与芳环或杂芳环稠合，或者与或不与饱和的或部分地不饱和的环烷基环或杂环稠合，所述芳环或杂芳环和所述饱和的或部分地不饱和的环烷基环或杂环中的任一个任选地被取代或不被取代；和
Y2是化学键或者直链的或支链的饱和亚烷基，其任选地被取代或不被取代，条件是该亚烷基未被具有式-C(O)R的取代基取代，其中R包含α-氨基酰基部分；
Rx是H或-OH；
Z是-R20、-O-R20、-R21或
Figure A2007800515410002C1
其中-R20选自-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-R11、-CH(R12)-O-C(O)-R10、-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)、-S(O2)R10、-P(O)(OR10)(OR10)、-C(O)-(CH2)1-4-C(OH)(COOR10)-(CH2)1-4-COOR10、-C(O)-[C(R14)(R14)]1-4-P(O)(OH)(OH)、-C(O)-(CH2)1-4-N(R14)-C[＝N(R10’)]-N(R10’)(R10’)、-C(O)-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-N(CH3)(CH3)、-C(O)-CH(NH2)-(CH2)1-6-COOH(优选-C(O)-CH(NH2)-(CH2)-COOH)、-C(O)-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10、-C(O)-O-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10和-C(O)-(CH2)n-C(O)OR10，条件是与Z结合的N不与两个O原子直接结合；且另外的条件是(a)当Z是-R20时，则Rx是-OH，以及(b)当Z是-OR20时，则Rx是-H；或
Rx不存在，并且R20与其所连接的N形成任选取代的杂环；
n是0-4；
每个R10独立地选自氢、任选取代的C1-C20烷基、任选取代的C2-C20烯基、任选取代的C2-C20炔基、任选取代的C1-C20烷氧羰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环烷基烯基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环烷基炔基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基炔基、任选取代的烷基环烷基、任选取代的烷基杂环烷基、任选取代的烷基芳基、任选取代的烷基杂芳基、任选取代的烯基环烷基、任选取代的烯基杂环烷基、任选取代的烯基芳基、任选取代的烯基杂芳基、任选取代的炔基环烷基、任选取代的炔基杂环烷基、任选取代的炔基芳基、任选取代的炔基杂芳基、糖残基和氨基酸残基(优选通过氨基酸的羧基端结合)；
每个R10’独立地为氢或C1-6烷基，或
R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的螺环烷基；
R21是糖或-氨基酸-R13，其中R13与N-端共价结合；
R11选自氢、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R12选自氢或烷基；以及
R13选自氢、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-N(R10’)(R10’)、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基、-C(O)-CH[N(R10’)(R10’)]-C1-C6烷基-杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、氨基保护基和R10；和
每个R14独立地选自H、C1-C6烷基和环烷基，或者两个R14与它们所连接的原子一起形成环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Z选自-O-C(O)-R10、-O-C(O)-[C(R10)(R10’]1-4-NH(R13)和-OR11。
3.如权利要求2所述的化合物，其具有下式：
Figure A2007800515410004C1
4.如权利要求1所述的化合物，其中Y2是C1-C2亚烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中Y2是亚甲基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中Ar是取代的或未取代的亚苯基，其任选地与或不与芳环或杂芳环稠合，或者与或不与饱和的或部分地不饱和的环烷基环或杂环稠合，所述芳环或杂芳环和所述饱和的或部分地不饱和的环烷基环或杂环中的任一个任选地被取代或不被取代。
7.如权利要求6所述的化合物，其中所述亚苯基是4-亚苯基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中Cy选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基以及与杂环稠合的苯基，它们中的任一个任选地被取代或不被取代。
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基以及与杂环稠合的苯基是未取代的或者被一个或两个独立选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、卤素、硝基、羟基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、羧基和氨基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中L2中的一个或两个饱和碳用独立选自下述的取代基取代：C1-C6烷基、C6-C10芳基、氨基、氧代、羟基、C1-C4烷氧基和C6-C10芳氧基。
11.如权利要求10所述的抑制剂，其中所述取代基是羟基。
12.如权利要求1所述的抑制剂，其中所述亚烷基L2的碳原子均未被杂原子部分替换。
13.如权利要求1所述的化合物，其中所述亚烷基的一个或两个碳原子被-O-替换。
14.如权利要求1所述的化合物，其中
Cy是任选取代的芳基；
Ar是任选取代的芳基；
Rx是H或OH；和
Z是-O-R20或R21。
15.如权利要求1所述的化合物，其中
Cy是任选取代的芳基；
Ar是任选取代的芳基；
Rx是H或OH；和
Z是-O-R20或R21，其中
R20是-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)或-C(O)-R10。
16.如权利要求1所述的化合物，其中
Cy是任选取代的芳基；
Ar是任选取代的芳基；
Rx是H或OH；和
Z是-O-R20或R21。
17.如权利要求1所述的化合物，其中
Cy是任选取代的芳基；
Ar是任选取代的芳基；
Rx是H或OH；和
Z是-O-R20或R21，其中
R20是-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)或-C(O)-R10。
18.如权利要求1所述的化合物，其中
Cy是任选取代的芳基；
L2是饱和C3烷基或C4烷基；
Ar是任选取代的芳基；
Y2是C1烷基或C2烷基；
Rx是H或OH；
Z是-O-R20或R21；
R20是-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)或-C(O)-R10；
每个R10独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的-烷基苯基、任选取代的-烷基杂芳基和任选取代的杂芳基；
每个R10’独立地是H或烷基；或
R10和R10’与它们所连接的原子一起形成C3或C4螺环烷基，优选C3螺环烷基；
R13选自H、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-N(R10)(R10’)、-C(O)-杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基和-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-杂芳基；和
R21是氨基酸-R13。
19.如权利要求1所述的化合物，其中
Cy是任选取代的芳基；
L2是饱和的C3烷基或C4烷基；
Ar是任选取代的芳基；
Y2是C1烷基或C2烷基，任选被取代；
Rx是H或OH；
Z是-O-R20；
R20是-C(O)-C[(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)；
每个R10独立地选自H、任选取代的烷基和任选取代的-烷基苯基；
每个R10’独立为H或烷基；或
R10和R10’与它们所连接的原子一起形成C3或C4螺环烷基，优选C3螺环烷基；和
R13是H。
20.如权利要求1所述的化合物，其中
Cy是任选取代的芳基；
L2是饱和C3烷基或C4烷基；
Ar是任选取代的芳基；
Y2是C1烷基或C2烷基；
Rx是H或OH；
Z是R21；
R21是氨基酸-R13；和
R13是H。
21.如权利要求1所述的化合物，其中
Cy是任选取代的芳基；
L2是饱和C3烷基或C4烷基；
Ar是任选取代的芳基；
Y2是C1烷基或C2烷基；
Rx是H或OH；
Z是-O-R20；
R20是-C(O)-R10；和
R10选自任选取代的烷基、任选取代的-烷基苯基、任选取代的-烷基杂芳基和任选取代的杂芳基。
22.如权利要求1所述的化合物，其中
Cy是任选取代的芳基；
L2是饱和C3烷基或C4烷基；
Ar是任选取代的芳基；
Y2是C1烷基或C2烷基；
Rx是H或OH；
Z是-O-R20；
R20是-C(O)-C[(R10)(R10’)]-NH(R13)，其中R10和R10’与它们所连接的原子一起形成C3或C4螺环烷基；和
R13选自H、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-N(R10)(R10’)、-C(O)-杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基、-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基-芳基和-C(O)-CH[N(R10)(R10’)]-C1-C6烷基杂芳基，其中R10和R10’每个独立选自H和C1-C6烷基，优选H。
23.一种组合物，其包含如权利要求1-22中任一项所述的化合物以及可药用的载体、赋形剂和/或稀释剂。
24.一种抑制细胞中的组蛋白脱乙酰酶的方法，所述方法包括将其中需要抑制组蛋白脱乙酰酶的细胞与权利要求1-22中任一项所述的化合物相接触。
25.如权利要求24所述的方法，其中在所接触的细胞中细胞增殖被抑制。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述细胞是真菌细胞。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述真菌细胞在动物体内。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述真菌细胞是真菌感染的一部分。
29.一种治疗细胞增殖疾病的方法，所述方法包括向需要其的生物体施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
30.一种治疗真菌感染的方法，所述方法包括向需要其的生物体施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
31.如权利要求24所述的方法，还包括使所述细胞与抑制组蛋白脱乙酰酶表达的反义寡核苷酸接触。
32.如权利要求29所述的方法，其中在经接触的细胞中细胞增殖被抑制。
33.如权利要求1-22中任一项所述的裂解产物。
34.一种抑制细胞中的组蛋白脱乙酰酶的方法，所述方法包括使其中希望抑制组蛋白脱乙酰酶的细胞与如权利要求1-22中任一项所述的化合物的裂解产物接触。
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