JP4993374B2 - ヒストン脱アセチル化酵素インヒビタープロドラッグ - Google Patents
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Description
本発明は、ヒドロキサム酸ベースのヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)インヒビターのプロドラッグ、例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)に関する。このプロドラッグは、遊離のヒドロキサム酸と比較して、高い水溶性と細胞浸透性を有しているアシル化誘導体であり、そしてHDACの阻害と、新生物細胞の最終分化、細胞増殖の停止、および/またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害することに有用である。したがって、本発明のプロドラッグは、新生物細胞の増殖を特徴とする腫瘍を有している患者の処置に有用である。本発明のプロドラッグはまた、チオレドキシン(TRX)によって媒介される疾患、例えば、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、および炎症性疾患の予防ならびに処置に、そして中枢神経系(CNS)の疾患、例えば、神経変性疾患の予防および/または処置においても有用である。
ヒドロキサム酸部分を有している化合物は、有用な生物学的活性を有していることが示されている。例えば、ヒドロキサム酸部分を有している多くのペプチジル化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)を阻害することが知られている。これらは、亜鉛エンドペプチダーゼのファミリーである。MMPは、生理学的な組織の分解と病理学的
な組織の分解の両方において重要な役割を担っている。したがって、MMPの作用を阻害する能力を有しているペプチジル化合物は、組織の崩壊と炎症に関係している症状の処置または予防について有用性が示されている。さらに、ヒドロキサム酸部分を有している化合物は、ヒドロキサム酸基の亜鉛結合特性に少なくとも一部基づいて、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を阻害することが示されている。
本発明は、ヒドロキサム酸ベースのヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)インヒビターのプロドラッグ、例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)に関する。このプロドラッグは、遊離のヒドロキサム酸と比較して、高い水溶性と細胞浸透性を有しているアシル化誘導体であり、そしてHDACの阻害と、新生物細胞の最終分化、細胞増殖の停止、および/またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害することに有用である。したがって、本発明のプロドラッグは、新生物細胞の増殖を特徴とする腫瘍を有している患者の処置に有用である。本発明のプロドラッグは、チオレドキシン(TRX)によって媒介される疾患、例えば、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、および炎症性疾患の予防および処置に、そして中枢神経系(CNS)の疾患、例えば、神経変性疾患の予防および/または処置にも有用である。本発明によって、さらに、ヒドロキサム酸プロドラッグを含む薬学的組成物と、これらの薬学的組成物の安全な投与レジメンが提供される。これは、追跡が容易であり、これによって、インビボでの有効成分の治療有効量を得ることができる。
式中、Rは、ヒドロキサム酸誘導ヒストン脱アセチル化酵素インヒビターの残基であり;そして
Raは、以下:
式中、RbおよびRcは、互いに独立して、水素、あるいは、非置換または置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、またはアミノ酸残基であり;そして
Rdは、水素またはアミノ保護基である。
式中、R1およびR2はそれぞれ独立しており、互いに同じであるか、また異なり、水素原子、ヒドロキシル基、置換されたもしくは非置換の、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、またはピリジン基であるか、あるいは、R1およびR2が一緒に結合して、必要に応じて1つ以上のさらなるヘテロ原子を含む、窒素を含む複素環を形成し、そしてnは4から8の整数である。
式中、Aは、アミド部分であり、R1およびR2は、置換されたもしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジノ、9−プリン−6−アミノ、チアゾールアミノ、ヒドロキシル、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、キノリニル、またはイソキノリニルからそれぞれ選択され;そして、nは3から10の整数である。
式中、Aは、アミド部分であり、R1およびR2は、置換されたもしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジノ、9−プリン−6−アミノ、チアゾールアミノ、ヒドロキシル、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、キノリニル、またはイソキノリニルからそれぞれ選択され;R3は、水素、ハロゲン、フェニル、またはシクロアルキル部分であり、そして、nは3から10の整数である。
式中、Lは、アミド部分、O−、−S−、−NH−、NR、−CH2−、−(CH2)p−、−(CH=CH)−、フェニレン、シクロアルキレン、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるリンカーであり、式中のRは、置換されたもしくは非置換のC1〜C5アルキルであり;そして式中、R1とR2はそれぞれ、独立して、置換されたもしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ピペリジンアミノ、ピペリジノ、9−プリン−6−アミノ、チアゾールアミノ、ヒドロキシル、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、キノリニル、またはイソキノリニルであり;pは、0から10の整数である。
式中、
nは、2、3、4、5、6、7、または8であり;
qは、0または1であり;
p1およびp2は、互いに独立して、0または1であり;
R1およびR2は、互いに独立して、非置換もしくは置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか;あるいは、p1およびp2がいずれも0である場合には、R1およびR2は一緒に、それらが結合した−CH2−N−CH2−基とともに、窒素を含む複素環を示すこともできりか;あるいは、p1またはp2の少なくとも1つが0ではない場合は、R1もしくはR2、または、これらの両方が、水素あるいはアルキルを示すこともできる。
式中、
nは、2、3、4、5、6、7、または8であり;
R1およびR2は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルである。
式中、
nは、2、3、4、5、6、7、または8であり;
R1およびR2は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルである。
式中、
nは、2、3、4、5、6、7、または8であり;
R1およびR2は、互いに独立して、非置換もしくは置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか;あるいは、R1およびR2は、一緒に、それらが結合した−CH2−N−CH2−基とともに、窒素を含む複素環を示すこともできる。
式中、
nは、2、3、4、5、6、7、または8であり;
R1およびR2は、互いに独立して、非置換もしくは置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか;あるいは、R1およびR2は、一緒に、それらが結合した−CH2−N−CH2−基とともに、窒素を含む複素環を示すこともできる。
式中、R1〜R16は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか;あるいは、R1とR2、R6とR7、およびR11とR12の1つ以上は、一緒に、それらが結合した窒素原子とともに、窒素を含む複素環を形成し、そして、
l、p、およびqは、互いに独立して、0、1、または2である。
式中、R1〜R16は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか;あるいは、R1とR2、R6とR7、およびR11とR12の1つ以上は、一緒に、それらが結合した窒素原子とともに、窒素を含む複素環を形成し;
Bは、
本発明は、ヒドロキサム酸ベースのヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)インヒビターのプロドラッグ、例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)に関する。このプロドラッグは、遊離のヒドロキサム酸と比較して、高い水溶性と細胞浸透性を有しているアシル化誘導体であり、そしてHDACの阻害と、新生物細胞の最終分化、細胞増殖の停止、および/またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害することに有用である。したがって、本発明のプロドラッグは、新生物細胞の増殖を特徴とする腫瘍を有している患者の処置に有用である。本発明のプロドラッグは、チオレドキシン(TRX)によって媒介される疾患、例えば、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、および炎症性疾患の予防および処置に、そして中枢神経系(CNS)の疾患、例えば、神経変性疾患の予防および/または処置にも有用である。本発明によって、さらに、ヒドロキサム酸プロドラッグを含む薬学的組成物と、これらの薬学的組成物の安全な投与レジメンが提供される。これは、追跡が容易であり、これによって、インビボでの有効成分の治療有効量を得ることができる。
したがって、本発明は、式1:
式中、Rは、ヒドロキサム酸誘導ヒストン脱アセチル化酵素インヒビターの残基であり;そして
Raは、以下:
式中、RbおよびRcは、互いに独立して、水素、あるいは、非置換もしくは置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、またはアミノ酸残基であり;そして
Rdは、水素またはアミノ保護基である。
式中、R1およびR2はそれぞれ独立しており、互いに同じであるか、または異なり、水素原子、ヒドロキシル基、置換されたもしくは非置換の、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、またはピリジン基であるか、あるいは、R1およびR2が一緒に結合して、必要に応じて1つ以上のさらなるヘテロ原子を含む、窒素を含む複素環を形成し、そしてnは4から8の整数である。
式中、Aは、アミド部分であり、R1およびR2は、置換されたもしくは非置換のアリール(例えば、フェニル)、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジノ、9−プリン−6−アミノ、チアゾールアミノ、ヒドロキシル、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、またはキノリニル、またはイソキノリニルからそれぞれ選択され;nは約3から約10までの整数である。
式中、Aは、アミド部分であり、R1およびR2は、置換されたもしくは非置換のアリール(例えば、フェニル)、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジノ、9−プリン−6−アミノ、チアゾールアミノ、ヒドロキシル、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、またはキノリニル、またはイソキノリニルからそれぞれ選択され;R3は、水素、ハロゲン、フェニル、またはシクロアルキル部分であり、そして、nは3から10の整数である。
式中、Lは、アミド部分、O−、−S−、−NH−、NR、−CH2−、−(CH2)p−、−(CH=CH)−、フェニレン、シクロアルキレン、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるリンカーであり、式中のRは、置換されたもしくは非置換のC1〜C5アルキルであり;そして式中、R1およびR2はそれぞれ、独立して、置換されたもしくは非置換のアリール(例えば、フェニル)、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ピペリジンアミノ、ピペリジノ、9−プリン−6−アミノ、チアゾールアミノ、ヒドロキシル、分岐したもしくは非分岐のアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ピリジル、キノリニル、またはイソキノリニルであり;pは、0から10の整数である。
式中、
nは、2、3、4、5、6、7、または8であり;
qは、0または1であり;
p1およびp2は、互いに独立して、0または1であり;
R1およびR2は、互いに独立して、非置換または置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか;あるいは、p1とp2がいずれも0である場合には、R1とR2は一緒に、それらが結合した−CH2−N−CH2−基とともに、窒素を含む複素環を示すこともでき;また、p1またはp2の少なくとも1つが0ではない場合は、R1またはR2、あるいは両方が、水素またはアルキルを示すこともできる。
式中、
nは、2、3、4、5、6、7、または8であり;
R1およびR2は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルである。
式中、
nは、2、3、4、5、6、7、または8であり;
R1およびR2は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルである。
式中、
nは、2、3、4、5、6、7、または8であり;
R1およびR2は、互いに独立して、非置換もしくは置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか;あるいは、R1およびR2は、一緒に、それらが結合した−CH2−N−CH2−基とともに、窒素を含む複素環を示すこともできる。
式中、
nは、2、3、4、5、6、7、または8であり;
R1およびR2は、互いに独立して、非置換もしくは置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか;あるいは、R1およびR2は、一緒に、それらが結合した−CH2−N−CH2−基とともに、窒素を含む複素環を示すこともできる。
式中、R1〜R16は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか;あるいは、R1とR2、R6とR7、およびR11とR12の1つ以上が、一緒に、それらが結合した窒素原子とともに、窒素を含む複素環を形成し、そして、l、p、およびqは、互いに独立して、0、1、または2である。
式中、R1〜R16は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、またはアルキルヘテロシクリルであるか;あるいは、R1とR2、R6とR7、およびR11とR12の1つ以上が、一緒に、それらが結合した窒素原子とともに、窒素を含む複素環を形成し;
Bは、
「脂肪族基」は、炭素と水素だけから構成され、そして必要に応じて、1つ以上の不飽和のユニット(例えば、二重結合および/または三重結合)を含むことができる、非芳香族である。脂肪族基は、直鎖であっても、分岐した鎖であっても、または、環状であってもよい。直鎖または分岐した鎖である場合は、脂肪族基には通常、約1個から約12個の炭素原子が含まれ、より一般的には、約1個から約6個の炭素原子が含まれる。環状である場合には、脂肪族基には通常、約3個から約10個の炭素原子が含まれ、より一般的には、約3個から約7個の炭素原子が含まれる。脂肪族基は、好ましくは、C1〜C12の直鎖または分岐した鎖のアルキル基(すなわち、完全に飽和した脂肪族基)であり、より好ましくは、C1〜C6の直鎖または分岐した鎖のアルキル基である。例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルが挙げられる。
多くの有機化合物は、平面偏光の平面を旋回させる能力を有している、光学的に活性な形態で存在する。光学的に活性な化合物の記載においては、DおよびLまたはRおよびSが前に置かれ、これを使用して、そのキラル中心(単数または複数)についてのその分子の絶対配置が示される。前に置かれたdおよびlまたは(+)および(−)は、化合物による平面偏光の旋回の記号を示すために使用され、(−)は、化合物が左旋性であることを示す。(+)またはdが前に置かれた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、これらが互いに重ね合わせることができない鏡像であることを除いて同一である。特異的立体異性体はまた、鏡像異性体と呼ぶこともでき、このような鏡像異性体の混合物は、多くの場合、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の50:50混合物はラセミ混合物と呼ばれる。本明細書中に記載される化合物の多くは、1つ以上のキラル中心を有することができ、したがって、異なる鏡像異性体形態で存在し得る。所望される場合には、不斉炭素をアスタリスク(*)で示すことができる。不斉炭素への結合が本発明の式の中で直線として示されている場合には、不斉炭素の(R)および(S)立体構造の両方、したがって、両方の鏡像異性体とその混合物が、その式の中に含まれると理解される。当該分野で使用される場合は、不斉炭素についての絶対構造を特定することが所望される場合には、不斉炭素に対する結合の1つはくさび形で示すことができ(平面より上にある原子への結合)、そして他のものは、短い平行する線の連続またはくさびとして示すことができる(平面より下にある原子への結合)。Cahn−Inglod−Prelogシステムを、不斉炭素に(R)または(S)立体配置を割り当てるために使用することができる。
本明細書中に記載されるヒドロキサム酸プロドラッグは、上記のように、それらの薬学的に受容可能な塩の形態で調製することができる。薬学的に受容可能な塩は、親の化合物の所望される生物学的活性を保持しており、望ましくない毒性の作用を発揮しない塩である。このような塩の例は、(a)酸付加塩有機酸および無機酸(例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸などであり得る酸付加塩)である。薬学的に受容可能な塩はまた、無機塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、または水酸化第二鉄)および有機塩基(例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、2−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなど)での処理によって調製することもできる。薬学的に受容可能な塩はまた、塩素、臭素、およびヨウ素のような元素陰イオンから形成された塩であってもよい。
本発明はまた、本明細書中に記載されるヒドロキサム酸プロドラッグを使用する方法にも関する。本明細書中で記載される場合は、本発明のヒドロキサム酸プロドラッグは、癌の処置に有用である。さらに、それについてヒドロキサム酸誘導体が有用であることが見出されている疾患は広く存在しており、それらについても本発明のプロドラッグは有用である。限定されない例としては、本明細書中に記載されるようなチオレドキシン(TRX)によって媒介される疾患、および本明細書中に記載されるような中枢神経(CNS)の疾患である。
本明細書中で示されるように、本発明のヒドロキサム酸プロドラッグは癌の処置に有用である。したがって、1つの実施形態においては、本発明は、処置が必要な被験体の癌を処置する方法に関係する。この方法には、上記被験体に対して、治療有効量の本明細書中に記載されるヒドロキサム酸プロドラッグを投与する工程が含まれる。
別の実施形態においては、ヒドロキサム酸プロドラッグが、その必要がある被験体のチオレドキシン(TRX)によって媒介される疾患または障害を処置する方法において使用される。この方法には、被験体に、治療有効量の本明細書中に記載される1つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグを投与する工程が含まれる。
別の実施形態においては、ヒドロキサム酸プロドラッグは、その必要がある被験体の中枢神経系の疾患を処置する方法において使用される。この方法には、被験体に、治療有効量の本明細書中に記載されるに任意の1つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグを投与する工程が含まれる。
I.他の目立った神経学的兆候のない進行性認知症を特徴とする障害、例えば、アルツハイマー病;アルツハイマー型の老年性認知症;およびピック病(脳葉萎縮)。
用語「処置する」は、本発明に関係するその種々の文法上の形態において、疾患状態、疾患の進行、疾患の原因である物質(例えば、細菌もしくはウイルス)、または他の異常な症状の有害な作用を、予防する(すなわち、化学的予防)、治癒させる、反転させる、軽減する、緩和させる、最小化する、抑制する、または停止させることを意味する。例えば、処置には、疾患の兆候(すなわち、すべての不必要な症状)を緩和させること、または疾患の進行を軽減させることが含まれ得る。本発明の方法のいくつかには、病因の物質を物理的に取り除くことが含まれるので、当業者は、本発明の化合物が、病因の物質への暴露の前に、またはそれと同時に投与される(予防的処置)状況、および本発明の化合物が、病因の物質への暴露の後(さらには十分に後でもなお)に投与される状況でも、同様に有効であることを認識するであろう。
本明細書中で示されるように、本発明のヒドロキサム酸プロドラッグは、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)インヒビターである。したがって、1つの実施形態においては、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する方法に関する。この方法には、ヒストン脱アセチル化酵素を、有効量の本明細書中に記載される1つ以上のヒドロキサム酸プロドラッグと接触させる工程が含まれる。
本発明のヒドロキサム酸プロドラッグは、単独で投与され得、また、処置される疾患または障害に適切な他の治療と組み合わせて投与され得る。別々の投薬処方物が使用される場合、ヒドロキサム酸プロドラッグと他の治療薬は、本質的に同じタイミングで(同時に)投与されてもよいし、または別々にずらしたタイミングで(連続して)投与されてもよい。薬学的な組み合わせは、これらのレジメンの全てを含むことが理解される。これらの種々の方法での投与は、ヒドロキサム酸プロドラッグと他の治療薬の有用な治療効果が実質的に同時に患者によって実現される限りは、本発明に適している。このような有用な効果は、好ましくは、それぞれの活性薬剤の標的血中濃度が実質的に同時に維持された場合に達成される。
アルキル化剤は、求核性残基、例えば、DNAの生産のためのヌクレオチド前駆体上の化学的実体と反応する。これらは、これらのヌクレオチドをアルキル化することによって細胞分裂のプロセスに影響を与え、そしてそれらのDNAへの組立を妨げる。
抗生物質(例えば、細胞傷害性抗生物質)は、DNAまたはRNAの合成を直接阻害することによって作用し、そして細胞周期全体を通して有効である。抗生剤の例としては、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびアントラセンジオン)、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカトマイシンが挙げられる。これらの抗生剤は、種々の細胞性の成分を標的化することによって細胞の増殖を妨害する。例えば、アントラサイクリンは、一般的には、転写活性のあるDNAの領域中のDNAトポイソメラーゼIIの作用を妨害し、これによってDNA鎖の切断を導くと考えられている。
代謝拮抗薬(すなわち、代謝拮抗剤)は、癌細胞の生理機能および増殖に不可欠な代謝プロセスを妨害する薬物のグループである。活発に増殖している癌細胞は、核酸、タンパク質、脂質、および他の不可欠な細胞性の成分を大量に合成し続ける必要がある。
ホルモン剤は、それらの標的の器官の増殖および発生を調節する薬物のグループである。ほとんどのホルモン剤は、性ステロイドおよびそれらの誘導体およびそのアナログであり、例えば、エストロゲン、プロゲストゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、およびプロゲスチンである。これらのホルモン剤は、性ステロイドのレセプターのアンタゴニストとして作用し得、レセプター発現および重要な遺伝子の転写をダウンレギュレートし得る。このようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン(例えば、ジエチルスチベストロール)、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール、およびラロキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド)、アロマターゼインヒビター(例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、およびテトラゾール)、ならびに黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アナログ(例えば、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、およびミフェプリストン)である。
植物に由来する物質は、植物から誘導されたか、またはその物質の分子構造に基づいて改変された薬物のグループである。これらは、細胞分裂に不可欠な細胞の成分の組立を妨げることによって、細胞の複製を阻害する。
生物製剤は、単独で、または化学療法および/または放射線治療と併用して使用された場合に、癌/腫瘍の後退を誘発する生体分子のグループである。生物製剤の例としては、免疫調節タンパク質、例えば、サイトカイン、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制因子遺伝子、および癌ワクチンが挙げられる。
最近の開発によって、癌を処置するために使用される従来の細胞傷害性療法およびホルモン療法に加えて、癌の処置のためのさらなる治療が紹介されている。
c)ステロイドホルモン(Lotem,J.およびSachs,L.(1975)Int.J.Cancer 15:731−740);
d)成長因子(Sachs,L.(1978)Nature(Lond.)274:535,Metcalf,D.(1985)Science,229:16−22);
e)プロテアーゼ(Scher,W.,Scher,B.M.,およびWaxman,S.(1983)Exp.Hematol.11:490−498;Scher,W.,Scher,B.M.,およびWaxman,S.(1982)Biochem.& Biophys.Res.Comm.109:348−354);
f)腫瘍プロモーター(Huberman,E.およびCallaham,M.F.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76:1293−1297;Lottem,J.およびSachs,L.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76:5158−5162);ならびに
g)DNAまたはRNA合成のインヒビター(Schwartz,E.L.およびSartorelli,A.C.(1982)Cancer Res.42:2651−2655,Terada,M.,Epner,E.,Nudel,U.,Salmon,J.,Fibach,E.,Rifkind,R.A.,およびMarks,P.A.(1978)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)75:2795−2799;Morin,M.J.およびSartorelli,A.C.(1984)Cancer Res.44:2807−2812;Schwartz,E.L.,Brown,B.J.,Nierenberg,M.,Marsh,J.C.,およびSartorelli,A.C.(1983)Cancer Res.43:2725−2730;Sugano,H.,Furusawa,M.,Kawaguchi,T.,およびIkawa,Y.(1973)Bibl.Hematol.39:943−954;Ebert,P.S.,Wars,I.,およびBuell,D.N.(1976)Cancer Res.36:1809−1813;Hayashi,M.,Okabe、J.,およびHozumi,M.(1979)Gann 70:235−238)。
本発明のヒドロキサム酸プロドラッグを利用する投薬レジメンは、処置される癌のタイプ、種、年齢、体重、性別、およびタイプ;処置される疾患の重篤度(すなわち、ステージ);投与経路;患者の腎機能および肝機能;ならびに使用される特定の化合物またはその塩を含む種々の要因にしたがって選択され得る。一般の医師または獣医師は、疾患を処置する(例えば、疾患の進行を妨げる、阻害する(完全にまたは部分的に)、または停止させる)ために必要な薬物の有効量を容易に決定し得、処方し得る。
本発明のプロドラッグ、およびその誘導体、フラグメント、アナログ、ホモログ、薬学的に受容可能な塩または水和物は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と一緒に、経口投与に適している薬学的組成物に組み入れられ得る。このような組成物には、代表的には、治療有効量の上記の任意の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとが含まれる。好ましくは、有効量は、適切な新生物細胞の最終分化を選択的に誘導するために有効な量であり、患者において毒性を生じる量未満の量である。
本発明はまた、新生物細胞の最終分化、細胞増殖の停止、および/またはアポトーシスを誘導し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するために、本発明のヒドロキサム酸プロドラッグを使用する方法を提供する。この方法は、インビボまたはインビトロで実施され得る。
(実施例1 合成)
本発明の化合物を、以下に示す合成スキームに説明するような一般的方法によって調製した。
スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA、100mg)を2mLの無水DMFに溶解させた。カルボン酸(1.5eq.)を添加し、その後、HOBt(1eq.)とEDC(1.5eq.)を添加した。溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(5mL)とEtOAc(2mL)で処理した。固形物が形成されたら、生成物を粉砕した後で濾過によって回収した。沈殿が形成されなかった場合は、水相を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、有機相を乾燥させ、溶媒を除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc)によって精製した。
スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA、100mg)を2mLの無水THFと1mLの無水ピリジンとに懸濁した。塩化アシル(1.1〜1.2eq.)を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を1mLに減少させ、水(5mL)を添加した。生成物が溶液から沈殿した。これを水で洗浄し、酢酸エチルで粉砕して、二重アシル化された副生成物を全て除去した。これを濾過によって白色の固形物として回収した。
アシル化剤として塩化物の代わりに無水物を使用して、方法Bと同じ手順に従った。
(HDAC1−Flagアッセイ)
新しい化合物を、ヒストン脱アセチル化酵素サブタイプ1(HDAC1)を阻害するそれらの能力について、インビトロでの脱アセチル化酵素アッセイを使用して試験した。このアッセイのための酵素の供給源は、安定して発現する哺乳動物細胞から免疫精製された、エピトープタグ化ヒトHDAC1複合体であった。基質は、アセチル化リジン側鎖を含む市販されている生成物(BIOMOL Research Laboratories,Inc.,Plymouth Meeting,PA)から構成されるものであった。精製されたHDAC1複合体とのインキュベーションにより基質が脱アセチル化されると、蛍光が生じ、これは、脱アセチル化のレベルに直接比例する。酵素の調製のためのKmの基質濃度を使用して、脱アセチル化アッセイを、脱アセチル化反応の50%の阻害に必要な化合物に濃度(IC50)を半定量的に決定するために、増加濃度の存在下で行った。
以下の表1は、本発明にしたがって設計され、合成された、新しいSAHAプロドラッグの化学構造と、その選択のためのHDAC酵素アッセイの結果を示す。
(MTSアッセイ)
本発明の新しい化合物を、マウス赤白血病細胞株SC9の増殖を阻害するそれらの能力について試験した。MTSアッセイ(Cell Titer 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assayとも呼ばれる)は、増殖、細胞傷害性、または化学的感受性アッセイにおいて生存している細胞の数を決定するための比色方法である。MTS試薬は、新しいテトラゾリウム化合物[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、内塩]と電子結合試薬(フェナジンエトサルフェート;PES)を含む。マウスの赤白血病細胞(SC−9)を、ビヒクルまたは増加濃度の化合物と共に48時間インキュベートした。細胞増殖を、少量のMTS試薬を培養ウェルに直接添加し、1〜4時間インキュベートし、その後、96ウェルプレート読取装置を用いて490nMで吸光度を記録することによって定量した。490nMの吸光度によって測定したホルマザン生成物の量は、培養物中の生存している細胞の数に直接比例する。
新しい化合物の選択グループからのSC9細胞ベースのMTSアッセイの結果を、以下の表2にまとめる:
Claims (7)
- 以下の式(4):
ここで、Rcは、水素、あるいは、非置換もしくは置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、または、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、ホモシステイン、グルタミン、グルタミン酸、イソロイシン、ノルロイシン、グリシン、フェニルグリシン、ロイシン、ヒスチジン、メチオニン、リジン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、オルニチン、プロリン、セリン、ホモセリン、バリン、ノルバリン、スレオニン、トリプトファン、及びチロシンから選択されるアミノ酸残基であり;及び、
Rdは、水素、第三ブチルオキシカルボニル(BOC)、イソアミルオキシカルボニル(AOC)、o−ニトロフェニルスルフェニル(NPS)、フルオロエニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、o−ニトロピリジニルスルフェニル(NPYS)、またはビフェニルプロピルオキシカルボニル(BPOC)である]
の構造によって示される化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。 - Rcが、水素、あるいは、非置換もしくは置換されたアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Rcが、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、フェニル、ベンジル、アルキルフェニル、ナフチル、またはピリジルである、請求項1に記載の化合物。
- Rcが、水素、あるいは、非置換もしくは置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- [1−ベンジル−2−オキソ−2−(7−フェニルカルバモイル−ヘプタノイルアミノオキシ)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル;及び
[1−ベンジル−2−オキソ−2−(7−フェニルカルバモイル−ヘプタノイルアミノオキシ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
または、その立体異性体;
または、その薬学的に受容可能な塩;
または、その立体異性体の薬学的に受容可能な塩;
からなる基から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 癌の処置のための医薬組成物であって、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、該医薬組成物。
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