CN103951649B - 杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐、及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种式(I)所示的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺化合物及其药学上可接受的盐，以及其作为新型的羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用。本发明还公开了含有本发明式(I)化合物或其药物组合物在制备预防和／或治疗由于组蛋白乙酰化失调引起的疾病的药物中的用途、以及其在制备治疗各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病的药物中的应用。

Description

杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺化合物或其药学上可接受的 盐、及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于制药工业领域，具体涉及式(I)所示的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐、以及其作为新型的羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用，以及其在制备预防和治疗由于组蛋白乙酰化失调引起的疾病药物中的用途，其在制备治疗各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病药物中的用途。
背景技术
迄今为止，癌症已成为严重威胁人类健康的疾病，其致死率仅次于心血管疾病，是世界上最严重的公共健康问题之一。在世界范围内，预计新发癌症人数将由2008年的1270万，跃升到2030年的2000万以上。在我国，每6分钟就有一人被确诊为癌症，每天有8550人成为癌症患者，每七到八人中就有一人死于癌症。未来10年，中国的癌症发病率与死亡率仍将继续攀升。这些严峻的现实就要求人们能够尽快研究开发出快速有效的治疗肿瘤的方法。
人们普遍认为癌症的发生和发展与基因的调控失衡有关，同时大量研究表明，癌症的发生与表观遗传学有着密切的关系，其中组蛋白的乙酰化修饰就是调控表观遗传现象的重要机制之一，决定组蛋白乙酰化水平的酶有两种，组蛋白乙酰基转移酶酶(HAT)和组蛋白去乙酰化化酶(HDAC)，其中HAT的作用使组蛋白赖氨酸残基乙酰化，核小体结构松散利于转录相关因子的结合进而激活基因转录，而HDAC的功能为去乙酰化而抑制基因转录，正常状态下HAT和HDAC的作用维持在动态平衡，然而在癌症中，许多HDAC的表达和活性都有上调的表现，通过使组蛋白去乙酰化来抑制某些抑癌基因的转录表达，并通过去乙酰化多种非组蛋白而影响蛋白的定位和稳定性以及蛋白-蛋白相互作用，这其中很多效应都会促进肿瘤的发生和发展。HDAC在肿瘤的作用主要是：1)促进肿瘤增殖2)促进肿瘤组织新生血管的形成3)促进肿瘤的浸润迁移4)抑制肿瘤细胞的分化和凋亡5)增强肿瘤细胞对药物的耐药性等。
伴随着HDAC在肿瘤中作用的阐明，HDAC抑制剂的开发也越来越多，显示出了高效的抗肿瘤活性和多重的抗肿瘤作用，如选择性的抑制肿瘤细胞的生长，诱导细胞的分化和凋亡，阻滞细胞周期，抑制血管新生，降低肿瘤细胞的迁移能力，增强肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性等。HDAC作为药物靶点应用于抗肿瘤药物研发已取得显著进展，目前已有两个HDAC抑制剂(SAHA和FK-228)被美国食品药品监督管理局(FDA)批准成药用于治疗皮肤T细胞淋巴癌(CTCL)，此外，还有十余种HDACs抑制剂处于不同临床研究阶段，用于淋巴瘤、实体瘤和其他血液系统癌症的治疗。由此我们可以发现对于HDAC抑制剂的研发是非常热门并具有广阔的市场前景的，寻找高效低毒并具有良好理化性质的小分子HDAC抑制剂已成为抗肿瘤领域 的热点。
虽然越来越多的HDAC抑制剂被设计用于癌症的治疗，但是主要是集中在抑制肿瘤细胞增殖方面，相对来说HDAC抑制剂对肿瘤转移的报道较少，因此希望能开发出一类同时具有抗肿瘤生长和转移作用的小分子HDAC抑制剂。我们在前期工作的基础上意外发现，当结构式(I)中酰胺氮原子上被杂环亚甲基取代时，化合物对各HDAC抑制活性有显著提高，特别是同时其苯环上的2-位或者4-位被合适基团取代，活性进一步提高。此类化合物不仅在体外和体内抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤生长，而且，此类化合物还能在体外和体内显著抑制肿瘤细胞迁移和肿瘤转移。
发明内容
本发明的目的之一是提供一类结构新颖的可作为HDAC抑制剂和具有抗肿瘤效果的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物。
本发明提供了一种结构如式(I)所示的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物：
其中：
独立选自下列芳香基中的任意一个：包括噻吩基、呋喃基、吡啶基；
R1独立选自下列基团中的一个或多个：卤素、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基；
R2为H或者甲氧基；
R3独立选自下列基团中的一个或多个：氢、羟基、C1-C3烷氧基、C5-C6环烷氧基、吗啉乙氧基、羟基乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙胺基、丙基胺基、甲氧基乙胺基、甲胺基、吗啉乙酰胺基、哌嗪乙酰胺基、硫甲基、甲磺酰基、卤素、噻吩基甲基胺基、吡啶基甲基胺基、呋喃基甲基胺基。
本发明式(I)杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐中，当为噻吩基，R2为H时，其结构如以下式(II)所示：
其中：
X=N、O、S或者-NHCO-；
R1独立选自下列基团中的一个或多个：卤素、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基；
R3为R4-X；所述R4独立选自下列基团中的一个或多个：氢、C1-C3烷基、C5-C6环烷基、吗啉乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、2,2-二甲基丙基、羟乙基、甲氧基丙基、甲基哌嗪乙基、噻吩甲基、吡啶甲基、呋喃甲基。
本发明式(I)杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐中，当为噻吩基，R2为H时，其结构如以下式(III)所示：
其中：
X=N、O、S或者-NHCO-；
R1为所述独立选自下列基团中的一个：噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基；
R3为R5-X；所述R5独立选自下列基团中的一个或多个：甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基。
本发明式(I)杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，包括：
N1-(2-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(2-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-呋喃基)甲基)庚二酰胺
N1-(2-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((6-溴-2-吡啶基)甲基)庚二酰胺
N1-(2-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-氯-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(2-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-(3-吡啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(2-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((4-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(2-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-(4-吡啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(2-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-羟基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-(3-噻吩基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-(3-呋喃基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-异丙氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-丙氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-环戊基氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-环己基氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2，2-二甲氧基乙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(2，4-二甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-乙酰胺基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-丙酰胺基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2，2-二甲基丙酰胺基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-异丙基胺基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-丙基胺基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-甲氧基乙胺基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-二甲氨基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-(4-吗啉基)乙酰胺基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰胺基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-硫甲基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-甲磺酰基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-(3-吡啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-碘苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-噻吩基甲基胺基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-吡啶基甲基胺基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-呋喃基甲基胺基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺。
式(I)所示的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物的制备方法，包括下述合成方法1-3：
方法1：
由各种取代芳香胺化合物(a)和相应的杂环芳香醛进行还原氨化合成中间体化合物b，化合物b在四氢呋喃、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二氧六环等溶剂中，在加热条件下与庚二酸酐发生反应得相应的羧酸化合物，再在甲醇作为溶剂、二氯亚砜作为催化剂条件下形成相应酯化产物，然后在适当的溶剂如二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯等酯化产物与盐酸羟胺偶联生成目标化合物c，反应完毕后一般用冰水淬灭，用乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷等萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥，低温减压除去溶剂，经柱层析得最终产物，产率视反应物a和杂环芳香醛的性质而定，处于30％-80％之间。得到的产物用核磁共振、质谱等方法来证明。
方法2：
首先按照方法1相似的合成路线获得酯化产物d，然后在适当的钯催化剂如醋酸钯、双二亚苄基丙酮钯、四(三苯基磷)钯、三苯基膦醋酸钯等的催化下化合物d与不同的杂环硼酸偶联得化合物e，最后化合物e与盐酸羟胺偶联生成目标化合物f，反应完毕后一般用冰水淬灭，用乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷等萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥，低温减压除去溶剂，经柱层析得最终产物，产率在30％-80％之间。得到的产物用核磁共振、质谱等方法来证明。
方法3：
首先利用芳香胺与庚二酸酐反应后再酯化得到中间体g，然后在四氢呋喃、苯、二甲基甲酰胺、二氧六环等溶剂中，在氢化钠的存在下与相应的试剂反应得化合物h，最后化合物h与盐酸羟胺偶联生成目标化合物i，反应完毕后一般用冰水淬灭，用乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷等萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥，低温减压除去溶剂，经柱层析得最终 产物，产率在30％-80％之间。得到的产物用核磁共振、质谱等方法来证明。
本发明另一目的是提供式(I)杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，所述盐是指所述化合物可与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥珀酸等。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有式(I)所示的杂环芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了式(I)所示的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备预防和／或治疗由于组蛋白乙酰化失调引起的疾病的药物中的应用。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于提高乙酰化组蛋白的表达。
本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在用于抑制HDACs各亚型酶活性的用途。
本发明另一目的还提供由式(I)杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物在制备用于抑制肿瘤细胞增殖、生长、浸润和迁移的药物组合物或药物中的用途。其中，药物组合物含有上述式(I)小分子有机化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明中，所述肿瘤细胞包括但不限于肺癌细胞、乳腺癌细胞、表皮癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞和白血病细胞等等。
在一个具体实施方案中，所述组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。在另一具体实施方案中，其中所述的化合物是放射性、荧光基团或者生物素(Biotin)标记的。
本发明还提供了式(I)所示的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用。其中，所述恶性肿瘤是肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病。
本发明还提供了式(I)所示的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤治疗药物中的应用。其中，所述药物用于诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤治疗。
在肿瘤治疗领域，药物治疗被认为是非常关键的一种，特别是靶向药物治疗。近年来随着肿瘤发病率的急速上升，抗肿瘤药物市场前景十分广阔。虽然传统的抗肿瘤药物能有效的抑制肿瘤细胞的生长，但其也存在明显的毒副作用，而且现在很少有针对肿瘤转移研发的药物，在之前的研究中我们立足于SAHA本身的结构，创造性地引入了部分关键影响肿瘤细胞迁移的结构模块，获得了一类新型杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类小分子HDAC抑制剂，实验表 明，此类化合物不仅能明显抑制多种肿瘤的生长，而且能显著抑制多种肿瘤的转移和复发。
本发明的创新包括以下各方面：
本发明创造性地设计与合成了一类结构新颖的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类小分子HDAC抑制剂，及其药学上可接受的盐，并创新提出了其在制备预防和／或治疗由于组蛋白乙酰化失调所导致的疾病的药物中的应用。
本发明化合物可作为抗肿瘤药物先导化合物和临床药物候选化合物。
本发明化合物在体外和体内均能抑制肿瘤的生长。在体外抑制多种癌细胞的增殖实验中，本发明化合物对癌细胞的增殖均有显著抑制效果。在多个疾病动物模型中，本发明化合物比对照物SAHA能更有效地抑制肿瘤的生长。
本发明化合物在体外和体内均能抑制肿瘤的转移。在体外抗肿瘤细胞迁移和浸润的多个实验中，本发明化合物均能明显地抑制细胞的迁移。在整体动物疾病模型中，本发明化合物比对照物SAHA更为有效地抑制了肿瘤的转移。
附图说明
图1所示为本发明部分化合物抑制组蛋白H3和H4的去乙酰化效果图。
图2所示为本发明部分化合物在不同浓度下对人乳腺癌细胞MDA-MB-231迁移抑制的效果影响图。
图3所示为本发明部分化合物在不同浓度下对人乳腺癌细胞MDA-MB-231浸润抑制的效果影响图。
图4所示为本发明化合物抑制肿瘤生长的结果图。其中，图4A为本发明化合物抑制乳腺癌生长的IVIS拍照结果，图中黑色所示阴影代表荧光信号，表明该区域有大量肿瘤细胞聚集；图4B为对图4A的结果统计结果图；图4C为实验结束时剥离出来的小鼠肿瘤大小；图4D为图4C的结果统计图。
图5所示为本发明化合物抑制肿瘤的实验性转移结果图。其中，图5A为本发明化合物抑制乳腺癌转移的IVIS拍照结果，图中黑色所示阴影代表荧光信号，表明该区域有大量肿瘤细胞聚集；图5B为对图5A的结果统计结果图；图5C为小鼠体重变化图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
1H-NMR用Varian300或Bruker500型仪测定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪测定，除注明外均为ESI方式；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)的柱色谱法；所使用的硅胶，包括200-300目和GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。
制备本发明式(I)杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物HA001的反应路线，如以下所示：
实施例1-1、化合物N1-(2-甲氧基苯基)-NT-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA001)的制备
取2-甲氧基苯胺(0.23ml，2mmol)于无水乙醇(10ml)中，用冰水浴将反应体系冷却，加入5-溴噻吩-2-甲醛(0.24ml，2mmol)，在0℃下反应30min后升至室温继续搅拌过夜。重新冷却反应体系至0℃，滴加硼氢化钠(227mg，6mmol)的乙醇溶液(5ml)，在此温度下搅拌30min后升至室温反应5小时以上。减压除去大部分溶剂，常规处理后过硅胶柱，得亚胺中间体N-(5-溴-2-噻吩基甲基)-2-甲氧基苯胺I(263mg，44.1％)。
将N-(5-溴-2-噻吩基甲基)-2-甲氧基苯胺(263mg，0.88mmol)溶于1，4-二氧六环(5ml)中，加入丁二酸酐(251mg，1.76mmol)，加热回流5小时左右，分离得中间体6-(N-(5-溴-2-噻吩基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)己酸II(318mg，82.3％)。取II(318mg，0.72mmol)溶于甲醇(5ml)中，滴加3～4滴二氯亚砜，将反应体系加热至回流。5小时后，减压除去过量的溶剂得粗产物6-(N-(5-溴-2-噻吩基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)己酸甲酯III，直接用于下一步的反应。
在40℃时盐酸羟胺(3.82g，55mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入KOH(3.08g，55mmol)并保持10min，然后将反应体系冷却至0℃后过滤，再将酯III加入到滤液中，随后加入KOH(308mg，5.5mmol)，反应体系在室温下保持30min。用EtOAc萃取，常规后处理后过硅胶柱，得产物HA001(185mg，74％)。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.30(br s，1H)，8.65(br s，1H)，7.35(dd，J=7.5，7.5Hz，1H)，7.13(d，J=7.8Hz，1H)，6.98-6.93(m，3H)，7.62-7.60(m，1H)，5.08(d，J=15.3Hz，1H)，4.38(d，J=15.3Hz，1H)，3.75(s，3H)，1.98-1.92(m，2H)，1.89-1.83(m，2H)，1.43-1.32(m，4H)，1.10-1.06(m，2H).
实施例1-2到1-42、表1所示HA系列化合物的制备(具体过程见后文参考)
实施例二、本发明化合物在分子水平上对HDACs酶活性的抑制作用。
我们首先利用HDAC酶活筛选试剂盒对本发明设计合成的化合物进行HDAC酶活筛选。实验时将待鉴定的化合物与具有HDAC活性的样本(HDAC1、HDAC3或HDAC6)及HDAC比色底物(含一个乙酰化的赖氨酸侧链)共孵育。底物若脱乙酰化则被激活，随后在赖氨酸显色剂的作用下产生发光基团。最终的发光基团用酶标仪进行读取分析。
将本发明化合物及SAHA配成不同浓度的母液。96孔板中加入83微升的双蒸水。在这些孔中分别加入2微升的待测化合物。对照组则只加入85微升的双蒸水。向上述每孔中加入10微升缓冲液及10微升HDAC活性的样本(HDAC1、HDAC3或HDAC6)混合均匀后再加入5微升HDAC显色底物，混匀后在37度恒温培养箱孵育60分钟。然后加入10微升的终止液终止反应，再孵育30分钟。在酶标仪上以激发光波长350纳米，发射光波长460纳米下读值。计算相关化合物对HDAC酶活性的半数有效抑制浓度(IC50)。
结果如表2所示，从表2数据可以发现，所合成的化合物HA001-HA042均具有强烈抑制HDAC1、HDAC3和HDAC6活性，基本都在纳摩尔／升的级别，说明此类化合物是典型的HDACs广谱抑制剂。
实施例三、本发明化合物能够显著提高乙酰化组蛋白的表达
为验证本发明化合物对组蛋白去乙酰化酶的抑制效果，我们运用免疫印迹的方法检测本发明化合物对乙酰化组蛋白的表达水平的作用效果。组蛋白作为组蛋白去乙酰化酶的主要作用底物，在肿瘤细胞中由于组蛋白酶的高表达，导致组蛋白乙酰化程度降低，不利于一些抑癌基因的转录，而加入组蛋白去乙酰化酶抑制剂后，能够显著提高组蛋白的乙酰化。所以可利用此实验检测组蛋白的乙酰化程度，也可以作为筛选组蛋白去乙酰化酶的方法。
将细胞接种在六孔板中，待细胞长到70％的密度时加入待测化合物，处理24小时后，用PBS洗两遍，然后用细胞裂解液收取细胞，进行蛋白定量，用15％的聚丙烯酰胺胶进行电泳。待溴酚蓝快跑出凝胶时，用聚偏二氟乙烯膜进行转膜一小时。用牛血清白蛋白封阻一小时，加入相对应的抗体在4度孵育过夜，用PBST洗三遍，每遍10分钟。在室温孵二抗一小时，用PBST洗三遍，每遍洗10分钟，用ECL液进行曝光。
部分实验结果如图1所示，我们所用化合物HA009、HA011和HA012在0.2微摩尔／升浓度下均能够很显著提高组蛋白3(H3)和4(H4)的乙酰化，且呈剂量依赖性，比阳性对照的SAHA具有更加显著的提升效果。后续相关实验显示，本发明中其它化合物HA001-HA008、HA010和HA013-HA042在提高H3和H4的乙酰化水平上与图1所示的三个化合物具有相似的促进效果。
实施例四、本发明化合物对肿瘤细胞的增殖和迁移都有显著的抑制效果
实施例4-1、MTS法测定细胞增殖
为验证此类化合物对各类肿瘤细胞的抑制效果，我们利用MTS方法测试了本发明化合物对各类肿瘤细胞增殖的抑制活性，肿瘤细胞(乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、白血病细胞、肺癌细胞、结肠癌细胞、胃癌细胞和胰腺癌细胞等)以5000个／孔的密度接种至样品板上(96孔)，先将细胞常规培养24小时后，依次加入不同浓度的本发明化合物，使其最终浓度分别为5.0、1.0、0.50、0.10、0.05、0.01、0.005和0.001μM，对照组中加入等量的DMSO(每组设3个复孔)。继续培养48小时后，每孔加入MTS溶液100μL，在含有5％CO2的培养箱中在37℃下孵育2小时左右。然后将96孔板置于酶标仪(Spectramax190)中，在490nm波长下测定OD值。利用下述公式统计分析本发明化合物对于细胞增殖水平的影响。
细胞存活率(％)=加药组OD值／DMSO组OD值×100％
实验结果如表3所示，其中：
(1)本发明化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖抑制效果非常明显，与对照组SAHA相比，本发明化合物对胃癌细胞的半数有效抑制浓度大概在2.0μM左右，部分化合物如HA012、HA013和HA036-038的IC50小于1.0μM，这些结果说明在抑制乳腺癌细胞增殖方面，本发明绝大部分化合物等都显示出明显优于阳性对照SAHA的抑制活性。另外本发明化合物对其它乳腺癌细胞增殖也具有相似的抑制效果。
(2)本发明化合物对人胃癌细胞SGC7901增殖抑制效果非常明显，与对照组SAHA相比，本发明化合物对胃癌细胞的半数有效抑制浓度大概在1.0μM左右，绝大部分化合物如HA003-009、HA012-HA024、HA030-031、HA034-038和HA040-042的IC50小于1.0μM，显示本发明化合物均能显著抑制胃癌细胞的增殖，且明显优于阳性对照SAHA。另外本发明化合物对其它胃癌细胞增殖也具有相似的抑制效果。
(3)本发明化合物对前列腺癌细胞PC3和白血病细胞NB4增殖抑制效果同样非常明显，见表3。与对照组SAHA相比，本发明绝大部分化合物等都显示出明显抑制前列腺癌细胞和白血病细胞的增殖活性。另外本发明化合物对其它前列腺癌细胞和白血病细胞增殖也具有相似的增殖抑制效果。
(4)同时，本发明绝大部分化合物对于肺癌细胞、结肠癌细胞和胰腺癌细胞的增殖活性都显示出明显优于阳性对照SAHA的抑制效果。
实施例4-2.本发明化合物对肿瘤细胞迁移和浸润的抑制效果。
4-2-1、本发明化合物对肿瘤细胞迁移的抑制效果
细胞在体外培养时会沿培养平面向细胞较少的部分运动。利用这一现象，在已经长满细胞的培养孔中人为“划”出一条“伤痕”，则“伤痕”两侧的细胞会向“伤痕”区域运动，最终重新布满该区域，即所谓“伤痕愈合”。根据运动至“伤痕”区域的细胞数量，即可判断细胞的运动能力。
将一定数量的肿瘤细胞接种至6孔板，细胞在37℃5％CO2培养箱中培养，至细胞长至95％左右。用100μl的灭菌枪头沿培养孔直径纵向划痕，划痕后用PBS洗细胞两次，将浮起的细胞洗走，然后细胞培养孔中加入2毫升含不同浓度的待测化合物的培养基，将培养板放入CO2培养箱，37℃继续培养，直至对照组划痕区长满细胞。拍照。统计分析不同剂量药物组迁移进入划线区域的细胞数量，确定药物对细胞迁移能力的影响。并根据如下公式计算出迁移抑制率，进而整合得到化合物对肿瘤细胞迁移抑制的IC50。
细胞迁移率(％)=加化合物组／对照组迁移细胞数×100％
结果如图2所示，与对照组相比，本发明化合物对MDA-MB-231和4T1的迁移更具有明显的抑制作用，其中化合物HA009、HA012、HA025和HA036的结果如图2，半数有效浓度IC50均在0.70-3.16μmol／L之间，本发明化合物对这两株乳腺癌细胞的迁移也同样具有相似的抑制效果。说明此类化合物在这一迁移模型中明显抑制了该肿瘤细胞的迁移，另外本发明其它化合物对多种乳腺癌细胞的迁移也同样具有相似的抑制作用。
同时，对于肺癌细胞、结肠癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞和白血病细胞迁移，本发明化合物在这一迁移模型中同样明显抑制了上述多种肿瘤细胞的迁移活性。
4-2-2、本发明化合物对肿瘤细胞浸润的抑制效果
为验证本发明化合物对细胞侵袭能力的抑制效果，我们采用Transwell侵袭实验。小室底 部所铺的透水聚碳酸酯薄膜上有大量孔径为8μm的微孔，实验时，将Transwell小室放入24孔板中，聚碳酸酯薄膜将整个孔分为上、下两室，Transwell小室内称上室，培养板内称下室，上室内盛装基本培养液，下室内盛装完全培养液，上下层培养液以聚碳酸酯膜相隔，Transwell小室上室预先铺一层胶原基质Matrigel，再将细胞接种其中。由于聚碳酸酯膜有通透性，下层培养液中的成分可以诱导到上室内的细胞向下迁移，使得从薄膜的上室面移动到下室面。但是，肿瘤细胞若要运动至下室，即必须先利用自身释放的基质金属蛋白酶等降解胶原基质，再迁移到薄膜的下表面，这一过程，与肿瘤细胞在体内的浸润过程相似，可以用来反映肿瘤细胞的侵袭浸润能力。因此本实验是研究细胞浸润的经典实验。
取对数生长期的肿瘤细胞以5x104个／孔接种Transwell小室的上室中，加药组如上文所示分别加入不同浓度的待测化合物。下室中分别各加入含同样药物浓度的完全培养基。37℃5％CO2培养箱中培养12h。取出transwell小室，用棉签蘸擦拭transwell小室的上室一面，将未穿膜的细胞擦掉。将Transwell在4％多聚甲醛室温固定10min，1％结晶紫染色1min。显微镜下拍照，计数每孔内上下左右中5个视野的细胞数目，获得穿膜细胞数／视野。每组平均设3个复孔。统计比较不同剂量药物组穿膜细胞数量，计算出半数抑制率。确定药物对细胞浸润能力的影响。
细胞浸润率(％)=加药组细胞数／对照组细胞数×100％
结果如图3所示，与对照组相比，本发明化合物对MDA-MB-231和4T1的浸润更具有明显的抑制作用，其中化合物HA009、HA012、HA025和HA036的结果如图3，半数有效浓度IC50均在0.80-1.56μmol／L之间，本发明化合物对这两株乳腺癌细胞的浸润也同样具有相似的抑制效果。这些结果说明此类化合物在这一浸润模型中明显抑制了这两株肿瘤细胞的浸润。另外后续的实验也证实本发明其它化合物对多种乳腺癌细胞的浸润也同样具有相似的抑制作用。
同时，对于肺癌细胞、结肠癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞和白血病细胞浸润，本发明化合物也同样明显抑制了上述肿瘤细胞的浸润活性。
实施例五：本发明化合物在小鼠肿瘤生长和转移模型中具有显著的治疗作用
5-1.本发明化合物抑制肿瘤生长的效果。
4-6周雌性裸鼠，乳房垫原位注射1×106个人乳腺癌细胞MDA-MB-231-luciferase。由于肿瘤细胞中带有荧光素酶(luciferase)标记的基因，可以表达荧光素酶，这种荧光素酶可以和底物反应，进而可以用活体成像系统来确定肿瘤细胞的位置和多少。荷瘤7天后，小鼠随机分为四组，分别为阴性对照组、SAHA阳性对照组(30mg／kg／day剂量)和本发明化合物给药组(10mg／kg／day和30mg／kg／day剂量)。给药组分别按照相应的剂量腹腔注射药物，阴 性对照组注射等量溶剂(DMSO)，阳性对照组按照剂量注射SAHA。每天注射化合物前称量小鼠体重，持续给药至30天，采用小鼠活体成像技术(IVIS)，观察肿瘤细胞的生长以及自发转移情况。
结果如图4所示用药30天后对小鼠乳腺癌生长的治疗效果图，图4中黑色所示阴影代表荧光信号，表明该区域有大量肿瘤细胞聚集。图4显示与对照组相比，10mg／kg／day剂量的本发明化合物则显著抑制乳腺原位癌的生长。而且与阳性对照SAHA相比，在相同剂量下，本发明化合物抑制肿瘤生长的效果要优于SAHA本身。而图是通过动物活体成像系统计算软件得出的统计结果。结果显示本发明化合物可以很好地抑制原位瘤的生长，治疗效果明显优于同剂量的SAHA。图4B显示的是统计结果图。结果显示本发明化合物在相同剂量下对肿瘤生长的抑制效果明显优于SAHA。
同时，对于肺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌、和胰腺癌生长，本发明化合物在较低的剂量下同样具有明显抑制了上述肿瘤生长的能力。
5-2.本发明化合物在乳腺癌实验性转移模型中对小鼠肿瘤转移的抑制效果
在4-6周BALB／c雌性裸鼠尾静脉注射1×106个小鼠乳腺癌细胞MDA-MB-231-luc，过一个小时后注射底物拍照，然后根据初始细胞数将小鼠分为四组，分别为对照组、SAHA对照组(30mg／kg／day剂量)和本发明化合物给药组(10mg／kg／day和30mg／kg／day剂量)。在第0天，对荷瘤老鼠按照相应的剂量腹腔注射药物，阴性对照组注射等量溶剂(DMSO)，对照组按照剂量注射SAHA。每七天称量小鼠体重，持续给药至30天，采用小鼠活体成像技术(IVIS)，观察肿瘤细胞的转移情况。
结果如图5所示，图5A为给药第0天、第1天、第7天和第30天后对小鼠乳腺癌实验性转移的治疗效果图(通过动物活体成像系统拍照图片，由于肿瘤细胞中带有荧光，可以利用荧光来确定肿瘤细胞的位置和多少，图5A中黑色所示阴影代表荧光信号，表明该区域有肿瘤细胞聚集，且由外到内细胞聚集程度加深。图5B为抗肿瘤效果统计图。结果显示在10mg／kg／day剂量的本发明化合物就可以显著抑制乳腺癌实验性转移。图5B是通过动物活体成像系统计算小鼠肺中肿瘤细胞的量，可以明显看出该化合物对肿瘤转移具有明显的抑制作用，并呈剂量依赖性。而且与阳性对照SAHA相比，在相同剂量下，本发明化合物抑制乳腺癌实验性转移的效果要优于SAHA。
同时，对于肺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌、和胰腺癌转移，本发明化合物在较低的剂量下同样具有明显抑制了上述肿瘤转移的能力。
实施例1-2、化合物N1-(2-甲氧基苯基)-NT-羟基-N1-((5-溴-2-呋喃基)甲基)庚二酰胺(HA002) 的制备
将5-溴噻吩-2-甲醛置换成5-溴呋喃-2-甲醛，按制备化合物HA001的方法制备HA002。1HNMR(DMSO，300MHz)：δ10.29(br s，1H)，8.64(br s，1H)，7.35(dd，J=7.8，7.8Hz，1H)，7.11(d，J=7.8Hz，1H)，7.03(d，J=7.8Hz，1H)，6.95(dd，J=7.5，7.5Hz，1H)，6.39(d，J=3.3Hz，1H)，6.16(d，J=3.3Hz，1H)，5.11(d，J=15.6Hz，1H)，4.38(d，J=15.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，1.99-1.96(m，2H)，1.93-1.87(m，2H)，1.43-1.33(m，4H)，1.15-1.07(m，2H).
实施例1-3、化合物N1-(2-甲氧基苯基)-N7羟基-N1-((6-溴-2-吡啶基)甲基)庚二酰胺(HA003)的制备
将5-溴噻吩-2-甲醛置换成6-溴吡啶-2-甲醛，按制备化合物HA001的方法相应制备HA003。 1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.29(br s，1H)，8.66(br s，1H)，7.71(dd，J=7.8，7.8Hz，1H)，7.47(d，J=7.5Hz，1H)，7.43(d，J=7.8Hz，1H)，7.33(dd，J=7.5，7.5Hz，1H)，7.20(d，J=7.8Hz，1H)，7.12(d，J=7.8Hz，1H)，6.93(dd，J=7.5，7.5Hz，1H)，5.11(d，J=15.9Hz，1H)，4.38(d，J=15.9Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.09-2.02(m，2H)，1.90-1.85(m，2H)，1.43-1.34(m，4H)，1.15-1.09(m，2H).
实施例1-4、化合物N1-(2-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-氯-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA004)的制备
将5-溴噻吩-2-甲醛置换成5-氯噻吩-2-甲醛，按制备化合物HA001的方法相应制备HA004。 1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.33(br s，1H)，8.73(br s，1H)，7.35(dd，J=7.8，7.5Hz，1H)，7.13(d，J=7.8Hz，1H)，6.98-6.92(m，2H)，6.83(d，J=3.6Hz，1H)，6.61(d，J=3.6Hz，1H)，5.07(d，J=15.3Hz，1H)，4.35(d，J=15.3Hz，1H)，3.75(s，3H)，1.95-1.84(m，4H)，1.43-1.35(m，4H)，1.11-1.08(m，2H).
实施例1-5、化合物N1-(2-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-(3-吡啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA005)的制备
将5-溴噻吩-2-甲醛置换成5-(3-吡啶)噻吩-2-甲醛，按制备化合物HA001的方法相应制备HA005。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.32(br s，1H)，8.84(s，1H)，8.66(br s，1H)，8.49-8.46(m，1H)，7.98(d，J=8.1Hz，1H)，7.46-7.33(m，3H)，7.16(d，J=7.5Hz，1H)，7.01(d，J=7.8Hz，1H)，6.95(dd，J=7.5，7.5Hz，1H)，6.82-6.80(m，1H)，5.25(d，J=15.0Hz，1H)，4.41(d，J=15.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，1.98-1.85(m，4H)，1.42-1.32(m，4H)，1.13-1.07(m，2H).
实施例1-6、化合物N1-(2-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((4-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA006)
的制备
将5-溴噻吩-2-甲醛置换成4-溴噻吩-2-甲醛，按制备化合物HA001的方法相应制备HA006。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.32(br s，1H)，8.67(br s，1H)，7.52(s，1H)，7.36(dd，J=7.8，7.5Hz，1H)，7.13(d，J=7.8Hz，1H)，7.00-6.95(m，2H)，6.79(s，1H)，5.15(d，J=15.0Hz，1H)，4.41 (d，J=15.0Hz，1H)，3.75(s，3H)，1.98-1.84(m，4H)，1.45-1.32(m，4H)，1.12-1.06(m，2H).
实施例1-7、化合物N1-(2-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-(4-吡啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA007)的制备
将5-溴噻吩-2-甲醛置换成5-(4-吡啶)噻吩-2-甲醛，按制备化合物HA001的方法相应制备HA007。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.30(br s，1H)，8.68(br s，1H)，8.55-8.52(m，2H)，8.59-8.56(m，3H)，7.36(dd，J=7.8，7.8Hz，1H)，7.14(d，J=8.1Hz，1H)，7.02(d，J=7.5Hz，1H)，6.92(dd，J=7.5，7.5Hz，1H)，6.86-6.84(m，1H)，5.25(d，J=15.3Hz，1H)，4.45(d，J=15.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，1.92-1.84(m，4H)，1.45-1.34(m，4H)，1.16-1.09(m，2H).
实施例1-8、化合物N1-(2-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA008)的制备
将5-溴噻吩-2-甲醛置换成5-(5-嘧啶)噻吩-2-甲醛，按制备化合物HA001的方法相应制备HA008。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.30(br s，1H)，9.08-9.05(m，3H)，8.65(br s，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.36(dd，J=8.1，7.8Hz，1H)，7.14(d，J=8.1Hz，1H)，7.02(d，J=7.8Hz，1H)，6.93(dd，J=7.5，7.5Hz，1H)，6.87-6.86(m，1H)，5.25(d，J=15.3Hz，1H)，4.45(d，J=15.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，1.95-1.84(m，4H)，1.45-1.36(m，4H)，1.12-1.09(m，2H).
实施例1-09、化合物N1-(4-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA009)的制备
将2-甲氧基苯胺置换成4-甲氧基苯胺，按制备化合物HA001的方法相应制备HA009。1HNMR(DMSO，300MHz)：δ10.29(br s，1H)，8.64(br s，1H)，7.03(d，J=9.0Hz，2H)，7.02-7.00(m，1H)，6.93(d，J=9.0Hz，2H)，6.63-6.61(m，1H)，4.79(s，2H)，3.73(s，3H)，1.94-1.91(m，2H)，1.84(t，J=7.5Hz，2H)，1.41-1.38(m，2H)，1.34-1.32(m，2H)，1.07-1.04(m，2H).
实施例1-10、化合物N1-(4-羟基苯基)-N7-羟基-N1-(3-溴苄基)庚二酰胺(HA010)的制备
将2-甲氧基苯胺置换成4-羟基苯胺，按制备化合物HA001的方法相应制备HA010。1HNMR(DMSO，300MHz)：δ10.35(br s，1H)，9.70(br s，1H)，8.65(br s，1H)，7.52-7.50(m，1H)，6.91(d，J=8.7Hz，2H)，6.84-6.80(m，1H)，6.73(d，J=8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，1.94(t，J=7.5Hz，2H)，1.85(t，J=7.5Hz，2H)，1.43-1.39(m，2H)，1.34-1.32(m，2H)，1.10-1.07(m，2H).
实施例1-11、化合物N1-(4-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA011)的制备
将2-甲氧基苯胺置换成4-甲氧基苯胺，按制备化合物HA008的方法相应制备HA011。1HNMR(DMSO，300MHz)：δ10.31(br s，1H)，9.09(s，1H)，9.07(s，2H)，8.66(br s，1H)，7.55(d，J=2.6Hz，1H)，7.09(d，J=9.0Hz，2H)，6.94(d，J=9.0Hz，2H)，6.89(d，J=2.6Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.76(s，3H)，1.99(t，J=7.5Hz，2H)，1.87(t，J=7.5Hz，2H)，1.48-1.43(m，2H)，1.40-1.35(m，2H)，1.13-1.09(m，2H).
实施例1-12、化合物N1-(4-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-(3-噻吩基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA012)的制备
将5-溴噻吩-2-甲醛置换成5-(3-噻吩)噻吩-2-甲醛，按制备化合物HA009的方法相应制备HA012。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.91(br s，1H)，7.63(dd，J=8.4，8.7Hz，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.36(dd，J=8.7，8.7Hz，1H)，7.12(d，J=8.4Hz，1H)，7.04(d，J=8.7Hz，2H)，6.92(d，J=8.7Hz，2H)，6.70(d，J=8.4Hz，1H)，4.87(s，2H)，3.73(s，3H)，2.12(t，J=7.5Hz，2H)，1.96(t，J=7.5Hz，2H)，1.45-1.35(m，4H)，1.18-1.13(m，2H).
实施例1-13、化合物N1-(4-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-(3-呋喃基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA013)的制备
将5-溴噻吩-2-甲醛置换成5-(3-呋喃)噻吩-2-甲醛，按制备化合物HA009的方法相应制备HA014。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.93(br s，1H)，7.99(s，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.05(s，1H)，7.02(s，1H)，7.00(d，J=7.5Hz，1H)，6.95-6.92(m，2H)，6.92-6.90(m，1H)，6.76(dd，J=7.2，7.5Hz，1H)，6.68(d，J=7.2Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.73(s，3H)，2.12(t，J=7.5Hz，2H)，1.94(t，J=7.5Hz，2H)，1.45-1.40(m，4H)，1.15-1.12(m，2H).
实施例1-14、化合物N1-(4-异丙氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA014)的制备
将6-(N-(5-溴-2-噻吩基)-N-(4-羟基苯基)氨基甲酰基)己酸甲酯(200mg，0.45mmol)溶于DMF(5ml)中，加入K2CO3(311mg，2.25mmol)常温搅拌30分钟后加入溴代异丙烷(0.13ml，1.35mmol)加热至50℃反应3小时，分离得中间体6-(N-(5-溴-2-噻吩基)-N-(4-异丙氧基苯基)氨基甲酰基)己酸甲酯(200mg，0.41mmol)，再将其加入到盐酸羟胺滤液中，随后加入KOH(117mg，2.1mmol)，反应体系在室温下保持30min。用EtOAc萃取，常规后处理后过硅胶柱，得产物HA014(80mg，0.17mmol)，产率为40％。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.29(brs，1H)，8.64(br s，1H)，7.02-6.98(m，3H)，6.92-6.89(m，2H)，6.66-6.64(m，1H)，4.81(s，2H)，4.63-4.57(m，1H)，1.95(t，J=7.5Hz，2H)，1.86(t，J=7.5Hz，2H)，1.45-1.40(m，2H)，1.39-1.34(m，2H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)，1.09-1.07(m，2H).
实施例1-15、化合物N1-(4-丙氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA015)的制备
将溴代异丙烷置换成溴丙烷，按制备化合物HA014的方法相应制备HA015。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.29(br s，1H)，8.63(br s，1H)，7.03-6.98(m，3H)，6.94-6.91(m，2H)，6.65-6.63(m，1H)，4.82(s，2H)，3.91(t，J=6.6Hz，2H)，1.97(t，J=7.2Hz，2H)，1.86(t，J=7.2Hz，2H)，1.75-1.70(m，2H)，1.45-1.41(m，2H)，1.39-1.35(m，2H)，1.12-1.09(m，2H)，0.96(t，J=7.2Hz，3H).
实施例1-16、化合物N1-(4-环戊基氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA016)的制备
将溴代异丙烷置换成溴代环戊烷，按制备化合物HA014的方法相应制备HA016。1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.26(br s，1H)，8.60(br s，1H)，6.99(s，1H)，6.98-6.95(m，2H)，6.87(d，J=8.9Hz，2H)，6.62(d，J=3.6Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.77-4.74(m，1H)，1.94(d，J=7.3Hz，2H)，1.82(d，J=7.3Hz，2H)，1.65(d，J=6.3Hz，5H)，1.54(m，3H)，1.42-1.32(m，4H)，1.08(d，J=6.9Hz，2H).
实施例1-17、化合物N1-(4-环己基氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA017)的制备
将溴代异丙烷置换成溴代环己烷，按制备化合物HA015的方法相应制备HA017。1HNMR(DMSO，300MHz)：δ10.28(br s，1H)，8.61(br s，1H)，7.02-6.99(m，3H)，6.94-6.92(m，2H)，6.66-6.65(m，1H)，4.81(s，2H)，4.33-4.31(m，1H)，1.98-1.92(m，4H)，1.90-1.84(m，4H)，1.70(t，J=7.2Hz，2H)，1.43-1.32(m，6H)，1.23-1.17(m，2H)，1.14-1.10(m，2H).
实施例1-18、化合物N1-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA018)的制备
将溴代异丙烷置换成溴乙基吗啉，按制备化合物HA014的方法相应制备HA018。1HNMR(DMSO，300MHz)：δ10.29(br s，1H)，8.65(br s，1H)，7.03(d，J=8.7Hz，2H)，6.99-6.98(m，1H)，6.93(d，J=8.7Hz，2H)，6.64-6.63(m，1H)，4.82(s，2H)，4.08(t，J=5.7Hz，2H)，3.57(t，J=4.8Hz，4H)，2.67(t，J=5.7Hz，2H)，2.46(t，J=4.8Hz，4H)，1.94(t，J=7.5Hz，2H)，1.86(t，J=7.5Hz，2H)，1.45-1.41(m，2H)，1.38-1.33(m，2H)，1.12-1.09(m，2H).
实施例1-19、化合物N1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA019)的制备
将溴代异丙烷置换成溴乙醇，按制备化合物HA014的方法相应制备HA019。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.30(br s，1H)，8.64(br s，1H)，7.03(d，J=9.0Hz，2H)，6.99-6.98(m，1H)，6.95(d，J=8.7Hz，2H)，6.65-6.63(m，1H)，4.87(t，J=5.4Hz，2H)，4.82(s，2H)，3.97(t，J=4.8Hz，2H)，3.72-3.67(m，2H)，1.97(t，J=7.2Hz，2H)，1.86(t，J=7.2Hz，2H)，1.42-1.39(m，2H)，1.36-1.33(m，2H)，1.11-1.06(m，2H).
实施例1-20、化合物N1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
(HA020)的制备
将溴代异丙烷置换成溴乙基甲基醚，按制备化合物HA015的方法相应制备HA020。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.28(br s，1H)，8.62(br s，1H)，7.03(d，J=8.7Hz，2H)，6.98(d，J=3.9Hz，1H)，6.95(d，J=8.7Hz，2H)，6.63(d，J=3.6Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.08(t，J=4.8Hz，2H)，3.65(t，J=4.8Hz，2H)，3.32(s，3H)，1.96(t，J=7.2Hz，2H)，1.87(t，J=7.2Hz，2H)，1.43-1.41(m， 2H)，1.37-1.34(m，2H)，1.10-1.07(m，2H).
实施例1-21、化合物N1-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA021)的制备
将溴代异丙烷置换成溴丙基甲基醚，按制备化合物HA014的方法相应制备HA021。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.28(br s，1H)，8.62(br s，1H)，7.03(d，J=8.7Hz，2H)，6.98(d，J=3.9Hz，1H)，6.93(d，J=9.0Hz，2H)，6.63(d，J=3.6Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.01(t，J=4.8Hz，2H)，3.46(t，J=4.8Hz，2H)，3.24(s，3H)，1.95-1.87(m，4H)，1.87(t，J=7.5Hz，2H)，1.46-1.41(m，2H)，1.38-1.32(m，2H)，1.12-1.07(m，2H).
实施例1-22、化合物N1-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA022)的制备
将溴代异丙烷置换成溴乙基乙基醚，按制备化合物HA014的方法相应制备HA022。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.31(br s，1H)，8.69(br s，1H)，7.03(d，J=8.7Hz，2H)，6.98(d，J=3.9Hz，1H)，6.95(d，J=8.7Hz，2H)，6.64(d，J=3.6Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.07(t，J=4.5Hz，2H)，3.68(t，J=4.2Hz，2H)，3.47(q，J=6.9Hz，2H)，1.96(t，J=7.2Hz，2H)，1.87(t，J=7.2Hz，2H)，1.45-1.40(m，2H)，1.36-1.34(m，2H)，1.14-1.09(m，5H).
实施例1-23、化合物N1-(4-(2，2-二甲氧基乙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA023)的制备
将溴代异丙烷置换成2-溴-1，1-二甲氧基乙烷，按制备化合物HA015的方法相应制备HA023。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ10.26(br s，1H)，8.60(br s，1H)，7.01(d，J=8.9Hz，2H)，6.95(d，J=2.9Hz，2H)，6.87(d，J=8.6Hz，1H)，6.72(d，J=8.5Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.65(t，J=5.1Hz，1H)3.94(d，J=5.1Hz，2H)，3.31(s，6H)，1.92(t，J=7.0Hz，2H)，1.84(t，J=7.4Hz，2H)，1.42-1.32(m，4H)，1.08(m，2H).
实施例1-24、化合物N1-(2，4-二甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA024)的制备
将邻甲氧基苯胺置换成2，4-二甲氧基苯胺，按制备化合物HA001的方法相应制备HA024。 1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.29(br s，1H)，8.84(br s，1H)，6.96(d，J=3.6Hz，1H)，6.85(d，J=8.7Hz，1H)，6.66-6.65(m，1H)，6.61(d，J=3.6Hz，1H)，6.50-6.47(m，1H)，5.07(d，J=15.0Hz，1H)，4.29(d，J=15.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(s，3H)，1.89-1.82(m，4H)，1.40-1.36(m，4H)，1.10-1.07(m，2H).
实施例1-25、化合物N1-(4-乙酰氨基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA025)的制备
将6-(N-(5-溴-2-噻吩基)-N-(4-氨基苯基)氨基甲酰基)己酸甲酯(200mg，0.46mmol)溶于THF(5ml)中，冰浴条件下加入乙酰氯(42ul，0.59mmol)和三乙胺(0.19ml，1.38mmol)15 分钟后常温反应3小时，分离得中间体6-(N-(5-溴-2-噻吩基)-N-(4-乙酰氨基苯基)氨基甲酰基)己酸甲酯(170mg，0.35mmol)，再将其加入到盐酸羟胺滤液中，随后加入KOH(98mg，1.75mmol)，反应体系在室温下保持30min。用EtOAc萃取，常规后处理后过硅胶柱，得产物HA025(82mg，0.17mmol)，产率为48.6％。1HNMR(DMSO，300MHz)：δ10.29(br s，1H)，10.05(br s，1H)，8.63(br s，1H)，7.58(d，J=8.7Hz，2H)，7.05(d，J=8.7Hz，2H)，6.98(d，J=3.6Hz，1H)，6.64(d，J=3.6Hz，1H)，4.82(s，2H)，2.04(s，3H)，1.98(t，J=7.2Hz，2H)，1.87(t，J=7.2Hz，2H)，1.45-1.34(m，4H)，1.12-1.09(m，2H).
实施例1-26、化合物N1-(4-丙酰氨基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA026)的制备。
将乙酰氯置换成丙酰氯，按制备化合物HA025的方法相应制备HA026。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.29(br s，1H)，9.98(br s，1H)，8.62(br s，1H)，7.60(d，J=8.7Hz，2H)，7.05(d，J=8.7Hz，2H)，6.98(d，J=3.6Hz，1H)，6.63(d，J=3.6Hz，1H)，4.83(s，2H)，2.30(q，J=7.5Hz，2H)，2.00-1.95(m，2H)，1.86(t，J=7.2Hz，2H)，1.45-1.42(m，2H)，1.39-1.34(m，2H)，1.19-1.14(m，2H)，1.07(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-27、化合物N1-(4-(2，2-二甲基丙酰氨基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA027)的制备
将乙酰氯置换成特戊酰氯，按制备化合物HA025的方法相应制备HA027。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.28(br s，1H)，9.30(br s，1H)，8.62(br s，1H)，7.67(d，J=8.4Hz，2H)，7.05(d，J=8.7Hz，2H)，6.98(d，J=3.6Hz，1H)，6.63(d，J=3.6Hz，1H)，4.84(s，2H)，2.01-1.96(m，2H)，1.87(t，J=7.2Hz，2H)，1.46-1.42(m，2H)，1.38-1.35(m，2H)，1.22(s，9H)，1.10-1.07(m，2H).
实施例1-28、化合物N1-(4-异丙基氨基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA028)的制备
将6-(N-(5-溴-2-噻吩基)-N-(4-氨基苯基)氨基甲酰基)己酸甲酯(100mg，0.23mmol)溶于DMF(5ml)中，加入K2CO3(95mg，0.69mmol)常温搅拌30分钟后加入溴代异丙烷(48μl，0.25mmol)加热至50℃反应3小时，分离得中间体6-(N-(5-溴-2-噻吩基)-N-(4-异丙基氨基苯基)氨基甲酰基)己酸甲酯(52mg，0.11mmol)，再将其加入到盐酸羟胺滤液中，随后加入KOH(31mg，0.55mmol)，反应体系在室温下保持30min。用EtOAc萃取，常规后处理后过硅胶柱，得产物HA029(24mg，0.05mmol)，产率为45.3％。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.28(br s，1H)，8.62(br s，1H)，6.98(d，J=3.6Hz，1H)，6.76(d，J=7.5Hz，2H)，6.64(d，J=3.9Hz，1H)，6.63(d，J=7.5Hz，2H)，4.75(s，2H)，3.50-3.45(m，1H)，1.97(t，J=7.5Hz，2H)，1.87(t，J=7.5Hz，2H)，1.42-1.35(m，4H)，1.25-1.23(m，2H)，1.12(s，3H)，1.10(s，3H).
实施例1-29、化合物N1-(4-丙基氨基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA029) 的制备
将溴代异丙烷置换成溴丙烷，按制备化合物HA028的方法相应制备HA029。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.29(br s，1H)，8.62(br s，1H)，6.98(d，J=3.9Hz，1H)，6.76(d，J=8.4Hz，2H)，6.64(d，J=3.9Hz，1H)，6.63(d，J=8.4Hz，2H)，5.81(t，J=7.5Hz，1H)，4.76(s，2H)，2.94-2.90(m，2H)，1.94(t，J=7.5Hz，2H)，1.86(t，J=7.5Hz，2H)，1.52(q，J=6.9Hz，2H)，1.43-1.34(m，4H)，1.13-1.11(m，2H)，1.08(t，J=6.9Hz，2H).
实施例1-30、化合物N1-(4-(2-甲氧基乙氨基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA030)的制备.
将溴代异丙烷置换成溴乙基甲基醚，按制备化合物HA029的方法相应制备HA030。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.29(br s，1H)，8.62(br s，1H)，6.98(d，J=3.6Hz，1H)，6.71(d，J=8.4Hz，2H)，6.63(d，J=3.9Hz，1H)，6.51(d，J=8.7Hz，2H)，5.25-5.23(m，1H)，4.74(s，2H)，4.12-4.06(m，2H)，3.17(s，3H)，1.96(t，J=6.6Hz，2H)，1.86(t，J=6.9Hz，2H)，1.43-1.33(m，6H)，1.08-1.05(m，2H).
实施例1-31、化合物N1-(4-二甲氨基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA031)的制备.
将溴代异丙烷置换成碘甲烷，按制备化合物HA028的方法相应制备HA0311H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.28(br s，1H)，8.61(br s，1H)，6.98(d，J=3.6Hz，1H)，6.89(d，J=8.7Hz，2H)，6.67(d，J=8.7Hz，2H)，6.63(d，J=3.6Hz，1H)，4.78(s，2H)，2.89(s，6H)，1.96(t，J=6.6Hz，2H)，1.88(t，J=6.9Hz，2H)，1.43-1.34(m，4H)，1.12-1.09(m，2H).
实施例1-32、化合物N1-(4-(2-(4-吗啉基)乙酰氨基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA032)的制备
将6-(N-(5-溴-2-噻吩基)-N-(4-氨基苯基)氨基甲酰基)己酸甲酯(371mg，0.75mmol)溶于THF(5ml)中，冰浴条件下加入氯乙酰氯(90ul，1.13mmol)和三乙胺(0.32ml，2.25mmol)15分钟后常温反应3小时，分离得中间体6-(N-(5-溴-2-噻吩基)-N-(4-氯乙酰氨基苯基)氨基甲酰基)己酸甲酯(207mg，0.40mmol)，再将其溶于DMF(5ml)中，加入三乙胺(0.17ml，1.20mmol)常温搅拌30分钟后加入吗啉(51ul，0.59mmol)加热至50℃反应3小时，分离得中间体6-(N-(5-溴-2-噻吩基)-N-(4-(2-(4-吗啉基)乙酰氨基)苯基)氨基甲酰基)己酸甲酯(205mg，0.36mmol)，再将其加入到盐酸羟胺滤液中，随后加入KOH(202mg，3.6mmol)，反应体系在室温下保持30min。用EtOAc萃取，常规后处理后过硅胶柱，得产物HA032(35mg，0.06mmol)，产率为17.1％。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.29(br s，1H)，9.87(s，1H)，8.63(br s，1H)，7.65(d，J=8.7Hz，2H)，7.08(d，J=8.7Hz，2H)，6.68(d，J=3.6Hz，1H)，6.65(d，J=3.6Hz，1H)，4.84(s，2H)，3.65-3.62(m，4H)，3.13(s，2H)，2.52-2.49(m，4H)，1.98(t，J=6.6Hz，2H)，1.87(t，J =6.9Hz，2H)，1.45-1.36(m，4H)，1.12-1.09(m，2H).
实施例1-33、化合物N1-(4-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰氨基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA033)的制备
将吗啉置换成N-甲基哌嗪，按制备化合物HA033的方法相应制备HA033。1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.31(br s，1H)，9.88(s，1H)，8.65(br s，1H)，7.67(d，J=8.0Hz，2H)，7.09(d，J=8.0Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.66(s，1H)，4.85(s，2H)，3.14(s，2H)，2.52(s，8H)，2.26(s，3H)，2.00(t，J=6.5Hz，2H)，1.88(t，J=7.0Hz，2H)，1.48-1.43(m，2H)，1.41-1.36(m，2H)，1.13(d，J=7.0
Hz，2H).
实施例1-34、化合物N1-(4-硫甲基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA034)的制备
将邻甲氧基苯胺置换成对硫甲基苯胺，按制备化合物HA()(01的方法相应制备HA034。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.27(br s，1H)，8.61(br s，1H)，7.25(d，J=8.4Hz，2H)，7.05(d，J=8.4Hz，2H)，6.97(d，J=8.7Hz，1H)，6.63(d，J=8.4Hz，1H)，4.82(s，2H)，2.45(s，3H)，1.95(d，J=6.9
Hz，2H)，1.85(t，J=7.5Hz，2H)，1.43-1.31(m，4H)，1.09(d，J=6.6Hz，2H).
实施例1-35、化合物N1-(4-甲磺酰基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA035)的制备
将邻甲氧基苯胺置换成对甲磺酰基苯胺，按制备化合物HA0)01的方法相应制备HA035。1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.27(br s，1H)，8.61(br s，1H)，7.95(d，J=8.4Hz，2H)，7.46(d，J=8.4Hz，2H)，6.98(d，J=8.7Hz，1H)，6.67(d，J=8.7Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.24(s，3H)，1.85(t，J=7.5Hz，2H)，1.49-1.41(m，2H)，1.36-1.32(m，4H)，0.88-0.85(m，2H).
实施例1-36、化合物N1-(4-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-(3-吡啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA036)的制备
将邻甲氧基苯胺和5-溴噻吩-2-甲醛分别置换成对甲氧基基苯胺和5-(3-吡啶)噻吩-2-甲醛，按制备化合物HA001的方法相应制备HA036。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.91(brs，
1H)，8.92(br s，1H)，7.61(m，3H)，7.37-7.35(m，1H)，7.12(d，J=3.5Hz，1H)，7.04(d，J=8.9Hz，2H)，6.92(d，J=8.9Hz，2H)，6.70(d，J=3.4Hz，1H)，4.87(s，2H)，3.73(s，3H)，1.97(t，J=7.3Hz，2H)，1.47-1.34(m，4H)，1.23(d，J=7.0Hz，2H)，1.19-1.11(m，2H).
实施例1-37、化合物N1-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA037)的制备
将5-溴噻吩-2-甲醛置和溴代异丙烷分别置换成5-(5-嘧啶)噻吩-2-甲醛和溴乙基乙基醚，按制备化合物HA014的方法相应制备HA037。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.29(brs，1H)，9.09-9.06(m，3H)，8.63(br s，1H)，7.55(d，J=3.6Hz，1H)，7.04(d，J=8.7Hz，2H)，6.95(d，J=8.7Hz，2H)，6.89(d，J=3.6Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.07(t，J=4.8Hz，2H)，3.67(t，J=4.5Hz，2H)， 3.48(q，J=6.9Hz，2H)，1.99(t，J=6.6Hz，2H)，1.87(t，J=6.9Hz，2H)，1.45-1.36(m，4H)，1.12-1.09(m，2H)，1.11(t，J=6.9Hz，3H).
实施例1-38、化合物N1-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA038)的制备
将5-溴噻吩-2-甲醛置和溴代异丙烷分别置换成5-(5-嘧啶)噻吩-2-甲醛和溴丙基甲基醚，按制备化合物HA014的方法相应制备HA039。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.29(brs，1H)，9.08-9.06(m，3H)，8.62(br s，1H)，7.54(d，J=3.6Hz，1H)，7.08(d，J=8.7Hz，2H)，6.93(d，J=8.7Hz，2H)，6.89(d，J=3.6Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.00(t，J=6.0Hz，2H)，3.45(t，J=6.0Hz，2H)，3.23(s，3H)，1.96(t，J=6.6Hz，2H)，1.91(t，J=6.9Hz，2H)，1.45-1.43(m，2H)，1.37-1.35(m，2H)，1.25-1.23(m，2H)，1.14-1.11(m，2H).
实施例1-39、化合物N1-(4-碘苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA039)的制备
将邻甲氧基苯胺置换成对碘苯胺，按制备化合物HA001的方法相应制备HA039。1HNMR(500MHz，DMSO)：δ10.30(br s，1H)，8.64(br s，1H)，7.77(d，J=8.0Hz，2H)，6.99-6.95(m，3H)，6.66(s，1H)，4.86(s，2H)，1.20-1.98(m，2H)，1.88(d，J=5.5Hz，2H)，1.47-1.45(m，2H)，1.39-1.37(m，2H)，1.14-1.12(m，2H).
实施例1-40、化合物N1-(4-(2-噻吩基甲基氨基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA040)的制备
将6-(N-(5-溴-2-噻吩基)-N-(4-氨基苯基)氨基甲酰基)己酸甲酯(200mg，0.46mmol)溶于乙醇(5ml)中，加入噻吩-2-甲醛(51ul，0.55mmmol)冰浴搅拌30分钟后常温反应，3小时后冰浴条件下加入硼氢化钠(52mg，1.38mmol)，然后加热至50℃反应3小时，分离得中间体6-(N-(5-溴-2-噻吩基)-N-(4-(2-噻吩基甲基氨基)苯基)氨基甲酰基)己酸甲酯(100mg，0.19mmol)，再将其加入到盐酸羟胺滤液中，随后加入KOH(106mg，1.9mmol)，反应体系在室温下保持30min，用EtOAc萃取，常规后处理后过硅胶柱，得产物HA040(30mg，0.06mmol)，产率为29.4％。1H NMR(500MHz，DMSO)：δ10.29(br s，1H)，8.63(br s，1H)，7.39(d，J=5.0Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.99-6.97(m，2H)，6.81(d，J=8.0Hz，2H)，6.65(d，J=5.0Hz，1H)，6.62(d，J=8.0Hz，2H)，6.47(t，J=5.5Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.43(d，J=5.0Hz，2H)，1.96(t，J=7.0Hz，2H)，1.88(t，J=7.0Hz，2H)，1.45-1.40(m，2H)，1.39-1.36(m，2H)，1.12-1.09(m，2H).
实施例1-41、化合物N1-(4-(2-吡啶基甲基氨基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA041)的制备.
将噻吩-2-甲醛置换成吡啶-2-甲醛，按制备化合物HA040的方法相应制备HA041。1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.30(br s，1H)，8.64(br s，1H)，8.56-8.51(m，1H)，7.76(dd，J=7.7，7.7Hz，1H)，7.38(d，J=7.8Hz，1H)，7.26(dd，J=6.9，5.4Hz，1H)，6.98(d，J=3.7Hz，1H)，6.80(d，J =8.7Hz，2H)，6.64(d，J=3.7Hz，1H)，6.58(d，J=8.7Hz，2H)，6.55(t，J=6.1Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.35(d，J=5.9Hz，2H)，1.96(t，J=7.4Hz，2H)，1.87(t，J=7.4Hz，2H)，1.45-1.40(m，2H)，1.37-1.34(m，2H)，1.11-1.07(m，2H).
实施例1-42、化合物N1-(4-(2-呋喃基甲基氨基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺(HA042)的制备.
将噻吩-2-甲醛置换成呋喃-2-甲醛，按制备化合物HA040的方法相应制备HA042。1HNMR(500MHz，DMSO)δ10.29(br s，1H)，8.63(br s，1H)，7.58(s，1H)，6.98-6.97(m，1H)，6.80(d，J=7.5Hz，2H)，6.64-6.61(m，3H)，6.41-6.37(m，1H)，6.33-6.31(m，2H)，4.76(s，2H)，4.22(d，J=5.6Hz，2H)，1.96(t，J=7.1Hz，2H)，1.87(t，J=7.2Hz，2H)，1.45-1.40(m，2H)，1.39-1.34(m，2H)，1.13-1.09(m，2H)。

Claims (13)

1.一类杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如以下式(I)所示：
其中：
为噻吩基；
R1独立选自下列基团中的一个或多个：卤素、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基；
R2为H或者甲氧基；
R3独立选自下列基团中的一个：氢、羟基、卤素、C1-C3烷氧基、C5-C6环烷氧基、吗啉乙氧基、羟基乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基乙氧基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙胺基、丙基胺基、甲氧基乙胺基、甲胺基、吗啉乙酰胺基、哌嗪乙酰胺基、甲硫基、甲磺酰基、噻吩基甲基胺基、吡啶基甲基胺基、呋喃基甲基胺基。
2.一类杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如以下式(II)所示：
其中：
X＝NH、O、S或者-NHCO-；
R1独立选自下列基团中的一个或多个：卤素、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基；
所述R4独立选自下列基团中的一个：氢、C1-C3烷基、C5-C6环烷基、吗啉乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、2,2-二甲基丙基、羟乙基、甲氧基丙基、甲基哌嗪乙基、噻吩甲基、吡啶甲基、呋喃甲基。
3.一类杂环取代的异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如以下式(III)所示：
其中：
X＝O；
所述独立选自下列基团中的一个：噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基；
所述R5独立选自下列基团中的一个：甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基。
4.如权利要求1～3之任一项所述的杂环取代的异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥珀酸。
5.一类杂环取代的异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自：
N1-(2-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-(3-吡啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(2-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-(4-吡啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(2-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-(3-噻吩基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-(3-吡啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(2-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(2-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((6-溴-2-吡啶基)甲基)庚二酰胺
N1-(2-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-氯-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(2-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((4-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-羟基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-异丙氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-丙氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-环戊基氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-环己基氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2,2-二甲氧基乙氧基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(2,4-二甲氧基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-乙酰胺基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-丙酰胺基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2,2-二甲基丙酰胺基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-异丙基胺基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-丙基胺基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-甲氧基乙胺基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-二甲氨基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-(4-吗啉基)乙酰胺基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰胺基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-甲硫基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-甲磺酰基苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-碘苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-噻吩基甲基胺基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-吡啶基甲基胺基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺
N1-(4-(2-呋喃基甲基胺基)苯基)-N7-羟基-N1-((5-溴-2-噻吩基)甲基)庚二酰胺。
6.一种药物组合物，其特征在于，其含有如权利要求1～3、5之任一项所述杂环取代的芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
7.如权利要求1～3、5之任一项所述的杂环取代的异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备预防和/或治疗由于组蛋白乙酰化失调引起的疾病的药物中的应用。
8.如权利要求1～3、5之任一项所述的杂环取代的异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制肿瘤细胞增殖、生长、迁移和浸润的药物中的应用；其中，所述肿瘤细胞是肺癌细胞、乳腺癌细胞、结肠癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞、白血病细胞。
9.如权利要求1～3、5之任一项所述的杂环取代的异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用；其中，所述恶性肿瘤是肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病。
10.如权利要求1～3、5之任一项所述的杂环取代的异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗恶性肿瘤转移与复发的药物中的应用；其中，所述恶性肿瘤是肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病。
11.如权利要求1～3、5之任一项所述的杂环取代的异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤治疗药物中的应用，其中，所述药物用于诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤治疗。
12.如权利要求1～3、5之任一项所述的杂环取代的异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制HDACs酶活性的抗肿瘤药物中的用途。
13.如权利要求1～3、5之任一项所述的杂环取代的异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备提高乙酰化组蛋白的抗肿瘤药物中的用途。
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