CN104447608B - 含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物及其衍生物、用途及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新的由式(I)或(II)表示的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物及其羟肟酸衍生物或药学上可接受的盐及其制备方法，及其在制备治疗肿瘤生长、转移和复发疾病的药物中的用途。本发明还公开了含有所述化合物的药物组合物。

Description

含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物及其衍生 物、用途及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及式(I)、式(II)所示的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物及其羟肟酸衍生物或药学上可接受的盐，及其制备方法，以及其药物应用。
背景技术
从传统意义上讲，肿瘤被认为是由基因突变、缺失以及染色体异常造成的基因缺陷疾病。基因的突变、缺失以及染色体异常通常会造成一些抑癌基因活性的丧失及原癌基因的高度活化。然而，越来越多的证据表明表观遗传调控的基因表达在肿瘤的发生发展过程中至关重要。
染色质“开”与“关”之间的重塑在表观遗传调控的基因表达中发挥着重要的作用。这种重塑是核小体结构修饰的结果，一系列的核小体核心组蛋白氨基末端尾部的修饰参与核小体结构的修饰，包括乙酰化，甲基化，磷酸化，多聚二磷酸腺苷核糖基化，泛素化，糖基化与羰基化等。近年来，伴随着人们对肿瘤发展中组蛋白异常修饰的认识不断深入，组蛋白H3，H4赖氨酸残基的乙酰化的修饰是目前表观遗传学调控领域研究最为充分的过程之一。组蛋白乙酰化酶(HAT)与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)之间的动态平衡决定了核心组蛋白乙酰化水平，从而调控相关基因的表达。HAT促进组蛋白乙酰化使得调节蛋白更易与DNA结合，促进基因转录。HDAC则催化乙酰基团从组蛋白上解离使核小体变得紧密不利于转录的进行。
研究表明，HDAC已成为一个逆转肿瘤相关的异常表观遗传状态的抗癌药物靶标。因此，研发新型的HDAC抑制剂(HDACi)是肿瘤靶向治疗领域的热点之一。目前，多种HDAC抑制剂已在临床前研究中显示出显著的抗肿瘤活性，其中的一些HDAC抑制剂已在血液恶性肿瘤如皮肤T淋巴细胞瘤及弥散性B细胞淋巴瘤的早期临床试验中被证明具备较大的治疗潜力。这些前期的研究提供了HDAC抑制剂体外及体内抗肿瘤活性的重要信息，同时也提出了有关HDAC抑制剂抗肿瘤机制的问题。近年来，多项研究结果表明，HDAC抑制剂能通过特异性诱导肿瘤细胞凋亡，细胞周期阻滞，自噬及坏死等方式杀伤肿瘤细胞。此外，除了对肿瘤细胞固有的作用，HDAC抑制剂还能通过对宿主免疫应答和肿瘤血管的调控抑制肿瘤的生长及存活。2006年和2009年两种小分子HDAC抑制剂SAHA和FK228分别被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤，最近又有一种HDAC抑制剂被美国FDA批准上市。另外还有几十种的小分子HDAC抑制剂作为单药或联合其他化合物治疗肿瘤，大都进入临床实验阶段(临床III期、临床II期和临床I期)。HDAC抑制剂作为一种新型的抗肿瘤药物将为人类攻克癌症做出贡献。
发明内容
在对抑制肿瘤生长和迁移活性化合物的研究之中，发明人研究发现噻唑啉酮类结构和异羟 肟酸都具有潜在的抗肿瘤作用，但是在肿瘤发生发展过程中都只能抑制某一方面功能，因此本发明希望创造出一类结构全新的活性化合物，使其具有多方面的生物学功能，包括抑制肿瘤生长和转移等，为此类结构全新的化合物的后续成药性系统研究奠定坚实基础。因此本发明立足于噻唑啉酮类化合物的关键结构模块，在此基础上创造性地引入异羟肟酸结构骨架，设计和合成了一类新型的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物，深入研究后发现，本发明化合物不仅是一类广谱性的HDACs抑制剂，可以抑制多种恶性肿瘤的生长，同时更关键的是也能抑制多种恶性肿瘤的转移，具有潜在的缓解肿瘤转移患者的恶性程度的作用，延长肿瘤患者的生存率。
本发明目的之一是提供一类结构新颖的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子HDAC抑制剂。
本发明设计和合成结构式如式(I)和(II)所示的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物(HDAC抑制剂)或其药学上可接受的盐，其包括式(I)或式(II)表示的结构：
其中：为苯基、噻吩基；X为O或者NH；Y为CH2或者CO；n＝2-6；R1为溴、嘧啶基、苯烷基氨基羰基、2-(N，N-二乙基)丙酰胺；R2为H或者甲氧基。
本发明式(I)所示的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐中，当为苯基，R1为苯基烷基氨基羰基时，所述化合物结构如式(III)表示：
其中：X为O；Y为CH2；n＝2-6；m＝1-6；R3独立选自下列基团中的一个或多个：氢、卤素或甲氧基。
本发明式(II)所示的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物或其药学上可 接受的盐中，当为苯基，R1为苯基烷基氨基羰基时，所述化合物结构如式(IV)表示：
其中：X为O；Y为CH2；n＝2-6；m＝1-6；R2为H或者甲氧基；R3独立选自下列基团中的一个或多个：氢、卤素或甲氧基。
本发明式(I)和(II)所示的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐，包括：
4-{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺；
6-{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基己酰胺；
8-{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基辛酰胺；
6-{2-[2-(4-(1-二乙胺基甲酰基乙基)苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基己酰胺；
6-{4-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]-2-甲氧基苯氧基}-N-羟基己酰胺；
5-{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基戊酰胺；
7-{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基庚酰胺；
4-{2-[2-(5-溴-2-噻吩基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺；
庚二酸{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯基}酰胺羟基酰胺；
辛二酸{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯基}酰胺羟基酰胺；
4-{2-[2-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺；
4-{4-[2-(5-溴-2-噻吩基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺；
6-{2-[2-(3-苄胺基甲酰基苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基己酰胺；
5-{2-[2-(3-苯乙胺基甲酰基苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基庚酰胺；
4-{2-[2-(3-对氟苯乙胺基甲酰基苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺；
4-{2-[2-(3-对甲氧基苯乙胺基甲酰基苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺；
4-{2-[2-(3-对氯苯乙胺基甲酰基苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺；
4-{2-[2-(3-苯丁胺基甲酰基苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺；
4-{2-[2-(3-苯己胺基甲酰基-苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺。
本发明的另一目的是提供任一前述化合物或药学上可接受的盐，包括但不限定与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、磷酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、马来酸等。
本发明还提供了含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物及其羟肟酸衍生物或药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种药物组合物，其含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物、水合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。所述药物组合物用于抑制肿瘤细胞增殖、生长、浸润和迁移，以及用于治疗各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病。
本发明还提供了所述化合物或含有该化合物的药物组合物的制备方法及其各种医药用途。
本发明另一目的在于提供所述噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物、水合物或药学上可接受的盐在制备抑制肿瘤细胞增殖、生长、浸润和迁移的药物中的用途。
本发明另一目的在于提供所述噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物、水合物或药学上可接受的盐在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的用途。
在一个具体实施方案中，在本发明应用中，所述噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物或药学上可接受的盐可以是以放射性、荧光基团或者生物素(Biotin)标记的。
本发明还提供了所述含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物或药学上可接受的盐在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用。其中，所述肿瘤细胞包括肺癌细胞、乳腺癌细胞、表皮癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞、白血病细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞、肾癌细胞和口腔癌细胞。
本发明还提供了所述含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物或药学上可接受的盐在制备抑制肿瘤细胞生长、迁移和浸润的药物中的应用。其中，所述肿瘤细胞包括肺癌细胞、乳腺癌细胞、表皮癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞、白血病细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞、肾癌细胞和口腔癌细胞。
本发明还提供了所述含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物或药学上可接受的盐在制备治疗恶性肿瘤转移与复发的药物中的应用；其中，所述恶性肿瘤包括肝癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、肾癌和口腔癌。
本发明创新及有益效果包括：
本发明提供了一类结构新颖的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子HDAC抑制剂，包括其药学上可接受的盐、代谢物、异构体以及前药等，可作为抗肿瘤药物先导化合物和临床药物候选化合物。
通过体外酶抑制试验筛选，本发明化合物可显著抑制组蛋白去乙酰化酶的生物活性，本发 明化合物可用于组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的疾病中。
通过体外活性筛选和体内药效学研究，本发明化合物在体外和体内均能抑制肿瘤的生长，在多个疾病动物模型中，效果明显优于已上市药物SAHA。
本发明化合物在体外和体内均能抑制肿瘤的转移，在体外抗肿瘤细胞迁移和浸润的多个实验中，本发明化合物均能明显地抑制肿瘤细胞的迁移，在整体动物疾病模型中，本发明化合物比SAHA更为有效地抑制了肿瘤的转移。
本发明化合物可以单一使用，或者与一种或多种其他抗癌药物联合使用。
附图说明
图1所示为本发明化合物在1.0μM浓度下对HDACs酶活性的抑制效果图。
图2所示为本发明部分化合物在不同浓度下对几种人乳腺癌细胞增殖抑制的效果图。
图3所示为本发明部分化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞迁移抑制的效果图。其中，图3B为图3A的统计图，以对照组(药物浓度为零时)迁移细胞数为100％，其余各组与对照组比较，确定其相对迁移率。
图4所示为本发明部分化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞浸润抑制的效果图。其中，图4A为乳腺癌细胞MDA-MB-231的浸润结果代表图，肿瘤细胞经结晶紫染色，呈蓝紫色，即图片中的黑色部分；图4B为图4A的统计图，以对照组(药物浓度为零时)迁移细胞数为100％，其余各组与对照组比较，确定其相对迁移率。
图5所示为本发明部分化合物抑制肿瘤的生长和自发性转移结果图，其中，图5A为IVIS的拍照结果图，图5B为肿瘤体积的统计图，图5C为各组小鼠器官剥离后IVIS成像图，图5D为图5C的统计结果。
图6所示为本发明部分化合物抑制肿瘤的实验性转移结果图，其中，图6A为IVIS的拍照结果图，图6B为图6A的结果统计图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
1H-NMR用Varian MercuryAMX300或者Bruker 500型仪测定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪测定，除注明外均为ESI方式；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)的柱色谱法；所使用的硅胶，包括200-300目和GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。
实施例1
实施例1-1、化合物4-{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺(FF001)的制备
取2-氨基苯酚(1.90g，10mmol)于甲苯(30ml)中，用冰水浴将反应体系冷却，加入间溴苯甲醛(1.16ml，10mmol)，在0℃下反应20min后油浴加热至140℃回流分水5h，加入另一个反应物巯基乙酸(1.39ml，20mmol)。继续140℃回流分水5h，减压除去大部分溶剂，常规处理后过硅胶柱，得化合物I(2.59g，74％)。
将化合物I(400mg，1.14mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中，加入碳酸钾(787mg，2.28mmol)和溴丁酸乙酯(412mg，2.28mmol)，加热至50℃反应3小时左右，分离得中间体II(466mg，91％)。
在40℃时盐酸羟胺(3.58g，51.5mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入KOH(2.89g，51.5mmol)并保持10min，然后将反应体系冷却至0℃后过滤，再将酯II(466mg，1.03mmol)加入到滤液中，随后加入KOH(289mg，5.15mmol)，反应体系在室温下保持30min。用EtOAc萃取，常规后处理经过柱纯化后得化合物FF001，产率65.0％。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.44(brs，1H)，8.75(s，1H)，7.63(s，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02-7.00(m，2H)，6.87-6.81(m，1H)，6.18(s，1H)，4.06(d，J＝15.6Hz，1H)，3.98-3.94(m，2H)，3.84(d，J＝15.6Hz，1H)，2.21-2.16(m，2H)，2.04-1.98(m，2H).
活性化合物制备实施例1-2到1-18、表1所示FF系列化合物的制备(具体过程见后文)
表1
实施例2、本发明化合物在分子水平上对HDACs酶活性的抑制作用。
我们首先利用HDAC酶活筛选试剂盒对所设计、合成的结构新颖的化合物进行HDACs酶活性筛选。实验时将待鉴定的化合物与具HDAC活性的(HeLa或MDA-MB231细胞裂解液)及HDAC比色底物(含一个乙酰化的赖氨酸侧链一起孵育。底物若脱乙酰化则被激活，随后在lysine显色剂的作用下产生发光基团。最终的发光基团用酶标仪进行读取分析。
1.将2μL的化合物加入85μL的双蒸水中(对照组加入2μL的双蒸水)。
2.向每个孔中加入10μL的10×缓冲液和2μL的HeLa核抽体液。
3.加入5μL的HDAC荧光底物，在37℃的培养箱内孵育1h。
4.加入10μL的反应终止液，在37℃的培养箱内培养30min。
5.在酶标仪上以激发光Ex.＝350nm，和发射光Em.＝460nm下读值。
结果如图1所示，从图1数据可以发现，所合成的化合物FF001-FF019均具有强烈抑制HDACs活性，大部分都优于SAHA，说明此类化合物是典型的HDACs广谱抑制剂。
实施例3、本发明化合物对肿瘤细胞生长的抑制效果
将乳腺癌细胞以每孔5×103个接种在96孔培养板中。加入不同浓度的本发明化合物(其终浓度分别为1.0μM，5.0μM，10.0μM和20.0μM)，对照组加入含DMSO(每组设6个复孔)的完全培养基。继续培养48h后，每孔加入浓度为MTS溶液20μl，37℃，5％CO2培养箱中孵育2小时左右。将96孔板置于酶标仪，在490nm波长下测定OD值。统计分析药物对于细胞增殖水平的影响。
细胞存活率(％)＝加药组O.D值/对照组O.D值×100％
结果表明，本发明化合物FF01-FF019对人乳腺癌细胞增殖抑制效果非常明显，部分代表性结果如图2所示，与对照组相比，加入不同浓度的本发明化合物后，几种不同类型的乳腺癌细胞增殖能力均受到抑制，半数有效抑制浓度(IC50)在10～20μM之间。另外实验结果也表明，本发明化合物对其它癌细胞(如：肺癌细胞、表皮癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞、白血病细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞、肾癌细胞和口腔癌细胞)增殖也具有相似的抑制效果。
实施例4.本发明化合物对肿瘤细胞迁移和侵袭的抑制效果。
实施例4-1.划痕法(wound healing)检测本发明化合物对肿瘤细胞迁移能力的抑制
细胞在体外培养时会沿培养平面向细胞较少的部分运动。利用这一现象，在已经长满细胞的培养孔中人为“划”出一条“伤痕”，则“伤痕”两侧的细胞会向“伤痕”区域运动，最终重新布满该区域，即所谓“伤痕愈合”的效果。根据运动至“伤痕”区域的细胞数量及“伤痕愈合”程度，即可判断细胞的运动能力。
将一定数量的肿瘤细胞接种至6孔板，细胞在37℃，5％CO2培养箱中培养24h，至细胞长至80％左右。在长满细胞的培养孔中，用100μl的灭菌tip沿培养孔直径纵向划痕，划痕后用PBS洗细胞两次，将浮起的细胞洗去，然后每孔中加入2毫升完全培养基。分别向细胞培养孔中加入不同浓度的本发明化合物，将培养板放入CO2培养箱，37℃继续常规培养12h左右，直至对照组划痕区长满细胞。显微镜下观察细胞想划线部分运动的情况，拍照。统计分析不同剂量药物组迁移进入划线区域的细胞数量，确定药物对细胞迁移能力的影响。
结果表明，本发明化合物FF01-FF019对人乳腺癌细胞迁移(wound healing模型)抑制效果非常明显，代表性结果如图3所示，从中可以发现，在乳腺癌细胞MDA-MB-231的wound healing迁移实验模型中，本发明化合物FF01-FF019对细胞迁移抑制的半数有效浓度IC50在10～20μM之间，说明该类化合物具有显著抑制乳腺癌细胞迁移的活性。图3B所示为化合物抑制细胞迁移的统计结果图。另外相似实验的结果也表明，本发明化合物对其它癌细胞(如：肺癌细胞、表皮癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞、白血病细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞、肾癌细胞和口腔癌细胞)迁移也具有相似的抑制效果。
实施例4-2.Transwell法检测本发明化合物抑制细胞侵袭的能力。
Transwell迁移实验采用Boyden小室。小室底部所铺的透水聚碳酸酯薄膜上有大量孔径为8μm的微孔，实验时，将Transwell小室放入24孔板中，聚碳酸酯薄膜将整个孔分为上、下两室，Transwell小室内称上室，培养板内称下室，上室内盛装上层培养液，下室内盛装下层培养液，上下层培养液以聚碳酸酯膜相隔，Transwell小室上室预先铺一层胶原基质Matrigel，再将细胞接种其中。由于聚碳酸酯膜有通透性，下层培养液中的成分可以诱导到上室内的细胞向下迁移，使得从薄膜的上室面移动到下室面。但是，肿瘤细胞若要运动至下室，即必须先利用自身释放的各种化学物质溶解胶原基质，再通过溶解出的空洞运动，这一过程，与肿瘤细胞在体内的浸润过程相似，可以用来反映肿瘤细胞的侵袭浸润能力。因此本实验是研究细胞浸润的经典实验。
取对数生长期的肿瘤细胞以5×104个/孔接种Transwell小室的上室中，加药组如上文所示分别加入1.0μM，5.0μM，10.0μM和20.0μM的药物，对照组加入含DMSO的无血清培养基。下室中加入完全培养基。37℃，5％CO2培养箱中培养12h。取出Transwell小室，用 棉签蘸擦拭Transwell小室的上室一面，将未穿膜的细胞擦掉。将Transwell在4％多聚甲醛室温固定10min，1％结晶紫染色10min，自来水洗。显微镜下拍照，计数每孔内上下左右中5个视野的细胞数目，获得穿膜细胞数/视野。每组平均设3个滤膜。统计比较不同剂量药物组穿膜细胞数量，确定药物对细胞迁移能力的影响。
结果表明，本发明化合物FF01-FF019对人乳腺癌细胞浸润(Transwell模型)抑制效果非常明显，代表性结果如图4所示，从中可以发现，在乳腺癌细胞MDA-MB-231的Transwell迁移实验模型中，本发明化合物FF01-FF019对细胞迁移抑制的半数有效浓度IC50在10～20μM之间，说明该类化合物具有显著抑制乳腺癌细胞迁移的活性。图4B所示为化合物抑制细胞浸润的统计结果图。另外相似实验的结果也表明，本发明化合物对其它癌细胞(如：肺癌细胞、表皮癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞、白血病细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞、肾癌细胞和口腔癌细胞)迁移也具有相似的抑制效果。实施例5.本发明化合物对对肿瘤的生长和转移的治疗作用
实施例5-1.在原位转移的动物模型中，本发明化合物显著抑制肿瘤生长和转移。
将1×106个人乳腺癌细胞(MDA-MB-231-luciferase)皮下注射到雌性裸鼠的右侧第四个乳房脂肪垫。这种细胞可以表达荧光素酶，我们利用化学发光底物就可以检测小鼠体内的肿瘤细胞生长和分布情况。荷瘤8天后，小鼠随机分为四组，分别为对照组、20mg/kg/day剂量给药组、40mg/kg/day剂量给药组和40mg/kg/day剂量SAHA组。给药组分别按照相应的剂量腹腔注射药物，对照组注射等量溶剂(DMSO)每天注射化合物前称量小鼠体重，持续给药至35天，采用小鼠活体成像技术(IVIS)，观察肿瘤细胞的生长以及转移情况。
结果如图5所示，图5A是通过动物活体成像拍照图片。结果显示在20mg/kg/day和40mg/kg/day剂量的本发明化合物可以抑制乳腺原位肿瘤的生长；图5B是小鼠肿瘤体积的统计图，图5C是我们剥离小鼠的各个器官进行活体成像的图片。结果显示本发明化合物抑制肿瘤转移的效果成剂量依赖性，并且比同剂量的SAHA效果好。图5D是图5C的统计结果。
同时，对于肺癌、表皮癌、结肠癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、卵巢癌、膀胱癌、肾癌和口腔癌，本发明化合物在较低的剂量下同样具有明显抑制了上述肿瘤生长的能力。
实施例5-2.在实验性转移的动物模型中，本发明化合物显著抑制肿瘤肺转移。
通过尾静脉注射的方式，将1×106个人乳腺癌细胞(MDA-MB231-luciferase)注射到雌性裸鼠的体内，约一小时后注射底物进行活体成像拍照。根据活体成像的结果将小鼠分为四 组，分别为对照组、20mg/kg/day剂量给药组、40mg/kg/day剂量给药组和40mg/kg/day剂量SAHA组。在第0天(注射细胞当天)开始腹腔注射药物。注射浓度如图6所示。给药32天后，采用小鼠活体成像技术(IVIS)，观察肿瘤细胞的转移情况。
结果如图6所示，图6A显示的是通过动物活体成像系统显示活体成像系统拍照图片。图6B是对图6A的统计图，结果显示本发明化合物在20mg/kg/day剂量下就可以显著抑制肺转移，并且成剂量依赖性，且比相同浓度的SAHA抑制效果好。
同时，对于肺癌、表皮癌、结肠癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、卵巢癌、膀胱癌、肾癌和口腔癌，本发明化合物在较低的剂量下同样具有明显抑制了上述肿瘤转移的能力。
实施例1-2、化合物6-{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基己酰胺(FF002)的制备
将溴丁酸乙酯换成和溴己酸甲酯，按制备化合物FF001的方法制备FF002。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.39(br s，1H)，8.69(s，1H)，7.63(s，1H)，7.41(dd，J＝9.0，9.0Hz，2H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(d，J＝7.8Hz，2H)，6.82(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.16(s，1H)，4.03(d，J＝15.6Hz，1H)，3.96-3.91(m，2H)，3.81(d，J＝15.6Hz，1H)，2.03-1.98(m，2H)，1.79-1.75(m，2H)，1.64-1.57(m，2H)，1.50-1.42(m，2H).
实施例1-3、化合物8-{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基辛酰胺(FF003)的制备
将溴丁酸乙酯换成溴辛酸乙酯，按制备化合物FF001的方法相应制备FF003。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.54-7.50(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.24-7.12(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，6.89-6.87(m，2H)，6.84-6.79(m，2H)，5.97(s，1H)，4.04-3.92(m，4H)，2.15-2.11(m，2H)，1.85-1.81(m，2H)，1.66-1.63(m，3H)，1.51-1.48(m，2H)，1.38-1.34(m，3H).
实施例1-4、化合物6-(2-{2-[4-(1-二乙胺基甲酰基乙基)苯基]-4-羰基-3-噻唑基}苯氧基)-N-羟基己酰胺(FF004)的制备
将间溴苯甲醛和溴丁酸乙酯分别换成N，N-二乙基-2-(4-甲酰苯基)丙酰胺和溴己酸甲酯，按制备化合物FF001的方法相应制备FF004。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.47(br s，1H)，8.70(br s，1H)，7.33-7.31(m，2H)，7.17-7.14(m，3H)，6.96(dd，J＝7.8，7.8Hz，2H)，7.75(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.12(q，J＝6.9Hz，1H)，3.98(d，J＝15.6Hz，1H)，3.92-3.90(m，2H)，3.79(d，J＝15.6Hz，1H)，3.19-3.12(m，4H)，2.03-1.98(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.62-1，57(m，2H)，1.44-1.41(m，2H)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H)，0.95-0.91(m，3H)，0.71-0.64(m，3H).
实施例1-5、化合物6-{4-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]-2-甲氧基苯氧基}-N-羟基己酰胺(FF005)的制备
将邻甲氧基苯胺和溴丁酸乙酯分别换成4-氨基-3-甲氧基苯酚和溴己酸甲酯，按制备化合物FF001的方法相应制备FF005。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.37(br s，1H)，8.71(br s，1H)，7.61(s，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.38(d，J＝8.4Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.01(d，J＝15.0Hz，1H)，3.89-3.85(m，2H)，3.83(d，J＝15.0Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.96-1.91(m，2H)，1.65-1.62(m，2H)，1.53-1.49(m，2H)，1.35-1.33(m，2H).
实施例1-6、化合物5-{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基戊酰胺(FF006)的制备
将溴丁酸乙酯换成溴戊酸甲酯，按制备化合物FF001的方法相应制备FF006。1HNMR(DMSO，300MHz)：δ10.41(br s，1H)，8.73(br s，1H)，7.63(s，1H)，7.42(dd，J＝7.5，7.5Hz，2H)，7.25-7.17(m，2H)，7.01(d，J＝7.8Hz，2H)，6.82(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.16(s，1H)，4.02(d，J＝15.6Hz，1H)，3.97-3.94(m，2H)，3.84(d，J＝15.6Hz，1H)，2.06(t，J＝6.9Hz，2H)，1.76-1.73(m，4H).
实施例1-7、化合物7-{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基庚酰胺(FF007)的制备
将溴丁酸乙酯换成溴庚酸乙酯，按制备化合物FF001的方法相应制备FF007。1HNMR(DMSO，300MHz)：δ10.36(br s，1H)，8.67(br s，1H)，7.63(s，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.25-7.17(m，2H)，7.02(d，J＝7.8Hz，2H)，6.83(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.05(d，J＝15.6Hz，1H)，4.02-3.97(m，2H)，3.80(d，J＝15.6Hz，1H)，2.01-1.96(m，2H)，1.78(t，J＝7.2Hz，2H)，1.55(t，J＝7.2Hz，2H)，1.50-1.47(m，2H)，1.42-1.38(m，2H).
实施例1-8、化合物4-{2-[2-(5-溴-2-噻吩基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺(FF008)的制备
将3-溴苯甲醛换成5-溴噻吩-2-甲醛，按制备化合物FF001的方法相应制备FF008。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.42(br s，1H)，8.73(br s，1H)，7.26(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99-6.96(m，2H)，6.89(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.81-6.79(m，1H)，6.41(s，1H)，4.01(d，J＝15.3Hz，1H)，3.96-3.93(m，2H)，3.88(d，J＝15.3Hz，1H)，2.15(t，J＝7.5Hz，2H)，1.94-1.90(m，2H).
实施例1-9、化合物庚二酸{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯基}酰胺羟基酰胺(FF009)的制备
取2-(3-溴苯基-3-(2-氨基苯基)噻唑烷-4-酮(523mg，1.5mmol)溶于1，4-二氧六环(7ml)中，加入庚二酸酐(426mg，3.0mmol)，加热回流5小时左右，分离得相应酸中间体(626mg，85％)。酯化得到酯中间体(585mg，91％)，在40℃时盐酸羟胺(4.03g，57.9mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入KOH(3.25g，57.9mmol)并保持10min，然后将反应 体系冷却至0℃后过滤，再将酯中间体(585mg，1.15mmol)加入到滤液中，随后加入KOH(325mg，5.79mmol)，反应体系在室温下保持30min。用EtOAc萃取，常规后处理经过柱纯化后得化合物FF009。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.74(br s，1H)7.49(s，1H)，7，36-7.35(m，1H)，7.23-7.22(m，1H)，7.16-7.01(m，4H)，6.00(s，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.96-3.90(m，1H)，2.46-2.33(m，2H)，2.19-2.06(m，2H)，1.69-1.68(m，4H)，1.48-1.37(m，2H)
实施例1-10、化合物辛二酸{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯基}酰胺羟基酰胺(FF010)的制备
将庚二酸酐换成辛二酸酐，按制备化合物FF009的方法相应制备FF010。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.86-7.70(m，2H)，7.50-7.44(m，1H)，7.41-7.7.34(m，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.16-7.05(m，3H)，6.04(s，1H)，4.07-3.91(m，2H)，2.45-2.31(m，2H)，2.19-2.07(m，2H)，1.80-1.60(m，4H)，1.48-1.30(m，4H)
实施例1-11、化合物4-{2-[2-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺(FF011)的制备
将3-溴苯甲醛换成5-(5-嘧啶基)噻吩-2-甲醛，按制备化合物FF001的方法相应制备FF011。 1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.47(br s，1H)，9.10(s，1H)，9.06(s，2H)，8.73(br s，1H)，7.48(d，J＝3.6Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.07(d，J＝3.6Hz，1H)，7.03(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.65-6.62(m，1H)，6.48(s，1H)，4.02(d，J＝15.3Hz，1H)，3.97-3.93(m，2H)，3.90(d，J＝15.3Hz，1H)，2.20-2.13(m，2H)，1.98-1.93(m，2H).
实施例1-12、化合物4-{4-[2-(5-溴-2-噻吩基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺(FF012)的制备
将3-溴苯甲醛和邻甲氧基苯胺分别换成5-溴噻吩-2-甲醛和对甲氧基苯胺，按制备化合物FF001的方法相应制备FF012。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.39(br s，1H)，8.68(brs，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)，6.95(d，J＝3.6Hz，1H)，6.89-6.86(m，3H)，6.65(s，1H)，3.97-3.92(m，3H)，3.85(d，J＝15.9Hz，1H)，2.10(t，J＝7.5Hz，2H)，1.92-1.87(m，2H).
实施例1-13、化合物6-{2-[2-(3-苄胺基甲酰基苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基己酰胺(FF013)的制备
将间溴苯甲醛换成3-苄胺基甲酰基苯甲醛，按制备化合物FF002的方法相应制备FF013。 1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.36(br s，1H)，9.07(t，J＝6.0Hz，1H)，8.66(br s，1H)，7.92(s，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.26-7.21(m，5H)，7.16(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.99(d，J＝7.8Hz，2H)，6.78(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.45(d，J＝6.0Hz，2H)，4.01(d，J＝15.6Hz，1H)，3.93-3.89(m，2H)，3.81(d，J＝15.6Hz，1H)，1.99(t，J＝6.6Hz，2H)，1.74(t，J＝6.9Hz，2H)，1.58(t，J＝6.9Hz，2H)，1.45-1.42(m，2H).
实施例1-14、化合物5-{2-[2-(3-苯乙胺基甲酰基苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基庚酰胺 (FF014)的制备
将间溴苯甲醛和溴丁酸甲酯分别换成3-苯乙胺基甲酰基苯甲醛和溴戊酸甲酯，按制备化合物FF001的方法相应制备FF014。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.44(br s，1H)，8.77(br s，1H)，8.64(t，J＝5.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.22-7.16(m，4H)，7.01(dd，J＝7.5，7.5Hz，2H)，6.79(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.05(d，J＝15.3Hz，1H)，3.98-3.94(m，2H)，3.87(d，J＝15.3Hz，1H)，3.49-3.42(m，2H)，2.83(t，J＝7.5Hz，2H)，2.08-2.04(m，2H)，1.74-1.69(m，4H).
实施例1-15、化合物4-{2-[2-(3-对氟苯乙胺基甲酰基苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺(FF015)的制备
将间溴苯甲醛换成3-对氟苯乙胺基甲酰基苯甲醛，按制备化合物FF001的方法相应制备FF015。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.45(br s，1H)，8.74(br s，1H)，8.58(t，J＝5.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.28-7.24(m，2H)，7.16-7.12(m，1H)，7.07(dd，J＝7.8，7.5Hz，2H)，6.98(dd，J＝7.8，7.5Hz，2H)，6.78(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.05(d，J＝15.6Hz，1H)，3.99-3.96(m，2H)，3.86(d，J＝15.6Hz，1H)，3.48-3.42(m，2H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，2.26(t，J＝7.5Hz，2H)，2.05-1.97(m，2H).
实施例1-16、化合物4-{2-[2-(3-对甲氧基苯乙胺基甲酰基苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺(FF016)的制备
将间溴苯甲醛换成3-对甲氧基苯乙胺基甲酰基苯甲醛，按制备化合物FF001的方法相应制备FF016。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ8.60(t，J＝5.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20-7.12(m，3H)，6.97(dd，J＝7.8，7.5Hz，2H)，6.85-6.75(m，2H)，6.77(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.01(d，J＝15.3Hz，1H)，3.97-3.92(m，2H)，3.85(d，J＝15.3Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.42-3.37(m，2H)，2.74(t，J＝7.5Hz，2H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.00-1.96(m，2H).
实施例1-17、化合物4-{2-[2-(3-对氯苯乙胺基甲酰基苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺(FF017)的制备
将间溴苯甲醛换成3-对氯苯乙胺基甲酰基苯甲醛，按制备化合物FF001的方法相应制备FF017。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.45(br s，1H)，8.75(br s，1H)，8.57(t，J＝5.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.32(m，3H)，7.26-7.23(m，2H)，7.18(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝7.5，7.5Hz，2H)，6.78(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.05(d，J＝15.6Hz，1H)，3.99-3.92(m，2H)，3.87(d，J＝15.6Hz，1H)，3.46-3.42(m，2H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，2.21(t，J＝7.5Hz，2H)，1.29-1.24(m，2H).
实施例1-18、化合物4-{2-[2-(3-苯丁胺基甲酰基苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺 (FF-018)的制备
将间溴苯甲醛换成3-苯丁胺基甲酰基苯甲醛，按制备化合物FF001的方法相应制备FF018。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.45(br s，1H)，8.75(br s，1H)，8.50(t，J＝5.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.27(m，2H)，7.20-7.14(m，4H)，6.98(d，J＝7.8Hz，2H)，6.77(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.05(d，J＝15.3Hz，1H)，3.99-3.92(m，2H)，3.86(d，J＝15.3Hz，1H)，3.27(q，J＝7.2Hz，2H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，2.21(t，J＝7.5Hz，2H)，2.04-1.97(m，2H)，1.62-1.57(m，2H)，1.53-1.49(m，2H).
实施例1-19、化合物4-{2-[2-(3-苯己胺基甲酰基苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺(FF019)的制备
将间溴苯甲醛换成3-苯己胺基甲酰基苯甲醛，按制备化合物FF001的方法相应制备FF019。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ10.49(br s，1H)，8.79(br s，1H)，8.51-8.49(m，1H)，8.95(s，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.28-7.26(m，2H)，7.19-7.15(m，4H)，7.02-7.00(m，2H)，6.79(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，6.22(s，1H)，4.08(d，J＝15.6Hz，1H)，3.93-3.90(m，2H)，3.86(d，J＝15.6Hz，1H)，3.26-3.23(m，2H)，3.56-3.53(m，2H)，2.24-2.22(m，2H)，2.03-2.01(m，2H)，1.59-1.54(m，4H)，1.36-1.33(m，4H)。

Claims (11)

1.式(III)所述的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐：
其中：X为O；Y为CH2；n＝2-6；m＝1-6；R3独立选自下列基团中的一个或多个：氢、卤素或甲氧基。
2.式(IV)所述的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物或其药学上可接受的盐：
其中：X为O；Y为CH2；n＝2-6；m＝1-6；R2为H或者甲氧基；R3独立选自下列基团中的一个或多个：氢、卤素或甲氧基。
3.如下结构的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物或药学上可接受的盐：
4-{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺；
6-{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基己酰胺；
8-{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基辛酰胺；
6-{2-[2-(4-(1-二乙胺基甲酰基乙基)苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基己酰胺；
6-{4-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]-2-甲氧基苯氧基}-N-羟基己酰胺；
5-{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基戊酰胺；
7-{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基庚酰胺；
4-{2-[2-(5-溴-2-噻吩基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺；
庚二酸{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯基}酰胺羟基酰胺；
辛二酸{2-[2-(3-溴苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯基}酰胺羟基酰胺；
4-{2-[2-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺；
4-{4-[2-(5-溴-2-噻吩基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺；
6-{2-[2-(3-苄胺基甲酰基苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基己酰胺；
5-{2-[2-(3-苯乙胺基甲酰基苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基庚酰胺；
4-{2-[2-(3-对氟苯乙胺基甲酰基苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺；
4-{2-[2-(3-对甲氧基苯乙胺基甲酰基苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺；
4-{2-[2-(3-对氯苯乙胺基甲酰基苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺；
4-{2-[2-(3-苯丁胺基甲酰基苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺；
4-{2-[2-(3-苯己胺基甲酰基-苯基)-4-羰基-3-噻唑基]苯氧基}-N-羟基丁酰胺。
4.根据权利要求1-3之任一项所述的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸或琥珀酸。
5.一种药物组合物，其特征在于，其含有权利要求1-3之任一项所述的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。
7.如权利要求1-3之任一项所述的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物或药学上可接受的盐在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用。
8.如权利要求1-3之任一项所述的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物或药学上可接受的盐在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用；其中，所述肿瘤细胞包括肺癌细胞、乳腺癌细胞、表皮癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞、白血病细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞、肾癌细胞和口腔癌细胞。
9.如权利要求1-3之任一项所述的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物或药学上可接受的盐在制备抑制肿瘤细胞生长、迁移和浸润的药物中的应用；其中，所述肿瘤细胞包括肺癌细胞、乳腺癌细胞、表皮癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞、白血病细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞、肾癌细胞和口腔癌细胞。
10.如权利要求1-3之任一项所述的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用；其中，所述恶性肿瘤是肝癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、肾癌和口腔癌。
11.如权利要求1-3之任一项所述的含有噻唑啉酮结构的异羟肟酸类小分子有机化合物或药学上可接受的盐在制备治疗恶性肿瘤转移与复发的药物中的应用；其中，所述恶性肿瘤包括肝癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、肾癌和口腔癌。
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