CN110343070A - 一种微管蛋白抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一种微管蛋白抑制剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种微管蛋白抑制剂及其制备方法和应用。所述微管蛋白抑制剂为一种结构新颖的茚并吡唑类小分子化合物，其结构通式如下：经试验进一步证实，其能够有效抑制人肝癌细胞、人非小细胞肺癌细胞和人结肠癌细胞等多种肿瘤细胞的增殖作用。作用机制与秋水仙碱相似，能够抑制微管蛋白聚合，本发明对于增强药物的特异性、有效性、减少毒副作用和防止耐药性等具有重要意义，具有良好的潜在开发应用之价值。

Description

一种微管蛋白抑制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种微管蛋白抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
微管是细胞骨架的主要组成部分，由α-微管蛋白和β-微管蛋白异二聚体组成，具有聚合和解聚的动力学特性，在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导及物质输送等过程中起着重要作用。
抗微管药物已经成为一类主要的化疗药物，广泛用于临床各类肿瘤的治疗中。微管蛋白抑制剂通过与微管蛋白上的特定位点结合，影响和干扰微管蛋白的聚合和解聚的动力学，进而阻断M期纺锤体的形成，使肿瘤细胞生长停滞于G2/M期。目前，临床上应用的微管抑制剂主要有以紫杉醇为代表的抑制微管蛋白解聚药物和以长春碱类为代表的抑制微管聚合药物。然而，发明人发现，上述药物毒副作用大、易产生耐药性，结构复杂，合成难度大等问题，因此寻找新型、高效、低毒的微管抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究的一个热点。
发明内容
针对上述现有技术中存在的不足，本发明提供一种具有式I结构的化合物及其制备方法和应用。该化合物具有抑制微管蛋白聚合活性，是一种新型的茚并吡唑类小分子微管蛋白抑制剂，经试验进一步证实，其能够有效抑制人肝癌细胞、人非小细胞肺癌细胞和人结肠癌细胞等多种肿瘤细胞的增殖作用。本发明对于增强药物的特异性、有效性、减少毒副作用和防止耐药性等具有重要意义。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
本发明的第一个方面，提供一种化合物，其具有式I所示的结构：
其中，R选自C1～C10烷基；C1～C10烷氧基、C3～C10环烷基或C6～C10芳基。
进一步的，所述R选自C1～C5直链或支链烷基；C1～C5烷氧基；
更进一步的，所述R选自甲基或甲氧基。
本发明的第二个方面，提供上述化合物的制备方法，所述方法按如下反应路线进行：
其中，R的定义如上所述。
进一步的，所述制备方法包括以下步骤：
以在4位含有不同取代基的2-氟苯甲酸为起始原料，与3，4，5-三甲氧基苯胺反应，得到4位不同取代基的2-氟-N-(3,4,5-三甲氧苯基)苯甲酰胺(式2)，式2化合物在劳森试剂的作用下发生硫代反应，得到4位不同取代基的2-氟-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺(式3)，式3化合物与水合肼环合生成式I化合物。
本发明的第三个方面，提供一种组合物，其含有有效量的上述化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐。
本发明的第四个方面，提供一种药物制剂，其含有有效量的上述化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐或上述组合物。
本发明的第五个方面，提供上述化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐或上述组合物或上述药物制剂在制备微管蛋白抑制剂药物中的应用。
本发明的第六个方面，提供上述化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐或上述组合物或上述药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的有益效果：
(1)本发明设计的苯并吡唑类小分子微管蛋白抑制剂，结构新颖，对于增强药物的特异性、有效性，减少毒副作用和防止耐药性等都有很重要的意义。
(2)本发明的化合物为结构新颖的苯并吡唑类小分子微管蛋白抑制剂，对人肝癌HepG2细胞、人非小细胞肺癌A549细胞，人结肠癌HCT16细胞有很强的增殖抑制活性，作用机制与秋水仙碱相似，能够抑制微管蛋白聚合，具有良好的潜在开发应用之价值。
附图说明
图1为实施例4中结构式1化合物的微管蛋白聚合实验结果；
图2为实施例4中结构式2化合物的微管蛋白聚合实验结果。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
如前所述，现有微管抑制剂药物具有毒副作用大、易产生耐药性，结构复杂，合成难度大等问题，因此寻找新型、高效、低毒的微管抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究的一个热点。
有鉴于此，本发明的一个具体实施方式中，提供一种化合物，其具有式I所示的结构：
其中，R选自C1～C10烷基；C1～C10烷氧基、C3～C10环烷基或C6～C10芳基。
本发明的又一具体实施方式中，所述R选自C1～C5直链或支链烷基；C1～C5烷氧基；
本发明的又一具体实施方式中，所述R选自甲基或甲氧基。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述化合物的制备方法，所述方法按如下反应路线进行：
其中，R的定义如上所述。
本发明的又一具体实施方式中，所述制备方法包括以下步骤：
以在4位含有不同取代基的2-氟苯甲酸为起始原料，与3，4，5-三甲氧基苯胺反应，得到4位不同取代基的2-氟-N-(3,4,5-三甲氧苯基)苯甲酰胺(式2)，式2化合物在劳森试剂的作用下发生硫代反应，得到4位不同取代基的2-氟-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺(式3)，式3化合物与水合肼环合生成式I所示化合物。
本发明的又一具体实施方式中，当R取自甲基时，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将2-氟-4-甲基苯甲酸溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺，3,4,5-三甲氧基苯胺，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，搅拌，加水，乙酸乙酯萃取，柱层析，得2-氟-4-甲基-N-(3,4,5-三甲氧苯基)苯甲酰胺；
进一步的，2-氟-4-甲基苯甲酸，3，4，5-三甲氧基苯胺，三乙胺，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯加入量的质量比为5:6.6:4.9：13.7；
(2)将2-氟-4-甲基-N-(3,4,5-三甲氧苯基)苯甲酰胺溶于甲苯中，加入劳森试剂，加热，旋干溶剂，柱层析，得2-氟-4-甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺粗品；
进一步的，2-氟-4-甲基-N-(3,4,5-三甲氧苯基)苯甲酰胺与劳森试剂的质量比为8：7.1；
(3)将步骤(2)所得2-氟-4-甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺粗品溶于二甲基亚砜中，加入水合肼，加热反应，加水，乙酸乙酯提取，柱层析，得6-甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-苯并吡唑-3-胺，其结构式如下：
进一步的，所述2-氟-4-甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺与水合肼的质量比为9：16.7。
本发明的又一具体实施方式中，当R取自甲氧基时，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将2-氟-4-甲氧基苯甲酸溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺，3,4,5-三甲氧基苯胺，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，搅拌，加水，乙酸乙酯萃取，柱层析，得2-氟-4-甲氧基-N-(3,4,5-三甲氧苯基)苯甲酰胺；
进一步的，所述2-氟-4-甲氧基苯甲酸，3，4，5-三甲氧基苯胺，三乙胺，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯加入量的质量比为5:6.6:4.9：13.7；
(2)将2-氟-4-甲氧基-N-(3,4,5-三甲氧苯基)苯甲酰胺溶于甲苯中，加入劳森试剂，加热，旋干溶剂，柱层析，得2-氟-4-甲氧基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺粗品；
进一步的，所述2-氟-4-甲氧基-N-(3,4,5-三甲氧苯基)苯甲酰胺与劳森试剂的质量比为8：7.1；
(3)将步骤(2)所得2-氟-4-甲氧基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺粗品溶于二甲基亚砜中，加入水合肼，加热反应，加水，乙酸乙酯提取，柱层析，得6-甲氧基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-苯并吡唑-3-胺，其结构式如下：
进一步的，2-氟-4-甲氧基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺与水合肼的质量比为9：16.7。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种组合物，其含有有效量的上述化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种药物制剂，其含有有效量的上述化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐或上述组合物；
本发明使用的术语“有效量”表示治疗、改善靶向的疾病或病症或者表现出可检测的治疗效果所需的治疗剂的量。
本发明的化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。实际施用本发明式I所示化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐或上述组合物，可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
本发明的又一具体实施方式中，所述药物制剂为口服制剂或肠胃外给药制剂，可以为片剂、丸剂、胶囊剂或注射剂。
本发明的又一具体实施方式中，其还含有一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体；
本发明的又一具体实施方式中，所述赋形剂选自磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糊精、淀粉、凝胶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
本发明的又一具体实施方式中，载体选自生理盐水、缓冲盐水、葡萄糖、水、甘油、乙醇或它们的组合物。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐或上述组合物或上述药物制剂在制备微管蛋白抑制剂药物中的应用。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐或上述组合物或上述药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的又一具体实施方式中，所述肿瘤包括但不限于肝癌、结肠癌和非小细胞肺癌。
本发明的又一具体实施方式中，在治疗过程中，上述本发明式I所示化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐或上述组合物还可以与至少一种其它抗肿瘤药物合用，这些药物可用于治疗包括但不限于肝癌、结肠癌和非小细胞肺癌。
结合实施例对本发明作进一步的说明，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1：结构式1化合物的制备
(1)将2-氟-4-甲基苯甲酸(50mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入三乙胺(70μL)，3,4,5-三甲氧基苯胺(66mg)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(137mg)，反应2h，加水，乙酸乙酯提取，柱层析，得2-氟-4-甲基-N-(3,4,5-三甲氧苯基)苯甲酰胺(100mg)，产率为96％。熔点：117-118℃。
(2)将2-氟-4-甲基-N-(3,4,5-三甲氧苯基)苯甲酰胺(80mg)溶于甲苯(4mL)中，加入劳森试剂(71mg)，105℃，旋干溶剂，柱层析，得2-氟-4-甲氧基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺粗品。
(3)将步骤(2)所得2-氟-4-甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺粗品溶于二甲基亚砜中，加入水合肼(167μL)，110℃反应，加水，抽滤，得6-甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-苯并吡唑-3-胺(结构式1)，两步总产率64％。熔点：119-120℃。HRMS(ESI)m/z[M+H]+：314.1503。
实施例2：结构式2化合物的制备
(1)将2-氟-4-甲氧基苯甲酸(80mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入三乙胺(100μL)，3,4,5-三甲氧基苯胺(95mg)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(196mg)，反应2h，加水，乙酸乙酯提取，柱层析，得2-氟-4-甲氧基-N-(3,4,5-三甲氧苯基)苯甲酰胺(157mg)，产率为99.6％。熔点：126-127℃。
(2)将2-氟-4-甲氧基-N-(3,4,5-三甲氧苯基)苯甲酰胺(80mg)溶于甲苯(4mL)中，加入劳森试剂(67mg)，105℃，旋干溶剂，柱层析，得2-氟-4-甲氧基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺粗品。
(3)将步骤(2)所得2-氟-4-甲氧基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺粗品溶于二甲基亚砜中，加入水合肼(144μL)，110℃反应，加水，抽滤，得6-甲氧基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-苯并吡唑-3-胺(结构式2)，两步总产率60％。熔点：174-175℃。HRMS(ESI)m/z[M+H]+：330.1453。
实施例3：抗增殖试验
1.试验方法：
将人肝癌HepG2细胞、人非小细胞肺癌A549细胞，人结肠癌HCT16细胞，分别给予不同浓度的式1化合物(实施例1制备)和式2化合物(实施例2制备)，置37℃，5％CO2的培养箱中孵育72h，用四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法测定化合物对肿瘤细胞的抑制率，结果见表1。
2.试验结果：
表1本发明化合物对不同肿瘤细胞的抑制率
实施例4：微管蛋白聚合实验
1.实验药物：实施例1制备的化合物(记为YJC-1)、实施例2制备的化合物(记为YJC-2)、秋水仙碱和二甲基亚砜(DMSO)。
2.实验方法：
微管蛋白聚合实验根据Cytoskeleton公司的Tubulin Polymerization AssayKit说明书进行操作。
3.实验结果分别见图1和图2，由图1和图2可以看出，实施例1制备的化合物与实施例2制备的化合物均可以抑制微管蛋白聚合，与秋水仙碱作用相似。化合物YJC-1与化合物YJC-2抑制微管蛋白聚合IC50分别为3.39μM和4.77μM。
应注意的是，以上实例仅用于说明本发明的技术方案而非对其进行限制。尽管参照所给出的实例对本发明进行了详细说明，但是本领域的普通技术人员可根据需要对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种化合物，其具有式I所示的结构：
其中，R选自C1～C10烷基；C1～C10烷氧基、C3～C10环烷基或C6～C10芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R选自C1～C5直链或支链烷基；C1～C5烷氧基；
优选的，所述R选自甲基或甲氧基。
3.权利要求1或2所述化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法按如下反应路线进行：
其中，R的定义如权利要求1或2中任一项所述。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
以在4位含有不同取代基的2-氟苯甲酸为起始原料，与3，4，5-三甲氧基苯胺反应，得到4位不同取代基的2-氟-N-(3,4,5-三甲氧苯基)苯甲酰胺即式2化合物，式2化合物在劳森试剂的作用下发生硫代反应，得到4位不同取代基的2-氟-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺即式3化合物，式3化合物与水合肼环合生成式I化合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
当R取自甲基时，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将2-氟-4-甲基苯甲酸溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺，3,4,5-三甲氧基苯胺，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，搅拌，加水，乙酸乙酯萃取，柱层析，得2-氟-4-甲基-N-(3,4,5-三甲氧苯基)苯甲酰胺；
(2)将2-氟-4-甲基-N-(3,4,5-三甲氧苯基)苯甲酰胺溶于甲苯中，加入劳森试剂，加热，旋干溶剂，柱层析，得2-氟-4-甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺粗品；
(3)将步骤(2)所得2-氟-4-甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺粗品溶于二甲基亚砜中，加入水合肼，加热反应，加水，乙酸乙酯提取，柱层析，得6-甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-苯并吡唑-3-胺；
优选的，2-氟-4-甲基苯甲酸，3，4，5-三甲氧基苯胺，三乙胺，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯加入量的质量比为5:6.6:4.9：13.7；
优选的，2-氟-4-甲基-N-(3,4,5-三甲氧苯基)苯甲酰胺与劳森试剂的质量比为8：7.1；
优选的，所述2-氟-4-甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺与水合肼的质量比为9：16.7；
当R取自甲氧基时，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将2-氟-4-甲氧基苯甲酸溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺，3,4,5-三甲氧基苯胺，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，搅拌，加水，乙酸乙酯萃取，柱层析，得2-氟-4-甲氧基-N-(3,4,5-三甲氧苯基)苯甲酰胺；
(2)将2-氟-4-甲氧基-N-(3,4,5-三甲氧苯基)苯甲酰胺溶于甲苯中，加入劳森试剂，加热，旋干溶剂，柱层析，得2-氟-4-甲氧基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺粗品；
(3)将步骤(2)所得2-氟-4-甲氧基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺粗品溶于二甲基亚砜中，加入水合肼，加热反应，加水，乙酸乙酯提取，柱层析，得6-甲氧基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-苯并吡唑-3-胺；
优选的，所述2-氟-4-甲氧基苯甲酸，3，4，5-三甲氧基苯胺，三乙胺，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯加入量的质量比为5:6.6:4.9：13.7；
优选的，所述2-氟-4-甲氧基-N-(3,4,5-三甲氧苯基)苯甲酰胺与劳森试剂的质量比为8：7.1；
优选的，2-氟-4-甲氧基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫代苯甲酰胺与水合肼的质量比为9：16.7。
6.一种组合物，其特征在于，其含有有效量的权利要求1或2所述化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐。
7.一种药物制剂，其特征在于，其含有有效量的权利要求1或2所述化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐或权利要求6所述组合物。
8.如权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为口服制剂或肠胃外给药制剂，选自片剂、丸剂、胶囊剂或注射剂；
优选的，所述药物制剂还含有一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体；
进一步优选的，所述赋形剂选自磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糊精、淀粉、凝胶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；
进一步优选的，载体选自生理盐水、缓冲盐水、葡萄糖、水、甘油和乙醇中的一种或多种。
9.权利要求1-2任一项所述化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐或权利要求6所述组合物或权利要求7-8任一项所述药物制剂在制备微管蛋白抑制剂药物中的应用。
10.权利要求1-2任一项所述化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐或权利要求6所述组合物或权利要求7-8任一项所述药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用；优选的，所述肿瘤包括肝癌、结肠癌和非小细胞肺癌。
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