CN108218794A - 一种新型的ido抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式I所示的IDO抑制剂及其制备方法，其中W、M、Ar基团的定义如说明书所示。本发明同时提供了包含式I化合物的药物组合物及其用途。所述的式I化合物及其的药学上可接受的盐在制备与吲哚胺2,3‑双加氧化酶(IDO)相关的疾病药物方面的用途，具体而言其在治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病方面的应用，初步药物活性研究结果表明其具有较好的IDO抑制活性，具有潜在的药用价值。

Description

一种新型的IDO抑制剂
技术领域
本领域属于抗肿瘤药物领域，具体涉及一种IDO抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧化酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)是肝脏以外唯一的催化色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中。IDO可通过降低微环境中色氨酸的浓度而达到抑制病原微生物增殖的作用；IDO与神经系统疾病也密切相关,它能降低5-羟色胺的水平而导致抑郁,也可造成脑中喹啉酸等具有神经毒性的代谢产物的累积；一些证据表明，IDO参与免疫耐受的诱导。哺乳动物妊娠、肿瘤耐药性、慢性感染和自身免疫性疾病的研究表明，表达IDO的细胞能抑制T细胞反应，促进耐受性，因此IDO在抑制T细胞免疫和抗肿瘤免疫、诱导母胎免疫耐受和移植物免疫耐受中均发挥重要的代谢性免疫调节作用。目前，IDO是一个重要的药物发现靶标，已经成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点。
目前国内外尚无IDO抑制剂药物上市，已有两个化合物在国外进入临床试验分别是美国New link Genetics公司的NLG919化合物、Indoximod(NLG-8189)与美国Incyte公司的INCB024360化合物，涉及IDO抑制剂的发明专利申请有WO2016071293、WO2010005958、WO2014066834、WO2016155545等。
Indoximod(NLG-8189)，一个甲基化的色氨酸，由NewLink Genetics公司研发，作为IDO(吲哚胺-(2,3)-双加氧酶)通路抑制剂，并且能够逆转IDO介导的免疫抑制，具有非常好的临床应用前景。
目前，IDO抑制剂的研发仍存在较高的技术壁垒，现有的IDO抑制剂抑制效力尚不理想，IDO抑制剂作为具有新药靶、新机制的药物，可应用于治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病，具有非常好的市场价值，为了满足目前临床上对IDO调控代谢物的需要，一系列具有药物活性的IDO抑制剂有待研究，这对于医药领域具有重大的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种IDO抑制剂及其制备方法。
本发明的另一个目的是提供包含式I所述IDO抑制剂的药物组合物及其用途。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐
其中，
W基团任意选自5～12元芳基、5～12元杂芳基、C1～6烷氧基或者卤素中的一种；
M基团任意选自5～12元芳基、5～12元杂芳基、C1～6烷氧基或者-Cl、-Br、-I中的一种；
其中5～8元芳基或杂芳基可以分别独立地被选自C1～10烷基、C1～10烷氧基、C1～6硫醚基，例如是乙烯基、-Cl、C2～6酰基、三氟甲氧基、二甲氨基、二乙氨基中的一种或几种所取代；
Ar基团代表取代或非取代的苯基、萘基，所述的取代基别独立地任意选自卤素、C1～10烷基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基中的一种或几种。
在一种方案中，所述的5～12元芳基为6元芳基并五元含氧杂环基，更进一步地，5～12元芳基为苯并二氧五环基。
在一种方案中，所述的5～12元杂芳基为含氮5～6元杂芳基，例如是吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基。
在一种方案中，所述的5～12元杂芳基为噻吩基。
本发明还提供通式I化合物及其盐的制备方法，但不仅限于以下描述的方法。所有的原料都是根据符合通式规律的目标分子的基团特征，并通过这些路线中的方案、有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者直接购买的。
式I的反应路线如下所示：
式I化合物的合成路线中W、M、Ar基团的定义与说明书上文中的通式I中的定义相同。
式I化合物的制备方法含有如下步骤：
步骤一、以4-氯嘧啶衍生物为原料，与Boc-肼在有机碱的作用下进行反应，得到化合物1。溶剂可以为乙醇，异丙醇，甲醇等，有机碱可以三乙胺，DIEA，DBU等
步骤二、以化合物1为原料，与5～12元芳基、5～12元杂芳基硼酸酯或硼酸反应，得到化合物2；当W和M都取同一样基团时，5～12元芳基、5～12元杂芳基硼酸酯或硼酸的投料量为原料的3～5当量。当W和M都取不一样基团时，先将化合物1与5～12元芳基、5～12元杂芳基硼酸酯或硼酸反应，投料量为原料的0.6～1.5当量，优先取代M基团；将得到以W为卤素为主的中间体，该中间体可以保留卤素，可以与其他含有5～12元芳基、5～12元杂芳基的硼酸酯类化合物或硼酸类化合物进行suzik偶联反应，可以进行芳胺取代，可以脂肪醇取代，最终得到W和M不同的化合物2；溶剂为1，4-二氧六环、DEM、DMF甲醇，乙醇等；碱可以为碳酸钠，磷酸钠，碳酸钾等；催化剂四三苯基膦钯，二茂铁二氯化钯，双三苯基膦二氯化钯等。
步骤三、以化合物2为原料，酸性脱除保护基团得到化合物3，溶剂为二氯甲烷，甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯等，酸性介质为三氟乙酸，盐酸，对甲苯磺酸。当W为甲氧基时，采用盐酸甲醇加热反应，得到化合物3。
步骤四、以化合物3为原料，与含取代或非取代的苯基、萘基的磺酰氯类化合物反应得到最终化合物。溶剂为DMF，DME,四氢呋喃，二氯甲烷等；碱可以为三乙胺，DIEA,碳酸钾，碳酸钠等。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，其中含有治疗有效量的式I的药学上可接受的盐作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。
该药物组合物优选含有重量比为1％-99％的式I的药学上可接受的盐作为活性成分，更优选含有重量比为5％-60％的活性成分。
含所述活性成分化合物的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、式I的药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
除非另有说明，下列用在权利要求书和说明书中的术语有如下含义：
“芳基”表示5至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、-Cl、羟基、低级烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。优选地，芳基为5元单环芳基、6元单环芳基。
“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更为优选一个或两个。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑；优选地，杂芳基为含氮5元单环杂芳基、含氮6元单环杂芳基。
“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。本发明中的烷基包含“亚烷基”。含1－6个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、亚乙基、丙基、亚丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、亚丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、亚丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。
“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义与说明书上文定义相同。“烷氧基”优选包括1至8个碳原子的烷氧基，更优选1至6个碳原子的烷氧基；代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“硫醚基”表示由一个硫原子连接两个C1～10烷基的脂肪硫醚基团，碳原子的个数优选1～6。
“烯基”表示-CH＝CH-
“酰基”有机或无机含氧酸分子中去掉羟基后，剩下的一价原子团统称为酰基。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氯或溴。
“三氟甲基”表示-CF3。
“二甲氨基”表示二甲胺分子中去掉亚氨基上的氢原子后,剩下一价的基团。
“二乙氨基”表示二乙胺分子中去掉亚氨基上的氢原子后,剩下一价的基团。
“羧基”表示-COOH。
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。这类盐用于哺乳动物体内具有安全性、有效性和应有的生物活性。
“药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐、异构体和前药等与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。赋形剂的实例包括(不局限于)碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明还提供了所述的式I化合物及其药学上可接受的盐在制备与吲哚胺2,3-双加氧化酶(IDO)相关的疾病药物方面的用途，具体而言其在治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病方面的应用，初步药物活性研究结果表明其具有较好的IDO抑制活性，具有潜在的药用价值。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1化合物I-1的制备
第一步：化合物1合成
100ml单口瓶中依次加入5.05g 5-溴-2,4-二氯嘧啶，加入25ml乙醇溶清后，置于0℃下，加入2.25g三乙胺后，称取3.50g Boc肼，用50ml乙醇溶清后低温下滴入到上述反应液中，滴加完毕，转移至室温搅拌2h,TLC检测原料反应完全，旋去乙醇，倒入水中，加EA萃取后，加柠檬酸水溶液洗涤1次，饱和氯化钠洗涤2次，水相反萃1次，合并有机相，干燥旋干得淡黄色固体化合物1。
第二步：化合物2的合成
100ml单口瓶中依次加入0.5g化合物1，0.74g苯硼酸，0.28g Pd(dppf)Cl2，0.64g碳酸钾，以及20ml DMA和2ml水，氮气保护下120℃反应2小时，TLC检测，原料反应完全，倒入水中，加EA萃取后，减压旋干，柱层析得到化合物2。
第三步：化合物3的合成
100ml单口瓶中依次加入0.38g化合物2,加入20ml甲醇溶清后，再加入5ml浓盐酸，50℃下反应半小时，TLC检测原料反应完全，旋去甲醇，倒入水中加氨水调至弱碱性，加EA萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤2次，有机相干燥后旋干得到类白色固体化合物3。
第四步：化合物I-1的合成
100ml单口瓶中依次加入0.21g化合物3，加入20ml DMF溶清后，低温下滴加0.29g间溴苯磺酰氯，滴加完毕，转移至室温搅拌反应半小时，TLC检测原料反应完全，倒入水中，加EA萃取后，减压旋干，柱层析得到化合物化合物I-1。
MS(M+H+)＝509.5.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):
δ＝10.08(s,1H),9.12(s,1H),8.17(s,1H),8.10(s,1H),8.02-8.01(m,1H),7.91(s,1H),7.82-7.81(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.37-7.33(m,1H),7.30-7.21(m,5H),2.42-2.40(m,6H)ppm.
实施例2化合物I-2的制备
第一步：化合物6的合成
100ml单口瓶中依次加入0.20g化合物5,加入10ml甲醇溶清后，再加入5ml浓盐酸，50℃下反应半小时，TLC检测原料反应完全，旋去甲醇，倒入水中加氨水调至弱碱性，加EA萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤2次，有机相干燥后旋干得到棕黑色油状液体，柱层析得到化合物6。
第二步：化合物I-2的合成
100ml单口瓶中依次加入0.21g化合物6，加入10ml DMF溶清后，低温下滴加用2mlDMF溶解的0.20g对甲基苯磺酰氯，滴加完毕，低温温搅拌反应半小时，TLC检测原料反应完全，将反应液倒入水中，加入EA萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤2次，水相反萃1次，干燥旋干柱层析分离得到0.09g类白色固体化合物I-2。
MS(M+H+)＝385.5.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝9.57(s,1H),8.83(s,1H),7.84(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.35-7.32(m,3H),7.21-7.14(m,3H),3.70(s,3H),2.35-2.34(m,6H)ppm.
实施例3化合物I-3的制备
第一步：化合物5的合成
100ml单口瓶中依次加入1.01g化合物1,1.05g间甲基苯硼酸，0.18g Pd(dppf)Cl2,1.28g碳酸钾，以及30ml 1,4-二氧六环和5ml水，氮气保护下100℃反应12小时，TLC检测原料反应完全，倒入水中，加EA萃取后，有机相用饱和氯化钠洗涤2次，水相反萃1次，合并有机相，干燥旋干后柱层析分离得0.14g类白色固体化合物5。
第二步：化合物8的合成
100ml单口瓶中依次加入0.20g化合物5，加入10ml THF溶清后，再加入3ml浓盐酸，室温反应2小时，TLC检测原料反应完全，倒入水中加氨水调至弱碱性，加EA萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤2次，有机相干燥后旋干得到黄色油状液体化合物8，直接投下一步。
第三步：化合物I-3的合成
100ml单口瓶中依次加入0.11g化合物8,加入10ml DMF溶清后，低温下滴加0.17g对三氟甲基苯磺酰氯，滴加完毕，低温温搅拌反应半小时，TLC检测原料反应完全，将反应液倒入水中，加入EA萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤2次，水相反萃1次，干燥旋干柱层析分离得到0.04g类白色固体化合物I-3。
MS(M+H+)＝443.4
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):
δ＝10.29(s,1H),9.44(s,1H),8.04-8.02(m,2H),7.95-7.93(m,3H),7.41-7.37m,1H),7.27-7.25(m,1H),7.20-7.18(m,2H),2.36(s,3H)ppm.
参照上述化合物的制备方法例，在合适的溶剂及反应温度下制备得到化合物I-4～49,测试核磁及质谱,其结果如下表所示。
表1实施例列表
生物学评价
测试例1化合物对IDO1的抑制活性测定：
以下结合测试例进一步解释本发明，但这些测试例并非意味着限制本发明，下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果。化合物的结构式如说明书上文实施例所示。
1、材料，试剂盒及仪器
L-抗坏血酸钠
4-(二甲基氨基)苯甲醛
三氯乙酸
L-色氨酸(Cat:T8941-25G,SIGMA)
亚甲基蓝(Cat:M9140-25G,SIGMA)
磷酸二氢钾(Cat:10017618,国药化学试剂)
磷酸氢二钠(Cat:20040618,国药化学试剂)
恒温水槽(Cat:DK-8D,上海精宏实验设备)
多功能酶标仪(Cat:M5,Molecular Devices)
96孔反应板(Cat:3590,costar)
IDO1蛋白酶(市售)
台式酶标仪SpectraMax M5 Microplate Reader(Molecular Devices)
待测化合物：自制
阳性对照药：Indoximod(NLG-8189)(市售)
2、试剂配制
100mM PBS：
按照3:5混合100mM磷酸氢二钠和100mM磷酸二氢钾，PH6.5
IDO1测定缓冲液：
含有400μML-色氨酸，20mM抗坏血酸盐，20μM亚甲蓝和1000U/ml过氧化氢酶的100mM PBS，PH6.5
30％三氯乙酸
30％三氯乙酸的ddH 2O溶液
Ehrlich试剂
1％(w/v)4-(二甲基氨基)苯甲醛化合物稀释
用DMSO溶解所有化合物，测定时，按需要的浓度对各个化合物进行稀释，每个浓度为复孔，控制DMSO的终浓度为1％。
3.测试方法
a.)配制反应混合物：在100μL IDO1测定缓冲液中加入50nM IDO1和所需浓度的待测化合物。IDO1和测定缓冲液需要预热到37℃。
b.)37℃恒温水槽中反应30min。
c.)加入50μL 30％三氯乙酸。
d.)52℃恒温水槽中反应30min。
e.)室温下12000g离心10min。
f.)混合100μL上清和100μL Ehrlich试剂。
g.)用M5酶标仪在480nm测定吸光。
4.数据分析
抑制率＝(ODpositive―ODsample)/(ODpositive―ODnegative)*100％
5.结果与讨论
本实验检测待测化合物在10μM和1μM时对IDO1酶的抑制活性，每个稀释浓度为复孔测试，控制反应体系的DMSO终浓度为1％，在两个浓度的抑制率分别测试两次，取平均值，实验结果如下表所示，其中化合物NLG8189为阳性参考化合物，结果表明本申请待测化合物对IDO1蛋白酶表现出较强的抑制活性。
表3化合物在10μM时对IDO1酶的抑制活性(抑制率单位％)
表4化合物在1μM时对IDO1酶的抑制活性

Claims (10)

1.一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐
其中，
W基团任意选自5～12元芳基、5～12元杂芳基、C1～6烷氧基或者卤素中的一种；
M基团任意选自5～12元芳基、5～12元杂芳基、C1～6烷氧基或者-Cl、-Br、-I中的一种；
其中5～8元芳基或杂芳基可以分别独立地被选自C1～10烷基、C1～10烷氧基、C1～6硫醚基，例如是乙烯基、-Cl、C2～6酰基、三氟甲氧基、二甲氨基、二乙氨基中的一种或几种所取代；
Ar基团代表取代或非取代的苯基、萘基，所述的取代基别独立地任意选自卤素、C1～10烷基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的5～12元芳基为6元芳基并五元含氧杂环基。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的5～12元芳基为苯并二氧五环基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的5～12元杂芳基为含氮5～6元杂芳基。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的杂芳基任意选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的5～12元杂芳基为噻吩基。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于选自：
或其药学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，其特征在于包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1至7中任意一项所定义的化合物作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。
9.含有权利要求1至7中任意一项所定义的化合物在与吲哚胺2,3-双加氧化酶(IDO)相关的疾病药物中的应用。
10.含有权利要求1至7中任意一项所定义的化合物在肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病方面的应用。
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