ES2902549T3 - Inhibidor de tirosina cinasa y aplicación del mismo - Google Patents
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Abstract
Compuestos con las fórmulas **(Ver fórmula)** o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
DESCRIPCIÓN
Inhibidor de tirosina cinasa y aplicación del mismo
Campo de la invención
La invención se refiere al campo técnico de la medicina, en particular a inhibidores de tirosina cinasa y a los usos de los mismos.
Antecedentes de la invención
La proteína cinasa es un fosfotransferasa que transfiere el grupo éster fosfato gamma de adenosina trifosfato (ATP) a un residuo de aminoácido específico, para lograr la fosforilación de proteínas y así lograr sus funciones fisiológicas y bioquímicas.
La proteína cinasa tiene una función importante en la conducción de información. La proteína cinasa anómala no puede realizar una transmisión de señales normal y puede provocar cambios patológicos, tales como el estado patológico de las proteínas cinasas, tal como la proliferación de células tumorales, muerte celular, inflamación, enfermedad cardiovascular, etc. La proteína cinasa se divide principalmente en dos categorías: proteína tirosina cinasa (PTK) y receptor tirosina cinasa (RTK). ROS1/C-MET en la proteína cinasa MET es una sublínea importante de RTP, y también se conoce como hHGFR y RON; ROS1/C-MET puede desempeñar un papel importante en el crecimiento y metabolismo de las células iniciadoras de tumores, y es el objetivo de las investigaciones clínicas sobre múltiples fármacos.
El documento US 2010/239576 A1 da a conocer compuestos de aminoéster, sales y formulaciones farmacéuticas de los mismos útiles para modular la actividad de la proteína tirosina cinasa y para modular la señalización inter y/o intracelular. También se dan a conocer composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden tales compuestos y métodos de uso de las composiciones en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos en mamíferos, especialmente seres humanos.
El documento CN 104 817 497 A da a conocer derivados de alquinilquinolina y sales, hidratos, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un método de preparación y aplicación de los mismos. También se describe el método de preparación para los derivados y la actividad de inhibición de los compuestos para una variedad de proteína tirosina cinasas (por ejemplo, C-Met y VEGFR). Los compuestos dados a conocer pueden usarse como fármacos antineoplásicos para el tratamiento de cánceres humanos. El documento WO 2010/045095 A1 da a conocer compuestos útiles para modular la actividad de la proteína tirosina cinasa y para modular la señalización inter y/o intracelular. También se dan a conocer composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden tales compuestos y métodos de uso de las composiciones en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos en mamíferos, especialmente seres humanos.
Por tanto, en el campo de la tecnología biomédica se necesitan con urgencia inhibidores de cinasa ROS1/C-MET, especialmente inhibidores de tirosina cinasa de compuestos micromoleculares.
Sumario de la invención
El problema técnico que va a resolverse por la invención es proporcionar un inhibidor de tirosina cinasa, el inhibidor de cinasa puede inhibir la actividad de múltiples tirosina cinasas implicadas en la conducción de señales, tales como C-MET, VEGF, KDR, RON, KIT, PdGf , FGF, SRC, etc., y puede inhibir de manera eficaz la proliferación de células tumorales para obtener un mejor efecto terapéutico sobre los cánceres en la clínica. Para resolver el problema técnico anterior, la invención se implementa mediante la solución técnica definida en las reivindicaciones adjuntas.
El portador farmacéuticamente aceptable no es tóxico y puede usarse para una aplicación auxiliar sin un efecto adverso sobre el efecto terapéutico del compuesto. Tal portador puede ser cualquier excipiente sólido, excipiente líquido, excipiente semisólido o excipiente gaseoso comúnmente disponible en composición en aerosol para los expertos en la técnica. Los excipientes de fármacos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, polvos de talco, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, gliceril estearil éter, cloruro de sodio, leche desnatada anhidra, etc. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse de glicerina, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, incluyendo el aceite originado a partir de petróleo, aceite animal y vegetal o sintético, tal como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los portadores líquidos preferibles, especialmente los usados para disoluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, disolución acuosa de glucosa y glicol. Además, también pueden añadirse en la composición otros adyuvantes, tales como un agente aromatizante, un agente edulcorante, etc.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en la dosis terapéutica eficaz, pueden administrarse o bien por vía oral o bien sistémica (tal como por vía transcutánea, inhalación nasal o supositorio), o bien por vía parenteral (tal como por vía intramuscular, por vía intravenosa o por vía subcutánea). Se prefiere la administración oral, y puede ajustarse según la gravedad de la enfermedad.
La cantidad de aplicación real (es decir, principio activo) para el compuesto de la invención depende de múltiples factores, tales como la gravedad de la enfermedad que va a tratarse, la edad y el nivel relativo de salud del sujeto tratado, la eficacia del compuesto usado, la manera y forma de administración, y otros factores.
Pueden prepararse diversas formas de dosificación de la composición medicinal de la invención según los métodos convencionales en el campo de la farmacia. Por ejemplo, el compuesto puede mezclarse con uno o más portadores, y luego prepararse en la forma de dosificación deseada, tal como comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólido, polvo, formulación de liberación lenta, disolución, suspensión, disolvente de formulación magistral, aerosol, etc.
La tirosina cinasa es una diana con efecto obvio para los fármacos antitumorales, mientras que los compuestos de la invención tienen una actividad significativa en la inhibición de la tirosina cinasa, los experimentos han confirmado que estos compuestos tienen un efecto inhibidor sobre la proliferación de diversas células cancerosas y, por tanto, los compuestos de la invención son aplicables para tratar diversos cánceres. Especialmente, tiene mejores efectos terapéuticos sobre el cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de ovario, cáncer de colon y glioma maligno.
Los compuestos de la invención y cada una de las múltiples cinasas de conducción de señales, tales como C-MET, VEGF, KDR, RON, KIT, p Dg F, FGF, SRC, etc., tienen una bioactividad favorable y están asociadas con múltiples rutas de conducción de señales, y, por tanto, tienen efectos terapéuticos sobre diversas enfermedades, tales como cáncer, inflamación, linfedema, diabetes mellitus, etc.
Los inhibidores de tirosina cinasa de la invención pueden inhibir la bioactividad de múltiples cinasas de conducción de señales, tales como C-MET, VEGF, KDR, etc., y pueden inhibir de manera eficaz la proliferación celular y tienen efectos terapéuticos favorables sobre diversas enfermedades tales como el cáncer. En particular, la presente invención tiene efectos terapéuticos significativos, especialmente sobre el cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de ovario, glioma maligno, etc., y tiene una perspectiva de aplicación muy amplia.
Breve descripción de los dibujos
La invención se explicará con más detalle combinándola con los dibujos y las realizaciones.
La figura 1 es la curva ajustada para la inhibición sobre la proliferación de células de adenocarcinoma de pulmón humano HCC78 en el ejemplo 10 de la invención;
la figura 2 es la curva ajustada para la inhibición sobre la proliferación de células de glioma maligno humano U87MG en el ejemplo 10 de la invención;
la figura 3 es la curva ajustada para la inhibición sobre la proliferación de células de cáncer de estómago humano MKN-45 en el ejemplo 10 de la invención;
la figura 4 es la curva ajustada para la inhibición sobre la proliferación de células de adenocarcinoma de pulmón humano HCC78 en el ejemplo 10 de la invención;
la figura 5 es la curva ajustada para la inhibición sobre la proliferación de células de cáncer de ovario humano SK-OV-3 en el ejemplo 10 de la invención;
la figura 6 es la curva ajustada para la inhibición sobre la proliferación de células de cáncer de colon humano HCT116 en el ejemplo 10 de la invención;
la figura 7 es la curva ajustada para la inhibición sobre la proliferación de células de adenocarcinoma de pulmón humano A549 en el ejemplo 10 de la invención.
Descripción detallada de la invención
Ejemplo 1. Síntesis de compuesto inhibidor de tirosina cinasa 24
Etapa 1: se disolvieron 1,3 g, 7 mmol de compuesto 19 en 50 ml de metanol. El compuesto 19 es trans-1,2-cidopropanodicarboxilato de dietilo. Luego se añadió 1 N de disolución de NaOH 1 mol/l a la disolución anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; después de secar mediante destilación, se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 1 g de aceite amarillo 20 con un rendimiento del 77%; el compuesto 20 es trans-1,2-ciclopropanodicarboxilato de monoetilo, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Etapa 2: se disolvió 1 g, 6 mmol de compuesto 20 en 30 ml de dimetilformamida (DMF), luego se añadieron 4,6 g, 12 mmol de agente de condensación polipeptídico (HATU) y 3 ml de trietilamina a la disolución anterior, luego se añadieron 0,6 g, 6 mmol de morfolina después de agitar a temperatura ambiente durante 0,5 h, y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; después de secar mediante destilación, se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 1 g de líquido incoloro con un rendimiento del 77% como compuesto 21; el compuesto 21 es (1s,2s)-2-morfolin-4-carbonil)ciclopropanocarboxilato de etilo, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Etapa 3: se disolvió 1 g, 4 mmol de compuesto 21 en 30 ml de THF, se añadió 1 N de disolución de hidruro de litio y aluminio (LAH) 1 mol/l bajo un baño de hielo, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h; luego se filtró la disolución de reacción agitada uniformemente después de extinguir con sulfato de sodio decahidratado; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, y se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 0,5 g de líquido incoloro como compuesto 22 con un rendimiento del 66%; el compuesto 22 es (1s,2s)-2-morfolin-metil)ciclopropilmetanol, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Etapa 4: se disolvieron 0,3 g, 1,7 mmol de compuesto 22 en 30 ml de diclorometano, luego se añadieron 0,3 g, 3,4 mmol de N-metilpirrol y 0,3 g, 1,7 mmol de cloruro de paratoluenosulfonilo a la disolución anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 0,1 g de sólido blanco con un rendimiento del 18% como compuesto 23; el compuesto 23 es (1s,2s)-(2-morfolin-metil)ciclopropil-p-metilbencenosulfonato de metilo, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Etapa 5: se disolvieron 0,1 g, 0,2 mmol de compuesto A (el compuesto A es N-p-fluorofenil-N-3-fluoro-4-(6-metoxil-7-hidroxiquinolin-4-)oxifenilciclopropil-1,1-dimetilformamida) y 0,1 g, 0,3 mmol de compuesto 23 en 10 ml de acetonitrilo, luego se añadieron 0,2 g, 0,5 mmol de carbonato de cesio a la disolución anterior, y se agitó a reflujo durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; después de secar mediante destilación, se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando el método de preparación inverso, para obtener 0,01 g de sólido amarillo con un rendimiento del 8% como compuesto 24; el compuesto 24 es N-p-fluorofenil-N-3-fluoro-4-[6-metoxil-7-(1S,2S)-2-morfolinometilciclopropilmetoxiquinolin-4-]oxifenilciclopropil-1,1-dimetilformamida, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Ejemplo 2. Síntesis de compuesto inhibidor de tirosina cinasa 5
El método incluye las siguientes etapas:
Etapa 1: se disolvieron 1 g, 5,2 mmol de compuesto 1 (el compuesto 1 es 3-(benciloximetil)ciclobutil-1-cetona) y 0,46 g, 5,2 mmol de morfolina en 30 ml de dicloroetano, luego se añadieron 3,3 g, 15,6 mmol de borohidruro de sodio de acetato y 1 gota de ácido acético a la disolución anterior, y se agitó a reflujo durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 1 g de líquido incoloro con un rendimiento del 73% como compuesto 2; el compuesto 2 es (3-morfolin-ciclobutil-1 -)metil bencil éter, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Etapa 2, se disolvió 1 g, 3,8 mmol de compuesto 2 en 30 ml de metanol, luego se añadieron 0,1 g de negro de paladio y 2 ml de ácido metanoico a la disolución anterior, y se agitó a reflujo durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 0,3 g de líquido incoloro con un rendimiento del 46% como compuesto 3; el compuesto 3 es 3-morfolin-ciclobutilmetanol, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Etapa 3: se disolvieron 0,3 g, 1,7 mmol de compuesto 3 en 30 ml de diclorometano, se añadieron 0,3 g, 3,4 mmol de N-metilpirrol y 0,3 g, 1,7 mmol de cloruro de paratoluenosulfonilo a la disolución anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 0,2 g de sólido blanco con un rendimiento del 35% como compuesto 4; el compuesto 4 es N-p-fluorofenil-N-3-fluoro-4-(6-metoxi-7-hidroxiquinolin-4-)oxifenilciclopropil-1,1-dimetilformamida, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Etapa 4: se disolvieron 0,1 g, 0,2 mmol de compuesto A (el compuesto A es N-p-fluorofenil-N-3-fluoro-4-(6-metoxil-7-hidroxiquinolin-4-)oxifenilciclopropil-1,1-dimetilformamida) y 0,1 g, 0,3 mmol de compuesto 4 en 10 ml de acetonitrilo, se añadieron 0,2 g, 0,5 mmol de carbonato de cesio, y se agitó a reflujo durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; después de secar mediante destilación, se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando el método de preparación inverso, para obtener 0,02 g de sólido amarillo con un rendimiento del 16% como compuesto 5; el compuesto 5 es N-p-fluorofenil-N-3-fluoro-4-[6-metoxil-7-(3-morfolin-ciclobutil)metoxiquinolin-4-]oxifenilciclopropil-1, 1 -dimetilformamida), y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Ejemplo 3. Síntesis de compuesto inhibidor de tirosina cinasa 10
El método incluye las siguientes etapas:
Etapa 1: se disolvieron 1 g, 5,2 mmol de compuesto 6 (el compuesto 6 es 3-benciloxiciclobutil-1-cetona) y 0,46 g, 5,2 mmol de morfolina en 30 ml de dicloroetano, se añadieron 3,3 g, 15,6 mmol de borohidruro de sodio de acetato y 1 gota de ácido acético a la disolución anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 1,1 g de líquido incoloro con un rendimiento del 80% como compuesto 7; el compuesto 7 es 3-morfolin-ciclobutil
bencil éter, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Etapa 2: se disolvió 1 g, 3,8 mmol de compuesto 7 en 30 ml de metanol, se añadieron 0,1 g de negro de paladio y 2 ml de ácido metanoico a la disolución anterior, y se agitó a reflujo durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 0,3 g de líquido incoloro con un rendimiento del 46% como compuesto 8; el compuesto 8 es 3-morfolin-ciclobutanol, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Etapa 3: se disolvieron 0,3 g, 1,7 mmol de compuesto 8 en 30 ml de diclorometano, se añadieron 0,3 g, 3,4 mmol de N-metilpirrol y 0,3 g, 1,7 mmol de cloruro de paratoluenosulfonilo a la disolución anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 0,1 g de sólido blanco con un rendimiento del 18% como compuesto 9; el compuesto 9 es (3-morfolin-ciclobutil) éter del ácido p-toluenosulfónico, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
8 9
Etapa 4: se disolvieron 0,1 g, 0,2 mmol de compuesto A en 10 ml de dioxano, el compuesto A es N-p-fluorofenil-N-3-fluoro-4-(6-metoxil-7-hidroxiquinolin-4-)oxifenilciclopropil-1,1-dimetilformamida, se añadieron 0,02 g, 0,2 mmol de terc-butóxido de potasio a la disolución anterior, se añadieron 0,1 g, 0,3 mmol de compuesto 9 después de agitar a temperatura ambiente durante 0,5 h, y luego se agitó a 50°C durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; después de secar mediante destilación, se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando el método de preparación inverso, para obtener 0,1 g de sólido amarillo con un rendimiento del 8% como compuesto 10; el compuesto 10 es N-pfluorofenil-N-3-fluoro-4-[6-metoxil-7-(3-morfolin-ciclobutil)oxiquinolin-4-]oxifenilciclopropil-1,1-dimetilformamida, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Ejemplo 4. Síntesis de compuesto inhibidor de tirosina cinasa 38 (no cubierto por las reivindicaciones)
El compuesto B tiene la formula estructural a continuación:
El método incluye las siguientes etapas:
Etapa 1: se disolvieron 1 g, 5,2 mmol de compuesto 34 y 0,46 g, 5,2 mmol de morfolina en 30 ml de dicloroetano, el compuesto 34 es 3-benciloxiciclobutil-1-cetona, se añadieron 3,3 g, 15,6 mmol de borohidruro de sodio de acetato y 1 gota de ácido acético a la disolución anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 1,1 g de líquido incoloro con un rendimiento del 80% como compuesto 35; el compuesto 35 es 3-morfolinciclobutil bencil éter, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Etapa 2: se disolvió 1 g, 3,8 mmol de compuesto 35 en 30 ml de metanol, se añadieron 0,1 g de negro de paladio y 2 ml de ácido metanoico a la disolución anterior, y se agitó a reflujo durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 0,3 g de líquido incoloro
con un rendimiento del 46% como compuesto 36; el compuesto 36 es 3-morfolin-ddobutanol, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Etapa 3: se disolvieron 0,3 g, 1,7 mmol de compuesto 36 en 30 ml de diclorometano, se añadieron 0,3 g, 3,4 mmol de N-metilpirrol y 0,3 g, 1,7 mmol de cloruro de paratoluenosulfonilo, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 0,1 g de sólido blanco con un rendimiento del 18% como compuesto 37; el compuesto 37 es 3-morfolin-ciclobutil bencil éter, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
36 37
Etapa 4: se disolvieron 0,1 g, 0,2 mmol de compuesto B en 10 ml de dioxano, el compuesto B es N-p-fluorofenil-N-3-fluoro-4-(6-metoxil-7-hidroxiquinolin-4-)oxifenilciclobutil-1,1-dimetilformamida, se añadieron 0,02 g, 0,2 mmol de terc-butóxido de potasio, se añadieron 0,1 g, 0,3 mmol de compuesto 33 después de agitar a temperatura ambiente durante 0,5 h, el compuesto 33 es éster (3-morfolin-ciclobutílico) del ácido p-toluenosulfónico, y luego se agitó a 50°C durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; después de secar mediante destilación, se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando el método de preparación inverso, para obtener 0,01 g de sólido amarillo con un rendimiento del 8% como compuesto 38; el compuesto 38 es N-p-fluorofenil-N-3-fluoro-4-[6-metoxil-7-(3-morfolinciclobutil)oxiquinolin-4-]oxifenilciclobutil-1,1-dimetilformamida, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Ejemplo 5. Síntesis de compuesto inhibidor de tirosina cinasa 15
El método incluye las siguientes etapas:
Etapa 1: se disolvieron 2 g, 12 mmol de compuesto 11 y 1 g, 12 mmol de morfolina en 30 ml de DMF, el compuesto 11 es 2,2-difluoromalonato de dimetilo, y se agitó a 100°C durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 1,5 g de líquido incoloro con un rendimiento del 57% como compuesto 12; el compuesto 12 es 2,2-difluoro-3-morfolin-3-oxopropionato de metilo, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Etapa 2: se disolvieron 1,5 g, 7 mmol de compuesto 12 en 30 ml de tetrahidrofurano (THF), se añadieron 28 ml, 28 mmol de LAH 1 mol/l bajo un baño de hielo, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h; luego se filtró la disolución de reacción durante la noche después de extinguir con sulfato de sodio decahidratado; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 0,5 g de líquido incoloro con un rendimiento del 41 % como compuesto 13; el compuesto 13 es alcohol 2,2-difluoro-3-morfolin-1-propílico, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Etapa 3: se disolvieron 0,3 g, 1,7 mmol de compuesto 13 en 30 ml de diclorometano, se añadieron 0,3 g, 3,4 mmol de N-metilpirrol y 0,3 g, 1,7 mmol de cloruro de paratoluenosulfonilo a la disolución anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 0,1 g de sólido blanco con un rendimiento del 18% como compuesto
14; el compuesto 14 es p-toluenosulfonato de (2,2-difluoro-3-morfolin-1-)propilo, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Etapa 4: se disolvieron 0,1 g, 0,2 mmol de compuesto A y 0,1 g, 0,3 mmol de compuesto 14 en 10 ml de acetonitrilo, el compuesto A es N-p-fluorofenil-N-3-fluoro-4-(6-metoxil-7-hidroxiquinolin-4-)oxifenilciclopropil-1,1-dimetilformamida, se añadieron 0,2 g, 0,5 mmol de carbonato de cesio a la disolución anterior, y se agitó a reflujo durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; después de secar mediante destilación, se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando el método de preparación inverso, para obtener 0,01 g de sólido amarillo con un rendimiento del 8% como compuesto 15; el compuesto 15 es N-p-fluorofenil-N-3-fluoro-4-[6-metoxil-7-(2,2-difluoro-3-morfolin-1-)propoxiquinolin-4-]oxifenilciclopropil-1,1-dimetilformamida, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Ejemplo 6. Síntesis de compuesto inhibidor de tirosina cinasa 27 (no cubierto por las reivindicaciones)
El com uesto A es
Etapa 1: se disolvieron 0,1 g, 1 mmol de compuesto 25 y 0,18 g, 1 mmol de 1,2-dibromoetano en 10 ml de acetonitrilo, el compuesto 25 es N-aminomorfolina, se añadieron 0,65 g, 2 mmol de carbonato de cesio a la disolución anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; después de secar mediante destilación, se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 0,1 g de líquido incoloro con un rendimiento del 50% como compuesto 26; el compuesto 26 es N-(2-bromometil)morfolin-4-amina, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Etapa 2, se disolvieron 0,1 g, 0,2 mmol de compuesto A y 0,06 g, 0,3 mmol de compuesto 26 en 10 ml de acetonitrilo, el compuesto A es N-p-fluorofenil-N-3-fluoro-4-(6-metoxil-7-hidroxiquinolin-4-)oxifenilciclopropil-1,1-dimetilformamida, se añadieron 0,2 g, 0,5 mmol de carbonato de cesio a la disolución anterior, y se agitó a reflujo durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; después de secar mediante destilación, se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando el método de preparación inverso, para obtener 0,01 g de sólido amarillo con un rendimiento del 8% como compuesto 27; el compuesto 27 es N-p-fluorofenil-N-3-fluoro-4-[6-metoxil-7-(morfolin-4-amina)etoxiquinolin-4-]oxifenilciclopropil-1,1-dimetilformamida, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Ejemplo 7: Síntesis de compuesto inhibidor de tirosina cinasa 30 (no cubierto por las reivindicaciones)
Etapa 1, se disolvieron 0,1 g, 1 mmol de compuesto 28 y 0,18 g, 1 mmol de 1,2-dibromoetano en 10 ml de acetonitrilo, el compuesto 28 es 4-aminoquinolin-3-cetona, se añadieron 0,65 g, 2 mmol de carbonato de cesio a la disolución anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; después de secar mediante destilación, se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 0,1 g de líquido incoloro con un rendimiento del 50% como compuesto 29; el compuesto 29 es (2-bromoetilamina)morfolin-3-cetona, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
^ ^ CS2CO3
h2n - n^__ o ---------- 
28
Etapa 2: se disolvieron 0,1 g, 0,2 mmol de compuesto A y 0,06 g, 0,3 mmol de compuesto 29 en 10 ml de acetonitrilo, el compuesto A es N-p-fluorofenil-N-3-fluoro-4-(6-metoxil-7-hidroxiquinolin-4-)oxifenilciclopropil-1,1-dimetilformamida, se añadieron 0,2 g, 0,5 mmol de carbonato de cesio a la disolución anterior, y se agitó a reflujo durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; después de secar mediante destilación, se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando el método de preparación inverso, para obtener 0,012 g de sólido amarillo con un rendimiento del 9% como compuesto 30, el compuesto 30 es N-p-fluorofenil-N-3-fluoro-4-[6-metoxil-7-(3-oxomorfolinamina)etoxiquinolin-4-]oxifenilciclopropil-1,1-dimetilformamida, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Ejemplo 8. Síntesis de compuesto inhibidor de tirosina cinasa 33
El método incluye las siguientes etapas:
Etapa 1: se disolvieron 0,1 g, 0,7 mmol de compuesto 31 y 0,12 g, 0,7 mmol de 1,2-dibromoetano en 10 ml de acetonitrilo, el compuesto 31 es 3-morfolinazetidina, se añadieron 0,65 g, 2 mmol de carbonato de cesio a la disolución anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 0,1 g de líquido incoloro con un rendimiento del 50% como compuesto 32; el compuesto 32 es bromoetilazetidinmorfolina, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
31 32
Etapa 2: se disolvieron 0,1 g, 0,2 mmol de compuesto A y 0,06 g, 0,24 mmol de compuesto 32 en 10 ml de acetonitrilo, el compuesto A es N-p-fluorofenil-N-3-fluoro-4-(6-metoxil-7-hidroxiquinolin-4-)oxifenilciclopropil-1,1-dimetilformamida, se añadieron 0,2 g, 0,5 mmol de carbonato de cesio a la disolución anterior, y se agitó a reflujo durante la noche; se diluyó con agua la disolución de reacción durante la noche, y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica obtenida mediante extracción con solución salina saturada y agua, luego se añadió sulfato de sodio anhidro para secar, y luego se concentró y se secó mediante destilación; después de secar mediante destilación, se purificó la fase orgánica anterior concentrada y secada mediante destilación usando el método de preparación inverso, para obtener 0,09 g de sólido amarillo con un rendimiento del 8% como compuesto 33; el compuesto 33 es N-p-fluorofenil-N-3-fluoro-4-[6-metoxil-7-(morfolin-3-azetidin-1-)etoxiquinolin-4-]oxifenilciclopropil-1,1-dimetilformamida, y la fórmula de reacción específica es la siguiente:
Ejemplo 9. Detección de la actividad inhibidora de las tirosina cinasas
Los compuestos en los ejemplos anteriores se usaron para detectar e identificar las actividades inhibidoras de cinasa C-MET y KDR.
1. Métodos
(1) Se añadieron 4 | l de disolución tampón de cinasa preparada o 4 | l de disolución de cinasa (control del 100% de inhibición) en una placa de 384 orificios; se añadieron 2 | l del compuesto o 2 | l de tampón sin el compuesto
(control del 0% de inhibición) en los orificios; se establecieron 2 orificios repetitivos para todas las muestras o el control anteriores.
(2) Se incubó a 25°C durante 5 min;
(3) Se añadieron 2 |il de disolución mixta de ATP/sustrato/MgCh/MnCh/SEB/DTT en los orificios;
(4) Se centrifugó a 1000 rpm durante 1 min, y se incubó mediante vibración a 30°C durante 30 min;
(5) Se añadieron 8 |il de disolución mixta de XL-665/anticuerpo en los orificios;
(6) Se incubó a 25°C durante 1 h;
(7) Se leyeron las señales a 665 nm y a 620 nm en un dispositivo PHERAstar FS;
(8) Se analizaron los datos según las instrucciones del kit, y se realizó el cálculo de ajuste de CI50 usando GraphPad Prism5.
Razón = 665 nm/620 nm
2. Resultados experimentales
Los resultados de detección de los compuestos y el compuesto de referencia detectados se resumen tal como se muestra en las siguientes tabla 1 y tabla 2, en las que el compuesto de control es el inhibidor de cinasa C-MET existente, foretinib (con la fórmula estructural a continuación). La fórmula estructural química de For-Óxido y For-Metilo son las siguientes, respectivamente.
Tabla 1. Actividades inhibidoras de los compuestos sobre C-MET
Tabla 2. Actividades inhibidoras de los compuestos sobre KDR
Puede saberse a partir de los datos de las tablas 1-2 que los compuestos en las realizaciones de la invención anteriores tienen actividades inhibidoras sobre las tirosina cinasas de C-MET, KDR, etc.
Ejemplo 10. Prueba de inhibición sobre la proliferación de células tumorales
1. Métodos
(1) Cultivar las células: se cultivaron las células tumorales (tales como células de adenocarcinoma de pulmón humano HCC78, células de glioma maligno humano U87MG, células de cáncer de estómago humano MKN-45, células endoteliales de vena umbilical humana HUVEC, células de adenocarcinoma de pulmón humano A549, etc.) en medio de cultivo; condiciones de cultivo: 37°C, el 5% de CO2.
(2) Inocular las células: se tomaron las células en la fase de crecimiento exponencial y en buen estado, y se les añadió una cantidad apropiada de pancreatina para la disociación de las células, se recogieron las células para la centrifugación, y se descartó el sobrenadante. Se resuspendieron las células con la disolución de cultivo que contenía suero, luego se contaron, y se tomaron las suspensiones de células y se inocularon en una place de 96 orificios a 3000/orificio, 90 |il/orificio. Se transfirió la placa de cultivo a una incubadora de CO2 a temperatura constante, y se cultivaron en las condiciones de 37°C, el 5% de CO2 y humedad saturada durante 24 h.
(3) Añadir los compuestos de prueba: 10 |il/orificio, cultivo durante 72 h, se establecieron 3 orificios paralelos para cada grupo.
(4) Determinar los resultados: después de 72 h de acción para los compuestos, se añadieron 10 |il/orificio de CCK8, se incubaron en la incubadora durante un tiempo apropiado y se midió la absorbancia a 450 nm.
2. Resultados experimentales
Los resultados de detección de los compuestos detectados se resumen tal como se muestra en las tablas 3-6: Tabla 3. Resultados de la inhibición sobre la proliferación de células de adenocarcinoma de pulmón humano HCC78 (véase la figura 1 para la curva ajustada correspondiente)
Tabla 4. Resultados de la inhibición sobre la proliferación de células de glioma maligno humano U87MG, células de cáncer de estómago humano MKN-45 y células de adenocarcinoma de pulmón humano HCC78 (véanse las figuras 2-4 para las curvas ajustadas correspondientes)
Tabla 5. Resultados de la inhibición sobre la proliferación de células de cáncer de ovario humano SK-OV-3 (véase la figura 5 para la curva ajustada correspondiente)
Tabla 6. Resultados de la inhibición sobre la proliferación de células de cáncer de colon humano HCT116 y células de adenocarcinoma de pulmón humano A549 (véanse la figura 6 y la figura 7 para las curvas ajustadas correspondientes)
Puede saberse a partir de los datos de las tablas 3-6 que los compuestos de la invención pueden inhibir de manera eficaz la proliferación de diversas células cancerosas, tales como células de adenocarcinoma de pulmón humano, células de cáncer de estómago humano, células de cáncer de colon humano, células de cáncer de ovario humano, células de glioma maligno humano, etc., inhibiendo las actividades de tirosina cinasas de C-MET, KDR, etc., y son especialmente adecuados para tratar cánceres.
Claims (9)
1. Compuestos con las fórmulas
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Composición farmacéutica, en la que la composición comprende una cantidad segura y eficaz de uno cualquiera de los compuestos según la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
3. Inhibidor de tirosina cinasa, que comprende uno cualquiera de los compuestos según la reivindicación 1.
4. Inhibidor de tirosina cinasa según la reivindicación 3, en el que la tirosina cinasa comprende las cinasas de C
MET, VEGFR, KDR, RON, KIT, PDGF, FGF y SRC.
5. Uno cualquiera de los compuestos según la reivindicación 1, para su uso en un método de tratamiento de cánceres.
6. Uno cualquiera de los compuestos según la reivindicación 1, para su según la reivindicación 5, en el que los cánceres comprenden cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de páncreas, adenocarcinoma de esófago y glioma maligno.
7. Uno cualquiera de los compuestos según la reivindicación 1, para su uso en un método de tratamiento de inflamaciones.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, para su uso en un método de tratamiento de cánceres.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, para su uso en un método de tratamiento de inflamaciones.
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