KR102382039B1 - 티로신 키나아제 저해제 및 이의 응용 - Google Patents

티로신 키나아제 저해제 및 이의 응용 Download PDF

Info

Publication number
KR102382039B1
KR102382039B1 KR1020217037589A KR20217037589A KR102382039B1 KR 102382039 B1 KR102382039 B1 KR 102382039B1 KR 1020217037589 A KR1020217037589 A KR 1020217037589A KR 20217037589 A KR20217037589 A KR 20217037589A KR 102382039 B1 KR102382039 B1 KR 102382039B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
mmol
cancer
dryness
washed
Prior art date
Application number
KR1020217037589A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20210143935A (ko
Inventor
팡 순
요우니 짠
Original Assignee
라노바 메디신즈 리미티드 컴파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라노바 메디신즈 리미티드 컴파니 filed Critical 라노바 메디신즈 리미티드 컴파니
Publication of KR20210143935A publication Critical patent/KR20210143935A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102382039B1 publication Critical patent/KR102382039B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 일반식(I)을 구비하는 화합물을 개시하였고, 여기서K는 시클로알킬기(Cycloalkane group)
Figure 112021132778050-pat00060
,
Figure 112021132778050-pat00061
, 할로 알킬기(Halogenated alkane group)
Figure 112021132778050-pat00062
, 또는 N-R6라디칼로부터 선택된다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 티로신 키나아제 저해제(Tyrosine kinase inhibitor) 및 암 치료 약물의 제조에서의 상기 화합물의 응용을 개시하였다. 본 발명의 티로신 키나아제 저해제는, C-MET , VEGF, KDR 등 다양한 신호 전달 키나아제의 생물학적 활성을 억제할 수 있고, 세포 증식을 효과적으로 억제할 수 있으며, 암과 같은 다양한 질병에 대해 양호한 치료 효과를 가지고, 특히, 폐암, 위암, 난소암, 악성 신경교종 등에 대해 현저한 치료 효과를 가지며, 응용 전망이 매우 광범위하다.
Figure 112021132778050-pat00063

Description

티로신 키나아제 저해제 및 이의 응용{TYROSINE KINASE INHIBITOR AND APPLICATION THEREOF}
본 발명은 의약 기술분야에 관한 것으로, 구체적으로 티로신 키나아제 저해제 및 이의 응용에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 포스포트란스페라아제(phosphotransferase)로서, 아데노신 3인산(Adenosine triphosphate) ATP의 감마 인산염을 특정 아미노산 잔기로 이동시켜 단백질의 인산화를 달성하여 생리적 및 생화학적 기능을 달성한다.
단백질 키나아제는 신호 전달에서 중요한 기능을 한다. 비정상 단백질 키나아제는 정상적인 신호 전달을 수행할 수 없고 종양 세포 증식, 세포 사멸, 염증, 심혈관 질환 등 단백질 키나아제와 같은 병리학적 변화를 유발할 수 있다. 단백질 키나아제는 주로 단백질 티로신 키나아제 PTKs 및 수용체 티로신 키나아제 RTKs의 두가지로 분류된다. MET족 단백질 키나아제 중의 ROS1/C-MET는 RTPs의 중요한 하위 계열이고, hHGFR 및 RON으로도 불리며; ROS1/C-MET는 시작 종양 세포의 생장 및 대사에 중요한 역할을 할 수 있고, 다양한 약물에 대한 임상 연구의 표적이다.
따라서 ROS1/C-MET 키나아제 저해제, 특히 소분자 화합물의 티로신 키나아제 저해제는 생물 의학 기술분야에서 시급히 필요하다.
본 발명의 기술적 과제는 C-MET, VEGF, KDR, RON, KIT, PDGF, FGF, SRC 등 다양한 신호 전달에 참여하는 키나아제의 활성을 억제할 수 있고, 세포 증식을 효과적으로 억제할 수 있어 암 임상 치료에서 보다 나은 효과를 얻을 수 있는 티로신 키나아제 저해제를 제공하는 것이다.
상기와 같은 기술적 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 하기와 같은 기술적 해결수단에 의해 실현된다.
본 발명의 일 양태에서, 일반식(I)을 구비하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
Figure 112021132778050-pat00001
상기 식에서,
K는 시클로알킬기(Cycloalkane group)
Figure 112021132778050-pat00002
,
Figure 112021132778050-pat00003
, 할로 알킬기(Halogenated alkane group),
Figure 112021132778050-pat00004
, 또는 N-R6 라디칼로부터 선택되고; 상기 b, d는 숫자 1, 2, 3 또는 4이며; E, G는 수소, 할로겐(Halogen), 히드록시기(hydroxyl group), 알콕시기(Alkoxy group), 케톤(Ketone), 메르캅토기(Mercapto group), 알킬메르캅토기(Alkyl fluorenyl) 중의 하나이나, E, G가 상이할 경우에는 수소이고; R6은 수소, 저급 할로 알킬기, 저급 할로겐화 시클로알킬기, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기 중의 하나이며;
R1, R2, R3, R4, R5는 각각 수소, 할로겐, 저급 할로 알킬기, 저급 할로겐화 시클로알킬기, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알콕시(Cycloalkoxy), 저급 올레핀기(Olefin group), 저급 알킨기(Alkyne group) 중의 하나 또는 복수 개이고;
X 는 C-R, C-(CN), N 중의 하나이며, 상기 R는 수소, 할로겐, 저급 할로 알킬기, 저급 할로겐화 시클로알킬기, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알콕시기, 저급 올레핀기, 저급 알킨기 중의 하나이며;
Y는 O, S, N-R6 중의 하나이거나 비어 있으며, M은 O이거나 비어 있고;
a, c는 각각 숫자 0, 1, 2, 또는 3이며; e는 숫자 1 또는 2이다.
바람직하게, 상기 E 및 G 중 적어도 하나는 할로겐 F이다.
바람직하게, 상기 Y는 O이거나 비어있다.
바람직하게, 상기 일반식(I)화합물은, 하기 구체적 구조의 화합물을 포함한다.
Figure 112021132778050-pat00005
Figure 112021132778050-pat00006
본 발명의 다른 양태에서, 안전 유효량의 상기 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 더 제공한다.
상기 허용 가능한 담체는 무독성이고, 투여를 보조할 수 있으며, 화합물의 치료 효과에 악영향을 미치지 않는다. 이러한 담체는 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 얻을 수 있는 임의의 고체 부형제, 액체 부형제, 반고체 부형제 또는 에어로졸 조성물 중의 기체 부형제일 수 있다. 고체 약물 부형제는 전분, 셀룰로오스, 탈크, 포도당, 락토오스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악질, 실리카겔, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 스테아릴 글리세릴 에스테르, 염화 나트륨, 무수 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 석유, 동물성, 식물성 또는 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 포함하는 합성 오일에서 선택될 수 있고, 바람직한 액체 담체, 특히 주사 가능한 용액을 위한 액체 담체는, 물, 식염수, 포도당 수용액 및 글리콜을 포함한다. 그외, 향미제, 감미료 등과 같은 다른 보조제를 조성물에 첨가하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물은 치료적 유효량으로 투여되며 이의 투여 방식은 경구 투여, 전신 투여 (예를 들어, 피부 투과, 비강 흡입 또는 좌약) 또는 비경구 투여(예를 들어, 근육 내, 정맥 내 또는 피하)일 수 있다. 바람직한 투여 방식은 경구 투여이며, 질병의 정도에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 실제 투여량(즉, 활성 성분)은 치료될 질병의 중증도, 치료되는 대상체의 나이 및 상대적 건강 정도, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로, 형태 및 기타 요인등과 같은 다수의 요인에 의존한다.
본 발명의 약물 조성물의 다양한 제형은 약학 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 하나 또는 다양한 담체와 혼합된 후 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 용액, 현탁액, 제제, 에어로졸 등의 원하는 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 또한 상기 화합물을 포함하는 티로신 키나아제 저해제를 제공한다.
상기 티로신 키나아제는 C-MET, VEGF, KDR, RON, KIT, PDGF, FGF, SRC 키나아제를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 또한 암 치료 약물의 제조에서의 상기 화합물의 응용을 제공한다.
티로신 키나아제는 현재 효과가 가장 현저한 항종양 약물 표적이고, 본 발명의 화합물은 현저한 티로신 키나아제 억제 활성을 갖고 있으며, 실험을 통해 이러한 화합물들이 다양한 암세포 증식에 억제 작용을 가지고 있는 것이 증명되었으므로, 본 발명의 화합물은 다양한 암 치료에 적용된다. 특히 폐암, 위암, 난소암, 대장암, 악성 신경교종에 대한 치료 효과가 더 좋다.
본 발명의 다른 양태에서, 또한 염증 치료 약물의 제조에서의 상기 화합물의 응용을 제공한다.
본 발명의 화합물은 C-MET, VEGF, KDR, RON, KIT, PDGF, FGF, SRC 등과 같은 다양한 신호 전달 키나아제와 모두 양호한 생물학적 활성 작용을 가지고, 다양한 신호 전달 경로와 관련되므로, 암, 염증, 림프 부종, 당뇨병과 같은 다양한 질병에 대해 치료 효과를 갖는다.
본 발명의 티로신 키나아제 저해제는, C-MET , VEGF, KDR 등 다양한 신호 전달 키나아제의 생물학적 활성을 억제할 수 있고, 세포 증식을 효과적으로 억제할 수 있으며, 암과 같은 다양한 질병에 대해 양호한 치료 효과를 가지고, 특히 폐암, 위암, 난소암, 악성 신경교종 등에 대해 현저한 치료 효과를 가지며, 응용 전망이 매우 광범위하다.
이하 도면 및 구체적인 실시형태를 결부하여 본 발명을 더 상세하게 설명한다.
도 1은 본 발명의 실시예10의 인간 폐암 세포 HCC78의 증식 억제 피팅 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예10의 인간 악성 신경교종 세포 U87MG의 증식 억제 피팅 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예10의 인간 위암 세포 MKN-45의 증식 억제 피팅 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예10의 인간 폐선암 세포 HCC78의 증식 억제 피팅 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예10의 인간 난소암 세포 SK-OV-3의 증식 억제 피팅 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예10의 인간 대장암 세포 HCT116의 증식 억제 피팅 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예10의 인간 폐선암 세포 A549의 증식 억제 피팅 그래프이다.
실시예1 티로신 키나아제 저해제 화합물24 의 합성
Figure 112021132778050-pat00007
여기서, 화합물A는
Figure 112021132778050-pat00008
이고,
하기와 같은 단계를 포함한다.
단계 1, 1.3 g, 7 mmol의 화합물19를 50 ml의 메탄올에 용해시키고, 화합물19는 트랜스-1,2-사이클로프로판디카복실산 다이에틸에스터(trans-1,2-cyclopropanedicarboxylic acid diethyl ester)이며, 다음 상기 용액에 1 N의 1 mol/L수산화 나트륨 용액을 첨가하고, 실온 하에서 하룻밤 교반하며; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며; 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 1 g, 77 % 수율의 황색 오일상 물질20을 얻고, 화합물20은 트랜스-1, 2-사이클로프로판다이카복실산 모노에틸 에스터(Trans-1,2-cyclopropanedicarboxylic acid monoethyl ester)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00009
단계 2, 1 g, 6 mmol의 화합물20을 30 mL의 디메틸 포름아미드DMF에 용해시키고, 다음 상기 용액에 4.6 g, 12 mmol폴리펩티드 축합 시약HATU 및 3 mL트리에틸아민(Triethylamine)을 첨가하여 실온에서, 0.5 h 교반한 후, 0.6 g, 6 mmol의 모르폴린(Morpholine)을 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하고; 다음 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키며 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 1 g, 77 % 수율의 무색 액체 화합물21을 얻고, 화합물21은(1s,2s)-2-모르폴-4-카르보닐)시클로프로판에틸 에스테르((1s,2s)-2-morpholine-4-carbonyl)cyclopropaneethyl ester)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00010
단계 3, 1 g, 4 mmol의 화합물21을 30 mL THF에 용해시키고, 아이스 배스 하에서 1 N의 1 mol/L 리튬 알루미늄 하이드라이드LAH 용액을 첨가하며 실온에서 2 h 교반하고; 다음 균일하게 교반한 반응액을 황산마그네슘10수화물(Sodium sulfate decahydrate)으로 퀀칭시켜 여과하고, 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.5 g, 66 % 수율의 무색 액체 화합물22을 얻고, 화합물22는 (1s,2s)-2-모르폴린메틸)시클로프로필메탄올((1s, 2s)-2-morpholinemethyl)cyclopropylmethanol)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00011
단계 4, 0.3 g, 1.7 mmol의 화합물22를 30 mL의 디클로로메탄(Dichloromethane)에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.3 g, 3.4 mmol의 N-메틸피롤(N-methylpyrrole) 및 0.3 g, 1.7 mmol의 p-톨루엔술포닐 클로라이드(P-toluenesulfonyl chloride)를 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.1 g, 18 % 수율의 백색 고체 화합물23을 얻고, 화합물23은 (1s,2s)-2-모르폴린메틸)시클로프로필-p-메틸벤젠술폰산 메틸 에스터((1s, 2s)-2-morpholinemethyl)cyclopropyl-p-methyl benzenesulfonic acid methyl ester)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00012
단계 5, 0.1 g, 0.2 mmol의N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-(6-메톡시-7-히드록시퀴놀린-4-)옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-(6-methoxy-7-hydroxyquinolin-4-)oxyphenylcyclopropane-1,1-dimethylformamide)인 화합물A 및 0.1 g, 0.3 mmol의 화합물23을 10 mL의 아세토니트릴(Acetonitrile)에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.2 g, 0.5 mmol의 탄산 세슘(cesium carbonate)을 첨가하여 하룻밤 교반 환류시키며; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조시킨후 역상 제조법으로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.01 g, 8% 수율의 황색 고체 화합물24을 얻고, 화합물24는 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(1S, 2S)-2-모르폴린메틸시클로 프로필메톡시퀴놀린-4-]옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(1S,2S)-2-morpholinemethylcyclopropylmethoxyquinolin-4-]oxy Phenylcyclopropane-1,1-dimethylformamide)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00013
실시예2 티로신 키나아제 저해제 화합물5 의 합성
Figure 112021132778050-pat00014
하기와 같은 단계를 포함한다.
단계 1, 1 g, 5.2 mmol의 3-(벤질옥시메틸)시클로부탄-1-온(3-(benzyloxymethyl)cyclobutan-1-one)인 화합물 1 및 0.46 g, 5.2 mmol의 모르폴린을 30 mL의 디클로로에탄에 용해시키고, 다음 상기 용액에 3.3 g, 15.6 mmol의 나트륨 보로하이드라이드 아세테이트(Sodium borohydride acetate) 및 아세트산 1 방울을 첨가하며, 하룻밤 교반 환류시키고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 1 g, 73 % 수율의 무색 액체 화합물2를 얻고, 화합물2는 (3-모르폴린-시클로부틸-1-)메틸벤질 에테르((3-morpholine-cyclobutyl-1-)methylbenzyl ether)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00015
단계 2, 1 g, 3.8 mmol의 화합물2를 30 mL의 메탄올에 용해시키고, 상기 용액에 0.1 g의 팔라듐 블랙 및 2 mL의 개미산을 첨가하며, 하룻밤 교반 환류시키고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.3 g, 46 % 수율의 무색 액체 화합물3을 얻고, 화합물3은 3-모르폴린-시클로부틸메탄올(3-morpholine-cyclobutylmethanol)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00016
단계 3, 0.3 g, 1.7 mmol의 화합물3을 30 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.3 g, 3.4 mmol의 N-메틸피롤 및 0.3 g, 1.7 mmol의 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.2 g, 35 % 수율의 백색 고체 화합물4를 얻고, 화합물4는 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-(6-메톡시-7-히드록시퀴놀린-4-)옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-(6-methoxy-7-hydroxyquinolin-4-)oxyphenylcyclopropane-1,1-dimethylamide)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00017
단계 4, 0.1 g, 0.2 mmol의 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-(6-메톡시-7-히드록시퀴놀린-4-)옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드인 화합물A 및 0.1 g, 0.3 mmol화합물4를 10 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 0.2 g, 0.5 mmol의 탄산 세슘을 첨가하며, 하룻밤 교반 환류시키고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조시킨후 역상 제조법으로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.02 g, 16 % 수율의 황색 고체 화합물5를 얻고, 화합물5는 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-사이클로부틸)메톡시퀴놀린-4-]옥시페닐사이클로프로판-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholine-cyclobutyl)methoxyquinolin-4-]oxyphenylcyclopropane-1,1-dimethylformamide)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00018
실시예3 티로신 키나아제 저해제 화합물10 의 합성
Figure 112021132778050-pat00019
하기와 같은 단계를 포함한다.
단계 1, 1 g, 5.2 mmol의 3-벤질옥시시클로부탄-1-온(3-benzyloxycyclobutan-1-one)인 화합물6 및 0.46 g, 5.2 mmol의 모르폴린을 30 mL디클로로에탄에 용해시키고, 다음 상기 용액에 3.3 g, 15.6 mmol의 나트륨 보로하이드라이드 아세테이트 및 아세트산 1 방울을 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 1.1 g, 80 % 수율의 무색 액체 화합물7을 얻고, 화합물7은 3-모르폴린-시클로부틸벤질 에테르(3-morpholine-cyclobutylbenzyl ether)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00020
단계 2, 1 g, 3.8 mmol의 화합물 7을 30 mL의 메탄올에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.1 g의 팔라듐 블랙 및 2 mL의 개미산을 첨가하며, 하룻밤 교반 환류시키고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.3 g, 46 % 수율의 무색 액체 화합물8을 얻고, 화합물8은 3-모르폴린-시클로부탄올(3-morpholine-cyclobutanol)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00021
단계 3, 0.3 g, 1.7 mmol의 화합물8을 30 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.3 g, 3.4 mmol의 N-메틸피롤(N-methylpyrrole) 및 0.3 g, 1.7 mmol의 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.1 g, 18 % 수율의 백색 고체 화합물9를 얻고, 화합물9는 p-톨루엔술폰산(3-모르폴린-시클로부틸)에스테르(P-toluenesulfonic acid (3-morpholine-cyclobutyl) ester)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00022
단계 4, 0.1 g, 0.2 mmol의 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-(6-메톡시-7-히드록시퀴놀린-4-)옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드인 화합물A를 10 mL의 디옥산(Dioxane)에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.02 g, 0.2 mmol의 칼륨 tert-부톡시드(potassium tert-butoxide)를 첨가하며, 실온 하에서 반시간 교반한 후, 0.1 g, 0.3 mmol의 화합물9을 첨가하고, 50 ℃의 조건하에서 하룻밤 교반하며; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조시킨후 역상 제조법으로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.1 g, 8 % 수율의 황색 고체 화합물10을 얻고, 화합물10은 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-사이클로뷰틸)옥시퀴놀린-4-]옥시페닐사이클로프로판-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholine-cyclobutyl)oxyquinoline-4-]oxyphenylcyclopropane-1,1-dimethylformamide)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00023
실시예4 티로신 키나아제 저해제 화합물38 의 합성
Figure 112021132778050-pat00024
여기서, 화합물B는 하기와 같은 구조식을 가진다.
Figure 112021132778050-pat00025
하기와 같은 단계를 포함한다.
단계 1, 1 g, 5.2 mmol의 3-벤질옥시시클로부탄-1-온인 화합물34 및 0.46 g, 5.2 mmol의 모르폴린을 30 mL의 디클로로에탄에 용해시키고, 다음 상기 용액에 3.3 g, 15.6 mmol의 나트륨 보로하이드라이드 아세테이트 및 아세트산 1 방울을 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 1.1 g, 80 % 수율의 무색 액체 화합물35을 얻고, 화합물35는 3-모르폴린-시클로부틸벤질 에테르(3-morpholine-cyclobutylbenzyl ether)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00026
단계 2, 1 g, 3.8 mmol의 화합물35를 30 mL의 메탄올에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.1 g의 팔라듐 블랙 및 2 mL의 개미산을 첨가하며, 하룻밤 교반 환류시키고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키며; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.3 g, 46 % 수율의 무색 액체 화합물36을 얻고, 화합물36은 3-모르폴린-시클로부탄올(3-morpholine-cyclobutanol)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00027
단계 3, 0.3 g, 1.7 mmol의 화합물36을 30 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 0.3 g, 3.4 mmol의 N-메틸피롤 및 0.3 g, 1.7 mmol의 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하며; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.1 g, 18 % 수율의 백색 고체 화합물37을 얻고, 화합물37은 3-모르폴린-시클로부틸벤질 에테르(3-morpholine-cyclobutylbenzyl ether)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00028
단계 4, 0.1 g, 0.2 mmol의 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-(6-메톡시-7-히드록시퀴놀린-4-)옥시페닐시클로부탄-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-(6-methoxy-7-hydroxyquinolin-4-)oxyphenylcyclobutane-1,1-dimethylformamide)인 화합물B를 10 mL의 디옥산에 용해시키고, 0.02 g, 0.2 mmol의 칼륨 tert-부톡시드를 첨가하며, 실온하에서 반시간 교반한 후, 0.1 g, 0.3 mmol의 p-톨루엔술폰산(3-모르폴린-시클로부틸)에스테르인 화합물33을 첨가하고, 50 ℃의 조건하에서 하룻밤 교반하며; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키며; 증발 건조시킨후 역상 제조법으로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.01 g, 8 % 수율의 황색 고체 화합물38을 얻고, 화합물38은 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-사이클로뷰틸)옥시퀴놀린-4-]옥시페닐사이클로부탄-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholine-cyclobutyl)oxyquinoline-4-]oxyphenylcyclobutane-1,1-dimethylformamide)이며. 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00029
실시예5 티로신 키나아제 저해제 화합물15의 합성
Figure 112021132778050-pat00030
하기와 같은 단계를 포함한다.
단계 1, 2 g, 12 mmol의 디메틸2,2-디플루오로말로네이트 (Dimethyl 2,2-difluoromalonate )인 화합물11 및 1 g, 12 mmol의 모르폴린을 30 mL의 DMF에 용해시키고, 100 ℃의 조건 하에서 하룻밤 교반하며; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 1.5 g, 57 % 수율의 무색 액체 화합물12를 얻고, 화합물12는 메틸 2,2-디플루오로-3-모르폴린-3-옥소프로피오네이트(Methyl 2,2-difluoro-3-morpholine-3-oxopropionate)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00031
단계 2, 1.5 g, 7 mmol의 화합물12를 30 mL 의 테트라하이드로퓨란THF에 용해시키고, 아이스 배스 하에서 1 mol/L의 28 mL, 28 mmol의 LAH를 첨가하며 실온에서 2 h 교반하고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 황산마그네슘10수화물으로 퀀칭시킨후 여과하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.5 g, 41 % 수율의 무색 액체 화합물13을 얻고, 화합물13은 2,2-디플루오로-3-모르폴린-1-프로판올(2,2-difluoro-3-morpholine-1-propanol)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00032
단계 3, 0.3 g, 1.7 mmol의 화합물13을 30 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.3 g, 3.4 mmol의 N-메틸피롤 및 0.3 g, 1.7 mmol의 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키며; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.1 g, 18 % 수율의 백색 고체 화합물14를 얻고, 화합물14는 p-톨루엔술폰산(2,2-디플루오로-3-모르폴린-1-프로필)에스테르(P-toluene sulfonic acid (2,2-difluoro-3-morpholine-1-) propyl ester)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00033
단계 4, 0.1 g, 0.2 mmol의 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-(6-메톡시-7-히드록시퀴놀린-4-)옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드인 화합물A 및 0.1 g, 0.3 mmol의 화합물14를 10 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.2 g, 0.5 mmol의 탄산 세슘을 첨가하며, 하룻밤 교반 환류시키고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조시킨후 역상 제조법으로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.01 g, 8 % 수율의 황색 고체 화합물15을 얻고, 화합물15은 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2,2-디플루오로-3-모르폴린-1-)프로폭시퀴놀린-4-]옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(2,2-difluoro-3-morpholine-1-)propoxyquinoline-4-]oxyphenylcyclopropane-1,1-dimethylformamide)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00034
실시예6 티로신 키나아제 저해제 화합물27의 합성
화합물A는
Figure 112021132778050-pat00035
이고,
Figure 112021132778050-pat00036
하기와 같은 단계를 포함한다.
단계 1, 0.1 g, 1 mmol의 N-아미노모르폴린(N-aminomorpholine)인 화합물25 및 0.18 g, 1 mmol의 1,2-디브로모에탄(1,2-dibromoethane)을 10 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.65 g, 2 mmol의 탄산 세슘을 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.1 g, 50 % 수율의 무색 액체 화합물26을 얻고, 화합물26은 N-(2-브로모에틸)모르폴린-4-아민(N-(2-bromoethyl)morpholine-4-amine)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00037
단계 2, 0.1 g, 0.2 mmol의 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-(6-메톡시-7-히드록시퀴놀린-4-)옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드인 화합물A 및 0.06 g, 0.3 mmol의 화합물26을 10 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.2 g, 0.5 mmol의 탄산 세슘을 첨가하며, 하룻밤 교반 환류시키고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조시킨후 역상 제조법으로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.01 g, 8 % 수율의 황색 고체 화합물27을 얻고, 화합물27은, N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(모르폴린-4-아민)에톡시퀴놀린-4-]옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(morpholin-4-amine)ethoxyquinolin-4-]oxyphenylcyclopropane-1,1-dimethylformamide)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00038
실시예7 티로신 키나아제 저해제 화합물30 의 합성
Figure 112021132778050-pat00039
하기와 같은 단계를 포함한다.
단계 1, 0.1 g, 1 mmol의 4-아미노모르폴린-3-온(4-aminomorpholin-3-one)인 화합물28및 0.18 g, 1 mmol의 1,2-디브로모에탄을 10 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.65 g, 2 mmol의 탄산 세슘을 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.1 g, 50 % 수율의 무색 액체 화합물29를 얻고, 화합물29는 (2-브로모에틸아미노)모르폴린-3-온((2-bromoethylamino)morpholin-3-one)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00040
단계 2, 0.1 g, 0.2 mmol의 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-(6-메톡시-7-히드록시퀴놀린-4-)옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드인 화합물A및 0.06 g, 0.3 mmol화합물29를 10 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.2 g, 0.5 mmol의 탄산 세슘을 첨가하며, 하룻밤 교반 환류시키고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조시킨후 역상 제조법으로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.012 g, 9 % 수율의 황색 고체 화합물30을 얻고, 화합물30은 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(3-옥소모르폴란아민)에톡시퀴놀린-4-]옥시페닐페닐프로판-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-oxomorpholamine)ethoxyquinolin-4-]oxyphenylcyclopropene-1,1-dimethylformamide)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00041
실시예8 티로신 키나아제 저해제 화합물33의 합성
Figure 112021132778050-pat00042
하기와 같은 단계를 포함한다.
단계 1, 0.1 g, 0.7 mmol의 3-모르폴린 아제티딘(3-morpholine azetidine)인 화합물31 및 0.12 g, 0.7 mmol의 1,2-디브로모에탄을 10 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.65 g, 2 mmol의 탄산 세슘을 첨가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하고; 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조된 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.1 g, 50 % 수율의 무색 액체 화합물32를 얻고, 화합물32는 브로모에틸아제티디닐 모르폴린(Bromoethylazetidinyl morpholine)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00043
단계 2, 0.1 g, 0.2 mmol의 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-(6-메톡시-7-히드록시퀴놀린-4-)옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드인 화합물A 및 0.06 g, 0.24 mmol의 화합물32를 10 mL아세토니트릴에 용해시키고, 다음 상기 용액에 0.2 g, 0.5 mmol의 탄산 세슘을 첨가하며, 하룻밤 교반 환류시킨다. 다음 하룻밤 교반한 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하며; 추출하여 얻은 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키며, 다음 농축 증발 건조시키고; 증발 건조시킨후 역상 제조법으로 상기 농축 증발 건조된 유기상을 정제시켜, 0.09 g, 8 % 수율의 황색 고체 화합물33을 얻고, 화합물33은 N-p-플루오로페닐-N-3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(모르폴린-3-아제티딘 -1-)에톡시퀴놀린-4-]옥시페닐시클로프로판-1,1-디메틸포름아미드(N-p-fluorophenyl-N-3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(morpholin-3-azetidin-1-yl)ethoxyquinolin-4-]oxyphenylcyclopropane-1,1-dimethylformamide)이며, 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112021132778050-pat00044
실시예 9 티로신 키나아제 억제 활성의 검출
상기 실시예의 화합물을 C -MET 및 KDR키나아제 억제 활성의 검출 및 스크리닝에 적용하였다.
1．방법
(1) 384웰 플레이트에 4 μL의 조제된 키나아제 완충 용액을 첨가하거나 4 μL의 키나아제 용액(100% 억제 대조군)을 첨가한다. 웰에 2 μL의 화합물을 첨가하거나 2 μL의 화합물을 포함하지 않는 완충액(buffer)(0% inhibition대조군)을 첨가한다. 상기 모든 샘플 또는 대조군은 모두 2 개의 듀플리케이트 웰이 설치된다.
(2) 25 ℃에서 5 min 동안 인큐베이션시킨다.
(3) 웰에 2 μL의 ATP/기질/MgCl2/ MnCl2/SEB/DTT혼합액을 첨가한다.
(4) 1000 rpm에서 1 min동안 원심분리하고, 30 ℃에서 30 min 동안 진탕 인큐베이션시킨다.
(5) 웰에 8 μL의 XL-665/항체의 혼합액을 첨가한다.
(6) 25 ℃에서 1 h동안 인큐베이션시킨다.
(7) PHERAstar FS기기로 665 nm 및 620 nm신호를 판독한다.
(8) 키트 설명서에 따라 데이터를 분석하고 GraphPad Prism5 fit을 사용하여 IC50을 피팅하여 계산했다.
Ratio = 665 nm/620 nm
Figure 112021132778050-pat00045
2. 실험 결과
시험 화합물 및 대조 화합물 각각의 검출 결과를 하기 표 1 및 2에 요약하였고, 여기서 대조 화합물은 기존의 C-MET 키나아제 저해제 포레티닙(Foretinib)(구조식은 하기와 같다)이다. For-Oxide, For-Methyl의 화학 구조식도 다음과 같다.
Figure 112021132778050-pat00046
Figure 112021132778050-pat00047
Foretinib For-Oxide
Figure 112021132778050-pat00048
For-Methyl
Figure 112021132778050-pat00049
Figure 112021132778050-pat00050
표 1 ~ 2의 데이터로부터 알 수 있다시피, 본 발명의 상기 실시예의 화합물은 C-MET, KDR 등 티로신 키나아제에 대한 억제 활성을 가진다.실시예10 종양 세포 증식 억제 시험
1．방법
(1) 세포 배양: 세포 배양 배지로 종양 세포(인간 폐선암 세포HCC78, 인간 악성 신경교종 세포 U87MG, 인간 위암 세포MKN-45, 인간 제대 정맥 내피 세포HUVEC, 인간 폐선암 세포 A549등과 같은)를 배양하고, 배양 조건은 37 ℃, 5 %의 CO2이다.
(2) 세포 분주: 지수 성장 단계의 양호한 상태의 세포를 취하고, 세포를 소화시키기 위한 적절한 양의 트립신을 첨가하며, 원심 분리를 위해 세포를 수집하고, 상등액을 버린다. 세포를 혈청 함유 배지에 재현탁하고 카운트하며 세포 현탁액을 취하고 96 웰 플레이트에서 3000 / 웰, 90 μL / 웰로 분주하였다. 배양 플레이트를 항온의 CO2 인큐베이터로 옮기고 37 ℃, 5 % CO2 및 포화 습도에서 24 시간 동안 배양 하였다.
(3) 피시험 화합물을 첨가: 10 μL / 웰로 72 시간 동안 배양하며, 각 그룹에 3 개의 평행한 웰을 설치한다.
(4) 결과의 측정: 화합물을 72 시간 작용시킨 후, 10 μL / 웰의 CCK8을 첨가하고, 인큐베이터에서 적당한 시간 동안 인큐베이션시키며, 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
2．실험 결과
각 시험 화합물의 검출 결과는 하기 표 3 ~ 6 에 요약되었다.
Figure 112021132778050-pat00051
Figure 112021132778050-pat00052
Figure 112021132778050-pat00053
Figure 112021132778050-pat00054
표 3 ~ 6의 데이터로부터 알 수 있다시피, 본 발명의 화합물은 C-MET, KDR 등 티로신 키나아제의 활성을 억제함으로써, 인간 폐선암 세포, 인간 위암 세포, 인간 대장암 세포, 인간 난소암 세포, 인간 악성 신경교종 세포 등 다양한 암 세포의 증식을 효과적으로 억제할 수 있고, 특히 암 치료에 적용된다.전술한 실시예는 본 발명의 실시형태를 설명하기 위한 것일 뿐이고, 그 설명은 구체적이고 상세하나 본 발명의 특허청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 전제 하에서 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변형 및 수정이 이루어질 수 있고, 이들은 모두 본 발명의 보호범위 내에 있음을 알아야 한다. 그러므로, 본 발명의 특허청구범위는 첨부된 청구항을 기준으로 한다.

Claims (6)

  1. 화학식
    Figure 112021132778050-pat00055
    ,
    Figure 112021132778050-pat00056
    ,
    Figure 112021132778050-pat00057
    ,
    Figure 112021132778050-pat00058
    , 또는

    Figure 112021132778050-pat00059

    을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 약학 조성물로서, 상기 조성물은 안전 유효량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물은 티로신 키나아제(tyrosine kinase)를 억제하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 티로신 키나아제는 C-MET, VEGFR, KDR, RON, KIT, PDGF, FGF 및 SRC를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 암은 폐암, 위암, 난소암, 대장암, 췌장암, 식도선암, 및 악성 신경교종을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 필요로 하는 대상체에서 염증(inflammation)을 치료하기 위한 약학 조성물로서, 상기 조성물은 안전 유효량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
KR1020217037589A 2016-09-13 2017-06-22 티로신 키나아제 저해제 및 이의 응용 KR102382039B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610822529.0A CN107235896B (zh) 2016-09-13 2016-09-13 酪氨酸激酶抑制剂及其应用
CN201610822529.0 2016-09-13
PCT/CN2017/089501 WO2018049861A1 (zh) 2016-09-13 2017-06-22 酪氨酸激酶抑制剂及其应用
KR1020197010451A KR20190045354A (ko) 2016-09-13 2017-06-22 티로신 키나아제 저해제 및 이의 응용

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197010451A Division KR20190045354A (ko) 2016-09-13 2017-06-22 티로신 키나아제 저해제 및 이의 응용

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20210143935A KR20210143935A (ko) 2021-11-29
KR102382039B1 true KR102382039B1 (ko) 2022-04-01

Family

ID=59982910

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197010451A KR20190045354A (ko) 2016-09-13 2017-06-22 티로신 키나아제 저해제 및 이의 응용
KR1020217037589A KR102382039B1 (ko) 2016-09-13 2017-06-22 티로신 키나아제 저해제 및 이의 응용

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197010451A KR20190045354A (ko) 2016-09-13 2017-06-22 티로신 키나아제 저해제 및 이의 응용

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10882853B2 (ko)
EP (1) EP3511327B1 (ko)
JP (1) JP7487921B2 (ko)
KR (2) KR20190045354A (ko)
CN (2) CN107235896B (ko)
AU (1) AU2017325641B2 (ko)
ES (1) ES2902549T3 (ko)
WO (1) WO2018049861A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3070013A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyridine-derivatives
JP7480048B2 (ja) 2018-01-26 2024-05-09 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼ依存的障害を処置するための化合物
PE20210044A1 (es) 2018-01-26 2021-01-08 Exelixis Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de cinasas
BR112020015201A2 (pt) * 2018-01-26 2020-12-29 Exelixis, Inc. Compostos para tratamento contra distúrbios dependentes de quinase
AR119069A1 (es) * 2019-06-04 2021-11-24 Exelixis Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de quinasas
CN112358469A (zh) * 2020-03-18 2021-02-12 北京康辰药业股份有限公司 血管生成抑制剂、其制备方法及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010045095A1 (en) 2008-10-14 2010-04-22 Ning Xi Compounds and methods of use
CN104817497A (zh) 2015-03-20 2015-08-05 南京众睿缘生物科技有限公司 一种炔代喹啉衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2466818T3 (es) * 2003-09-26 2014-06-11 Exelixis, Inc. Moduladores c-Met y métodos de uso
UY31800A (es) * 2008-05-05 2009-11-10 Smithkline Beckman Corp Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb
EP2408300B1 (en) * 2009-03-21 2016-05-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
US8664244B2 (en) * 2010-09-12 2014-03-04 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Compounds as c-Met kinase inhibitors
CN105884695B (zh) * 2015-02-13 2019-02-26 山东轩竹医药科技有限公司 杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂
CN105085416A (zh) * 2015-08-25 2015-11-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类硝基取代的双烷氧苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及用途
CN105001168A (zh) * 2015-08-25 2015-10-28 佛山市赛维斯医药科技有限公司 三烷氧基取代的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN105017163A (zh) * 2015-08-25 2015-11-04 佛山市赛维斯医药科技有限公司 双乙氧基苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂、制备方法及其用途
CN105218445B (zh) * 2015-08-25 2018-05-22 江苏中邦制药有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂Foretinib的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010045095A1 (en) 2008-10-14 2010-04-22 Ning Xi Compounds and methods of use
CN104817497A (zh) 2015-03-20 2015-08-05 南京众睿缘生物科技有限公司 一种炔代喹啉衍生物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20190248772A1 (en) 2019-08-15
EP3511327B1 (en) 2021-10-27
KR20210143935A (ko) 2021-11-29
KR20190045354A (ko) 2019-05-02
AU2017325641A1 (en) 2019-04-11
AU2017325641B2 (en) 2021-08-26
CN107235896A (zh) 2017-10-10
JP7487921B2 (ja) 2024-05-21
EP3511327A1 (en) 2019-07-17
ES2902549T3 (es) 2022-03-28
EP3511327A4 (en) 2019-08-07
CN110437145A (zh) 2019-11-12
US10882853B2 (en) 2021-01-05
CN107235896B (zh) 2019-11-05
WO2018049861A1 (zh) 2018-03-22
JP2019529435A (ja) 2019-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102382039B1 (ko) 티로신 키나아제 저해제 및 이의 응용
JP6790183B2 (ja) Ａｓｋ１阻害剤の固体形態
KR102653785B1 (ko) 메틸/플루오로-피리디닐-메톡시 치환된 피리디논-피리디닐 화합물 및 플루오로-피리미디닐-메톡시 치환된 피리디논-피리디닐 화합물
RU2707730C2 (ru) Пиридиновые соединения пладиенолида и способы применения
EP2312950B1 (en) Compounds as kinase inhibitors
KR20210065097A (ko) 치환된 인돌 및 이의 사용 방법
EA029771B1 (ru) Химические соединения
WO2019206069A1 (zh) 一种二芳基巨环化合物、药物组合物以及其用途
JPWO2015083833A1 (ja) 新規キナゾリン誘導体
CN105884695B (zh) 杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂
EP2928466B1 (en) Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia
CN109776607B (zh) 芳基磷氧类和芳基磷硫类化合物及其制备方法和应用
WO2019024876A1 (zh) 一种具有fgfr4抑制活性的醛基吡啶衍生物、其制备方法和应用
TWI546304B (zh) Protein tyrosine kinase inhibitors and their use
CN110305125A (zh) 5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其制备方法和应用
CN111247137A (zh) 一种嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
KR20230065261A (ko) 자가면역질환 및 암 치료용 저분자 화합물
CN108101889A (zh) 氘代n-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-反式-2,4-戊二烯酰胺
WO2018059022A1 (zh) 酪氨酸激酶抑制剂及其应用
JP6541635B2 (ja) Ｐａｒｐ阻害剤としての縮合四環式または縮合五環式ジヒドロジアゼピノカルバゾロン
EP2130829A1 (en) Novel hydroxyindole derivative

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant