BR112020015201A2 - Compostos para tratamento contra distúrbios dependentes de quinase - Google Patents

Compostos para tratamento contra distúrbios dependentes de quinase Download PDF

Info

Publication number
BR112020015201A2
BR112020015201A2 BR112020015201-3A BR112020015201A BR112020015201A2 BR 112020015201 A2 BR112020015201 A2 BR 112020015201A2 BR 112020015201 A BR112020015201 A BR 112020015201A BR 112020015201 A2 BR112020015201 A2 BR 112020015201A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
alkylene
optionally substituted
fluorophenyl
dicarboxamide
Prior art date
Application number
BR112020015201-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Lynne Canne Bannen
Minna Bui
Faming Jiang
Kin Tso
Yong Wang
Wei Xu
Original Assignee
Exelixis, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Exelixis, Inc. filed Critical Exelixis, Inc.
Publication of BR112020015201A2 publication Critical patent/BR112020015201A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

trata-se de compostos da fórmula i. i os compostos da fórmula i inibem, regulam e/ou modulam vias de transdução de sinal de receptor de quinase, particularmente, axl e mer, em relação às mudanças em atividades celulares, conforme mencionado acima, as composições que contêm estes compostos, e métodos para usar as mesmas no tratamento contra doenças e afecções dependentes de quinase. a presente invenção também fornece método para produzir compostos, conforme mencionado acima, e composições que contêm estes compostos.

Description

“COMPOSTOS PARA TRATAMENTO CONTRA DISTÚRBIOS DEPENDENTES DE QUINASE” CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A invenção se refere a compostos que modulam atividades celulares tais como proliferação, diferenciação, morte celular programada, migração e quimioinvasão por modulação de atividade enzimática de proteína quinase. Ainda mais especificamente, a invenção se refere a compostos que inibem, regulam e/ou modulam tirosina quinases receptoras Axl e Mer, composições que contêm estes compostos, métodos de uso dos mesmos para tratar doenças e afecções dependentes de quinase, síntese dos compostos e processos para formular os compostos para propósitos farmacêuticos.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[002] Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório sob o Número de Série US62/622.702, depositado em 26 de janeiro de 2018, e do Pedido Provisório sob o Número de Série US62/758.321, depositado em 9 de novembro de 2018, cujo conteúdo está incorporado no presente documento em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] Axl humano pertence à subfamília TAM de tirosina quinases receptoras que inclui Mer. As quinases TAM são caracterizadas por um domínio de ligação de ligante extracelular que consiste em dois domínios do tipo imunoglobulina e dois domínios de fibronectina tipo III. Axl é superexpresso em inúmeros tipos de célula tumoral e foi inicialmente clonado a partir de pacientes com leucemia mielógena crônica. Quando superexpresso, o Axl exibe potencial transformador. Acredita-se que a sinalização de Axl provoca crescimento tumoral através de ativação de vias de sinalização proliferativas e antiapoptóticas. Axl foi associado a cânceres tais como câncer pulmonar, leucemia mieloide, câncer uterino, câncer ovariano, gliomas, melanoma, câncer de tireoide, carcinoma de célula renal, osteossarcoma, câncer gástrico, câncer de próstata e câncer de mama. A superexpressão de Axl resulta num prognóstico deficiente para pacientes com os cânceres indicados.
[004] A ativação de Mer, como Axl, conduz vias de sinalização a jusante que provocam crescimento e ativação tumorais. Mer se liga a ligantes tal como a proteína solúvel Gas-6. A ligação de Gas-6 a Mer induz a autofosforilação de Mer em seu domínio intracelular, resultando em ativação de sinal a jusante. A superexpressão de Mer em células cancerosas leva à metástase aumentada, mais provavelmente pela geração de proteína de domínio extracelular de Mer solúvel como um receptor de engodo. As células tumorais secretam uma forma solúvel do receptor Mer extracelular que reduz a capacidade de ligante de Gas-6 solúvel para ativar Mer em células endoteliais, levando à progressão de câncer.
[005] Portanto, perdura uma necessidade por compostos que inibem tirosina quinases receptoras TAM tais como Axl e Mer para o tratamento de cânceres selecionados.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] Num aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula I:
I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -CN, -CO-NR5R6, - CO2R7, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, (C1- C6) alquila opcionalmente substituída, (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C6) heterocicloalquila opcionalmente substituída, -SO2NR8R9 e - (SO2)-(C1-C6) alquila; em que quando R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CN, - CO-NR5R6, -CO2R7, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C6) heterocicloalquila opcionalmente substituída, -SO2NR8R9 e -(SO2)-(C1-C6) alquila, R2 é -H, halo, -NR5R6 ou (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído; em que quando R1 é -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída ou (C1- C6) alcóxi opcionalmente substituído, R2 é -CO-NR5R6; ou -CO2R7;
ou R1 e R2 obtidos junto com os átomos aos quais são fixados formam cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída, -CN, e halo; R4 é -H ou halo; é substituído opcionalmente por um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo e (C 1-C6) alquila, em que “ ” indicam pontos de fixação; R5 e R6 são, cada um, independentemente -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída ou (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído; R7 é -H ou (C1-C6) alquila opcionalmente substituída R8 e R9 são, cada um, independentemente -H ou (C1-C6) alquila opcionalmente substituída; ou R8 e R9 podem se conectar para formar um heterociclo opcionalmente substituído; e Y é selecionado a partir do grupo que consiste em O, S, SO, SO 2, NH e N- (C1-C6 alquil).
[007] Um outro aspecto fornece um composto da fórmula A:
A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que (i) R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (C2-C6) alquenila, (C2- C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, -CN,-NHOH, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, - C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, -
C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(O)NRaRa, - S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2, e S(O)2NRaRa; e R2 é selecionado a partir de -H, halo, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2- C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, - C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRa, -NHRa, -NRaRa, -NRaC(O)Ra, - NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, -C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, - C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, - NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, - S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, - B(ORa)2, e -S(O)2NRaRa, em que a (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R1 ou R2 são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rb independentemente selecionados, desde que quando R1 é heteroarila com 5 a 7 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros e R2 é C1-6 alcóxi, então, a heteroarila com 5 a 7 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros não se conecta ao anel de fenila fusionado da porção química de quinolina através de um átomo de nitrogênio do anel; ou (ii) R1 é selecionado a partir de -H, halo, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra, - C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRa, -NHRa, -NRaRa, -NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, - C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, - C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2NRaRa,
-S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), - B(OH)2, -B(ORa)2, e -S(O)2NRaRa, em que a (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2- C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R1 ou R2 são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de R b independentemente selecionados; e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (C2-C6) alquenila, (C2- C6) alquinila, -CN, -NHOH, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, - C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, - C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(O)NRaRa, - S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2, e S(O)2NRaRa, desde que quando R1 é heteroarila com 5 a 7 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros e R2 é C1-6 alcóxi, então, a heteroarila com 5 a 7 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros de R1 não se conecta ao anel de fenila fusionado da porção química de quinolina através de um átomo de nitrogênio do anel, (iii) R1 e R2 , obtidos junto dos átomos aos quais estão fixados, formam um anel de (C3-C7) cicloalquila fusionado ou um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fusionado, em que o anel de (C3-C7) cicloalquila fusionado e anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fusionado são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2 ou 3 substituintes de Rb independentemente selecionados, desde que o composto não seja ácido 1-[2-(4-Fluoro-fenil)-acetil]-ciclopropanocarboxílico [3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexa-hidro-6,9,12,15-tetraoxa-1-aza- ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida; R10 e R11 são selecionados, cada um, independentemente a partir do grupo que consiste em -H, halo, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6- C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra,
-C(O)NRaRa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRa, -NHRa, - NRaRa, -NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, - C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, - C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), - B(OH)2, -B(ORa)2, e S(O)2NRaRa, em que a (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R1 ou R2 são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rb independentemente selecionados; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -H, halo, -OH, -CN, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, -NH2, --NH(C1-C6)alquila, -N(C1-C6 alquil)2, e (C3-C6) cicloalquila, em que o (C1-C6) alcóxi, -NH(C1-C6)alquila, -N(C1-C6 alquil)2, e (C3-C6) cicloalquila de R3 são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2 ou 3 substituintes de R g independentemente selecionados; cada R14 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, -OH, -NH2, -CN, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -COOH, -NH(C1-C6)alquila, -N(C1-C6 alquil)2, fenila, fenil-(C1-C2) alquileno, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1- C4) alquileno-, heteroarila com 5 a 6 membros, (heteroarila com 5 a 6 membros)- (C1-C4) alquileno-, e -ORe, em que a (C1-C6) alquila, fenila, fenil-(C1-C2) alquileno, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-, heteroarila com 5 a 6 membros, e (heteroarila com 5 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno- de R14 são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2 ou 3 substituintes de Rg independentemente selecionados, R15 é H ou C1-6 alquila; cada R4 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -H, halo, -OH, -COORe, -CONReRe, -CN, -NH2, -NH((C1-C6) alquil), -N((C1-C6)
alquil)2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, - CONRaRa, -NRaCORa, -NRaCONRaRa, -SO2Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2NRaRa, (C3-C6) cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-, fenil-(C1-C2) alquileno, e (heteroarila com 5 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-, em que a (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, (C3- C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-, fenil-(C1-C2) alquileno, e (heteroarila com 5 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno- de R4 são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2 ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados; cada Ra é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -H, -CN, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, em que a (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3- C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de Ra são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rd independentemente selecionados; cada Rb é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, oxo, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 10 membros)- (C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -NHORc, -ORc, -SRc, -C(O)Rc, -C(O)NRcRc, -C(O)ORc, - C(O)NRcS(O)2Rc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRc, -C(=NOH)Rc, -C(=NOH)NRc, - C(=NCN)NRcRc, -NRcC(=NCN)NRcRc, -C(=NRc)NRcRc, -NRcC(=NRc)NRcRc, -
NHRc, -NRcRc, -NRcC(O)Rc, -NRcC(=NRc)Rc, -NRcC(O)ORc, -NRcC(O)NRcRc, - NRcS(O)Rc, -NRcS(O)2Rc, -NRcS(O)2NRcRc, -S(O)Rc, -S(O)NRcRc, -S(O)2Rc, - S(O)2NRcC(O)Rc, -Si(Rc)3, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(OH)2, -B(ORc)2, e - S(O)2NRcRc, em que (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno- , (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-, e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- de Rb são opcionalmente substituídos adicionalmente, cada um, por 1, 2 ou 3 substituintes de Rd independentemente selecionados; cada Rc é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-, e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-, em que a (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, (C 6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-, e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- de Rc são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rf independentemente selecionados; cada Rd é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, halo, (C6-C10) arila, heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, (C6-C10) aril- (C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-, -CN, -NH2, -NHORe, -ORe, -SRe, -C(O)Re, -C(O)NReRe, -C(O)ORe, - OC(O)Re, -OC(O)NReRe, -NHRe, -NReRe, -NReC(O)Re, -NReC(O)NReRe, - NReC(O)ORe, -C(=NRe)NReRe, -NReC(=NRe)NReRe, -NReC(=NOH)NReRe, - NReC(=NCN)NReRe, -S(O)Re, -S(O)NReRe, -S(O)2Re, -NReS(O)2Re, - NReS(O)2NReRe, e -S(O)2NReRe, em que a (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C6-
C10) arila, heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-, e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- de Rd são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2 ou 3 substituintes de R f independentemente selecionados; cada Re é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (C6- C10) arila, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, heteroarila com 5 a 6 membros, (heteroarila com 5 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, (heterocicloalquila com 4 a 7 membros)-(C1-C4) alquileno-, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C2-C4) alquenila, e (C2-C4) alquinila, em que a (C1- C4) alquila, (C3-C6) cicloalquila, (C6-C10) arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 7 membros)-(C1- C4) alquileno-, (C2-C4) alquenila, e (C2-C4) alquinila de Re são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2 ou 3 substituintes de Rf, ou quaisquer dois substituintes Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados formam heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, cada uma das quais é substituída opcionalmente por 1, 2 ou 3 independentemente substituintes de Rf selecionados; ou quaisquer dois Rc substituintes junto com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados formam heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, cada uma das quais é substituída opcionalmente por 1, 2 ou 3 independentemente substituintes de Rf selecionados, ou quaisquer dois Re substituintes junto com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados formam heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, cada uma das quais é substituída opcionalmente por 1, 2 ou 3 independentemente substituintes de Rf selecionados; cada Rf é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, -OH, -CN, -COOH, -NH2, -NH-(C1-C6) alquila, -N((C1-C6) alquil)2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alquiltio, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, fenila,
heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, e (C3-C6) cicloalquila, em que a (C1-C6) alquila, fenila, (C3-C6) cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, e heteroarila com 5 a 6 membros de R f são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2 ou 3 substituintes selecionado a partir de halo, - OH, -CN, -COOH, -NH2, (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi, (C1-C4) haloalquila, (C1-C4) haloalcóxi, fenila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, e heterocicloalquila com 4 a 6 membros; cada Rg é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, -OH, -CN, -COOH, -COO-(C1-C4) alquila, -NH2, -NH-(C1-C6) alquila, -N((C1- C6) alquil)2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alquiltio, (C1-C6) haloalquila, (C1- C6) haloalcóxi, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, e (C3-C6) cicloalquila; Y é selecionado a partir de -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, e –N((C1-C6) alquil)-; o átomo de nitrogênio do anel na porção química de quinolina na Fórmula A é opcionalmente oxidado; o subscrito n é um número inteiro de 1, 2, 3 ou 4; o subscrito m é um número inteiro de 1, 2, 3, 4 ou 5; e o subscrito p é um número inteiro de 0, 1, 2, 3 ou 4.
[008] Um outro aspecto fornece métodos de uso dos compostos da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos para o tratamento de uma doença, distúrbio ou síndrome mediada pelo menos em parte pela modulação da atividade in vivo de uma proteína quinase.
[009] Um aspecto adicional fornece processos para produzir compostos da fórmula A e da fórmula I.
[010] Estes e outros aspectos e modalidades são descritos abaixo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO ABREVIAÇÕES E DEFINIÇÕES
[011] As seguintes abreviações e termos têm os significados indicados abaixo: Abreviação Significado Ac Acetila anhyd Anidro
Abreviação Significado Aq Aquoso Ar Argônio Boc terc-Butoxicarbonila Br Amplo °C Graus Celsius c- Ciclo calcd Calculado CBZ CarboBenZóxi = benziloxicarbonila d Dupleto dd Dupleto de dupletos ddd Dupleto de dupletos de dupletos dt Dupleto de tripletos DCM Diclorometano DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetila Dppf 1,1’-bis(difenilfosfano)ferroceno EA Análise Elemental EI Ionização com Impacto de Elétron eq ou equiv Equivalente Fmoc Fluorenilmetiloxicarbonila g Grama(s) h ou hr Hora(s) HPLC Cromatografia líquida de alta pressão H2 Hidrogênio L Litro(s) LiHMDS Bis(trimetilsilil)azida de lítio M Molar ou molaridade m Multipleto MHz Megahertz (frequência) Mín.
Minuto (ou Minutos) ml Mililitro(s) Mp Ponto de fusão
Abreviação Significado m/z Razão de massa para carga µl Microlitro(s) Mol Mol(s) MS Análise espectral de massa N2 Nitrogênio N Normal ou normalidade nM Nanomolar RMN Espectroscopia com ressonância magnética nuclear Pd/C Paládio em carbono Q Quarteto TA Temperatura ambiente s Singleto soln Solução S/C Razão de substrato/catalisador t ou tr Tripleto THF Tetra-hidrofurano TLC Cromatografia de camada fina v/v Volume para volume
[012] O símbolo “-” significa uma ligação simples, e “=“ significa uma ligação dupla.
[013] Conforme usado no presente documento, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referência no plural salvo se o contexto indicar claramente de outro modo.
[014] Quando uma variável é definida genericamente, com inúmeros substituintes possíveis, cada radical individual pode ser definido com ou sem a ligação. Por exemplo, se Rz puder ser hidrogênio, isto pode ser indicado como “-H” ou “H” na definição de Rz.
[015] Quando as estruturas químicas são retratadas ou descritas, salvo se explicitamente estabelecido de outro modo, todos os carbonos são considerados como tendo substituição de hidrogênio para se conformar a uma valência de quatro. Por exemplo, na estrutura no lado esquerdo do diagrama esquemático abaixo,
existem nove hidrogênios. Os nove hidrogênios são retratados na estrutura direita. Algumas vezes um átomo particular na estrutura é descrito em fórmula textual como tendo um hidrogênio ou hidrogênios como substituição (hidrogênio expressamente definido), por exemplo, -CH2CH2-. É entendido por um elemento de conhecimento comum na técnica que as técnicas de descrição supracitadas são comuns nas técnicas químicas para fornecer brevidade e simplicidade para descrição de estruturas de outro modo complexas.
H H H
H Br Br
H H H H H
[016] Se um grupo “R” for retratado como “flutuante” num sistema de anel como, por exemplo, na fórmula:
R então, salvo se definido de outro modo, um substituinte “R” pode residir em qualquer átomo do sistema de anel, considerando a substituição de um hidrogênio retratado, implicado ou expressamente definido de um dos átomos de anel, desde que uma estrutura estável seja formada.
[017] Se um grupo “R” for retratado como flutuante num sistema de anel fusionado como, por exemplo, nas fórmulas:
R H N R N Z
HN R H , e então, salvo se definido de outro modo, um substituinte “R” pode residir em qualquer átomo do sistema de anel fusionado, considerando a substituição de um hidrogênio retratado (por exemplo, o -NH- na fórmula acima), hidrogênio implicado (por exemplo, na fórmula acima, onde os hidrogênios não são mostrados, mas entendidos como estando presentes), ou hidrogênio expressamente definido (por exemplo, onde na fórmula acima, “Z” é igual a =CH-) de um dos átomos de anel, desde que uma estrutura estável seja formada. No exemplo retratado, o grupo “R” pode residir no anel de 5 membros ou 6 membros do sistema de anel fusionado. Quando um grupo “R” é retratado como existente num sistema de anel contendo carbonos saturados, por exemplo, na fórmula: (R)y em que, neste exemplo, “y” pode ser mais que um, considerando que cada um substitui um hidrogênio atualmente retratado, implicado ou expressamente definido no anel; então, salvo se definido de outro modo, em que a estrutura resultante é estável, dois “Rs” podem residir no mesmos carbono. Um exemplo simples é quando R é um grupo metila, pode existir uma dimetila geminal num carbono do anel retratado (um carbono “anelar”). Num outro exemplo, dois Rs no mesmo carbono, incluindo este carbono, podem formar um anel, criando assim uma estrutura de anel espirocíclico (um grupo “espirociclila”) com o anel retratado como, por exemplo, na fórmula:
HN
[018] “Halogênio” ou “halo” se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[019] O termo “Cn-m” ou “Cn-Cm” indica uma faixa que inclui os pontos de extremidade, em que n e m são números inteiros e indicam o número de carbonos. Os exemplos incluem C1-4, C1-C4, C1-6, C1-C6, e similares.
[020] “Alquila” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto ramificada ou linear de um a oito átomos de carbono, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila, hexila e heptila. (C1-C6)alquila é preferencial. O termo “Cn-m alquila” ou (Cn-Cm) alquila, se refere a um grupo alquila que tem n a m átomos de carbono. Quando opcionalmente substituídos, um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alquila (por exemplo, de 1 a 4, de 1 a 2 ou 1) podem ser substituídos por uma fração química conforme descrito abaixo em “Substituição Opcional”. Em alguns aspectos, o grupo alquila é não substituído ou não opcionalmente substituído.
[021] “Alquileno” se refere a um radical alifático saturado bivalente opcionalmente substituído que tem de 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 8 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de carbono ou 1 a 2 átomos de carbono. Quando opcionalmente substituídos, um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alquileno (por exemplo, de 1 a 4, de 1 a 2 ou 1) podem ser substituídos por uma fração química conforme descrito abaixo em “Substituição Opcional”. Em alguns aspectos, o grupo alquileno é não substituído ou não opcionalmente substituído. O termo “Cn-m alquileno” se refere a um alquileno grupo que tem n a m átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquileno incluem, porém sem limitação, metileno, etan-1,2-di-ila, propan-1,3-di-ila, propan-1,2-di-ila, butan-1,4-di- ila, butan-1,3-di-ila, butan-1,2-di-ila, 2-metil-propan-1,3-di-ila e similares.
[022] O termo “alquenila” se refere a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que corresponde a um grupo alquila que tem uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. Um grupo alquenila formalmente corresponde a um alceno com uma ligação C-H substituída pelo ponto de ligação do grupo alquenila ao restante do composto. O termo “Cn-m alquenila” ou (Cn-Cm) alquenila se refere a um grupo alquenila que tem n a m carbonos. Em algumas modalidades, a porção química alquenila contém 2 a 6, 2 a 4 ou 2 a 3 átomos de carbono. Os grupos alquenila exemplificativos incluem, porém sem limitação, etenila, n- propenila, isopropenila, n-butenila, sec-butenila e similares.
[023] O termo “alquinila” se refere a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que corresponde a um grupo alquila que tem uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. Um grupo alquinila formalmente corresponde a um alcino com uma ligação C-H substituída pelo ponto de ligação do grupo alquinila ao restante do composto. O termo “Cn-m alquinila” ou (Cn-Cm) alquinila se refere a um grupo alquinila que tem n a m carbonos. Os grupos alquinila exemplificativos incluem, porém sem limitação, etinila, propin-1-ila, propin-2-ila e similares. Em algumas modalidades, a porção química alquinila contém 2 a 6, 2 a 4 ou 2 a 3 átomos de carbono.
[024] “Alcóxi” se refere a uma fração química da fórmula –OR’, em que R’ é uma fração química de (C1-C6)alquila conforme definido no presente documento. O termo “Cn-m alcóxi” ou (Cn-Cm) alcóxi se refere a um grupo alcóxi, cujo grupo alquila tem n a m carbonos. Os exemplos de frações químicas de alcóxi incluem, porém sem limitação, metóxi, etóxi, isopropóxi e similares.
[025] Um grupo alcóxi pode ser não substituído ou opcionalmente substituído. Quando opcionalmente substituídos, um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alcóxi (por exemplo, de 1 a 4, de 1 a 2 ou 1) podem ser substituídos por uma fração química conforme descrito abaixo em “Substituição Opcional”, com a condição de que nenhum átomo de hidrogênio alfa para oxigênio de éter é substituído por um grupo hidróxi, amino ou tio. Em alguns aspectos, o grupo alcóxi é não substituído ou não opcionalmente substituído.
[026] “Alcoxicarbonila” se refere a um grupo -C(O)-R’ em que R’ é (C1- C6)alcóxi conforme definido no presente documento.
[027] O termo “amino” se refere a um grupo de fórmula –NH2.
[028] O termo “carbamila” se refere a um grupo da fórmula –C(O)NH2.
[029] O termo “carbonila”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo -C(=O)-, que também pode ser escrito como C(O).
[030] O termo “ciano” ou “nitrila” se refere a um grupo da fórmula –C≡N, que também pode ser escrito como –CN ou CN.
[031] O termo “oxo” se refere a um átomo de oxigênio como um substituinte bivalente, que forma um grupo carbonila quando ligado a carbono, ou ligado a um heteroátomo que forma um grupo sulfóxido ou sulfona ou um grupo N-óxido. Em algumas modalidades, os grupos heterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes oxo (=O).
[032] O termo “sulfido” se refere a um átomo de enxofre como um substituinte bivalente, que forma um grupo tiocarbonila (C=S) quando ligado a carbono.
[033] O termo “heteroátomo” usado no presente documento pretende incluir boro, fósforo, enxofre, oxigênio e nitrogênio.
[034] O termo “haloalquila”, conforme usado no presente documento se refere a um grupo alquila em que um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio. O termo “Cn-m haloalquila” ou (Cn-Cm) haloalquila se refere a um grupo Cn-m alquila que tem n a m átomos de carbono e de pelo menos um até {2(n a m)+1} átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, os átomos de halogênio são átomos de fluoro. Em algumas modalidades, o grupo haloalquila tem 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono. Os grupos haloalquila exemplificativos incluem CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5, e similares. Em algumas modalidades, o grupo haloalquila é um grupo fluoroalquila.
[035] O termo “haloalcóxi”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo de fórmula -O-haloalquila, em que o grupo haloalquila é conforme definido acima. O termo “Cn-m haloalcóxi” ou (Cn-Cm) haloalcóxi se refere a um grupo haloalcóxi, cujo grupo haloalquila tem n a m carbonos. Os grupos haloalcóxi exemplificativos incluem trifluorometóxi e similares. Em algumas modalidades, o grupo haloalcóxi tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[036] “Arila” significa um anel monovalente de seis a catorze membros, mono ou bicarbocíclico (por exemplo, que tem dois anéis fusionados), em que o anel monocíclico é aromático e pelo menos um dos anéis no anel bicíclico é aromático. O termo “Cn-m arila” ou “(Cn-Cm) arila” se refere a um grupo arila que tem de n a m átomos de carbono por anel. Em algumas modalidades, os grupos arila têm de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos arila têm 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos arila têm 10 átomos de carbono. Salvo se estabelecido de outro modo, a valência do grupo pode estar localizada em qualquer átomo de qualquer anel dentro do radical, quando a regra de valência permitir. Os exemplos representativos incluem fenila, naftila e indanila, e similares.
[037] Um grupo arila pode ser não substituído ou opcionalmente substituído. Quando opcionalmente substituídos, um ou mais átomos de hidrogênio do grupo arila (por exemplo, de 1 a 5, de 1 a 2 ou 1) podem ser substituídos por uma fração química conforme descrito abaixo em “Substituição Opcional”. Em alguns aspectos, o grupo alcóxi é não substituído ou não opcionalmente substituído.
[038] “Arileno” significa um anel divalente de seis a catorze membros, mono ou bicarbocíclico anel, em que o anel monocíclico é aromático e pelo menos um dos anéis no anel bicíclico é aromático. Os exemplos representativos incluem fenileno, naftileno e indanileno, e similares.
[039] “Cicloalquila” se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto não aromático (monocíclico, bicíclico ou policíclico), incluindo grupos alquila e alquenila ciclizados. O termo “Cn-m cicloalquila” ou “(Cn-Cm) cicloalquila” se refere a uma cicloalquila que tem n a m membros de átomos de carbono por anel. Os grupos cicloalquila podem incluir grupos e espirociclos mono ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Os grupos cicloalquila podem ter 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 carbonos formadores de anel (C3-14). Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila tem 3 a 14 membros, 3 a 10 membros, 3 a 6 membros por anel, 3 a 5 membros por anel ou 3 a 4 membros por anel. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é monocíclico. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é monocíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é um grupo C3-6 cicloalquila monocíclico. Os átomos de carbono de formação de anel de um grupo cicloalquila podem ser opcionalmente oxidados para formar um grupo oxo ou sulfido. Os grupos cicloalquila também incluem cicloalquilidenos. Em algumas modalidades, cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Os exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptatrienila, norbornila, norpinila, norcarnila, biciclo[1,1,1]pentanila, biciclo[2,1,1]hexanila e similares. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Em algumas modalidades, a cicloalquila inclui um único anel carbocíclico saturado de três a oito carbonos de anel, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo- hexila. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, tal como um, dois ou três substituintes. Em algumas modalidades, o substituinte de cicloalquila é selecionado a partir do grupo que consiste em (C 1- C6)alquila, hidróxi, (C1-C6)alcóxi, halo(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alcóxi, halo, amino, mono- e di(C1-C6)alquilamino, hetero(C1-C6)alquila, acila, arila e heteroarila.
[040] Um grupo cicloalquila pode ser não substituído ou opcionalmente substituído. Quando opcionalmente substituídos, um ou mais átomos de hidrogênio do grupo cicloalquila (por exemplo, de 1 a 4, de 1 a 2 ou 1) pode ser substituídos por uma fração química conforme descrito abaixo em “Substituição Opcional”. Em alguns aspectos, um grupo cicloalquila substituído pode incorporar um alceno exo ou endocíclico (por exemplo, ciclo-hex-2-en-1-ila). Em alguns aspectos, um grupo cicloalquila é não substituído ou não opcionalmente substituído.
[041] “Cicloalquiloxicarbonila” significa um grupo -C(O)-OR’ em que R’ é
(C3-C6)cicloalquila conforme definido no presente documento.
[042] “Feniloxicarbonila” se refere a um grupo –C(O)-Ofenila.
[043] “Heteroarila” significa um radical monovalente monocíclico, fusionado bicíclico ou fusionado tricíclico de 5 a 14 átomos por anel contendo um ou mais, de preferência, um, dois, três ou quatro heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de -O-, -S(O)n- (n é 0, 1, ou 2), -N-, e -N(R’)-, e os átomos remanescentes por anel sendo carbono, em que o anel que compreende um radical monocíclico é aromático e em que pelo menos um dos anéis fusionados que compreendem um radical bicíclico ou tricíclico é aromático. Um ou dois átomos de carbono de anel de quaisquer anéis não aromáticos que compreendem um radical bicíclico ou tricíclico podem ser substituídos por um grupo -C(O)-, -C(S)- ou - C(=NH)-. R’ é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, acila ou alquilsulfonila. Salvo se estabelecido de outro modo, a valência pode estar localizada em qualquer átomo de qualquer anel do grupo heteroarila, quando a regra de valência permitir. Em particular, quando o ponto de valência está localizado no nitrogênio, um substituinte de nitrogênio adicional não está presente. Mais especificamente, o termo heteroarila inclui, porém sem limitação, 1,2,4-triazolila, 1,3,5-triazolila, ftalimidila, piridinila, pirrolila, imidazolila, tienila, furanila, indolila, 2,3-di-hidro-1H-indolila (incluindo, por exemplo, 2,3-di-hidro-1H-indol-2-ila ou 2,3-di-hidro-1H-indol-5-ila e similares), isoindolila, indolinila, isoindolinila, benzimidazolila, benzodioxol-4-ila, benzofuranila, cinolinila, indolizinila, naftiridin-3-ila, ftalazin-3-ila, ftalazin-4-ila, pteridinila, purinila, quinazolinila, quinoxalinila, tetrazoíla, pirazolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, iso-oxazolila, oxadiazolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila (incluindo, por exemplo, tetra- hidroisoquinolin-4-ila ou tetra-hidroisoquinolin-6-ila e similares), pirrolo[3,2- c]piridinila (incluindo, por exemplo, pirrolo[3,2-c]piridin-2-ila ou pirrolo[3,2-c]piridin- 7-ila e similares), benzopiranila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, benzotiazolila, benzotienila e os derivados dos mesmos, e N-óxido ou um derivado protegido do mesmo.
[044] Um anel heteroarila de 5 membros é um grupo heteroarila que tem cinco átomos de anel, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) átomos de anel são independentemente selecionados dentre N, O e S. As heteroarilas de anel de cinco membros exemplificativas incluem tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4-tiadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila.
[045] Um anel heteroarila de seis membros é um grupo heteroarila que tem seis átomos de anel, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) átomos de anel são independentemente selecionados dentre N, O e S. As heteroarilas de anel de seis membros exemplificativas são piridila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e piridazinila.
[046] “Heteroarileno” significa um radical divalente monocíclico, fusionado bicíclico ou fusionado tricíclico de 5 a 14 átomos por anel contendo um ou mais, de preferência, um, dois, três ou quatro heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de -O-, -S(O)n- (n é 0, 1 ou 2), -N- e -N(R19)-, e os átomos remanescentes por anel sendo carbono, em que o anel que compreende um radical monocíclico é aromático e em que pelo menos um dos anéis fusionados que compreendem um radical bicíclico ou tricíclico é aromático. Um ou dois átomos de carbono de anel de quaisquer anéis não aromáticos que compreendem um radical bicíclico ou tricíclico podem ser substituídos por um grupo -C(O)-, -C(S)- ou - C(=NH)-. R19 é hidrogênio, alquila ou alquenila. Salvo se estabelecido de outro modo, as valências podem estar localizadas em qualquer átomo de qualquer anel do grupo heteroarileno, quando a regra de valência permitir. Em particular, quando o ponto de valência está localizado no nitrogênio, um substituinte de nitrogênio adicional não está presente. Mais especificamente, o termo heteroarila inclui, porém sem limitação, tien-di-ila, benzo[d]isoxazol-di-ila, benzo[d]isotiazol-di-ila, 1H- indazol-di-ila (opcionalmente substituída na posição N1 por R19), benzo[d]oxazol- di-ila, benzo[d]tiazol-di-ila, 1H-benzo[d]imidazol-di-ila (opcionalmente substituída na posição N1 por R19), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-di-ila (opcionalmente substituída na posição N1 por R19), imidazo[1,2-α]piridin-di-ila, cinolin-di-ila, quinolin-di-ila, piridin-di-ila, 1-oxido-piridin-di-ila, [1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-di-ila, e 2,3-di- hidroimidazo[1,2-a]piridin-di-ila e similares.
[047] Conforme usado no presente documento, “heterocicloalquila” ou “heterociclo” se refere a um anel ou sistema de anel não aromático, que pode conter opcionalmente um ou mais grupos alquenileno como parte da estrutura de anel, que tem pelo menos um membro de anel de heteroátomo independentemente selecionado a partir de boro, nitrogênio, enxofre, oxigênio e fósforo, e que tem 4 a 14 membros por anel, 4 a 10 membros por anel, 4 a 7 membros por anel ou 4 a 6 membros por anel. Incluídos no termo “heterocicloalquila” são grupos heterocicloalquila monocíclicos de 4, 5, 6 e 7 membros. Os grupos heterocicloalquilas podem incluir sistemas de anel ou espirociclos mono ou bicíclicos ou policíclicos (por exemplo, que tem dois ou três anéis fusionados ou em ponte). Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila é um grupo monocíclico que tem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Os átomos de carbono de formação de anel e heteroátomos de um grupo heterocicloalquila podem ser opcionalmente oxidados para formar um grupo oxo ou sulfido ou outra ligação oxidada (por exemplo, C(O), S(O), C(S), S(O)2, N-óxido e similares) ou um átomo de nitrogênio pode ser quaternizado. O grupo heterocicloalquila pode ser ligado através de um átomo de carbono de formação de anel ou um heteroátomo de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 3 ligações duplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 2 ligações duplas. Estão também incluídas na definição de heterocicloalquila porções químicas que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel heterocicloalquila, por exemplo, derivados benzo ou tienila de ciclopentano, ciclo-hexano e similares. Um grupo heterocicloalquila contendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de formação de anel, incluindo um átomo de formação de anel do anel aromático fundido. Os exemplos de grupos heterocicloalquila incluem azetidinila, azepanila, di-hidrobenzofuranila, di- hidrofuranila, di-hidropiranila, morfolino, 3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecanila, 1-oxa-8- azaspiro[4.5]decanila, piperidinila, piperazinila, oxopiperazinila, piranila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 1,2,3,4-tetra- hidroquinolinila, tropanila, 4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridinila e tiomorfolino.
[048] “Heterocicloalquila” ou “heterociclo” pode ser não substituído ou opcionalmente substituído. Quando opcionalmente substituídos, um ou mais átomos de hidrogênio do grupo (por exemplo, de 1 a 4, de 1 a 2 ou 1) podem ser substituídos por uma fração química independentemente selecionada a partir de fluoro, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, acilamino, tio e alquiltio. Em alguns aspectos, um grupo heterociclila substituído pode incorporar um alceno exo ou endocíclico (por exemplo, ciclo-hex-2-en-1-ila). Em alguns aspectos, o grupo é não substituído ou não opcionalmente substituído.
SUBSTITUIÇÃO OPCIONAL
[049] Um grupo é opcionalmente substituído no presente documento, salvo se expressamente fornecido de outro modo. O termo “opcionalmente substituído” se refere a ser substituído ou não substituído. Em certas modalidades, grupos alquila, alquenila, alquinila, carbocicloalquila, heterociclioalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos. “Opcionalmente substituído” se refere a um grupo que pode ser substituído ou não substituído (por exemplo, grupo alquila “substituído” ou “não substituído”, alquenila “substituído” ou “não substituído”, alquinila “substituído” ou “não substituído”, cicloalquila “substituído” ou “não substituído”, heterocicloalquila “substituído” ou “não substituído”, arila “substituído” ou “não substituído” ou heteroarila “substituído” ou “não substituído”). Em geral, o termo “substituído” significa que pelo menos um hidrogênio presente num grupo é substituído por um substituinte permissível, por exemplo, um substituinte que, mediante substituição, resulta num composto estável, por exemplo, um composto que não se submete espontaneamente a transformação tal como por rearranjo, ciclização, eliminação ou outra reação. Salvo se indicado de outro modo, um grupo “substituído” tem um substituinte numa ou mais posições substituíveis do grupo, e quando mais que uma posição em qualquer determinada estrutura é substituída, o substituinte é igual ou diferente em cada posição. O termo “substituído” é contemplado como incluindo substituição com todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos, e inclui quaisquer um dos substituintes descritos no presente documento que resultam na formação de um composto estável. A presente invenção contempla quaisquer e todas as tais combinações a fim de alcançar um composto estável. Para propósitos desta invenção, os heteroátomos tal como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado conforme descrito no presente documento que satisfaça as valências dos heteroátomos e resulte na formação de uma fração química estável. A invenção não pretende ser limitada de qualquer maneira pelos substituintes exemplificativos descritos no presente documento.
[050] Os substituintes de átomo de carbono exemplificativos incluem, porém sem limitação, halogênio (halo), −CN, −NO2, −N3, −SO2H, −SO3H, −OH, −ORaa, −ON(Rbb)2, −N(Rbb)2, −N(Rbb)3+X−, −N(ORcc)Rbb, −SH, −SRaa, −SSRcc, −C(=O)Raa, −CO2H, −CHO, −C(ORcc)2, −CO2Raa, −OC(=O)Raa, −OCO2Raa, −C(=O)N(Rbb)2, −OC(=O)N(Rbb)2, −NRbbC(=O)Raa, −NRbbCO2Raa, −NRbbC(=O)N(Rbb)2, −C(=NRbb)Raa, −C(=NRbb)ORaa, −OC(=NRbb)Raa, −OC(=NRbb)ORaa, −C(=NRbb)N(Rbb)2, −OC(=NRbb)N(Rbb)2, −NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, −C(=O)NRbbSO2Raa, −NRbbSO2Raa, −SO2N(Rbb)2, −SO2Raa, −SO2ORaa, −OSO2Raa, −S(=O)Raa, −OS(=O)Raa, −Si(Raa)3, −OSi(Raa)3 −C(=S)N(Rbb)2, −C(=O)SRaa, −C(=S)SRaa, −SC(=S)SRaa, −SC(=O)SRaa, −OC(=O)SRaa, −SC(=O)ORaa, −SC(=O)Raa, −P(=O)2Raa, −OP(=O)2Raa, −P(=O)(Raa)2, −OP(=O)(Raa)2, −OP(=O)(ORcc)2, −P(=O)2N(Rbb)2, −OP(=O)2N(Rbb)2, −P(=O)(NRbb)2, −OP(=O)(NRbb)2, −NRbbP(=O)(ORcc)2, −NRbbP(=O)(NRbb)2, −OP(Rcc)2, −OP(Rcc)3, −B(ORcc)2, −BRaa(ORcc), C1-10 alquila, C1-10 per-haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, (C3-C10) carbocicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, (C6-C14) arila, e heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; ou dois hidrogênios geminais num átomo de carbono são substituídos pelo grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb ou =NORcc; cada caso de Raa é, independentemente, selecionado a partir de (C1-C10) alquila, (C1-C10) per-haloalquila, (C2-C10) alquenila, (C2-C10) alquinila, (C3-C10) cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, (C6-C14) arila e heteroarila com 5 a 14 membros, ou dois Raa grupos são unidos para formar um anel heterocicloalquila de 3 a 14 membros ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R dd; cada caso de Rbb é, independentemente, selecionado a partir de hidrogênio, (C1-C10) per-haloalquila, (C2-C10) alquenila, (C2-C10) alquinila, (C3-C10) cicloalquila,
C6-14 arila, e heteroarila com 5 a 14 membros, ou dois R bb grupos são unidos para formar um anel heterocicloalquila de 3 a 14 membros ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada caso de Rcc é, independentemente, selecionado a partir de hidrogênio, (C1-C10) alquila, (C1-C10) per-haloalquila, (C2-C10) alquenila, (C2-C10) alquinila, (C3- C10) cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, (C6-C14) arila e heteroarila com 5 a 14 membros, ou dois Rcc grupos são unidos para formar um anel heterocicloalquila de 3 a 14 membros ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada caso de Rdd é, independentemente, selecionado a partir de halogênio, −CN, −NO2, −SO2H, −SO3H, −OH, −ORee, −ON(Rff)2, −N(Rff)2, −N(Rff)3+X−, −N(ORee)Rff, −SH, −SRee, −SSRee, −C(=O)Ree, −CO2H, −CO2Ree, −OC(=O)Ree, −OCO2Ree, −C(=O)N(Rff)2, −OC(=O)N(Rff)2, −NRffC(=O)Ree, −NRffCO2Ree, −NRffC(=O)N(Rff)2, −C(=NRff)ORee, −OC(=NRff)Ree, −OC(=NRff)ORee, −C(=NRff)N(Rff)2, −OC(=NRff)N(Rff)2, −NRffC(=NRff)N(Rff)2, −NRffSO2Ree, −SO2N(Rff)2, −SO2Ree, −SO2ORee, −OSO2Ree, −S(=O)Ree, −Si(Ree)3, −OSi(Ree)3, −C(=S)N(Rff)2, −C(=O)SRee, −C(=S)SRee, −SC(=S)SRee, −P(=O)2Ree, −P(=O)(Ree)2, −OP(=O)(Ree)2, −OP(=O)(ORee)2, (C1-C10) alquila, (C1-C10) per-haloalquila, (C2-C10) alquenila, (C2-C10) alquinila, (C3-C10) cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, (C6-C10) arila, heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg, ou dois substituintes de Rdd geminais podem ser unidos para formar =O ou =S; cada caso de Ree é, independentemente, selecionado a partir de (C1-C6) alquila, (C1-C6) per-haloalquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, e heteroarila de 3 a 10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg;
cada caso de Rff é, independentemente, selecionado a partir de hidrogênio, (C1-C6) alquila, (C1-C6) per-haloalquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, e heteroarila com 5 a 10 membros, ou dois Rff grupos são unidos para formar um anel heterocicloalquila de 3 a 10 membros ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; e cada caso de Rgg é, independentemente, halogênio, −CN, −NO2, −SO2H, −SO3H, −OH, −OC1-6 alquila, −ON(C1-6 alquil)2, −N(C1-6 alquil)2, −N(C1-6 alquil)3+X−, −NH(C1-6 alquil)2+X−, −NH2(C1-6 alquil) +X−, −NH3+X−, −N(OC1-6 alquil)(C1-6 alquil), −N(OH)(C1-6 alquil), −NH(OH), −SH, −SC1-6 alquila, −SS(C1-6 alquil), −C(=O)(C1-6 alquil), −CO2H, −CO2(C1-6 alquil), −OC(=O)(C1-6 alquil), −OCO2(C1-6 alquil), −C(=O)NH2, −C(=O)N(C1-6 alquil)2, −OC(=O)NH(C1-6 alquil), −NHC(=O)( C1-6 alquil), −N(C1-6 alquil)C(=O)( C1-6 alquil), −NHCO2(C1-6 alquil), −NHC(=O)N(C1-6 alquil)2, −NHC(=O)NH(C1-6 alquil), −NHC(=O)NH2, −C(=NH)O(C1-6 alquil), −OC(=NH)(C1-6 alquil), −OC(=NH)OC1-6 alquila, −C(=NH)N(C1-6 alquil)2, −C(=NH)NH(C1-6 alquil), −C(=NH)NH2, −OC(=NH)N(C1-6 alquil)2, −OC(NH)NH(C1-6 alquil), −OC(NH)NH2, −NHC(NH)N(C1-6 alquil)2, −NHC(=NH)NH2, −NHSO2(C1-6 alquil), −SO2N(C1-6 alquil)2, −SO2NH(C1-6 alquil), −SO2NH2, −SO2C1-6 alquila, −SO2OC1-6 alquila, −OSO2C1-6 alquila, −SOC1-6 alquila, −Si(C1-6 alquil)3, −OSi(C1-6 alquil)3 −C(=S)N(C1- 6 alquil)2, C(=S)NH(C1-6 alquil), C(=S)NH2, −C(=O)S(C1-6 alquil), −C(=S)SC1-6 alquila, −SC(=S)SC1-6 alquila, −P(=O)2(C1-6 alquil), −P(=O)(C1-6 alquil)2, −OP(=O)(C1-6 alquil)2, −OP(=O)(OC1-6 alquil)2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) per- haloalquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heteroarila com 5 a 10 membros; ou dois substituintes de Rgg geminais podem ser unidos para formar =O ou =S; em que X − é um contraíon.
[051] Conforme observado anteriormente, os átomos de nitrogênio podem ser substituídos ou não substituídos como a valência permitir, e incluem átomos de nitrogênio primários, secundários, terciários e quaternários. Os substituintes de átomo de nitrogênio exemplificativos incluem, porém sem limitação, hidrogênio, −OH, −ORaa, −N(Rcc)2, −CN, −C(=O)Raa, −C(=O)N(Rcc)2, −CO2Raa, −SO2Raa,
−C(=NRbb)Raa, −C(=NRcc)ORaa, −C(=NRcc)N(Rcc)2, −SO2N(Rcc)2, −SO2Rcc, −SO2ORcc, −SORaa, −C(=S)N(Rcc)2, −C(=O)SRcc, −C(=S)SRcc, −P(=O)2Raa, −P(=O)(Raa)2, −P(=O)2N(Rcc)2, −P(=O)(NRcc)2, (C1-C10) alquila, (C1-C10) per- haloalquila, (C2-C10) alquenila, (C2-C10) alquinila, (C3-C10) cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, (C6-C14) arila e heteroarila com 5 a 14 membros, ou dois grupos Rcc fixados a um átomo de N são unidos para formar um anel heterocicloalquila de 3 a 14 membros ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R dd, e em que Raa, Rbb, Rcc e Rdd são conforme definido acima.
[052] Em certas modalidades, o substituinte presente no átomo de nitrogênio é um grupo de proteção de nitrogênio (também denominado no presente documento como um “grupo de proteção de amino”). Os grupos de proteção de nitrogênio incluem, porém sem limitação, −OH, −ORaa, −N(Rcc)2, −C(=O)Raa, −C(=O)N(Rcc)2, −CO2Raa, −SO2Raa, −C(=NRcc)Raa, −C(=NRcc)ORaa, −C(=NRcc)N(Rcc)2, −SO2N(Rcc)2, −SO2Rcc, −SO2ORcc, −SORaa, −C(=S)N(Rcc)2, −C(=O)SRcc, −C(=S)SRcc, (C1-C10) alquila (por exemplo, aralquila, heteroaralquila), (C2-C10) alquenila, (C2-C10) alquinila, (C3-C10) cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, (C6-C14) arila e grupos heteroarila com 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd, e em que Raa, Rbb, Rcc e Rdd são conforme definido no presente documento. Os grupos de proteção de nitrogênio são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado no presente documento a título de referência.
[053] Por exemplo, os grupos de proteção de nitrogênio tais como grupos amida (por exemplo, −C(=O)Raa) incluem, porém sem limitação, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de N- benzoilfenilalanila, benzamida, p-fenilbenzamida, o-nitofenilacetamida, o- nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (N’-ditiobenziloxiacilamino)acetamida, 3-(p-
hidroxifenil)propanamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o- nitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4- clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida, o-nitrocinamida, derivado de N- acetilmetionina, o-nitrobenzamida e o-(benzoiloximetil)benzamida.
[054] Os grupos de proteção de nitrogênio tais como grupos de carbamato (por exemplo, −C(=O)ORaa) incluem, porém sem limitação, carbamato de metila, carbamato de etila, carbamato de 9-fluorenilmetila (Fmoc), carbamato de 9-(2- sulfo)fluorenilmetila, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetila, carbamato de 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetra-hidrotioxantil)]metila (DBD-Tmoc), carbamato de 4-metoxifenacila (fenoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetila (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetila (Teoc), carbamato de 2-feniletila (hZ), carbamato de 1-(1-adamantil)-1-metiletila (Adpoc), carbamato de 1,1-dimetil-2-haloetila, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetila (DB-t-BOC), carbamato de 1,1-dimetil- 2,2,2-tricloroetila (TCBOC), carbamato de 1-metil-1-(4-bifenilil)etila (Bpoc), carbamato de 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletila (t-Bumeoc), carbamato de 2-(2’- e 4’- piridil)etila (Pyoc), carbamato de 2-(N,N-diciclo-hexilcarboxamido)etila, carbamato de t-butila (BOC ou Boc), carbamato de 1-adamantila (Adoc), carbamato de vinila (Voc), carbamato de alila (Alloc), carbamato de 1-isopropilalila (Ipaoc), carbamato de cinamila (Coc), carbamato de 4-nitrocinamila (Noc), carbamato de 8-quinolila, carbamato de N-hidroxipiperidinila, carbamato de alquilditio, carbamato de benzila (Cbz), carbamato de p-metoxibenzila (Moz), carbamato de p-nitrobenzila, carbamato de p-bromobenzila, carbamato de p-clorobenzila, carbamato de 2,4- diclorobenzila, carbamato de 4-metilsulfinilbenzila (Msz), carbamato de 9- antrilmetila, carbamato de difenilmetila, carbamato de 2-metiltioetila, carbamato de 2-metilsulfoniletila, carbamato de 2-(p-toluenossulfonil)etila, carbamato de [2-(1,3- ditianil)]metila (Dmoc), carbamato de 4-metiltiofenila (Mtpc), carbamato de 2,4- dimetiltiofenila (Bmpc), carbamato de 2-fosfonioetila (Peoc), carbamato de 2- trifenilfosfonioisopropila (Ppoc), carbamato de 1,1-dimetil-2-cianoetila, carbamato de m-cloro-p-aciloxibenzila, carbamato de p-(di-hidroxiboril)benzila, carbamato de 5-benzisoxazolilmetila, carbamato de 2-(trifluorometil)-6-cloromonilmetila (Tcroc), carbamato de m-nitrofenila, carbamato de 3,5-dimetoxibenzila, carbamato de o- nitrobenzila, carbamato de 3,4-dimetoxi-6-nitrobenzila, carbamato de fenil(o-
nitrofenil)metila, carbamato de t-amila, tiocarbamato de S-benzila, carbamato de p- cianobenzila, carbamato de ciclobutila, carbamato de ciclo-hexila, carbamato de ciclopentila, carbamato de ciclopropilmetila, carbamato de p-deciloxibenzila, carbamato de 2,2-dimetoxiacilvinila, carbamato de o-(N,N- dimetilcarboxamido)benzila, carbamato de 1,1-dimetil-3-(N,N- dimetilcarboxamido)propila, carbamato de 1,1-dimetilpropinila, carbamato de di(2- piridil)metila, carbamato de 2-furanilmetila, carbamato de 2-iodoetila, carbamato de isoborinila, carbamato de isobutila, carbamato de isonicotinila, carbamato de p-(p’- metoxifenilazo)benzila, carbamato de 1-metilciclobutila, carbamato de 1-metilciclo- hexila, carbamato de 1-metil-1-ciclopropilmetila, carbamato de 1-metil-1-(3,5- dimetoxifenil)etila, carbamato de 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etila, carbamato de 1- metil-1-feniletila, carbamato de 1-metil-1-(4-piridil)etila, carbamato de fenila, carbamato de p-(fenilazo)benzila, carbamato de 2,4,6-tri-t-butilfenila, carbamato de 4-(trimetilamônio)benzila e carbamato de 2,4,6-trimetilbenzila.
[055] Os grupos de proteção de nitrogênio tais como grupos sulfonamida (por exemplo, −S(=O)2Raa) include, porém sem limitação, p-toluenossulfonamida (Ts), benzenossulfonamida, 2,3,6-trimetil-4-metoxibenzenossulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibenzenossulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4- metoxibenzenossulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4- metoxibenzenossulfonamida (Mte), 4-metoxibenzenossulfonamida (Mbs), 2,4,6- trimetilbenzenossulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metilbenzenossulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonamida (Pmc), metanossulfonamida (Ms), β-trimetilsililetanossulfonamida (SES), 9-antracenossulfonamida, 4-(4’,8’- dimetoxinaftilmetil)benzenossulfonamida (DNMBS), benzilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida e fenacilsulfonamida.
[056] Outros grupos de proteção de nitrogênio incluem, porém sem limitação, derivado de fenotiazinil-(10)-acila, derivado de N’-p- toluenossulfonilaminoacila, derivado de N’-fenilaminotioacila, derivado de N- benzoilfenilalanila, derivado de N-acetilmetionina, derivado de 4,5-difenil-3- oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-ditiassuccinimida (Dts), N-2,3-difenilmaleimida, N- 2,5-dimetilpirrol, aduto de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclo-hexan-2-ona 5-substituída, 1,3-dibenzil-1,3,5-
triazaciclo-hexan-2-ona 5-substituída, 3,5-dinitro-4-piridona 1-substituída, N- metilamina, N-alilamina, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), N-3- acetoxipropilamina, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-piroolin-3-il)amina, sais de amônio quaternário, N-benzilamina, N-di(4-metoxifenil)metilamina, N-5- dibenzossuberilamina, N-trifenilmetilamina (Tr), N-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), N-9-fenilfluorenilamina (PhF), N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenoamina, N- ferrocenilmetilamino (Fcm), N’-óxido de N-2-picolilamino, N-1,1- dimetiltiometilenoamina, N-benzilidenoamina, N-p-metoxibenzilidenoamina, N- difenilmetilenoamina, N-[(2-piridil)mesitil]metilenoamina, N-(N’,N’- dimetilaminometileno)amina, N,N’-isopropilidenodiamina, N-p- nitrobenzilidenoamina, N-salicilidenoamina, N-5-clorosalicilidenoamina, N-(5-cloro- 2-hidroxifenil)fenilmetilenoamina, N-ciclo-hexilidenoamina, N-(5,5-dimetil-3-oxo-1- ciclo-hexenil)amina, derivado de N-borano, derivado de ácido N-difenilborínico, N- [fenil(penta-acilcromo ou tungstênio)acil]amina, quelato de N-cobre, quelato de N- zinco, N-nitroamina, N-nitrosoamina, N-óxido de amina, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), fosforamidatos de dialquila, fosforamidato de dibenzila, fosforamidato de difenila, benzenossulfenamida, o- nitrobenzenossulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobenzenossulfenamida, pentaclorobenzenossulfenamida, 2-nitro-4-metoxibenzenossulfenamida, trifenilmetilsulfenamida e 3-nitropiridinassulfenamida (Npys).
[057] Em certas modalidades, o substituinte presente num átomo de oxigênio é um grupo de proteção de oxigênio (também denominado no presente documento um “grupo de proteção de hidroxila”). Os grupos de proteção de oxigênio incluem, porém sem limitação, −Raa, −N(Rbb)2, −C(=O)SRaa, −C(=O)Raa, −CO2Raa, −C(=O)N(Rbb)2, −C(=NRbb)Raa, −C(=NRbb)ORaa, −C(=NRbb)N(Rbb)2, −S(=O)Raa, −SO2Raa, −Si(Raa)3, −P(Rcc)2, −P(Rcc)3, −P(=O)2Raa, −P(=O)(Raa)2, −P(=O)(ORcc)2, −P(=O)2N(Rbb)2, e −P(=O)(NRbb)2, em que Raa, Rbb, e Rcc são conforme definido no presente documento. Os grupos de proteção de oxigênio são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado no presente documento a título de referência.
[058] Os grupos de proteção de oxigênio exemplificativos incluem, porém sem limitação, metila, metoxilmetila (MOM), metiltiometila (MTM), t-butiltiometila, (fenildimetilsilil)metoximetila (SMOM), benziloximetila (BOM), p- metoxibenziloximetila (PMBM), (4-metoxifenoxi)metila (p-AOM), guaiacolmetila (GUM), t-butoximetila, 4-penteniloximetila (POM), siloximetila, 2-metoxietoximetila (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetila, bis(2-cloroetoxi)metila, 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEMOR), tetra-hidropiranila (THP), 3-bromotetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, 1-metoxiciclo-hexila, 4-metoxitetra-hidropiranila (MTHP), 4- metoxitetra-hidrotiopiranila, S,S-dióxido de 4-metoxitetra-hidrotiopiranila, 1-[(2- cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ila (CTMP), 1,4-dioxan-2-ila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofuranila, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octa-hidro-7,8,8-trimetil-4,7- metanobenzofuran-2-ila, 1-etoxietila, 1-(2-cloroetoxi)etila, 1-metil-1-metoxietila, 1- metil-1-benziloxietila, 1-metil-1-benziloxi-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 2- trimetilsililetila, 2-(fenilselenil)etila, t-butila, alila, p-clorofenila, p-metoxifenila, 2,4- dinitrofenila, benzila (Bn), p-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, p- nitrobenzila, p-halobenzila, 2,6-diclorobenzila, p-cianobenzila, p-fenilbenzila, 2- picolila, 4-picolila, N-óxido de 3-metil-2-picolila, difenilmetila, p,p’-dinitrobenzidrila, 5-dibenzossuberila, trifenilmetila, α-naftildifenilmetila, p-metoxifenildifenilmetila, di(p-metoxifenil)fenilmetila, tri(p-metoxifenil)metila, 4-(4’- bromofenaciloxifenil)difenilmetila, 4,4’,4”-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metila, 4,4’,4”- tris(levulinoiloxifenil)metila, 4,4’,4”-tris(benzoiloxifenil)metila, 3-(imidazol-1- il)bis(4’,4”-dimetoxifenil)metila, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1’-pirenilmetila, 9-antrila, 9-(9- fenil)xantenila, 9-(9-fenil-10-oxo)antrila, 1,3-benzoditiolan-2-ila, S,S-dióxido de benzisotiazolila, trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), tri-isopropilsilila (TIPS), dimetilisopropilsilila (IPDMS), dietilisopropilsilila (DEIPS), dimetil-hexilsilila, t- butildimetilsilila (TBDMS), t-butildifenilsilila (TBDPS), tribenzilsilila, tri-p-xililsilila, trifenilsilila, difenilmetilsilila (DPMS), t-butilmetoxifenilsilila (TBMPS), formato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p- clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4- (etilenoditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4- metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), carbonato de metila, carbonato de 9-fluorenilmetila (Fmoc), carbonato de etila,
carbonato de 2,2,2-tricloroetila (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etila (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil)etila (Psec), carbonato de 2-(trifenilfosfonio)etila (Peoc), carbonato de isobutila, carbonato de vinila, carbonato de alila, carbonato de t-butila (BOC ou Boc), carbonato de p-nitrofenila, carbonato de benzila, carbonato de p-metoxibenzila, carbonato de 3,4-dimetoxibenzila, carbonato de o-nitrobenzila, carbonato de p-nitrobenzila, tiocarbonato de S-benzila, carbonato de 4-etoxi-1- naftila, ditiocarbonato de metila, 2-iodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4- metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbenzenossulfonato, 2- (metiltiometoxi)etila, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxiacil)benzoato, α-naftoato, nitrato, alquila N,N,N’,N’-tetrametilfosforodiamidato, alquila N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioíla, 2,4-dinitrofenilsulfenato alquila, sulfato, metanossulfonato (mesilato), benzilsulfonato e tosilato (Ts).
[059] Em certas modalidades, o substituinte presente num átomo de enxofre é um grupo de proteção de enxofre (também denominado “grupo de proteção de tiol”). Os grupos de proteção de enxofre incluem, porém sem limitação, −Raa, −N(Rbb)2, −C(=O)SRaa, −C(=O)Raa, −CO2Raa, −C(=O)N(Rbb)2, −C(=NRbb)Raa, −C(=NRbb)ORaa, −C(=NRbb)N(Rbb)2, −S(=O)Raa, −SO2Raa, −Si(Raa)3, −P(Rcc)2, −P(Rcc)3, −P(=O)2Raa, −P(=O)(Raa)2, −P(=O)(ORcc)2, −P(=O)2N(Rbb)2, e −P(=O)(NRbb)2, em que Raa, Rbb, e Rcc são conforme definido no presente documento. Os grupos de proteção de enxofre são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado no presente documento a título de referência.
[060] Conforme usado no presente documento, um “grupo de saída” (LG) é um termo conhecido na técnica que denomina um fragmento molecular que parte com um par de elétrons em clivagem de ligação heterolítica, em que o fragmento molecular é um ânion ou molécula neutra. Conforme usado no presente documento, um grupo de saída pode ser um átomo ou um grupo capaz de ser deslocado por um nucleófilo. Consulte, por exemplo, Smith, March Advanced Organic Chemistry
6ª ed. (501 a 502). Os grupos de saída exemplificativos incluem, porém sem limitação, halo (por exemplo, cloro, bromo, iodo), −ORaa (quando o átomo de O é fixado a um grupo carbonila, em que Raa é conforme definido no presente documento), −O(C=O)RLG, ou −O(SO)2RLG (por exemplo, tosila, mesila, besila), em que RLG é alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, o grupo de saída é um halogênio.
[061] Os termos para os quais definições são dadas acima são especificamente exemplificados nos Exemplos.
[062] “Rendimento” para cada uma das reações descritas no presente documento é expresso como uma porcentagem do rendimento teórico.
[063] “Paciente” para os propósitos da presente invenção inclui humanos e quaisquer outros animais, particularmente mamíferos e outros organismos. Assim, os métodos são aplicáveis tanto à terapia humana quanto a aplicações veterinárias. Numa modalidade preferencial, o paciente é um mamífero e, numa modalidade de máxima preferência, o paciente é humano. Os exemplos dos mamíferos preferenciais incluem camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suíno, gado, ovelha, cavalos e primatas.
[064] “Doenças ou condições de dependentes de quinase” se referem a condições patológicas que dependem da atividade de uma ou mais quinases. A quinases participam direta ou indiretamente nas vias de transdução de sinal de uma variedade de atividades celulares incluindo proliferação, adesão, migração, diferenciação e invasão. As doenças associadas a atividades de quinase incluem crescimento tumoral, a neovascularização patológica que suporta crescimento tumoral sólido, e associadas a outras doenças em que excessiva vascularização local está envolvida tais como doenças oculares (retinopatia diabética, degeneração macular relacionada à idade e similares) e inflamação (psoríase, artrite reumatoide e similares).
[065] “Quantidade terapeuticamente eficaz” é uma quantidade de um composto da invenção que, quando administrado a um paciente, melhora um sintoma da doença. A quantidade de um composto da invenção que constitui uma “quantidade terapeuticamente eficaz” variará dependendo do composto, do estado da doença e de sua gravidade, da idade do paciente a ser tratado e similares. A quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada rotineiramente por um elemento de conhecimento comum na técnica devido a seu próprio conhecimento e a esta divulgação.
[066] “Câncer” se refere a estados de doença proliferativa celular, incluindo, porém sem limitação: Cardíaco: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Cabeça e pescoço: carcinomas de célula escamosa da cabeça e pescoço, câncer de laringe e hipofaringe, câncer de cavidade nasal e seio paranasal, câncer de nasofaringe, câncer de glândula salivar, câncer oral e de orofaringe; Pulmão: carcinoma broncogênico (câncer pulmonar de célula escamosa, célula pequena não diferenciada, célula grande não diferenciada, adenocarcinoma, célula não pequena), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma brônquico, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Cólon: câncer colorretal, adenocarcinoma, tumores estromais gastrointestinais, linfoma, carcinoides, Síndrome de Turcot; Gastrointestinal: câncer gástrico, adenocarcinoma de junção gastroesofágica, esôfago (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma); Mama: câncer de mama metastático, carcinoma ductal in situ, carcinoma ductal invasivo, carcinoma tubular, carcinoma medular, carcinoma mucinoso, carcinoma lobular in situ, câncer de mama triplo negativo; Trato genitourinário: rins (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia, carcinoma de célula renal), bexiga e uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma, carcinoma urotelial), próstata (adenocarcinoma, sarcoma, câncer de próstata resistente à castração), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma), carcinoma de célula clara, carcinoma papilar; Fígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Osso: sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula reticular), mieloma múltiplo, tumor de célula gigante maligno, cordoma, osteocrondroma (exostoses osteocartilaginoso), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de célula gigante; Tireoide: câncer de tireoide medular, câncer de tireoide diferenciado, câncer de tireoide papilar, câncer de tireoide folicular, câncer de célula de Hurthle e câncer de tireoide anaplásico; Sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, doença de Paget), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma de medula espinhal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (câncer de endométrio), cérvix (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumor), ovários (carcinoma de ovário [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado], tumores de célula granulosatecal, tumores de célula de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiossarcoma embrionário], trompas de falópio (carcinoma); Hematológico: sangue (leucemia mieloide [aguda e crônica], leucemia lifoblásica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica), doença de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin [linfoma maligno]; Pele: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, moles de nevo displásico, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoríase; e Glândulas adrenais: neuroblastoma. Assim, o termo “célula cancerosa” conforme fornecido no presente documento, inclui uma célula afetada por qualquer uma das condições identificadas acima.
[067] “Sais farmaceuticamente aceitáveis” inclui “sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis” e “sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis”. “Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis” se referem àqueles sais que retêm a eficácia biológica das bases livres e que não são biologicamente ou, de outro modo, indesejáveis, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, assim como ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salícilico e similares.
[068] “Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis” incluem aqueles derivados de bases inorgânicas tais como sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, sais de alumínio e similares. Os sais exemplificativos são os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas de substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básica, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e similares. As bases orgânicas exemplificativas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo- hexilamina, colina e cafeína. (Consulte, por exemplo, S. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977;66:1 a 19 que é incorporado no presente documento a título de referência.)
[069] O termo “composto”, conforme usado no presente documento, pretende incluir todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e isótopos das estruturas retratadas. O termo também se destina a referir a compostos das invenções, a despeito de como são preparados, por exemplo, sinteticamente, através de processo biológico (por exemplo, metabolismo ou conversão enzimática) ou uma combinação dos mesmos.
[070] Os compostos da invenção podem também incluir todos os isótopos de átimos de ocorrência nos intermediários ou compostos finais. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério.
[071] Qualquer uma das etapas ou sequências de processo divulgada e/ou reivindicada no presente documento pode ser realizada sob uma atmosfera de gás inerte, mais particularmente, sob argônio ou nitrogênio. Além disto, os métodos da presente invenção podem ser executados como processos semicontínuos ou contínuos, com mais preferência, como processos contínuos.
[072] Além disto, muitas das etapas e sequências de processo que são descritas no presente documento podem ser alternadas.
[073] Em geral, a nomenclatura neste Pedido é baseada em convenções de nomes adotados pela União Internacional de Química Pura e Aplicada (IUPAC). As estruturas químicas mostradas no presente documento foram preparadas usando CHEMDRAW®. Qualquer valência aberta que aparece num átomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio nas estruturas no presente documento indica a presença de um átomo de hidrogênio.
MODALIDADES DA INVENÇÃO
[074] Um aspecto fornece um composto da fórmula A:
A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis e os substituintes na fórmula A são conforme definido no Sumário da Invenção.
[075] Numa modalidade deste aspecto, o composto da fórmula A é um composto da fórmula A-1.
A-1
[076] Numa outra modalidade deste aspecto, o composto da fórmula A é um composto da fórmula A-2.
A-2
[077] Numa modalidade adicional deste aspecto, o composto da fórmula A é um composto da fórmula A-3: A-3 em que Ra1 é -H ou (C1-C6) alquila.
[078] Numa modalidade adicional, R1 no composto da fórmula A-3 é -H.
[079] Numa modalidade adicional deste aspecto, o composto da fórmula A é um composto da fórmula A-4:
A-4 em que o anel A é heteroarila com 5 a 14 membros; e o subscrito r é 1, 2, 3 ou 4.
[080] Nesta modalidade, R2 é -H.
[081] Numa modalidade adicional, r na fórmula A-4 é 1 ou 2.
[082] Numa modalidade adicional da fórmula A: R1 é -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída, halo, -ORa, -NO2, -NH2, -NHRa, -NRaRa, -SRa, -SORa, ou -S(O)2Ra, e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, -CN, -NHORa, -C(O)Ra, - C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)NRaRa, NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, -C(=NRa)Ra, - C(=NOH)Ra, -C(=NORa)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, - NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, - P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2 e -S(O)2NRaRa.
[083] Numa modalidade desta modalidade, R1 é -H.
[084] Numa modalidade adicional: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, -CN, - NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, - OC(O)NRaRa, -NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, - C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)NRaRa, - NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, - NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2, e -S(O)2NRaRa; e R2 é -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída, halo, -ORa, -NO2, -NH2, -
NHRa, -NRaRa, -SRa, -SORa ou -S(O)2Ra.
[085] Numa modalidade desta modalidade, R2 é –H.
[086] Numa outra modalidade: R1 é (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, -CN, - NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, - OC(O)NRaRa, -NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, - C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NORa)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, - NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, - NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2, ou -S(O)2NRaRa; e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, halo, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, - C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRa, -NHRa, -NRaRa, - NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, -C(=NRa)Ra, - C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, - NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, - P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2; e -S(O)2NRaRa.
[087] Numa modalidade desta modalidade, R2 é -H.
[088] Numa outra modalidade: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, halo, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, - OC(O)NRaRa, -NHRa, -NRaRa, -NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -
NRaC(O)NRaRa, -C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NORa)Ra, -C(=NOH)NRa, - C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, - NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, - S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2, e -S(O)2NRaRa; e Numa modalidade desta modalidade, R1 é -H.
[089] Numa outra modalidade adicional: R1 e R2, obtidos junto dos átomos aos quais estão fixados, formam um anel de (C3-C7) cicloalquila fusionado ou um anel de heterocicloalquila fusionado com 4 a 10 membros; em que o anel de (C3-C7) cicloalquila anelou um anel de heterocicloalquila fusionado com 4 a 10 membros são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2 ou 3 substituintes de Rb independentemente selecionados, desde que o composto não seja ácido 1-[2-(4-Fluoro-fenil)-acetil]-ciclopropanocarboxílico [3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexa-hidro-6,9,12,15-tetraoxa-1-aza- ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida.
[090] Numa modalidade adicional: R1 e R2, obtidos junto dos átomos aos quais estão fixados, formam um anel de (C3-C7) cicloalquila fusionado ou um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fusionado, em que o anel de (C3-C7) cicloalquila fusionado ou um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fusionado são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2 ou 3 substituintes de Rb selecionados independentemente, desde que o composto não seja um composto que tem a fórmula: em que anel E é uma heterocicloalquila com 4 a 10 membros fusionada.
[091] Numa outra modalidade, R1 no composto da fórmula A, A-1 ou A-3, ou A-4 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -C(=NO-(C1-C6) alquil)Ra, -CN, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, (C3-C6)
cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 6 membros.
[092] Numa outra modalidade, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -C(=NO-(C1-C6) alquil)Ra, -CN, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, (C3-C6) cicloalquila, e heterocicloalquila com 4 a 6 membros; e R2 é H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída, halo, -ORa, -NO2, -NH2, - NHRa, -NRaRa, -SRa, -SORa, ou -S(O)2Ra.
[093] Numa outra modalidade, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -C(=NO-(C1-C6) alquil)Ra, -CN, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, (C3-C6) cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 6 membros; e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, halo, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, - OC(O)NRaRa, -NHRa, -NRaRa, -NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, - NRaC(O)NRaRa, -C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NORa)Ra, - C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, - NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, - S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2; e -S(O)2NRaRa.
[094] Numa outra modalidade, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -C(=NO-(C1-C6) alquil)Ra, -CN, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, -(C3-C6) cicloalquila, e heterocicloalquila com 4 a 6 membros; e R2 é (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -CN, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)NRaRa, -NRaC(O)Ra, - NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, -C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -
C(=NOH)NRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, - C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), - B(OH)2, -B(ORa)2, ou -S(O)2NRaRa.
[095] Numa modalidade adicional, R1 é -H, RaNHC(O)-, RaOC(O)-, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, ou -C(=NO-CH3)Ra, e R2 é selecionado a partir de 2- metoxietilamino, azetidin-1-ila, metilamino, 3-morfolinopropóxi, 2-metoxietóxi, 2- hidroxietóxi, propóxi, 2-hidroxipropóxi, metoxicarbonila, carbóxi, carbamoíla, metilcarbamoíla, (2-hidroxietoxi)carbamoíla, (2,2-di-hidroxietoxi)carbamoíla, (oxetan-3-iloxi)carbamoíla, metoxicarbamoíla, 2-trimetilsililetinila, etinila, sulfamoíla, acetila, e –C(=NOCH3)CH3.
[096] Numa modalidade adicional da fórmula A, e A-2, e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -C(=NO-(C1-C6) alquil)Ra, -CN, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, e - S(O)2NRaRa.
[097] Numa modalidade adicional, R1 é -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída, halo, -ORa, -NO2, -NH2, -NHRa, -NRaRa, -SRa, -SORa, ou S(O)2Ra, e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila, (C2- C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -C(=NO-(C1-C6) alquil)Ra, -CN, -C(O)ORa, - C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa, fenila, e (C3-C6) cicloalquila.
[098] Numa modalidade adicional, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída, halo, -ORa, -NO2, -NH2, -NHRa, -NRaRa, -SRa, -SORa, e -S(O)2Ra, e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila, (C2- C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -C(=NO-(C1-C6) alquil)Ra, -CN, -C(O)ORa, - C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa, .
[099] Numa modalidade adicional, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, -CN, - NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, - OC(O)NRaRa, -NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, - C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)NRaRa, -
NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, - NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2, e -S(O)2NRaRa; e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila, (C2- C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -C(=NO-(C1-C6) alquil)Ra, -CN, -C(O)ORa, - C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa, .
[0100] Numa modalidade adicional, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, halo, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)- (C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, - C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRa, -NHRa, -NRaRa, -NRaC(O)Ra, - NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, -C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, - C(=NORa)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, - C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), - B(OH)2, -B(ORa)2, e -S(O)2NRaRa; e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila, (C2- C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -C(=NO-(C1-C6) alquil)Ra, -CN, -C(O)ORa, - C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa,.
[0101] Numa modalidade adicional, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em 2-metoxietilamino, azetidin-1-ila, metilamino, 3-morfolinopropóxi, 2- metoxietóxi, 2-hidroxietóxi, propóxi, 2-hidroxipropóxi, metoxicarbonila, carbóxi, carbamoíla, metilcarbamoíla, 2-oxazolila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, 4-isoxazolila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, 1-metil-pirazol-4-ila, 2-metil-pirazol-3-ila, 2-etil-pirazol-3- ila, 2-(2-hidroxietil)-pirazol-3-ila, 2-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazol-3-ila, 2-(2-fluoroetil)- pirazol-3-ila, 2-(2,2-difluoroetil)-pirazol-3-ila, 2-trifluorometil-pirazol-3-ila, 2- difluorometil-pirazol-3-ila, 1-metil-imidazol-4-ila, 1-metil-imidazol-2-ila, 1H-imidazol- 2-ila, (2-hidroxietoxi)carbamoíla, (2,2-di-hidroxietoxi)carbamoíla, (oxetan-3- iloxi)carbamoíla, metoxicarbamoíla, 2-trimetilsililetinila, etinila, 1,3,4-oxadiazol-3-ila,
1H-1,2,3-triazol-5-ila, sulfamoíla, acetila, e –C(=NOCH3)CH3; e R2 é -H, -RaNHC(O)-, -RaOC(O)-, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, ou -C(=NO- CH3)Ra.
[0102] Numa modalidade adicional da fórmula A-4, o subscrito r é 1 ou 2.
[0103] Numa modalidade adicional do aspecto acima e modalidades, R 10 e R11 são cada -H.
[0104] Numa modalidade adicional do aspecto acima e modalidades, o subscrito n é 1.
[0105] Numa modalidade adicional do aspecto acima e modalidades, o subscrito m é 1.
[0106] Numa modalidade adicional do aspecto acima e modalidades, o subscrito p é 1.
[0107] Numa outra modalidade, um composto da fórmula A é um composto da fórmula B:
B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 1 e R2 são conforme definido em (i), (ii) ou (iii) da fórmula A; e R 3, R10, R11, R14, R4, n, p, m e Y são conforme definido da seguinte forma: cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -H, halo, -OH, -CN, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, -NH2, -NH(C1-C6)alquila, -N(C1-C6 alquil)2, e (C3-C6) cicloalquila, em que (C1-C6) alcóxi, -NH(C1-C6)alquila, -N(C1-C6 alquil)2, e (C3-C6) cicloalquila são, cada uma, substituídas opcionalmente; cada um dentre R10 e R11 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, e (C1-C6) haloalcóxi; cada R14 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -halo, -OH, -NH2, -CN, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1- C6) haloalcóxi, -COOH, -NH(C1-C6)alquila, -N(C1-C6 alquil)2, fenila, fenil-(C1-C2) alquileno, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1- C4) alquileno-, heteroarila com 5 a 6 membros, (heteroarila com 5 a 6 membros)- (C1-C4) alquileno- e -ORe, em que a (C1-C6) alquila, fenila, fenil-(C1-C2) alquileno, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-, heteroarila com 5 a 6 membros, e (heteroarila com 5 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno- de R14 são, cada um, opcionalmente substituídos; cada R4 é selecionado independentemente a partir de -H, halo, -OH, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila e (C1-C6) haloalcóxi, em que a (C1-C6) alquila são, cada um, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila e (C1-C6) haloalcóxi são opcionalmente substituídos, cada um, independentemente; cada Ra é selecionado independentemente a partir de -H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, em que (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C 6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)- (C1-C4) alquileno- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- são opcionalmente substituídos, cada um, independentemente; n, p, e m são, cada um, independentemente números inteiros de 0 a 3; e Y é selecionado a partir de –O-, -S-, -SO-, -SO2- -NH- e -N((C1-C6) alquil)-.
[0108] Numa modalidade das fórmulas A e B: (i) R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que o (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são opcionalmente substituídas, cada uma, independentemente, -CN, -P(O)RaRa, P(O)(ORa)2, B(OH)2, B(ORa)2, X2Ra, em que X2 é -NHO-, -NH-S(O)-, -N-(C1-C6)alquil-S(O)-, -NH-S(O)2-, - N-(C1-C6) alquil-S(O)2Ra-, -NH-S(O)-NH-, -N-(C1-C6) alquil-S(O)NH-, -NH-S(O)2NH- , -N-(C1-C6) alquil-S(O)2NH-, -S(O)2NHC(O)-, e em que “ ” indica o ponto de fixação, em que: Y1 está ausente, ou é -NH-, -N-(C1-C6) alquil-, ou –O-, Y2 está ausente, ou é -O-, -NH-, -NHO-, -N-(C1-C6) alquil-, -N2H2-, -NH-S(O)- , ou -NH-S(O)2-; ou Y2 é ou opcionalmente substituído , em que “ ” indica pontos de fixação, em que o anel A é um anel com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros; e Z1 é O, NH, N-(C1-C6) alquila, NOH, NO-(C1-C6) alquila, ou NCN; e R2 é: -H ou um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em: (C1-C6) alquila, halo, -NO2, e X1Ra, em que X1 é –O-, -S-, -SO-, -SO2-, - SO2NH-, -SO2NRa-, -NH-, e -N-(C1-C6) alquil-, em que (C1-C6) alquila é opcionalmente substituída.
[0109] Numa outra modalidade das fórmulas A e B: (ii) R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros são opcionalmente substituídas, cada uma, independentemente; P(O)RaRa, P(O)(ORa)(ORa), B(OH)2, B(ORa)2, CN, X2Ra, em que X2 é –NHO-, -NH-S(O)-, -N-(C1-C6)alquil-S(O)-, -NH-S(O)2-, - N-(C1-C6) alquil-S(O)2Ra-, -NH-S(O)-NH-, -N-(C1-C6) alquil-S(O)NH-, -NH-S(O)2NH- , -N-(C1-C6) alquil-S(O)2NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NHC(O), e
, em que: Y1 está ausente, ou é –NH-, -N-(C1-C6) alquil-, ou –O-, Y2 está ausente, ou é -O-, -NH-, -NHO-, -N-(C1-C6) alquil-, -N2H2-, -NH-S(O)- , ou -NH-S(O)2, ou
Y2 é opcionalmente substituído, em que “ ” indica pontos de fixação, em que o anel A é um anel com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros; Z1 é -O-, -NH-, -N-(C1-C6) alquil-, -NOH-, -NO-(C1-C6) alquil-, ou –NCN-; e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil- (C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, em que (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6-C10) arila, (C3- C10) cicloalquila, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- são opcionalmente substituídos, cada um, independentemente, CN, NO2, P(O)RaRa, P(O)(ORa)(ORa), B(OH)2, B(ORa)2, X1Ra, em que X1 é –O-, -S-, -NH-, ou -N-(C1-C6)-, -NHO-, -NH-S(O)-, -N-(C1- C6)alquil-S(O)-, -NH-S(O)2-, -N-(C1-C6) alquil-S(O)2-, -NH-S(O)-NH-, -N-(C1-C6) alquil-S(O)NH-, -NH-S(O)2NH-, -N-(C1-C6) alquil-S(O)2NH-, -S(O)2NHC(O)-, -NH- S(O)Ra-, -N-(C1-C6) alquil-S(O)Ra-, -NH-S(O)2Ra-, -N-(C1-C6) alquil-S(O)2Ra-, e
, em que: Y1 está ausente ou é -NH-, -N-(C1-C6) alquila- ou –O-; Y2 está ausente ou é –O-, -NH-, -NHO-, -N-(C1-C6) alquil-, -N2H2-, -NH-S(O)- , ou -NH-S(O)2-, ou
Y2 é opcionalmente substituído, em que o anel A é um anel com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros e em que “ ” indica pontos de fixação; e Z1 é O, NH, N-(C1-C6) alquila, NOH, NO-(C1-C6) alquila, ou NCN,
[0110] Numa outra modalidade das fórmulas A e B: (iii) R1 e R2 , obtidos junto dos átomos aos quais estão fixados, formam um anel heterocicloalquila com 4 a 10 membros substituído opcionalmente por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -CN, -OH, -NH2, desde que o composto não seja ácido 1-[2-(4-Fluoro-fenil)-acetil]-ciclopropanocarboxílico [3- fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexa-hidro-6,9,12,15-tetraoxa-1-aza- ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida.
[0111] Numa modalidade adicional do composto das fórmulas A e B: R1 é -H, -CN, (C1-C6) alquila, (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, heteroarila com 5 a 10 membros, - S(O)2NHRa, -P(O)RaRa, -ORa ou em que “ ” indica o ponto de fixação, em que: Y1 está ausente ou é –NH-, -N-(C1-C6) alquil- ou -O-; Y2 está ausente ou é -O-, -NH-, -NHO-, -N-(C1-C6) alquila-, -NH-NH-, -NH- S(O)- ou NH-S(O)2; e Z1 é -O, -NH, -N-(C1-C6) alquila, -N-OH ou -N-O(C1-C6)alquila.
[0112] Numa outra modalidade das fórmulas A e B: R2 é -H, halo, -X1Ra, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila ou em que “ ” indica o ponto de fixação, em que: Y1 está ausente ou é NH, N-(C1-C6) alquila ou O; Y2 está ausente ou é O, NH, NHO, N-(C1-C6) alquila, N2H2, NH-S(O) ou NH- S(O)2; e Z1 é -O, -NH, -N-(C1-C6) alquila, -NOH- ou -N-O(C1-C6)alquila.
[0113] Numa outra modalidade das fórmulas A e B, R3 é -H ou halo.
[0114] Numa outra modalidade das fórmulas A e B, R4 é -H ou halo.
[0115] Numa outra modalidade das fórmulas A e B, em que R14 é -H ou halo.
[0116] Numa outra modalidade das fórmulas A e B, Y é -O-.
[0117] Numa outra modalidade, o composto de B é um composto da fórmula B-1 ou B-2: B-1 B-2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0118] Numa modalidade da fórmula B-1: Ra1 é alquila (C1-C6) opcionalmente substituída; R1 é -H, -CN, cicloalquila com 3 a 6 membros opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila com 4 a 6 membros opcionalmente substituída, heteroarila com 5 a 6 membros opcionalmente substituída, -SO2-(C1-C6) alquila, -SO2NH2, -SO2-NH(C1-C6) alquila, P(O)((C1-C6) alquil)2, ou em que “ ” indica o ponto de fixação, em que: Y1 está ausente; Y2 está ausente ou é -O-, -NH-, -NHO-, -NH-NH- ou -N-(C1-C6) alquila-;
Y2 é opcionalmente substituído, em que o anel A é um anel com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros em que “ ” indica pontos de fixação; Z1 é O, NH, N-(C1-C6) alquila, NHO ou NO-(C1-C6) alquila; e Ra é -H, -(C1-C6) alquila, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, cicloalquila com 3 a 6 membros, -(C2-C6) alquileno-OH, -CH2CHOH-(C2-C6) alquileno-OH, -(C2- C6) alquileno-NH2, -(C2-C6) alquileno-NH(C1-C6), -(C2-C6) alquileno-N(C1-C6)2, ou - (C2-C6) alquileno-N-(heterocicloalquila com 4 a 6 membros);
[0119] Numa outra modalidade da fórmula B-1: Ra1 é (C1-C6) alquila; R1 é- H, -CN, ciclopropila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, azetidinila com 4 a 6 membros opcionalmente substituída, pirolidinila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, oxetanila opcionalmente substituída, oxazolila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, imidazolila opcionalmente substituída, pirrolila opcionalmente substituída, furanila opcionalmente substituída, pirazolila opcionalmente substituída, oxadiazolila opcionalmente substituída, -SO2-(C1-C6) alquila, -SO2NH2, -SO2-NH(C1-C6) alquila ou P(O)((C1-C6) alquil)2; ou R1 é , em que: Y1 está ausente; Y2 é O, NH, NHO, NH-NH ou N-(C1-C6) alquila; ou Y2 é azetidinila opcionalmente substituída; Z1 é O, NH ou N-(C1-C6) alquila; e Ra é H, (C1-C6) alquila, -(C2-C6) alquileno-OH, -CH2CHOH-(C2-C6) alquileno- OH, -(C2-C6) alquileno-NH2, -(C2-C6) alquileno-NH(C1-C6) alquila, -(C2-C6) alquileno-N((C1-C6) alquil)2, -(C2-C6) alquileno-heterocicloalquil), ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros, em que heterocicloalquila é opcionalmente substituída.
[0120] Numa modalidade da fórmula B-2: Ra2 é (C1-C6) alquila opcionalmente substituída;
R2 é em que “ ” indica o ponto de fixação, em que: Y1 está ausente; Y2 é ausente ou é -O- ou -NH-; e Z1 é O; e Ra é -H ou -(C1-C6) alquila.
[0121] Numa outra modalidade da fórmula B-2: Ra2 é (C1-C6) alquila; R2 é em que “ ” indica o ponto de fixação, em que: Y1 está ausente; Y2 é ausente ou é -O- ou -NH-; e Z1 é O ou NO-(C1-C6) alquila; e Ra é -H ou -(C1-C6) alquila.
[0122] Numa outra modalidade da fórmula B-1, Ra1 é metóxi.
[0123] Numa outra modalidade da fórmula B-2, Ra2 é metóxi.
[0124] Numa outra modalidade, o composto da fórmula B é um composto da fórmula B-3 ou B-4: B-3
B-4 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0125] Numa modalidade da fórmula B-3: R1 é -H ou (C1-C6) alquila; e Y1 está ausente; Y2 está ausente ou é -O-, -NHO- ou -NH-; e Z1 é O ou NO-(C1-C6) alquila; e Ra é -H ou -(C1-C6) alquila.
[0126] Numa outra modalidade da fórmula B-3: R1 é –H ou metila; Y1 está ausente; Y2 está ausente ou é -O-, -NHO- ou -NH-; e Z1 é O ou NO-Me; e Ra é -H ou Me.
[0127] Numa outra modalidade da fórmula B-3: R1 e Ra, junto dos átomos aos quais são fixados, formam um anel heterocicloalquila com 4 a 6 membros substituído opcionalmente por halo, (C1-C6) alquila, ou (C1-C6) haloalquila.
[0128] Numa modalidade da fórmula B-4: Y1 está ausente; Y2 é O, NH, NHO, NH-NH ou N-(C1-C6) alquila; ou Y2 é azetidinila opcionalmente substituída; Z1 é O, NH, NO-(C1-C6) alquila ou N-(C1-C6) alquila; e Ra é H, (C1-C6) alquila, -(C2-C6) alquileno-OH, -CH2CHOH-(C2-C6) alquileno- OH, -(C2-C6) alquileno-NH2, -(C2-C6) alquileno-NH(C1-C6) alquila, -(C2-C6) alquileno-N((C1-C6) alquil)2, -(C2-C6) alquileno-(heterocicloalquila com 4 a 6 membros opcionalmente substituída), ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros opcionalmente substituída; R2 é -H, -F, -Cl, -Br, -(C1-C6)alcóxi, -O-(C2-C6)alquileno-OH, -O-(C2- C6)alquileno-O-(C1-C6 alquil), (C2-C6)alquileno-O-(C1-C6) alquila, -NH2, -NH-(C1-C6 alquil), –NH-(C1-C6)alquileno-(heterocicloalquila com 4 a 6 membros opcionalmente substituída), ou –NH-(C2-C6)alquileno-O-(C1-C6 alquil).
[0129] Numa outra modalidade da fórmula B-4: Y1 está ausente; Y2 é O, NH, NHO, NH-NH ou N-(C1-C6) alquila; ou Y2 é azetidinila opcionalmente substituída; Z1 é O, NH, NO-(C1-C6) alquila, N-(C1-C6) alquila; e Ra é -H, metila, etila, -(C2-C6) alquileno-OH, -CH2CHOH-(C2-C6) alquileno- OH, -(C2-C6) alquileno-NH2, -(C2-C6) alquileno-NHMe, -(C2-C6) alquileno-N(Me)2, - (C1-C6) alquileno-morfolinil), -(C1-C6) alquileno-piperidinil), (C1-C6)alquileno- (pirrolidinila opcionalmente substituída), azetidinila opcionalmente substituída ou oxetanila opcionalmente substituída; R2 é -H, -F, -Cl, -Br, metóxi, -O-(C2-C6)alquileno-OH, -O-(C2-C6)alquileno- OMe, -NH2, -NH-(C1-C6 alquil), –NH-(C2-C6)alquileno-OMe, –NH-(C2-C6)alquileno- (morfolinila opcionalmente substituída), ou –NH-(C2-C6)alquileno-O-(C1-C6 alquil).
[0130] Numa outra modalidade da fórmula B-4: R2 e Ra, junto com os átomos aos quais são fixados, formam um anel heterocicloalquila com 4 a 6 membros substituído opcionalmente por halo, (C 1-C6) alquila ou (C1-C6) haloalquila.
[0131] Numa outra modalidade, o composto da fórmula B é um composto da fórmula B-5: B-5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A na fórmula B-5 é uma heteroarila ou arila com 5 a 6 membros opcionalmente substituída.
[0132] Numa modalidade da fórmula B-5: o anel A é uma (C6-C10) arila opcionalmente substituída, (C3-C10) cicloalquila opcionalmente substituída, heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída ou heterocicloalquila com 4 a 10 membros opcionalmente substituída; e R2 é H ou (C1-C6)alcóxi.
[0133] Numa outra modalidade da fórmula B-5: anel A é uma fenila opcionalmente substituída, ciclopropila opcionalmente substituída, piridila opcionalmente substituída, imidazolila opcionalmente substituída, pirrolila opcionalmente substituída, furanila opcionalmente substituída, pirazolila opcionalmente substituída, oxazolila opcionalmente substituída, azetidinila opcionalmente substituída ou oxetanila opcionalmente substituída; e R2 é H ou metóxi.
[0134] Uma outra modalidade de um composto das fórmulas A e B é um composto da fórmula C:
C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y1 está ausente; Y2 é O, NH, NHO, NH-NH ou N-(C1-C6) alquila; ou Y2 é azetidinila opcionalmente substituída; Z é O, NH, NO-(C1-C6) alquila ou N-(C1-C6) alquila; Ra é -H, (C1-C6) alquila, -(C2-C6) alquileno-OH, -CH2CHOH-(C2-C6) alquileno- OH, -(C2-C6) alquileno-NH2, -(C2-C6) alquileno-NH(C1-C6) alquila, -(C2-C6) alquileno-N((C1-C6) alquil)2, -(C2-C6) alquileno-heterocicloalquila com 4 a 6 membros opcionalmente substituída) ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros opcionalmente substituída;
R2 é -H, -F, -Cl, -Br, -(C1-C6)alcóxi, -O-(C2-C6)alquileno-OH, -O-(C2- C6)alquileno-O-(C1-C6 alquil), (C2-C6)alquileno-O-(C1-C6) alquila, -NH2, -NH-(C1-C6 alquil), –NH-(C1-C6)alquileno-(heterocicloalquila com 4 a 6 membros opcionalmente substituída), –NH-(C2-C6)alquileno-O-(C1-C6 alquil); e n e m são, cada um, independentemente números inteiros de 0 a 3.
[0135] Numa outra modalidade da fórmula C: Y1 está ausente; Y2 é O, NH, NHO, NH-NH ou N-(C1-C6) alquila; ou Y2 é azetidinila opcionalmente substituída; Z1 é O, NH, NO-(C1-C6) alquila ou N-(C1-C6) alquila; Ra é -H, metila, etila, -(C2-C6) alquileno-OH, -CH2CHOH-(C2-C6) alquileno- OH, -(C2-C6) alquileno-NH2, -(C2-C6) alquileno-NHMe, -(C2-C6) alquileno-N(Me)2, - (C1-C6) alquileno-morfolinil), -(C1-C6) alquileno-piperidinil), (C1-C6)alquileno- (pirrolidinila opcionalmente substituída), azetidinila opcionalmente substituída ou oxetanila opcionalmente substituída; R2 é -H, -F, -Cl, -Br, metóxi, -O-(C2-C6)alquileno-OH, -O-(C2-C6)alquileno- OMe, -NH2, -NH-(C1-C6 alquil), –NH-(C2-C6)alquileno-OMe, –NH-(C2-C6)alquileno- (morfolinila opcionalmente substituída) ou –NH-(C2-C6)alquileno-O-(C1-C6 alquil); e e n e m ou cada 0 ou 1.
[0136] Numa outra modalidade da fórmula C: R2 e Ra, junto dos átomos aos quais são fixados, formam um anel heterocicloalquila com 4 a 6 membros substituído opcionalmente por halo, (C1-C6) alquila e (C1-C6) haloalquila; e n e m são cada um, independentemente, números inteiros de 0 a 3.
[0137] Uma outra modalidade da fórmula C é um composto da fórmula C-1.
C-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Y2 é O, NH, NHO, NH-NH ou N-(C1-C6) alquila; ou Y2 é azetidinila opcionalmente substituída; Z1 é O, NH, NO-(C1-C6) alquila ou N-(C1-C6) alquila; Ra é -H, metila, etila, -(C2-C6) alquileno-OH, -CH2CHOH-(C2-C6) alquileno- OH, -(C2-C6) alquileno-NH2, -(C2-C6) alquileno-NHMe, -(C2-C6) alquileno-N(Me)2, - (C1-C6) alquileno-morfolinil), -(C1-C6) alquileno-piperidinil), (C1-C6)alquileno- (pirrolidinila opcionalmente substituída), azetidinila opcionalmente substituída ou oxetanila opcionalmente substituída; R2 é -H, -F, -Cl, -Br, metóxi, -O-(C2-C6)alquileno-OH, -O-(C2-C6)alquileno- OMe, -NH2, -NH-(C1-C6 alquil), –NH-(C2-C6)alquileno-OMe, –NH-(C2-C6)alquileno- (morfolinila opcionalmente substituída) ou –NH-(C2-C6)alquileno-O-(C1-C6 alquil); e e n e m são, cada um, independentemente 0 ou 1.
[0138] Uma outra modalidade das fórmulas A e B é um composto da fórmula D:
D
[0139] Numa modalidade da fórmula D: R1 é -H ou (C1-C6) alquila; e Y1 está ausente; Y2 está ausente ou é -O-, -NHO- ou -NH-; e Z1 é O ou NO-(C1-C6) alquila; Ra é -H ou -(C1-C6) alquila; e n e m são cada um, independentemente, números inteiros de 0 a 3.
[0140] Numa outra modalidade da fórmula D: R1 é –H ou metila; Y1 está ausente;
Y2 está ausente ou é -O-, -NHO- ou -NH-; e Z1 é O ou NO-Me; e Ra é –H ou -Me. n e m são cada um, independentemente, números inteiros de 0 a 1.
[0141] Numa outra modalidade da fórmula D: R1 e Ra, junto dos átomos aos quais são fixados, formam um anel heterocicloalquila com 4 a 6 membros substituído opcionalmente por halo, (C1-C6) alquila ou (C1-C6) haloalquila; e n e m são cada um, independentemente, números inteiros de 0 a 1.
[0142] Uma outra modalidade da fórmula D é um composto da fórmula D-1.
D-1
[0143] Uma outra modalidade das fórmulas A e B é um composto da fórmula E:
E ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o anel A é uma (C6-C10) arila opcionalmente substituída, (C3-C10) cicloalquila opcionalmente substituída, heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída ou heterocicloalquila com 4 a 10 membros opcionalmente substituída; e R2 é H ou (C1-C6)alcóxi.
[0144] Numa outra modalidade da fórmula E: anel A é uma fenila opcionalmente substituída, ciclopropila opcionalmente substituída, piridila opcionalmente substituída, imidazolila opcionalmente substituída, pirrolila opcionalmente substituída, furanila opcionalmente substituída, pirazolila opcionalmente substituída, oxazolila opcionalmente substituída, azetidinila opcionalmente substituída ou oxetanila opcionalmente substituída; e R2 é H ou metóxi.
[0145] Uma outra modalidade das fórmulas A e B é um composto da fórmula F:
F ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ra1 é alquila (C1-C6) opcionalmente substituída; R1 é -H, -CN, cicloalquila com 3 a 6 membros opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila com 4 a 6 membros opcionalmente substituída, heteroarila com 5 a 6 membros opcionalmente substituída, -SO2-(C1-C6) alquila, -SO2NH2, -SO2-NH(C1-C6) alquila, ou P(O)((C1- C6) alquil)2, ou em que “ ” indica o ponto de fixação, em que: Y1 está ausente; Y2 está ausente ou é -O-, -NH-, -NHO-, -NH-NH- ou -N-(C1-C6) alquila-; Y2 é opcionalmente substituído, em que o anel A é um anel com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros em que “ ” indica pontos de fixação; Z1 é O, NH, N-(C1-C6) alquila, NHO ou NO-(C1-C6) alquila; e Ra é -H, -(C1-C6) alquila, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, cicloalquila com 3 a 6 membros, -(C2-C6) alquileno-OH, -CH2CHOH-(C2-C6) alquileno-OH, -(C2- C6) alquileno-NH2, -(C2-C6) alquileno-NH(C1-C6), -(C2-C6) alquileno-N(C1-C6)2, -(C2-
C6) alquileno-N-(heterocicloalquila com 4 a 6 membros);
[0146] Numa outra modalidade da fórmula F: Ra1 é metila; R1 é- H, -CN, ciclopropila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, azetidinila com 4 a 6 membros opcionalmente substituída, pirolidinila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, oxetanila opcionalmente substituída, oxazolila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, imidazolila opcionalmente substituída, pirrolila opcionalmente substituída, furanila opcionalmente substituída, pirazolila opcionalmente substituída, oxadiazolila opcionalmente substituída, -SO2-(C1-C6) alquila, -SO2NH2, -SO2-NH(C1-C6) alquila ou P(O)((C1-C6) alquil)2; ou R1 é , em que: Y1 está ausente; Y2 é O, NH, NHO, NH-NH ou N-(C1-C6) alquila; ou Y2 é azetidinila opcionalmente substituída; Z1 é O, NH ou N-(C1-C6) alquila; e Ra é H, (C1-C6) alquila, -(C2-C6) alquileno-OH, -CH2CHOH-(C2-C6) alquileno- OH, -(C2-C6) alquileno-NH2, -(C2-C6) alquileno-NH(C1-C6) alquila, -(C2-C6) alquileno-N((C1-C6) alquil)2, -(C2-C6) alquileno-heterocicloalquila), e heterocicloalquila com 4 a 6 membros, em que heterocicloalquila é opcionalmente substituída.
[0147] Uma outra modalidade das fórmulas A e B é um composto da fórmula G:
G ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ra1 é alquila (C1-C6) opcionalmente substituída;
R2 é em que “ ” indica o ponto de fixação, em que: Y1 está ausente; Y2 está ausente ou é -O-, ou -NH-; e Z1 é O; e Ra é -H ou -(C1-C6) alquila.
[0148] Numa outra modalidade da fórmula G: Ra2 é metila; R2 é em que “ ” indica o ponto de fixação, em que: Y1 está ausente; Y2 está ausente ou é -O-, ou -NH-; e Z1 é O ou NO-(C1-C6) alquila; e Ra é –H, ou -(C1-C6) alquila.
[0149] Uma outra modalidade das fórmulas A e B é um composto para modular atividade de quinase de acordo com a fórmula H:
H ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -CN, -CO-NR5R6, - CO2R7, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, (C1- C6) alquila opcionalmente substituída, (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C6) heterocicloalquila opcionalmente substituída, -SO2NR8R9 ou - (SO2)(C1-C6) alquila; em que quando R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CN, - CO-NR5R6, -CO2R7, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C6) heterocicloalquila opcionalmente substituída, -SO2NR8R9, e -(SO2)-(C1-C6) alquila,
R2 é H, halo, NR5R6, ou (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído; em que quando R1 é -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituía ou (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído, R2 é -CO-NR5R6 ou -CO2R7; ou R1 e R2 obtidos junto com os átomos aos quais são fixados formam cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em –H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída, -CN, e halo; R4 é -H ou halo; é substituído opcionalmente por um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo e (C 1-C6) alquila, em que “ ” indicam pontos de fixação; R5 e R6 são, cada um, independentemente –H; (C1-C6) alquila opcionalmente substituída; ou C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído; R7 é -H ou (C1-C6) alquila opcionalmente substituída; R8 e R9 são, cada um, independentemente -H ou (C1-C6) alquila opcionalmente substituída; ou R8 e R9 podem se conectar para formar heterociclo opcionalmente substituído; e Y é selecionado a partir do grupo que consiste em O, S, SO, SO 2, NH e N- ((C1-C6) alquil).
[0150] Numa modalidade de um composto da fórmula I, Y é O.
[0151] Numa outra modalidade, R3 é -H.
[0152] Numa outra modalidade, é não substituído.
[0153] Numa outra modalidade, R4 é halo.
[0154] Numa outra modalidade, R4 é paraflúor.
[0155] Numa outra modalidade, R2 é -H, halo ou (C1-C6)-alcóxi opcionalmente substituído.
[0156] Numa outra modalidade, R1 é -CN.
[0157] Numa outra modalidade, R1 é -CO2H.
[0158] Numa outra modalidade, R1 é -CO2-Me.
[0159] Numa outra modalidade, R1 é -CO-NHR6.
[0160] Numa outra modalidade, R1 é -CO-NH2,
[0161] Numa outra modalidade, R1 é -CO-NMeR6.
[0162] Numa outra modalidade, R3 é -H ou halo.
[0163] Numa outra modalidade, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CN, -(SO2)NH2, -OMe, -(SO2)CH3 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,e , em que “ ” é o ponto de fixação.
[0164] Numa outra modalidade, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em , , , ,
, , , , , e , em que “ ” é o ponto de fixação.
[0165] Numa outra modalidade, R1 selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , , , , , , , , , , em que “ ” é o ponto de fixação.
[0166] Numa outra modalidade, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -CN, -Br, -F, -Cl, -OMe, -CH3, , , , , -CH2NH2, NH2, NHMe, , , ,e , em que “ ” é o ponto de fixação.
[0167] Numa outra modalidade, R1 é -H, metila ou metóxi.
[0168] Numa outra modalidade, R2 é -CO2H.
[0169] Numa outra modalidade, R1 é -CO2-Me.
[0170] Numa outra modalidade, R1 é -CO-NHR6.
[0171] Numa outra modalidade, R1 é -CO-NH2.
[0172] Numa outra modalidade, R1 é -CO-NMeR6.
[0173] Numa outra modalidade, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em , , e .
[0174] Numa outra modalidade, R1 e R2 são obtidos juntos para formar
.
[0175] Numa modalidade adicional, o composto da fórmula I é um composto da fórmula I-1: I-1 em que R6 é (C1-C6) alquila, R2 é (C1-C6) alcóxi, R3 é -H ou halo e R4 é halo.
[0176] Num outro aspecto, a invenção fornece um composto da fórmula A ou A-I que é fornecido na Tabela 1 abaixo.
[0177] TABELA 1: COMPOSTOS ESPECÍFICOS DA INVENÇÃO nº Estrutura Nome 4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa 5 nocarbonil]amino]fenoxi]-7- metoxiquinolina-6-carboxilato de metila ácido 4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa 6 nocarbonil]amino]fenoxi]-7- metoxiquinolina-6-carboxílico 1-N-[4-(6-carbamoil-7- metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1- 7 N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida nº Estrutura Nome
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6- 8 (metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[6-(etilcarbamoil)-7- metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1- 9 N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N-[4-[6-[2- (dimetilamino)etilcarbamoil]-7- 10 metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1- N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-(2-piperidin-1- 11 iletilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-(2-morfolin-4- 12 iletilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-(oxetan-3- 13 ilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-[(1-metilazetidin-3- 14 il)carbamoil]quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida nº Estrutura Nome
1-N-[4-[6-(azetidina-1-carbonil)- 7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1- 15 N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(3- hidroxiazetidina-1-carbonil)-7- 16 metoxiquinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6- 17 (metoxicarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6- (hidroxicarbamoil)-7- 20 metoxiquinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-[[(2R)-pirrolidin-2- 21 il]metilcarbamoil]quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-[[(2S)-pirrolidin-2- 22 il]metilcarbamoil]quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-(oxetan-3- 26 iloxicarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida nº Estrutura Nome
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(2- hidroxietoxicarbamoil)-7- 27 metoxiquinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[6-(2,3-di- hidroxipropoxicarbamoil)-7- metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1- 30 N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida Enantiômero 1 1-N-[4-[6-(2,3-di- hidroxipropoxicarbamoil)-7- metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1- 31 N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida Enantiômero 2
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6- (hidrazinacarbonil)-7- 32 metoxiquinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(6-acetil-7- metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1- 34 N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida nº Estrutura Nome
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-[(E)-N-metoxi-C- 35 metilcarbonimidoil]quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-[(Z)-N-metoxi-C- 36 metilcarbonimidoil]quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(6-ciano-7- metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1- 37 N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-(1,3-oxazol-2- 45 il)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2- hidroxietoxi)-6-(1,3-oxazol-2- 50 il)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(6-dimetilfosforil-7- metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1- 51 N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida nº Estrutura Nome
1-N-[4-(6-carbamoilquinolin-4- il)oxifenil]-1-N’-(4- 58 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6- (metilcarbamoil)quinolin-4- 59 il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-[(1- metilazetidin-3- 60 il)carbamoil]quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(6-carbamoil-7- fluoroquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’- 67 (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(6-carbamoil-7- cloroquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’- 68 (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(7-bromo-6- carbamoilquinolin-4-il)oxifenil]- 69 1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N-[4-[6-carbamoil-7-(2- metoxietilamino)quinolin-4- 70 il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida nº Estrutura Nome 1-N-[4-[6-carbamoil-7-(3- morfolin-4- ilpropilamino)quinolin-4- 71 il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[7-(azetidin-1-il)-6- carbamoilquinolin-4-il]oxifenil]- 72 1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida ácido 4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa 81 nocarbonil]amino]fenoxi]-7- (metilamino)quinolina-6- carboxílico
1-N-[4-[6-carbamoil-7- (metilamino)quinolin-4- 82 il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- (metilamino)-6- 83 (metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida nº Estrutura Nome
4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa 84 nocarbonil]amino]fenoxi]-7- (metilamino)quinolina-6- carboxilato de metila
1-N-[4-(7-amino-6- carbamoilquinolin-4-il)oxifenil]- 87 1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N-[4-[7-amino-6- (metilcarbamoil)quinolin-4- 88 il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida ácido 7-amino-4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa 89 nocarbonil]amino]fenoxi]quinoli na-6-carboxílico
7-amino-4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa 90 nocarbonil]amino]fenoxi]quinoli na-6-carboxilato de metila nº Estrutura Nome 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[(2- metil-4-oxo-2,3-di- hidropirido[3,2- 92 g][1,3]benzoxazin-6- il)oxi]fenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[(2-etil-4-oxo-2,3-di- hidropirido[3,2- 96 g][1,3]benzoxazin-6-il)oxi]fenil]- 1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N-[4-[6-carbamoil-7-(3- morfolin-4-ilpropoxi)quinolin-4- 98 il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[6-carbamoil-7-(2- metoxietoxi)quinolin-4- 103 il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[6-carbamoil-7-(2- hidroxietoxi)quinolin-4- 106 il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2- hidroxietoxi)-6- 110 (metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida nº Estrutura Nome
1-N-[4-[6-carbamoil-7-(2- hidroxipropoxi)quinolin-4- 115 il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2- hidroxipropoxi)-6- 116 (metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2- hidroxipropoxi)-6-(1,3-oxazol-2- 125 il)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
4-[2-cloro-4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa 128 nocarbonil]amino]fenoxi]-7- metoxiquinolina-6-carboxilato de metila
4-[2-fluoro-4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa 129 nocarbonil]amino]fenoxi]-7- metoxiquinolina-6-carboxilato de metila nº Estrutura Nome ácido 4-[2-cloro-4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa 130 nocarbonil]amino]fenoxi]-7- metoxiquinolina-6-carboxílico ácido 4-[2-fluoro-4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa 131 nocarbonil]amino]fenoxi]-7- metoxiquinolina-6-carboxílico
1-N’-[4-(6-carbamoil-7- metoxiquinolin-4-il)oxi-3- 132 clorofenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[4-(6-carbamoil-7- metoxiquinolin-4-il)oxi-3- 133 fluorofenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-cloro-4-[7-metoxi-6- (metilcarbamoil)quinolin-4- 134 il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida nº Estrutura Nome
1-N’-[3-fluoro-4-[7-metoxi-6- (metilcarbamoil)quinolin-4- 135 il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa 140 nocarbonil]amino]fenoxi]-6- metilquinolina-7-carboxilato de metila ácido 4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa 141 nocarbonil]amino]fenoxi]-6- metilquinolina-7-carboxílico
1-N-[4-(7-carbamoil-6- metilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’- 142 (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6- metil-7- 143 (metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida nº Estrutura Nome
4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa 150 nocarbonil]amino]fenoxi]-6- metoxiquinolina-7-carboxilato de metila ácido 4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa 151 nocarbonil]amino]fenoxi]-6- metoxiquinolina-7-carboxílico
1-N-[4-(7-carbamoil-6- metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1- 152 N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6- metoxi-7- 153 (metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa 162 nocarbonil]amino]fenoxi]quinoli na-7-carboxilato de metila ácido 4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa 163 nocarbonil]amino]fenoxi]quinoli na-7-carboxílico nº Estrutura Nome
1-N-[4-(7-carbamoilquinolin-4- il)oxifenil]-1-N’-(4- 164 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- (metilcarbamoil)quinolin-4- 165 il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2- hidroxietoxicarbamoil)quinolin- 166 4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- (oxetan-3- 167 iloxicarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[7-[[(2R)-2,3-di- hidroxipropoxi]carbamoil]quinoli 169 n-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[7-[[(2S)-2,3-di- hidroxipropoxi]carbamoil]quinoli 170 n-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[6-(3-ciano-2-fluorofenil)- 7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1- 175 N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida nº Estrutura Nome
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7- metoxi-6-piridin-2-ilquinolin-4- 176 il)oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-(1-metilimidazol-4- 177 il)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-(5-metilfuran-2- 180 il)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
2-[4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa 181 nocarbonil]amino]fenoxi]-7- metoxiquinolin-6-il]pirrol-1- carboxilato de terc-butila
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-(1-metilpirazol-4- 182 il)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-(1,2-oxazol-4- 183 il)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[6-(3,5-dimetil-1,2- oxazol-4-il)-7-metoxiquinolin-4- 184 il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida nº Estrutura Nome
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-(1H-pirazol-5- 185 il)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-(1H-pirazol-4- 186 il)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(6-ciclopropil-7- metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1- 187 N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-(1H-pirrol-2-il)quinolin- 188 4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6- (1H-imidazol-2-il)-7- 191 metoxiquinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-(1,3-oxazol-5- 192 il)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-[(E)-metoxi- 193 iminometil]quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida nº Estrutura Nome 3-[4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa nocarbonil]amino]fenoxi]-7- 195 metoxiquinolin-6-il]-3- hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(3- hidroxioxetan-3-il)-7- 196 metoxiquinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(3- hidroxiazetidin-3-il)-7- 197 metoxiquinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[6-(azetidin-1-il)-7- metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1- 198 N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(3- hidroxiazetidin-1-il)-7- 199 metoxiquinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[6-(3,3-difluoroazetidin- 1-il)-7-metoxiquinolin-4- 200 il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7- metoxi-6-piridin-3-ilquinolin-4- 201 il)oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida nº Estrutura Nome
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7- metoxi-6-piridin-4-ilquinolin-4- 202 il)oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6- (1H-pirazol-5-il)quinolin-4- 204 il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7- metoxi-6-sulfamoilquinolin-4- 206 il)oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6- 207 (metilsulfamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[6-(etilsulfamoil)-7- metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1- 208 N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(6- sulfamoilquinolin-4- 209 il)oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7- metoxi-6-metilsulfonilquinolin-4- 210 il)oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida nº Estrutura Nome
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- (metoxicarbamoil)quinolin-4- 213 il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-[7- (etilcarbamoil)quinolin-4- 214 il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6-(1,3,4-oxadiazol-2- 220 il)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6- (1,3,4-oxadiazol-2-il)quinolin-4- 221 il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7- sulfamoilquinolin-4- 254 il)oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[4-(7-acetilquinolin-4- il)oxifenil]-1-N’-(4- 255 fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida; ou
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- [(E)-N-metoxi-C- 256 metilcarbonimidoil]quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida nº Estrutura Nome 1-N-[3-fluoro-4-[7-metoxi-6- (metilcarbamoil)quinolin-4- 262 il]oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)-1- N’-metilciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6- (metilcarbamoil)quinolin-4- 263 il]oxifenil]-1-N’- metilciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-N- [3-fluoro-4-[7-metoxi-6- 264 (metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[3-fluoro-4-[7-metoxi-6- (metilcarbamoil)quinolin-4- 265 il]oxifenil]-1-N’-(4-fluoro-2- metilfenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)- 1-N-[3-fluoro-4-[7-metoxi-6- 267 (metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N-[3-fluoro-4-[7-metoxi-6- (metilcarbamoil)quinolin-4- 268 il]oxifenil]-1-N’-(4-fluoro-2- metoxifenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida nº Estrutura Nome
1-N-[3-fluoro-4-[7-metoxi-6- (metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]-1-N’-(4-fluoro-2- 269 propan-2- iloxifenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(2-ciclopropil-4-fluorofenil)- 1-N-[3-fluoro-4-[7-metoxi-6- 270 (metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[3-fluoro-4-[7-metoxi-6- (metilcarbamoil)quinolin-4- 273 il]oxifenil]-1-N-[4- (trifluorometil)fenil]ciclopropano -1,1-dicarboxamida
1-N-(4-clorofenil)-1-N’-[3-fluoro- 4-[7-metoxi-6- 274 (metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- [(E)-metoxi-iminometil]quinolin- 278 4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- metoxi-6- 279 (metilcarbamoilamino)quinolin- 4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida nº Estrutura Nome
N-[4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa 280 nocarbonil]amino]fenoxi]-7- metoxiquinolin-6-il]carbamato de metila
1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- (metilcarbamoilamino)quinolin- 281 4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida
N-[4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropa 282 nocarbonil]amino]fenoxi]quinoli n-7-il]carbamato de metila
1-N-[4-[6-(3-etil-1,2,4- oxadiazol-5-il)-7- 283 metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1- N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
1-N’-[3-fluoro-4-[6-metil-7- (metilcarbamoil)quinolin-4- 289 il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
1-N’-[2,5-difluoro-4-[6-metil-7- (metilcarbamoil)quinolin-4- 290 il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida nº Estrutura Nome 1-N’-[2-cloro-5-fluoro-4-[6-metil- 7-(metilcarbamoil)quinolin-4- 291 il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida 1-N-(4-fluorofenil)-1-N’-[2,3,5- trifluoro-4-[6-metil-7- 292 (metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1- dicarboxamida 1-N’-[4-(7-carbamoil-6- metilquinolin-4-il)oxi-3- 293 fluorofenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida 1-N’-[4-(7-carbamoil-6- metilquinolin-4-il)oxi-2,5- 294 difluorofenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida 1-N’-[3-fluoro-4-[7-(2- hidroxietoxicarbamoil)quinolin- 301 4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida 1-N’-[2,5-difluoro-4-[7-(2- hidroxietoxicarbamoil)quinolin- 302 4-il]oxifenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0178] ADMINISTRAÇÃO GERAL
[0179] A administração dos compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis na forma pura ou numa composição farmacêutica apropriada pode ser executada via qualquer um dos modos ou agentes de administração aceitáveis para servir utilidades similares. Assim, a administração pode ser, por exemplo, oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular ou subcutânea), tópica, transdérmica, intravaginal, intravesical, intravesical, intracistemal ou retalmente, sob a forma de formas de dosagem sólida, semissólida, pó liofilizado, ou líquida, tal como, por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de gelatina elástica macia e dura, pós, soluções, suspensões, aerossóis e similares, de preferência em formas de dosagem unitária adequadas para administração simples de dosagens precisas.
[0180] As composições incluirão um carreador ou excipiente farmacêutico convencional e um composto da invenção tal como o/um agente ativo, e, além disto, pode incluir outros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, carreadores, adjuvantes e similares. As composições da invenção podem ser usadas em combinação com agentes anticâncer ou outros agentes que são, em geral, administrados a um paciente que é tratado para câncer. Adjuvantes incluem agentes conservantes, umidificantes, de suspensores, adoçantes, saborizantes, perfumadores, emulsificante e dispersantes. A prevenção da ação de micro- organismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio, e similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser ocasionada pelo uso de agentes que atrasam absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[0181] Se desejado, uma composição farmacêutica da invenção pode conter também quantidades menores de substâncias auxiliares, tal como agentes umidificantes ou emulsificante, agentes tampão de pH, antioxidantes e similares, tal como, por exemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitano, oleato de trietilamina, hidroxitolueno butilado e similares.
[0182] As composições adequadas para injeção parenteral podem compreender soluções aquosas ou não aquosas estéreis fisiologicamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões e pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Exemplos de carreadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol e similares), misturas dos mesmos adequadas, óleos vegetais (tal como óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tais tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido no caso de dispersões e pelo uso de tensoativos.
[0183] Uma via de administração preferencial é administração oral, usando um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de severidade do estado de doença a ser tratada.
[0184] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado por adição com pelo menos um excipiente (ou carreador) comum inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcico ou (a) cargas ou extensores, tal como, por exemplo, amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, (b) ligantes, tal como, por exemplo, derivados de celulose, amido, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose, e goma acácia; (c) umectantes, tal como, por exemplo, glicerol; (d) agentes de desintegração, tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, croscarmelose sódica, silicatos complexos, e carbonato de cálcio; (e) retardantes de solução, tal como, por exemplo, parafina; (f) aceleradores de absorção, tal como, por exemplo, compostos de amônio quaternário; (g) agentes umectantes, tal como, por exemplo, álcool cetílico, e monoestearato de glicerol, estearato de magnésio e similares; (h) absorventes, tal como, por exemplo, caolina e bentonita; e (i) lubrificantes, tal como, por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, ou misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, as formas de dosagem podem compreender também agentes tampão.
[0185] Formas de dosagem sólida conforme descrito acima podem ser preparadas com revestimentos e carcaças, como revestimentos entéricos e outros bem conhecidos na técnica. As mesmas podem conter agentes de pacificação, e também podem ser de tal composição que os mesmos liberem o composto ativo ou compostos numa certa parte do trato intestinal de maneira atrasada. Exemplos de composições incorporadas que podem ser usadas são substâncias poliméricas e ceras. Os compostos ativos também podem estar em forma microencapsulada, se adequado, com um ou mais dos excipientes mencionados acima.
[0186] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem elixires, xaropes, suspensões, soluções e emulsões farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas de dosagem são preparadas, por exemplo, ao dissolver, dispersar e similares um composto (ou compostos) da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, opcionalmente, adjuvantes farmacêuticos num carreador, tal como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e similares; agentes solubilizantes e emulsificantes, tal como, por exemplo, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, e dimetilformamida; óleos, em particular, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de trigo, óleo de oliva, óleo de mamona e óleo de gergelim, glicerol, álcool tetra- hidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano; ou misturas destas substâncias e similares, deste modo, para formar uma solução ou suspensão.
[0187] Suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão tal como, por exemplo, álcoois de isoestearila etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto ou misturas destas substâncias e similares.
[0188] Composições para administrações retais são, por exemplo, supositórios que podem ser preparadas ao misturar os compostos da presente invenção com, por exemplo, excipientes ou carreadores não irritantes adequados, tal como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório, que são sólidas a temperaturas ordinárias, mas líquidas à temperatura corporal e, portanto, derretem enquanto numa cavidade corporal adequada e liberam o componente ativo nisto.
[0189] Formas de dosagem para administração tópica de um composto desta invenção incluem pomadas, pós, aspersões e inalantes. O componente ativo é misturado por adição sob condições estéreis com um carreador fisiologicamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propelentes conforme tal como pode ser exigido. Formulações oftalmológicas, pomadas para os olhos, pós e soluções são contemplados também tal como estando contidos no escopo desta invenção.
[0190] Em geral, dependendo do modo de administração pretendido, as composições farmaceuticamente aceitáveis conterão cerca de 1% a cerca de 99% em peso de um composto (ou compostos) da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e 99% a 1% em peso de um excipiente farmacêutico adequado. Num exemplo, a composição estará entre cerca de 5% e cerca de 75% em peso de um composto (ou compostos) da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com o restante sendo excipientes farmacêuticos adequados.
[0191] Os métodos reais de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos ou estarão evidentes para aqueles versados nesta técnica; por exemplo, consulte Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª Edição, (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990). A composição a ser administrada conterá, em qualquer evento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para tratamento de um estado de doença de acordo com os ensinamentos desta invenção.
[0192] Os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administrados numa quantidade terapeuticamente eficaz que variará dependendo de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, da estabilidade metabólica e comprimento de ação do composto, da idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, da gravidade dos estados de doença particulares e do hospedeiro que sofre a terapia. Os compostos da presente invenção podem ser administrados a um paciente em níveis de dosagem na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 1.000 mg por dia. Para um adulto humano normal que tem um peso corporal de cerca de 70 quilogramas, uma dosagem na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia é um exemplo. Entretanto, a dosagem específica usada pode variar. Por exemplo, a dosagem pode depender de diversos fatores incluindo os requisitos do paciente, a gravidade da condição que é tratada e a atividade farmacológica do composto que é usado. A determinação de dosagens ideais para um paciente particular é bem conhecida para um elemento de habilidade comum na técnica.
[0193] TERAPIA DE COMBINAÇÃO
[0194] Um composto conforme divulgado no presente documento pode ser administrado tal como terapia única ou em combinação (“coadministrado”) com uma ou mais terapias adicionais para o tratamento de uma doença ou distúrbio, por exemplo, uma doença ou distúrbio associado à hiperproliferação, tal como câncer. Terapias que podem ser usadas em combinação com um composto divulgado no presente documento incluem: (i) cirurgia; (ii) radioterapia (por exemplo, radiação gama, radioterapia com feixe de nêutrons, radioterapia com feixe de elétrons, terapia com próton, braquiterapia e isótopos radioativos); (iii) terapia endócrina; (iv) terapia com adjuvante, imunoterapia, terapia com células T de CAR; e (v) outros agentes quimioterápicos.
[0195] O termo “ coadministrado” (“coadministração”) se refere à administração simultânea ou a qualquer maneira de administração sequencial separada de um composto da fórmula I’ ou um sal do mesmo, e um ingrediente ou ingredientes farmacêuticos adicionais incluindo agentes citotóxicos e tratamento de radiação. Se a administração não for simultânea, os compostos são administrados numa proximidade de tempo estreita um do outro. Adicionalmente, não importa se os compostos são administrados na mesma forma de dosagem, por exemplo, um composto pode ser administrado topicamente e um outro composto pode ser administrado oralmente.
[0196] Tipicamente, qualquer agente que tem atividade contra uma doença ou condição que é tratada pode ser coadministrado. Exemplos de tais agentes para tratamento de câncer podem ser encontrados, por exemplo, em https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs (última visita em 22 de janeiro de 2019) e em fontes publicamente disponíveis, tal como Cancer Principles and Practice of Oncology por V. T. Devita e S. Hellman (editores), 11ª edição (2018), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Um elemento de habilidade comum na técnica teria capacidade de discernir quais combinações de agentes seriam úteis com base nas características particulares dos fármacos e na doença envolvida.
[0197] Numa modalidade, o método de tratamento inclui a coadministração de um composto conforme divulgado no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos uma imunoterapia. Imunoterapia (denominada também terapia modificadora de resposta biológica, terapia biológica, bioterapia, terapia imune ou terapia biológica) é o tratamento que usa partes do sistema imunológico para combater a doença. A imunoterapia pode ajudar o sistema imunológico reconhecer células cancerosas ou intensificar uma resposta contra células cancerosas. Imunoterapias incluem imunoterapias ativas e passivas. Imunoterapias ativas estimulam o próprio sistema imunológico do corpo enquanto imunoterapias passivas usa, em geral, componentes de sistema imunológico criados fora do corpo.
[0198] Exemplos de imunoterapias ativas incluem, porém sem limitação, vacinas incluindo vacinas contra câncer, vacinas de células tumorais (autólogas ou alogênicas), vacinas de células dendríticas, vacinas de antígeno, vacinas anti- idiopáticas, vacinas de DNA, vacinas virais ou Vacina de Linfócitos Infiltrantes de Tumor (TIL) com Interleucina 2 (IL-2) ou Terapia de Célula Exterminadora Ativada por Linfocina (LAK).
[0199] Exemplos de imunoterapias passivas incluem, porém sem limitação, anticorpos monoclonais e terapias alvejadas contendo toxinas. Anticorpos monoclonais incluem anticorpos nus e anticorpos monoclonais conjugados (denominados também anticorpos identificados, identificados ou carregados). Os anticorpos monoclonais não têm um fármaco ou material radioativo fixado enquanto anticorpos monoclonais conjugados são unidos a, por exemplo, um fármaco quimioterápico (quimicamente identificado), uma partícula radioativa (radioativamente identificada) ou uma toxina (imunotoxina). Exemplos destes fármacos de anticorpo monoclonal nu incluem, porém sem limitação, Rituximab (Rituxan), um anticorpo contra o antígeno CD20 usado para tratar, por exemplo, linfoma não Hodgkin de células B; Trastuzumab (Herceptin), um anticorpo contra a proteína HER2 usada para tratar, por exemplo, câncer de mama avançado; Alemtuzumab (Campath), um anticorpo contra o antígeno CD52 usado para tratar,
por exemplo, leucemia linfocítica crônica de células B (B-CLL); Cetuximab (Erbitux), um anticorpo contra a proteína EGFR usado, por exemplo, em combinação com irinotecano para tratar, por exemplo, câncer colorretal e cânceres de cabeça e pescoço avançados; e Bevacizumab (Avastin) que é uma terapia antiangiogênese que funciona contra a proteína VEGF e é usada, por exemplo, em combinação com quimioterapia, por exemplo, câncer colorretal metastático. Exemplos dos anticorpos monoclonais conjugados incluem, porém sem limitação, um anticorpo radioativamente identificado Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) que entrega direta ou indiretamente radioatividade a linfócitos B cancerosos e é usado para tratar, por exemplo, linfoma não Hodgkin de células B; anticorpo radioativamente identificado Tositumomab (Bexxar) que é usado para tratar, por exemplo, certos tipos de linfoma não Hodgkin; e imunotoxina Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) que contêm caliqueamicina e é usado para tratar, por exemplo, leucemia mielógena aguda (AML). BL22 é um anticorpo monoclonal conjugado para tratar, por exemplo, leucemia de células cabeludas, imunotoxinas para tratar, por exemplo, leucemias, linfomas e tumores cerebrais, e anticorpos radioativamente identificados, tal como OncoScint, por exemplo, para cânceres colorretal e ovariano e ProstaScint, por exemplo, para cânceres de próstata.
[0200] Exemplos adicionais de anticorpos terapêuticos que podem ser usados incluem, porém sem limitação, HERCEPTIN™™ (Trastuzumab) (Genentech, Calif.) que é um anticorpo monoclonal de anti-HER2 humanizado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático; REOPRO.RTM. (abciximab) (Centocor) que é um receptor de antiglicoproteína IIb/IIIa nas plaquetas para a prevenção de formação de obstrução; ZENAPAX™ (daclizumab) (Roche Pharmaceuticals, Suíça) que é um anticorpo monoclonal anti-CD25 humanizado imunossupressor para a prevenção de rejeição de aloenxerto renal aguda; PANOREX™ que é um anticorpo de IgG2a de antígeno de superfície celular anti- 17-IA murino (Glaxo Wellcome/Centocor); BEC2 que é um anticorpo de IgG (epítopo GD3) anti-idiopático murino (ImClone System); IMC-C225 que é um anticorpo quimérico de IgG de anti-EGFR (ImClone System); VITAXIN™ que é um anticorpo integrina beta 3 anti-alfa V humanizado (Applied Molecular Evolution/Medlmmune); Campath 1H/LDP-03 que é um anticorpo de IgG1 anti
CD52 humanizado (Leukosite); Smart M195 que é um anticorpo IgG anti-CD33 humanizado (Protein Design Lab/Kanebo); RITUXAN™ que é um anticorpo de IgG1 anti-CD20 quimérico (IDEC Pharm/Genentech, Roche/Zettyaku); LYMPHOCIDE™ que é um anticorpo de IgG anti-CD22 humanizado (Immunomedics); LYMPHOCIDE™ Y-90 (Immunomedics); Lymphoscan (identificado com Tc-99m; imageamento por radioatividade; Immunomedics); Nuvion (contra CD3; Protein Design Labs); CM3 é um anticorpo anti-ICAM3 humanizado (ICOS Pharm); IDEC- 114 é um anticorpo anti-CD80 humanizado (IDEC Pharm/Mitsubishi); ZEVALIN™ é um anticorpo anti-CD20 radioativamente identificado murino (IDEC/Schering AG); IDEC-131 é um anticorpo anti-CD40L humanizado (IDEC/Eisai); IDEC-151 é um anticorpo anti-CD4 primatizado (IDEC); IDEC-152 é um anticorpo anti-CD23 primatizado (IDEC/Seikagaku); anti-CD3 SMART é uma IgG de anti-CD3 humanizada (Protein Design Lab); 5G1,1 é um anticorpo de fator 5 (C5) anticomplementar humanizado (Alexion Pharm); D2E7 é um anticorpo anti-TNF- alfa humanizado (CAT/BASF); CDP870 é um fragmento Fab de anti-TNF-alfa humanizado (Celltech); IDEC-151 é um anticorpo de IgG1 anti-CD4 primatizado (IDEC Pharm/SmithKline Beecham); MDX-CD4 é um anticorpo de IgG anti-CD4 humano (Medarex/Eisai/Genmab); estreptdavidina de CD20(+biotina-ítrio 90; NeoRx); CDP571 é um anticorpo de IgG4 anti-TNF-alfa humanizado (Celltech); LDP-02 é um anticorpo beta7 anti-alfa4 humanizado (LeukoSite/Genentech); OrthoClone OKT4A é um anticorpo de IgG anti-CD4 humanizado (Ortho Biotech); ANTOVA.TM. é um anticorpo de IgG anti-CD40L humanizado (Biogen); ANTEGREN™ é um anticorpo de IgG anti-VLA-4 humanizado (Elan); e CAT-152 é um anticorpo anti-TGF-beta2 humano (Cambridge Ab Tech). Outros são fornecidos nos parágrafos posteriores.
[0201] Imunoterapias podem ser usadas em combinação com um composto conforme divulgado no presente documento incluem imunoterapias com adjuvante. Exemplos incluem citocinas, tal como fator estimulante de colônia de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF), proteína inflamatória de macrófago (MIP)-1-alfa, interleucinas (incluindo IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 e IL-27), fatores de necrose tumoral (incluindo TNF-alfa), e interferons (incluindo IFN-alfa, IFN-beta e IFN-gama);
hidróxido de alumínio (alum); Bacilo Calmette-Guérin (BCG); hemocianina Keyhole limpet (KLH); adjuvante de Freund Incompleto (IFA); QS-21; DETOX; Levamisol; e Dinitrofenila (DNP), e combinações dos mesmos, tal como, por exemplo, combinações de interleucinas, por exemplo, IL-2 com outras citocinas, tal como IFN-alfa.
[0202] Em várias modalidades, uma terapia imunológica ou um agente terapêutico imunológico pode incluir um ou mais dos seguintes: uma transferência celular adotiva, um inibidor de angiogênese, terapia com Bacilo Calmette-Guérin, bioquimioterapia, uma vacina contra câncer, uma terapia com células T (CAR) de receptor de antígeno quimérico, uma terapia com citocina, terapia com gene, um modulador de ponto de verificação imune, um imunoconjugado, um radioconjugado, uma terapia com vírus oncolítico ou uma terapia com fármaco alvejado. A função ou pelo menos uma das funções da terapia imunológica ou agente terapêutico imunológico denominado coletivamente de “agente imunoterapêutico” no presente documento.
[0203] A presente divulgação fornece um método para prevenir, tratar, reduzir, inibir ou controlar uma neoplasia, um tumor ou um câncer num indivíduo em necessidade do mesmo, envolvendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo um composto da fórmula I’ e um agente imunoterapêutico. Numa modalidade não limitante, o método compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo um composto da fórmula I’ em combinação com um agente imunoterapêutico. Em várias modalidades, a combinação fornece um efeito cooperativo, um efeito aditivo ou um efeito sinérgico na redução do número de células cancerosas quando tratadas com a combinação quando em comparação a cada tratamento sozinho. Em algumas modalidades, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo um composto da fórmula I’ e um agente imunoterapêutico resulta numa atividade antitumoral sinérgica e/ou atividade antitumoral que é mais potente que o efeito aditivo de administração de um composto da fórmula I’ ou agente imunoterapêutico sozinho.
[0204] Os cânceres humanos abrigam inúmeras alterações genéticas e epigenéticas gerando neoantígenos potencialmente reconhecíveis pelo sistema imunológico (Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74). O sistema imunológico adaptativo compreendido de linfócitos T e B tem potencial anticâncer poderoso com uma capacidade ampla e especificidade requintada para responder a diversos antígenos tumorais. Adicionalmente, o sistema imunológico demonstra plasticidade consideravelmente e um componente de memória. O aproveitamento bem sucedido de todos estes atributos do sistema imunológico adaptativo tornaria a imunoterapia exclusiva entre as modalidades de tratamento de câncer.
[0205] A presente divulgação fornece uma combinação de um composto da fórmula I’ e um agente imunoterapêutico. Estas combinações exemplificativas podem ser usadas para tratar um indivíduo com um câncer. Em várias modalidades, agentes imunoterapêuticos que encontram utilidade nas presentes composições, formulações e métodos podem incluir um ou mais agentes ou terapias incluindo: uma transferência celular adotiva, um inibidor de angiogênese, terapia com Bacilo Calmette-Guérin, bioquimioterapia, uma vacina contra câncer, uma terapia com células T (CAR) de receptor de antígeno quimérico (CAR), uma terapia com citocina, terapia com gene, um modulador de ponto de verificação imune, por exemplo, um inibidor de ponto de verificação imune, um imunoconjugado, um radioconjugado, uma terapia com vírus oncolítico ou uma terapia com fármaco alvejado.
[0206] Em certas modalidades da presente divulgação, uma combinação terapeuticamente eficaz compreende um composto da fórmula I’ e um agente imunoterapêutico. Em várias modalidades relacionadas, o composto da fórmula I’ intensifica a atividade do agente imunoterapêutico.
[0207] Em certas modalidades de cada um dos aspectos supracitados assim tal como de outros aspectos e modalidades descritos em outro lugar no presente documento, o agente imunoterapêutico intensifica a atividade do composto da fórmula I’.
[0208] Em certas modalidades de cada um dos aspectos supracitados assim tal como outros aspectos e modalidades em outro lugar no presente documento, o composto da fórmula I’ e o agente imunoterapêutico agem sinergicamente. Em várias modalidades descritas no presente documento, um agente imunoterapêutico exemplificativo é um modulador de célula imune (por exemplo, células T, célula dendrítica, uma célula exterminadora natural e similares) escolhido a partir de um agonista ou um ativador de uma molécula coestimulatória, em que o modulador é um anticorpo monoclonal, um anticorpo biespecífico compreendendo um ou mais frações de ligação ao antígeno de ponto de verificação imune, um anticorpo triespecífico ou um anticorpo multivalente/proteína de fusionamento/construto que envolve células imunes conhecido na técnica). Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico pode ser um anticorpo que modula uma molécula coestimulatória se liga a um antígeno na superfície de uma célula imune ou de uma célula cancerosa. Em cada uma destas diferentes modalidades, o modulador de anticorpo pode ser um anticorpo monoclonal , um anticorpo policlonal, um anticorpo biespecífico, um anticorpo de formato triespecífico ou multiespecífico, uma proteína de fusionamento ou um fragmento do mesmo, por exemplo, um Diacorpo, um diacorpo de cadeia única (sc) (scFv)2, um Minianticorpo, um Minicorpo, um Barnase-barstar, um scFv-Fc, um sc(Fab)2, um construto de anticorpo Trimérico, um constructo de anticorpo de Triacorpo, um construto de anticorpo de Trimercorpo, um construto de anticorpo de Tricorpo, um construto de anticorpo Colacorpo, um (scFv-TNFa)3 ou um construto de anticorpo de F(ab)3/DNL.
[0209] Em certas modalidades de cada um dos aspectos supracitados assim tal como de outros aspectos e modalidades descritos me outro lugar no presente documento, o agente imunoterapêutico é um agente que modula respostas imunes, por exemplo, um inibidor de ponto de verificação ou um agonista de ponto de verificação. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que intensifica respostas imunes antitumorais. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que aumenta imunidade mediada por célula. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que aumenta atividade de células T. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que aumenta atividade de células T (CTL) citolítica. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um modulador de anticorpo que alveja PD-1, PD-L1, PD-L2, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e/ou -5), CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGF beta, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, VSIG8, BTLA, SIGLEC7,
SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS e/ou BTNL2 dentre outros conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que aumenta atividade de célula exterminadora natural (NK). Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe supressão de uma resposta imune. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe células supressoras ou atividade celular supressora. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente ou terapia que inibe atividade de Treg. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade de receptores de ponto de verificação imune inibitórios. Em algumas modalidades, a combinação da presente divulgação compreende um composto da fórmula I’ e um agente imunoterapêutico, em que o agente imunoterapêutico inclui um modulador de células T escolhido a partir de um agonista ou um ativador de uma molécula coestimulatória. Numa modalidade, o agonista da molécula coestimulatória é escolhido a partir de agonista (por exemplo, um anticorpo agonístico ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, ou um fusionamento solúvel) de ligante de GITR, OX40, ICOS, SLAM (por exemplo, SLAMF7), HVEM, LIGHT, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4- 1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, CD7, NKG2C, NKp80, CD160, B7-H3 ou CD83. Em outras modalidades, a combinação de células efetoras inclui um ativador de célula T biespecífico (por exemplo, uma molécula de anticorpo biespecífico que se liga a CD3 e um antígeno tumoral (por exemplo, EGFR, PSCA, PSMA, EpCAM, HER2 dentre outros).
[0210] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um modulador de atividade de PD-1, um modulador de atividade de PD-L1, um modulador de atividade de PD-L2, um modulador de atividade de CTLA-4, um modulador de atividade de CD28, um modulador de atividade de CD80, um modulador de atividade de CD86, um modulador de atividade de 4-1BB, um modulador de atividade de OX40, um modulador de atividade de KIR, um modulador de atividade de Tim-3, um modulador de atividade de LAG3, um modulador de atividade de CD27, um modulador de atividade de CD40, um modulador de atividade de GITR, um modulador de atividade de TIGIT, um modulador de atividade de CD20, um modulador de atividade de CD96, um modulador de atividade de IDO1, um modulador de atividade de SIRP-alfa, um modulador de atividade de TIGIT, um modulador de atividade de VSIG8, um modulador de atividade de BTLA, um modulador de atividade de SIGLEC7, um modulador de atividade de SIGLEC9, um modulador de atividade de ICOS, um modulador de atividade de B7H3, um modulador de atividade de B7H4, um modulador de atividade de FAS, um modulador de atividade de BTNL2, uma citocina, uma quimiocina, um interferon, um interleucina, um linfocina, um membro da família de fator de necrose tumoral (TNF) ou oligonucleotídeo imunoestimulatório. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um modulador de ponto de verificação imune (por exemplo, um inibidor de ponto de verificação imune, por exemplo, um inibidor de atividade de PD-1, um modulador de atividade de PD-L1, um modulador de atividade de PD-L2, um modulador de CTLA-4 ou um agonista de CD40 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti- CD40), (xi) um agonista OX40 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-OX40) ou (xii) um agonista de CD27 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-CD27). Numa modalidade, o imunomodulador é um inibidor de PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA- 4, TIM-3, LAG-3, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e/ou -5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 e/ou TGF beta. Numa modalidade, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e/ou -5), CTLA-4 ou qualquer combinação dos mesmos.
[0211] A inibição de uma molécula inibitória pode ser realizada no nível de DNA, RNA ou proteína. Em modalidades, um ácido nucleico inibitório (por exemplo, um dsRNA, siRNA ou shRNA) pode ser usado para inibir expressão de uma molécula inibitória. Em outras modalidades, o inibidor de um sinal inibitório é um polipeptídeo, por exemplo, um ligante solúvel (por exemplo, PD -1-Ig ou CTLA-4 Ig), ou um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, por exemplo, um anticorpo monoclonal, um anticorpo biespecífico compreendendo uma ou mais frações de ligação ao antígeno de ponto de verificação imune, um anticorpo triespecífico ou um anticorpo multivalente/proteína de fusionamento/construto que envolve células imunes conhecido na técnica que se liga à molécula inibitória; por exemplo, um anticorpo ou fragmento do mesmo (denominado também de “uma molécula de anticorpo” no presente documento) que se liga a PD-1, PD-L1, PD-L2,
CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e/ou -5), CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGF beta ou uma combinação dos mesmos.
[0212] Em algumas modalidades, quando a combinação compreende um composto da fórmula I’ e um agente imunoterapêutico, em que o agente imunoterapêutico é um anticorpo monoclonal ou um anticorpo biespecífico. Por exemplo, o anticorpo monoclonal ou biespecífico pode se ligar especificamente a um membro da via c-Met e/ou a um modulador de ponto de verificação imune (por exemplo, o anticorpo biespecífico se liga tanto a um receptor de fator de crescimento de hepatócito (HGFR) quanto a um modulador de ponto de verificação imune descritos no presente documento, tal como um anticorpo que se liga a PD- 1, PD-L1, PD-L2, ou CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2 ou CD27). Em modalidades particulares, o anticorpo biespecífico se liga especificamente a uma proteína de HGFR humano e a um dentre PD-1, PD-L1 e CTLA-4.
[0213] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é uma citocina, por exemplo, uma quimiocina, um interferon, uma interleucina, linfocina ou um membro da família de fator de necrose tumoral. Em algumas modalidades, a citocina é IL-2, IL15 ou interferon gama.
[0214] Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos acima ou dos aspectos descrito em outro lugar no presente documento, o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer pulmonar, câncer pancreático, câncer de mama, câncer de cólon, câncer colorretal, melanoma, câncer gastrointestinal, câncer gástrico, câncer renal, câncer ovariano, câncer hepático, câncer endometrial, câncer de rim, câncer de próstata, câncer de tireoide, neuroblastoma, glioma, glioblastoma, glioblastoma multiforme, câncer cervical, câncer de estômago , câncer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço e hepatoma.
[0215] Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos acima ou dos aspectos descritos em outro lugar no presente documento, o câncer ou tumor do indivíduo não responde à inibição de ponto de verificação imune (por exemplo, a qualquer inibidor de ponto de verificação imune descrito no presente documento, tal como um antagonista de PD-1 ou antagonista de PD-L1) ou o câncer ou tumor do indivíduo progrediu após uma resposta inicial à inibição de ponto de verificação imune (por exemplo, a qualquer inibidor de ponto de verificação imune descrito no presente documento, tal como um antagonista de PD-1 ou antagonista de PD-L1).
[0216] Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos acima ou dos aspectos descritos em outro lugar no presente documento, o indivíduo é um ser humano.
[0217] Um inibidor de ponto de verificação pode ser qualquer molécula, agente, tratamento e/ou método de inibição de um ponto de verificação imune e/ou de promoção de um inibidor de um ponto de verificação imune, por exemplo, ao promover um inibidor de ponto de verificação imune; ao inibir um fator de transcrição envolvido na expressão de um ponto de verificação imune; e/ou ao agir em conjunto com algum fator extrínseco adicional. Por exemplo, um inibidor de ponto de verificação poderia incluir um tratamento que inibe fatores de transcrição envolvidos na expressão de genes de ponto de verificação imunes ou promove a expressão de fatores de transcrição para genes supressores de tumor, por exemplo, BACH2 (Luan et al., (2016). Transcription Factors and Checkpoint Inhibitor Expression with Age: Markers of Immunosenescence. Blood, 128(22), 5983). Além disto, um inibidor de ponto de verificação pode inibir a transcrição de genes de ponto de verificação imune; a modificação e/ou processamento de mRNA de ponto de verificação imune; a tradução de proteínas de ponto de verificação imune; e/ou moléculas envolvidas na imunidade ou na via de ponto de verificação imune, por exemplo, fatores de transcrição de PD-1, tal como HIF-1, STAT3, NF- κΒ, e AP-1, ou a ativação de vias oncogênicas comuns, tal como JAK/STAT, RAS/ERK ou PI3K/AKT/mTOR (Zerdes et al., Genetic, transcriptional and post- translational regulation of the programmed death protein ligand 1 in cancer: biology and clinical correlations, Oncogene volume 37, páginas 4639 a 4661 (2018), cuja divulgação é incorporada em sua totalidade a título de referência no presente documento).
[0218] Inibidores de ponto de verificação podem incluir include tratamentos, moléculas, agentes e/ou métodos que regulam pontos de verificação imunes no nível de transcrição, por exemplo, usando cossupressão de via de interferência de RNA e/ou de silenciamento de pós-transcricional (PTGS) (por exemplo,
microRNAs, miRNA; RNA de silenciamento, RNA de pequena interferência ou RNA de interferência curta (siRNA). Foi mostrado que a regulação transcricional de moléculas de ponto de verificação envolvem mir-16 que foi mostrado alvejando o 3’UTR doa mRNAs de ponto de verificação CD80, CD274 (PD-L1) e CD40 (Leibowitz et al., Post-transcriptional regulation of immune checkpoint genes by mir- 16 in melanoma, Annals of Oncology (2017) 28; v428 a v448). Mir-33a foi mostrado tal como estando envolvido na regulação da expressão de PD-1 em casos de adenocarcinoma pulmonar (Boldini et al., Role of microRNA-33a in regulating the expression of PD-1 in lung adenocarcinoma, Cancer Cell Int. 2017; 17: 105, cuja divulgação é incorporada em sua totalidade a título de referência no presente documento).
[0219] As quimeras de aptâmero-siRNA específicas de células T foram sugeridas tal como um método de inibição de moléculas na via de ponto de verificação imune (Hossain et al., The aptamer–siRNA conjugates: reprogramming células T for cancer therapy, Ther. Deliv. janeiro de 2015; 6(1): 1-4, cuja divulgação está incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0220] Alternativamente, membros da via de ponto de verificação imune podem ser inibidos usando tratamentos que afetam vias associadas, por exemplo, metabolismo. Por exemplo, suprimento excessivo de piruvato intermediário glicolítico em mitocôndria de macrófagos de CAD promoveu expressão de PD-L1 via indução da proteína morfogenética óssea 4/via de sinalização de fator regulatório 1 de SMAD1/5/IFN fosforilado (BMP4/p-SMAD1/5/IRF1). Consequentemente, a implementação de tratamentos que modulam a via metabólica pode resultar na modulação subsequente da via de ponto de verificação de PD-1/PD-L1 imunoinibitória (Watanabe et al., Pyruvate controls the checkpoint inhibitor PD-L1 and suppresses T-cells immunity, J Clin Invest. 30 de junho de 2017; 127(7): 2725-2738).
[0221] A imunidade de ponto de verificação pode ser regulada via vírus oncolíticos que replicam seletivamente nas células tumorais e induzem respostas imunes agudas no microambiente de tumor, isto é, ao agir tal como vetores genéticos que carregam agentes específicos (por exemplo, anticorpos, miRNA, siRNA e similares) para células cancerosas e efetuar sua oncólise e secreção de citocinas e quimiocinas para sinergizar com inibição de ponto de verificação (Shi et al., Cancer Immunotherapy: A Focus on the Regulation of Immune Checkpoints, Int J Mol Sci. maio de 2018; 19(5): 1389). Atualmente, há testes clínicos em estudo que utilizam os vírus a seguir tal como inibidores de ponto de verificação: poliovírus, vírus de sarampo, adenovírus, poxvírus, vírus herpes simplex (HSV), vírus de coxsackie, reovírus, vírus de doença Newcastle (NDV), T-VEC (um vírus de herpes codificado com GM-CSF (fator estimulante de colônia de granulócito e macrófago)), e H101 (Shi et al., supra).
[0222] Os inibidores de ponto de verificação podem operar num nível de tradução de imunidade de ponto de verificação. A tradução de mRNA em proteínas representa uma evento-chave na regulação de expressão de gene, assim., a inibição de tradução de ponto de verificação imune é um método no qual a via de ponto de verificação pode ser inibida.
[0223] A inibição da ponto de verificação pode ocorrer em qualquer estágio do processo de tradução imune. Por exemplo, fármacos, moléculas, agentes, tratamentos e/ou métodos podem inibir o processo de iniciação (pelo qual a subunidade ribossômica 40S é recrutada na extremidade 5’ do mRNA e varre o 5’UTR do mRNA para a sua extremidade 3’. A inibição pode ocorrer ao alvejar o anticódon do RNA de transferência de metionila iniciador (tRNA) (Met-tRNAi), seu pareamento de base com códon inicial, ou o recrutamento da subunidade 60S para começar o alongamento e adição sequencial de aminoácidos na tradução de genes específicos de ponto de verificação imune . Alternativamente, um inibidor de ponto de verificação pode inibir pontos de verificação no nível de tradução ao impedir a formação do complexo ternário (TC), isto é, fator de inibição eucariótica (eIF)2 (ou uma ou mais das suas subunidades α, β e γ); GTP; e Met-tRNAi.
[0224] A inibição de ponto de verificação pode ocorrer via desestabilização de eIF2α ao impedir sua fosforilação via proteína quinase R (PKR), PERK, GCN2 ou HRI, ou ao impedir que TCs se associem ao ribossomo 40S e/ou outros fatores iniciais, impedindo, assim, que o complexo de pré-iniciação (PIC) se forme; inibindo o complexo de eIF4F e/ou sua proteína eIF4E de ligação ao tampão, a proteína eIF4G de andaime ou eIF4A helicase. Métodos que discutem o controle de câncer de tradução de são discutidos em Truitt et al., New frontiers in translational control of the cancer genome, Nat Rev Cancer. 26 de abril de 2016; 16(5): 288-304, cuja divulgação está incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0225] Os inibidores de ponto de verificação podem incluir também tratamentos, moléculas, agentes e/ou métodos que regulam pontos de verificação imunes no nível celular e/ou proteico, por exemplo, ao inibir um receptor de ponto de verificação imune. A inibição de pontos de verificação pode ocorrer via uso de anticorpos, fragmentos de anticorpo, fragmentos de ligação ao antígeno, moléculas pequenas e/ou outros fármacos, agentes, tratamentos e/ou métodos.
[0226] Os pontos de verificação imune se referem a vias inibitórias no sistema imunológico que são responsáveis por manter autotolerância e modular o grau de resposta de sistema imunológico para minimizar danos no tecido periférico. Entretanto, células tumorais pode ativar também pontos de verificação de sistema imunológico para diminuir a eficácia de resposta imune (`bloqueio` da resposta imune) contra tecidos tumorais. Em contrapartida à maior parte de agentes anticâncer, os inibidores de ponto de verificação não alvejam diretamente células tumorais, mas, em vez disto, alvejam receptores de linfócitos ou seus ligantes a fim de intensificar a atividade antitumoral endógena do sistema imunológico. (Pardoll, 2012, Nature Reviews Cancer 12:252-264).
[0227] Até recentemente, a imunoterapia de câncer focou esforço substancial nas abordagens que intensificam respostas imunes antitumorais por transferência adotiva de células efetoras ativadas, antígenos relevantes contra imunização, ou ao fornecer agentes estimulatórios imunes não específicos, tal como citocinas. Na década passada, entretanto, esforços intensivos para desenvolver inibidores de via de ponto de verificação imune específico começaram a fornecer novas abordagens imunoterapêuticas para tratar câncer, incluindo o desenvolvimento de anticorpo (Ab), ipilimumab (YERVOY.RTM.), que se liga e inibe CTLA-4 para o tratamento de pacientes com melanoma avançado (Hodi et al. (2010) N Engl J Med 363:711-23) e o desenvolvimento de anticorpos, tal como nivolumab e pembrolizumab (anteriormente lambrolizumab; USAN Council Statement (2013) Pembrolizumab: A apresentação sobre um nome não proprietário adotada pelo Conselho de USAN (ZZ-165), 27 de novembro de 2013) que se liga especificamente ao receptor de Morte Programada 1 (PD-1) e bloqueia a via de ligante de PD-1/PD-1 inibitória (Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54; Topalian et al. (2012b) Curr Opin Immunol 24:207-12; Topalian et al. (2014) J Clin Oncol 32(10):1020-30; Hamid et al. (2013) N Engl J Med 369:134-144; Hamid e Carvajal (2013) Expert Opin Biol Ther 13(6):847-61; McDermott e Atkins (2013) Cancer Med 2(5):662-73).
[0228] PD-1 é um receptor de ponto de verificação imune chave expresso por células T e B ativadas e media imunossupressão. Nivolumab (anteriormente designado 5C4, BMS-936558, MDX-1106 ou ONO-4538) é um anticorpo de inibidor de ponto de verificação imune de PD-1 de IgG4 (S228P) completamente humano que impede seletivamente interação com ligantes de PD-1 (PD-L1 e PD-L2), bloqueando, deste modo, a regulação negativa de funções de célula T antitumorais (Patente N° US 8.008.449; Wang et al. (2014) In vitro characterization of the anti- PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, e in vivo toxicology in non-human primates. Nivolumab foi aprovado para o tratamento de pacientes com melanoma irresecável ou metastático e progressão de doença após ipilimumab e, se a mutação de BRAF V600 for positiva, um inibidor de BRAF e para o tratamento de câncer pulmonar de células não pequenas escamosas.
[0229] Dados recente sugerem um mecanismo secundário de anticorpos anti-CTLA-4 que pode ocorrer dentro do próprio tumor. Constatou-se que CTLA-4 é expresso em tumores em níveis superiores nas células T regulatórias (denominadas também de “células Treg” no presente documento) quando em comparação com células T efetoras antitumorais (denominadas também de “células Teff” no presente documento) resultando na hipótese de anti-CTLA-4 impactar de preferência a célula Treg. “Therapeutic use of anti-CTLA-4 anticorpos”, Christian U. Blank e Alexander Enk, International Immunology, Volume 27, n° 1, páginas 3-10. Um estudo recente de uma combinação de PD-1 e CTLA-4 mostra que o bloqueio de combinação das vias de CTLA-4 e PD-1 coopera também para aumentar a razão de células Teff tanto para as células T regulatórias quanto para MDSCs, reduzindo, deste modo, supressão e promoção de inflamação no microambiente tumoral. “Combination of CTLA-4 and PD-1 blockade expands infiltrating células T and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors”, Curran et al.,
PNAS|2 de março de 2010; volume. 107 (n° ); páginas 4275-4280, cuja divulgação é incorporada em sua totalidade a título de referência no presente documento. A combinação de um inibidor de ponto de verificação e um outro agente (ou agentes) terapêutico pode intensificar ou prolongar a resposta antitumoral do inibidor de ponto de verificação e/ou efeitos do agente terapêutico. Quanto a isto, o documento WO 2015/069770 divulga um tratamento de combinação com base na ativação de resposta imune adaptativa, em particular, a combinação de CTLA-4 e inibidores de PD-1 para o tratamento de câncer. A divulgação do documento WO 2015/069770 é incorporado em sua totalidade a título de referência na divulgação deste pedido.
[0230] Um mecanismo pelo qual os anticorpos anti-CTLA-4 de bloqueio de ponto de verificação mediam o efeito antitumoral ocorre ao diminuir células T regulatórias. Devido ao mecanismo de ação distinto de anticorpos anti-CTLA-4, os mesmos podem se combinar com sucesso com anticorpos de bloqueio de ponto de verificação anti-PD1 que funcionam para liberar a sinalização supressora conferida às células T efetoras. O bloqueio duplo com estes anticorpos se combinam para aprimorar a resposta antitumoral tento pré-clinicamente (Proc Natl Acad Sci EUA 2010, 107, 4275-4280) quanto na clínica (N Engl J Med 2013, 369, 122-133; N Engl J Med 2015, 372, 2006-2017).
[0231] CTLA-4 atenua a ativação precoce de células T ingênuas e de memória através de interações com seus ligantes B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86) (Figura 1A). PD-1 é um receptor expresso na superfície de células T maduras ativadas, células NK ativadas, células B, monócitos e múltiplos tecidos normais e desempenha um papel crucial na manutenção de tolerância periférica [20–21] (Figura 1A). Em contrapartida a CTLA-4, PD-1 age via interações com seus ligantes PD-L1 (conhecidos também tal como B7-H1 ou CD274) e está envolvido principalmente na modulação de atividade de células T em tecidos periféricos assim tal como ao fornecer um importante mecanismo de resistência imune no microambiente tumoral.
[0232] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um modulador de atividade de PD-1 , um modulador de atividade de PD-L1, um modulador de atividade de PD-L2, um modulador de atividade de CTLA-4, um modulador de atividade de CD28, um modulador de atividade de CD80, um modulador de atividade de CD86, um modulador de atividade de 4-1BB, um modulador de atividade de OX40, um modulador de atividade de KIR, um modulador de atividade de Tim-3, um modulador de atividade de LAG3, um modulador de atividade de CD27, um modulador de atividade de CD40, um modulador de atividade de GITR, um modulador de atividade de TIGIT, um modulador de atividade de CD20, um modulador de atividade de CD96, um modulador de atividade de IDO1, uma citocina, uma quimiocina, um interferon, um interleucina, uma linfocina, um membro da família de fator de necrose tumoral (TNF) ou um oligonucleotídeo imunoestimulatório. Em algumas modalidades, o modulador de ponto de verificação imune, isto é, é um inibidor ou antagonista, ou é um ativador ou agonista, por exemplo, um modulador de CD28, um modulador de 4-1BB, um modulador de OX40, um modulador de CD27, um modulador de CD80, um modulador de CD86, um modulador de CD40 ou um modulador de GITR, um modulador de Lag-3, um modulador de 41BB, um modulador de LIGHT, um modulador de CD40, um modulador de GITR, um modulador de TGF-beta, um modulador de TIM-3, um modulador de SIRP-alfa, um modulador de TIGIT, um modulador de VSIG8, um modulador de BTLA, um modulador de SIGLEC7, um modulador de SIGLEC9, um modulador de ICOS, um modulador de B7H3, um modulador de B7H4, um modulador de FAS e/ou um modulador de BTNL2. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um modulador de ponto de verificação imune conforme descrito acima (por exemplo, um anticorpo de modulador de ponto de verificação imune que pode estar na forma de um anticorpo monoclonal , um anticorpo biespecífico compreendendo uma ou mais frações de ligação ao antígeno de ponto de verificação imune, um anticorpo triespecífico ou um anticorpo multivalente/proteína de fusionamento/construto que envolve células imunes conhecido na técnica).
[0233] Os tratamentos de combinação com agente imunoterapêutico de inibidor de ponto de verificação imune podem incluir anticorpos que alvejam especificamente os pontos de verificação de sistema imunológico, tal como CTLA4, PD1 e PD-L1, são os novos caminhos mais promissores de imunoterapia para câncer e outras doenças. Adicionalmente, os alvos de ponto de verificação, tal como TIM-3, LAG-3, vários ligantes B-7, CHK 1 e CHK2 quinases, BTLA, A2aR e outros, estão também em investigação. Atualmente, três inibidores de ponto de verificação receberam aprovação rápida da Food e Drug Administration dos EUA para tratamento de câncer incluindo ipilimumab (Yervoy®), um inibidor de CTLA-4 e pembrolizumab (Keytruda®) e nivolumab (Opdivo®), ambos inibidores de PD-1. Além disto, vários agentes inibidores de ponto de verificação estão em testes clínicos.
[0234] A Proteína de Morte Celular Programada 1, (PD-1 ou CD279), uma proteína de transmembrana tipo 1 55-kD, é um membro da família CD28 de receptores coestimulatórios de células T que incluem o membro da superfamília imunoglobulina CD28, CTLA-4, coestimulador induzível (ICOS) e BTLA. PD-1 é expresso altamente nas células T e células B ativadas. A expressão de PD-1 pode ser detectada também na memória de subconjuntos de células T com níveis variáveis de expressão. Dois ligantes específicos para PD-1 foram identificados: ligante de morte programada 1 (PD-L1, conhecido também tal como B7-H1 ou CD274) e PD-L2 (conhecido também tal como B7-DC ou CD273). PD-L1 e PD-L2 foram mostrados para regular negativamente a ativação de células T após a ligação a PD-1 tanto em sistemas murinos quanto em sistemas humanos(Okazaki et al., Int Immunol., 2007; 19: 813-824. A interação de PD-1 com seus ligantes, PD-L1 e PD- L2, que são expressos em células que apresentam antígeno (APCs) e células dendríticas (DCs), transmite estímulos regulatórios negativos para modular negativamente a resposta imune de células T ativadas. O bloqueio de PD-1 suprime este sinal negativo e amplifica respostas de células T.
[0235] Inúmeros estudos indicam que o microambiente de câncer manipula a via de sinalização de PD-L1-/PD-1 e que a indução de expressão de PD-L1 é associada à inibição de respostas imunes contra câncer, permitindo, assim, a progressão de câncer e metástase. A via de sinalização de PD-L1/PD-1 é um mecanismo primário de evasão imune de câncer por vários motivos. Primeiramente, e mais importante, esta via está envolvida na regulação negativa de respostas imunes de células efetoras T ativadas encontradas na periferia. Em segundo lugar, PD-L1 é regulado positivamente em microambientes de câncer, enquanto PD-1 é regulado também positivamente em células T de infiltração de tumor, potencializando, assim, possivelmente um ciclo vicioso de inibição. Em terceiro lugar, esta via está envolvida intrinsecamente tanto me regulação imune inata quanto adaptativa através de sinalização bidirecional. Estes fatores tornam o complexo de PD-1/PD-L1 um ponto central através do qual câncer pode manipular respostas imunes e promove sua própria progressão.
[0236] CTLA-4 (conhecido também tal como proteína 4 associada ao linfócito T citotóxico, CTLA4, CTLA-4, CD152, conjunto de diferenciação 152; ALPS5, CD, CELIAC3, GRD4, GSE, e IDDM12). CTLA-4 é uma proteína de membrana tipo I de passagem única de ~24,6-kDa que desempenha um papel inibitório na função de células T. CTLA-4 foi identificado originalmente por triagem diferencial de uma biblioteca de cDNA de células T citolíticas murina, Consulte Brunet et al., A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4, Nature. 16 de julho de 1987- 22;328(6127):267-70, CTLA- foi mostrado interagindo com os ligantes da família b7 CD80 (conhecidos também tal como Conjunto de diferenciação 80 e B7-1); e CD86 (conhecidos também tal como Conjunto de Diferenciação 86 ou B7-2). Consulte Linsley et al., CTLA-4 é um segundo receptor para o antígeno de ativação de células B B7, J Exp Med. 1 de setembro de 1991;174(3):561-9, A comparação sequencial entre a região que codifica o DNA de CTLA-4 humano e a região de CD28 divulga homologia significativa entre ambas as sequências com a maior similaridade entre a justaposição de membrana e as regiões citoplasmáticas; consequentemente, CTLA-4 está implicado na anulação/redução de atividade de células T, e se opõe à atividade de CD28. Os camundongos deficientes de CTLA-4 foram mostrados exibindo linfoproliferação massiva. Chambers et al., Lymphoproliferation in CTLA - 4-deficient mice is mediated by costimulation-dependent activation of CD4+ T cells, Immunity. 7 de dezembro de 1997;7(6):885-95, Foi relatado que o bloqueio de CTLA-4 aumenta as respostas de células T tanto in vitro quanto in vivo, intensifica uma doença autoimune induzida, e exacerba imunidade antitumoral. (Consulte Luhder, J. Exp. Med. 1998; 187:427-432; Walunas et al., Immunity. 1994; 1:405- 413; Kearney, J. Immunol. 1995; 155:1032-1036); Leach, Science 1996; 271:1734- 1736). CTLA-4 foi relatado tal como tendo impacto alternativo e/ou adicional no caráter inicial da resposta imune de células T (Chambers, Curr. Opin. Immunol. 1997; 9:396-404; Bluestone, J. Immunol. 1997; 158:1989-1993; Thompson, Immunity 1997; 7:445-450).
[0237] O primeiro inibidor de ponto de verificação imune a ser testado num teste clínico foi ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), um CTLA-4 mAb. CTLA- 4 pertence à superfamília de imunoglobulina de receptores que inclui também PD- 1, BTLA, TIM-3, e supressor de imunoglobulina de domínio V de ativação de células T (VISTA). Anti-CTLA-4 mAb é um poderoso inibidor de ponto de verificação que remove “a quebra” tanto das células ingênuas quanto das células com experiência em antígeno. A terapia intensifica a função antitumoral de CD8+ células T, aumenta a razão de CD8+ células T para Foxp3+ células regulatórias T, e inibe a função supressora de células regulatórias T. A principal desvantagem na terapia com anti- CTLA-4 mAb é a geração de toxicidades autoimunes devido aos efeitos no alvo de um sistema imunológico exuberante que perdeu a capacidade de se recusar. Foi relatado que até 25% de pacientes tratadas com ipilimumab desenvolveu eventos adversos graves de grau 3-4/efeitos colaterais do tipo autoimune incluindo dermatite, enterocolite, hepatite, endocrinopatias (incluindo hipopisite, tireoidite e adrenalite), artrite, uveíte, nefrite e meningite asséptica. Em contrapartida à experiência de anti-CTLA-4, a terapia com anti-PD-1 parece ser mais bem tolerada e induz uma taxa relativamente inferior de efeitos colaterais do tipo autoimunes.
[0238] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade de PD-1, Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade de PD-L1 e/ou PD-L2. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade de CTLA-4, Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade de CD80 e/ou CD86. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade de TIGIT. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que inibe a atividade de KIR. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um agente que intensifica ou estimula a atividade de ativação de receptores de ponto de verificação imune.
[0239] Em algumas das modalidades dos métodos descritas no presente documento, o agente imunoterapêutico é um antagonista de PD-1, um antagonista de PD-L1, um antagonista de PD-L2, um antagonista de CTLA-4, um antagonista de CD80, um antagonista de CD86, um antagonista de KIR, um antagonista de Tim- 3, um antagonista de LAG3, um antagonista de TIGIT, um antagonista de CD20,
um antagonista de CD96 ou um antagonista de IDO1.
[0240] Em algumas modalidades, o antagonista de PD-1 é um anticorpo que se liga especificamente a PD-1. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a PD-1 é pembrolizumab (KEYTRUDA®, MK-3475; Merck), pidilizumab (CT-011; Curetech Ltd.), nivolumab (OPDIVO®, BMS-936558, MDX-1106; Bristol Myer Squibb), MEDI0680 (AMP-514; AstraZenenca/MedImmune), REGN2810 (Regeneron Pharmaceuticals), BGB-A317 (BeiGene Ltd.), PDR-001 (Novartis), ou STI-A1110 (Sorrento Therapeutics). Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a PD-1 é descrito na Publicação PCT WO 2014/179664, por exemplo, um anticorpo identificado tal como APE2058, APE1922, APE1923, APE1924, APE 1950 ou APE1963 (Anaptysbio), ou um anticorpo contendo as regiões de CDR de qualquer um destes anticorpos. Em outras modalidades, o antagonista de PD-1 é uma proteína de fusionamento que inclui o domínio extracelular de PD-L1 ou PD- L2, por exemplo, AMP-224 (AstraZeneca/MedImmune). Em outras modalidades, o antagonista de PD-1 é um inibidor de peptídeo, por exemplo, AUNP-12 (Aurigene).
[0241] Em algumas modalidades, o antagonista de PD-L1 é um anticorpo que se liga especificamente a PD-L1, Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a PD-L1 é atezolizumab (RG7446, MPDL3280A; Genentech), MEDI4736 (AstraZeneca/MedImmune), BMS-936559 (MDX-1105; Bristol Myers Squibb), avelumab (MSB0010718C; Merck KGaA), KD033 (Kadmon), a porção de anticorpo KD033 ou STI-A1014 (Sorrento Therapeutics). Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a PD-L1 é descrita na Publicação PCT WO 2014/055897, por exemplo, Ab-14, Ab-16, Ab-30, Ab-31, Ab-42, Ab-50, Ab-52 ou Ab-55, ou um anticorpo que contém as regiões de CDR de qualquer um destes anticorpos, cuja divulgação é incorporada em sua totalidade a título de referência no presente documento.
[0242] Em algumas modalidades, o antagonista de CTLA-4 é um anticorpo que se liga especificamente a CTLA-4, Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a CTLA-4 é ipilimumab (YERVOY®; Bristol Myer Squibb) ou tremelimumab (CP-675,206; Pfizer). Em algumas modalidades, o antagonista de CTLA-4 de uma proteína de fusionamento de CTLA-4 ou de um receptor de CTLA-4 solúvel, por exemplo, KARR-102 (Kahr Medical Ltd.).
[0243] Em algumas modalidades, o antagonista de LAG3 é um anticorpo que se liga especificamente a LAG3. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a LAG3 é IMP701 (Prima BioMed), IMP731 (Prima BioMed/GlaxoSmithKline), BMS- 986016 (Bristol Myer Squibb), LAG525 (Novartis), e GSK2831781 (GlaxoSmithKline). Em algumas modalidades, o antagonista de LAG3 inclui um receptor de LAG3 solúvel, por exemplo, IMP321 (Prima BioMed).
[0244] Em algumas modalidades, o antagonista de KIR é um anticorpo que se liga especificamente a KIR. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a KIR é lirilumab (Bristol Myer Squibb/Innate Pharma).
[0245] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico usado nas combinações divulgadas no presente documento (por exemplo, em combinação com um composto da fórmula I’) é um ativador ou agonista de uma molécula coestimulatória. Numa modalidade, o agonista da molécula coestimulatória é escolhido a partir de um agonista (por exemplo, um anticorpo agonístico ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ou um fusionamento solúvel) de ligante de OX40, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 ou CD83.
[0246] Em algumas modalidades, o agonista de OX40 inclui o ligante de OX40 ou uma porção de ligação a OX40 do mesmo. Por exemplo, o agonista de OX40 pode ser MEDI6383 (AstraZeneca). Em algumas modalidades, o agonista de OX40 é um anticorpo que se liga especificamente a OX40. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a OX40 é MEDI6469 (AstraZeneca/MedImmune), MEDI0562 (AstraZeneca/MedImmune) ou MOXR0916 (RG7888; Genentech). Em algumas modalidades, o agonista OX40 de é um vetor (por exemplo, um vetor ou vírus de expressão, tal como um adenovírus) que é capaz de expressar ligante de OX40. Em algumas modalidades, o vetor que expressa OX40 é Delta-24-RGDOX (DNAtrix) ou DNX2401 (DNAtrix).
[0247] Em algumas modalidades, o agonista de 4-1BB (CD137) é uma molécula de ligação, tal como uma anticalina. Em algumas modalidades, a anticalina é PRS-343 (Pieris AG). Em algumas modalidades, o agonista de 4-1BB é um anticorpo que se liga especificamente a 4-1BB. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a 4-1BB é PF-2566 (PF-05082566; Pfizer) ou urelumab (BMS- 663513; Bristol Myer Squibb).
[0248] Em algumas modalidades, o agonista de CD27 é um anticorpo que se liga especificamente a CD27. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a CD27 é varlilumab (CDX-1127; Celldex).
[0249] Em algumas modalidades, o agonista de GITR compreende ligante de GITR ou uma porção de ligação a GITR do mesmo. Em algumas modalidades, o agonista de GITR é um anticorpo que se liga especificamente a GITR. Em algumas modalidades, o anticorpo que se liga a GITR é TRX518 (GITR, Inc.), MK-4166 (Merck) ou INBRX-110 (Five Prime Therapeutics/Inhibrx).
[0250] TIM-3 foi identificado tal como um outro importante receptor inibitório expresso pelas células T CD8+ esgotadas. Em modelos murinos de câncer, foi mostrado que as células T CD8+ que infiltram no tumor mais difuncionais coexpressam realmente PD-1 e TIM-3.
[0251] LAG-3 é um outro receptor inibitório recentemente identificado que age limitando a função de células T efetoras e aumenta a atividade supressora de células regulatórias T. Foi divulgado recentemente que PD-1 e LAG-3 são coexpressos extensivamente por células T que infiltram no tumor em camundongos, e que o bloqueio combinado de PD-1 e LAG-3 provoca respostas imunes antitumorais sinérgicas potentes em modelos murinos de câncer.
[0252] O bloqueio de via de PD-1 pode ser combinado com vacinas ou com outros anticorpos do composto da fórmula I’ para eficácia terapêutica aprimorada (Hirano, F. et al, Cancer Res., 65(3): 1089-1096 (2005); Li, B. et al, Clin. Cancer Res., 15: 1507-1509 (2009); e Curran, M. A. et al, Proc. Natl. Acad. setembro, 107(9):4275-4280 (2010)).
[0253] Em algumas modalidades, agentes imunoterapêuticos úteis nas composições e métodos descritos no presente documento podem incluir um anticorpo monoclonal , um anticorpo biespecífico compreendendo uma ou mais frações de ligação ao antígeno de ponto de verificação imune, um anticorpo triespecífico, ou um anticorpo multivalente/proteína de fusionamento/construto que envolve células imunes conhecido na técnica qu8e alvejam especificamente tanto PD-1 quanto ligante PD-L1.
[0254] PD-1 (conhecido tal como Morte Programada 1, CD279, PDCD1) é um receptor de superfície celular com um papel crítico na regulação do equilíbrio entre sinais estimulatórios e inibitórios no sistema imunológico e na manutenção de tolerância periférica (Ishida, Y et al. 1992 EMBO J. 11 3887; Kier, Mary E et al. 2008 Annu Rev Immunol 26 677-704; Okazaki, Taku et al. 2007 International Immunology 19 813-824). PD-1 é um membro inibitório da superfamília de imunoglobulina com homologia com CD28. A estrutura de PD-1 é uma proteína de transmembrana tipo 1 monomérica consistindo num domínio extracelular do tipo variável de imunoglobulina e um domínio citoplasmático contendo um motivo inibitório à base tirosina imunorreceptora (ITIM) e um motivo de comutação à base de tirosina imunorreceptora (ITSM). Expressão de PD-1 é induzível em células T, células B, células exterminadoras naturais (NK) e monócitos, por exemplo, após a ativação de linfócito via sinalização de receptor de células T (TCR) ou receptor de células B (BCR) (Kier, Mary E et al. 2008 Annu Rev Immunol 26 677-704; Agata, Y et al 1996 Int Immunol 8 765-72). PD-1 é um receptor para os ligantes CD80, CD86, PD-L1 (B7-H1, CD274) e PD-L2 (B7-DC, CD273) que são membros expressos na superfície celular da família B7 (Freeman, Gordon et al. 2000 J Exp Med 192 1027; Latchman, Y et al. 2001 Nat Immunol 2 261). Após o envolvimento de ligante, PD- 1 recruta fosfatases, tal como SHP-1 e SHP-2 para seus motivos de tirosina intracelular que desfosforilam subsequentemente moléculas efetoras ativadas por sinalização de TCR ou BCR (Chemnitz, J et al. 2004 J Immunol 173 945-954; Riley, James L 2009 Immunological Reviews 229 114-125). Desta forma, PD-1 transduz sinais inibitórios em células T e B apenas quando as mesmas estão envolvidas simultaneamente com o TCR ou BCR.
[0255] Foi demonstrado que PD-1 regula negativamente respostas de células T efetoras tanto via mecanismos funcionais intrínsecos de célula quanto via extrínsecos de célula. A sinalização inibitória através de PD-1 induz um estado de falta de resposta nas células T, resultando na perda de capacidade das células de se expandir ou produzir clonalmente níveis ideais de citocinas efetoras. PD-1 pode induzir também apoptose nas células T via sua capacidade de inibir sinais de sobrevida de coestimulação, o que leva à expressão reduzida de moléculas antiapoptóticas-chave, tal como Bcl-XL (Kier, Mary E et al. 2008 Annu Rev Immunol
26 677-704). Além destes efeitos, publicações recentes implicam no PD-1 estando envolvido na supressão de células efetoras ao promover a indução e manutenção de células T regulatórias (TREG). Por exemplo, PD-L1 expresso em células dendríticas foi mostrado atundo na sinergia com TGF-β para promover a indução de CD4+ FoxP3+TREG com função supressora intensificada (Francisco, Loise M et al. 2009 J Exp Med 206 3015-3029).
[0256] TIM-3 (conhecido também tal como imunoglobulina de células T e domínio de mucina contendo-3, TIM-3, receptor celular 2 de vírus da Hepatite A , HAVCR2, HAVcr-2, KIM-3, TIMD-3, TIMD3, Tim-3, e CD366) é uma proteína de membrana tipo I de passagem única de ~33.4-kDa envolvida nas respostas imunes (Sanchez-Fueyo et al., Tim-3 inhibits T helper type 1-mediated auto- and alloimmune responses and promotes immunological tolerance, Nat. Immunol. 4:1093-1101(2003)).
[0257] TIM-3 é expresso seletivamente em células Th1, e células fagocíticas (por exemplo, macrófagos e células dendríticas). O uso de siRNA ou um anticorpo de bloqueio para reduzir a expressão de ser humano resultou na secreção aumentada de interferon γ (IFN-γ) a partir de células T positivas CD4, implicando no papel inibitório de TIM-3 em células T humanas. A análise de amostras clínicas de pacientes autoimunes não mostrou nenhuma expressão de TIM-3 em células positivas CD4. Em particular, o nível de expressão de TIM-3 é inferior e a secreção de IFN-γ é superior nos clones de células T derivados do fluido cerebroespinhal de pacientes com esclerose múltipla que as secreções nos clones derivados de indivíduos saudáveis normais (Koguchi K et al., J Exp Med. 203:1413-8. (2006)).
[0258] TIM-3 é o receptor para os ligantes de Galectina-9 que é um membro da família galectina, moléculas ubiquamente expressadas numa variedade de tipos celulares que se liga a β-galactosídeo; fosfatidil serina (PtdSer) (DeKryff et al., T cells/transmembrane, Ig, and mucin-3 allelic variants differentially recognize fosfatidylserine and mediate phagocytosis of apoptotic cells, J Immunol. 15 de fevereiro de 2010;184(4):1918-30); Proteína de grupo de Alta Mobilidade 1 (conhecida também tal como HMGB1, HMG1, HMG3, SBP-1, HMG-1 e caixa de grupo de alta mobilidade 1) Chiba et al., Tumor-infiltrating DCs suppress nucleic acid-mediated innate immune responses through interactions between the receptor
TIM-3 and the alarmin HMGB1, Nat Immunol. setembro de 2012;13(9):832-42); e Molécula de Adesão Relacionada ao Antígeno Carcinoembriônico 1 (conhecido também tal como CEACAM1, BGP, BGP1, BGPI, molécula de adesão relacionada ao antígeno carcinoembriônico 1) (Huang et al., CEACAM1 regulates TIM -3- mediated tolerance and exhaustion, Nature. 15 de janeiro de 2015;517(7534):386- 90).
[0259] BTLA (conhecido também tal como atenuador de linfócito B e T, BTLA1, CD272, e linfócito B e T associado) é uma ~27,3-kDa proteína de membrana tipo I de passagem única envolvida na inibição de linfócito durante a resposta imune. BTLA é expresso constitutivamente tanto nas células B quanto nas células T. BTLA interage com HVEM (mediador de entrada de vírus de herpes), um membro da família de receptor de necrose tumoral (TNFR) (Gonzalez et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 2005, 102: 1116-21. A interação de BTLA que pertence à família de CD28 da superfamília de imunoglobulina, e HVEM, um receptor de fator de necrose tumoral coestimulatório (TNF) (TNFR), é exclusivo, pois define uma relação entre estas duas famílias de receptores. BTLA contém um motivo inibitório agonistas de Receptor do tipo Toll de tirosina imunorreceptora proximal de membrana (ITIM) e um motivo de comutação à base de tirosina imunorreceptora distal de membrana (ITSM). A interrupção do ITIM ou ITSM anulou a capacidade de BTLA de recrutar SHP1 ou SHP2, sugerindo que BTLA recruta SHP1 e SHP2 de uma maneira distinta a partir de PD-1 e exige-se que ambos os motivos de tirosina bloqueiem a ativação de células T. A cauda citoplasmática de BTLA contém também um terceiro motivo contendo tirosina conservada no domínio citoplasmático similar em sequência a um sítio de recrutamento de Grb-2 (YXN). Ademais, um peptídeo fosforilado contendo este motivo de tirosina de terminal N de BTLA pode interagir com GRB2 e a subunidade de p85 de PI3K in vitro, embora os efeitos funcionais desta interação permaneçam inexplorados in vivo (Gavrieli et al., Bioochem. Biophysi Res Commun, 2003, 312, 1236-43). BTLA é o receptor para os ligantes PTPN6/SHP-1; PTPN11/SHP-2; TNFRSF14/HVEM; e B7H4.
[0260] VISTA (conhecido também tal como supressor de Ig de domínio V de ativação de células T VSIR, B7-H5, B7H5, GI24, PP2135, SISP1, DD1alpha, VISTA, C10orf54, estrutura de leitura aberta de cromossomo 10 54, PD-1H e receptor imunorregulatório de conjunto V) é uma proteína de membrana tipo I de passagem única de ~33,9-kDa envolvida na resposta inibitória de células T, na diferenciação de células-tronco embrionárias via inibição de sinalização de BMP4 e na ativação de MMP2 mediada por MMP14 (Yoon et al., Control of signaling- mediated clearance of apoptotic cells by the tumor suppressor p53, Science. 31 de julho de 2015; 349(6247): 1261669). VISTA interage com o ligante VSIG-3 (Wang et al., VSIG-3 as a ligand of VISTA inhibits human T-cell function, Immunology. janeiro de 2019;156(1):74-85)
[0261] LAG-3 (conhecido também tal como gene de ativação de Linfócito 3, LAG3, CD223 e ativação de linfócito 3) é uma proteína de membrana tipo I de passagem única de ~57,4-kDa envolvida na ativação de linfócito que se liga também a antígenos de classe II HLA. LAG-3 é um membro da família de supergene de imunoglobulina, e é expresso em células T ativadas (Huard et al., 1994, Immunogenetics 39:213), células NK (Triebel et al., 1990, J. Exp. Med. 171:1393- 1405), células T regulatórias (Huang et al., 2004, Immunity 21:503-513; Camisaschi et al., 2010, J Immunol. 184:6545-6551; Gagliani et al., 2013, Nat Med 19:739-746) e células dendríticas plasmacitoides (DCs) (Workman et al.,2009, J Immunol 182:1885-1891). LAG-3 é uma proteína de membrana codificada por um gene localizado no cromossomo 12, e está relacionada estrutural e geneticamente a CD4. Similar a CD4, LAG-3 pode interagir com moléculas de classe II MHC na superfície celular (Baixeras et al., 1992, J. Exp. Med. 176:327-337; Huard et al., 1996, Eur. J. Immunol. 26:1180-1186). Foi sugerido que a ligação direta de LAG-3 a um elemento de classe II MHC desempenha um papel na estimulação dependente de antígeno de regulação negativa de linfócitos de CD4+ T (Huard et al., 1994, Eur. J. Immunol. 24:3216-3221) e o bloqueio de LAG-3 foi mostrado também revigora linfócitos de CD8+ tanto no tumor quanto no antígeno auto (Gross et al., 2007, J Clin Invest. 117:3383-3392) e nos modelos virais (Blackburn et al., 2009, Nat. Immunol. 10:29-37). Adicionalmente, a região intraplasmática de LAG-3 pode interagir com LAP (proteína associada a LAG -3) que é , que é uma molécula de transdução de sinal envolvida na regulação negativa da via de ativação de CD3/TCR (Iouzalen et al., 2001, Eur. J. Immunol. 31:2885-2891). Além disto, células T regulatórias (Treg) CD4+CD25+ foram mostradas expressando LAG-3 após a ativação, o que contribui para a atividade supressora de células Treg (Huang, C. et al., 2004, Immunity 21:503-513). LAG-3 pode regular negativamente a homeostase de células T por células Treg tanto em mecanismos dependentes quanto independentes de célula T (Workman, C. J. e Vignali, D. A., 2005, J. Immunol. 174:688-695).
[0262] LAG-3 foi mostrado interagindo com moléculas de classe II MHC (Huard et al., interação de CD4/complexo principal de histocompatibilidade de classe II analisada com CD4- e proteínas de fusionamento de Ig de gene de ativação de linfócito 3 (LAG-3), Eur J Immunol. setembro de 1995;25(9):2718-21).
[0263] Adicionalmente, várias quinases são conhecidas por serem inibidores de ponto de verificação. Por exemplo, CHEK-1, CHEK-2 e A2aR.
[0264] CHEK-1 (conhecida também tal como CHK 1 quinase, CHK1 e quinase 1 de ponto de verificação) é uma serina/treonina-proteína quinase de ~54,4-kDa que está envolvida com a parada de ciclo mediada por ponto de verificação e na ativação de reparo de DNA em resposta aos danos de DNA e/ou ao DNA não replicado.
[0265] CHEK-2 (conhecida também tal como CHK2 quinase, CDS1, CHK2, HuCds1, LFS2, PP1425, RAD53, hCds1 e quinase 2 de ponto de verificação) é uma serina/treonina-proteína quinase de ~ 60.9–kDa envolvida na parada de ciclo mediada por ponto de verificação, na ativação de reparo de DNA e na apoptose mediado por quebra da fita dupla.
[0266] A2aR (conhecida também tal como adenosina A2A receptora, ADORA2A, adenosina A2a receptora, A2aR, ADORA2 e RDC8) é um receptor de membrana de múltiplas passagens de ~44,7-kDa para adenosina e outros ligantes.
[0267] Em várias modalidades, o agente imunoterapêutico pode compreender um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Nesta definição, inibidores de ponto de verificação imune incluem anticorpos biespecíficos e anticorpo multivalente/proteína de fusionamento/construto que envolve células imunes conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, agentes imunoterapêuticos que compreendem anticorpos biespecíficos podem incluir anticorpos biespecíficos que são bivalentes e se ligam ao mesmo epítopo da molécula de ponto de verificação imune, a dois epítopos diferentes da mesma molécula de ponto de verificação imune ou a diferentes epítopos de dois diferentes pontos de verificação imunes.
[0268] Pessoas de habilidade comum na técnica podem implementar vários formato de anticorpo biespecífico conhecidos no campo para alvejar um ou mais dentre CTLA4, PD1, PD-L1 TIM-3, LAG-3, vários ligantes B-7, B7H3, B7H4, quinases CHK1 e CHK2, BTLA, A2aR, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF- beta, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, FAS, BTNL2 e outros para uso na combinação descrita no presente documento.
[0269] Em várias modalidades, o agente imunoterapêutico pode incluir um anticorpo multivalente/proteína de fusionamento/construto que envolve células imunes.
[0270] Numa modalidade da divulgação, o inibidor de ponto de verificação em combinação com um composto da fórmula I’ é usado para reduzir ou inibir metástase de um tumor ou câncer primário para outros sítios, ou a formação ou estabelecimento de tumores ou cânceres metastáticos em outros sítios distais do tumor ou câncer primário, inibindo ou reduzindo, deste modo, a recaída de tumor ou câncer ou a progressão de tumor ou câncer.
[0271] Numa modalidade adicional da divulgação, é fornecida uma terapia de combinação para tratar câncer compreendendo um composto da fórmula I’ e bloqueio de inibidores de ponto de verificação com o potencial de elicitar respostas imunes potentes e duráveis com benefício terapêutico intensificado e toxicidade mais gerenciável.
[0272] Numa modalidade adicional da divulgação, é fornecida uma terapia de combinação para tratar câncer compreendendo um composto da fórmula I’ e um inibidor de ponto de verificação imune. Numa modalidade da divulgação, é fornecido um método para tratar câncer e/ou impedir o estabelecimento de metástases ao empregar um inibidor de ponto de verificação que age sinergicamente com um composto da fórmula I’.
[0273] Em modalidades adicionais, métodos da divulgação incluem um ou mais dos seguintes: 1) reduzir ou inibir crescimento, proliferação, mobilidade ou invasividade de tumor ou células cancerosas que sofrem potencialmente ou desenvolvem metástases, 2) reduzir ou inibir formação ou estabelecimento de metástases que se originam de um tumor ou câncer primário para um ou mais outros sítios, locações ou regiões distintos do tumor ou câncer primário; 3) reduzir ou inibir crescimento ou proliferação de uma metástase num ou mais outros sítios, locações ou regiões a partir do tumor ou câncer primário após uma metástase ser formada ou ser estabelecida, 4) reduzir ou inibir formação ou estabelecimento de metástase adicional após a metástase ser formada ou estabelecida, 5) sobrevida geral prolongada, 6) sobrevida livre de progressão prolongada, ou 7) estabilização de doença.
[0274] Numa modalidade da divulgação, a administração do agente imunoterapêutico em terapia de combinação com um composto da fórmula I’ fornece um aprimoramento detectável ou mensurável numa condição de um determinado indivíduo, tal como aliviando ou intensificando um ou mais sintomas ou consequências adversos (físicos) associados à presença de um distúrbio proliferativo celular ou hiperproliferativo celular, neoplasia, tumor ou câncer ou metástase, isto é, um benefício terapêutico ou um efeito benéfico.
[0275] Um benefício terapêutico ou efeito benéfico consiste em qualquer aprimoramento objetivo ou subjetivo, transiente, temporário ou em longo prazo na condição ou patologia, ou uma redução no início, gravidade, duração ou frequência de sintoma adverso associado ou causado por proliferação celular ou um distúrbio hiperproliferativo celular, tal como neoplasia, tumor ou câncer ou metástase. Isto pode levar à sobrevida aprimorada. Um desfecho clínico satisfatório de um método de tratamento de acordo com a divulgação é alcançado, por exemplo, quando há uma redução incremental ou parcial na gravidade, duração ou frequência de uma ou mais patologias associadas, sintomas ou complicações adversos, ou inibição ou reversão de uma ou mais das manifestações ou características fisiológicas, bioquímicas ou celulares de proliferação celular ou um distúrbio hiperproliferativo celular, tal como neoplasia, tumor ou câncer ou metástase. Portanto, um benefício ou aprimoramento terapêutico pode ser, porém sem limitação, a destruição de células em proliferação alvo (por exemplo, neoplasia, tumor ou câncer ou metástase) ou ablação de uma ou mais, a maioria ou todas as patologias, sintomas ou complicações adversos associados ou causados por proliferação celular ou pelo distúrbio hiperproliferativo celular, tal como neoplasia, tumor ou câncer ou metástase. Entretanto, um benefício ou aprimoramento terapêutico não precisa ser uma cura ou destruição completa de todas as células proliferação alvo (por exemplo, neoplasia, tumor ou câncer ou metástase) ou ablação de todas as patologias, sintomas ou complicações adversos associados ou causados por proliferação celular ou pelo distúrbio hiperproliferativo celular, tal como neoplasia, tumor ou câncer ou metástase. Por exemplo, a destruição parcial de um massa celular tumoral ou cancerosa, ou uma estabilização da massa tumoral ou cancerosa, tamanho ou números de célula ao inibir progressão ou agravamento do tumor ou câncer pode reduzir a mortalidade e prolongar a vida útil mesmo que apenas por alguns dias, semanas ou meses, apesar de uma porção ou o volume da massa, tamanho ou células tumorais ou cancerosas permanecer.
[0276] Exemplos não limitantes específicos de benefício terapêutico incluem uma redução na neoplasia, tumor ou câncer ou volume de metástase (tamanho ou massa celular) ou números de células, inibindo ou impedindo um aumento na neoplasia, volume de tumor ou câncer (por exemplo, estabilização), retardamento ou inibição de neoplasia, progressão de tumor ou câncer, agravamento ou metástase, ou inibição de neoplasia, proliferação de tumor ou câncer, crescimento ou metástase.
[0277] Numa modalidade da divulgação, a administração do agente imunoterapêutico em terapia de combinação com um composto da fórmula I’ fornece um aprimoramento detectável ou mensurável ou resposta geral de acordo com o irRC (tal como derivado de avaliações de resposta no ponto de tempo e com base na carga tumoral) incluindo um ou mais dos seguintes: (i) desaparecimento completo por irCR de todas as lesões, sejam mensuráveis ou não, e nenhuma nova lesão (confirmação por uma avaliação repetida, consecutiva não menos de 4 semanas a partir da primeira data documentada), (ii) diminuição por irPR na carga tumoral em .50% em relação à linha de base (confirmada por uma avaliação consecutiva pelo menos 4 semanas após a primeira documentação).
[0278] Opcionalmente, qualquer método descrito no presente documento pode não ter efeito imediato. Por exemplo, o tratamento pode ser seguido por um aumento na neoplasia, massa ou número de células tumorais ou cancerosas, mas, com o tempo, pode ocorrer subsequentemente estabilização ou redução eventual na massa, tamanho ou número de células tumorais num determinado indivíduo.
[0279] Sintomas adversos e complicações adicionais associados à neoplasia, tumor, câncer e metástase que podem ser inibidos, reduzidos, diminuídos, atrasados ou prevenidos incluem, por exemplo, náusea, falta de apetite, letargia, dor e desconforto. Assim, uma diminuição ou redução parcial ou completa na gravidade, duração ou frequência de sintoma ou complicação adversa associado ou causada por um distúrbio hiperproliferativo celular, um aprimoramento na qualidade de vida e/ou bem-estar de indivíduos, tal como energia aumentada, apetite, bem-estar psicológico, são todos exemplos não limitantes particulares de benefício terapêutico.
[0280] Portanto, um benefício ou aprimoramento terapêutico pode incluir também um aprimoramento subjetivo na qualidade de vida de um indivíduo tratado. Na modalidade adicional, um método prolonga ou estende a vida útil (sobrevida) do indivíduo. Numa modalidade adicional, um método aprimora a qualidade de vida do indivíduo.
[0281] Numa modalidade, a administração do agente imunoterapêutico em terapia de combinação com um composto da fórmula I’ resulta no aprimoramento clinicamente relevante num ou mais marcadores de situação e progressão de doença selecionados a partir de um ou mais dos seguintes: (i): sobrevida geral, (ii): sobrevida livre de progressão, (iii): taxa de resposta geral, (iv): redução na doença metastática, (v): níveis de circulação de antígenos tumorais, tal como antígeno de carboidrato 19.9 (CA19.9) e antígeno carcinoembriônico (CEA) ou outros dependendo do tumor, (vii) situação nutricional (peso, apetite, albumina sérica), (viii): controle de dor ou uso analgésico, (ix): razão de CRP/albumina.
[0282] O tratamento com um composto da fórmula I’ em terapia de combinação com um agente imunoterapêutico gera imunidade mais complexa incluindo não apenas o desenvolvimento de imunidade inata e imunidade tipo 1, mas também imunorregulação que restaura mais eficientemente funções imunes apropriadas.
[0283] Em vários métodos exemplificativos, um anticorpo de inibidor de ponto de verificação (monoclonal ou policlonal, biespecífico, triespecífico ou um anticorpo multivalente/proteína de fusionamento/construto que envolve células imunes)
dirigido a uma molécula de ponto de verificação de interesse (por exemplo, PD-1) pode ser sequenciado e, então, a sequência de polinucleotídeos pode ser clonada num vetor para expressão ou propagação. A sequência que codifica o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de interesse pode ser mantido no vetor numa célula hospedeira e, então, a célula hospedeira pode ser expandida e congelada para uso futuro. A produção de anticorpos monoclonais recombinantes na cultura celular pode ser executada através de clonagem de genes de anticorpo de células B por meios conhecidos na técnica. Consulte, por exemplo, Tiller et al., 2008, J. Immunol. Methods 329, 112; Patente US n° 7.314.622.
[0284] Em algumas modalidades, os métodos para produzir os anticorpos recombinantes podem incluir as etapas de cultivar uma célula hospedeira contendo ácido (ou ácidos) nucleico isolado que codifica os anticorpos da presente divulgação. Métodos para cultivar uma célula hospedeira contendo ácido (ou ácidos) nucleico isolado que codifica os anticorpos da presente divulgação podem ser feitos de uma variedade de formas dependendo da natureza do anticorpo. Em algumas modalidades, no caso em que os anticorpos da divulgação são anticorpos tradicionais de comprimento completo, por exemplo, uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve sob condições de modo que um anticorpo é produzido e podem ser isolados.
[0285] Em geral, são fornecidos ácidos nucleicos que codificam os anticorpos ou fragmentos de ligação ao antígeno do mesmo da presente divulgação. Tais polinucleotídeos codificam tanto para cadeias variáveis quanto constantes de cada uma das cadeias pesadas e leves, embora outras combinações sejam contempladas também pela presente divulgação. A presente divulgação contempla também fragmentos de oligonucleotídeo derivados das sequências de polinucleotídeos e ácidos nucleicos complementares a estes polinucleotídeos.
[0286] Os polinucleotídeos podem estar na forma de RNA, DNA, cDNA, DNA genômico, análogos de ácido nucleico e DNA sintético. O DNA pode ser de fita dupla ou fita simples, e se for de fita simples pode ser a fita de codificação (sentido) ou fita de não codificação (antissenso). A sequência de codificação que codifica o polipeptídeo pode ser idêntica à sequência de codificação ou pode ser uma sequência de codificação diferente, cuja sequência, tal como um resultado da redundância ou degeneração do código genético codifica os mesmos polipeptídeos.
[0287] Em algumas modalidades, ácido (ou ácidos) nucleico que codifica os anticorpos da presente divulgação é incorporado em vetores de expressão que pode extracromossômico ou projetado para se integrar no genoma da célula hospedeira na qual é introduzida. Os vetores de expressão podem conter qualquer número de sequência regulatórias apropriadas (incluindo, porém sem limitação, sequências de controle transcricional e translacional, promotores, sítios de ligação ribossômicos, intensificadores, origens de replicação e similares) ou outros componentes (genes de seleção e similares), todos os quais são ligados operativamente conforme é conhecido na técnica. Em alguns casos, dois ácidos nucleicos são usados e cada um é colocado num vetor de expressão diferente (por exemplo, cadeia pesada num primeiro vetor de expressão, cadeia leve num segundo vetor de expressão), ou, alternativamente, os mesmos são colocados no mesmo vetor de expressão. Será observado por aqueles versados na técnica que o projeto do vetor (ou vetores) de expressão incluindo a seleção de sequências regulatórias pode depender de tais fatores tal como a escolha da célula hospedeira, o nível de expressão de proteína desejado e similares.
[0288] Em geral, os ácidos nucleicos e/ou expressão podem ser introduzidos numa célula hospedeira adequada para criar uma célula hospedeira recombinante usando qualquer método apropriado para a célula hospedeira selecionada (por exemplo, transformação, transfecção, eletroporação, infecção), de modo que a molécula (ou moléculas) de ácido nucleico é ligada operativamente a um ou mais elementos de controle de expressão (por exemplo, num vetor, num construto criado por processos na célula, integrado no genoma de célula hospedeira). A célula hospedeira recombinante pode ser mantida sob condições adequadas para expressão (por exemplo, na presença de um indutor, num animal não humano adequado, em meios de cultura adequados suplementados com sais apropriados, fatores de crescimento, antibióticos, suplementos nutricionais e similares), pelo que os polipeptídeo (ou polipeptídeos) codificado é produzido. Em alguns casos, as cadeias pesadas são produzidas numa célula e a cadeia leve num outra célula.
[0289] As linhagens celulares mamíferas disponíveis tal como hospedeiros para expressão são conhecidas na técnica e incluem muitas linhagens celulares imortalizadas disponíveis a American Type Culture Collection (ATCC), Manassas, VA EUA. incluindo, porém sem limitação, células do ovário de hamster chinês (CHO), células HEK 293, células NSO, células HeLa, células de rim de hamster bebê (BHK), células de rim de macaco (COS), células de carcinoma hepatocelular humano (por exemplo, Hep G2) e um número de outras linhas de células. Células não mamíferas que incluem, porém sem limitação, bactérias, levedura, inseto e plantas podem ser usadas também para expressar anticorpos recombinantes. Em algumas modalidades, os anticorpos podem ser produzidos em animais transgênicos, tal como vacas ou galinhas.
[0290] Métodos exemplificativos e ilustrativos para biologia molecular, expressão, purificação e triagem de anticorpo são descritos, por exemplo, em Anticorpo Engineering, editado por Kontermann & Dubel, Springer, Heidelberg, 2001 e 2010 Hayhurst & Georgiou, 2001, Curr. Opin. Chem. Biol. 5:683-689; Maynard & Georgiou, 2000, Annu. Rev. Biomed. Eng. 2:339-76; e Morrison, S. (1985) Science 229:1202, cujas divulgações são incorporadas em suas totalidades a título de referência no presente documento.
[0291] Em várias modalidades, a sequência de polinucleotídeos que codifica a cadeia pesada e as cadeias leves variáveis selecionadas pode ser usada para manipulação genética para humanizar o anticorpo ou aprimorar a afinidade ou outras características do anticorpo. Os anticorpos podem ser personalizados também para uso, por exemplo, em cães, gatos, primatas, equinos e bovinos.
[0292] Em algumas modalidades, anticorpos completamente humanos podem ser obtidos ao usar camundongos comercialmente disponíveis que foram manipulados pata expressar proteínas de imunoglobulina humana específica. Animais transgênicos que são projetados para produzir uma resposta imune mais desejável (por exemplo, anticorpos completamente humanos) ou mais robusta podem ser usados também para geração de anticorpos humanizados ou humanos. Exemplos de tai tecnologia são Xenomouse™ da Abgenix, Inc. (Fremont, Calif.) e HuMAb-Mouse® e TC Mouse™ da Medarex, Inc. (Princeton, N.J.).
[0293] Os anticorpos de modulador de ponto de verificação imune da presente divulgação podem ser produzido recombinantemente ao isolar primeiramente os anticorpos e as células que produzem anticorpo de animais hospedeiros, obtendo a sequência de gene, e ao usar a sequência de gene para expressar recombinantemente o anticorpo em células hospedeiras (por exemplo, células CHO). Um outro método que pode ser empregado consiste em expressar a sequência de anticorpo em plantas (por exemplo, tabaco) ou em células de levedura (por exemplo, Pichia pastoris ou Sacchromyces cerevisiae). Métodos para expressar recombinantemente anticorpos em plantas ou levedura foram divulgados. Consulte, por exemplo, Peeters, et al. Vaccine 19:2756, 2001; Lonberg, N. e D. Huszar Int. Rev. Immunol 13:65, 1995; e Horwitz, A. H. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 85:8678-8682; cujas divulgações são incorporadas em suas totalidades a título de referência pelo presente documento. Métodos para fabricar derivados de anticorpos, por exemplo, domínio, cadeia única e similares são conhecidos na técnica.
[0294] Imunoensaios e técnicas de classificação por citometria de fluxo, tal como classificação por células ativadas por fluorescência (FACS), podem ser empregadas para isolar anticorpos que são específicos para moléculas de ponto de verificação.
[0295] Em algumas modalidades, um polinucleotídeo compreende uma sequência que codifica as regiões de cadeia pesada e/ou de cadeia leve do anticorpo de inibidor de ponto de verificação ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da presente divulgação. A sequência que codifica o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo de interesse pode ser mantido no vetor numa célula hospedeira e, então, a célula hospedeira pode ser expandida e congelada para uso futuro. Vetores (incluindo vetores de expressão) e células hospedeiras são descritos ainda no presente documento.
[0296] A divulgação inclui anticorpos de modulador de ponto de verificação amadurecidos por afinidade. Por exemplo, anticorpos amadurecidos por afinidade podem ser produzidos por procedimentos conhecidos na técnica (Marks et al., 1992, Bio/Technology, 10:779-783; Barbas et al., 1994, Proc Nat. Acad. Sci. EUA 91:3809-3813, Uma forma de caracterização de uma CDR de um anticorpo e/ou alteração (tal como aprimoramento) da afinidade de ligação de um polipeptídeo, tal como um anticorpo, denominada “mutagênese de varredura de biblioteca”. Um método exemplificativo para fornecer anticorpos de amadurecimento por afinidade e fragmentos de ligação ao antígeno pode incluir substituir uma ou mais posições de aminoácidos na CDR por dois ou mais (tal como 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20) aminoácidos usando métodos reconhecidos na técnica. Uma biblioteca de clones é gerada, cada um com uma complexidade de dois ou mais membros (se dois ou mais aminoácidos forem substituídos em cada posição). Em geral, a biblioteca inclui também um clone compreendendo o aminoácido nativo (não substituído). Um pequeno número de clones, por exemplo, cerca de 20-80 clones (dependendo da complexidade da biblioteca) de cada biblioteca são triados para afinidade de ligação com o polipeptídeo alvo (ou com outro alvo de ligação), e candidatos com ligação aumentada, a mesma ligação, ligação diminuída ou sem ligação são identificados. Métodos para determinar afinidade de ligação são bem conhecidos na técnica. A afinidade de ligação pode ser determinada usando, por exemplo, análise de ressonância plasmônica de superfície Biacore™ que detecta diferenças na afinidade de ligação de cerca de 2 vezes ou maior, Kinexa® Biosensor, ensaios de proximidade de cintilação, ELISA, imunoensaio ORIGEN®, extinção por fluorescência, transferência por fluorescência e/ou exibição de levedura. A afinidade de ligação pode ser triada também usando um bioensaio adequado. Biacore™ é particularmente útil quando o anticorpo inicial já se liga a um elemento de afinidade relativamente alta, por exemplo, um KD de cerca de 10 nM ou menos. Então, a biblioteca de clones pode ser introduzida recombinantemente num construto de seleção usando qualquer método conhecido na técnica para seleção, incluindo exibição de fago, exibição de levedura e exibição de ribossomo.
[0297] Os anticorpos podem ser modificados também, por exemplo, nos domínios variáveis das cadeias pesadas e/ou leves, por exemplo, para alterar uma propriedade de ligação do anticorpo. As alterações na região variável podem alterar a afinidade de ligação e/ou a especificidade. Em algumas modalidades, não mais de um a cinco substituições de aminoácido conservativas são feitas num domínio de CDR. Em outras modalidades, não mais de um a três substituições de aminoácido conservativas são feitas num domínio de CDR. Por exemplo, uma mutação pode ser feita numa ou mais das regiões CDR para aumentar ou diminuir o KD do anticorpo dirigido a uma molécula de ponto de verificação, para aumentar ou diminuir kon ou para alterar a especificidade de ligação do anticorpo. Técnicas na mutagênese dirigida ao sítio são bem conhecidas na técnica. Consulte, por exemplo, Sambrook et al. e Ausubel et al.
[0298] As composições farmacêuticas contendo um composto da fórmula I’ de acordo com a presente divulgação compreenderão uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I’, um agente imunoterapêutico e/ou ambos, tipicamente dispersados num carreador farmaceuticamente aceitável. As expressões “farmaceuticamente ou farmacologicamente aceitável” se refere a entidades e composições moleculares que não produzem reação adversa, alérgica ou outra reação indesejável quando administradas ao animal, tal como, por exemplo, um ser humano, caso apropriado. A preparação de uma composição farmacêutica que contém um composto da fórmula I’ será conhecida por aqueles versados na técnica à luz da presente divulgação, conforme exemplificado por Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª Edição Mack Printing Company, 1990. Além disto, para administração animal (por exemplo, ser humano), será entendido que as preparações devem atender aos padrões de esterilidade, priogenicidade, segurança geral e pureza. Um exemplo específico de um carreador farmacologicamente aceitável para composições de combinação contendo um composto da fórmula I’ na mistura por adição com um agente imunoterapêutico conforme descrito no presente documento é tampão de borato ou solução salina estéril (NaCl a 0,9%).
[0299] As formulações de um agente imunoterapêutico, por exemplo, um anticorpo de modulador de ponto de verificação imune usado de acordo com a presente divulgação podem ser preparadas para armazenamento por mistura de um anticorpo que tem o grau desejado de pureza com opcionalmente carreadores, excipientes ou estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis conforme descrito e ilustrado amplamente em Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edição, Osol, A. Edição [1980], na forma de formulações liofilizadas ou soluções aquosas e/ou suspensões. Carreadores, excipientes, tampões ou estabilizadores aceitáveis são não tóxicos para recipientes nas dosagens e concentrações empregadas, e incluem excipientes aquosos e/ou não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da divulgação, por exemplo, água, etanol, polióis (tal como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e similares), e misturas dos mesmos adequadas, óleos vegetais, tal como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos, tampões, tal como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos. Antioxidantes podem ser incluídos, por exemplo, (1) antioxidantes solúveis em água, tal como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfato de sódio, sulfito de sódio e similares; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tal como palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propila, alfa-tocoferol e similares; e (3) agentes quelantes metálicos, tal como ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetra-acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e similares; conservantes (tal como cloreto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, álcool butílico ou benzílico; alquil parabenos tal como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclo-hexanol; 3-pentanol; e m-cresol); peso molecular baixo (menos de 10 resíduos). Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir polipeptídeos; proteínas, tal como albumina sérica, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos, tal como polivinilpirrolidona; aminoácidos, tal como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos incluindo glicose, manose ou dextrinas; agentes quelantes, tal como EDTA; açúcares, tal como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contraíons que formam sal, tal como sódio; complexos metálicos (por exemplo, complexos de proteína e Zn); e/ou tensoativos não iônicos, tal como TWEENTM, PLURONICSTM ou polietileno glicol (PEG).
[0300] Numa modalidade ilustrativa, as composições farmacêuticas podem conter opcionalmente substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis conforme exigido para se aproximar de condições fisiológicas, tal como ajuste de pH e agentes tampões e agentes de ajuste de toxicidade, por exemplo, acetato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio e lactato de sódio. Em algumas modalidades, os anticorpos de inibidor de ponto de verificação ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos da presente divulgação são formulados e podem ser liofilizados para armazenamento e reconstituídos num excipiente adequado antes do uso de acordo com as técnicas de liofilização e reconstituição conhecidas na técnica. Numa composição farmacêutica exemplificativa contendo um ou mais anticorpos de inibidor de ponto de verificação ou fragmento de ligação ao antígeno dos mesmos, a composição é formulado tal como uma solução livre de conservante e estéril de um ou mais anticorpos de inibidor de ponto de verificação ou fragmento de ligação ao antígeno dos mesmos para administração intravenosa ou subcutânea. A formulação pode ser suprida tal como uma caneta pré-preenchida de uso único, tal como um uso único, por exemplo, contendo seringa de vidro preenchida de cerca de 1 ml, ou tal como um frasco de uso institucional de uso único. De preferência, a composição farmacêutica contendo o anticorpo de inibidor de ponto de verificação ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é claro e incolor, com um pH de cerca de 6,9-5,0, de preferência, um pH de 6,5-5,0, e, ainda com mais preferência, um pH que varia de cerca de 6,0 a cerca de 5,0. Em várias modalidades, as formulações compreendendo as composições farmacêuticas podem conter cerca de 500 mg a cerca de 10 mg, ou de cerca de 400 mg a cerca de 20 mg, ou de cerca de 300 mg a cerca de 30 mg ou de cerca de a 200 mg a cerca de 50 mg do anticorpo de inibidor de ponto de verificação ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo por ml de solução quando reconstituído e administrado ao indivíduo. Excipientes de infusão ou injeção exemplificativos podem incluir manitol, ácido cítrico mono-hidratado, fosfato de sódio dibásico di-hidratado, fosfato de sódio monobásico di-hidratado, polissorbato 80, cloreto de sódio, citrato de sódio e água para administração parenteral, por exemplo, administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea.
[0301] Numa outra modalidade exemplificativa, um ou mais agentes imunoterapêuticos ou um fragmento de ligação ao antígeno dos mesmos são formulados para administração intravenosa ou subcutânea tal como uma solução estéril aquosa contendo 1-75 mg/ml, ou, com mais preferência, cerca de 5-60 mg/ml, ou, ainda com mais preferência, cerca de 10-50 mg/ml, ou, com máxima preferência, cerca de 10-40 mg/ml de anticorpo com acetato de sódio, polissorbato
80 e cloreto de sódio num pH que varia de cerca de 5 a 6. De preferência, a formulação intravenosa ou subcutânea é uma solução aquosa estéril contendo 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ou 50 mg/ml do agente imunoterapêutico, por exemplo, um anticorpo de inibidor de ponto de verificação imune ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo com acetato de sódio a 20 mM, polissorbato 80 a 0,2 mg/ml e cloreto de sódio a 140 mM em pH 5,5. Adicionalmente, uma solução compreendendo um anticorpo de inibidor de ponto de verificação ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode compreender dentre muitos outros compostos, histidina, manitol, sacarose, trealose, glicina, poli(etileno)glicol, EDTA, metionina e qualquer combinação dos mesmos e muitos outros compostos conhecidos na técnica relevante.
[0302] Numa modalidade, uma composição farmacêutica da presente divulgação compreende os componentes a seguir: 5-500 mg de um agente imunoterapêutico ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da presente divulgação, histidina a 10 mM, sacarose a 5% e polissorbato 80 a 0,01% em pH 5,8 com ou sem um composto da fórmula I’. Esta composição pode ser fornecida tal como um pó liofilizado. Quando o pó é reconstituído até o volume completo, a composição mantém a mesma formulação. Alternativamente, o pó pode ser reconstituído até metade do volume, caso no qual a composição compreende 10- 500 mg de um agente imunoterapêutico ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da presente divulgação, histidina a 20 mM, sacarose a 10% e polissorbato 80 a 0,02% em pH 5,8.
[0303] Numa modalidade, parte da dose é administrada por um bolo intravenoso e o restante por infusão da formulação de agente imunoterapêutico. Por exemplo, de cerca de 0,001 a cerca de 200 mg/kg, por exemplo, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, ou de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, ou de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de injeção intravenosa do agente imunoterapêutico ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode ser dada tal como um bolo, e o restante da dose de anticorpo pode ser administrada por injeção intravenosa. Uma dose de agente imunoterapêutico predeterminada ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode ser administrado, por exemplo, pro um período de uma hora a duas horas a cinco horas.
[0304] Numa modalidade adicional, parte da dose é administrada por uma injeção subcutânea e/ou infusão na forma de um bolo e o restante por infusão da formulação de agente imunoterapêutico. Em algumas doses exemplificativas, a formulação de agente imunoterapêutico pode ser administrada subcutaneamente numa dose que varia de cerca de 0,001 a cerca de 200 mg/kg, por exemplo, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, ou de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, ou de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de injeção intravenosa do agente imunoterapêutico ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Em algumas modalidades, a dose pode ser dada tal como um bolo, e o restante da dose de agente imunoterapêutico pode ser administrada por injeção subcutânea ou intravenosa. Uma dose de agente imunoterapêutico predeterminada ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode ser administrado, por exemplo, pro um período de uma hora a duas horas a cinco horas.
[0305] A formulação no presente documento também pode conter mais de um composto ativo conforme necessário para a indicação particular que é tratada, de preferência aqueles com atividades complementares que não se afetem adversamente. Por exemplo, pode ser desejável fornecer um ou mais agentes imunoterapêuticos com outras especificidades. Alternativamente ou além disto, a composição pode compreender um agente anti-inflamatório, um agente quimioterapêutico, um agente citotóxico, uma citocina, um agente inibidor de crescimento e/ou um antagonista de molécula pequena. Tais moléculas estão adequadamente presentes em combinação em quantidades que são eficazes para o propósito pretendido.
[0306] As formulações a serem usadas para administração in vivo devem ser estéreis ou quase. Isto é prontamente realizado por filtração através de membranas de filtração estéreis.
[0307] Em várias modalidades, as formulações ilustrativas das composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser preparadas usando métodos amplamente conhecidos no campo de formulações farmacêuticas. Em geral, tais métodos preparatórios podem incluir a etapa de colocar o ingrediente ativo em associação com um carreador ou um ou mais outros ingredientes acessórios, e, então, se desejável, embalar o produto numa unidade de dose única ou múltiplas doses.
[0308] Em algumas modalidades, a composição compreendendo um composto da fórmula I’ pode ser entregue também numa vesícula, e o agente imunoterapêutico pode ser entregue na mesma formulação lipossômica, ou numa formulação separada que é compatível com a formulação lipossômica contendo o composto da fórmula I’. Em alguns exemplos ilustrativos, um lipossomo contendo uma ou mais frações de superfície lipossômica, por exemplo, polietileno glicol, anticorpos e fragmentos de anticorpo dos mesmos que alvejam um antígeno de superfície tumoral desejada, receptor, fator de crescimento, glicoproteína, glicolipídeo ou neoantígeno que são transportadas seletivamente em células específicas ou órgãos, intensificando, assim, a entrega de fármaco alvejada.
[0309] Numa outra modalidade, um composto da fórmula I’ pode ser entregue numa vesícula, em particular, um lipossomo (consulte Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., in LIPOSOMES IN THE THERAPY OF INFECTIOUS DISEASE AND CANCER, Lopez-Berestein e Fidler (eds.), Liss, N.Y., páginas 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; consulte, em geral, ibid.).
[0310] Ainda numa outra modalidade, um composto da fórmula I’ ou a composição cotendo a combinação ou uma composição contendo o agente imunoterapêutico pode ser entregue num sistema de liberação controlada. Numa modalidade, uma bomba pode ser usada (consulte Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). Numa outra modalidade, liberação controlada do composto da fórmula I’ pode compreender materiais poliméricos para fornecer liberação sustentada, intermediária, pulsátil ou alternada (consulte MEDICAL APPLICATIONS OF CONTROLLED RELEASE, Langer e Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); CONTROLLED DRUG BIOAVAILABILITY, DRUG PRODUCT DESIGN AND PERFORMANCE, Smolen e Ball (eds.), Wiley, Nova Iorque (1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); consulte Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351(1989); Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). Outros sistemas de liberação controlada discutidos na revisão por Langer (Science 249:1527-1533
(1990)) podem ser usados.
[0311] A concentração ideal do ingrediente (ou ingredientes) ativo no meio escolhido pode ser determinada empiricamente de acordo com os procedimentos bem conhecidos para a pessoa versada na técnica, e dependerá da formulação farmacêutica final desejada e do uso a ser empregado.
[0312] A presente divulgação fornece também uma embalagem ou kit farmacêutico compreendendo um ou mais recipientes preenchidos com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas da divulgação que, no mínimo, incluirão um composto da fórmula I’ e um ou mais anticorpos de inibidor de ponto de verificação ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo conforme descrito no presente documento. Em outras modalidades, o kit pode conter um ou mais recipientes adicionais fornecendo um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um diluente. Numa modalidade, um kit pode compreender pelo menos um recipiente, em que o recipiente pode incluir um composto da fórmula I’, um anticorpo de inibidor de ponto de verificação ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo da presente divulgação,. O kit pode incluir um conjunto de instruções para preparar e administrar a composição farmacêutica final ao indivíduo em necessidade do mesmo, para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por molécula de ponto de verificação.
[0313] Algumas modalidades da presente divulgação, o agente imunoterapêutico é uma população de células imunes que pode ser administrada em combinação com um composto da fórmula I’ para tratar um indivíduo com câncer. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é uma população de células imunes, tal como leucócitos (glóbulos brancos nucleados) compreendendo (por exemplo, expressando) um receptor que se liga a um antígeno de interesse. Um leucócito da presente divulgação pode ser, por exemplo, um neutrófilo, um eosinófilo, um basófilo, um linfócito ou um monócito. Em algumas modalidades, um leucócito é um linfócito. Exemplos de linfócitos incluem células T, células B, células Exterminadoras Naturais (NK) ou células T NK. Em algumas modalidades, uma célula T é uma célula CD4+ Th (T auxiliar),uma célula T citotóxica CD8+, uma célula γδT ou uma célula T regulatória (supressora). Em algumas modalidades, uma célula imune é uma célula dendrítica.
[0314] Em algumas modalidades, as células imunes da presente divulgação são manipuladas geneticamente para expressar um receptor de ligação ao antígeno. Uma célula é considerada “manipulado” se contiver um ácido nucleico manipulado (exógeno). Os ácidos nucleicos manipulados da presente divulgação podem ser introduzidos numa célula por qualquer método conhecido (por exemplo, convencional). Por exemplo, um ácido nucleico manipulado pode ser introduzido numa célula por eletroporação (consulte, por exemplo, Heiser W. C. Transcription Factor Protocols: Methods in Molecular Biology.TM. 2000; 130: 117-134), por substância química (por exemplo, fosfato de cálcio ou lipídeo), por transfecção (consulte, por exemplo, Lewis W. H., et al., Somatic Cell Genet. maio de 1980; 6(3): 333-47; Chen C., et al., Mol Cell Biol. agosto de 1987; 7(8): 2745-2752), por fusionamento com protoplastos bacterianos contendo plasmídeos recombinantes (consulte, por exemplo, Schaffner W. Proc Natl Acad Sci EUA. abril de 1980; 77(4): 2163-7), por microinjeção direta de DNA purificado no núcleo celular (consulte, por exemplo, Capecchi M. R. Cell. novembro de 1980; 22(2 Pt 2): 479-88) ou por transdução de retrovírus.
[0315] Alguns aspectos da presente divulgação fornecem uma abordagem de “célula adotiva” que envolve isolar células imunes (por exemplo, células T) de um indivíduo com câncer, manipulando geneticamente as células imunes (por exemplo, para expressar um receptor de ligação ao antígeno, tal como um receptor de antígeno quimérico), expandindo as células ex vivo, e, então, reintroduzindo as células imunes no indivíduo. Este método resulta num número maior de células imunes manipuladas no indivíduo em relação ao que poderia ser alcançado pelos métodos de entrega convencional e de vacinação. Em algumas modalidades, as células imunes são isoladas de um indivíduo, expandidas ex vivo sem modificação genética, e, então, reintroduzidas no indivíduo.
[0316] As células imunes da presente divulgação compreendem receptores que se ligam a antígenos, tal como um antígeno codificado por um ácido nucleico exogenamente entregue conforme fornecido no presente documento. Em algumas modalidades, um leucócito é modificado (por exemplo, geneticamente modificado) para expressar um receptor que se liga a um antígeno. Em algumas modalidades, o receptor pode ser um receptor de antígeno de ocorrência natural (normalmente expresso na célula imune), receptor de antígeno recombinante (normalmente não expresso na célula imune) ou um receptor de antígeno quimérico (CAR). Os receptores de antígeno de ocorrência natural e recombinantes abrangidos pela presente divulgação incluem receptores de células T, receptores de células B, receptores de células NK, receptores de células NKT e receptores de células dendríticas. Um “receptor de antígeno quimérico” se refere a um receptor de células imunes artificial que é manipulado para reconhecer e se liga a um antígeno expresso pelas células tumorais. Em geral, um CAR é projetado para uma células T e é uma quimera de um domínio de sinalização do complexo de receptor de células T (TcR) e um domínio de reconhecimento de antígeno (por exemplo, um fragmento de cadeia única (scFv) de um anticorpo) (Enblad et al., Human Gene Therapy. 2015; 26(8):498-505), cuja divulgação é incorporada em sua totalidade a título de referência no presente documento.
[0317] Em algumas modalidades, um receptor de ligação ao antígeno é um receptor de antígeno quimérico (CAR). Uma célula T que expressou um CAR é denominada de um “célula T de CAR”. Em algumas modalidades, um receptor de células T de CAR compreende um domínio de sinalização do complexo de receptor de células T (TcR) e um domínio de reconhecimento de antígeno (por exemplo, um fragmento de cadeia única (scFv) de um anticorpo) (Enblad et al., Human Gene Therapy. 2015; 26(8):498-505) cuja divulgação é incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0318] Há quatro gerações de CARs, cada uma das quais contém diferentes componentes. CARs de primeira geração unem um scFv derivado de anticorpo ao domínio de sinalização intracelular de CD3zeta (zeta. ou z) do receptor de células T através de dobradiça e domínios de transmembrana. CARs de segunda geração incorporam um domínio adicional, por exemplo, CD28, 4-1BB (41BB) ou ICOS, para suprir um sinal coestimulatório. CARs de terceira geração contêm dois domínios coestimulatórios fusionados com a cadeia de CD3-zeta de TcR. Domínios coestimulatórios de terceira geração podem incluir, por exemplo, uma combinação de CD3z, CD27, CD28, 4-1BB, ICOS ou OX40. Em algumas modalidades, os CARs contêm um ectodomínio (por exemplo, CD3), derivado comumente de um fragmento variável de cadeia única (scFv), uma dobradiça, um domínio de transmembrana e um ectodomínio com um domínio de sinalização (primeira geração), dois domínios de sinalização (segunda geração) ou três domínios de sinalização (terceira geração) derivados de CD3Z e/ou moléculas coestimulatórias (Maude et al., Blood. 2015; 125(26):4017-4023; Kakarla e Gottschalk, Cancer J. 2014; 20(2):151-155), cuja divulgação é incorporada em sua totalidade a título de referência pelo presente documento.
[0319] Em algumas modalidades, o receptor de antígeno quimérico (CAR) é uma célula T redirecionada ao extermínio de citocina universal (TRUCK) conhecido também tal como um CAR de quarta geração. Os TRUCKs são células T dirigidas ao CAR usadas tal como veículos para produzir e liberar um citocina transgênica que se acumula no tecido alvejado, por exemplo, um tecido tumoral alvejado. A citocina transgênica é liberada após o envolvimento de CAR do alvo. As células de TRUCK podem depositar uma variedade de citocinas terapêuticas no alvo. Isto pode resultar em concentrações terapêuticas no sítio alvejado e evita toxicidade sistêmica.
[0320] CARs diferem tipicamente em suas propriedades funcionais. O domínio de sinalização de CD3zeta do receptor de células T quando envolvido se ativará e induzirá proliferação de células T, mas poderá levar à anergia (uma falta de reação pelos mecanismos de defesa corporal, resultando na indução direta de tolerância de linfócito periférico). Linfócitos são considerados anérgicos quando os mesmos não respondem a um antígeno específico. A adição de um domínio coestimulatório em CARs de segunda geração aprimorou a capacidade replicativa e persistência de células T modificadas. Efeitos antitumorais similares são observados in vitro com CARs de CD28 ou 4-1BB, mas estudos in vivo pré-clínicos sugerem que CARs de 4-1BB podem produzir proliferação e/ou persistência superior. Testes clínicos sugerem que ambos estes CARs de segunda geração são capazes de induzir proliferação substancial de células T in vivo, mas CARs contendo o domínio coestimulatório de 4-1BB parece persistir mais tempo. CARs de terceira geração combinam múltiplos domínios de sinalização (coestimulatórios) para aumentar a potência. CARs de quarta geração são modificados adicionalmente com um cassete de expressão constitutivo ou induzível para uma citocina transgênica que é liberada pelas células T de CAR para modular a resposta de células T. Consulte, por exemplo, Enblad et al., Human Gene Therapy. 2015; 26(8):498-505; Chmielewski e Hinrich, Expert Opinion on Biological Therapy. 2015; 15(8): 1145-1154, cujas divulgações são incorporadas em suas totalidades a título de referência no presente documento.
[0321] Em algumas modalidades, um agente imunoterapêutico ilustrativo é um receptor de antígeno quimérico de primeira geração CAR. Em algumas modalidades, um receptor de antígeno quimérico é um CAR de terceira geração. Em algumas modalidades, um receptor de antígeno quimérico é um CAR de segunda geração. Em algumas modalidades, um receptor de antígeno quimérico é um CAR de terceira geração. Em algumas modalidades, o receptor de antígeno quimérico é um CAR de quarta geração ou uma célula T redirecionada ao extermínio de citocina universal (TRUCK).
[0322] Em algumas modalidades, um receptor de antígeno quimérico (CAR) compreende um domínio extracelular compreendendo um domínio de ligação ao antígeno, um domínio de transmembrana e um domínio citoplasmático. Em algumas modalidades, um CAR é completamente humano. Em algumas modalidades, o domínio de ligação ao antígeno de um CAR é específico para um ou mais antígenos. Em algumas modalidades, um domínio de “espaçador” ou domínio de “dobradiça” está localizado entre um domínio extracelular (compreendendo o domínio de ligação ao antígeno) e um domínio de transmembrana de um CAR, ou entre um domínio citoplasmático e um domínio de transmembrana do CAR. Um “domínio de espaçador” se refere a qualquer glicopeptídeo ou polipeptídeo que funciona para ligar o domínio de transmembrana ao domínio extracelular e/ou ao domínio citoplasmático na cadeia de polipeptídeo. Um “domínio de dobradiça” se refere a qualquer glicopeptídeo ou polipeptídeo que funciona para fornecer flexibilidade ao CAR ou domínios do mesmo, ou para impedir impedimento histérico do CAR ou domínios do mesmo. Em algumas modalidades, um domínios de espaçador ou domínio de dobradiça pode compreender até 300 aminoácidos (por exemplo, 10 a 100 aminoácidos ou 5 a 20 aminoácidos). Em algumas modalidades, um ou mais domínios de espaçador podem ser incluídos em outras regiões de um CAR.
[0323] Em algumas modalidades, um CAR da divulgação compreende um domínio de ligação ao antígeno, tal como um Fv de cadeia única (scFv) específico para um antígeno tumoral. A escolha de domínio de ligação depende do tipo e número de ligantes que definem a superfície de uma célula-alvo. Por exemplo, o domínio de ligação ao antígeno pode ser escolhido para reconhecer um ligante que age tal como um marcador de superfície celular em células-alvo associadas a um estado de doença particular, tal como câncer ou uma doença autoimune. Assim, exemplos de marcadores de superfície celular que podem agir tal como ligantes para o domínio de ligação ao antígeno no CAR da presente divulgação incluem marcadores associados às células cancerosas e/ou a outras formas de células com doença. Em algumas modalidades, um CAR é manipulado para alvejar um antígeno tumoral de interesse por meio de manipulação de um domínio de ligação ao antígeno desejado que se liga especificamente a um antígeno numa célula tumoral codificada por um ácido nucleico manipulado conforme fornecido no presente documento.
[0324] Um domínio de ligação ao antígeno (por exemplo, um scFv) que “se liga especificamente” a um alvo ou a um epítopo é um termo entendido na técnica, e métodos para determinar tal ligação específica são conhecidos também na técnica. Diz-se que uma molécula exibe “ligação específica” se reagir ou se associar mais frequente, mais rapidamente com maior duração e/ou com maior afinidade a um antígeno-alvo particular que com alvos alternativos. Um domínio de ligação ao antígeno (por exemplo, um scFv) que se liga especificamente a um primeiro antígeno-alvo pode se ligar especificamente ou não a um segundo antígeno-alvo. Como tal, “ligação específica” não exige necessariamente (embora possa incluir) ligação exclusiva.
[0325] Em algumas modalidades, as células imunes que expressam um CAR são modificadas geneticamente para reconhecer múltiplos alvos ou antígenos, o que permite o reconhecimento de padrões de expressão de alvo ou antígeno exclusivos em células tumorais. Exemplos de CARs que podem se ligar a múltiplos alvos incluem: “CARs de sinal dividido” que limita a ativação de células imunes completa a tumores que expressam múltiplos antígenos; “CARs em tandem” (TanCARs) que contêm ectodomínios que têm dois scFvs; e “CARs de ectodomínio universal” que incorpora avidina ou um scFv específico de isotiocianato de fluoresceína (FITC) para reconhecer células tumorais que foram incubadas com anticorpos monoclonais identificados (Mabs).
[0326] Um CAR é considerado “biespecífico” se reconhecer dois antígenos distintos (têm dois domínios de reconhecimento de antígeno distintos). Em algumas modalidades, um CAR biespecífico é compreendido de dois domínios de reconhecimento de antígeno distintos presentes em tandem num único receptor transgênico (denominada de TanCAR; consulte, por exemplo, Grada Z et al. Molecular Therapy Nucleic Acids 2013; 2:e105, incorporado em sua totalidade a título de referência no presente documento). Assim, em algumas modalidades, os métodos compreendem entregar a um tumor um combinação compreendendo um composto da fórmula I’ e um agente imunoterapêutico, em que o agente imunoterapêutico é um ácido nucleico manipulado que codifica um antígeno, ou entregar a um tumor um ácido nucleico manipulado que induz expressão de um antígeno auto, e entregar ao tumor uma célula imune que expressa um CAR biespecífico que se liga a dois antígenos, um dos quais é codificado pelo ácido nucleico manipulado.
[0327] Em algumas modalidades, um CAR é um CAR inibitório específico de antígeno (iCAR) que pode ser usado, por exemplo, para evitar toxicidade fora do tumor (Fedorov, V D et al. Sci. Transl. Med. Publicado online em 11 de dezembro de 2013, incorporado em sua totalidade a título de referência no presente documento). iCARs contêm um receptor inibitório específico de antígeno, por exemplo, para bloquear imunossupressão não específica, o que pode resultar da expressão de alvo de tumor extra. iCARs podem ser com base, por exemplo, nas moléculas inibitórias CTLA-4 ou PD-1. Em algumas modalidades, estes iCARs bloqueiam respostas de células T de células T ativadas por seu receptor de células T endógenas ou por um CAR de ativação. Em algumas modalidades, este efeito inibitório é temporário.
[0328] Em algumas modalidades, CARs podem ser usados em transferência celular adotiva, em que as células imunes são removidas de indivíduo e modificadas de modo que as mesmas expressem receptores específicos para um antígeno, por exemplo, um antígeno específico de tumor. As células imunes modificadas que podem, então, reconhecer e exterminar as células cancerosas são reintroduzidas no indivíduo (Pule, et al., Cytotherapy. 2003; 5(3): 211-226; Maude et al., Blood. 2015; 125(26): 4017-4023, cada um dos quais é incorporado em sua totalidade a título de referência no presente documento).
[0329] De acordo com outros aspectos da divulgação, o componente antigênico tumoral na vacina da invenção é qualquer proteína ou peptídeo associado ao tumor natural ou sintético ou combinação de proteínas e/ou peptídeos associados ao tumor ou glicoproteínas ou glicopeptídeos. Ainda em outros aspectos, o componente antigênico pode ser específico de paciente ou comum a muitos ou a maioria dos pacientes com um tipo particular de câncer. De acordo com um aspecto, o componente antigênico consiste num lisato celular derivado de tecido tumoral removido do paciente que é tratado. Num outro aspecto, o lisato pode ser manipulado ou sintetizado a partir de exossomos derivados a partir de tecido tumoral. Ainda num outro aspecto, o componente antigênico consiste num lisato celular derivado a partir de tecido tumoral extraído de um ou mais indivíduos não relacionados ou de linhagens celulares tumorais.
[0330] Em várias modalidades, um agente imunoterapêutico ilustrativo compreende uma ou mais vacinas contra câncer para uso em combinação com um composto da fórmula I’. O componente de antígeno associado ao tumor da vacina pode ser fabricado por qualquer uma de uma variedade de técnicas bem conhecidas. Para componentes de proteína individuais, a proteína antigênica é isolada a partir de tecido tumoral ou de uma linhagem celular tumoral por meio de cromatografia padrão, tal como cromatografia líquida de alta pressão ou cromatografia por afinidade ou, alternativamente, é sintetizada por tecnologia de DNA recombinante padrão num sistema de expressão adequado, tal como E. coli, levedura ou plantas. Então, a proteína antigênica associada ao tumor é purificada a partir do sistema de expressão por meio de cromatografia padrão. No caso de componentes antigênicos de peptídeo, estes são, em geral, preparados por síntese automatizada padrão. Proteínas e peptídeos podem ser modificados por adição de aminoácidos, lipídeos e outros agentes para aprimorar sua incorporação no sistema de entrega da vacina (tal como um lipossomo multilamelar). Para um componente antigênico associado ao tumor derivado do próprio tumor do paciente, ou a tumores de outros indivíduos ou a linhagens celulares, o tecido tumoral ou uma suspensão de célula única derivada do tecido tumoral é homogeneizada tipicamente num tampão adequado. O homogenato pode ser fracionado também, tal como por centrifugação, para isolar componentes celulares particulares, tal como membranas celulares ou material solúvel. O material tumoral pode ser usado diretamente ou antígenos associados ao tumor podem ser extraídos para incorporação na vacina usando um tampão contendo uma concentração baixa de um agente adequado, tal como um detergente. Um exemplo de um detergente adequado para extrair proteínas antigênicas de tecido tumoral, células tumorais e membranas celulares tumorais é di-heptanoil fosfastidilcolina. Exossomos derivados de tecido tumoral ou células tumorais, sejam autólogos ou heterólogos para o paciente, podem ser usados para o componente antigênico para incorporação na vacina ou tal como um material inicial para extração de antígenos associados ao tumor.
[0331] Em algumas modalidades da presente divulgação, um vacina contra câncer, em que a vacina contra câncer inclui pelo menos um antígeno associado ao tumor, pelo menos um imunoestimulante e, opcionalmente, pelo menos um agente imunoterapêutico com base na célula. Em algumas modalidades, o componente imunoestimulante na vacina contra câncer da divulgação é qualquer Modificador de Resposta Biológica (BRM) com a capacidade de intensificar a eficácia da vacina contra câncer terapêutica para induzir respostas imunes humorais e celulares contra células cancerosas num paciente. De acordo com um aspecto, o imunoestimulante é uma citocina ou combinação de citocinas. Exemplo de tais citocinas incluem os interferons, tal como IFN-gama, as interleucinas, tal como IL-2, IL-15 e IL-23, os fatores estimulante de colônia, tal como M-CSF e GM- CSF e fator de necrose tumoral. De acordo com um outro aspecto, o componente imunostimulante da vacina contra câncer divulgada inclui um ou mais agentes imunoestimulatórios do tipo adjuvante, tal como agonistas de Receptor do tipo APC Toll ou proteínas de membrana de adesão coestimulatórias/celulares com ou sem citocinas imunoestimulatórias. Exemplos de agonistas de Receptor do tipo Toll incluem lipídeo A e CpG e proteínas coestimulatórias/de adesão, tal como CD80, CD86 e ICAM-1.
[0332] Em algumas modalidades, o imunoestimulante é selecionado do grupo que consiste em IFN gama (IFN-γ), IL-2, IL-15, IL-23, M-CSF, GM-CSF, fator de necrose tumoral, lipídeo A, CpG, CD80, CD86 e ICAM-1 ou combinações dos mesmos. De acordo com outros aspectos, o agente imunoterapêutico com base na célula é selecionado do grupo que consiste em células dendríticas, linfócitos T de infiltração de tumor, células efetoras T modificados por receptor de antígeno quimérico dirigidas ao tumor tipo B do paciente, linfócitos B, células exterminadoras naturais, células de medula óssea e qualquer outra célula do sistema imunológico de um paciente ou combinações das mesmas. Num aspecto, o imunoestimulante de vacina contra câncer inclui uma ou mais citocinas, tal como interleucina 2 (IL-2), GM-CSF, M-CSF e interferon gama (IFN-γ), um ou mais agonistas de Receptor do tipo Toll e/ou adjuvantes, tal como monofosforil lipídico A, lipídeo A, conjugado lipídico de muramil dipeptídeo (MDP) e RNA de fita dupla, ou uma ou proteínas de membrana coestimulatórias e/ou proteínas de adesão celular, tal como CD80, CD86 e ICAM-1 ou qualquer combinação do supracitado. Num aspecto, a vacina contra câncer inclui um imunoestimulante que é uma citocina selecionada do grupo que consiste em interleucina 2 (IL-2), GM-CSF, M-CSF e interferon gama (IFN-γ). Num outro aspecto, a vacina contra câncer inclui um imunoestimulante que é um agonista de Receptor do tipo Toll e/ou adjuvante selecionado do grupo que consiste em monofosforil lipídico A, lipídeo A e conjugado lipídico de muramil dipeptídeo (MDP) e RNA de fita dupla. Ainda num outro aspecto, a vacina contra câncer inclui um imunoestimulante que é uma proteína de membrana coestimulatória e/ou proteína de adesão celular selecionada do grupo que consiste em CD80, CD86 e ICAM-1.
[0333] Em várias modalidades, um agente imunoterapêutico pode incluir uma vacina contra câncer, em que a vacina contra câncer incorpora que pode ser usada potencialmente para construir uma proteína de fusionamento de acordo com a invenção e, particularmente, com o seguinte:
[0334] (a) antígenos câncer/testículos incluindo NY-ESO-1, SSX2, SCP1 assim tal como polipeptídeos de família de RAGE, BAGE, GAGE e MAGE, por exemplo, GAGE-1, GAGE-2, MAGE-1 MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6 e MAGE-12 que podem ser usadas, por exemplo, para abranger tumores melanoma, pulmonares, de cabeça e pescoço, NSCLC, de mama, gastrointestinais e de bexiga; (b) antígenos mutados incluindo p53 associado a vários tumores sólidos, por exemplo, câncer colorretal, pulmonar, de cabeça e pescoço; p21/Ras associado ao, por exemplo, melanoma, câncer pancreático e câncer colorretal; CDK4 associado ao, por exemplo, melanoma; MUM1 associado ao, por exemplo, melanoma; caspase-8 associado ao, por exemplo, câncer de cabeça e pescoço; CIA 0205 associado ao, por exemplo, câncer de bexiga; HLA-A2-R1701, beta catenina associada ao, por exemplo, melanoma; TCR associado ao, por exemplo, linfoma não Hodgkin de células T; BCR-abl associado à, por exemplo, leucemia mielógena crônica; triosefosfato isomerase; KIA 0205; CDC-27 e LDLR-FUT; (c) antígenos superexpressos incluindo Galectina 4 associada ao, por exemplo, câncer colorretal; Galectin 9 associada à, por exemplo, doença de Hodgkin; proteinase 3 associada à, por exemplo, leucemia mielógena crônica; WT 1 associado a, por exemplo, várias leucemias; anidrase carbônica associada ao, por exemplo, câncer renal; aldolase A associada ao, por exemplo, câncer pulmonar; PRAME associado ao, por exemplo, melanoma; HER-2/neu associado ao, por exemplo, câncer de mama, de cólon, pulmonar e ovariano; mamaglobina, alfa-fetoproteína associados ao, por exemplo, hepatoma; KSA associado ao, por exemplo, câncer colorretal; gastrina associada ao, por exemplo, câncer pancreático e gástrico; proteína catalítica da telomerase, MUC-1 associada ao, por exemplo, câncer de mama e ovariano; G-250 associado ao, por exemplo. carcinoma de células renais; p53 associado ao, por exemplo, câncer de mama, cólon; e antígeno carcinoembriônico associado ao, por exemplo, câncer de mama, câncer pulmonar e cânceres do trato gastrointestinal, tal como câncer colorretal; (d) antígenos compartilhados incluindo antígenos de diferenciação de melanoma e melanócito, tal como MART-1/Melan A; gpl00; MC1R; receptor de hormônio de estimulação de melanócito; tirosinase; proteína 1 relacionada à tirosinase/TRP1 e proteína 2 relacionada à tirosinase/TRP2 associadas ao, por exemplo, melanoma; (e) antígenos associados à próstata incluindo PAP, PSA, PSMA, PSH-P1, PSM-P1, PSM-P2 associados ao, por exemplo, câncer de próstata; (f) idiótipos de imunoglobulina associados ao mieloma e linfomas de células B.
Em certas modalidades, os um ou mais TAA podem ser selecionados a partir de pi 5, Hom/Mel-40, H-Ras, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, antígenos de vírus Epstein Bar, EBNA, antígenos de papilomavírus humano (HPV) incluindo E6 e E7, antígenos de vírus de hepatite B e C, antígenos de vírus linfotrópico de células T humano, TSP-180, pl85erbB2, pl 80erbB-3, c-met, mn-23H1, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, pi 6, TAGE, PSCA, CT7, 43-9F, 5T4, 791 Tgp72, beta-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3 (CA 27.29\BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68\KP1, CO- 029, FGF-5, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90 (proteína de ligação a Mac-2 /proteína associada a ciclofilina C), TAAL6, TAG72, TLP, TPS ou qualquer combinação dos mesmos.
[0335] Em algumas modalidades, as vacinas contra câncer da presente divulgação para uso em combinação com um composto da fórmula I’ podem incluir um antígeno tumoral compreendendo toda a sequência de aminoácido, uma porção da mesma ou epítopos imunogênicos específicos de uma das proteínas humanas a seguir: TCTN1 (SEQ ID NO. 1; ID de Gene: ENSG00000204852), TCTN2 (SEQ ID NO. 2; ID de Gene: ENSG00000168778), TCTN3 (SEQ ID NO. 3; ID de Gene: ENSG00000119977), HIGD2A (SEQ ID NO. 4; ID de Gene: ENSG00000146066), HIGD2B (SEQ ID NO. 5; ID de Gene: ENSG00000175202), C4ORF32 (SEQ ID NO. 6; ID de Gene: ENSG00000174749), FAM62A (E-SYT1, SEQ ID NO. 7; ID de Gene: ENSG00000139641), COLEC11 (SEQ ID NO. 8; ID de Gene: ENSG00000118004), FSTL5 (SEQ ID NO. 9; ID de Gene: ENSG00000168843), FAM82A2 (SEQ ID NO. 10; ID de Gene: ENSG00000137824), SCARA5 (SEQ ID NO. 11; ID de Gene: ENSG00000168079), VSTM1 (SEQ ID NO. 12; ID de Gene: ENSG00000189068), RNF5 (SEQ ID NO. 13; ID de Gene: ENSG00000183574), UNQ6126 (SEQ ID NO. 14; ID de Gene: gi|169216088), DPY19L3 (SEQ ID NO. 15; ID de Gene: ENSG00000178904), SLC39A10 (SEQ ID NO. 16; ID de Gene: ENSG00000196950), GPR107 (SEQ ID NO. 17; ID de Gene: ENSG00000148358), COL20A1 (SEQ ID NO. 18; ID de Gene: ENSG00000101203), GLT25D2 (SEQ ID NO. 19; ID de Gene: ENSG00000198756), SYTL3 (SEQ ID NO. 20; ID de Gene: ENSG00000164674), DENND1B (SEQ ID NO. 21; ID de Gene: ENSG00000162701), C6orf98 (SEQ ID NO. 22; ID de Gene: EG: 387079), FAM69B (SEQ ID NO. 23; ID de Gene: ENSG00000165716), EMID1 (SEQ ID NO. 24; ID de Gene: OTTHUMG00000030824), KLRG2 (SEQ ID NO. 25; ID de gENE: ENSG00000188883), ERMP1 (SEQ ID NO. 26; ID de Gene: ENSG00000099219),
VMO1 (SEQ ID NO. 27; ID de Gene: ENSG00000182853), C9orf46 (SEQ ID NO. 28; ID de Gene: ENSG00000107020), F1137107 (SEQ ID NO. 29; ID de Gene: ENSG00000177990), YIPF2 (SEQ ID NO. 30; ID de Gene: ENSG00000130733), TRYX3 (SEQ ID NO. 31; PRSS58, ENSG00000258223,2), C14orf135 (SEQ ID NO. 32; ID de Gene: ENSG00000126773), ANGPTL7 (SEQ ID NO. 33; ID de Gene: ENSG00000171819), TPCN2 (SEQ ID NO. 34; ID de Gene: ENSG00000162341), C18orf19 (SEQ ID NO. 35; ID de Gene: ENSG00000177150), OLFML1 (SEQ ID NO. 36; ID de Gene: ENSG00000183801), LYPD4 (SEQ ID NO. 37; ID de Gene: ENSG00000101203), MEGF8 (SEQ ID NO. 38; ID de Gene: ENSG00000105429), F1142986 (SEQ ID NO. 39; ID de Gene: ENSG00000196460), SLC46A1 (SEQ ID NO. 40; ID de Gene: ENSG00000076351), FAM180A (SEQ ID NO. 41; ID de Gene: ENSG00000189320), CRISP-3 (SEQ ID NO. 42; ID de Gene: ENSG00000096006) ou combinações dos mesmos. Estes antígenos tumorais são divulgados nos documentos WO2010/086162, WO2010/086163, WO2011/051278, WO2011/051276, WO2011/051277, WO2011/051280, WO2011/051271, WO2011/135068, WO2014/198919, cujos conteúdos são incorporados em suas totalidades a título de referência no presente documento.
[0336] Em várias modalidades, um agente imunoterapêutico ilustrativo pode incluir mRNA operável para codificar quaisquer um ou mais dos antígenos cancerígenos supracitados úteis para sintetizar uma vacina contra câncer. Em algumas modalidades ilustrativas, a vacina contra câncer à base de mRNA pode ter uma ou mais das seguintes propriedades: a) o mRNA que codifica cada antígeno cancerígeno é intercalado por sítios sensíveis à clivagem; b) o mRNA que codifica cada antígeno cancerígeno está diretamente ligado um ao outro sem um ligante; c) o mRNA que codifica cada antígeno cancerígeno está ligado um ao outro com um único ligante de nucleotídeo; d) cada antígeno de câncer compreende 20-40 aminoácidos e inclui uma mutação SNP localizada no centro; e) pelo menos 40% dos antígenos de câncer tem uma afinidade mais alta pelas moléculas de MHC de classe I do indivíduo; f) pelo menos 40% dos antígenos de câncer tem uma afinidade mais alta para moléculas de MHC de classe II do indivíduo; g) pelo menos 40% dos antígenos do câncer tem uma afinidade de ligação prevista de IC> 500 nM para HLA-A, HLA-B e / ou DRB1; h) o mRNA codifica 1 a 15 antígenos de câncer; i) 10-60% dos antígenos do câncer tem uma afinidade de ligação ao MHC classe I e 10-60% dos antígenos do câncer tem uma afinidade de ligação ao MHC classe II; e / ou j) o mRNA que codifica os antígenos do câncer é organizado de modo que os antígenos do câncer sejam ordenados para minimizar os pseudoepítopos.
[0337] Em várias modalidades, a combinação compreendendo um composto da fórmula I’ e um agente imunoterapêutico de vacina contra câncer conforme divulgado no presente documento pode ser usada para elicitar uma resposta imune num indivíduo contra um antígeno cancerígeno. O método envolve administrar ao indivíduo um vacina de RNA compreendendo pelo menos um polinucleotídeo de RNA que tem um quadro de leitura aberta que codifica pelo menos um polipeptídeo antigênico ou um fragmento imunogênico do mesmo, induzindo, deste modo, no indivíduo uma resposta imune específica ao polipeptídeo antigênico ou a um fragmento imunigênico do mesmo em combinação com a administração de um composto da fórmula I’ na mesma composição ou numa composição separada administrada ao mesmo tempo ou sequencialmente dosada, em que o titulador de anticorpo de polipeptídeo antiantigênico é aumentado após a vacinação em relação ao titulador de anticorpo de polipeptídeo antiantigênico num indivíduo vacinado com uma dose profilaticamente eficaz de uma vacina tradicional contra o câncer. Um “anticorpo de polipeptídeo antiantigênico” é um anticorpo sérico que se liga especificamente ao polipeptídeo antigênico.
[0338] Uma dose profilaticamente eficaz é uma dose terapeuticamente eficaz que impede o avanço de câncer num nível clinicamente aceitável. Em algumas modalidades, a dose terapeuticamente eficaz é uma dose listada num folheto informativo da vacina. Uma vacina tradicional conforme usada no presente documento, se refere a uma vacina diferente das vacinas de mRNA da invenção. Por exemplo, uma vacina tradicional inclui, porém sem limitação, vacinas de micro- organismos vivos, vacinas de micro-organismos exterminados, vacinas de subunidade, vacinas de antígeno proteico, vacinas de DNA e similares. Em modalidades exemplificativas, uma vacina tradicional é uma vacina que obteve aprovação regulatória e/ou é registrada por órgão regulador nacional de fármacos, por exemplo, a Food e Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos ou a Agência
Europeia de Medicamentos (EMA.)
[0339] Em algumas modalidades, o titulador de anticorpo de polipeptídeo antiantigênico no indivíduo é aumentado em 1 log a 10 log após a vacinação em relação ao titulador de anticorpo de polipeptídeo antiantigênico num indivíduo vacinado com uma dose profilaticamente eficaz de uma vacina tradicional contra o câncer. Em algumas modalidades, o titulador de anticorpo de polipeptídeo antiantigênico no indivíduo é aumentado em 1 log após a vacinação em relação ao titulador de anticorpo de polipeptídeo antiantigênico num indivíduo vacinado com uma dose profilaticamente eficaz de uma vacina tradicional contra o câncer. Em algumas modalidades, o titulador de anticorpo de polipeptídeo antiantigênico no indivíduo é aumentado em 2 log após a vacinação em relação ao titulador de anticorpo de polipeptídeo antiantigênico num indivíduo vacinado com uma dose profilaticamente eficaz de uma vacina tradicional contra o câncer.
[0340] Aspectos da invenção fornecem vacinas de ácido nucleico compreendendo um ou mais polinucleotídeos de RNA que têm um quadro de leitura que codifica um primeiro polipeptídeo antigênico, em que o polinucleotídeo de RNA está presente na formulação para administração in vivo a um hospedeiro que confere um titulador de anticorpo superior ao critério para seroproteção para o primeiro antígeno para uma porcentagem aceitável de indivíduos humanos. Em algumas modalidades, o titulador de anticorpo produzido pelas vacinas de mRNA da invenção é um titulador de anticorpo de neutralização. Em algumas modalidades, o titulador de anticorpo de neutralização é maior que uma vacina de proteína. Em outras modalidades, o titulador de anticorpo de neutralização produzido por vacinas de mRNA da invenção é maior que uma vacina proteica com adjuvante. Ainda em outras modalidades, o titulador de anticorpo de neutralização produzido pelas vacinas de mRNA da invenção é 1.000-10.000, 1.200-10.000,
1.400-10.000, 1.500-10.000, 1.000-5.000, 1.000-4.000, 1.800-10.000, 2.000-
10.000, 2.000-5.000, 2.000-3.000, 2.000-4.000, 3.000-5.000, 3.000-4.000 ou 2.000-
2.500. Um titulador de neutralização é expresso tipicamente tal como a diluição sérica mais alta exigida para alcançar uma redução de 50% no número de placas.
[0341] Em aspectos preferenciais, agentes imunoterapêuticos de vacina de RNA da presente divulgação (por exemplo, vacinas de mRNA) produzem níveis,
concentrações e/tituladores profiláticos e/ou terapeuticamente eficazes, de anticorpos específicos de antígeno no sangue ou soro de um indivíduo vacinado. Conforme definido no presente documento, o termo titulador de anticorpo se refere à quantidade de anticorpo específico de antígeno produzido num indivíduo, por exemplo, indivíduo humano. Em modalidades exemplificativas, o titulador de anticorpo é expresso tal como o inverso da maior diluição (numa série de diluições) que gera ainda um resultado positivo. Em modalidades exemplificativas, o titulador de anticorpo é determinado ou medido por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA). Em modalidades exemplificativas, o titulador de anticorpo é determinado ou medido por ensaio de neutralização, por exemplo, por ensaio de microneutralização. Em certos aspectos, a medição de titulador de anticorpo é expressa tal como uma razão, tal como 1:40, 1:100 e similares.
[0342] Em modalidades exemplificativas da invenção, uma vacina eficaz produz um titulador de anticorpo maior que 1:40, maior que 1:100, maior que 1:400, maior que 1:1000, maior que 1:2000, maior que 1:3000, maior que 1:4000, maior que 1:500, maior que 1:6000, maior que 1:7500, maior que 1:10000. Em modalidades exemplificativas, o titulador de anticorpo é produzido ou atingido em 10 dias após a vacinação, em 20 dias após a vacinação, em 30 dias após a vacinação, em 40 dias após a vacinação ou em 50 ou mais dias após a vacinação. Em modalidades exemplificativas, o titulador é produzido ou atingido após uma única dose de vacina ser administrada ao indivíduo. Em outras modalidades, o titulador é produzido ou atingido após múltiplas doses, por exemplo, após uma primeira e uma segunda doses (por exemplo, um dose de reforço). Em aspectos exemplificativos da invenção, os anticorpos específicos de antígeno são medidos em unidades de g/ml ou são medidos em unidades de IU/L (Unidades Internacionais por litro) ou mIU/ml (miliunidades internacionais por ml). Em modalidades exemplificativas da invenção, uma vacina eficaz produz >0,5 µg/ml, >0,1 µg/ml, >0,2 µg/ml, >0,35 µg/ml, >0,5 µg/ml, >1 µg/ml, >2 µg/ml, >5 µg/ml ou >10 µg/ml. Em modalidades exemplificativas da invenção, uma vacina eficaz produz >10 mIU/ ml, >20 mIU/ ml, >50 mIU/ ml, >100 mIU/ ml, >200 mIU/ ml, >500 mIU/ml ou >1000 mIU/ml. Em modalidades exemplificativas, o nível ou concentração de anticorpo é produzido ou atingido em 10 dias após a vacinação,
em 20 dias após a vacinação, em 30 dias após a vacinação, em 40 dias após a vacinação ou em 50 ou mais dias após a vacinação. Em modalidades exemplificativas, o nível ou concentração é produzido ou atingido após uma única dose de vacina ser administrada ao indivíduo. Em outras modalidades, o nível ou concentração é produzido ou atingido após múltiplas doses, por exemplo, após uma primeira e uma segunda doses (por exemplo, um dose de reforço). Em modalidades exemplificativas, o nível ou concentração é determinado ou medido por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA). Em modalidades exemplificativas, o nível ou concentração de anticorpo é determinado ou medido por ensaio de neutralização, por exemplo, por ensaio de microneutralização . Ademais, são fornecidas vacinas de ácido nucleico compreendendo um ou mais polinucleotídeos de RNA tendo um quadro de leitura aberta que codifica um primeiro polipeptídeo antigênico ou um polipeptídeo concatemérico, em que o polinucleotídeo de RNA está presente numa formulação para administração in vivo a um hospedeiro para elicitar um titulador de anticorpo alto e de duração mais longa que um titulador de anticorpo elicitado por uma vacina de mRNA que tem um elemento estabilizante ou formulada com um adjuvante e que codifica o primeiro polipeptídeo antigênico. Em algumas modalidades, o polinucleotídeo de RNA é formulado para produzir anticorpos de neutralização num semana de administração única. Em algumas modalidades, o adjuvante é selecionado a partir de um peptídeo catiônico e um ácido nucleico imunoestimulatório. Em algumas modalidades, o peptídeo catiônico é protamina.
[0343] Agentes imunoterapêuticos que compreende uma vacina de ácido nucleico compreendendo um ou mais polinucleotídeos de RNA que têm um quadro de leitura aberta compreendendo pelo menos uma modificação químicas ou, opcionalmente, nenhuma modificação nucleotídica, o quadro de leitura aberta codificando um primeiro polipeptídeo antigênico ou um polipeptídeo concatemérico, em que o polinucleotídeo de RNA está presente na formulação para administração in vivo a um hospedeiro de modo que o nível de expressão de antígeno no hospedeiro ultrapasse significativamente um nível de expressão de antígeno produzido por uma vacina de mRNA que tem um elemento estabilizante ou formulada com um adjuvante e que codifica o primeiro polipeptídeo antigênico.
[0344] Outros aspectos fornecem vacinas de ácido nucleico que compreendem um ou mais polinucleotídeos de RNA que têm um quadro de leitura aberta compreendendo pelo menos uma modificação química ou, opcionalmente, nenhuma modificação química, o quadro de leitura aberta codificando um primeiro polipeptídeo antigênico ou um polipeptídeo concatemérico, em que a vacina tem pelo menos 10 vezes menos polinucleotídeo de RNA que é exigido para uma vacina de mRNA não modificada para produzir um titulador de anticorpo equivalente. Em algumas modalidades, o polinucleotídeo de RNA está presente numa dosagem de 25-100 microgramas.
[0345] Aspectos da invenção fornecem também uma unidade de vacina de uso compreendendo entre 10 µg e 400 µg de um ou mais polinucleotídeos de RNA que têm um quadro de leitura aberta compreendendo pelo menos uma modificação química ou, opcionalmente, nenhuma modificação nucleotídica, o quadro de leitura aberta codificando um primeiro polipeptídeo antigênico ou um polipeptídeo concatemérico, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável formulado para entrega a um indivíduo humano. Em algumas modalidades, a vacina compreende ainda uma nanopartícula de lipídeo catiônico.
[0346] Aspectos da invenção fornecem métodos de criação, manutenção ou restauração de memória antigênica para um tumor num indivíduo ou população de indivíduos compreendendo administrar ao referido indivíduo ou população uma vacina de ácido nucleico de reforço de memória antigênica compreendendo (a) pelo menos um polinucleotídeo de RNA, o referido polinucleotídeo compreendendo pelo menos uma modificação química ou, opcionalmente, nenhuma modificação nucleotídica e dois ou mais quadros de leitura aberta otimizados com códon, os ditos quadros de leitura aberta codificando um conjunto de polipeptídeos antigênicos de referência, e (b) opcionalmente um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a vacina é administrada ao indivíduo via uma via selecionada do grupo que consiste em administração intramuscular, administração intradérmica e administração subcutânea. Em algumas modalidades, a etapa de administrar compreende colocar em contato um tecido muscular do indivíduo com um dispositivo adequado para injeção da composição. Em algumas modalidades, a etapa de administrar compreende colocar em contato um tecido muscular do indivíduo com um dispositivo adequado para injeção da composição em combinação com eletroporação.
[0347] Aspectos da invenção fornece métodos de vacinação de um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo uma dosagem única entre 25 µg /kg e 400 µg /kg de uma vacina de ácido nucleico compreendendo um ou mais polinucleotídeos de RNA que têm um quadro de leitura aberta codificando um primeiro polipeptídeo antigênico ou um polipeptídeo concatemérico numa quantidade eficaz para vacinar o indivíduo.
[0348] Outros aspectos fornecem vacinas de ácido nucleico que compreendem um ou mais polinucleotídeos de RNA que têm um quadro de leitura aberta compreendendo pelo menos uma modificação química, o quadro de leitura aberta codificando um primeiro polipeptídeo antigênico ou um polipeptídeo concatemérico, em que a vacina tem pelo menos 10 vezes menos polinucleotídeo de RNA que é exigido para uma vacina de mRNA não modificada para produzir um titulador de anticorpo equivalente. Em algumas modalidades, o polinucleotídeo de RNA está presente numa dosagem de 25-100 microgramas.
[0349] Em algumas modalidades, um agente imunoterapêutico ilustrativo pode incluir um ou mais RNAs de interferência que podem ser administrados em combinação com um composto da fórmula I’. Um “agente de interferência de RNA” conforme usado no presente documento é definido tal como qualquer agente que interfere ou inibe a expressão de um gene biomarcador alvo por interferência de RNA (RNAi). Tais agentes de interferência de RNA incluem, porém sem limitação, moléculas de ácido nucleico incluindo moléculas de RNA que são homólogos ao gene biomarcador alvo da presente invenção ou um fragmento do mesmo, RNA de interferência curta (siRNA) e moléculas pequenas que interferem ou inibem a expressão de um ácido nucleico biomarcador alvo por interferência de RNA (RNAi). “RNA de interferência curta” (siRNA) denominado também de “RNA de interferência” no presente documento é definido tal como um agente que funciona para exibir a expressão de um ácido nucleico biomarcador alvo, por exemplo, por RNAi. Um siRNA pode ser sintetizado quimicamente, pode ser produzido por transcrição in vitro, ou pode ser produzido numa célula hospedeira. Numa modalidade, o siRNA é uma molécula de RNA de fita dupla (dsRNA) de cerca de 15 a cerca de 40 nucleotídeos de comprimento, de preferência, cerca de 15 a cerca de 28 nucleotídeos, com mais preferência, cerca de 19 a cerca de 25 nucleotídeos de comprimento, e, com mais preferência, cerca de 19, 20, 21 ou 22 nucleotídeos de comprimento, e pode conter uma saliência de 3’ e/ou 5’ em cada fita que tem um comprimento de cerca de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 nucleotídeos. O comprimento da saliência é independente entre as duas fitas, isto é, o comprimento da saliência numa fita não é dependente do comprimento da saliência na segunda fita. De preferência, o siRNA é capaz de promover interferência de RNA através de degradação ou silenciamento de gene pós transcrição (PTGS) do RNA mensageiro alvo (mRNA).
[0350] Um oligonucleotídeo antissenso pode ser, por exemplo, cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, ou 50 ou more nucleotídeos de comprimento. Um ácido nucleico antissenso pode ser construído usando síntese química e reações de ligação enzimática com os procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, um ácido nucleico antissenso (por exemplo, um oligonucleotídeo antissenso) pode ser sintetizado quimicamente usando nucleotídeos de ocorrência natural ou nucleotídeos variadamente modificados projetados para aumentar a estabilidade biológica das moléculas ou aumentar a estabilidade física do duplex formado entre os ácidos nucleicos antissenso e senso, por exemplo, derivados de fosforotioato e nucleotídeos substituídos com acridina, podem ser usados. Exemplos de nucleotídeos modificados que podem ser usados para gerar o ácido nucleico antissenso incluem 5-fluorouracila, 5-bromouracila, 5-clorouracila, 5-iodouracila, hipoxantina, xantina, 4-acetilcitosina, 5-(carboxi-hidroxilmetil) uracila, 5- carboximetilaminometil-2-tiouridina, 5-carboximetilaminometiluracila, di- hidrouracila, beta-D-galactosilqueosina, inosina, N6-isopenteniladenina, 1- metilguanina, 1-metilinosina, 2,2-dimetilguanina, 2-metiladenin, 2-metilguanina, 3- metilcitosina, 5-metilcitosina, N6-adenina, 7-metilguanina, 5- metilaminometiluracila, 5-metoxiaminometil-2-tiouracila, beta-D-manosilqueosina, 5’-metoxicarboximetiluracila, 5-metoxiuracila, 2-metiltio-N6-isopenteniladenina, ácido uracil-5-oxiacético (v), wibutoxosina, pseudouracila, queosina, 2-tiocitosina, 5-metil-2-tiouracila, 2-tiouracila, 4-tiouracila, 5-metiluracila, metiléster de ácido uracil-5-oxiacético, ácido uracil-5-oxiacético (v), 5-metil-2-tiouracila, 3-(3-amino-3- N-2-carboxipropil) uracila, (acp3)w e 2,6-diaminopurina. Alternativamente, o ácido nucleico antissenso pode ser produzido biologicamente usando um vetor de expressão no qual um ácido nucleico foi subclonado numa orientação antissenso (isto é, RNA transcrito a partir do ácido nucleico inserido terá uma orientação antissenso para um ácido nucleico alvo de interesse descrito ainda na subseção a seguir).
[0351] As moléculas de ácido nucleico antissenso da presente invenção são administradas tipicamente a um indivíduo ou gerado in situ de modo que as mesmas hibridizem ou se liguem ao mRNA celular e/ou DNA genômico que codifica um polipeptídeo correspondente a um marcador selecionado da presente invenção para inibir, deste modo, a expressão do marcador, por exemplo, ao inibir a transcrição e/ou tradução. A hibridização pode ocorrer por complementaridade de nucleotídeo convencional para formar um duplex estável ou, por exemplo, no caso de uma molécula de ácido nucleico antissenso que se liga aos duplex de DNA através de interações específicas no sulco principal da hélice duplas. Exemplos de uma via de administração de moléculas de ácido nucleico antissenso da presente invenção incluem injeção direta num sítio de tecido ou infusão do ácido nucleico antissenso num fluido corporal associado ao sangue ou à medula óssea. Alternativamente, moléculas de ácido nucleico antissenso podem ser modificadas para alvejar células selecionadas e, então, administradas sistematicamente. Por exemplo, para administração sistêmica, moléculas antissenso podem ser modificadas de modo que as mesmas se liguem especificamente a receptores ou antígenos expressos numa superfície celular selecionada, por exemplo, ao ligar moléculas de ácido nucleico antissenso a peptídeos ou anticorpos que se ligam a receptores ou antígenos de superfície celular. As moléculas de ácido nucleico antissenso podem ser entregues também a células usando vetores descritos no presente documento. Para alcançar concentrações intracelulares suficientes das moléculas antissenso, construtos de vetor nos quais a molécula de ácido nucleico antissenso é colocada sob o controle de um promotor de pol II ou pol III forte são preferenciais.
[0352] Antígenos que podem ser alvejados para sintetizar uma molécula de RNA antissenso correspondente podem incluir qualquer antígeno que é específico para um ou mais tumores, por exemplo, antígenos exemplificados acima com referência a vacinas contra câncer.
[0353] Em algumas modalidades, uma combinação de um agente imunoterapêutico e um composto da fórmula I’ pode incluir um agente imunoterapêutico de anticorpo biespecífico. O anticorpo biespecífico pode incluir um construto de proteína que tem uma primeira fração de ligação ao antígeno e um segundo sítio de ligação ao antígeno que se liga a um célula imune citotóxica. O primeiro sítio de ligação ao antígeno pode se ligar a um antígeno tumoral que está sendo tratado especificamente com a combinação da presente invenção. Por exemplo, a primeira fração de ligação ao antígeno pode se ligar a um exemplo não limitante de antígenos tumorais selecionado a partir de: EGFR, HGFR, Her2, Ep- CAM, CD20, CD30, CD33, CD47, CD52, CD133, CEA, gpA33, Mucinas, TAG-72, CIX, PSMA, proteína de ligação ao folato, GD2, GD3, GM2, VEGF. VEGFR, Integrina αVβ3, Integrina α5β1, MUC1, ERBB2, ERBB3, MET, IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2, RANKL, FAP e Tenascin dentre outros. Em algumas modalidades, a primeira fração de ligação ao antígeno tem especificidade para uma proteína ou um peptídeo que superexpresso numa célula tumoral quando em comparação a uma célula não tumoral correspondente. Em algumas modalidades, a primeira fração de ligação ao antígeno tem especificidade para uma proteína que é superexpressa numa célula tumoral quando em comparação a uma célula não tumoral correspondente . Uma “célula não tumoral correspondente” conforme usado no presente documento se refere a uma célula não tumoral que é do mesmo tipo que o tipo original da célula tumoral. Observa-se que tais proteínas não são necessariamente diferentes de antígenos tumorais. Exemplos não limitantes incluem antígeno carcinoembriônico (CEA) que é superexpresso na maioria dos carcinomas de cólon, reto, mama, pulmão, pâncreas e trato gastrointestinal; receptores de heregulina (HER-2, neu ou c-erbB-2), que é superexpresso frequentemente em cânceres de mama, ovarianos, de cólon, pulmonares, de próstata e cervicais; receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) que é expresso altamente numa gama de tumores sólidos incluindo os cânceres de mama, cabeça e pescoço, pulmonar de células não pequenas e próstata; receptor de asialoglicoproteína; receptor de transferrina; receptor de complexo de enzima serpina que é expresso em hepatócitos; receptor de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR) que é superexpresso em células de adenocarcinoma ductal pancreático; receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) para terapia com gene de antiangiogênese; receptor de folato que é superexpresso seletivamente em 90% de carcinomas ovarianos não mucinosos; glicolcalix de superfície celular; receptores de carboidratos; e receptor de imunoglobulina polimérica.
[0354] A segunda fração de ligação ao antígeno é qualquer molécula que se liga especificamente a um antígeno ou proteína ou polipeptídeo expresso na superfície de uma célula imune citotóxica (uma célula CIK). Antígenos não limitantes exemplificativos expressos na superfície das células imunes citotóxicos adequadas para uso com a presente divulgação podem incluir ligante CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD11a, CD11 b, CD14, CD16a, CD27, CD28, CD45, CD45RA, CD56, CD62L, o receptor de Fc, LFA, LFA-1, TCRαβ, CCR7, proteína inflamatória de macrófago 1a, perforina, PD-1, PD-L1, PD-L2 ou CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2, CD27 e Fas. Em algumas modalidades, a segunda fração de ligação ao antígeno se liga a CD3 da célula imune citotóxica, por exemplo, célula CIK. Em algumas modalidades, a segunda fração de ligação ao antígeno se liga a CD56 da célula imune citotóxica. Em algumas modalidades, a segunda fração de ligação ao antígeno se liga ao receptor de Fc da célula imune citotóxica. Em algumas modalidades, a região de Fc do anticorpo biespecífico se liga ao receptor de Fc da célula imune citotóxica. Em algumas modalidades, uma segunda fração de ligação ao antígeno é qualquer molécula que se liga especificamente a um antígeno expresso na superfície de um célula imune citotóxica (por exemplo, uma célula CIK). A segunda fração de ligação ao antígeno é específica para um antígeno numa célula imune citotóxica. Células imunes citotóxicas exemplificativas incluem, porém sem limitação, células CIK, células T, células T CD8+, células T ativadas, monócitos, células exterminadoras naturais (NK), células T NK, células exterminadoras ativadas por linfocina (LAK), macrófagos e células dendríticas. A segunda fração de ligação ao antígeno se liga especificamente a um antígeno expresso na superfície de uma célula imune citotóxica. Antígenos não limitantes exemplificativos expressos na superfície das células imunes citotóxicos adequadas para modulação com a presente divulgação podem incluir ligante CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD11a, CD11 b, CD14, CD16a, CD27, CD28, CD45, CD45RA, CD56, CD62L, o receptor de Fc, LFA, LFA-1, TCRαβ, CCR7, proteína inflamatória de macrófago 1a, perforina, PD-1, PD-L1, PD- L2 ou CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP- alfa, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2, CD27 e Fas. Em outras modalidades, o modulador de anticorpo biespecífico é um ativador de um molécula coestimulatória (por exemplo, um agonista de OX40). Numa modalidade, o agonista de OX40 é uma molécula de anticorpo biespecífico para OX40 e para um outro antígeno tumoral ou para um antígeno coestimulatório. O agonista de OX40 pode ser administrado sozinho ou em combinação com outros imunomoduladores, por exemplo, em combinação com um inibidor (por exemplo, um construto de anticorpo) de PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e/ou -5), TIM-3 ou LAG-3. Em algumas modalidades, a molécula de anticorpo anti-OX40 é um anticorpo biespecífico que se liga a GITR e PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, -3 e/ou -5), TIM-3 ou LAG-3. Numa modalidade exemplificativa, uma molécula de anticorpo OX40 é administrada em combinação com uma molécula anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, uma molécula de anti-PD-1 conforme descrita no presente documento). A molécula de anticorpo OX40 e a molécula de anticorpo anti-PD-1 podem estar na forma de composição de anticorpo separada ou como uma molécula de anticorpo biespecífico. Em outras modalidades, o agonista de OX40 pode ser administrado em combinação com outra molécula coestimulatória, por exemplo, um agonista de ligante GITR, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 ou CD83. Em algumas modalidades, a segunda fração de ligação ao antígeno se liga ao receptor de na célula imune citotóxica, por exemplo, célula CIK.
[0355] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico de anticorpo biespecífico tem especificidades para um antígeno tumoral e para uma célula CIK que colocam o antígeno tumoral que expressa a célula tumoral na proximidade da célula CIK, levando à eliminação da célula tumoral através de citotoxicidade antitumoral de célula CIK. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico tem especificidade para um antígeno tumoral, mas não tem especificidade para uma célula CIK, entretanto, a região de Fc do anticorpo biespecífico pode se ligar ao receptor de Fc da célula CIK, o que , por sua vez, coloca a célula tumoral na proximidade da célula CIK, levando à eliminação da célula tumoral através de citotoxicidade antitumoral de célula CIK. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico tem especificidade para uma célula CIK, mas não tem especificidade para uma célula tumoral, entretanto, a região de Fc do anticorpo biespecífico pode se ligar ao receptor de Fc da célula tumoral, o que , por sua vez, coloca a célula tumoral na proximidade da célula CIK, levando à eliminação da célula tumoral através de citotoxicidade antitumoral de célula CIK.
[0356] Em algumas modalidades, uma combinação de um agente imunoterapêutico e um composto da fórmula I’ pode incluir um agente imunoterapêutico de anticorpo multivalente/proteína de fusionamento/construto que envolve células imunes. Em várias modalidades, um agente imunoterapêutico exemplificativo pode incluir anticorpo multivalente/proteína de fusionamento/construto que envolve células imunes que pode compreender uma estrutura recombinante, por exemplo, todos os anticorpos manipulados que não limitam a estrutura de IgG original. Aqui, são utilizadas diferentes estratégias para multimerizar fragmentos de anticorpo. Por exemplo, o encurtamento do ligante de peptídeo entre os domínios V força o scFv a se autoassociar num dímero (diacorpo; 55 kDa). Diacorpos biespecíficos são formados pela associação não covalente de dois fragmentos de VHA-VLB e VHB-VLA expressos na mesma célula. Isto leva à formação de heterodímeros com dois diferentes sítios de ligação. Os diacorpos de cadeia única (diacorpos de sc) são moléculas biespecíficas em que os fragmentos de VHA-VLB e VHB-VLA são ligados em conjunto por um terceiro ligante adicional. Diacorpos em tandem (Tandabs) são anticorpos específicos tetravalentes gerados por Diacorpos de sc.
[0357] Ademais, são incluídos os di-diacorpos conhecidos na técnica. Esta molécula de 130-kDa é formada pelo fusionamento de um diacorpo ao terminal N do domínio de CH3 de uma IgG, resultando numa estrutura do tipo IgG. Derivados de diacorpo adicionais são o triacorpo e a tetracorpo que se dobram em fragmentos triméricos e tetraméricos ao encurtar o ligante para <5 ou 0 a 2 resíduos. Ademais,
são exemplificados também construtos (scFv)2 conhecidos como ‘ativador de células T biespecíficas’ (BITE). BITEs são anticorpos de cadeia única biespecíficos de dois fragmentos de anticorpo scFv unidos via um ligante flexível que são dirigidos contra uma superfície nas células-alvo e CD3 nas células T Ademais, são exemplificados formatos de anticorpo bivalente (Fab)2 e trivalente (Fab)3. Ademais, são exemplificados minicorpos e trimercorpos gerados a partir de scFvs. Construtos exemplificativos úteis para alvejar antígenos tumorais, pois podem incluir um ou mais dentre: Diacorpo, diacorpo de cadeia única (sc) (scFv)2, Minianticorpo, Minicorpo, Barnase-barstar, scFv-Fc, sc(Fab)2, Construtos de anticorpo trimérico, Construtos de anticorpo de triacorpo, Construtos de anticorpo de trimercorpo, Construtos de anticorpo de tricorpo, Construtos de anticorpo de colacorpo, (scFv- TNFa)3, F(ab)3/DNL. Em cada um destes construtos exemplificados, pelo menos uma fração de ligação pode se ligar a um antígeno ou proteína ou polipeptídeo expresso na superfície de uma célula imune citotóxica, e pelo menos uma fração de ligação se ligará especificamente a um antígeno num célula imune citotóxica. Células imunes citotóxicas exemplificativas incluem, porém sem limitação, células CIK, células T, células T CD8+, células T ativadas, monócitos, células exterminadoras naturais (NK), células T NK, células exterminadoras ativadas por linfocina (LAK), macrófagos e células dendríticas.
[0358] Em algumas modalidades, uma combinação de um agente imunoterapêutico e um composto da fórmula I’ pode incluir um agente imunoterapêutico de radioconjugado.
[0359] Em várias modalidades, um radioconjugado é uma molécula pequena ou uma molécula grande (denominado de “agente de alvejamento celular” no presente documento), por exemplo, e polipeptídeo, um anticorpo ou um fragmento de anticorpo do mesmo que é acoplado ou, de outro modo, afixado a um radionuclídeo, ou uma pluralidade de radionuclídeos, de modo que a ligação do radioconjugado ao seu alvo(uma proteína ou molécula na célula cancerosa) leve à morte ou morbidez da referida célula cancerosa. Em várias modalidades, o radioconjugado pode ser uma agente de alvejamento celular identificado com um radionuclídeo, ou o agente de alvejamento celular pode ser acoplado ou, de outro modo, afixado a uma partícula ou micropartícula ou nanopartícula contendo uma pluralidade de radionuclídeos, em que os radionuclídeos são iguais ou diferentes. Métodos para sintetizar radioconjugados são conhecidos na técnica, e podem incluir a classe de imunoglobulina ou partes de ligação ao antígeno da mesma que são conjugadas a um radionuclídeo tóxico.
[0360] Em algumas modalidades, a molécula que se liga à célula cancerosa pode ser conhecida como um “agente de alvejamento celular”. Conforme usado no presente documento, um agente de alvejamento celular exemplificativo pode permitir que nanopartículas contendo fármaco ou radionuclídeo alvejem os tipos específicos de células de interesse. Exemplos de agentes de alvejamento celular incluem, porém sem limitação, moléculas pequenas (por exemplo, folato, adenosina, purina) e molécula grande (por exemplo, peptídeo ou anticorpo) que se liga ou alveja um antígeno associado ao tumor. Exemplos de antígenos associados ao tumor incluem, porém sem limitação, receptores de adenosina, alfa v beta 3, aminopeptidase P, alfa fetoproteína, antígeno cancerígeno 125, antígeno carcinoembriônico, cCaveolin-1, receptores de quimiocina, clusterina, antígenos oncofetais, CD20, antígeno tumoral epitelial, antígeno associado ao melanoma, Ras, p53, Her2/Neu, ErbB2, ErbB3, ErbB4, receptor de folato, antígeno de membrana específico da próstata, antígeno específico da próstata, receptores de purina, receptor de superfície celular induzido por radiação, serpina B3, serpina B4, antígenos de carcinoma de células escamosas, trombospondina, antígeno 4 do tumor, glicoproteína 72 associada ao tumor, tirosinase e tirosina quinases. Em algumas modalidades, o agente de alvejamento celular é folato ou um derivado de folato que se liga especificamente a receptores de folato (FRs). Em algumas modalidades, o agente de alvejamento celular é um anticorpo, um anticorpo biespecífico, um anticorpo triespecífico ou um construto de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a um antígeno cancerígeno selecionado a partir de: EGFR, HGFR, Her2, Ep-CAM, CD20, CD30, CD33, CD47, CD52, CD133, CEA, gpA33, Mucinas, TAG-72, CIX, PSMA, proteína de ligação ao folato, GD2, GD3, GM2, VEGF. VEGFR, Integrina αVβ3, Integrina α5β1, MUC1, ERBB2, ERBB3, MET, IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2, RANKL, FAP e Tenascin dentre outros.
[0361] O uso de folato como agente de alvejamento no radioconjugado permite também que tanto as células tumorais quanto as células T regulatórias
(Treg) sejam alvejadas para destruição. Será bem aceito que números altos de células Treg suprimam a imunidade tumoral. Especificamente, as células Treg suprimem células T reativas (estranhas e auto) sem exterminar as mesmas através de secreção dependente de contato ou citocina (por exemplo, IL-10, TGF-.beta e similares). FR4 é regulado de modo seletivo positivamente nas células Treg. Foi mostrado que o bloqueio de anticorpo de FR4 depletiu células Treg e provocou imunidade tumoral nos camundongos portadores de tumor. Assim, nanopartículas de PBM revestidas de folato que carregam um agente citotóxico levariam células de expressão de FR à sua destruição, o que poderia inibir tanto direta (isto é, células BrCa) quanto indiretamente (isto é, células Treg periféricas e associadas ao tumor de mama) progressão de tumor.
[0362] Numa outra modalidade adicional, o agente de alvejamento é um anticorpo ou peptídeo ou anticorpo multivalente/proteína de fusionamento/construto que envolve células imunes capazes de se ligar a antígenos associados ao tumor, consistindo em, porém sem limitação: receptores de adenosina, alfa v beta 3, aminopeptidase P, alfa fetoproteína, antígeno cancerígeno 125, antígeno carcinoembrionário, caveolin-1, receptores quimiocina, clusterina, antígenos oncofetais, CD20, receptor de fator de crescimento humano (HGFR), antígeno epitelial antígeno, melanoma associado , MUC1, Ras, p53, Her2 / Neu, ErbB2, ErbB3, ErbB4, receptor de folato, antígeno de membrana específico da próstata, antígeno específico da próstata, receptores de purina, receptor de superfície celular induzido por reações, serpina B3, serpina B4, carcinoma de células escamosas , trombospondina, antígeno tumoral 4, glicoproteína 72 associada ao tumor, tirosinase, tirosina quinases, e similares.
[0363] Numa modalidade, o método de tratamento inclui a coadministração de um composto conforme divulgado no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um agente citotóxico. O termo “agente citotóxico”, conforme usado no presente documento, se refere a uma substância que inibe ou impede uma função celular e/ou causa morte ou destruição celular. Agentes citotóxicos incluem, porém sem limitação, isótopos radioativos (por exemplo, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 e isótopos radioativos de Lu); agentes quimioterapêuticos; agentes inibidores de crescimento;
enzimas e fragmentos das mesmas, tal como enzima nucleolíticas; e toxinas, tal como toxinas de molécula pequena ou toxinas enzimaticamente ativas de origem bacteriana, fúngica, vegetal ou animal, incluindo fragmentos e/ou variantes das mesmas.
[0364] Agentes citotóxicos exemplificativos podem ser selecionados a partir de agentes antimicrotúbulos, complexos de coordenação da platina, agentes alquilantes, antibióticos, inibidores da topoisomerase II, antimetabólitos, inibidores da topoisomerase I, hormônios e análogos hormonais, inibidores da via de transdução de sinal, inibidores da angina de tirosina quinase não receptores, agentes imunoterapêuticos, agentes proapoptóticos, inibidores de LDH-A; inibidores da biossíntese de ácidos graxos; inibidores de sinalização do ciclo celular; Inibidores de HDAC, inibidores de proteassoma; e inibidores do metabolismo do câncer.
[0365] “Agentes quimioterapêuticos” incluem compostos químicos úteis no tratamento de câncer. Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem erlotinibe (TARCEVA®, Genentech / OSI Pharm.), bortezomibe (VELCADE®, Millennium Pharm.), dissulfiram, galato de epigalocatequina, salinosporamida A, carfilzomibe, 17-AAG (geldanamicina), radicicol, lactato desidrogenase A (LDH-A) fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), sunitib (SUTENT®, Pfizer / Sugen), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinibe (GLEEVEC®, Novartis), finasunato (VATALANIB®, Novartis), oxaliplatina (ELOXATIN®, Sanofi) , 5-FU (5-fluorouracil), leucovorina, Rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Lonafamib (SCH 66336), sorafenib (NEXAVAR®, Bayer Labs), (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478; agentes alquilantes como tiotepa e CYTOXAN®; ciclosfosfamida; alquil sulfonatos como bussulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); uma camptotecina (incluindo topotecano e irinotecano); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); adrenocorticosteroides (incluindo prednisona e prednisolona); acetato de ciproterona; 5 alfa-redutases, incluindo finasterida e dutasterida); vorinostat, romidepsina, panobinostat, ácido valproico, dolastatina mocetinostat; aldesleucina, talco duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictina; espongistatina; mostardas de azoto, tais como clorambucila, clomafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloreto de óxido de mecloretamina, melfalan, novembichin, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosoureias como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina e ranimnustina; antibióticos como os antibióticos enedínicos (por exemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gama 1I e caliqueamicina omega 1I (Angew Chem.
Intl.
Ed.
Engl. 1994 33:183-186); dinemicina, incluindo dinemicina A; bisfosfonatos, como clodronato; uma esperamicina; bem como cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos antibióticos de cromoproteína enediína relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, danorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5- oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN® (doxorrubicina), morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina e desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabólitos tais como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico, tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; anogos de purina tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgénios tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti- adrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; repositor de ácido fólico, como ácido frolínico; aceglatona; glicósido aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracila; amsacrina; bestrabucila; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptinio; uma epotilona; etoglucido;
nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidainina; maitansinoides tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamnol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etil- hidrazida; procarbazina; Complexo de polissacarídeo PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Ore.); razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermanio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2 ', 2' '- triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; mannustustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosídeo ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por exemplo, TAXOL (paclitaxel; Bristol- Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ), ABRAXANE® (isento de cremóforos), formulações de nanopartículas de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.) e TAXOTERE® (docetaxel) doxetaxel; Sanofi-Aventis); cloranmbucil; GEMZAR® (gencitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorelbina); novantrona; teniposídeo; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®); ibandronato; CPT-11; inibidor da topoisomerase RFS 2000; difluorometilomitina (DMFO); retinoides tais como ácido retinoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer dos supracitados.
[0366] O agente quimioterapêutico inclui também (i) agentes anti-hormonais que agem na regulação ou inibição da ação do hormônio em tumores como anti- estrógenos e moduladores seletivos de receptores de estrogênio (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno (incluindo NOLVADEX®; citrox tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno, 4 -hidroxitamoxifeno, triioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona e FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inibidores da aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas suprarrenais, como, por exemplo, 4 (5) -imidazóis, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formulações, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) e ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-androgénios tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolide e goserelina; buserelina, tripterelina, acetato de medroxiprogesterona, dietilbestrol, premarina, fluoximesterona, todo ácido transretiônico, fenretinida, bem como troxacitabina (um análogo de 1,3-dioxolano nucleosídeo citosina); (iv) inibidores de proteína quinase; (v) inibidores de quinase lipídica; (vi) oligonucleotídeos antissenso, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes em vias de sinalização implicadas na proliferação celular aberrante, tais como, por exemplo, PKC-alfa, Ralf e H-Ras; (vii) ribozimas como inibidores da expressão de VEGF (por exemplo, ANGIOZYME®) e inibidores da expressão de HER2; (viii) vacinas como vacinas de terapia gênica, por exemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® e VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; um inibidor da topoisomerase 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX®; e (ix) são farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer dos supracitados.
[0367] Agentes quimioterapêuticos incluem também anticorpos, conforme descrito acima, incluindo alemtuzumabe (Campath), bevacizumabe (AVASTIN®, Genentech); cetuximabe (ERBITUX®, Imclone); panitumumabe (VECTIBIX®, Amgen), rituximabe (RITUXAN®, Genentech / Biogen Idec), pertuzumabe (OMNITARG®, 2C4, Genentech), trastuzumabe (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomabe (Bexxar, Corixia, conjugado) ozogamicina de gemtuzumabe (MYLOTARG®, Wyeth). Anticorpos monoclonais humanizados adicionais com potencial terapêutico como agentes em combinação com os compostos da invenção incluem: apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, mertansina bivatuzumab, mertansina cantuzumab, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, gemtuzumab inotuzumab, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumabe , mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumabe, nivolumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab tacatuzumabe tetraxetano, tadocizumabe, talizumabe, tefibazumabe, tocilizumabe, toralizumabe, tucotuzumabe celmoleucina, tucusituzumabe, umavizumabe, urtoxazumabe, ustekinumabe, visilizumabe-12, e o anti-interleucina-12 (ABT-8744695, Wyeth Research and Abbott Laboratories) que é um anticorpo IgG.sub.1.lambda. de comprimento total,
de sequência recombinante exclusivamente humana, modificado geneticamente para reconhecer a proteína interleucina-12 p40.
[0368] Agentes quimioterapêuticos incluem também “inibidores de tirosina quinase ”incluindo os inibidores de EGFR; inibidor pequeno da tirosina quinase HER2 de molécula tal como Mubritonib (TAK165, Takeda); CP-724.714, (Axon Medchem BV, um inibidor seletivo oral da tirosina quinase do receptor ErbB2); inibidores de HER duplo, como EKB-569 (disponível na Wyeth), que se liga preferencialmente ao EGFR, mas inibe as células que superexpressam HER2 e EGFR; lapatinib (GSK572016; disponível na Glaxo-SmithKline), um inibidor oral de tirosina quinase HER2 e EGFR; PKI-166 (disponível na Novartis); inibidores de pan- HER, como canertinibe (CI-1033; Pharmacia); Inibidores de Raf-1, como o agente antissenso ISIS-5132, disponível na ISIS Pharmaceuticals, que inibe a sinalização de Raf-1; inibidores de TK não direcionados a HER, como mesilato de imatinibe (GLEEVEC®, disponível na Glaxo SmithKline); inibidores de tirosina quinase multi- direcionados, como o sunitinibe (SUTENT®, disponível na Pfizer); Inibidores de tirosina quinase do receptor VEGF, como o vatalanib (PTK787 / ZK222584, disponível na Novartis / Schering AG); Inibidor de quinase 1 regulado extracelularmente regulado por MAPK CI-1040 (disponível em Pharmacia); quinazolinas, tais como PD 153035,4- (3-cloroanilino) quinazolina; piridopirimidinas; pirimidopirimidinas; pirrolopirimidinas, como CGP 59326, CGP 60261 e CGP 62706; pirazolpirimidinas, 4- (fenilamino) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidinas; curcumina (diferuloil metano, 4,5-bis (4-fluoroanilino) ftalimida); tirfostinas contendo porções de nitrotiofeno; moléculas antissenso (por exemplo, aquelas que se ligam ao ácido nucleico que codifica HER); quinoxalinas (Patente US n° 5.804.396); tryfostinas (Patente US n° 5.804.396); Affinitac (ISIS 3521; Isis/Lilly); PKI166 (Novartis); Semaxinib (Pfizer); INC-1C11 (Imclone), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®); ou conforme descrito em qualquer uma das publicações de patente a seguir: A patente US n° 5.804.396; o documento WO 1999/09016 (American Cyanamid); o documento WO 1998/43960 (American Cyanamid); o documento WO 1997/38983 (Warner Lambert); o documento WO 1999/06378 (Warner Lambert); o documento WO 1999/06396 (Warner Lambert); o documento WO 1996/30347 (Pfizer, Inc); o documento WO 1996/33978 (Zeneca); o documento
WO 1996/3397 (Zeneca) e o documento WO 1996/33980 (Zeneca). Inibidores de tirosina quinase incluem também Erlotinib (Tarceva®), Gefitinib (Iressa®), Dasatinib (Sprycel®), Nilotinib (Tasigna®), Crizotinib (Xalkori®), Ruxolitinib (Jakafi®), Vemurafenib (Zelboraf®), Vandetanib (Caprelsa®), Pazopanib (Votrient®), afatinib, alisertib, amuvatinib, axitinib, bosutinib, brivanib, canertinib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, dabrafenib, dacomitinib, danusertib, dovitinib, foretinib, ganetespib, ibrutinib, iniparib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, momelotinib, motesanib, neratinib, niraparib, oprozomib, olaparib, pictilisib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, rigosertib, rucaparib, saracatinib, saridegib, tandutinib, tasocitinib, telatinib, tivantinib, tivozanib, tofacitinib, trametinib, veliparib, vismodegib, volasertib, cobimetinib (Cotellic®) e outros.
[0369] Agentes quimioterapêuticos incluem também dexametasona, interferons, colchicina, metoprina, ciclosporina, anfotericina, metronidazol, alemtuzumabe, alitretinoína, alopurinol, amifostina, trióxido de arsênico, asparaginase, BCG vivo, bevacuzimabe, bexarotina, cladribina, clofarabina, , darbepoetina alfa, denileucina, dexrazoxano, epoetina alfa, elotinib, filgrastim, acetato de histrelina, ibritumomab, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, lenalidomida, levamisole, mesna, metoxsaleno, nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oprelvecina, palifermina, pamidronato, pegademase, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexed dissódico, plicamicina, porfímero sódico, quinacrina, rasburicase, sargramostim, temozolomida, VM-26, 6-TG, toremifeno, tretinoína, ATRA, valrubicina, zoledronato, ácido zoledrônico e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
[0370] Agentes quimioterapêuticos incluem também hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, acetato de cortisona, pivalato de tixocortol, acetonido de triancinolona, álcool de triamcinolona, mometasona, amcinonida, budesonida, desonida, fluocinonida, acetonida de fluocinolona, betametasona, fosfato de betametasona, fosfato de betametasona, 17 dexametasona, dexametasona, hidrocortisona-17-valerato, dipropionato de aclometasona, valerato de betametasona, dipropionato de betametasona, prednicarbato, clobetasona-17- butirato, clobetasol-17-propionato, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona e acetato de fluprednideno; peptídeos anti-
inflamatórios imunes seletivos (ImSAIDs), tais como fenilalanina-glutamina-glicina (FEG) e a sua forma isomérica D (feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC); medicamentos anti-reumáticos como azatioprina, ciclosporina (ciclosporina A), D- penicilamina, sais de ouro, hidroxicloroquina, leflunomideminociclina, sulfasalazina, bloqueadores do fator de necrose tumoral alfa (TNF alfa), como etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade), 1-Iumira), certolizumabe pegol (Cimzia), golimumabe (Simponi), bloqueadores da interleucina 1 (IL-1) como anakinra (Kineret), bloqueadores de células T costimulação como abatacept (Orencia), bloqueadores da interleucina 6 (IL-6) como tocilizumab (ACTEMERA®); Bloqueadores da interleucina 13 (IL-13), como o lebrikizumab; Bloqueadores de interferon alfa (IFN), como Rontalizumab; Bloqueadores da integrina Beta 7, como rhuMAb Beta7; Bloqueadores da via IgE, como o anti-M1 prime; LTa3 segregado e heterotrimero ligado a membrana bloqueadores de LTa1 / 132, como anti-linfotoxina alfa (LTa); agentes de investigação diversos tais como tioplatina, PS-341, fenilbutirato, ET-18- OCH3 ou inibidores de famesil transferase (L-739749, L-744832); polifenóis tais como quercetina, resveratrol, piceatanol, galato de epigalocatequina, teaflavinas, flavanóis, procianidinas, ácido betulínico e seus derivados; inibidores de autofagia tais como cloroquina; delta-9-tetrahidrocanabinol (dronabinol, MARINOL®); beta- lapacona; lapachol; colchicinas; ácido betulínico; acetilcamptotecina, escopolectina e 9-aminocamptotecina); podofilotoxina; tegafur (UFTORAL®); bexaroteno (TARGRETIN®); bisfosfonatos como clodronato (por exemplo, BONEFOS® ou OSTAC®), etidronato (DIDROCAL®), NE-58095, ácido zoledrônico / zoledronato (ZOMETA®), alendronato (FOSAMAX®), pamidronato (AREDIA®), tiludronato (SKELID) ), ou risedronato (ACTONEL®); e receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF-R); vacinas como THERATOPE® vacina; perifosina, inibidor de COX-2 (por exemplo, celecoxibe ou etoricoxibe), inibidor de proteossomo (por exemplo, PS341); CCI-779; tipifarnib (R11577); orafenib, ABT510; Inibidor de Bcl- 2 tal como pixantrona do oblimersen sódico (GENASENSE); inibidores de farnesiltransferase, como lonafamib (SCH 6636, SARASAR ™); e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer dos acima; bem como combinações de duas ou mais das anteriores, como CHOP, uma abreviação para terapia combinada de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona; e FOLFOX, abreviação de regime de tratamento com oxaliplatina (ELOXATIN ™) combinada com 5-FU e leucovorina.
[0371] Agentes quimioterapêuticos incluem também inibidores da poli ADP ribose polimerase (PARP): olaparibe (Lynparza®), rucapribe (Rubraca®) niraparibe (Zejula®), talzoparibe (Talzenna®).
[0372] Combinações eficazes de compostos da fórmula I’ ou quaisquer fórmula descritas no presente documento com outros agentes podem ser identificadas através de testes pré-clínico e clínico das combinações, e dependerão de muitos fatores, incluindo tipo e estágio de desenvolvimento de doença, saúde geral do paciente, toxicidades e efeitos colaterais dos agentes e similares.
[0373] Em algumas modalidades, os compostos conforme divulgados no presente documento podem ser usados em terapia de combinação com qualquer um dos inibidores de quinase divulgados no presente documento para o tratamento de doenças como câncer. Inibidores de quinase exemplificativos incluem imatinibe, baricitinibe, gefitinibe, erlotinibe, sorafenibe, dasatinibe, sunitinibe, lapatinibe, nilotinibe, pirfenidona, pazopanibe, crizotinibe, vemurafenibe, vandetanibe, ruxolitinibe, axitinibe, bosutinibe, bosacinina, regacina , idelalisibe, nintedanibe, palbociclibe, lenvatinibe, cobimetinibe, XL-147, XL-765, XL-499 e XL-880. Em algumas modalidades, um composto conforme descrito no presente documento pode ser usado em combinação com um inibidor de HSP90 (por exemplo, XL888), moduladores do receptor X do fígado (LXR), moduladores gama de receptores órfãos relacionados ao retinoide (RORy), um inibidor da CK1, um inibidor da CK1- α, um inibidor da via Wnt (por exemplo, SST-215) ou um inibidor do receptor mineralocorticoide (por exemplo, esaxerenona ou XL-550) para o tratamento de uma doença divulgada no presente documento, como o câncer.
[0374] Em algumas modalidades, para tratamento de câncer, compostos conforme divulgados no presente documento podem ser usados em combinação com inibidores de PD-1 ou inibidores de PD-L1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-1 ou um anticorpo monoclonal anti-PD-L1, por exemplo, nivolumabe (Opdivo), pembrolizumabe (Keytruda, MK-3475), atezolizumabe, avelumabe, AMP-224, AMP-514, PDR001, durvalumabe, pidilizumabe (CT-011), CK-301, BMS 936559 e MPDL3280A; Inibidores de CTLA-4, por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4, por exemplo, ipilimumab (Yervoy) e tremelimumab; e inibidores da fosfatidilserina, por exemplo, bavituximabe (PGN401); ligações para citocinas (IL-10, TGF-β, e similares.); outros agentes anticâncer, como o cemiplimabe.
[0375] Em algumas modalidades, um composto conforme descrito no presente documento pode ser usado em combinação com um protocolo de vacinação para o tratamento de câncer. Em algumas modalidades, um composto conforme descrito no presente documento pode ser usado em combinação com vacinas para estimular a resposta imune a patógenos, toxinas, e antígenos auto. Exemplos de patógenos para os quais esta abordagem terapêutica pode ser particularmente útil incluem patógenos para os quais não há atualmente nenhuma vacina eficaz, ou patógenos para os quais vacinas convencionais são menos do que completamente eficazes. Estes incluem, porém sem limitação, HIV, Hepatite (A, B, & C), Gripe, Herpes, Giárdia, Malária, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.
[0376] Em algumas modalidades, compostos conforme divulgados no presente documento podem ser usados em combinação com inibidores de PARP, por exemplo, olaparibe (Lynparza®), rucapribe (Rubraca®) niraparibe (Zejula®), talzoparibe (Talzenna®).
[0377] A quantidade tanto do composto divulgado no presente documento quanto do sal do mesmo e dos um ou mais agentes terapêuticos adicionais (nestas composições que compreendem um agente terapêutico adicional conforme descrito acima) que pode ser combinada com materiais de carreador para produzir uma única forma de dosagem variará dependendo o hospedeiro tratado e o modo de administração particular. Em certas modalidades, as composições desta invenção são formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01-100 mg/kg em peso corporal/dia de um elemento inventivo possa ser administrada.
[0378] O agente terapêutico adicional e o composto divulgado no presente documento podem agir sinergicamente. Portanto, a quantidade de agente terapêutico adicional em tais composições pode ser menos que a quantidade exigida numa monoterapia que utiliza apenas o agente terapêutico, ou pode ter menos efeitos colaterais para o paciente dado que uma dose inferior é usada. Em certas modalidades, em tais composições, uma dosagem entre 0,01-10,000 μg/kg em peso corporal/dia do agente terapêutico adicional pode ser administrada.
[0379] Compostos Identificados e Métodos de Ensaio
[0380] Um outro aspecto da presente invenção se refere a compostos identificados da invenção (identificados radioativamente, identificados com fluorescência e similares) que poderiam ser úteis não apenas me técnicas de imageamento, mas também em ensaios, tanto in vitro quanto in vivo, para localizar e quantificar quinase de TAM em amostras de tecido, incluindo ser humano, e para identificar ligantes de quinase de TAM por inibição de ligação de um composto identificado. Consequentemente, a presente invenção incluir ensaios de quinase de TAM que contêm tais compostos identificados.
[0381] A presente invenção inclui ainda compostos identificados isotopicamente da invenção. Um composto “isotópica” ou “radioativamente identificado” é um composto da invenção em que um ou mais átomos são trocados ou substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferentes da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (isto é, de ocorrência natural). Radionuclídeos adequados que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem, porém sem limitação, 2H (escrito também como D para deutério ), 3H (escrito também como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e 131I. O radionuclídeo que é incorporado nos presentes compostos identificados com radiação dependerá da aplicação específica do composto identificado com radiação. Por exemplo, para etiquetagem de metaloprotease in vitro e ensaios de competição, os compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, ou 35S serão, em geral, os mais úteis. Para aplicações de radioimageamento, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ou 77Br serão, de modo geral, mais úteis.
[0382] Deve ser entendido que um “composto identificado” ou “radioativamente identificado” é um composto que incorporou pelo menos um radionuclídeo. Em algumas modalidades, o radionuclídeo é selecionado dentre o grupo que consiste em 3H, 14C, 125I, 35S e 82Br.
[0383] A presente invenção pode incluir ainda métodos sintéticos para incorporar isótopos radioativos em compostos da invenção. Métodos sintéticos para incorporar isótopos radioativos em compostos orgânicos são bem conhecidos na técnica, e um elemento de habilidade comum na técnica reconhecerá prontamente os métodos aplicáveis para os compostos da invenção.
[0384] Um composto identificado da invenção pode ser usado num ensaio de triagem para identificar/avaliar compostos. Por exemplo, um compostos recentemente sintetizado ou identificado (isto é, composto de teste) que é identificado pode ser avaliado pela sua capacidade de se ligar a uma TAM ao monitorar sua variação de concentração ao entrar em contato com as quinases de TAM através de rastreamento da etiqueta. Por exemplo, um composto de teste (identificado) pode ser avaliado pela sua capacidade de reduzir a ligação de um outro composto que é conhecido por se ligar a uma quinase de TAM (isto é, composto padrão). Consequentemente, a capacidade de um composto de testes de competir com o composto padrão para ligação à quinase de TAM se correlaciona diretamente a sua afinidade de ligação. De modo contrário, em alguns outros ensaios de triagem, o composto padrão é identificado e os compostos de teste não são identificados. Consequentemente, a concentração do composto padrão identificado é monitorada a fim de avaliar a competição entre o composto padrão e o composto de teste, e a afinidade de ligação relativa do composto de teste é, assim, avaliada. Síntese
[0385] Os compostos desta invenção podem ser fabricado pelos procedimentos sintéticos descritos abaixo. Os materiais iniciais e reagentes usados na preparação destes compostos estão disponíveis a partir de fornecedores comerciais, tal como Sigma Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), ou Bachem (Torrance, Calif.), ou são preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica em procedimentos apresentados em referências, tal como Fieser e Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley e Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon compostos, Volumes 1-5 e Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley e Sons, 1991); March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley e Sons, 4ª Edição); e Larock’s Comprehensive Organic Transformações (VCH Publishers Inc., 1989). Estes esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos desta invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas podem ser feitas e serão sugeridas a um elemento versado na técnica que se referiu a esta divulgação. Os materiais iniciais e os intermediários da reação podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais, incluindo, porém sem limitação, filtração, destilação, cristalização, cromatografia e similares. Tais materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
[0386] Salvo se especificado de modo contrário, as reações descritas no presente documento ocorrem à pressão atmosférica e numa faixa de temperatura de cerca -78ºC a cerca de 150ºC, com mais preferência, de cerca 0ºC a cerca de 125ºC, e, com máxima preferência, em cerca de temperatura do ambiente (ou ambiente), por exemplo, cerca de 20ºC. Salvo se apresentado de outro modo (como no caso de uma hidrogenação), todas as reações são realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio.
[0387] Os compostos divulgados e reivindicados no presente documento têm átomos de carbono assimétricos ou átomos de nitrogênio quaternizado em sua estrutura e podem ser preparadas através de sínteses descritas no presente documento como estereoisômeros únicos, racematos ou misturas de enantiômeros e diastereômeros. Os compostos podem existir também como isômeros geométricos. Pretende-se que todos os tais estereoisômeros únicos, racematos e isômeros geométricos e misturas dos mesmos estejam contidos no escopo desta invenção.
[0388] Alguns dos compostos da invenção podem existir como tautômeros. Por exemplo, quando uma cetona ou um aldeído está presente, a molécula pode existir na forma enólica; quando uma amida está presente, a molécula pode existir como ácido imídico; e quando uma enamina está presente, a molécula pode existir como uma imina. Todos os tais tautômeros estão contidos no escopo da invenção.
[0389] Métodos para a preparação e/ou separação e isolamento de estereoisômeros únicos de misturas racêmicas ou misturas não racêmicas de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, isômeros (R)- e (S)- oticamente ativos podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Enantiômeros (isômeros R-
e S-) podem ser resolvidos por métodos conhecidos para um elemento de habilidade comum na técnica, por exemplo, por: formação de sais ou complexos diastereoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização; via formação de derivados diastereoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização; reação seletiva de um enantiômero com um reagente específico de enantiômero, por exemplo, oxidação ou redução enzimática seguida pela separação dos enantiômeros modificados e não modificado; ou cromatografia de gás-líquido ou líquida num ambiente quiral, por exemplo, num suporte quiral, como sílica com um ligante quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. Será observado que, quando um enantiômero desejado é convertido numa outra entidade química por um dos procedimentos de separação descritos acima, uma etapa adicional pode ser exigida para liberar a forma enantiomérica desejada. Alternativamente, enantiômeros específicos podem ser sintetizados através de síntese assimétrica com o uso de reagentes, substratos, catalisadores ou solventes oticamente ativos, ou ao converter um enantiômero no outro enantiômero através de transformação simétrica. Para uma mistura de enantiômeros enriquecida num enantiômero particular, o enantiômero do componente principal pode ser ainda mais enriquecido (com perda concomitante de rendimento) por recristalização.
[0390] Além disto, os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, etanol e similares. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas com os propósitos da presente invenção.
[0391] Os métodos da presente invenção podem ser executados como processos semicontínuos ou contínuos, com mais preferência, como processos contínuos.
[0392] A presente invenção conforme descrita acima salvo se indicada de outro modo pode ser executada na presença de um solvente ou uma mistura de dois ou mais solventes. Em particular, o solvente é um solvente aquoso ou orgânico, tal como o solvente semelhante ao éter (por exemplo, tetra-hidrofurano, metiltetra-hidrofurano, éter di-isopropílico, éter t-butilmetílico ou éter dibutílico), solvente de hidrocarboneto alifático (por exemplo, hexano, heptano ou pentano),
solvente de hidrocarboneto alicíclico saturado (por exemplo, ciclo-hexano ou ciclopentano) ou solvente aromático (por exemplo, tolueno, o-, m-, ou p-xileno ou t- butil-benzeno) ou mistura dos mesmos.
[0393] Os materiais iniciais e reagentes que não têm sua via sintética explicitamente divulgada no presente documento estão, em geral, disponíveis a partir de fontes comerciais ou são preparadas prontamente usando métodos bem conhecidos pela pessoa versada na técnica. Processos:
[0394] Um aspecto fornece um processo de fabricação de um composto da Fórmula I:
I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende: reagir um composto da fórmula II:
II em que Z é selecionado a partir do grupo que consiste em NH2, SH e OH; com um composto da fórmula III:
III em que X é um grupo de saída; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -CN, -CO-NR5R6, - CO2R7, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, (C1- C6) alquila opcionalmente substituída, (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C6) heterocicloalquila opcionalmente substituída, -SO2NR8R9 e -
(SO2)-(C1-C6) alquila; em que quando R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CN, - CO-NR5R6, -CO2R7, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C6) heterocicloalquila opcionalmente substituída, -SO2NR8R9 e -(SO2)-(C1-C6) alquila, R2 é -H, halo, -NR5R6 ou (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído; em que quando R1 é -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída ou (C1- C6) alcóxi opcionalmente substituída, R2 é -CO-NR5R6, ou -CO2R7; ou R1 e R2 obtidos junto com os átomos aos quais são fixados formam cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em –H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída, -CN, e halo; R4 é -H ou halo; é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo; e (C 1-C6) alquila, em que “ ” indica pontos de fixação; R5 e R6 são, cada um, independentemente –H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída ou (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído; R7 é -H ou (C1-C6) alquila opcionalmente substituída R8 e R9 são, cada um, independentemente -H ou (C1-C6) alquila opcionalmente substituída; ou R8 e R9 podem se conectar para formar heterociclo opcionalmente substituído; e Y é selecionado a partir do grupo que consiste em O, S, SO, SO 2, NH e N- ((C1-C6) alquil).
[0395] Um outro aspecto consiste num processo para fabricar um composto da Fórmula I:
I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende: reagir um composto da fórmula IV:
IV com um composto da fórmula V:
V R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -CN, -CO-NR5R6, - CO2R7, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, (C1- C6) alquila opcionalmente substituída, (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C6) heterocicloalquila opcionalmente substituída, -SO2NR8R9, e (SO2)-(C1-C6) alquila; em que quando R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CN, - CO-NR5R6, -CO2R7, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C6) heterocicloalquila opcionalmente substituída, -SO2NR8R9 e -(SO2)-(C1-C6) alquila, R2 é -H, halo, -NR5R6 ou (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído; em que quando R1 é -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída ou (C1- C6) alcóxi opcionalmente substituído, R2 é -CO-NR5R6, heteroarila opcionalmente substituída, ou -CO2R7; ou R1 e R2 obtidos junto com os átomos aos quais são fixados formam cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída, -CN, e halo; R4 é -H ou halo; é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo e C 1-C6 alquila, em que “ ” indica pontos de fixação; R5 e R6 são, cada um, independentemente -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída ou (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído; R7 é -H ou (C1-C6) alquila opcionalmente substituída; R8 e R9 são, cada um, independentemente -H ou (C1-C6) alquila opcionalmente substituída; ou R8 e R9 podem se conectar para formar heterociclo opcionalmente substituído; e Y é selecionado a partir do grupo que consiste em O, S, SO, SO 2, NH e N- (C1-C6 alquil).
[0396] Numa modalidade, os compostos da Fórmula V são feitos por um processo que compreende reagir um composto da fórmula VI:
VI com um composto da Fórmula VII:
VII para formar um composto da Fórmula VIII:
VIII e reduzir o composto da fórmula VIII para fornecer um composto da Fórmula
V em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -CN, -CO-NR5R6, - CO2R7, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, (C1- C6) alquila opcionalmente substituída, (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C6) heterocicloalquila opcionalmente substituída, -SO2NR8R9 e - (SO2)-(C1-C6) alquila; em que quando R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CN, - CO-NR5R6, -CO2R7, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C6) heterocicloalquila opcionalmente substituída, -SO2NR8R9 e -(SO2)-(C1-C6) alquila, R2 é -H, halo, -NR5R6 ou (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído; em que quando R1 é -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída ou (C1- C6) alcóxi opcionalmente substituída, R2 é -CO-NR5R6, ou -CO2R7; ou R1 e R2 obtidos junto com os átomos aos quais são fixados formam cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em –H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída, -CN, e halo; e W é halo.
[0397] Os seguintes exemplos são fornecidos com o propósito de ilustração adicional e não são destinados a limitar o escopo da invenção reivindicada.
EXEMPLOS
[0398] EXEMPLO 1: 4-[4-[[1-[(4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL]CICLOPROPANO-CARBONIL]AMINO]FENOXI]- 7-METOXIQUINOLINA-6-CARBOXILATO DE METILA (5)
[0399] N-(4-Fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida (3): A uma solução de Composto 1 (10 g, 44,80 mmol, 1 eq) e Composto 2 (5,87 g, 53,8 mmol, 1,2 eq) em dimetil acetamida (DMA) (60 ml) foi adicionado cloridrato de 3-(etiliminometilenoamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (EDCI) (10,31 g, 53,8 mmol, 1,2 eq). A mistura foi agitada vigorosamente a 20°C até a reação ser concluída. A mistura foi vertida em NaHCO3 aquoso (aq) saturado (400 ml) e extraída com EtOAc (4 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq saturado (100 ml), secas com Na2SO4 anidro (anidro) e concentradas. Composto 3 (21 g, bruto) (50% de pureza) foi obtido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (br s, 1H), 9,72 (br s, 1H), 7,61 (dd, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,13 (t, 2H) 6,68 (d, 2H), 1,42 (s, 4H); MS (EI) para C17H15FN2O3, encontrado 314,9 (MH+).
[0400] 4-[4-[[1-[(4-Fluorofenil)carbamoil]ciclopropano- carbonil]amino]fenoxi]-7-metoxiquinolina-6-carboxilato de metila (5): Uma mistura de Composto 3 (5,99 g, 9,5 mmol, 1,2 eq), Composto 4 (2 g, 8,0 mmol, 1,0 eq), Pd(OAc)2 (89 mg, 397,4 μmol, 0,05 eq), rac-2-(Di-terc-butilfosfino)-1,1’-binaftila (TrixiePhos, 316,71 mg, 794,7 μmol, 0,1 eq), e K 3PO4 (2,53 g, 11,9 mmol, 1,5 eq) em anisol (50 ml) foi agitada a 110°C por 2 horas (h) numa atmosfera de nitrogênio. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (1:1 éter de petróleo:EtOAc a 20:1 EtOAc:MeOH). Composto 5 foi obtido (2,6 g, 61,8% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,38 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,63 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,54-7,41 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 1,78-
1,72 (m, 2H), 1,69-1,63 (m, 2H); MS (EI) para C29H24FN3O6, encontrado 530,0 (MH+).
[0401] EXEMPLO 2: ÁCIDO 4-[4-[[1-[(4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL]CICLOPROPANO-CARBONIL]AMINO]FENOXI]- 7-METOXIQUINOLINA-6-CARBOXÍLICO (6)
[0402] Ácido 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropano- carbonil]amino]fenoxi]-7-metoxiquinolina-6-carboxílico (6): A uma solução de Composto 5 (1,8 g, 3,4 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (THF) (15 ml) e MeOH (15 ml) foi adicionado NaOH aq a 2 M (7 ml, 4,1 eq). A mistura foi agitada a 6-13°C por 4 h. A mistura foi ajustada para um pH de aproximadamente 8 com HCl aq a 1 M e concentrada para remover o solvente. A água (50 ml) foi adicionada, e a mistura foi ajustada para um pH de aproximadamente 6 com HCl aq a 1 M. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (2 x 10 ml) e seco sob vácuo. Composto 6 foi obtido (1,7 g, 97,0% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H) 7,47 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,45 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C28H22FN3O6, encontrado 516,1 (MH+).
[0403] EXEMPLO 3: 1-N-[4-(6-CARBAMOIL-7-METOXIQUINOLIN-4- IL)OXIFENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (7)
[0404] 1-N-[4-(6-Carbamoil-7-metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (7): Uma solução de Composto 6 (350 mg, 679,0 μmol, 1 eq), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio (HATU) (388 mg, 1,0 mmol, 1,5 eq), e di-isopropiletilamina (DIEA ou DIPEA) (352 mg, 2,7 mmol, 474 µl, 4,0 eq) em dimetilformamida (DMF) (10 ml) foi agitada a 6-10°C por 1 h, em seguida foi adicionado NH4Cl (73 mg, 1,4 mmol, 2,0 eq), e a mistura foi agitada a 6-10°C por mais 17 h. A mistura foi filtrada, e o filtrado resultante foi concentrado e purificado por HPLC prep (Coluna: Waters Xbridge 150mm*25mm*5μm, gradiente: 32-62% de acetonitrila em 10 mM de NH4HCO3 aq, taxa de fluxo: 25 ml/min). Composto 7 foi obtido (90,1 mg, 25,8% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,20 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,66 (d, 1H) 7,86 (br s, 1H), 7,81- 7,72 (m, 3H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C28H23FN4O5, encontrado 515,1 (MH+).
[0405] EXEMPLO 4: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-METOXI-6- (METILCARBAMOIL)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (8)
[0406] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin- 4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (8): Uma solução de Composto 6 (300 mg, 582,0 μmol, 1 eq), HATU (332 mg, 873,2 μmol, 1,5 eq), e DIEA (301 mg, 2,3 mmol, 406 μl, 4 eq) em DMF (10 ml) foi agitada a 6-10°C por 1 h. Cloridrato de metanamina (79 mg, 1,2 mmol, 2,0 eq) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 6- 10°C por 17 h. A mistura foi filtrada, e o filtrado resultante foi purificado por HPLC prep (Coluna: Waters Xbridge 150mm*25mm*5μm, gradiente: 33-63% de acetonitrila em 10 mM de NH4HCO3 aq, taxa de fluxo: 25 ml/min). Composto 8 foi obtido (105,4 mg, 34,3% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,42-8,33 (m, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,68- 7,61 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,84 (d, 3H) 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C29H25FN4O5, encontrado 529,1 (MH+).
[0407] Os seguintes compostos foram preparados num método análogo ao Composto 8 no Exemplo 4:
[0408] 1-N-[4-[6-(Etilcarbamoil)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (9): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,40 (br t, 1H), 7,78 (br d, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,37-3,29 (m, 2H), 1,48 (s, 4H), 1,15 (t, 3H).; MS (EI) para C30H27FN4O5, encontrado 543,2 (MH+).
[0409] 1-N-[4-[6-[2-(Dimetilamino)etilcarbamoil]-7-metoxiquinolin-4- il]oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (10): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,38 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,49-7,46 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,03 (t, 2H), 6,43 (d, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,66 (q, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,41 (s, 6H), 1,70 (s, 4H); MS (EI) para C32H32FN5O5, encontrado 586,2 (MH+).
[0410] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(2-piperidin-1- iletilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (11): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,79 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,49-7,41 (m, 3H), 7,06-6,96 (m, 4H), 6,38 (d, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,65 (q, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,49 (s, 4H), 1,70-1,65 (m, 8H), 1,51 (s, 2H); MS (EI) para C35H36FN5O5, encontrado 626,3 (MH+).
[0411] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(2-morfolin-4- iletilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (12): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,26 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,05 (t, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,79 (t, 4H), 3,68-3,64 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,57 (s, 4H), 1,70 (d, 4H); MS (EI) para C34H34FN5O6, encontrado 628,3 (MH+).
[0412] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(oxetan-3- ilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (13): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,34 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,05 (t, 2H), 6,47 (d, 1H), 5,36-5,27(m, 1H), 5,06 (t, 2H), 4,68 (t, 2H), 4,17 (s, 3H), 1,71 (s, 4H); MS (EI) para C31H27FN4O6, encontrado 571,2 (MH+).
[0413] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[(1-metilazetidin-3- il)carbamoil]quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (14): 1H
RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,60 (s, 2H), 9,11 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,53-7,37 (m, 3H), 7,06 (d, 2H), 6,98 (t, 2H), 6,40 (d, 1H), 4,82-4,66 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,73 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,74-1,60 (m, 4H); MS (EI) para C32H30FN5O5, encontrado 584,9 (MH+).
[0414] 1-N-[4-[6-(Azetidina-1-carbonil)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1- N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (15): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,40 (s, 1H), 9,22 (br s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,49 (td, 9,2 Hz, 3H), 7,13 (d, 2H), 7,04 (t, 2H), 6,43 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 4,08-3,98 (m, 5H), 2,37-2,32 (m, 2H), 1,77-1,64 (m, 4H); MS (EI) para C31H27FN4O5, encontrado 554,8 (MH+).
[0415] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[6-(3-hidroxiazetidina-1-carbonil)-7- metoxiquinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (16): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,43 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,11 (d, 2H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 4,75-4,70 (m, 1H), 4,51-4,47 (m, 1H), 4,19-4,13 (m, 1H), 4,11-4,07 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,95- 3,91 (m, 1H), 1,75-1,73 (m, 2H), 1,72-1,69 (m, 2H); MS (EI) para C31H27FN4O6, encontrado 571,0 (MH+).
[0416] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6- (metoxicarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (17): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,27 (br s, 1H), 10,20 (br s, 1H), 10,06 (br s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 6,46 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C29H25FN4O6, encontrado 545,1 (MH+).
[0417] (R)-2-((4-(4-(1-((4-Fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1- carboxamido)fenoxi)-7-metoxiquinolina-6-carboxamido)metil)pirrolidine-1- carboxilato de t-butila (18): MS (EI) para C38H40FN5O7, encontrado 698,3 (MH+).
[0418] (S)-2-((4-(4-(1-((4-Fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1- carboxamido)fenoxi)-7-metoxiquinolina-6-carboxamido)metil)pirrolidine-1- carboxilato de t-butila (19): MS (EI) para C38H40FN5O7, encontrado 698,3 (MH+).
[0419] Cloridrato de 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(hidroxicarbamoil)-7- metoxiquinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (20): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 10,32 ( s, 1H), 10,04 ( s, 1H), 8,97-8,88 (m,
1H), 8,54 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,72-7,58 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,15 (t,, 2H), 6,86- 6,75 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 1,48 (d, 4H); MS (EI) para C28H23FN4O6, encontrado 531,0 (MH+).
[0420] EXEMPLO 5: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-METOXI-6-[[(2R)- PIRROLIDIN-2-IL]METILCARBAMOIL]QUINOLIN-4- IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (21)
[0421] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[[(2R)-pirrolidin-2- il]metilcarbamoil]quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (21): A uma mistura do Composto 18 (67 mg, 96,0 µmol, 1 eq) em diclorometano (DCM) (3 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (TFA; 1 ml) numa porção a 30°C. A mistura foi agitada a 30°C por 0,5 h, em seguida a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC prep (coluna: Waters Xbridge 150*25*5μm; fase móvel: [água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-acetonitrila (ACN];B%: 50%) para gerar o Composto 21 (24,4 mg, 42,5% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52-9,35 (m, 2H), 9,14 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,42 (br t, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,09 (d, 2H), 7,06-6,97 (m, 2H), 6,42 (d, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,69 (td, 1H), 3,55-3,47 (m, 1H), 3,45-3,37 (m, 1H), 3,01 (t, 2H), 2,01-1,79 (m, 8H), 1,58-1,45 (m, 1H); MS (EI) para C33H32FN5O5, encontrado 598,3 (MH+).
[0422] O seguinte composto foi preparado a partir do Composto 19 de uma maneira análoga ao método usado para converter o Composto 18 em Composto 21 no Exemplo 5:
[0423] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[[(2S)-pirrolidin-2- il]metilcarbamoil]quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (22): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,47 (s, 2H), 9,15 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,40 (t, 1H), 7,7-7,67 (m, 2H), 7,49-7,45 (m, 3H), 7,10-7,04 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,41 (d, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,71-3,65(m, 1H), 3,50-3,37 (m, 2H), 3,02-2,96 (m, 2H), 2,01-1,95
(m, 2H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1,71-1,66 (m, 4H), 1,55-1,48 (m, 1H); MS (EI) para C33H32FN5O5, encontrado 598,3 (MH+).
[0424] EXEMPLO 6: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-METOXI-6- (OXETAN-3-ILOXICARBAMOIL)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO- 1,1-DICARBOXAMIDA (26)
[0425] 2-(Oxetan-3-iloxi)isoindolina-1,3-diona (24): A uma solução de Composto 23 (1,32 g, 8,1 mmol, 1,2 eq) e oxetan-3-ol (500 mg, 6,8 mmol, 1 eq) em THF (30 ml) foram adicionados PPh3 (3,54 g, 13,5 mmol, 2 eq) e azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD) (2,81 g, 13,9 mmol, 2,7 ml, 2,1 eq) em porções a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 20°C por 15 h para gerar uma solução marrom. A mistura foi concentrada com gel de sílica e purificada por cromatografia flash de gel de sílica (0 a aproximadamente 70% de EtOAc em gradiente de Éter de petróleo). O resíduo resultante foi submetido a uma segunda purificação por cromatografia flash de gel de sílica com uso do mesmo sistema de solvente para obter o Composto 24 (300 mg, 10,14% de rendimento, 50% de pureza). MS (EI) para C11H9NO4, encontrado 219,8 (MH+).
[0426] O-(Oxetan-3-il)hidroxilamina (25): A uma solução de Composto 24 (280 mg, 1,3 mmol, 1 eq) em DCM (5 ml) foi adicionado NH2NH2-H2O (95,92 mg, 1,9 mmol, 93,13 µl, 1,5 eq) a 0°C, e a mistura resultante agitada por 1 h para gerar uma suspensão branca. A mistura foi filtrada e lavada com DCM (5 ml), e o filtrado foi concentrado. Composto Bruto 25 (150 mg) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0427] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(oxetan-3- iloxicarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (26): A uma solução de Composto 6 (100 mg, 194,0 μmol, 1 eq) e Composto 25 (20,74 mg, 232,8 μmol, 1,2 eq) em THF (3 ml) foram adicionados anidrido propilfosfônico (T3P) (185,17 mg, 582,0 μmol, 173,06 µl, 3 eq) e DIEA (75,22 mg, 582,0 μmol, 101,37 μl, 3 eq), e a mistura resultante foi agitada a 20°C por 10 h. A mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por HPLC prep (coluna: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5 μm; fase móvel: [água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN];B%: 25%-65%,10min) para gerar o Composto 26 (5,3 mg, 4,66% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,66 (s, 1H), 10,21 (br s, 1H), 10,06 (br s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,64 - 7,86 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,13 - 7,18 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 5,07 - 5,09 (m, 1H), 4,73 - 4,76 (m, 2H), 4,63 - 4,66 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C31H27FN4O7, encontrado 587,1 (MH+).
[0428] Os seguintes compostos foram preparados a partir do Composto 6 de uma maneira análoga ao método usado para formar o Composto 26 a partir do Composto 6 na última etapa do Exemplo 6:
[0429] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[6-(2-hidroxietoxicarbamoil)-7- metoxiquinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (27): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,61 - 7,67 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,12 - 7,18 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 4,82 (t, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (t, 2H), 3,65 (q, 2H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C30H27FN4O7, encontrado 575,1 (MH+).
[0430] N-(4-((6-(((2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)carbamoil)-7- metoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (28). MS (EI) para C34H33FN4O8, encontrado 645,0 (MH+).
[0431] EXEMPLO 7: 1-N-[4-[6-(2,3-DI-HIDROXIPROPOXICARBAMOIL)-7- METOXIQUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO- 1,1-DICARBOXAMIDA, ENANTIÔMEROS 1 (30) E 2 (31)
[0432] 1-N-[4-[6-(2,3-di-hidroxipropoxicarbamoil)-7-metoxiquinolin-4- il]oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, racemato (29): A uma solução de Composto 28 (300 mg, 465,37 μmol, 1 eq) em DCM (10 ml) foi adicionado TFA (53,06 mg, 465,37 μmol, 34,46 µl, 1 eq), e a mistura resultante foi agitada a 20°C por 10 h. Duas alíquotas adicionais de TFA totalizando 0,35 ml foram adicionadas, e agitação continuou a 20°C por um total de mais 5 h para gerar uma solução marrom. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por HPLC prep (coluna: Agela DuraShell 150mm*25mm*5μm; fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN]; B%: 11%- 51%,10min) para gerar o composto 29 (85 mg, 30,21%) 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,54 (br s, 1H), 10,22 (br s, 1H), 10,07 (br s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,26 (d, Hz, 2H), 7,14-7,16 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 5,00 (br s, 1H), 4,67 (br s, 1H), 3,99-4,02 (m, 4H), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,39-3,42 (m, 2H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C31H29FN4O8, encontrado 605,4 (MH+).
[0433] 1-N-[4-[6-(2,3-Di-hidroxipropoxicarbamoil)-7-metoxiquinolin-4- il]oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, enantiômeros 1 (30) e 2 (31). Os enantiômeros individuais do Composto racêmico 29 (85 mg, 140,59 μmol, 1 eq) foram separados usando SFC (coluna: DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um);fase móvel: [0,1%NH3H2O IPA];B%: 45%-45%,min) para gerar o Composto 30 (53,0 mg, 62,35%) e Composto 31 (21,3 mg, 25,06% de rendimento). Composto 30: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (br s, 1H), 10,22 (br s, 1H), 10,07 (br s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14-7,16 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,67 (t,
1H),3,99-4,03 (m, 4H), 3,78-3,93 (m, 2H), 3,39-3,47 (m, 2H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C31H29FN4O8, encontrado 605,3 (MH+). Composto 31: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (br s, 1H), 10,23 (br s, 1H), 10,08 (br s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14-7,18 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 5,03 (br s, 1H), 4,69 (br s, 1H), 4,00-4,04 (m, 4H), 3,76-3,86 (m, 2H), 3,52-3,56 (m, 2H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C31H29FN4O8, encontrado 605,0 (MH+).
[0434] EXEMPLO 8: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[6- (HIDRAZINACARBONIL)-7-METOXIQUINOLIN-4- IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (32)
[0435] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[6-(hidrazinacarbonil)-7- metoxiquinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (32): A uma solução de Composto 5 (100 mg, 188,85 μmol, 1 eq) em MeOH (5 ml) foi adicionado NH2NH2-H2O (28,36 mg, 566,56 μmol, 27,54 µl, 3eq). A mistura resultante foi agitada a 50°C por 2 h e, então, concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com MeOH (3 ml), e o resíduo resultante foi filtrado para gerar o Composto 32 (56,6 mg, 53,77% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 9,51 (br s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,69 - 7,60 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,48 (d, 1H), 4,62 (br d, 2H), 4,01 (s, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C28H24FN5O5, encontrado 530,2 (MH+).
[0436] EXEMPLO 9: 1-N-[4-(6-ACETIL-7-METOXIQUINOLIN-4- IL)OXIFENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (34)
[0437] N-(4-Fluorofenil)-N-(4-((7-metoxi-6- (metoxi(metil)carbamoil)quinolin-4-il)oxi)fenil)ciclopropano-1,1-
dicarboxamida (33): A uma solução de Composto 6 (300 mg, 581,97 μmol, 1 eq) e cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (170,30 mg, 1,75 mmol, 3 eq) em DMF (3 ml) foram adicionados HATU (442,57 mg, 1,16 mmol, 2 eq) e DIEA (225,65 mg, 1,75 mmol, 304,11 µl, 3 eq). A mistura resultante foi agitada a 20°C por 3 h para gerar uma solução marrom. A mistura foi diluída com EtOAc (60 ml) e lavada com água (2 x 20 ml) e NaCl aq saturado (20 ml). A fase orgânica foi concentrada em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (ISCO®; 5 g de Coluna Flash de Sílica de SepaFlash®, Eluente de 0 a aproximadamente 20% de gradiente de MeOH/DCM a 10 ml/min) para gerar o Composto 33 (300 mg, 89,52% de rendimento. MS (EI) para C30H27FN4O6, encontrado 559,2 (MH+).
[0438] 1-N-[4-(6-Acetil-7-metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (34): A uma solução de Composto 33 (280 mg, 501,29 μmol, 1 eq) em THF (5 ml) foi adicionado MeMgBr (3 M, 1,67 ml, 10 eq) a 0°C numa atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 20°C por 15 h para gerar uma suspensão marrom. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl aq saturado (20 ml), extraída com EtOAc (3 x 15 ml) e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (ISCO®; 4 g de Coluna Flash de Sílica de SepaFlash®, Eluente de 0 a 4% de gradiente de MeOH/DCM a 10 ml/min). O produto bruto resultante foi adicionalmente purificado (ISCO®; 4 g de Coluna Flash de Sílica de SepaFlash®, Eluente de 0 a aproximadamente 60% de gradiente de EtOAc/éter de petróleo a 10 ml/min) para gerar o Composto 34 (190 mg, 73,81% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,40 (br s, 1H), 8,90 (br s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,63-7,66 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 3H), 7,14-7,16 (m, 2H), 7,02-7,07 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,16-1,72 (m, 4H); MS (EI) para C29H24FN3O5, encontrado 536,1 (MH+Na)+.
[0439] EXEMPLO 10: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-METOXI-6-[(E)-N- METOXI-C-METILCARBONIMIDOIL]QUINOLIN-4- IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (35) E 1-N’-(4- FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-METOXI-6-[(Z)-N-METOXI-C- METILCARBONIMIDOIL]QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1-
DICARBOXAMIDA (36)
[0440] A uma solução de Composto 34 (140 mg, 272,63 μmol, 1 eq) em água (2,5 ml) e EtOH (2,5 ml) foi adicionado cloridrato de metoxiamina (45,54 mg, 545,26 μmol, 41,40 µl, 2 eq), e a mistura resultante foi agitada a 50°C por 2 h para gerar uma solução marrom. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (2 x 20 ml), e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (ISCO®; 4g de Coluna Flash de Sílica de SepaFlash®, Eluente de 0 a aproximadamente 80% de gradiente de EtOAc/Éter de petróleo a 10 ml/min) duas vezes. Compostos 35 e 36 foram recuperados como uma mistura de isômeros Z e E (110 mg, 69,7% de rendimento)(MS (EI) para C30H27FN4O5, encontrado 542,9 (MH+). Os isômeros Z e E foram separados por HPLC prep (coluna: Agela DuraShell 150mm*25mm*5μm;fase móvel: [água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)- ACN];B%: 47%-87%,10min) para gerar o Composto 35 (54,7 mg, 52,10% de rendimento) e Composto 36 (6,4 mg, 6,10% de rendimento). Composto 35: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (br s, 1H), 10,07 (br s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,65-7,68 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,44 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,48 (s, 4H). Composto 36: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (br s, 1H), 10,07 (br s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,63-7,66 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,43 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,48 (s, 4H).
[0441] EXEMPLO 11: 1-N-[4-(6-CIANO-7-METOXIQUINOLIN-4- IL)OXIFENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (37)
[0442] 1-N-[4-(6-Ciano-7-metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (37): Ao Composto 7 (200 mg, 379,12 µmol, 1 equiv) em MeCN (10 ml) foi adicionado POCl3 (7,78 g, 50,74 mmol, 4,72 ml, 134 equiv). A mistura foi agitada a 80°C por 3 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado e seco sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (5 ml), o pH foi ajustado para 8-9 com Na2CO3 aq, e o resíduo foi extraído com DCM (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e então, seco sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep para gerar o Composto 37 (80,3 mg, 42,37% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (br s, 1H), 10,05 (br s, 1H), 8,79-8,72 (m, 2H), 7,79 (br d, 2H), 7,68-7,58 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,52 (d, 1H), 4,07 (s, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C 28H21FN4O4, encontrado 497,1 (MH+).
[0443] Exemplo 12: N-(4-((6-Bromo-7-metoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (43)
[0444] 5-(((4-Bromo-3-metoxifenil)amino)metileno)-2,2-dimetil-1,3- dioxano-4,6-diona (40): Composto 39 (4,10 g, 28,46 mmol, 1,15 eq) em trimetoximetano (25 ml, 228,04 mmol, 9,22 eq) foi aquecido sob refluxo a 105°C por 1 h. Composto 38 (5 g, 24,75 mmol, 1 eq) foi então, adicionado, e o refluxo continuou a 105°C por mais 1 h. A suspensão resultante foi filtrada, lavada com MeOH, e seca a vácuo para produzir o Composto 40 (7,7 g, 87,4% de rendimento),
que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,24-11,20 (d, 1H), 8,62-9,59 (d, 1H), 7,57-7,54 (d, 1H), 6,77-6,74 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).
[0445] 6-Bromo-7-metoxiquinolin-4(1H)-ona (41): A Ph2O (35 ml) a 230°C foi adicionado o Composto 40 (7,7 g, 21,62 mmol, 1 eq), e a mistura foi agitada por 1 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em hexano (20 ml), e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com hexano. O resíduo resultante foi seco sob vácuo para gerar o Composto 41 (6,2 g, 75,8% de rendimento, 67,2% de pureza). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,78 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88-7,86 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,03-6,01 (d, 1H), 3,92 (s, 3H); MS (EI) para C10H8BrNO2, encontrado 254,2 (MH+).
[0446] 6-Bromo-4-cloro-7-metoxiquinolina (42): Composto 41 (6,2 g, 16,40 mmol, 1 eq) em POCl3 (15 ml, 161,41 mmol, 9,84 eq) foi agitado a 110°C por 1 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi cautelosamente vertida numa mistura de Na2CO3 aq saturado e gelo com agitação. A suspensão resultante foi filtrada, lavada com água e seca sob vácuo para gerar o Composto 42 (7,78 g, 57,4% de pureza, 99,9% de rendimento), que foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. MS (EI) para C10H7BrClNO, encontrado 272,2 (MH+).
[0447] N-(4-((6-Bromo-7-metoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (43): Uma mistura de Composto 42 (5,72 g, 12,05 mmol, 1,26 eq), Composto 3 (3,00 g, 9,54 mmol, 1 eq), e t-BuOK (3,21 g, 28,63 mmol, 3 eq) em DMSO (30 ml) foi agitada a 150°C por 2 h. NH4Cl aq saturado (200 ml) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 250 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (ISCO®; 40 g de Coluna Flash de Sílica de SepaFlash®, Eluente de 0 a aproximadamente 100% de gradiente de EtOAc/Éter de petróleo a 40 ml/min). O resíduo resultante foi triturado com MeOH (50 ml) e filtrado para gerar o Composto 43 (3,0 g, 57,11% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,33 (s, 1H), 8,66 (br s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,48 (dd, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,45 (d, 1H), 4,07 (s, 3H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,71-1,65 (m, 2H).
[0448] O composto a seguir foi sintetizado de uma maneira análoga ao
Composto 43 na última etapa do Exemplo 12, substituindo o Composto 42 por 6- bromo-4-cloroquinolina.
[0449] N-(4-((6-Bromoquinolin-4-il)oxi)fenil)-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (44). MS (EI) para C26H19BrFN3O3, encontrado 520,0 (MH+).
[0450] EXEMPLO 13: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-METOXI-6-(1,3- OXAZOL-2-IL)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (45)
[0451] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-il)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (45): Composto 43 (200 mg, 363,39 µmol, 1 equiv), tributil(oxazol-2-il)estanano (200,0 mg, 558,5 µmol, 1,5 equiv), CuI (8 mg, 42,0 µmol, 0,12 equiv), e Pd(PPh3)4 (48,0 mg, 41,5 µmol, 0,11 equiv) foram combinados em 1,4-dioxano (5 ml) num tubo vedado, que foi, então, aquecido a 100 oC em irradiação de micro-onda por 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, e o resíduo resultante foi purificado inicialmente por cromatografia flash de gel de sílica (0~100% de EtOAc/Éter de petróleo) e subsequentemente por HPLC prep para gerar o Composto 45 (81,5 mg, 41,3% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,36 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,75 (br s, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (dd, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,13 (s, 3H), 1,77-1,74 (m, 2H), 1,73-1,69 (m, 2H); MS (EI) para C30H23FN4O5, encontrado 539,1 (MH+).
[0452] EXEMPLO 14: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-(2- HIDROXIETOXI)-6-(1,3-OXAZOL-2-IL)QUINOLIN-4- IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (50)
[0453] 6-Bromo-4-cloroquinolin-7-ol (46): A mistura de Composto 42 (5 g, 18,35 mmol, 1 eq) e BBr3 (13,00 g, 51,89 mmol, 5 ml, 2,83 eq) em DCE (15 ml) foi agitada numa atmosfera de nitrogênio a 90°C por 2,5 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em NaHCO3 aq saturado com agitação vigorosa. O resíduo resultante foi filtrado, lavado com água, dissolvido em terc-butil éter metílico, e seco. O solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o Composto 46 (7g), que foi usado em reações subsequentes sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,08 (s, 1H); MS (EI) para C9H5BrClNO, encontrado 260,2 (MH+).
[0454] 6-Bromo-7-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-4-cloroquinolina (47): A uma mistura do Composto 46 (1 g, 3,87 mmol, 1 eq) e 2-bromoetoxi-terc- butil-dimetil-silano (1,15 g, 4,8 mmol, 1,24 eq) em DMF (10 ml) foi adicionado K2CO3 (1,05 g, 7,60 mmol, 1,96 eq) e NaI (720 mg, 4,80 mmol, 1,24 eq), e a mistura foi aquecida a 80°C com agitação por 2 h. A mistura de reação foi dividida entre água (20 ml) e EtOAc (2 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq saturado (10 ml), secas com anidro Na2SO4, e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (ISCO®; 12g de Coluna Flash de Sílica de SepaFlash®, Eluente de 0 a aproximadamente 20% de gradiente de EtOAc/Éter de petróleo a 30 ml/min) para gerar o Composto 47 (560 mg, 34,73% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 4,29-4,26 (m, 2H), 4,13-4,11 (m, 2H), 0,93-0,92 (m, 9H), 0,16-0,14 (m, 6H); MS (EI) para C17H23BrClNO2Si, encontrado 417,8 (MH+).
[0455] N-(4-((6-Bromo-7-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)quinolin-4- il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (48): Composto 48 foi feito de uma maneira análoga à preparação do Composto 43 do Composto 42 no Exemplo 12. Composto 48 foi recuperado (400 mg,.48% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,17-7,13 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,32-4,30 (t, 2H), 4,05-4,03 (t, 2H), 1,47 (s, 4H), 0,88 (s, 9H), 0,10 (s, 6H); MS (EI) para C34H37BrFN3O5Si, encontrado 696,1 (MH+).
[0456] N-(4-((7-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-6-(oxazol-2-il)quinolin- 4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (49): Composto 49 foi feito de uma maneira análoga à preparação do Composto 45 do Composto 43 no Exemplo 13. Composto 49 foi recuperado (400 mg, bruto). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,20 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,62 - 7,59 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,19 - 7,09 (m, 2H), 6,48 (d, 1H), 4,41 - 4,25 (m, 2H), 4,04 - 4,02 (m, 2H), 1,47 (s, 4H), 0,83 (s, 9H), 0,02 (s, 6H); MS (EI) para C37H39FN4O6Si, encontrado 683,3 (MH+).
[0457] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2-hidroxietoxi)-6-(1,3-oxazol-2- il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (50): A uma mistura do Composto 49 (350 mg, 512,6 μmol, 1 eq) em THF (20 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1 M, 1,40 ml, 2,73 eq), e a mistura resultante de reação foi agitada por 0,5 h a 0-20°C, em seguida, foi vertida em NaHCO3 aq saturado com agitação vigorosa. A mistura resultante foi dividida entre água (20 ml) e EtOAc (2 x 20 ml). As fases orgânicas recristalizados com NaCl aq saturado (10 ml), secos com anidro Na2SO4, e concentrados. O resíduo resultante foi recristalizado a partir de MeOH para gerar o Composto 50 (174,3 mg, 58,6% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,66-7,63 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,17-7,13 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 4,97-4,94 (t, 1H), 4,32-4,30 (t, 2H), 3,86-3,82 (m, 2H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C31H25FN4O6, encontrado 569,2 (MH+).
[0458] EXEMPLO 15: 1-N-[4-(6-DIMETILFOSFORIL-7-METOXIQUINOLIN- 4-IL)OXIFENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (51)
[0459] 1-N-[4-(6-Dimetilfosforil-7-metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (51): A uma solução de Composto 43 (100 mg, 181,7 μmol, 1 eq) em dioxano (2 ml) foi adicionado metilfosfonoilmetano (21,27 mg, 272,5 μmol, 1,5 eq), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (Xantphos) (21,03 mg, 36,3 μmol, 0,2 eq), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2(dba)3) (33,28 mg, 36,3 μmol, 0,2 eq), e Et3N (91,93 mg, 908,5 μmol, 126,5 µl, 5 eq). A mistura resultante foi agitada a 110°C por 1 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada em vácuo e triturado com EtOH (5 ml). O resíduo resultante foi filtrado, seco e purificado por HPLC prep (YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5 μm; fase móvel: [água(0,225%FA)- ACN]; B%: 20%-60%,10min) para gerar o Composto 51 (26,2 mg, 26,34% de rendimento, 100% de pureza). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,65 (dd, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,48 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C29H27FN3O5P, encontrado 548,1 (MH+).
[0460] EXEMPLO 16: 4-(4-(1-((4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL)CICLOPROPANO-1- CARBOXAMIDO)FENOXI)QUINOLINA-6-CARBOXILATO DE METILA (56)
[0461] 4-(((2,2-Dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-
ilidene)metil)amino)benzoato de metila (53): Composto 53 foi sintetizado a partir dos Compostos 52 e 39 de uma maneira análoga à preparação do Composto 40 dos Compostos 38 e 39 no Exemplo 12. Composto 53 foi obtido (9 g, 89,1% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,32 (br d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,77 (s, 6H).
[0462] 4-Oxo-1,4-di-hidroquinolina-6-carboxilato de metila (54): Composto 54 foi sintetizado a partir do Composto 53 de uma maneira análoga à preparação do Composto 41 do Composto 40 no Exemplo 12. Composto 54 foi obtido (1,3 g, bruto). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1H), 8,74-8,64 (m, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,01-7,93 (m, 1H), 7,64-7,58 (m, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,88 (s, 3H).
[0463] 4-Cloroquinolina-6-carboxilato de metila (55): Composto 55 foi sintetizado a partir do Composto 54 de uma maneira análoga à preparação do Composto 42 do Composto 41 no Exemplo 12. Composto 55 foi obtido (0,5 g, 35,3% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,00 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 4,03 (s, 3H); MS (EI) para C11H8ClNO2, encontrado 221,9 (MH+).
[0464] 4-(4-(1-((4-Fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1- carboxamido)fenoxi)quinolina-6-carboxilato de metila 56: Composto 56 foi sintetizado a partir dos Compostos 55 e 3 de uma maneira análoga à preparação do Composto 43 dos Compostos 42 e 3 no Exemplo 12. Composto 56 foi obtido (0,9 g, 99,8% de rendimento). MS (EI) para C28H22FN3O5, encontrado 500,4 (MH+).
[0465] EXEMPLO 17: ÁCIDO 4-(4-(1-((4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL)CICLOPROPANO-1- CARBOXAMIDO)FENOXI)QUINOLINA-6-CARBOXÍLICO (57)
[0466] Ácido 4-(4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1- carboxamido)fenoxi)quinolina-6-carboxílico(57): Composto 57 foi sintetizado a partir do Composto 56 de uma maneira análoga à preparação do Composto 6 do Composto 5 no Exemplo 2. Composto 57 foi obtido (0,5 g, 57,2% de rendimento). MS (EI) para C27H20FN3O5, encontrado 486,0 (MH+).
[0467] EXEMPLO 18: 1-N-[4-(6-CARBAMOILQUINOLIN-4-IL)OXIFENIL]- 1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (58)
[0468] N-(4-((6-Carbamoilquinolin-4-il)oxi)fenil)-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (58): Composto 58 foi sintetizado a partir do Composto 57 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 do Composto 6 no Exemplo 3. Composto 58 foi obtido (26 mg, 26,0% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,34 (br s, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,56 (br s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,61 (d, 1H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C27H21FN4O4, encontrado 485,1 (MH+).
[0469] EXEMPLO 19: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[6- (METILCARBAMOIL)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (59)
[0470] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[6-(metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (59): Composto 59 foi sintetizado a partir do Composto 58 de uma maneira análoga à preparação do Composto 8 do Composto 6 no Exemplo 4. Composto 59 foi obtido (31,1 mg, 30,3% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,81 (br d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,61 (d, 1H), 2,85 (d, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C28H23FN4O4, encontrado 499,1 (MH+).
[0471] O composto a seguir foi preparado por um método análogo à preparação do Composto 59 no Exemplo 19:
[0472] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[6-[(1-metilazetidin-3- il)carbamoil]quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (60): 1H
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 9,23 - 9,14 (m, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,81 (br d, 2H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,61 (d, 1H), 4,60-4,44 (m, 1H), 3,69-3,60 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,20-3,09 (m, 2H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C31H28FN5O4, encontrado 554,1 (MH+).
[0473] EXEMPLO 20: 7-FLUORO-4-(4-(1-((4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL)CICLOPROPANO-1- CARBOXAMIDO)FENOXI)QUINOLINA-6-CARBOXILATO DE METILA (65)
[0474] 4-(((2,2-Dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ilidene)metil)amino)-2- fluorobenzoato de metila (62): Composto 62 foi sintetizado a partir dos Compostos 61 e 39 de uma maneira análoga à preparação do Composto 40 dos Compostos 38 e 39 no Exemplo 12. Composto 62 foi obtido (4,8 g, 50,2% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,28 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,68 (s, 6H).
[0475] 7-Fluoro-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-6-carboxilato de metila (63): Composto 63 foi sintetizado a partir do Composto 62 de uma maneira análoga à preparação do Composto 41 do Composto 40 no Exemplo 12. Composto 63 foi obtido (0,8 g, 58,5% de rendimento). MS (EI) para C11H8FNO3, encontrado 222,2 (MH+).
[0476] 4-Cloro-7-fluoroquinolina-6-carboxilato de metila (64): Composto 64 foi sintetizado a partir do Composto 63 de uma maneira análoga à preparação do Composto 42 do Composto 41 no Exemplo 12. Composto 64 foi obtido (110 mg, 31% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,90 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 4,03 (s, 3H); MS (EI) para C11H7ClFNO2, encontrado 240,0
(MH+).
[0477] 4-(4-(1-((4-Fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1- carboxamido)fenoxi)quinolina-6-carboxilato de metila (65): Composto 65 foi sintetizado a partir dos Compostos 64 e 3 de uma maneira análoga à preparação do Composto 43 dos Compostos 42 e 3 no Exemplo 12. Composto 65 foi obtido (90 mg, 92,6% de rendimento). MS (EI) para C28H21F2N3O5, encontrado 518,3 (MH+).
[0478] EXEMPLO 21: ÁCIDO 7-FLUORO-4-(4-(1-((4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL)CICLOPROPANO-1- CARBOXAMIDO)FENOXI)QUINOLINA-6-CARBOXÍLICO (66)
[0479] Ácido 7-fluoro-4-(4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1- carboxamido)fenoxi)quinolina-6-carboxílico (66): Composto 66 foi sintetizado a partir do Composto 65 de uma maneira análoga à preparação do Composto 6 do Composto 5 no Exemplo 2. Composto 66 foi obtido (50 mg, 57,1% de rendimento). MS (EI) para C27H19F2N3O5, encontrado 504,4 (MH+).
[0480] EXEMPLO 22: 1-N-[4-(6-CARBAMOIL-7-FLUOROQUINOLIN-4- IL)OXIFENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (67)
[0481] 1-N-[4-(6-Carbamoil-7-fluoroquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (67): Composto 67 foi sintetizado a partir do Composto 66 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 do Composto 6 no Exemplo 3. Composto 67 foi obtido (7,6 mg, 15,2% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,47 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,48 (dd, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,04 (t, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,06 (s, 1H), 1,76 -1,68 (m, 4H); MS (EI) para C27H20F2N4O4, encontrado
503,1 (MH+).
[0482] Os seguintes compostos foram preparados por uma sequência análoga àquela tomada para preparar o Composto 67 do Composto 61 em Exemplos 20-22, substituindo o Composto 61 pelo 4-amino-2-halobenzoato de metila apropriado:
[0483] 1-N-[4-(6-Carbamoil-7-cloroquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (68): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 7,88-7,73 (m, 3H), 7,64 (dd, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,64 (d, 1H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C27H20ClFN4O4, encontrado 519,4 (MH+).
[0484] 1-N-[4-(7-Bromo-6-carbamoilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (69): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (br s, 1H), 10,07 (br s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,14 (br s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,27 (d, 2H),7,18 (t, 3H), 6,65 (d, 1H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C27H20BrFN4O4, encontrado 563,3 (MH+).
[0485] EXEMPLO 23: 1-N-[4-[6-CARBAMOIL-7-(2- METOXIETILAMINO)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]-1-N’-(4- FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (70)
[0486] 1-N-[4-[6-Carbamoil-7-(2-metoxietilamino)quinolin-4-il]oxifenil]- 1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (70): A uma mistura do Composto 69 (200 mg, 337,25 μmol, 1 eq), 2-metoxiethan-1-amina (50,66 mg, 674,51 μmol, 2 eq), e K2CO3 (93,22 mg, 674,51 μmol, 2 eq) em DMF (10 ml) foi adicionado bis[(Z)-1-metil-3-oxo-but-1-enoxi]cobre (70,62 mg, 269,80 μmol, 0,8 eq) a 10 oC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 2 h a 100 oC sob atmosfera de nitrogênio. O aquecimento foi descontínuo, e uma vez que a mistura de reação alcançou a temperatura ambiente, a mesma foi extinta com NH4OH aq saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por HPLC prep para gerar o Composto 70 (22,2 mg, 11,33% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,62 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,56 (dd, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,32 (d, 1H), 3,72 (t, 2H), 3,43 (s, 5H), 1,64 (s, 4H); MS (EI) para C30H28FN5O5, encontrado 558,1 (MH+).
[0487] Os seguintes compostos foram preparados num método análogo ao Composto 70 no Exemplo 23:
[0488] 1-N-[4-[6-Carbamoil-7-(3-morfolin-4-ilpropilamino)quinolin-4- il]oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (71): 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,60 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,73 (t, 4H), 3,38-3,33 (m, 2H), 2,61-2,45 (m, 6H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,64 (s, 4H); MS (EI) para C34H35FN6O5, encontrado 627,2 (MH+).
[0489] 1-N-[4-[7-(Azetidin-1-il)-6-carbamoilquinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (72): 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,46 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,11-7,04 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,11 (t, 4H), 2,42 (m, 2H), 1,64 (s, 4H); MS (EI) para C30H26FN5O4, encontrado 540,1 (MH+).
[0490] EXEMPLO 24: 7-BROMO-4-(4-(1-((4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL)CICLOPROPANO-1- CARBOXAMIDO)FENOXI)QUINOLINA-6-CARBOXILATO DE ETILA (79)
[0491] 2-Bromo-4-nitrobenzoato de etila (74): A uma solução de Composto 73 (20,0 g, 79,67 mmol, 1 eq) em EtOH (78,80 g, 1,71 mol, 100,00 ml, 21,47 eq) foi adicionado H2SO4 (7,81 g, 79,67 mmol, 4,25 ml, 1 eq) e a reação foi agitada a 80ºC por 24 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dividido entre água (200 ml) e DCM (100 ml). As fases foram separados e a fase aq foi extraída com DCM (3 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e concentradas em vácuo para produzir o Composto 74 (21,0 g, 91,37% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,52-8,47 (m, 1H), 8,33-8,28 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 4,38 (q, 2H), 1,34 (t, 3H); MS (EI) para C9H8BrNO4, encontrado 274,0 (MH+).
[0492] 4-Amino-2-bromobenzoato de etila (75): A uma solução agitada do Composto 74 (2, 5,00 g, 17,3 mmol, 1 eq) em EtOH (22 ml), THF (22 ml), e água (11 ml) foram adicionados ferro (2,03 g, 36,4 mmol, 2,1 eq) e NH 4Cl (1,95 g, 36,4 mmol, 1,27 ml, 2,1 eq), e a mistura de reação foi aquecida a 80 oC por 3 h. A reação foi repetida da mesma maneira exata numa escala que usou 16,0 g do Composto
74. As duas reações foram combinadas e filtradas por Celite® (terra diatomácea), e a torta de filtro foi lavada com EtOH (3 x 30 ml) e EtOAc (3 x 30 ml). O filtrado foi concentrado, e diluído com NaHCO3 aq saturado (200 ml) garantindo que o pH tenha sido aproximadamente 8, e extraído com EtOAc (3 x 150 ml). Os extratos combinados foram secos com Na2SO4 anidro e concentrados para produzir o produto bruto (19 g). O produto bruto foi suspenso em EtOAc (5 ml) e éter de petróleo (25 ml) e agitado por 20 min à temperatura ambiente. O precipitado foi coletado pela filtração e lavado com éter de petróleo (2 x 10 ml) para produzir o Composto 75 (16,0 g, 85,54% de rendimento, 95% de pureza). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,13 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 1,27 (t, 3H); MS (EI) para C9H10BrNO2, encontrado 243,9 (MH+).
[0493] 2-Bromo-4-(((2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5- ilidene)metil)amino)benzoato de etila (76): Composto 76 foi sintetizado a partir dos Compostos 75 e 39 de uma maneira análoga à preparação do Composto 40 dos Compostos 38 e 39 no Exemplo 12. Composto 76 foi obtido (23 g, 88,1% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,23 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 4,40 (q, 2H), 1,76 (s, 6H), 1,41 (t, 3H).
[0494] 7-Bromo-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-6-carboxilato de etila (77): Composto 77 foi sintetizado a partir do Composto 76 de uma maneira análoga à preparação do Composto 41 do Composto 40 no Exemplo 12. Composto 77 foi obtido (20 g, 94,4% de rendimento, 60% de pureza) e usado em reações subsequentes sem purificação adicional. MS (EI) para C12H10BrNO3, encontrado 296,0 (MH+).
[0495] 7-Bromo-4-cloroquinolina-6-carboxilato de etila (78): Composto 78 foi preparado a partir do Composto 77 conforme descrito para o Composto 42 no Exemplo 12, exceto que, em vez de usar POCl3 puro, a reação foi executada em MeCN com 4,21 eq de POCl3 a 90 oC por 1,5 h (4,2 g, 33% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,84 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 4,50 (q, 2H), 1,47 (t, 3H); MS (EI) para C12H9BrClNO2, encontrado 313,8 (MH+).
[0496] 7-Bromo-4-(4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1- carboxamido)fenoxi)quinolina-6-carboxilato de etila (79): Composto 79 foi preparado a partir do Composto 78 e 3 conforme descrito no Exemplo 12 para o Composto 43 exceto pelo fato de que o carbonato de césio foi substituído pelo t- butóxido de potássio e a mistura de reação foi aquecida apenas a 50°C. (6,7 g, 80,5% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,55 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,47 (dd, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 6,56 (d,1H), 4,48 (q, 2H), 1,79-1,73 (m, 2H), 1,68-1,62 (m, 2H), 1,46 (t, 3H); MS (EI) para C29H23BrFN3O5, encontrado 592,0 (MH+).
[0497] EXEMPLO 25: ÁCIDO 4-[4-[[1-[(4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL]CICLOPROPANO-CARBONIL]AMINO]FENOXI]- 7-(METILAMINO)QUINOLINA-6-CARBOXÍLICO (81)
[0498] 4-(4-(1-((4-Fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1- carboxamido)fenoxi)-7-(metilamino)quinolina-6-carboxilato de etila (80): A uma mistura do Composto 79 (1,00 g, 1,60 mmol, 1 eq), cloreto de hidrogênio da metanamina (216,55 mg, 3,21 mmol, 2 eq), Cs2CO3 (1,57 g, 4,81 mmol, 3 eq), e Xantphos (556,73 mg, 962,17 μmol, 0,6 eq) em 1,4-dioxano (25 ml) foi adicionado Pd2(dba)3 (440,54 mg, 481,08 μmol, 0,3 eq) a 10 oC sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 3 h a 100 oC sob uma atmosfera de nitrogênio. Permitiu-se que a mistura de reação resfriasse e, então, fosse diluída com água (50 ml) e EtOAc (50 ml), neutralizada para um pH de aproximadamente 8 com solução de NH4Cl aq saturado e filtrada. A torta de filtro foi lavada com EtOAc. As fases do filtrado foram separadas, e as fases aq foram extraídas com EtOAc (3 x 30 ml). As fases EtOAc combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (0- 80% de EtOAc:éter de petróleo, então, 0-15% de EtOH em DCM) seguido de purificação adicional por HPLC prep para gerar o Composto 80 (250 mg, 27,30% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,27 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,42 (s, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,51 (dd, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,03 (t, 2H), 6,38 (d, 1H), 4,44 (q, 2H), 3,11 (s, 3H), 1,85 (s, 2H), 1,73 (s, 2H), 1,48-1,43 (m, 3H); MS (EI) para C30H27FN4O5, encontrado 543,1 (MH+).
[0499] Ácido 4-[4-[[1-[(4-Fluorofenil)carbamoil]ciclopropano- carbonil]amino]fenoxi]-7-(metilamino)quinolina-6-carboxílico (81): A mistura de Composto 80 (250, mg, 437,4 μmol, 1 eq) e hidrato de hidróxido de lítio (183,69 mg, 4,38 mmol, 10 eq) em THF (10,0 ml) e água (10,0 ml) foi agitada por 20 h a 10 oC. A reação foi diluída com água (40 ml), acidificada para um pH de aproximadamente 6 com NH4Cl, aq saturado e extraída com EtOAc (4 x 40 ml). Os extratos combinados foram secos com Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para produzir produto bruto que foi subsequentemente purificado por HPLC prep (coluna: Xtimate C18 150*25mm*5μm;fase móvel: [água(0,05%HCl)- ACN];B%: 16%-46%,9,5min) para gerar o Composto 81 sal de HCl (120 mg, 47,3% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,13 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,56 (dd, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,66 (s, 4H); MS (EI) para C28H23FN4O5, encontrado 515,1 (MH+).
[0500] EXEMPLO 26: 1-N-[4-[6-CARBAMOIL-7-(METILAMINO)QUINOLIN- 4-IL]OXIFENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (82)
[0501] 1-N-[4-[6-Carbamoil-7-(metilamino)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (82): Composto 82 foi sintetizado a partir do Composto 81 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 do Composto 6 no Exemplo 3 (29,9 mg, 24% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,61 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,31 (d, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,64 (s, 4H); MS (EI) para C28H24FN5O4, encontrado 514,1 (MH+).
[0502] EXEMPLO 27: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-(METILAMINO)-6- (METILCARBAMOIL)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (83)
[0503] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-(metilamino)-6-
(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (83): Composto 83 foi sintetizado a partir do Composto 81 de uma maneira análoga à preparação do Composto 8 do Composto 6 no Exemplo 4 (33,3 mg, 26% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,47 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,32 (d, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,64 (s, 4H); MS (EI) para C29H26FN5O4, encontrado 528,1 (MH+).
[0504] EXEMPLO 28: 4-[4-[[1-[(4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL]CICLOPROPANO-CARBONIL]AMINO]FENOXI]- 7-(METILAMINO)QUINOLINA-6-CARBOXILATO DE METILA (84)
[0505] 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropano- carbonil]amino]fenoxi]-7-(metilamino)quinolina-6-carboxilato de metila (84): A uma solução de Composto 81 (30 mg, 55,39 μmol, 1 eq) em MeOH (5 ml) foi adicionado TMSCHN2 (2 M, 276,97 µl, 10 eq) a 10 oC, e a reação foi agitada a 10 oC por 6 h. A reação foi repetida de uma maneira idêntica em mais 45 mg de Composto 81. As soluções de reação de ambos os lotes foram combinadas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC prep para gerar o Composto 84 (25,5 mg, 55,16% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,99 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,57 (dd, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 1,64 (s, 4H); MS (EI) para C29H25FN4O5, encontrado 529,1 (MH+).
[0506] EXEMPLO 29: ÁCIDO 7-((TERC-BUTOXICARBONIL)AMINO)-4-(4- (1-((4-FLUOROFENIL)CARBAMOIL)CICLOPROPANO-1- CARBOXAMIDO)FENOXI)QUINOLINA-6-CARBOXÍLICO (86)
[0507] 7-((Terc-butoxicarbonil)amino)-4-(4-(1-((4- fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1-carboxamido)fenoxi)quinolina-6- carboxilato de etila (85): A mistura de Composto 79 (1,5 g, 2,53 mmol, 1 eq), NH2Boc (355,95 mg, 3,04 mmol, 1,2 eq), Xantphos (586,03 mg, 1,01 mmol, 0,4 eq), Pd2(dba)3 (463,72 mg, 506,40 μmol, 0,2 equiv), e Cs2CO3 (2,47 g, 7,60 mmol, 3 equiv) em dioxano (20 ml) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio três vezes, seguido da agitação a 90°C por 16 h numa atmosfera de nitrogênio. A mistura foi filtrada e concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (10 – 100% de EtOAc em Éter de petróleo) para gerar o Composto 85 (1,3 g, 79,14% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,42 (q, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,48 (s, 4H), 1,38 (t, 3H); MS (EI) para C34H33FN4O7, encontrado 629,2 (MH+).
[0508] Ácido 7-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(4-(1-((4- fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1-carboxamido)fenoxi)quinolina-6- carboxílico (86): Composto 86 foi sintetizado a partir do Composto 85 de uma maneira análoga à preparação do Composto 6 pela hidrólise do éster metílico do Composto 5 no Exemplo 2 (0,7 g, 82,4% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,13 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,56 (dd, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,66 (s, 4H); MS (EI) para C32H29FN4O7, encontrado 601,1 (MH+).
[0509] EXEMPLO 30: 1-N-[4-(7-AMINO-6-CARBAMOILQUINOLIN-4- IL)OXIFENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (87)
[0510] 1-N-[4-(7-Amino-6-carbamoilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)-ciclopropano-1,1-dicarboxamida (87): Composto 87 foi sintetizado a partir do Composto 86 em duas etapas. A primeira etapa seguiu uma maneira análoga à preparação do Composto 7 do Composto 6 no Exemplo 3. Etapa 2 envolveu desproteção de BOC mediada por TFA usando um procedimento padrão como aquele empregado no Exemplo 5 que forneceu o Composto final 87 (41,9 mg, 35% de rendimento ao longo de 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,63 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,66 - 7,52 (m, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 6,31 (d, 1H), 1,66 (s, 4H); MS (EI) para C 27H22FN5O4, encontrado 500,0 (MH+).
[0511] EXEMPLO 31: 1-N-[4-[7-AMINO-6-(METILCARBAMOIL)QUINOLIN- 4-IL]OXIFENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (88)
[0512] 1-N-[4-[7-Amino-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (88): Composto 88 foi sintetizado a partir do Composto 86 em duas etapas. A primeira etapa seguiu uma maneira análoga à preparação do Composto 8 do Composto 6 no Exemplo 4. Etapa 2 envolveu desproteção de BOC mediada por TFA usando um procedimento padrão como aquele empregado no Exemplo 5 que forneceu o Composto final 88 (50,9 mg, 42% de rendimento ao longo de 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,70 (br d, 1H), 8,52 - 8,38 (m, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,30 - 7,06 (m, 5H), 6,55 (s, 2H), 6,17 (d, 1H), 2,79 (d, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C28H24FN5O4, encontrado 514,1 (MH+).
[0513] EXEMPLO 32: ÁCIDO 7-AMINO-4-[4-[[1-[(4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL]CICLOPROPANO-
CARBONIL]AMINO]FENOXI]QUINOLINA-6-CARBOXÍLICO (89)
[0514] Ácido 7-amino-4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropano- carbonil]amino]fenoxi]quinolina-6-carboxílico (89): Composto 89 foi sintetizado a partir do Composto 86 através de desproteção de BOC mediada por TFA conforme descrito no Exemplo 5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,69 - 7,58 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,19 - 7,10 (m, 3H), 6,16 (d, 1H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C27H21FN4O5, encontrado 501,1 (MH+).
[0515] EXEMPLO 33: 7-AMINO-4-[4-[[1-[(4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL]- CICLOPROPANOCARBONIL]AMINO]FENOXI]QUINOLINA-6-CARBOXILATO DE METILA (90)
[0516] 7-Amino-4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropano- carbonil]amino]fenoxi]quinolina-6-carboxilato de metila (90): Uma solução de Composto 89 (100 mg, 199,81 μmol, 1 eq) em MeOH (3 ml) e H2SO4 (0,1 ml) foi agitada a 70°C por 40 h. A reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por HPLC prep para gerar o Composto 90 (28,5 mg, 26,88% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (br s, 1H), 10,07 (br s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,77 (br d, 2H), 7,65 (br dd, 2H), 7,25 (br d, 2H), 7,21 - 7,06 (m, 3H), 6,83 (s, 2H), 6,15 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C28H23FN4O5, encontrado 515,2 (MH+).
[0517] EXEMPLO 34: N-(4-((6-CARBAMOIL-7-HIDROXIQUINOLIN-4- IL)OXI)FENIL)-N-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (91)
[0518] N-(4-((6-Carbamoil-7-hidroxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (91): A mistura de Composto 7 (250 mg, 485,91 μmol, 1 eq) e BBr3 (1,04 g, 4,15 mmol, 0,4 ml, 8,54 eq) em 1,2- dicloroetano (2 ml) foi agitada numa atmosfera de nitrogênio a 50°C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em NaHCO 3 aq saturado com agitação vigorosa. O resíduo resultante foi filtrada, lavado com água e, então, t-butil éter metílico e seco. O Composto Bruto resultante foi purificado por HPLC prep para gerar o Composto 91 (69,5 mg, 27,3% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,60-8,59 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,77-7,64 (d, 2H), 7,63-7,62 (d, 2H), 7,30- 7,26 (m, 3H), 7,17-7,13 (m, 2H), 6,63-6,33 (d, 1H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C27H21FN4O5, encontrado 501,1 (MH+).
[0519] EXEMPLO 35: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[(2-METIL-4-OXO- 2,3-DI-HIDROPIRIDO[3,2-G][1,3]BENZOXAZIN-6- IL)OXI]FENIL]CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (92)
[0520] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[(2-metil-4-oxo-2,3-di-hidropirido[3,2- g][1,3]benzoxazin-6-il)oxi]fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (92): A uma solução de Composto 91(130 mg, 259,75 μmol, 1 eq) em CHCl3 (5 ml) foi adicionado T3P (535 mg, 1,68 mmol, 0,5 ml, 6,47 eq) e acetaldeído (393 mg, 8,91 mmol, 0,5 ml, 34,30 eq). A mistura resultante foi agitada a 50°C por 3 h, então, concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep para gerar o Composto 92 (30,7 mg, 22,45% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,50 (d, 1H), 5,62 - 5,58 (m, 1H), 1,57 (d, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C29H23FN4O5, encontrado 527,2 (MH+).
[0521] EXEMPLO 36: 1-N-[4-[(2-ETIL-4-OXO-2,3-DI-HIDROPIRIDO[3,2- G][1,3]BENZOXAZIN-6-IL)OXI]FENIL]-1-N’-(4- FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (96)
[0522] 4-Cloro-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (93): A uma mistura do Composto 4 (2,00 g, 7,55 mmol, 1 eq) em MeOH (20 ml) foi adicionado NH 3,H2O (10,58 g, 75,50 mmol, 11,63 ml, 10 eq) a 10 oC. A mistura foi agitada por 72 h a 70 oC. O precipitado resultante foi coletado pela filtração e seco sob vácuo para gerar o Composto 93 (1,30 g, 69,1% de rendimento); MS (EI) para C11H9ClN2O2, encontrado 237,0 (MH+).
[0523] 4-Cloro-7-hidroxiquinolina-6-carboxamida (94): A uma mistura do Composto 93 (1,30 g, 5,22 mmol, 1 eq) em DCM (30 ml) foi adicionado BBr 3 (6,54 g, 26,09 mmol, 2,51 ml, 5 eq) em porções a 0 oC. A mistura foi agitada por 6 h a 0 oC. A reação foi extinta com NaHCO3 aq saturado (150 ml) e filtrada. O resíduo resultante foi seco sob vácuo para gerar o Composto 94 (1,00 g, 81,77% de rendimento). MS (EI) para C10H7ClN2O2, encontrado 222,8 (MH+).
[0524] 6-Cloro-2-etil-2,3-di-hidro-4H-[1,3]oxazino[5,6-g]quinolin-4-ona (95): A uma solução de Composto 94 (2 g, 8,98 mmol, 1 eq) em CHCl3 (15 ml) foi adicionado propionaldeído (1,60 g, 27,48 mmol, 2 ml, 3,06 eq) e T3P (10,42 g, 32,76 mmol, 9,74 ml, 3,65 eq). A mistura resultante foi agitada a 50°C por 15 h seguido de adição adicional de propionaldeído (1,60 g, 27,48 mmol, 2 ml, 3,06 eq) e continuou a agitação a 50°C por mais 15 h. A mistura foi então, concentrada para remover o solvente para gerar o Composto Bruto 95 como um sólido amarelo (2,2 g, 85,8% de rendimento) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (br s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,72 (d,
1H), 7,62 (s, 1H), 5,45-5,47 (m, 1H), 1,38-1,44 (m, 2H), 1,06 (t, 3H); MS (EI) para C13H11ClN2O2, encontrado 262,9 (MH+).
[0525] 1-N-[4-[(2-etil-4-oxo-2,3-di-hidropirido[3,2-g][1,3]benzoxazin-6- il)oxi]fenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (96): Uma solução de Composto 95 (95 mg, 361,64 µmol, 1 eq) e do Composto 3 (284,17 mg, 904,10 µmol, 2,5 eq) em clorobenzeno (10 ml) foi agitada a 140°C por 15 h. A mistura foi diluída com EtOAc (60 ml) e lavada com NaOH aq 2 N (3 x 20 ml). As fases de água combinadas foram extraída com EtOAc (30 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas, e o resíduo resultante foi purificado por HPLC prep (coluna: YMC-Triart Prep C18 150*40mm*7 um;fase móvel: [água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN];B%: 53%-73%,10min) para gerar o Composto 96 como um sólido branco (7,1 mg, 3,6% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,78-7,86 (m, 2H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,14-7,18 (m, 2H), 6,49-6,51 (m, 1H), 5,43 (s, 1H), 1,88-1,91 (m, 2H), 1,48 (s, 4H), 1,06 (t, 3H); MS (EI) para C30H25FN4O5, encontrado 541,1 (MH+).
[0526] EXEMPLO 37: 1-N-[4-[6-CARBAMOIL-7-(3-MORFOLIN-4- ILPROPOXI)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]-1-N’-(4- FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (98)
[0527] 4-(3-Bromopropil)morfolina (97): 3-Morfolinopropan-1-ol (2,0 g, 13,77 mmol, 1 eq) e PPh3 (4,0 g, 15,25 mmol, 1,11 eq) foram dissolvidos em THF (20 ml), e a mistura de reação refrigerada num banho de água gelada sob nitrogênio. CBr4 (5,0 g, 15,08 mmol, 1,09 eq) foi adicionado em porções por 15 min. Após a agitação por 30 min, a mistura foi aquecida a 30°C por 18 h. A reação foi extinta com água (10 ml) e EtOAc (30 ml). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi extraída com HCl 1 N (2 x 15 ml). O pH dos extratos aq combinados foi ajustado para 10-11 com NaOH 4 N. A fase aq foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos de EtOAc combinados foram secos com Na 2SO4 anidro e concentrados para gerar o Composto 97 (1,8 g, 63% de rendimento) que foi usado em reação subsequente sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,72-3,69 (m, 4H), 3,49-3,46 (t, 2H), 2,50-2,43 (m, 6H), 2,06-1,99 (m, 2H).
[0528] 1-N-[4-[6-Carbamoil-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinolin-4- il]oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (98): A uma mistura do Composto 91 (45 mg, 85,87 µmol, 1 eq) e do Composto 97 (53,48 mg, 257,00 µmol, 2,99 eq) em DMF (2 ml) foi adicionado Cs 2CO3 (81,18 mg, 249,14 µmol, 2,90 eq) sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 80°C por 2 h. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram separadas, lavadas com NaCl aq saturado, secas com anidro Na2SO4, concentradas, e purificadas por HPLC prep para gerar o Composto 98 (16,2 mg, 29,70% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,36 (s, 1H), 9,29-9,27 (d, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,64-8,63 (d, 1H), 7,99-7,98 (d, 1H), 7,69-67 (d, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,17-7,14 (d, 2H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,46-6,45 (d, 1H), 5,98-5,97 (d, 1H), 4,40-4,37 (t, 2H), 3,76-3,70 (m, 4H), 2,26- 2,58 (m, 2H), 2,50 (s, 4H), 2,20-2,13 (m, 2H), 1,74-1,70 (m, 4H); MS (EI) para C34H34FN5O6, encontrado 628,5 (MH+).
[0529] EXEMPLO 38: 1-N-[4-[6-CARBAMOIL-7-(2- METOXIETOXI)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]-1-N’-(4- FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (103)
[0530] 6-Bromo-4-cloroquinolin-7-ol (99): Uma mistura de Composto 42 (5 g, 18,35 mmol, 1 eq) e BBr3 (13,0 g, 51,89 mmol, 5 ml, 2,83 eq) em 1,2-dicloroetano (15 ml) foi agitada numa atmosfera de nitrogênio a 90°C por 2,5 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em NaHCO3 aq saturado com agitação vigorosa. O resíduo resultante foi filtrado, lavado com água e, então, t-butil éter metílico e seco sob vácuo para gerar o Composto 99 (7g, bruto), que foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04-9,03 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,93-7,92 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,08 (s, 1H); MS (EI) para C9H5BrClNO, encontrado 258,2 (MH+).
[0531] 6-Bromo-4-cloro-7-(2-metoxietoxi)quinolina (100): Uma mistura de Composto 99 (500 mg, 1,93 mmol, 1 eq), 1-bromo-2-metoxi-etano (1,08 g, 7,73 mmol, 726,35 μl, 4 eq), e Cs2CO3 (1,90 g, 5,83 mmol, 3,01 eq) em DMF (4 ml) foi agitada numa atmosfera de nitrogênio a 80°C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e a água (2 ml) foi adicionada. O resíduo resultante foi filtrado, lavado com água, e seco sob vácuo para gerar o Composto 100 (590 mg, 96% de rendimento), que foi usado em reações subsequentes sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80-8,79 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,65-7,64 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,39-4,37 (t, 2H), 3,79-3,77 (t, 2H), 3,37 (s, 3H); MS (EI) para C12H11BrClNO2, encontrado 315,8 (MH+).
[0532] N-(4-((6-Bromo-7-(2-metoxietoxi)quinolin-4-il)oxi)fenil)-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (101): Composto 101 foi sintetizado a partir dos Compostos 100 e 3 de uma maneira análoga à preparação do Composto 43 dos Compostos 42 e 3 no Exemplo 12 (65 mg, 69,2% de rendimento). MS (EI) para C29H25BrFN3O5, encontrado 594,1 (MH+).
[0533] N-(4-((6-Ciano-7-(2-metoxietoxi)quinolin-4-il)oxi)fenil)-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (102): Composto 101 (65 mg, 109,35 µmol, 1 eq) e CuCN (15 mg, 167,48 µmol, 36,59 μl, 1,53 eq) foram combinados em N-Metil-2-pirrolidona (NMP) (2 ml) num tubo vedado e aquecido a 150 oC em irradiação de micro-onda por 45 min. A mistura de reação foi dividida entre água (10 ml), NH4OH (5 ml), e EtOAc (20 ml), as fases foram separados, e a fase aq foi adicionalmente extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq saturado, secas com anidro Na 2SO4, e concentradas para gerar o Composto 102 (40 mg, 68% de rendimento) que foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. MS (EI) para C30H25FN4O5, encontrado 541,5 (MH+).
[0534] 1-N-[4-[6-Carbamoil-7-(2-metoxietoxi)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N’- (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (103): Composto 102 (40 mg, 74,00 µmol, 1 eq) e NaOH (100 mg, 2,50 mmol, 33,79 eq) foram dissolvidos em DMSO (1,5 ml) e água (0,5 ml). A mistura resultante foi aquecida a 80°C por 1 h. A mistura de reação foi dividida entre água (10 ml) e EtOAc (20 ml), as fases foram separadas, e a fase aq adicionalmente extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq saturado, secas com anidro Na2SO4, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (50~100% de EtOAc/Éter de petróleo) para gerar o Composto 103 (18,6 mg, 44% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,30 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,64-8,63 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,69-7,66 (d, 2H), 7,51-7,48 (m, 3H), 7,17-7,15 (d, 2H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,47-6,45 (d, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,44-4,42 (t, 2H), 3,91-3,89 (t, 2H), 3,50 (s, 3H), 1,75-1,68 (m, 4H); MS (EI) para C30H27FN4O6, encontrado 559,4 (MH+).
[0535] EXEMPLO 39: 1-N-[4-[6-CARBAMOIL-7-(2- HIDROXIETOXI)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]-1-N’-(4- FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (106)
[0536] Acetato de 2-((6-carbamoil-4-cloroquinolin-7-il)oxi)etila (104): A uma mistura do Composto 94 (200 mg, 853,44 μmol, 1 eq) e K2CO3 (589,77 mg, 4,27 mmol, 5 eq) em DMF (10 ml) foi adicionado acetato de 2-bromoetila (285,05 mg, 1,71 mmol, 187,53 µl, 2,00 eq) a 10 oC. A mistura resultante foi agitada por 1 h a 70 oC. Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos combinados foram lavados com NaCl aq saturado (3 x 100 ml), secos com Na2SO4 anidro e concentrados em vácuo para gerar o Composto 104 (220 mg, 79,33% de rendimento). MS (EI) para C14H13ClN2O4, encontrado 309,0 (MH+).
[0537] Acetato de 2-((6-carbamoil-4-(4-(1-((4- fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1-carboxamido)fenoxi)quinolin-7- il)oxi)etila (105): Composto 104 (200 mg, 615,45 μmol) foi convertido no Composto 105 pela reação com o Composto 3 usando uma maneira análoga à preparação do Composto 43 dos Compostos 42 e 3 no Exemplo 12. A mistura resultante de reação foi tratada com água a 100 oC por 4 h antes de empregar a reação usual como definido no Exemplo 12. O produto resultante foi uma mistura do Composto 105 e do Composto 106, A mistura foi separada por cromatografia flash de gel de sílica para gerar o Composto 105 (100 mg, 24,93% de rendimento), que foi usado na próxima reação, e o Composto 106 (100 mg, 25,36% de rendimento, 85% de pureza), que foi combinado com o produto da próxima reação para purificação final. Para o Composto 105: MS (EI) para C31H27FN4O7, encontrado 587,1 (MH+).
[0538] 1-N-[4-[6-Carbamoil-7-(2-hidroxietoxi)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N’- (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (106): A uma solução de Composto 105 (isolada da reação anterior (100 mg, 153,44 μmol, 1 eq)) em THF (5 ml) e água (1 ml) foi adicionado LiOH•H2O (64,39 mg, 1,53 mmol, 10 eq). A mistura resultante foi agitada por 1 h a 70 oC. Após permitir que a mistura de reação resfriasse à temperatura ambiente, a mistura foi acidificada para um pH de aproximadamente 7 com solução de NH4Cl aq saturado, diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e concentradas em vácuo para gerar o Composto Bruto 106 (90 mg, 91,56% de rendimento, 85% de pureza). Este material foi combinado com o Composto 106 isolado da etapa anterior e purificado por cromatografia flash de gel de sílica. O produto resultante foi suspenso numa mistura 1:1 de DCM:MeCN e agitado por 10 min. O sólido resultante foi filtrado, lavado com MeCN seguido de DCM, e seco em vácuo para gerar o Composto 106 (65,8 mg, 38,7 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,56 (s, 1H),
7,27 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,47 (d, 1H), 5,14 (t, 1H), 4,32 (t, 2H), 3,86 (dd, 2H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C29H25FN4O6, encontrado 545,1 (MH+).
[0539] EXEMPLO 40: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-(2- HIDROXIETOXI)-6-(METILCARBAMOIL)QUINOLIN-4- IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (110)
[0540] 4-Cloro-7-metoxi-N-metilquinolina-6-carboxamida (107): Metilamina (8 M, 50 ml, 10,07 eq) em EtOH foi adicionada a uma solução de Composto 4 (10 g, 39,74 mmol, 1 eq) em THF (150 ml) a 30°C e agitada àquela temperatura por 25 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi transformado em pasta aquosa com água morna (100 ml), e o resíduo resultante foi filtrado e seco sob vácuo para gerar o Composto 107 (9 g, 90,4% de rendimento). MS (EI) para C12H11ClN2O2, encontrado 251,0 (MH+).
[0541] 4-Cloro-7-hidroxi-N-metilquinolina-6-carboxamida (108): Composto 108 foi sintetizado a partir do Composto 107 de uma maneira análoga à preparação do Composto 94 do Composto 93 no Exemplo 36 (730 mg, 62% de rendimento). MS (EI) para C11H9ClN2O2, encontrado 237,0 (MH+).
[0542] Acetato de 2-((4-cloro-6-(metilcarbamoil)quinolin-7-il)oxi)etila (109): Composto 109 foi sintetizado a partir do Composto 108 de uma maneira análoga à preparação do Composto 104 do Composto 94 no Exemplo 39 (200 mg, bruto). MS (EI) para C15H15ClN2O4, encontrado 323,1 (MH+).
[0543] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2-hidroxietoxi)-6- (metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (110): t-BuOK (70 mg, 623,83 μmol, 2,01 eq) foi adicionado a uma mistura do Composto 3 (107 mg, 340,43 μmol, 1,10 eq) e do Composto 109 (100 mg, 309,84 μmol, 1 eq)
em DMSO (10 ml). A mistura resultante foi aquecida a 100°C com agitação por 2 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq saturado (2 x 100 ml), secas com anidro Na2SO4 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (0-20% MeOH em EtOAc) para gerar o produto bruto, que foi purificado por TLC prep (20% MeOH em DCM, Rf=0,3) para gerar o Composto 110 (54,8 mg, 100% de pureza). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,49 (q, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,46 (d, 1H), 5,19 (t, 1H), 4,32 (t, 2H), 3,86 (br d, 2H), 2,87 (d, 3H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C30H27FN4O6, encontrado 559,1 (MH+).
[0544] Exemplo 41: 1-N-[4-[6-Carbamoil-7-(2-hidroxipropoxi)quinolin-4- il]oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (115)
[0545] 4-Cloro-7-(2-oxopropoxi)quinolina-6-carboxamida (111): A uma mistura do Composto 94 (200 mg, 853,4 μmol, 1 eq) e K2CO3 (589,76 mg, 4,27 mmol, 5 eq) em DMF (10 ml) foi adicionado 1-cloropropan-2-ona (1,45 g, 15,7 mmol, 11,97 μl, 18,4 eq) a 10 oC. A mistura de reação foi então, agitada por 1 h a 65 oC. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos combinados foram lavados com NaCl aq saturado (3 x 100 ml), secos com Na2SO4 anidro e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (0-10 % MeOH em DCM). O resíduo amarelo resultante foi adicionalmente purificado por HPLC prep (coluna: Waters Xbridge 150mm*25mm*5μm; fase móvel: [água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)- ACN];B%: 17%-47%,7,8min) para gerar o Composto 111 (55 mg, 30,0% de rendimento). MS (EI) para C13H11ClN2O3, encontrado 279,0 (MH+).
[0546] 4-Cloro-7-(2-hidroxipropoxi)quinolina-6-carboxamida (112): A uma mistura do Composto 111 (50 mg, 170,44 μmol, 1 eq) em MeOH (10 ml) foi adicionado NaBH4 (12,90 mg, 340,88 μmol, 2 eq) a 10oC. A mistura de reação foi, então, agitada por 1 h a 50oC. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl aq saturado (30 ml) e extraída com EtOAc/i-PrOH (v/v=3:1, 5 x 20 ml). Os extratos combinados foram secos com Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para gerar o Composto 112 (50 mg, 99,3% de rendimento). MS (EI) para C13H13ClN2O3, encontrado 302,8 (MH+Na)+.
[0547] Acetato de 1-((6-carbamoil-4-cloroquinolin-7-il)oxi)propan-2-ila (113): A uma mistura do Composto 112 (45 mg, 128,25 μmol, 1 eq) em DCM (10 ml) foram adicionados Ac2O (65,46 mg, 641,24 μmol, 60,06 μl, 5 eq) e DMAP (15,67 mg, 128,25 μmol, 1 eq) a 10 oC. A mistura foi então, agitada por 16 h a 10 oC. A mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com DCM (5 x 20 ml). Os extratos combinados foram secos com Na2SO4 anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (0-3% MeOH em EtOAc) para produzir o Composto 113 (45 mg, 86,98% de rendimento, 80% de pureza). MS (EI) para C15H15ClN2O4, encontrado 344,8 (MH+Na)+.
[0548] Acetato de 1-((6-carbamoil-4-(4-(1-((4- fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1-carboxamido)fenoxi)quinolin-7- il)oxi)propan-2-ila (114): Composto 114 foi sintetizado a partir dos Compostos 113 e 3 de uma maneira similar conforme descrito para o Composto 43 no Exemplo 12 exceto pelo fato de que o carbonato de césio foi substituído por t-butóxido de potássio e a mistura de reação foi aquecida a 100°C por 2 h (40 mg, 72,9% de rendimento). MS (EI) para C32H29FN4O7, encontrado 601,1 (MH+).
[0549] 1-N-[4-[6-Carbamoil-7-(2-hidroxipropoxi)quinolin-4-il]oxifenil]-1- N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (115): A uma solução de Composto 114 (40 mg, 63,27 μmol, 1 eq) em THF (5 ml) e água (1 ml) foi adicionado LiOH•H2O (26,55 mg, 632,71 μmol, 10 eq). A mistura foi agitada por 1 h a 70 oC. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi diluída com DCM (30 ml), seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi suspenso em MeCN (1 ml) e agitado por 5 min a 10 oC. O precipitado resultante foi coletado pela filtração e seco sob vácuo para gerar o Composto 115 (16,7 mg, 46,78% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 10,06 (s,
1H), 8,81 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,47 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,27-4,21 (m, 1H), 4,17-4,04 (m, 2H), 1,47 (s, 4H), 1,22 (d, 3H); MS (EI) para C30H27FN4O6, encontrado 559,1 (MH+).
[0550] O composto a seguir foi preparado por uma sequência análoga àquela tomada para preparar o Composto 115 do Composto 94 em Exemplos 41, substituindo o Composto 94 pelo Composto 108:
[0551] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2-hidroxipropoxi)-6- (metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (116). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,27 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,71 (dd, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,22 (t, 2H), 6,54 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 4,31 (dd, 1H), 4,23-4,10 (m, 2H), 2,94 (d, 3H), 1,54 (s, 4H), 1,29 (d, 3H); MS (EI) para C31H29FN4O6, encontrado 573,1 (MH+).
[0552] EXEMPLO 42: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-(2- HIDROXIPROPOXI)-6-(1,3-OXAZOL-2-IL)QUINOLIN-4- IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (125)
[0553] Ácido 4-cloro-7-metoxiquinolina-6-carboxílico (117): A uma solução de Composto 4 (4,0 g, 15,89 mmol, 1 eq) em THF (30 ml) e água (6 ml) foi adicionado LiOH.H2O (1,33 g, 31,79 mmol, 2 eq), e a mistura resultante foi agitada a 20°C por 10 h. O sólido resultante foi filtrado para gerar o Composto Bruto 117 como um sólido branco (4,4 g) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (EI) para C11H8ClNO3, encontrado 238,0 (MH+).
[0554] 4-Cloro-N-(2,2-dimetoxietil)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (118): A uma solução de Composto 117 (4 g, 16,83 mmol, 1 eq) e 2,2- dimetoxietanamina (7,08 g, 67,33 mmol, 7,34 ml, 4 eq) em THF (40 ml) foi adicionado T3P (16,07 g, 50,50 mmol, 15,02 ml, 3 eq) e DIPEA (8,70 g, 67,33 mmol, 11,73 ml, 4 eq). A mistura resultante de reação foi agitada a 20°C por 15 h. T 3P adicional (5 ml) e 2,2-dimetoxiethanamina (3 ml) foram adicionados à mistura, e a agitação continuou a 20°C por 25 h. A mistura foi extinta com água (30 ml) e ajustada para pH 9-10 com NaOH aq 1 M. A mistura aq resultante foi extraída com EtOAc (3 x 40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaCl aq saturado (15 ml) e concentrados para gerar o Composto Bruto 118 como um sólido branco (4,1 g, 73,5% de rendimento) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (EI) para C15H17ClN2O4, encontrado 325,1 (MH+).
[0555] 2-(4-Cloro-7-metoxiquinolin-6-il)oxazol (119): Ao Composto 118 (2,5 g, 7,70 mmol, 1 eq) a 20°C sob nitrogênio foi adicionado o Reagente de Eaton (7,7 % em peso de solução de pentóxido fosforoso em ácido metanossulfônico, 23,09 mmol, 46,97 ml, 3 eq). A mistura resultante foi aquecida a 145°C por 7 h. A mistura foi extinta com água (100 ml) e ajustada para pH 8-9 com Et3N. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (4 x 40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaCl aq saturado (40 ml) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (ISCO®; 20 g de Coluna Flash de Sílica de SepaFlash®, Eluente de 0~80% acetato de etila/gradiente de Éter de petróleo a 32 ml/min) para gerar o Composto 119 como um sólido branco (1,38 g, 68,8% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,14 (s, 3H); MS (EI) para C13H9ClN2O2, encontrado 261,0 (MH+).
[0556] 4-Cloro-6-(oxazol-2-il)quinolin-7-ol (120): Composto 120 foi sintetizado a partir do Composto 119 de uma maneira análoga ao Composto 94 que foi sintetizado a partir do Composto 93 no Exemplo 36. MS (EI) para
C12H7ClN2O2, encontrado 246,7 (MH+).
[0557] 1-((4-cloro-6-(oxazol-2-il)quinolin-7-il)oxi)propan-2-ona (121): Composto 121 foi sintetizado a partir do Composto 120 de uma maneira análoga ao Composto 111 que foi sintetizado a partir do Composto 94 no Exemplo 41. MS (EI) para C15H11ClN2O3, encontrado 302,7 (MH+).
[0558] 1-((4-cloro-6-(oxazol-2-il)quinolin-7-il)oxi)propan-2-ol (122): Composto 122 foi sintetizado a partir do Composto 121 de uma maneira análoga ao Composto 112 que foi sintetizado a partir do Composto 111 no Exemplo 41. MS (EI) para C15H13ClN2O3, encontrado 326,9 [M+Na]+.
[0559] 1-((4-Cloro-6-(oxazol-2-il)quinolin-7-il)oxi)propan-2-ila acetato (123): Composto 123 foi sintetizado a partir do Composto 122 de uma maneira análoga ao Composto 113 que foi sintetizado a partir do Composto 112 no Exemplo
41. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,41 - 5,49 (m, 1H), 4,25 (d, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,43 (d, 3H); MS (EI) para C17H15ClN2O4, encontrado 347,1 (MH+).
[0560] Acetato de 1-((4-(4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1- carboxamido)fenoxi)-6-(oxazol-2-il)quinolin-7-il)oxi)propan-2-ila (124): Composto 124 foi sintetizado a partir dos Compostos 123 e 3 usando a variação de maneira que o Composto 43 foi sintetizado a partir dos Compostos 42 e 3 no Exemplo 12. Carbonato de césio foi substituído pelo t-butóxido de potássio e a mistura de reação foi aquecida a 100°C por 3 h. MS (EI) para C 34H29FN4O7, encontrado 625,0 (MH+).
[0561] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2-hidroxipropoxi)-6-(1,3-oxazol-2- il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (125): A uma solução de Composto 124 (400 mg, 640,4 µmol, 1 eq) em água (5 ml) e MeOH (5 ml) foi adicionado NaOH (51,23 mg, 1,28 mmol, 2 eq), e a mistura foi agitada a 20°C por 5 h. A mistura foi diluída com água (30 ml). O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água (2 x 5 ml) e MeOH (3 ml). O sólido foi então, liofilizado para gerar o Composto 125 como um sólido branco (238,5 mg, 63,9% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,65 (t, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,18 (t, 2H), 6,49 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,15 - 4,10 (m, 3H), 1,48 (s, 4H), 1,26 (d, 3H); MS
(EI) para C32H27FN4O6, encontrado 583,3 (MH+).
[0562] EXEMPLO 43: 4-[2-CLORO-4-[[1-[(4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL]CICLOPROPANO-CARBONIL]AMINO]FENOXI]- 7-METOXIQUINOLINA-6-CARBOXILATO DE METILA ( 128)
[0563] N-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida (127): Composto 127 foi sintetizado a partir dos Compostos 1 e 126 de uma maneira análoga à preparação do Composto 3 dos Compostos 1 e 2 no Exemplo 1 (1,9 g, 73,5% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,03-8,85 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 5,53 (s, 1H), 1,64 (s, 4H); MS (EI) para C17H14ClFN2O3, encontrado 349,0 (MH+).
[0564] 4-[2-Cloro-4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropano- carbonil]amino]fenoxi]-7-metoxiquinolina-6-carboxilato de metila ( 128): Composto 128 foi sintetizado a partir dos Compostos 127 e 4 de uma maneira análoga à preparação do Composto 43 dos Compostos 42 e 3 no Exemplo 12 (0,8 g, 32,1% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,08 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H), 6,30 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,66-1,58 (m, 2H); MS (EI) para C29H23ClFN3O6, encontrado 564,4 (MH+).
[0565] O composto a seguir foi preparado em duas etapas numa sequência análogo ao Composto 128 que foi sintetizado no Exemplo 43, substituindo o Composto 126 por 4-amino-2-fluorofenol:
[0566] 4-[2-Fluoro-4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropano- carbonil]amino]fenoxi]-7-metoxiquinolina-6-carboxilato de metila (129): 1H
RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,05 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,40 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,63-1,60 (m, 2H); MS (EI) para C29H23F2N3O6, encontrado 548,4 (MH+).
[0567] EXEMPLO 44: ÁCIDO 4-[2-CLORO-4-[[1-[(4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL]CICLOPROPANO-CARBONIL]AMINO]FENOXI]- 7-METOXIQUINOLINA-6-CARBOXÍLICO (130)
[0568] Ácido 4-[2-cloro-4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropano- carbonil]amino]fenoxi]-7-metoxiquinolina-6-carboxílico (130): Composto 130 foi sintetizado a partir do Composto 128 de uma maneira análoga à preparação do Composto 6 do Composto 5 no Exemplo 2 (0,55 g, 76,6% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,41 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,75-7,59 (m, 3H), 7,47-7,37 (m, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,32 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C28H21ClFN3O6, encontrado 550,1 (MH+).
[0569] O composto a seguir foi preparado a partir do Composto 129 por um método análogo à preparação do Composto 130 que foi sintetizado a partir do Composto 128 no Exemplo 44:
[0570] Ácido 4-[2-fluoro-4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropano- carbonil]amino]fenoxi]-7-metoxiquinolina-6-carboxílico (131): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,54 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,47 (d, 4H); MS (EI) para C28H21F2N3O6, encontrado 534,4 (MH+).
[0571] EXEMPLO 45: 1-N’-[4-(6-CARBAMOIL-7-METOXIQUINOLIN-4- IL)OXI-3-CLOROFENIL]-1-N-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (132)
[0572] 1-N’-[4-(6-Carbamoil-7-metoxiquinolin-4-il)oxi-3-clorofenil]-1-N- (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (132): Composto 132 foi sintetizado a partir do Composto 130 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 do Composto 6 no Exemplo 3 (43,1 mg, 40,9% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,89 (br s, 1H), 7,78 (br s, 1H), 7,73 - 7,61 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,16 (t, 2H), 6,37 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C28H22ClFN4O5, encontrado 549,4 (MH+).
[0573] O composto a seguir foi preparado a partir do Composto 131 por um método análogo à preparação do Composto 132 do Composto 130 No Exemplo 45:
[0574] 1-N’-[4-(6-Carbamoil-7-metoxiquinolin-4-il)oxi-3-fluorofenil]-1-N- (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (133): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,67 (m, 2H), 7,93-7,88 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,53-7,52 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,48 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C28H22F2N4O5, encontrado 533,5 (MH+).
[0575] Exemplo 46: 1-N’-[3-Cloro-4-[7-metoxi-6- (metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida (134)
[0576] 1-N’-[3-Cloro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (134): Composto 134 foi sintetizado a partir do Composto 130 de uma maneira análoga à preparação do Composto 8 do Composto 6 no Exemplo 4 (49,7 mg, 48,6% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,40 (br d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,72 - 7,61 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,20-
7,12 (m, 2H), 6,37 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,85 (d, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C29H24ClFN4O5, encontrado 563,1 (MH+).
[0577] O composto a seguir foi preparado a partir do Composto 131 por um método análogo à preparação do Composto 134 do Composto 130 No Exemplo 46:
[0578] 1-N’-[3-Fluoro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (135): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,53-7,52 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,48 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,84 (d, 3H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C29H24F2N4O5, encontrado 547,5 (MH+).
[0579] EXEMPLO 47: 4-[4-[[1-[(4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL]CICLOPROPANO-CARBONIL]AMINO]FENOXI]- 6-METILQUINOLINA-7-CARBOXILATO DE METILA (140)
[0580] 5-(((2,2-Dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ilidene)metil)amino)-2- metilbenzoate de metila (137): Composto 137 foi sintetizado a partir dos Compostos 136 e 39 de uma maneira análoga à preparação do Composto 40 do Composto 38 e 39 no Exemplo 12 (4,74 g, 81,7% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,28 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,01-7,88 (d, 1H), 7,75-7,61 (dd, 1H), 7,45-7,30 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,67 (s, 6H).
[0581] 6-Metil-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-7-carboxilato de metila (138): Composto 138 foi sintetizado a partir do Composto 137 de uma maneira análoga à preparação do Composto 41 do Composto 40 no Exemplo 12 (625 mg, 25,9% de rendimento). MS (EI) para C12H11NO3, encontrado 218,1 (MH+).
[0582] 4-Cloro-6-metilquinolina-7-carboxilato de metila (139): Composto
139 foi sintetizado a partir do Composto 138 numa maneira similar àquela descrita para o Composto 42 no Exemplo 12 exceto pelo fato de que o Composto 138 foi aquecido numa mistura de MeCN (10 ml) e POCl3 (3 ml) em vez de POCl3 puro (445 mg, 65,6% de rendimento). MS (EI) para C12H10ClNO2, encontrado 236,3 (MH+).
[0583] 4-[4-[[1-[(4-Fluorofenil)carbamoil]ciclopropano- carbonil]amino]fenoxi]-6-metilquinolina-7-carboxilato de metila (140): Composto 140 foi sintetizado a partir dos Compostos 139 e 3 de uma maneira análoga à preparação do Composto 43 sintetizado a partir do Composto 42 e 3 no Exemplo 12 (320 mg, 36,7% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,66- 8,61 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,78-7,71 (d, 2H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,28- 7,22 (d, 2H), 7,11-7,03 (m, 2H), 6,71-6,67 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,64 (s, 4H); MS (EI) para C29H24FN3O5, encontrado 514,1 (MH+).
[0584] EXEMPLO 48: ÁCIDO 4-[4-[[1-[(4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL]CICLOPROPANO-CARBONIL]AMINO]FENOXI]- 6-METILQUINOLINA-7-CARBOXÍLICO (141)
[0585] Ácido 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropano- carbonil]amino]fenoxi]-6-metilquinolina-7-carboxílico (141): Composto 141 foi sintetizado a partir do Composto 140 de uma maneira análoga à preparação do Composto 6 do Composto 5 no Exemplo 2 (100 mg, 93,5% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,66-8,61 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,78-7,73 (d, 2H), 7,78-7,71 (dd, 2H), 7,28-7,24 (d, 2H), 7,11-7,03 (t, 2H), 6,73-6,69 (d, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,65 (s, 4H); MS (EI) para C28H22FN3O5, encontrado 500,5 (MH+).
[0586] EXEMPLO 49: 1-N-[4-(7-CARBAMOIL-6-METILQUINOLIN-4- IL)OXIFENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (142)
[0587] 1-N-[4-(7-Carbamoil-6-metilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (142): Composto 142 foi sintetizado a partir do Composto 141 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 no Exemplo 3 (17,4 mg, 34,9% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,65- 8,57 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,78-7,70 (d, 2H), 7,62-7,51 (m, 2H), 7,30- 7,20 (m, 2H), 7,13-7,03 (m, 2H), 6,69-6,63(d, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,64 (s, 4H); MS (EI) para C28H23FN4O4, encontrado 499,1 (MH+).
[0588] EXEMPLO 50: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[6-METIL-7- (METILCARBAMOIL)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (143)
[0589] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[6-metil-7-(metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (143): Composto 143 foi sintetizado a partir do Composto 141 de uma maneira análoga à preparação do Composto 8 no Exemplo 4 (11,9 mg, 17,8% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,64- 8,55 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,78-7,68 (d, 2H), 7,61-7,50 (m, 2H), 7,28- 7,18 (d, 2H), 7,11-7,02 (m, 2H), 6,70-6,61 (d, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,64 (s, 4H); MS (EI) para C29H25FN4O4, encontrado 513,1 (MH+).
[0590] EXEMPLO 51: 4-[4-[[1-[(4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL]CICLOPROPANO-CARBONIL]AMINO]FENOXI]- 6-METOXIQUINOLINA-7-CARBOXILATO DE METILA (150)
[0591] 5-Amino-2-metoxibenzoato de metila (145): A uma solução de Composto 144 (5,00 g, 23,68 mmol, 1 eq) em EtOH (50 ml) foi adicionado 10% de Pd/C (500 mg), e a mistura resultante foi desgaseificada e purgada sob H 2, A mistura de reação foi agitada sob H2 (0,130 MPa (15 psi)) a 25°C por 12 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para gerar o Composto 145 (4,5 g, 99,6% de rendimento), que foi usado em etapas subsequentes sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,16 (t, 1H), 6,86-6,82 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,09 (br s, 2H).
[0592] 5-(((2,2-Dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ilidene)metil)amino)-2- metoxibenzoato de metila (147): A uma suspensão do Composto 146 (1,95 g, 10,49 mmol, 1 eq) em isopropanol (40 ml) foi adicionado o Composto 145 (2 g, 10,49 mmol, 1 eq) em porções a 20°C. A reação foi aquecida a 80°C por 30 min. A mistura foi resfriada a 20°C, e o precipitado foi coletado, lavado com terc-butil metil éter (50 ml), e seco para gerar o Composto 147 (3,3 g, 93,82% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,25 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 1,76 (s, 6H).
[0593] 6-Metoxi-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-7-carboxilato de metila
(148): A DOWTHERM® A (mistura eutética de 26,5% de difenila + 73,5% de óxido de difenila)(nº de Reg. CAS 8004-13-5) (10 ml) a 220°C foi adicionado o Composto 147 (1,0 g, 2,98 mmol, 1 eq) em porções. A reação foi agitada a 220°C por 10 min. A reação foi resfriada a 20-25°C e, então, diluída com éter de petróleo (50 ml). O resíduo resultante foi coletado, lavado com éter de petróleo (3 x 30 ml), e seco para gerar o Composto 148 (800 mg, 69,07% de rendimento, 60% de pureza). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,22 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,06 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
[0594] 4-Cloro-6-metoxiquinolina-7-carboxilato de metila (149): A uma mistura do Composto 148 (700 mg, 1,80 mmol, 1 eq) em SOCl2 (10 ml) foi adicionado 5 gotículas de DMF. A mistura resultante foi agitada a 80°C por 1 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo resultante foi diluído com NaHCO3 aq saturado (20 ml) e extraído com EtOAc (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq saturado (50 ml), secas com Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (ISCO®;4 g de Coluna Flash de Sílica de SepaFlash®, Eluente de 0~30% de gradiente de EtOAc/Éter de petróleo a 25mL/min) para gerar o Composto 149 (220 mg, 46,14% de rendimento, 95% de pureza). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,99 (s, 3H); MS (EI) para C12H10ClNO3, encontrado 252,3 (MH+).
[0595] 4-[4-[[1-[(4- Fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]-6- metoxiquinolina-7-carboxilato de metila (150): A uma mistura do Composto 149 (190 mg, 679,47 μmol, 1 eq), Composto 3 (235 mg, 747,67 μmol, 1,1 eq), K3PO4 (190 mg, 895,10 μmol, 1,32 eq) e 2-diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila (XPhos) (33 mg, 69,22 μmol, 0,1 eq) em tolueno (3 ml) e 1-metil-2-pirrolidinona (0,5 ml) foi adicionado Pd(OAc)2 (8 mg, 35,63 μmol, 0,05 eq) sob nitrogênio. A reação foi agitada a 100°C por 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc (30 ml), e qualquer material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi diluído com água (30 ml) e extraído com EtOAc (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq saturado (50 ml), secas com Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (ISCO®; 4 g de Coluna Flash de Sílica de
SepaFlash®, Eluente de 0 a aproximadamente 50% de gradiente de EtOAc/Éter de petróleo a 25mL/min) para gerar o Composto 150 (170 mg, 46,06% de rendimento, 97,49% de pureza). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,46 (s, 1H), 8,59 (d, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,71-7,62 (m, 3H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,57 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,69-1,64 (m, 2H); MS (EI) para C29H24FN3O6, encontrado 530,2 (MH+).
[0596] EXEMPLO 52: ÁCIDO 4-[4-[[1-[(4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL]CICLOPROPANOCARBONIL]-AMINO]FENOXI]- 6-METOXIQUINOLINA-7-CARBOXÍLICO (151)
[0597] Ácido 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]- amino]fenoxi]-6-metoxiquinolina-7-carboxílico (151): Composto 151 foi sintetizado a partir do Composto 150 de uma maneira análoga à preparação do Composto 81 do Composto 80 no Exemplo 25 (110 mg, 75,2% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,69-7,59 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,60 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,53-1,42 (m, 4H); MS (EI) para C28H22FN3O6, encontrado 516,1 (MH+).
[0598] EXEMPLO 53: 1-N-[4-(7-CARBAMOIL-6-METOXIQUINOLIN-4- IL)OXIFENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (152)
[0599] 1-N-[4-(7-Carbamoil-6-metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (152): Composto 152 foi sintetizado a partir do Composto 151 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 do Composto 6 no Exemplo 3 (25,6 mg, 30,7% de rendimento). 1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,72 (br s, 1H), 7,67-7,60 (m, 3H), 7,26 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,58 (d, 1H), 4,01 (s, 3H), 1,52-1,46 (m, 4H); MS (EI) para C28H23FN4O5, encontrado 515,1 (MH+).
[0600] EXEMPLO 54: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[6-METOXI-7- (METILCARBAMOIL)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (153)
[0601] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[6-metoxi-7-(metilcarbamoil)quinolin- 4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (153): Composto 153 foi sintetizado a partir do Composto 151 de uma maneira análoga à preparação do Composto 8 do Composto 6 no Exemplo 4 (25,2 mg, 53,1% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,39 (q, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,69-7,60 (m, 3H), 7,26 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,58 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,84 (d, 3H), 1,52-1,44 (m, 4H); MS (EI) para C29H25FN4O5, encontrado 529,1 (MH+).
[0602] EXEMPLO 56: 4-[4-[[1-[(4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL]CICLOPROPANO- CARBONIL]AMINO]FENOXI]QUINOLINA-7-CARBOXILATO DE METILA (162)
[0603] 4-[4-[[1-[(4-Fluorofenil)carbamoil]ciclopropano- carbonil]amino]fenoxi]quinolina-7-carboxilato de metila (162): Composto 162 foi sintetizado a partir dos Compostos 161 e 3 de uma maneira análoga à preparação do Composto 43 dos Compostos 42 e 3 no Exemplo 12 (20 mg, 16% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,42 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,60 (br s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,51-7,44 (m,
2H), 7,23-7,18 (m, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,63 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,69-1,65 (m, 2H); MS (EI) para C28H22FN3O5, encontrado 500,1 (MH+).
[0604] EXEMPLO 57: ÁCIDO 4-[4-[[1-[(4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL]CICLOPROPANO- CARBONIL]AMINO]FENOXI]QUINOLINA-7-CARBOXÍLICO (163)
[0605] Ácido 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropano- carbonil]amino]fenoxi]quinolina-7-carboxílico (163): Composto 163 foi sintetizado a partir do Composto 162 de uma maneira análoga à preparação do Composto 6 do Composto 5 no Exemplo 2 (70 mg, 68,4% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,17-8,10 (m, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,65 (dd, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,69 (d, 1H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C27H20FN3O5, encontrado 486,1 (MH+).
[0606] EXEMPLO 58: 1-N-[4-(7-CARBAMOILQUINOLIN-4-IL)OXIFENIL]- 1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (164)
[0607] 1-N-[4-(7-Carbamoilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)- ciclopropano-1,1-dicarboxamida (164): Composto 164 foi sintetizado a partir do Composto 163 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 do Composto 6 no Exemplo 3 (17,7 mg, 56,2% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,47 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,60 (br s, 1H), 8,50-8,43 (m, 2H), 8,08 (dd, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,36 (br s, 1H), 5,73 (br s, 1H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,70-1,65 (m, 2H); MS (EI) para C27H21FN4O4, encontrado 485,1 (MH+).
[0608] EXEMPLO 59: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-
(METILCARBAMOIL)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (165)
[0609] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-(metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (165): Composto 165 foi sintetizado a partir do Composto 163 de uma maneira análoga à preparação do Composto 8 do Composto 6 no Exemplo 4 (16,5 mg, 33,9% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,45 (br s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,63 (br s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,40 (br s, 1H), 3,11 (d, 3H), 1,79 - 1,74 (m, 2H), 1,69-1,64 (m, 2H); MS (EI) para C28H23FN4O4, encontrado 499,1 (MH+).
[0610] EXEMPLO 60: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-(2- HIDROXIETOXICARBAMOIL)-QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (166)
[0611] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2-hidroxietoxicarbamoil)-quinolin- 4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (166): Composto 166 foi sintetizado a partir do Composto 163 de uma maneira análoga à preparação do Composto 26 do Composto 6 no Exemplo 6 (27 mg, 46,2% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,73 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,59 (dd, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,10 (t, 2H), 6,75 (d, 1H), 4,17 - 4,12 (m, 2H), 3,88 - 3,83 (m, 2H), 1,66 (s, 4H); MS (EI) para C29H25FN4O6, encontrado 545,1 (MH+).
[0612] Os seguintes compostos foram preparados num método análogo ao Composto 166 no Exemplo 60:
[0613] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-(oxetan-3-iloxicarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (167): 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ
8,72 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 2H), 7,62 - 7,56 (m, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,09 (t, 2H), 6,74 (d, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,88 - 4,81 (m, 2H), 1,70 - 1,63 (m, 4H); MS (EI) para C30H25FN4O6, encontrado 557,1 (MH+).
[0614] N-(4-((7-(((2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metoxi)carbamoil)quinolin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida (168): MS (EI) para C29H25FN4O6, encontrado 615,3 (MH+).
[0615] EXEMPLO 61: 1-N-[4-[7-[[(2R)-2,3-DI- HIDROXIPROPOXI]CARBAMOIL]QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]-1-N’-(4- FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (169) E 1-N-[4-[7- [[(2S)-2,3-DI-HIDROXIPROPOXI]CARBAMOIL]QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]-1-N’- (4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (170)
[0616] 1-N-[4-[7-[[(2R)-2,3-Di-hidroxipropoxi]carbamoil]quinolin-4- il]oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (169) e 1-N-[4- [7-[[(2S)-2,3-di-hidroxipropoxi]carbamoil]quinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (170): Compostos 169 e 170 foram sintetizados a partir do Composto 168 de uma maneira análoga à preparação dos Compostos 30 e 31 do Composto 28 no Exemplo 7. Composto 169: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,73 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,09 (t, 2H), 6,75 (d, 1H), 4,21 - 4,15 (m, 1H), 4,06 (s, 1H), 4,02 - 3,96 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 1,66 (d, 4H); MS (EI) para C30H27FN4O7, encontrado 575,2 (MH+). Composto 170: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,73 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,14 - 7,04 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 4,22 - 4,14 (m, 1H), 4,12 - 3,92 (m, 2H), 3,73 - 3,64 (m, 2H), 1,66 (s, 4H); MS (EI) para C30H27FN4O7, encontrado
575,1 (MH+).
[0617] EXEMPLO 62: 4-((6-BROMO-7-METOXIQUINOLIN-4- IL)OXI)ANILINA (171)
[0618] 4-((6-Bromo-7-metoxiquinolin-4-il)oxi)anilina (171): A uma mistura do Composto 42 (1,75 g, 6,38 mmol) e 4-aminofenol 2 (1,1 g, 10 mmol) em DMA (15 ml) foi adicionado Cs2CO3 (3,3 g, 10 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 100°C por 2 h. Permitiu-se que a mistura resfriasse a 20°C, fosse diluída com água e filtrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica para gerar o Composto 171 (900 mg, 40% de rendimento). MS (EI) para C16H13BrN2O2, encontrado: 345 (MH+).
[0619] EXEMPLO 63: 4-((7-METOXI-6-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)QUINOLIN-4-IL)OXI)ANILINA (172)
[0620] 4-((7-Metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin- 4-il)oxi)anilina (172): A uma mistura do Composto 171 (200 mg, 0,58 mmol), bis(pinacolato)diboro (220 mg, 0,87 mmol), e acetato de potássio (170 mg, 1,7 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (42 mg, 0,06 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 100°C por 2 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água seguido de NaCl aq saturado, concentrado e purificado por cromatografia flash de gel de sílica para gerar o Composto 172 (43% de rendimento). MS (EI) para C22H25BN2O4, encontrado: 393 (MH+).
[0621] EXEMPLO 64: 1-N-[4-[6-(3-CIANO-2-FLUOROFENIL)-7- METOXIQUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO- 1,1-DICARBOXAMIDA (175)
[0622] 3-(4-(4-Aminofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-il)-2-fluorobenzonitrila (174): Num tubo de reação de micro-onda, foram misturados o Composto 172 (50 mg, 0,13 mmol), Composto 173 (25 mg, 0,13 mmol), Na2CO3 (41 mg, 0,39 mmol), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (9 mg, 0,013 mmol), 1,4-dioxano (2 ml), e água (0,4 ml). A mistura de reação foi irritada num reator de micro-onda por 5 min a 150 oC. Após o resfriamento, a mistura foi extraída com EtOAc, lavada com NaCl aq saturado, e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash para gerar o Composto 174. MS (EI) para C23H16FN3O2, encontrado: 386 (MH+).
[0623] 1-N-[4-[6-(3-Ciano-2-fluorofenil)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1- N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (175): A uma mistura do Composto 174, do Composto 1 (22 mg, 0,1 mmol) e DIEA (25 mg, 0,2 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado HATU (38 mg, 0,1 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até a reação ser concluída e, então, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aq saturado e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash para gerar o Composto 175. MS (EI) para C34H24F2N4O4, encontrado 591 (MH+).
[0624] Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira análoga ao método usado para sintetizar o Composto 175 em duas etapas do Composto 172 no Exemplo 64:
[0625] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-(7-metoxi-6-piridin-2-ilquinolin-4- il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (176): 2-Bromopiridina foi usada no lugar do Composto 173. MS (EI) para C32H25FN4O4, encontrado 549 (MH+).
[0626] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1-metilimidazol-4- il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (177). 4-Bromo-1- metil-1H-imidazol foi usado no lugar do Composto 173. MS (EI) para C31H26FN5O4, encontrado 552 (MH+).
[0627] EXEMPLO 65: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-METOXI-6-(5- METILFURAN-2-IL)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (180)
[0628] 4-((7-Metoxi-6-(5-metilfuran-2-il)quinolin-4-il)oxi)anilina (179): Num tubo de reação de micro-onda foram misturados o Composto 171 (100 mg, 0,29 mmol), Composto 178 (82 mg, 0,43 mmol), Na2CO3 (92 mg, 0,9 mmol), bis(di- terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (20 mg, 0,029 mmol), 1,4- dioxano (2,5 ml), e água (0,5 ml). A mistura resultante foi irritada num reator de micro-onda por 5 min a 150 oC. Após o resfriamento, a mistura foi extraída com EtOAc, lavada com NaCl aq saturado, e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash para gerar o Composto 179. MS (EI) para C21H18N2O3, encontrado: 347 (MH+).
[0629] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(5-metilfuran-2-il)quinolin- 4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (180): Composto 180 foi sintetizado a partir do Composto 179 de uma maneira análoga ao método usado para sintetizar composto 175 do Composto 174 no Exemplo 64. MS (EI) para C32H26FN3O5, encontrado 552 (MH+).
[0630] Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira análoga ao método usado para sintetizar o Composto 180 em duas etapas do Composto 171 no Exemplo 65:
[0631] 2-[4-[4-[[1-[(4-Fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]- amino]fenoxi]-7-metoxiquinolin-6-il]pirrol-1-carboxilato de terc-butila (181): 2- (Trifluoro-14-boraneil)-1H-pirrol-1-carboxilato de t-butila, sal de potássio foi usado no lugar do Composto 178. MS (EI) para C36H33FN4O6, encontrado 637 (MH+).
[0632] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1-metilpirazol-4- il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (182): 1-Metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol foi usado no lugar do Composto 178. MS (EI) para C31H26FN5O4, encontrado 552 (MH+).
[0633] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1,2-oxazol-4-il)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (183): 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoxazol foi usado no lugar do Composto 178. MS (EI) para C30H23FN4O5, encontrado: 539 (MH+).
[0634] 1-N-[4-[6-(3,5-Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-7-metoxiquinolin-4- il]oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (184): 3,5- Dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol foi usado no lugar do Composto 178. MS (EI) para C32H27FN4O5, encontrado 567 (MH+).
[0635] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (185): 5-(Trifluoro-14-boraneil)-1H- pirazol, sal de potássio foi usado no lugar do Composto 178. MS (EI) para C30H24FN5O4, encontrado 538 (MH+).
[0636] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1H-pirazol-4-il)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (186): 4-(Ttrifluoro-14-boraneil)-1H- pirazol, sal de potássio foi usado no lugar do Composto 178. MS (EI) para C30H24FN5O4; encontrado 538 (MH+).
[0637] 1-N-[4-(6-Ciclopropil-7-metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (187): Ciclopropiltrifluoro-14- borano, sal de potássio foi usado no lugar do Composto 178. MS (EI) para C30H26FN3O4, encontrado 512 (MH+).
[0638] EXEMPLO 66: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-METOXI-6-(1H- PIRROL-2-IL)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (188)
[0639] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1H-pirrol-2-il)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (188): Composto 181 e TFA em excesso foram agitados em DCM à temperatura ambiente até a reação ser concluída. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC prep para gerar o Composto 188 (50% de rendimento). MS (EI) para C31H25FN4O4, encontrado: 537 (MH+).
[0640] EXEMPLO 67: N-(4-FLUOROFENIL)-N-(4-((6-FORMIL-7- METOXIQUINOLIN-4-IL)OXI)FENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (190)
[0641] 4-Cloro-7-metoxiquinolina-6-carbaldeído (189): A uma mistura a - 78 oC do Composto 42 (320 mg, 1,17 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado nBuLi (0,6 ml, 2,5 M em THF, 1,5 mmol). A mistura foi agitada a -78°C por 45 min e, então, DMF (0,5 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 0 oC, e a agitação foi continuada por 1 h. A reação foi extinta com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica para gerar o Composto 189 (130 mg, 50% de rendimento). MS (EI) para C11H8ClNO2, encontrado 222 (MH+).
[0642] N-(4-Fluorofenil)-N-(4-((6-formil-7-metoxiquinolin-4- il)oxi)fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (190): Composto 190 foi sintetizado a partir do Composto 189 usando a modificação do método usado para sintetizar o Composto 43 do Composto 42 no Exemplo 12, substituindo o t-butóxido de potássio com carbonato de césio e usando DMF como o solvente.
[0643] EXEMPLO 68: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[6-(1H-IMIDAZOL-2- IL)-7-METOXIQUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (191)
[0644] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[6-(1H-imidazol-2-il)-7-metoxiquinolin- 4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (191): Composto 190 (60 mg, 0,12 mmol), glioxal (60 mg, 40% in água) e hidróxido de amônio (130 mg, 30% in água) foram misturados em iPrOH (1,5 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com NaCl aq saturado. A fase orgânica foi concentrada e purificada por HPLC prep para gerar o Composto 191 ( 35 mg, 54% de rendimento). MS (EI) para C30H24FN5O4, encontrado 538,1 (MH+).
[0645] EXEMPLO 69: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-METOXI-6-(1,3- OXAZOL-5-IL)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (192)
[0646] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1,3-oxazol-5-il)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (192): Composto 190 (30 mg, 0,06 mmol), TosMIC (15 mg, 0,08 mmol), e K2CO3 (15 mg, 0,11 mmol) foram misturados em iPrOH (1 ml). A mistura resultante foi agitada a 80 oC por 30 min. A mistura foi concentrada até secura. O resíduo foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC prep para gerar o Composto 192 (14 mg, 43% de rendimento). MS (EI) para C30H23FN4O5, encontrado 539 (MH+).
[0647] EXEMPLO 70: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-METOXI-6-[(E)- METOXI-IMINOMETIL]QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (193)
[0648] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[(E)-metoxi- iminometil]quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (193): A uma mistura do Composto 190 (150 mg, 300,31 μmol, 1 eq) em EtOH (3 ml) e água (0,6 ml) foi adicionado O-metil-hidroxilamina-HCl (41,74 mg, 500 μmol, 1,7 eq). A mistura foi agitada a 50°C por 2 h. O precipitado resultante foi filtrado, transformado em pasta aquosa em 50 ml de água e filtrado novamente. A torta de filtro foi liofilizada para obter o Composto 193 (125,0 mg, 73,2% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,32 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,72 - 7,58 (m, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,72 (br d, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 1,49 (s, 4H); MS (EI) para C29H25FN4O5, encontrado 529,2 (MH+).
[0649] Exemplo 71: 3-[4-[4-[[1-[(4-Fluorofenil)carbamoil]ciclopropano- carbonil]amino]fenoxi]-7-metoxiquinolin-6-il]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (195)
[0650] 3-(4-Cloro-7-metoxiquinolin-6-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de t-butila (194): A mistura de Composto 42 (200 mg, 0,73 mmol) e THF (4 ml) foi resfriada a -78°C. n-BuLi (0,4 ml, 1,0 mmol, 2,5 M em THF) foi lentamente adicionado. A mistura resultante foi agitada a -78°C por 40 min. A solução de N- Boc 3-oxoazetidina (125 mg, 0,73 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 0°C, e a agitação foi concluída por 1 h. A reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaCl aq saturado, concentrada e purificada por cromatografia flash de gel de sílica para gerar o Composto 194 (38% de rendimento). MS (EI) para C18H21ClN2O4, encontrado: 365 (MH+).
[0651] 3-[4-[4-[[1-[(4-Fluorofenil)carbamoil]ciclopropano- carbonil]amino]fenoxi]-7-metoxiquinolin-6-il]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (195): Composto 195 foi sintetizado a partir do Composto 194 de uma maneira similar àquela da preparação do Composto 43 do Composto 42 no Exemplo 12, exceto pelo fato de que o carbonato de césio foi usado em vez de t- butóxido, DMF foi o solvente, a temperatura de reação foi 80 oC, e o tempo de reação foi 12 h. O composto 195 foi obtido em 68% de rendimento. MS (EI) para C35H35FN4O7, encontrado 643 (MH+).
[0652] O composto a seguir foi feito de uma maneira análoga ao Composto 195 no Exemplo 71 com oxetan-3-ona substituindo a azetidin-3-ona protegida por Boc:
[0653] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[6-(3-hidroxioxetan-3-il)-7-
metoxiquinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (196). MS (EI) para C30H26FN3O6, encontrado 544 (MH+).
[0654] EXEMPLO 72: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[6-(3- HIDROXIAZETIDIN-3-IL)-7-METOXIQUINOLIN-4- IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (197)
[0655] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[6-(3-hidroxiazetidin-3-il)-7- metoxiquinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (197): Composto 197 foi sintetizado a partir do Composto 195 de uma maneira análoga à preparação do Composto 188 do Composto 181 no Exemplo 66 (55% de rendimento). MS (EI) para C30H27FN4O5, encontrado 543 (MH+).
[0656] EXEMPLO 73: 1-N-[4-[6-(AZETIDIN-1-IL)-7-METOXIQUINOLIN-4- IL]OXIFENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (198)
[0657] 1-N-[4-[6-(Azetidin-1-il)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (198): A uma mistura do Composto 43 (150 mg, 0,27 mmol), azetidina (300 mg, 5,25 mmol), e K 3PO4 (212 mg, 1,0 mmol) em DMA (2 ml) foi adicionado bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0). A mistura resultante foi agitada a 100 oC por 12 h. Após o resfriamento, água foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc, lavada com NaCl aq saturado e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC prep para gerar o Composto 198. MS (EI) para C30H27FN4O4, encontrado 527 (MH+).
[0658] Os seguintes compostos foram preparados a partir do Composto 43 num método análogo à síntese do Composto 198 do Composto 43 no Exemplo 73:
[0659] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[6-(3-hidroxiazetidin-1-il)-7- metoxiquinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (199): Azetidin-3- ol foi usado no lugar de azetidina. MS (EI) para C30H27FN4O5, encontrado 543 (MH+).
[0660] 1-N-[4-[6-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-7-metoxiquinolin-4- il]oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (200): O sal de HCl de 3,3-difluoroazetidina foi usado no lugar de azetidina. MS (EI) para C30H25F3N4O4, encontrado 563 (MH+).
[0661] EXEMPLO 74: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-(7-METOXI-6- PIRIDIN-3-ILQUINOLIN-4-IL)OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (201)
[0662] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-(7-metoxi-6-piridin-3-ilquinolin-4- il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (201): Num tubo de reação de micro- onda foram misturados o Composto 43 (50 mg, 0,09 mmol), ácido 3-piridinilboroico (16 mg, 0,13 mmol), Na2CO3 (28 mg, 0,27 mmol), Bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (6 mg, 0,009 mmol), 1,4-dioxano (1,5 ml), e água (0,3 ml). A mistura de reação foi irritada num reator de micro-onda por 10 min a 150 oC. Após o resfriamento, a mistura foi extraída com EtOAc, lavada com NaCl aq saturado, e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC prep para gerar o Composto 201. MS (EI) para C32H25FN4O4, encontrado 549 (MH+).
[0663] Os seguintes compostos preparados a partir do Composto 43 de uma maneira análoga ao método usado para preparar o Composto 201 do Composto 43 no Exemplo 74:
[0664] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-(7-metoxi-6-piridin-4-ilquinolin-4- il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (202): Ácido piridin-4-ilboroico foi usado no lugar de ácido 3-piridinilboroico. MS (EI) para C32H25FN4O4, encontrado 549 (MH+).
[0665] O composto a seguir foi preparado a partir do Composto 44 e o sal de potássio de 5-(trifluoro-14-boraneil)-1H-pirazol de uma maneira análoga à preparação do Composto 201 do Composto 43 e ácido 3-piridinilboroico no Exemplo 74:
[0666] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[6-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (204): MS (EI) para C29H22FN5O3, encontrado 508 (MH+).
[0667] EXEMPLO 75: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-(7-METOXI-6- SULFAMOILQUINOLIN-4-IL)OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (206)
[0668] S-(4-(4-(1-((4-Fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1- carboxamido)fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-il) etanotioato (205): A uma mistura do Composto 43 (200 mg, 0,36 mmol), etanotioato de potássio (83 mg, 0,72 mmol), e DIEA (0,5 ml) em 1,4-dioxano (4 ml) foram adicionados Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) e Xantphos (20 mg, 0,035 mmol). A mistura resultante foi agitada a 120°C em irradiação de micro-onda por 15 min. Após o resfriamento, EtOAc e água foram adicionados. Qualquer material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi lavado com NaCl aq saturado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica para gerar o Composto 205 (37% de rendimento mais 50% do Composto 43 recuperado).
[0669] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-(7-metoxi-6-sulfamoilquinolin-4- il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (206): N-clorosuccinimida (80 mg, 0,6 mmol) foi adicionada a uma mistura de HCl 2N (0,5 ml) e MeCN (3 ml), e a mistura resultante foi resfriada a 0 oC. Uma solução de Composto 205 (80 mg, 0,15 mmol) em MeCN (1,5 ml) foi adicionada. Após a agitação a 0 oC por 2 h, a mistura de reação foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaCl aq saturado e concentrada. O cloreto de sulfonila bruto resultante foi dissolvido em i-PrOH (2 ml), ao qual foi adicionado NH4OH em excesso à temperatura ambiente. Após a reação ter sido concluída, a mistura foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por HPLC prep para gerar o Composto 206 (60% de rendimento). MS (EI) para C27H23FN4O6S, encontrado 551 (MH+).
[0670] Os seguintes compostos foram feitos do Composto 205 por uma maneira análoga àquela do composto 206 que foi feito a partir do Composto 205 na segunda etapa do Exemplo 75:
[0671] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(metilsulfamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (207): O NH4OH foi substituído por metilamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,30-7,28 (m, 3H), 7,17-7,12 (m, 2H), 6,50 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C28H25FN4O6S, encontrado 565,1 (MH+)
[0672] 1-N-[4-[6-(etilsulfamoil)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (208): O NH4OH foi substituído por etilamina. MS (EI) para C29H27FN4O6S, encontrado 579 (MH+).
[0673] O composto a seguir foi feito a partir do Composto 44 de uma maneira análoga àquela do Composto 206 que foi feito a partir do Composto 43 no Exemplo 75:
[0674] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-(6-sulfamoilquinolin-4- il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (209). MS (EI) para C26H21FN4O5S, encontrado 521 (MH+).
[0675] EXEMPLO 76: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-(7-METOXI-6- METILSULFONILQUINOLIN-4-IL)OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (210)
[0676] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-(7-metoxi-6-metilsulfonilquinolin-4- il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (210): Composto 43 (100 mg, 0,18 mmol), metanossulfinato de sódio (40 mg, 0,36 mmol), CuI (5 mg), prolina (6 mg), e NaOH (3 mg) foram misturados em DMSO (1 ml). A mistura resultante foi agitada a 110 oC por 14 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, água foi adicionada. A mistura foi filtrada através de Celite® e lavada com EtOAc. O filtrado de EtOAc foi concentrado e purificado por HPLC prep para gerar o Composto 210 (8% de rendimento). MS (EI) para C28H24FN3O6S, encontrado 550 (MH+).
[0677] EXEMPLO 77: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7- (METOXICARBAMOIL)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (213)
[0678] 4-Cloro-N-metoxiquinolina-7-carboxamida (212): A uma mistura do Composto 211 (60 mg, 289,00 μmol, 1 eq), HATU (180,00 mg, 473,40 μmol, 1,64 eq) e DIEA (150,00 mg, 1,16 mmol, 202,16 μl, 4,02 eq) em DMF (5 ml) foi adicionado cloridrato de O-metil-hidroxilamina (54,00 mg, 646,57 μmol, 49,09 µl, 2,24 eq) numa porção. A mistura foi agitada a 20-30°C por 0,5 h e, então, dividida entre água (10 ml) e EtOAc (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos foram separados, lavados com NaCl aq saturado (10 ml), secos com Na2SO4 anidro e concentrados para gerar o Composto 212 (140 mg, bruto), que foi usado para a próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (EI) para C11H9ClN2O2, encontrado 236,9 (MH+).
[0679] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-(metoxicarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (213): A uma mistura do Composto 212 (140 mg, 591,58 μmol, 1 eq) e do Composto 3 (280,00 mg, 890,84 μmol, 1,51 eq) em DMSO (5 ml) foi adicionado t-BuOK (133 mg, 1,19 mmol, 2,00 eq) numa porção, e a mistura resultante foi agitada a 100°C por 1 h. A mistura de reação foi dividida entre água (10 ml) e EtOAc (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavadas com NaCl aq saturado (10 ml), secos com anidro Na 2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC prep (condições básicas; coluna: Waters Xbridge 150*25 5 u;fase móvel: [água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)- ACN];B%: 32%-57%,6,5min) para gerar o Composto 213 (7,9 mg, 2,54% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,44 - 8,37 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,65 (dd, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,66 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C28H23FN4O5, encontrado 515,1 (MH+).
[0680] O composto a seguir foi preparado a partir do Composto 211 de uma maneira análoga ao método usado para preparar o Composto 213 do Composto 211 no Exemplo 77:
[0681] 1-N-[4-[7-(Etilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (214): O cloridrato de O-metil- hidroxilamina na primeira etapa foi substituído com cloridrato de etilamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,84 (t, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,63 (d, 1H), 3,31 (br s, 2H), 1,47 (s, 4H), 1,18 (t, 3H); MS (EI) para C29H25FN4O4, encontrado 513,1 (MH+).
[0682] EXEMPLO 78: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-METOXI-6-(1,3,4- OXADIAZOL-2-IL)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (220)
[0683] 7-Metoxi-4-(4-nitrofenoxi)quinolina-6-carboxilato de metila (215): Composto 4 (300 mg, 1,2 mmol), 4-nitrofenol (200 mg, 1,42 mmol), e DIEA (230 mg, 1,78 mmol) foram misturados em tolueno (1 ml). A mistura resultante foi agitada a 110 oC por 12 h. Após o resfriamento, água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaCl aq saturado, concentrada e purificada por cromatografia flash de gel de sílica para gerar o Composto 215 (150 mg, 36%). MS (EI) para C18H14N2O6, encontrado: 355 (MH+).
[0684] Ácido 7-metoxi-4-(4-nitrofenoxi)quinolina-6-carboxílico (216): Composto 216 foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do Composto 81 no Exemplo 25. MS (EI) para C17H12N2O6, encontrado: 341 (MH+).
[0685] 7-Metoxi-4-(4-nitrofenoxi)quinolina-6-carbo-hidrazida (217): A uma solução de Composto 216 (45 mg, 0,13 mmol) e DIEA (51 mg, 0,4 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado HATU (100 mg, 0,26 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 10 min, então, NH2NH2•H2O em excesso foi adicionado. Após a reação ter sido concluída, água foi adicionado. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para gerar o Composto Bruto 217, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (EI) para C17H14N4O5, encontrado: 355 (MH+).
[0686] 2-(7-Metoxi-4-(4-nitrofenoxi)quinolin-6-il)-1,3,4-oxadiazol (218):
Composto 217 (66 mg, 0,18 mmol) e p-TsOH•H2O (4 mg, 0,02) foram misturados em ortoformato de trietila (1 ml). A mistura resultante foi agitada a 120 oC por 5 h. Após o resfriamento, a mistura foi concentrada, e NaHCO3 aq saturado foi adicionado. O precipitado foi filtrado e lavado com EtOAc para gerar o Composto Bruto 218, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (EI) para C18H12N4O5, encontrado: 365 (MH+).
[0687] 4-((7-Metoxi-6-(1,3,4-oxadiazol-2-il)quinolin-4-il)oxi)anilina (219): Composto Bruto 218 foi misturado com pó de Fe (50 mg, 0,9 mmol) e NH4Cl (20 mg, 0,36 mmol) em EtOH (2 ml). A mistura resultante foi agitada a 85 oC por 3 h. Após o resfriamento, a mistura foi filtrada por Celite® e lavada com EtOAc, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica para gerar o Composto 219 (40 mg, 66% ao longo de duas etapas). MS (EI) para C18H14N4O3, encontrado: 335 (MH+).
[0688] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1,3,4-oxadiazol-2- il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (220): Composto 220 foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do Composto 175 no Exemplo
64. MS (EI) para C29H22FN5O5, encontrado: 540 (MH+).
[0689] O composto a seguir foi feito de uma maneira análoga à síntese do Composto 220 no Exemplo 78, substituindo o Composto 4 pelo Composto 55:
[0690] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[6-(1,3,4-oxadiazol-2-il)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (221): MS (EI) para C28H20FN5O4, encontrado 510 (MH+).
[0691] EXEMPLO 81: N-(4-((7-BROMOQUINOLIN-4-IL)OXI)FENIL)-N-(4- FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (232)
[0692] N-(4-((7-Bromoquinolin-4-il)oxi)fenil)-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (232): A uma mistura do Composto 231 (1 g, 4,13 mmol) e do Composto 3 (1,3 g, 4,13 mmol) em DMF (8 ml) foi adicionado Cs2CO3 (2,7 g, 8,26 mmol). A mistura resultante foi agitada a 85°C por 12 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água e filtrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash para gerar o Composto 232 (1,5 g, 69% de rendimento). MS (EI) para C26H19BrFN3O3, encontrado 520, 522 (MH+)
[0693] EXEMPLO 85: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-(7- SULFAMOILQUINOLIN-4-IL)OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (254)
[0694] Etanotioato de S-(4-(4-(1-((4-Fluorofenil)carbamoil)ciclopropano- 1-carboxamido)fenoxi)quinolin-7-ila) (253): Composto 253 foi sintetizado a partir do Composto 232 de uma maneira análoga à preparação do Composto 205 do Composto 43 no Exemplo 75 (170 mg, bruto). MS (EI) para C28H22FN3O4S, encontrado: 516,0 (MH+).
[0695] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-(7-sulfamoilquinolin-4- il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (254): Composto 254 foi sintetizado a partir do Composto 253 de uma maneira análoga à preparação do Composto 206 do Composto 205 no Exemplo 75 (170 mg, bruto). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,11 (dd, Hz, 1H), 7,88 - 7,75 (m, 4H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,85 (d, 1H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C26H21FN4O5S, encontrado: 521,0 (MH+).
[0696] EXEMPLO 86: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-[(E)-N-METOXI-C- METILCARBONIMIDOIL]QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1-
DICARBOXAMIDA (256)
[0697] 1-N-[4-(7-Acetilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (255): Composto 232 (100 mg, 192,18 μmol, 1 eq), tributil(1-etoxivinil)estanano (138,81 mg, 384,36 μmol, 129,73 µl, 2 eq), e Pd(PPh3)2Cl2 (13,49 mg, 19,22 μmol, 0,1 eq) em tolueno (2 ml) foram desgaseificados com nitrogênio por 10 min e aquecidos a 110°C por 12 h sob nitrogênio. Após o resfriamento, KF (2 ml, 2M) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. HCl aq a 6 M (2 ml) foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi agitada a 25°C por 30 min. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, NaCl aq saturado, seca (Na 2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1), seguido de recristalização de MeOH (2 ml) e liofilização para gerar o Composto 255 (12,4 mg, 10,63% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,46 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,57 (br s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 6,64 (d, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,76 (s, 2H), 1,67 (s, 2H); MS (EI) para C28H22FN3O4, encontrado: 484,2 (MH+).
[0698] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-[(E)-N-metoxi-C- metilcarbonimidoil]quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (256): A uma mistura do Composto 255 (50 mg, 103,41 μmol, 1 eq) em EtOH (2 ml) e H2O (0,3 ml) foi adicionada O-metil-hidroxilamina (43,18 mg, 517,07 μmol, 5 eq,
HCl). A mistura foi agitada a 50°C por 1 h. A mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc=5/1 a 1/1), seguido de repurificação por recristalização de MeOH (2 ml) para gerar o Composto 256 (27 mg, 48,90% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,24 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,72 (br d, 1H), 8,48 - 8,40 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,23 (br d, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,83 (br d, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,89 - 1,81 (m, 2H), 1,68 - 1,64 (m, 2H); MS (EI) para C29H25FN4O4, encontrado: 513,1 (MH+).
[0699] EXEMPLO 87: 4-(4-AMINO-2-FLUOROFENOXI)-7-METOXI-N- METILQUINOLINA-6-CARBOXAMIDA (258)
[0700] 4-Cloro-7-metoxi-N-metilquinolina-6-carboxamida (257): Metilamina (8 M, 50 ml, 10,07 eq) em EtOH foi adicionada a uma solução de Composto 4 (10 g, 39,74 mmol, 1 eq) em THF (150 ml) a 30°C. A mistura de reação foi agitada a 30°C por 25 h. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi transformado em pasta aquosa com água morna (100 ml) e filtrado. A torta de filtrado foi seca sob vácuo para gerar o Composto 257 como um sólido branco (9 g, 90,35% de rendimento). MS (EI) para C12H11ClN2O2, encontrado: 251,0 (MH+).
[0701] 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolina-6- carboxamida (258): Composto 258 foi sintetizado a partir do Composto 257 e 4- amino-2-fluorofenol de uma maneira análoga à síntese do Composto 171 dos Compostos 42 e 2 no Exemplo 62.
[0702] EXEMPLO 88: 1-N-[3-FLUORO-4-[7-METOXI-6- (METILCARBAMOIL)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]-1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N’- METILCICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (262)
[0703] 1-((4-Fluorofenil)(metil)carbamoil)ciclopropano-1-carboxilato de metila (260): Uma solução de Composto 259 (215 mg, 1,5 mmol, 1,5 eq), HATU (568 mg, 149 μmol, 1,5 eq) e DIEA (0,52 ml, 3 eq) em DMF (5 ml, 0,2M) foi agitada à temperatura ambiente por 15 min. 4-Fluoro-N-metilanilina (124 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 17 h. A água foi adicionada e a mistura resultante extraída com EtOAc. As duas fases foram separadas e a camada orgânica seca com Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida, absorvida em gel de sílica, e purificada por CombiFlash (60:40 Hexanos:EtOAc) para gerar o Composto 260 (221 mg, 88,7% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,38-7,35 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 1,37 (d, 2H), 1,17 (bs. 2H).
[0704] Ácido 1-((4-Fluorofenil)(metil)carbamoil)ciclopropano-1- carboxílico (261): Uma solução de Composto 260 (60 mg, 0,23 mmol, 1,0 eq) e NaOH (20 mg, 0,5 mmol) em MeOH e THF (1 ml cada) foi agitada a 50°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, HCl 1N foi adicionado, e a mistura resultante foi extraída com DCM. As duas fases foram separadas, e a camada orgânica foi seca com Na 2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para gerar o Composto Bruto 261 que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional (44,7 mg, 79% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,39 (br s, 2H), 7,25 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,24 (br s, 2H), 0,99 (br s. 2H).
[0705] 1-N-[3-Fluoro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)-1-N’-metilciclopropano-1,1-dicarboxamida (262): Uma solução de Composto 261 (23,7 mg, 0,1 mmol, 1,5 eq), HATU (38 mg, 0,1 mmol, 1,5 eq) e DIEA (34 μl, 3,0 eq) em DMF (0,4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 min. O composto 258 (23,7 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 17 h. Água foi adicionada à mistura, e o sólido resultante foi extraído em EtOAc. As duas fases foram separadas, e a camada orgânica foi seca com Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida, absorvida em gel de sílica e purificada por CombiFlash (5:95 MeOH:DCM). O produto resultante foi adicionalmente purificado por HPLC prep para gerar o Composto 262 (7 mg, 18,8% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,22 (b m, 3H), 7,04 (t, 2H) 6,65 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,78 (d, 3H), 1,37 (d, 2H), 1,17 (b s, 2H); MS (EI) para C30H26F2N4O5, encontrado 561,0 (MH+).
[0706] O composto a seguir 263 foi feito usando uma variação do método usado na síntese do Composto 262 no Exemplo 88:
[0707] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin- 4-il]oxifenil]-1-N’-metilciclopropano-1,1-dicarboxamida (263): Composto 258 foi substituído por 4-(4-aminofenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolina-6-carboxamida na última etapa da sequência de três etapas do Exemplo 88, A 4-(4-aminofenoxi)-7- metoxi-N-metilquinolina-6-carboxamida foi sintetizada da mesma maneira que o Composto 258 no Exemplo 87, substituindo o 4-amino-2-fluorofenol na segunda etapa com 4-aminofenol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (br s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,18 (d, 3H), 7,11 (t, 2H) 6,47 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,85 (d, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,37 (d, 2H), 1,24 (br s. 2H); MS (EI) para C30H27FN4O5, encontrado 543,0 (MH+).
[0708] Os seguintes compostos foram feitos a partir do Composto 259 e Composto 258 seguindo o mesmo procedimento de 3 etapas usado para sintetizar o Composto 262 do Composto 259 e Composto 258 no Exemplo 88:
[0709] 1-N’-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-N-[3-fluoro-4-[7-metoxi-6- (metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (264):
A 4-fluoro-N-metilanilina na primeira etapa foi substituída com 2-cloro-4- fluoroanilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,84-7,79 (m, 2H), 7,47, (s, 2H), 7,40 (t, 2H) 7,18 (t, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,77 (d, 3H), 1,56 (br s, 2H), 1,53 (br s. 2H); MS (EI) para C29H23ClF2N4O5, encontrado 581,0 (MH+).
[0710] 1-N-[3-Fluoro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]-1-N’-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (265): A 4-fluoro-N-metilanilina na primeira etapa foi substituída com 4-fluoro-2-metilanilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,54 (br s, 2H), 7,47 (t, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,03 (t, 1H) 6,49 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,85 (d, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,54 (s, 4H); MS (EI) para C30H26F2N4O5, encontrado 561,0 (MH+).
[0711] 1-N’-(4-Fluoro-2,6-dimetilfenil)-1-N-[3-fluoro-4-[7-metoxi-6- (metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (267): A 4-fluoro-N-metilanilina na primeira etapa foi substituída com 4-fluoro-2,6- dimetilanilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,32 (d1H), 7,87 (d1H), 7,46- 7,36 (m, 3H), 6,88 (d, 2H), 6,41 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,77 (d, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C31H28F2N4O5, encontrado 575,0 (MH+).
[0712] 1-N-[3-Fluoro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]-1-N’-(4-fluoro-2-metoxifenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (268): A 4-fluoro-N-metilanilina na primeira etapa foi substituída com 4-fluoro-2- metoxianilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,2 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,98-7,96 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,54-7,47 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 6,77 (t, 1H) 6,51 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,86 (d, 3H), 1,62 (s, 2H), 1,58 (s. 2H); MS (EI) para C30H26F2N4O6, encontrado 577,0 (MH+).
[0713] 1-N-[3-Fluoro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]-1-N’-(4-fluoro-2-propan-2-iloxifenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida (269): A 4-fluoro-N-metilanilina na primeira etapa foi substituída com 4-fluoro-2-isopropoxianilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,52- 7,41 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 6,68 (t, 1H), 6,41 (d, 1H), 4,64-4,58 (m, 1H), 3,96 (s, 3H),
2,78 (d, 3H), 1,51 (s, 2H), 1,40 (s. 2H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H); MS (EI) para C32H30F2N4O6, encontrado 605 (MH+)
[0714] 1-N’-(2-ciclopropil-4-fluorofenil)-1-N-[3-fluoro-4-[7-metoxi-6- (metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (270): A 4-fluoro-N-metilanilina na primeira etapa foi substituída com 2-ciclopropil-4- fluoroanilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,53 (br s, 1H), 9,99 (br s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,49 (br s, 1H), 7,01 (t, 1H) 6,82 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,85 (d, 3H), 1,97 (br s, 1H), 1,58 (s, 4H), 0,94 (d, 2H), 0,67 (d, 2H); MS (EI) para C32H28F2N4O5, encontrado 587,4 (MH+).
[0715] A 2-ciclopropil-4-fluoroanilina usada na síntese do Composto 270 foi sintetizada pelo seguinte procedimento:
[0716] (2-Bromo-4-fluorofenil)carbamato de terc-butila (289 mg, 1 mmol, 1,0 eq), boroato de ciclopropila MIDA (236 mg, 1,2 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (636 mg, 3,0 eq) foram adicionados a tolueno:água (4:1) num tubo de reação de parede espessa e desgaseificados com nitrogênio por 5 min. O acetato de paládio (9 mg, 4 porcentagem em mol) e 2-(diciclo-hexil)fosfinobifenila (28 mg 8 porcentagem em mol) foram adicionados à mistura e desgaseificados com nitrogênio por mais 5 min. O tubo foi tampado e a mistura foi aquecida sob nitrogênio a 100°C de um dia para o outro. Após o resfriamento à temperatura ambiente, as duas fases foram separadas. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, concentrada sob pressão reduzida, absorvida em gel de sílica e purificada por CombiFlash usando 70:30 Hexanos:DCM como gradiente para gerar (2-ciclopropil-4- fluorofenil)carbamato de terc-butila como um óleo incolor (90 mg, 36% de rendimento).
[0717] Uma solução de (2-ciclopropil-4-fluorofenil)carbamato de terc-butila
(86 mg, 0,3 mmol, 1,0 aq) e TFA (77mg, 2,0 eq) em DCM (1 ml) foi agitada a 40°C de um dia para o outro. A solução de reação foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, DCM (4 ml) foi adicionado, e a solução foi lavada com NaHCO3 aq saturado, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar 2-ciclopropil-4-fluoroanilina bruto como um óleo quase incolor (43 mg, 81% de rendimento) que é usado em reações subsequentes sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,16-7,13 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 1,91-1,85 (m, 1H), 1,0 (d, 2H), 0,73 (d, 2H).
[0718] EXEMPLO 89: ÁCIDO 1-((3-FLUORO-4-((7-METOXI-6- (METILCARBAMOIL)QUINOLIN-4-IL)OXI)FENIL)-CARBAMOIL)- CICLOPROPANO-1-CARBOXÍLICO (272)
[0719] 1-((3-Fluoro-4-((7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4- il)oxi)fenil)-carbamoil)ciclopropano-1-carboxilato de metila (271): Uma solução de Composto 259 (108 mg, 0,7 mmol, 1,5 eq), HATU (285 mg, 0,75 mmol, 1,5 eq) e DIEA (0,26 ml, 3 eq) em DMF (2,5 ml, 0,2M) foi agitada à temperatura ambiente por 15 min. Composto 258 (170 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 17 h. A água foi adicionada, e a mistura resultante extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com NaCl aq saturado, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi absorvido em gel de sílica e purificado por CombiFlash usando 1:8 Hexanos:EtOAc seguido de gradiente de 1:6 Hexanos:DCM. O produto resultante foi sonicado com Hexanos. O sólido resultante foi filtrada, dissolvido em
DCM e lavado com solução de LiCl 10% aq. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada para gerar o Composto 271 (90 mg, 38% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (br s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 6,52 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,85 (d, 3H), 1,46-1,45 (m, 2H), 1,43-1,42 (m, 2H).
[0720] Ácido 1-((3-fluoro-4-((7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4- il)oxi)fenil)carbamoil)-ciclopropano-1-carboxílico (272): Uma solução de Composto 271 (70 mg, 0,2 mmol, 1,0 eq) e NaOH (12 mg, 0,5mmol) em MeOH e THF (1 ml cada) foi agitada a 50°C de um dia para o outro. Permitiu-se que a solução de reação resfriasse e, então, fosse concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, HCl aq 1N foi adicionado, e a mistura resultante foi extraída com DCM. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar o Composto Bruto 272 (60 mg, 89% de rendimento), que foi usado em reações subsequentes sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (br s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54-7,5 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,85 (d, 3H), 1,43 (s, 4H).
[0721] EXEMPLO 90: 1-N’-[3-FLUORO-4-[7-METOXI-6- (METILCARBAMOIL)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]-1-N-[4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (273)
[0722] 1-N’-[3-Fluoro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]-1-N-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (273): Composto 273 foi sintetizado a partir do Composto 272 e 4-(trifluorometil)anilina usando técnicas de formação de ligação de amida de HATU padrão, tais como aquelas usadas no Exemplo 3, no Exemplo 4 e na primeira etapa do Exemplo 89. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,90 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,64 - 1,54 (m, 4H). MS (EI) para C30H24F4N4O5 encontrado 597,2 (MH+). O composto a seguir foi feito a partir do Composto 272 seguindo o mesmo procedimento usado para sintetizar o Composto 273 do Composto 272 Exemplo
90:
[0723] 1-N-(4-Clorofenil)-1-N’-[3-fluoro-4-[7-metoxi-6- (metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (274): A 4-(trifluorometil)anilina foi substituída com 4-cloroanilina. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,99 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,65 (d, 3H), 7,54 (q, 2H), 7,06 (d, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 1,84 - 1,64 (m, 4H). MS (EI) para C29H24ClFN4O5 encontrado 563,2 (MH+).
[0724] EXEMPLO 91: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-[(E)-METOXI- IMINOMETIL]QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (278)
[0725] (4-Cloroquinolin-7-il)metanol (275): A uma solução de LiAlH4 (116,45 mg, 3,07 mmol, 1,7 eq) em THF (5 ml) foi adicionado o Composto 161 (400 mg, 1,80 mmol, 1 eq) em THF (2 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C por 3 h. Na2SO4·10H2O(50 mg) foi adicionado, a mistura resultante foi filtrada, e o filtrado foi seco com Na2SO4 anidro e, então, concentrado em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (ISCO®; 4 g de Coluna Flash de Sílica de SepaFlash®, Eluente de 70~100% de acetato de etila/gradiente de Éter de petróleo a 25 ml/min) para gerar o Composto 275 como um sólido amarelo claro (150 mg, 36,5% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,74 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,99 (br s, 1H).
[0726] N-(4-Fluorofenil)-N-(4-((7-(hidroximetil)quinolin-4- il)oxi)fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (276): Composto 276 foi sintetizado a partir do Composto 275 e do Composto 3 de uma maneira análoga ao método usado para sintetizar o Composto 43 do Composto 42 e Composto 3 na última etapa do Exemplo 12, reduzindo a temperatura de reação para 85°C. 1H RMN (400 MHz,
CD3OD) δ 8,63 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,68 (dd, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,09 (t, 2H), 6,66 (d, 1H), 4,88 (s, 2H),1,66 (d, 4H); MS (EI) for C27H22FN3O4, encontrado 472,1 (MH+).
[0727] N-(4-Fluorofenil)-N-(4-((7-formilquinolin-4- il)oxi)fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (277): A uma solução de Composto 276 (100 mg, 212,1 µmol, 1 eq) em DCM (5 ml) foi adicionado MnO 2 (239,72 mg, 2,76 mmol, 13 eq). A mistura foi agitada a 20°C por 1 h. A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para gerar o Composto 277 como um óleo amarelo (50 mg, 40,2% de rendimento). MS (EI) para C27H20FN3O4, encontrado 470,0 (MH+).
[0728] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-[(E)-metoxi-iminometil]quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (278): A uma mistura do Composto 277 (50 mg, 106,5 µmol, 1 eq) em EtOH (3 ml) e água (0,3 ml) foi adicionada O- metil-hidroxilamina (44,47 mg, 532,5 μmol, 5 eq, HCl). A mistura foi agitada a 50°C por 2 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e EtOH (3 ml) foi adicionado ao resíduo. O sólido branco resultante foi coletado e, então, purificado por HPLC prep (YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um;fase móvel: [água(0,225%FA)-ACN];B%: 37%-77%,10min) para gerar o Composto 278 como um sólido branco (14,5 mg, 26,2% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,70 - 7,61 (m, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,60 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C28H23FN4O4, encontrado 499,2 (MH+).
[0729] EXEMPLO 92: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7-METOXI-6- (METILCARBAMOILAMINO)-QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (279)
[0730] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoilamino)- quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (279): A uma mistura do Composto 43 (60 mg, 109,02 µmol, 1 eq) em dioxano (3 ml) foi adicionado 1- metilureia (48,46 mg, 654,10 µmol, 6 eq), Pd2(dba)3 (14,97 mg, 16,35 µmol, 0,15 eq), Xantphos (18,92 mg, 32,70 µmol, 0,3 eq), e Cs 2CO3 (99,46 mg, 305,25 µmol, 2,8 eq) numa atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 100°C por 1 h. A mistura de reação foi concentrada, e água (20 ml) foi adicionada ao resíduo. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro e concentrados em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por HPLC prep (coluna: DuraShell 150*25mm*5um; fase móvel: [água (0,05% hidróxido de amônia v/v)-ACN]; B%: 30%-70%, 10min) para gerar o Composto 279 como um sólido branco (12,8 mg, 20,7% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,65 (dd, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,24-7,12 (m, 4H), 6,95 (br d, 1H), 6,41 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,48 (br d, 4H); MS (EI) para C29H26FN5O5, encontrado 544,3 (MH+).
[0731] EXEMPLO 93: N-[4-[4-[[1-[(4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL]CICLOPROPANO-CARBONIL]AMINO]FENOXI]- 7-METOXIQUINOLIN-6-IL]CARBAMATO DE METILA (280)
[0732] N-[4-[4-[[1-[(4-Fluorofenil)carbamoil]ciclopropano- carbonil]amino]fenoxi]-7-metoxiquinolin-6-il]carbamato de metila (280): Composto 280 foi sintetizado a partir do Composto 43 de uma maneira análoga ao método usado para sintetizar o Composto 279 do Composto 43 no Exemplo 92, substituindo a 1-metilureia com carbamato de metila. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,17 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C29H25FN4O6, encontrado 567,3 [M+Na]+
[0733] EXEMPLO 94: 1-N’-(4-FLUOROFENIL)-1-N-[4-[7- (METILCARBAMOILAMINO)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (281)
[0734] 1-N’-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-(metilcarbamoilamino)quinolin-4- il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (281): Uma mistura de Composto 232 (100 mg, 192,18 µmol, 1 eq), metilureia (42,71 mg, 576,54 µmol, 3 eq), Xantphos (22,24 mg, 38,44 µmol, 0,2 eq), t-BuONa (36,94 mg, 384,36 µmol, 2 eq) e Pd2(dba)3 (17,60 mg, 19,22 µmol, 0,1 eq) em dioxano (5 ml) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio três vezes, seguido da agitação a 100°C por 16 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC prep (coluna: Xtimate C18 10μ 250 mm *50mm;fase móvel: [água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN];B%: 39%-69%,9min) para gerar o Composto 281 como um sólido branco (56,9 mg, 57,4% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,69-7,57 (m, 3H), 7,22 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 2,69 (d, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C28H24FN5O4, encontrado 514,3 (MH+).
[0735] EXEMPLO 95: N-[4-[4-[[1-[(4- FLUOROFENIL)CARBAMOIL]CICLOPROPANOCARBONIL]- AMINO]FENOXI]QUINOLIN-7-IL]CARBAMATO DE METILA (282)
[0736] N-[4-[4-[[1-[(4-Fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]- amino]fenoxi]quinolin-7-il]carbamato de metila (282): Composto 282 foi sintetizado a partir do Composto 232 de uma maneira análoga ao método usado para sintetizar o Composto 281 do Composto 232 no Exemplo 94, substituindo a 1- metilureia com carbamato de metila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,82-10,72 (m, 1H), 10,40-10,33 (m, 1H), 10,12-10,04 (m, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,50
(d, 1H), 7,93-7,81 (m, 3H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,78 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,50 (s, 4H); MS (EI) para C28H23FN4O5, encontrado 515,3 (MH+).
[0737] EXEMPLO 96: CLORIDRATO DE 1-N-[4-[6-(3-ETIL-1,2,4- OXADIAZOL-5-IL)-7-METOXIQUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]-1-N’-(4- FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (283)
[0738] Cloridrato de 1-N-[4-[6-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7- metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida (283): A uma solução de Composto 6 (30 mg, 0,058 mmol), (Z)-N’- hidroxipropionimidamida (7,22 mg, 0,058 mmol), e DIEA (44uL, 0,17 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado HATU (26,45 mg, 0,070 mmol), e a reação foi agitada à temperatura ambiente até o material de partida desaparecer conforme determinado pelo monitoramento com LC-MS. A mistura de reação foi então, aquecida a 60 oC por 2 h. NaHCO3 aq saturado foi adicionado à mistura resultante, que foi, então, extraído com DCM (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaCl aq saturado, secos com Na2SO4 e concentrados. O bruto resíduo resultante foi submetido à purificação de HPLC (Gemini-NX, 10uM, 250x30 mm, coluna C18; eluente: 0,1 a 100% de acetonitrila em água, ambos os eluentes contendo 0,1% de ácido trifluoroacético, eluição de gradiente ao longo de 15 min) e subsequentemente congelamento a seco. O pó resultante foi constituído em 20% de MeOH em DCM, passado através de uma coluna de troca iônica Agilent PL- HCO3 (ou constituído em DCM e lavado com bicarbonato de sódio saturado) e concentrado sob pressão reduzida. HCl (4M em Dioxano, 0,5 ml; ou 1M aq, 1 ml) foi adicionado, os solventes voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo resultante seco sob alto teor de vácuo para gerar o sal de cloridrato do Composto 283 (4,1 mg, 11,7% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,29 (s, 1H), 8,94 (d, 1H), 7,86 (q, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,61 – 7,54 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,10 (t, 2H), 7,02 (d, 1H), 4,26 (s, 3H), 2,91 (q, 2H), 1,68 (s, 4H), 1,42 (t, 3H). MS (EI) para C31H26FN5O5 encontrado 568,2 (MH+).
[0739] EXEMPLO 97: 1-N’-[3-FLUORO-4-[6-METIL-7- (METILCARBAMOIL)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]-1-N-(4- FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (289)
[0740] 4-Hidroxi-6-metilquinolina-7-carboxilato de metila (284): Uma mistura de Composto 139 (290 mg, 1,11 mmol, 1 eq) e AcONa (454,26 mg, 5,54 mmol, 5 eq) em AcOH (6 ml) e água (10 ml) foi agitada a 90oC por 48 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi neutralizada com NaHCO3 aq saturado e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos combinados foram secos com Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para gerar o Composto 284 como um sólido amarelo claro (200 mg, 74,8% de rendimento) que foi usado diretamente em reações subsequentes sem purificação adicional. MS (EI) para C12H11NO3, encontrado 218,1 (MH+).
[0741] 4-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-6-metilquinolina-7-carboxilato de metila (285): A uma mistura do Composto 284 (200 mg, 828,65 µmol, 1 eq) e 1,2- difluoro-4-nitro-benzeno (197,75 mg, 1,24 mmol, 137,32 µl, 1,5 eq) em ACN (15 ml) foi adicionado Cs2CO3 (809,97 mg, 2,49 mmol, 3 eq) a 25oC, seguido da agitação a 70ºC por 2 h. Após ser permitido o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaCl aq saturado (60 ml), secos com Na 2SO4 anidro e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica eluindo com EtOAc em éter de petróleo (0~60%) para gerar o Composto 285 como um light sólido amarelo (120 mg, 38,6% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,23-8,15 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,79 (s, 3H); MS (EI) para C18H13FN2O5, encontrado 357,0 (MH+).
[0742] 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-6-metilquinolina-7-carboxilato de metila (286): Composto 286 foi sintetizado a partir do Composto 285 usando um método análogo àquele usado para converter o Composto 218 em Composto 219 no Exemplo 78. MS (EI) para C18H15FN2O3, encontrado 326,9 (MH+).
[0743] 4-(2-Fluoro-4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1- carboxamido)fenoxi)-6-metilquinolina-7-carboxilato de metila (287): Uma mistura de Composto 1 (51,30 mg, 218,34 µmol, 1,5 eq) em SOCl2 (8,20 g, 68,92 mmol, 5,00 ml, 473,51 eq) foi agitada por 1 h a 65 oC. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em tolueno e reconcentrado. Ao resíduo resultante foi adicionado uma solução de Composto 286 (50 mg, 145,56 µmol, 1,0 eq) em THF (5 ml) e, então, foi adicionada trietilamina (44,19 mg, 436,69 µmol, 60,78 µl, 3 eq). A mistura resultante foi agitada por 1 h a 25 oC. A mistura de reação foi extinta com água (30 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos combinados foram secos com Na2SO4 anidro e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica aluindo com (EtOAc em éter de petróleo = 0~70%) para gerar o Composto 287 como branco esbranquiçado (70 mg, 85,95% de rendimento). MS (EI) para C29H23F2N3O5, encontrado 532,0 (MH+).
[0744] Ácido 4-(2-fluoro-4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1- carboxamido)fenoxi)-6-metilquinolina-7-carboxílico (288): Uma mistura de Composto 287 (70,0 mg, 125,12 µmol, 1 eq) e LiOH·H2O (26,25 mg, 625,58 µmol, 5 eq) em THF (5 ml) e água (5 ml) foi agitada por 4 h a 25 oC. A mistura de reação foi acidificada com HCl aq a 1 M até alcançar um pH de ~5. A mistura foi, então, diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro e concentrados para gerar o Composto 288 como um sólido branco (70 mg, 86,49% de rendimento) que foi usado diretamente em reações subsequentes sem purificação adicional. MS (EI)
para C28H21F2N3O5, encontrado 518,1 (MH+).
[0745] 1-1-N’-[3-Fluoro-4-[6-metil-7-(metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (289): Composto 289 foi sintetizado a partir do Composto 288 de uma maneira análoga à preparação do Composto 8 no Exemplo 4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,39 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,63 (dd, 2H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,59 (d, 1H), 2,82 (d, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,47 (d, 4H); MS (EI) para C29H24F2N4O4, encontrado 531,1 (MH+). Os seguintes compostos foram feitos a partir do Composto 139 usando o mesmo processo de 6 etapas usado para sintetizar o Composto 289 no Exemplo 97:
[0746] 1-N’-[2,5-Difluoro-4-[6-metil-7-(metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (290): O 1,2- difluoro-4-nitrobenzeno na Etapa 2 foi substituído com 1,2,4-trifluoro-5- nitrobenzeno. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,09 (br s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 6,96-7,06 (m, 3H), 6,47 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 3,01 (d, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,72-1,78 (m, 2H), 1,59-1,62 (m, 2H); MS (EI) para C29H23F3N4O4, encontrado 549,1 (MH+).
[0747] 1-N’-[2-Cloro-5-fluoro-4-[6-metil-7-(metilcarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (291): O 1,2- difluoro-4-nitrobenzeno na Etapa 2 foi substituído com 1-cloro-4,5-difluoro-2- nitrobenzeno. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,08 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,06 (t, 2H), 6,54 (d, 1H), 6,15-6,07 (m, 1H), 3,08 (d, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,82-1,72 (m, 4H); MS (EI) para C29H23ClF2N4O4, encontrado 565,1 (MH+).
[0748] 1-N-(4-Fluorofenil)-1-N’-[2,3,5-trifluoro-4-[6-metil-7- (metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (292): O 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno na Etapa 2 foi substituído com 1,2,3,4-tetrafluoro-5- nitrobenzeno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,33 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,54-8,48 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,08-8,02 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,23-7,14 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 2,83 (d, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,62-1,57 (m, 2H); MS (EI) para C29H22F4N4O4, encontrado 567,1 (MH+).
[0749] EXEMPLO 98: 1-N’-[4-(7-CARBAMOIL-6-METILQUINOLIN-4- IL)OXI-3-FLUOROFENIL]-1-N-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1- DICARBOXAMIDA (293)
[0750] 1-N’-[4-(7-Carbamoil-6-metilquinolin-4-il)oxi-3-fluorofenil]-1-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (293): Composto 293 foi sintetizado a partir do Composto 288 de uma maneira análoga à preparação do Composto 7 no Exemplo 3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,59 (d, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,47 (d, 4H); MS (EI) para C28H22F2N4O4, encontrado 517,1 (MH+).
[0751] O composto a seguir foi feito usando um processo similar àquele usado para sintetizar o Composto 293 do Composto 288 no Exemplo 98:
[0752] 1-N’-[4-(7-Carbamoil-6-metilquinolin-4-il)oxi-2,5-difluorofenil]-1- N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (294): Composto 288 foi substituído com ácido 4-(2,5-difluoro-4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1- carboxamido)fenoxi)-6-metilquinolina-7-carboxílico, que foi feito usando o mesmo procedimento de múltiplas etapas usado para sintetizar o Composto 288 no Exemplo 97, substituindo o 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno na Etapa 2 com 1,2,4- trifluoro-5-nitrobenzeno. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,19 (br s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,26 (br s, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,47 (dd, 2H), 7,03-7,12 (m, 3H), 6,55 (d, 1H), 6,04 (br s, 1H), 5,78 (br s, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,67-1,69 (m, 2H); MS (EI) para C28H21F3N4O4, encontrado 535,1 (MH+).
[0753] EXEMPLO 99: 1-N’-[3-FLUORO-4-[7-(2- HIDROXIETOXICARBAMOIL)QUINOLIN-4-IL]OXIFENIL]-1-N-(4- FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (301)
[0754] 4-Hidroxiquinolina-7-carboxilato de metila (296): A um frasco de fundo redondo foi adicionado o Composto 295 (5 g, 22,32 mmol, 1 eq) e TEA (22,58 g, 223,16 mmol, 31,06 ml, 10 eq) em MeOH (60 ml) e DMSO (20 ml). DPPP (1,84 g, 4,46 mmol, 0,2 eq) e Pd(OAc)2 (1,00 g, 4,46 mmol, 0,2 eq) foram, então, adicionados. O frasco foi purgado com monóxido de carbono duas vezes e deixado sob 0,207 MPa (30 psi) de monóxido de carbono enquanto aquecido a 70°C por 12 h. MeOH (100 ml) foi adicionado, a suspensão resultante foi filtrada através de um bloco de Celite, e a torta de filtro foi lavada com MeOH (3 x 50 ml). Os filtrados combinados foram concentrados, e o produto bruto resultante foi lavado com água (50 ml), triturado com MeOH (15 ml), e filtrado para gerar o Composto 296 como um sólido amarelo (3,5 g, 77,19% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,98 (br s, 1H), 8,23-8,15 (m, 2H), 8,01 (dd, 1H), 7,81 (br d, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,90 (s, 3H); MS (EI) para C11H9NO3, encontrado 203,9 (MH+).
[0755] 4-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)quinolina-7-carboxilato de metila (297): Composto 297 foi feito a partir do Composto 296 de uma maneira análoga àquela do Composto 285 que foi feito a partir do Composto 284 no Exemplo 97. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88-8,83 (m, 2H), 8,37 (d, 1H), 8,25-8,16 (m, 3H), 7,43 (t,1H), 6,70 (d, 1H), 4,04 (s, 3H).; MS (EI) para C17H11FN2O5, encontrado 343,2 (MH+).
[0756] 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)quinolina-7-carboxilato de metila (298): Composto 298 foi sintetizado a partir do Composto 297 usando um método análogo àquele usado para converter o Composto 218 em Composto 219 no Exemplo 78. MS (EI) para C17H13FN2O3, encontrado 312,9 (MH+).
[0757] 4-(2-Fluoro-4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1- carboxamido)fenoxi)quinolina-7-carboxilato de metila (299): Composto 1 (428,83 mg, 1,92 mmol, 3 eq) foi suspenso em DCM anidro (10 ml) a 25°C. DMF (4,68 mg, 64,04 µmol, 4,93 µl, 0,1 eq) foi adicionado com agitação sob nitrogênio, seguido de (COCl)2 (290,00 mg, 2,28 mmol, 0,2 ml, 3,57 eq). A mistura foi agitada a 25°C por 30 min. Tolueno (5,0 ml) foi adicionado e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto de cloreto de acila resultante foi dissolvido em THF anidro (1,0 ml). Uma solução de Composto 298 (200 mg, 640,42 µmol, 1 eq) em DMA (6 ml) foi adicionada ao cloreto de acila preparado acima em THF com agitação sob nitrogênio. A reação foi agitada a 25°C por 0,5 h. A mistura de reação foi vertida em NaHCO3 aq saturado (100 ml) e extraída com DCM (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aq saturado (15 ml) e, então, NaCl aq saturado (15 ml), secos com Na2SO4 anidro e concentrados em vácuo para gerar o Composto 299 como um sólido amarelo (270 mg, 81,47% de rendimento) que foi usado em reações subsequentes sem purificação adicional. MS (EI) para C28H21F2N3O5, encontrado 518,1 (MH+).
[0758] Ácido 4-(2-fluoro-4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1- carboxamido)-fenoxi)quinolina-7-carboxílico (300): Composto 300 foi feito a partir do Composto 299 de uma maneira análoga àquela do Composto 288 que foi feito a partir do Composto 287 no Exemplo 97. MS (EI) para C27H19F2N3O5, encontrado 504,1 (MH+).
[0759] 1-N’-[3-Fluoro-4-[7-(2-hidroxietoxicarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (301): A uma solução de Composto 300 (80 mg, 158,90 µmol, 1 eq) em DMF (3 ml) foram adicionados HATU (72,50 mg, 190,68 µmol, 1,2 eq) e DIEA (61,61 mg, 476,71 µmol, 83,03 µl, 3 eq), e a mistura resultante foi agitada a 25°C por 30 min. 2-amino- oxietanol (14,70 mg, 190,68 µmol, 1,2 eq) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 25°C por mais 2 h. A mistura de reação foi vertida em NH4Cl aq saturado
(50 ml) e extraída com DCM (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por HPLC prep (Coluna: Boston Prime C18 150*30mm *5um, gradiente: 43-63% de acetonitrila em água (0,05% de NH3H2O), taxa de fluxo: 25 ml/min) para gerar o Composto 301 como um sólido branco (46,8 mg, 52,36% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (br s, 1H), 10,41 (br s, 1H), 10,01 (br s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,45- 8,40 (m, 2H), 8,01 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,20-7,11 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 4,80 (br s, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 1,51-1,43 (m, 4H); MS (EI) para C29H24F2N4O6, encontrado 563,1 (MH+). Os seguintes compostos foram feitos a partir do Composto 295 usando o mesmo processo de 6 etapas usado para sintetizar o Composto 301 no Exemplo 99:
[0760] 1-N’-[2,5-Difluoro-4-[7-(2-hidroxietoxicarbamoil)quinolin-4- il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (302): O 1,2- difluoro-4-nitrobenzeno na Etapa 2 foi substituído com 1,2,4-trifluoro-5- nitrobenzeno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (br s, 1H), 11,17 (br s, 1H), 9,78 (br s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,61 (dd, 2H), 7,19 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,61 (m, 2H); MS (EI) para C29H23F3N4O6, encontrado 581,1 (MH+).
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
[0761] EXEMPLO A: ENSAIOS DE QUINASE
[0762] A atividade de quinase e a inibição de composto foram investigadas usando o ensaio de quinase radiométrico de transferência de 33P-fosforila, realizado usando o serviço KinaseProfilerTM de Eurofins Pharma Discovery Services UK Limited. Os experimentos de resposta à dose foram realizados usando nove concentrações de composto numa placa de microtitulador de 96 poços. Para cada ensaio, todos os compostos foram preparados numa concentração de ensaio final de 50x (50 µM) em DMSO a 100%, então, diluídos numa série de meio log, com a concentração final a 1 µM. Este estoque de trabalho do composto foi adicionado ao ensaio bem como o primeiro componente na reação seguido pelos componentes remanescentes conforme detalhado nos protocolos de ensaio abaixo a seguir. Os poços de controle positivo (100% atividade de quinase) contêm todos os componentes da reação incluindo DMSO a 2% (controle para efeitos de solvente), exceto o composto de interesse. As placas vazias contêm todos os componentes da reação com o inibidor de referência, estaurosporina. Este composto de referência foi usado para abolir atividade de quinase e gerou a linha-base de atividade de quinase a 0%. Valores de IC50 foram calculados por análise de regressão não linear usando a curva resposta à dose simoidal (inclinação variável) ajustada na versão XLFit 5.3 (ID Business Solutions).
[0763] EXEMPLO B: ENSAIO DE QUINASE AXL HUMANA
[0764] Axl humana (resíduos de H473-A894 com Q764R, 161 nM) foi incubada com MOPS a 8 mM com pH 7,0, EDTA a 0,2 mM, KKSRGDYMTMQIG (SEQ ID NO. 43) a 250 μM, acetato de magnésio a 10 mM e [γ-33P-ATP] a 10 µM. A reação foi iniciada pela adição da mistura de Mg/ATP. Após a incubação por 40 minutos à temperatura ambiente, a reação foi interrompida pela adição de ácido fosfórico numa concentração de 0,5%. Então, uma alíquota de reação de 10 μl foi manchada num filtro P30 e lavada quatro vezes por 4 minutos em ácido fosfórico a 0,425% e uma vez em metanol antes da secagem e contagem por cintilação. 33P incorporado foi medido usando o contador de cintilação Wallac Microbeta (Perkin Elmer).
[0765] EXEMPLO C: ENSAIO DE QUINASE KDR HUMANA
[0766] KDR humana (resíduos de K790-V1356, 55 nM) foi incubada com MOPS a 8 mM com pH 7,0, EDTA a 0,2 mM, proteína básica de mielina a 0,33 mg/ml, acetato de magnésio a 10 mM e [γ-33P-ATP] a 10 µM. A reação foi iniciada pela adição da mistura de Mg/ATP. Após a incubação por 40 minutos à temperatura ambiente, a reação foi interrompida pela adição de ácido fosfórico numa concentração de 0,5%. Então, uma alíquota de reação de 10 μl foi manchada num filtro P30 e lavada quatro vezes por 4 minutos em ácido fosfórico a 0,425% e uma vez em metanol antes da secagem e contagem por cintilação. 33P incorporado foi medido usando o contador de cintilação Wallac Microbeta (Perkin Elmer).
[0767] EXEMPLO D: ENSAIO DE QUINASE MER HUMANA
[0768] Mer humana (resíduos de R557-E882 com H628Q e R794A, 0,7 nM) foi incubada com MOPS a 8 mM com pH 7,0, EDTA a 0,2 mM, NaCl a 30 mM,
GGMEDIYFEFMGGKKK (SEQ ID NO. 44) a 250 μM, acetato de magnésio a 10 mM e [γ-33P-ATP] a 10 µM. A reação foi iniciada pela adição da mistura de Mg/ATP. Após a incubação por 40 minutos à temperatura ambiente, a reação foi interrompida pela adição de ácido fosfórico numa concentração de 0,5%. Então, uma alíquota de reação de 10 μl foi manchada num filtro P30 e lavada quatro vezes por 4 minutos em ácido fosfórico a 0,425% e uma vez em metanol antes da secagem e contagem por cintilação. 33P incorporado foi medido usando o contador de cintilação Wallac Microbeta (Perkin Elmer).
[0769] EXEMPLO E: ENSAIO DE QUINASE MET HUMANA
[0770] Met humana (resíduos de R974-S1390 com A1209G e V1290L, 3,4 nM) foi incubada com MOPS a 8 mM com pH 7,0, EDTA a 0,2 mM, KKKGQEEEYVFIE (SEQ ID NO. 45) a 250 μM, ortovanadato de sódio a 1 mM, 6- glicerofosfato de sódio a 5 mM, acetato de magnésio a 10 mM e [γ-33P-ATP] a 10 µM. A reação foi iniciada pela adição da mistura de Mg/ATP. Após a incubação por 40 minutos à temperatura ambiente, a reação foi interrompida pela adição de ácido fosfórico numa concentração de 0,5%. Então, uma alíquota de reação de 10 μl foi manchada num filtro P30 e lavada quatro vezes por 4 minutos em ácido fosfórico a 0,425% e uma vez em metanol antes da secagem e contagem por cintilação. 33P incorporado foi medido usando o contador de cintilação Wallac Microbeta (Perkin Elmer).
[0771] Dados de atividade obtidas para os compostos exemplificativos usando os ensaios de quinase nos Exemplos A, B, D e E são fornecidos na Tabela 2 (A: IC50 ≤10 nM; B: 10 nM <IC50 ≤100 nM; C: 100 nM < IC50≤ 1000 nM; D: IC50 > 1000 nM).
[0772] TABELA 2: DADOS DE ATIVIDADE PARA COMPOSTOS
SELECIONADOS DA INVENÇÃO No de Axl Mer c-Met Compos Nome IC50 IC50 IC50 to (nM) (nM) (nM) 4-[4-[[1-[(4- 5 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino] B A A fenoxi]-7-metoxiquinolina-6-carboxilato de metila
No de Axl Mer c-Met Compos Nome IC50 IC50 IC50 to (nM) (nM) (nM) ácido 4-[4-[[1-[(4- 6 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino] C B A fenoxi]-7-metoxiquinolina-6-carboxílico 1-N-[4-(6-carbamoil-7-metoxiquinolin-4- 7 il)oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- A A A dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6- 8 (metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano- A A A 1,1-dicarboxamida 1-N-[4-[6-[2-(dimetilamino)etilcarbamoil]-7- 10 metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- B A A fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(2- 11 piperidin-1-iletilcarbamoil)quinolin-4- A A A il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(2-morfolin- 12 4-iletilcarbamoil)quinolin-4- A A A il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(oxetan-3- 13 ilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- B A A dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[(1- 14 metilazetidin-3-il)carbamoil]quinolin-4- B A A il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N-[4-[6-(azetidina-1-carbonil)-7-metoxiquinolin- 15 4-il]oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- B A B dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(3-hidroxiazetidina- 16 1-carbonil)-7-metoxiquinolin-4- B A A il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[[(2R)- 21 pirrolidin-2-il]metilcarbamoil]quinolin-4- A A A il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[[(2S)- 22 pirrolidin-2-il]metilcarbamoil]quinolin-4- A A A il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N-[4-(6-ciano-7-metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1- 37 B A B N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
No de Axl Mer c-Met Compos Nome IC50 IC50 IC50 to (nM) (nM) (nM) 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1,3- 45 oxazol-2-il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- A A A dicarboxamida 1-N-[4-(6-carbamoilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 58 B B B fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6- 59 (metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano- B B B 1,1-dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-[(1-metilazetidin-3- 60 il)carbamoil]quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- B B B dicarboxamida 1-N-[4-(6-carbamoil-7-fluoroquinolin-4-il)oxifenil]- 67 1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- B B B dicarboxamida 1-N-[4-(6-carbamoil-7-cloroquinolin-4-il)oxifenil]- 68 1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- C B B dicarboxamida 1-N-[4-(7-bromo-6-carbamoilquinolin-4-il)oxifenil]- 69 1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- C B B dicarboxamida 1-N-[4-[6-carbamoil-7-(3-morfolin-4- 98 ilpropoxi)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- A A A fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N-[4-[6-carbamoil-7-(2-metoxietoxi)quinolin-4- 103 il]oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- B A A dicarboxamida 4-[2-cloro-4-[[1-[(4- 128 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino] A A A fenoxi]-7-metoxiquinolina-6-carboxilato de metila ácido 4-[2-cloro-4-[[1-[(4- 130 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino] B B B fenoxi]-7-metoxiquinolina-6-carboxílico 1-N’-[4-(6-carbamoil-7-metoxiquinolin-4-il)oxi-3- 132 clorofenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- A A A dicarboxamida 1-N’-[3-cloro-4-[7-metoxi-6- 134 (metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- A A A fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
No de Axl Mer c-Met Compos Nome IC50 IC50 IC50 to (nM) (nM) (nM) 4-[2-fluoro-4-[[1-[(4- 129 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino] A A A fenoxi]-7-metoxiquinolina-6-carboxilato de metila ácido 4-[2-fluoro-4-[[1-[(4- 131 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino] B B A fenoxi]-7-metoxiquinolina-6-carboxílico 1-N’-[4-(6-carbamoil-7-metoxiquinolin-4-il)oxi-3- 133 fluorofenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- A A A dicarboxamida 1-N’-[3-fluoro-4-[7-metoxi-6- 135 (metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- A A A fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 4-[4-[[1-[(4- 140 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino] B A B fenoxi]-6-metilquinolina-7-carboxilato de metila ácido 4-[4-[[1-[(4- 141 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino] D D D fenoxi]-6-metilquinolina-7-carboxílico 1-N-[4-(7-carbamoil-6-metilquinolin-4-il)oxifenil]- 142 1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- A A A dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-metil-7- 143 (metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano- B A A 1,1-dicarboxamida 4-[4-[[1-[(4- 150 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino] B A A fenoxi]-6-metoxiquinolina-7-carboxilato de metila ácido 4-[4-[[1-[(4- 151 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino] C B B fenoxi]-6-metoxiquinolina-7-carboxílico 1-N-[4-(7-carbamoil-6-metoxiquinolin-4- 152 il)oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- B A A dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-metoxi-7- 153 (metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano- B A B 1,1-dicarboxamida 4-[4-[[1-[(4- 162 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino] B A B fenoxi]quinolina-7-carboxilato de metila
No de Axl Mer c-Met Compos Nome IC50 IC50 IC50 to (nM) (nM) (nM) ácido 4-[4-[[1-[(4- 163 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino] C C B fenoxi]quinolina-7-carboxílico 1-N-[4-(7-carbamoilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 164 A A A fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7- 165 (metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano- A A A 1,1-dicarboxamida 1-N-[4-[6-(3-ciano-2-fluorofenil)-7-metoxiquinolin- 175 4-il]oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- B A B dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7-metoxi-6-piridin-2- 176 ilquinolin-4-il)oxifenil]ciclopropano-1,1- A A B dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(5- 180 metilfuran-2-il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano- B A B 1,1-dicarboxamida 2-[4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino] 181 C B B fenoxi]-7-metoxiquinolin-6-il]pirrol-1-carboxilato de terc-butila 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1- 182 metilpirazol-4-il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano- B A A 1,1-dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1,2- 183 oxazol-4-il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- B A A dicarboxamida 1-N-[4-[6-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-7- 184 metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- B A B fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1H- 185 pirazol-5-il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- B A A dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1H- 186 pirazol-4-il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- B A A dicarboxamida 1-N-[4-(6-ciclopropil-7-metoxiquinolin-4- 187 il)oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- A A B dicarboxamida
No de Axl Mer c-Met Compos Nome IC50 IC50 IC50 to (nM) (nM) (nM) 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1H-pirrol- 188 2-il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- B A A dicarboxamida 3-[4-[4-[[1-[(4- fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino] 195 B A B fenoxi]-7-metoxiquinolin-6-il]-3-hidroxiazetidina-1- carboxilato de terc-butila 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(3-hidroxioxetan-3- 196 il)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- A A A dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(3-hidroxiazetidin-3- 197 il)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- B A A dicarboxamida 1-N-[4-[6-(azetidin-1-il)-7-metoxiquinolin-4- 198 il]oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- B A B dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(3-hidroxiazetidin-1- 199 il)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1- A A A dicarboxamida 1-N-[4-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7- 200 metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- B A B fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7-metoxi-6-piridin-3- 201 ilquinolin-4-il)oxifenil]ciclopropano-1,1- A A A dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7-metoxi-6-piridin-4- 202 ilquinolin-4-il)oxifenil]ciclopropano-1,1- B A A dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7-metoxi-6- 206 sulfamoilquinolin-4-il)oxifenil]ciclopropano-1,1- A A A dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7-metoxi-6- 210 metilsulfonilquinolin-4-il)oxifenil]ciclopropano-1,1- A A A dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1,3,4- 220 oxadiazol-2-il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano- A A A 1,1-dicarboxamida
[0773] EXEMPLO F: ELISA DE AUTOFOSFORILAÇÃO DE AXL EM
CÉLULAS A-172
[0774] Células de glioblastoma A-172 (ATCC nº CRL-1620) foram semeadas em 2,5 x 105 células/poço em placas de 24 poços (Greiner nº 662165), em DMEM (Thermo Fisher nº 11995-040) contendo FBS a 10% (Thermo Fisher nº 26140-079), MEM NEAA a 1% (Thermo Fisher nº 11140-050), GlutaMax a 1% (Thermo Fisher nº 35050-061) e Penicilina Estreptomicina a 1% (Thermo Fisher nº 15140-122). Células A-172 foram incubadas a 37C, CO2 a 5% por 24 h e, então, privadas de alimentação por 24 h no meio livre de soro. Os compostos de teste foram diluídos em série para produzir uma curva de dose de 8 pontos em meio livre de soro fresco numa concentração final de DMSO a 0,3% (veículo) e adicionados às células e incubadas por 1 h. Então, as células foram estimuladas com 1 g/ml de Gas6 humano recombinante (R&D Systems nº 885-GSB-500) por 15 min, lavadas com PBS a frio e lisadas imediatamente com 150 l de tampão de lise 1X a frio [Tris a 20 mM, cloreto de sódio a 137 mM, EDTA a 2 mM, glicerol a 10%, NP-40 a 1% alternativo, ortovanadato de sódio ativado a 1 mM, PefaBloc SC a 1 mM (Sigma- Aldrich nº 11429868001), comprimido inibidor de protease/fosfatase (Thermo Fisher nº A32959)]. Lisatos foram coletados e 100 l/poço adicionados ao ELISA fosfo-AXL DuoSet IC humano (R&D Systems nº DYC2228-2). O ensaio foi realizado de acordo com as instruções do fabricante e as concentrações de fosfo-AXL de amostra foram extrapoladas usando controle de fosfo-AXL humano (R&D Systems nº 841645) como um padrão. Poços de controle positivo (100% de atividade) continham lisatos celulares estimulados por Gas6 e tratados com DMSO. Poços de controle negativo (0% de atividade) continham lisatos celulares estimulados por Gas6 e tratados com inibidor de referência. Valores de IC 50 foram calculados pela análise de regressão não linear usando uma curva de logística de parâmetro 4 ajustada em ActivityBase XE (IDBS).
[0775] EXEMPLO G: ELISA DE AUTOFOSFORILAÇÃO DE MET EM CÉLULAS PC-3
[0776] Células cancerosas de próstata PC-3 (ATCC nº CRL-1435) foram semeadas em 4 x 104 células/poço em placas de 24 poços (Greiner nº 662165), em DMEM (Thermo Fisher nº 11995-040) contendo FBS a 10% (Thermo Fisher nº 26140-079), MEM NEAA a 1% (Thermo Fisher nº 11140-050), GlutaMax a 1%
(Thermo Fisher nº 35050-061) e Penicilina Estreptomicina a 1% (Thermo Fisher nº 15140-122). Células PC-3 foram incubadas a 37C, CO2 a 5% por 24 h e, então, privadas de alimentação por 3 h no meio livre de soro. Os compostos de teste foram diluídos em série para produzir uma curva de dose de 8 pontos em meio livre de soro fresco numa concentração final de DMSO a 0,3% (veículo) e adicionados às células e incubadas por 1 h. Então, as células foram estimuladas com 100 ng/ml de HGF (R&D Systems nº 294-HG-250) por 10 min, lavadas com PBS a frio e lisadas imediatamente com 130 l de tampão de lise 1X a frio [Tris a 20 mM, cloreto de sódio a 137 mM, EDTA a 2 mM, glicerol a 10%, NP-40 a 1% alternativo, ortovanadato de sódio ativado a 1 mM, PefaBloc SC a 1 mM (Sigma-Aldrich nº 11429868001), comprimido inibidor de protease/fosfatase (Thermo Fisher nº A32959)]. Lisatos foram clarificados por centrifugação e 100 l/poço adicionados ao ELISA sanduíche PathScan fosfo-Met (panTyr) (Cell Signaling Technology nº 7333). O ensaio foi realizado de acordo com as instruções do fabricante. Poços de controle positivo (100% de atividade) continham lisatos celulares estimulados por HGF e tratados com DMSO. Poços de controle negativo (0% de atividade) continham lisatos celulares estimulados por HGF e tratados com inibidor de referência. Valores de IC50 foram calculados pela análise de regressão não linear usando uma curva de logística de parâmetro 4 ajustada em ActivityBase XE (IDBS).
[0777] EXEMPLO H: ELISA DE AUTOFOSFORILAÇÃO DE KDR EM
CÉLULAS HUVEC
[0778] Células endoteliais de veia umbilical humanas ou HUVEC (Lonza nº C2519A) foram semeadas em 2 x 104 células/poço em placas de 96 poços (Corning nº 3904) em meio de crescimento EGM-2 (Lonza nº CC-3162) contendo Penicilina Estreptomicina a 1% (Thermo Fisher nº 15140-122). Células HUVEC foram incubadas a 37C, CO2 a 5% por 24 h e, então, privados de alimentação por 24 h em meio basal EBM-2 livre de soro basal (Lonza nº CC-3156) contendo Penicilina Estreptomicina a 1%. Os compostos de teste foram diluídos em série para produzir uma curva de dose de 8 pontos em meio livre de soro fresco numa concentração final de DMSO a 0,3% (veículo) e adicionados às células e incubadas por 1 h. Então, as células foram estimuladas com 100 ng/ml de VEGF165 humano recombinante (R&D Systems nº 293-VE-500) por 5 min, lavadas com PBS a frio e lisadas imediatamente com 130 L de tampão de lise 1X a frio [Tris a 20 mM, cloreto de sódio a 137 mM, EDTA a 2 mM, glicerol a 10%, NP-40 a 1% alternativo, ortovanadato de sódio ativado a 1 mM, PefaBloc SC a 1 mM (Sigma-Aldrich nº 11429868001), comprimido inibidor de protease/fosfatase (Thermo Fisher nº A32959)]. Lisatos foram coletados e 100 L/poço adicionados ao ELISA fosfo-KDR DuoSet IC humano (R&D Systems nº DYC1766-2). O ensaio foi realizado de acordo com as instruções do fabricante e as concentrações de fosfo-KDR de amostra foram extrapoladas usando controle de fosfo-KDR humano (R&D Systems nº 841421) como um padrão. Poços de controle positivo (100% de atividade) continham lisatos celulares estimulados por VEGF165 e tratados com DMSO. Poços de controle negativo (0% de atividade) continham lisatos celulares não estimulados. Valores de IC50 foram calculados pela análise de regressão não linear usando uma curva de logística de parâmetro 4 ajustada em ActivityBase XE (IDBS).
[0779] EXEMPLO I: ELISA DE AUTOFOSFORILAÇÃO DE MER EM CÉLULAS 293A TRANSFECTADAS TRANSIENTES
[0780] Células 293A (Thermo Fisher nº R70507) foram semeadas em 1,5 x 106 células/poço em placa de 100mm (Greiner nº 664169), em DMEM (Thermo Fisher nº 11995-040) contendo FBS a 10% (Thermo Fisher nº 26140-079), MEM NEAA a 1% (Thermo Fisher nº 11140-050), GlutaMax a 1% (Thermo Fisher nº 35050-061) e Penicilina Estreptomicina a 1% (Thermo Fisher nº 15140-122). Células 293A foram incubadas a 37C, CO2 a 5% por 24 h e, então, transfectadas com 6 g de DNA MERTK (Genecopoeia nº EX-Z8208-M02) usando reagente de transfecção TransIT LT1 (Mirus-Bio nº MIR2305). Após 24 h de incubação, as células 293A transfectadas foram semeadas em 1 x 105 células/poço em placas de 96 poços (Corning nº 3904) em meio de crescimento DMEM de um dia para o outro. Os compostos de teste foram diluídos em série para produzir uma curva de dose de 8 pontos em meio livre de soro fresco numa concentração final de DMSO a 0,3% (veículo) e adicionados às células e incubadas por 1 h. Então, as células foram lisadas imediatamente com 150 l de tampão de lise 1X a frio [Tris a 20 mM, cloreto de sódio a 137 mM, EDTA a 2 mM, glicerol a 10%, NP-40 a 1% alternativo, ortovanadato de sódio ativado a 1 mM, PefaBloc SC a 1 mM (Sigma-Aldrich nº 11429868001), comprimido inibidor de protease/fosfatase (Thermo Fisher nº
A32959)]. Lisados foram clarificados por centrifugação e 50 L/poço adicionados ao ELISA fosfo-Mer DuoSet IC humano (R&D Systems nº DYC2579-2). O ensaio foi realizado de acordo com as instruções do fabricante e as concentrações de fosfo-Mer de amostra foram extrapoladas usando controle de fosfo-Mer humano (R&D Systems nº 841793) como um padrão. Poços de controle positivo (100% de atividade) continham lisatos celulares tratados com DMSO. Poços de controle negativo (0% de atividade) continham lisatos celulares tratados com inibidor de referência. Valores de IC50 foram calculados pela análise de regressão não linear usando uma curva de logística de parâmetro 4 ajustada em ActivityBase XE (IDBS).
[0781] Os compostos da presente divulgação conforme exemplificados no presente documento mostraram valores de IC50 nas faixas a seguir: A: IC50 ≤ 10 nM; B: 10 nM < IC50 ≤ 100 nM; C: 100 nM < IC50 ≤ 300 nM; D: IC50 > 300 nM. “NT” significa não testado
[0782] Dados de atividade obtidos para os compostos exemplificativos usando ensaios de quinase com base na célula nos Exemplos F, G, H e I são fornecidos na Tabela 3.
[0783] TABELA 3: DADOS DE ATIVIDADE CELULAR PARA
COMPOSTOS SELECIONADOS DA INVENÇÃO No de Axl Mer c-Met KDR Composto IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) 5 B NT B A 6 NT NT D D 7 A A A A 8 A A B A 9 A A B A 10 NT NT NT NT 11 A NT B A 12 A NT B A 13 B NT B A 14 A NT A B 15 B NT C D 16 B NT C C 17 B B B A
No de Axl Mer c-Met KDR Composto IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) 20 B B B B 21 A NT B B 22 A NT B B 26 B B B A 27 A B B A 30 C D C B 31 B D C B 32 A A B A 34 A A B A 35 C NT C C 36 C NT C D 37 B NT B B 45 A A A A 50 A A A A 51 B C B C 58 B NT C C 59 C NT C C 60 C NT C D 67 C NT C C 68 NT NT NT NT 69 NT NT NT NT 70 B NT B B 71 B B B B 81 D NT D D 82 B NT B B 83 B NT B B 84 A NT B A 87 C NT C D 88 C NT C D 89 D NT D D 90 B NT B B
No de Axl Mer c-Met KDR Composto IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) 92 B NT C C 96 B B C C 98 A B A A 103 A NT B A 106 A NT B A 110 A B A A 115 A B B A 116 A B B A 125 A A B B 128 B NT B A 129 A NT B A 130 D NT D D 131 D NT D D 132 A A A A 133 A A A A 134 A A A A 135 A A A A 140 B NT B B 141 NT NT NT NT 142 B B B B 143 B NT B C 150 B NT B A 151 NT NT NT D 152 B NT C C 153 B NT C B 162 D NT C B 163 NT NT NT NT 164 A B A B 165 B B A A 166 B NT B C 167 C NT C C
No de Axl Mer c-Met KDR Composto IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) 169 C D C C 170 C NT D C 175 B NT B C 176 B NT B B 177 A NT B A 180 A NT B B 181 NT NT NT NT 182 A A B A 183 B NT B B 184 C NT B D 185 B A B A 186 A NT B A 187 B NT B B 188 A NT B B 191 A A B A 192 A A B A 193 B NT C C 195 C NT B B 196 B NT B B 197 C NT C D 198 B NT B B 199 A NT A A 200 B NT B B 201 B NT B B 202 B NT B B 204 B NT B B 206 A B A A 207 B B B B 208 B B B B 209 C NT C B 210 B NT B A
No de Axl Mer c-Met KDR Composto IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) 213 B B B C 214 B B B B 220 A A B A 221 B NT C C 254 C NT C D 255 D NT C D 256 C NT C C 262 D NT D D 263 D NT D D 264 B B B B 265 A B B B 267 B NT C C 268 A B B A 269 B B C B 270 B B B B 273 C NT C B 274 B A B A 278 C C C C 279 A A B A 280 A A B A 281 C NT B C 282 C NT C D 283 B B B B 289 B B B B 290 A A A C 291 B B B D 292 B B B D 293 B B B B 294 A A A B 301 B B B B 302 B C A C
[0784] EXEMPLO J: ESTUDOS FARMACOCINÉTICOS
[0785] As propriedades farmacocinéticas de compostos selecionados foram avaliadas em ratos Sprague-Dawley machos.
[0786] O estudo sem GLP foi projetado para investigar as propriedades farmacocinéticas de compostos escolhidos em plasma após uma administração de dose intravenosa ou oral a ratos Sprague Dawley macho.
[0787] Dois grupos de ratos Sprague-Dawley machos (três animais por grupo) receberam uma dose intravenosa ou oral (sonda) de composto em níveis de dose alvo de 3 mg/kg. Os animais foram observados a título de quaisquer anormalidades clinicamente relevantes durante a dosagem e em cada período de coleta de amostra.
[0788] Os animais no grupo PO foram submetidos a jejum antes da administração de dose. A alimentação foi retornada após a coleta da amostra sanguínea de 4 horas. Água não foi retida.
[0789] Imediatamente após a dosagem, o peso corporal de cada animal foi registrado. As doses (arredondadas para o valor mais próximo de 0,001 ml) foram calculadas com base no pré-tratamento de peso corporal (kg) e um volume de dose de 2,5 ml/kg para administração intravenosa e 5 ml/kg para administração oral. As formulações intravenosas foram administradas via uma cânula de veia jugular. Imediatamente após a dosagem, a cânula foi nivelado com solução salina e a linha foi amarrada. A dose oral foi administrada via uma agulha de alimentação di tipo bola. Os volumes de seringa de dosagem para administração foram verificados por uma segunda pessoa antes da dosagem e este volume juntamente com os resultados para a análise de verificação de concentração foram usados para calcular a dose real administrada. As seringas de dosagem foram pesadas imediatamente após a dosagem de cada animal como verificação gravimétrica.
[0790] As amostras sanguíneas em série (aproximadamente 200 µl por amostra) foram coletadas de cada animal em 0,083 (apenas dosagem IV), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6 (apenas dosagem PO), 8, 24, 32, 48 e 72 horas após a dosagem. Amostras sanguíneas foram coletadas em tubos contendo K2EDTA via a cânula de veia jugular sem dosagem (JVC) que foi nivelada com um volume aproximadamente igual de solução salina após cada coleta.
[0791] Amostras sanguíneas foram armazenadas em gelo úmido até serem processada no plasma por centrifugação (3500 rpm a 5°C por 10 minutos) em 1 hora de coleta. Amostras plasmáticas foram transferidas em tubos de matriz e, então, armazenadas num congelador a -80°C.
[0792] Amostras plasmáticas e amostras de formulação de dose foram analisadas para os compostos de interesse usando métodos de cromatografia líquida-espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS). As estimativas de parâmetro farmacocinético foram calculadas a partir dos dados de concentração e tempo de plasma de animal individuais usando a dose real com base na análise das formulações de dosagem, nos tempos de amostragem nominais (todas as coletas estiveram numa faixa aceitável alvo) e nos métodos não comportamentais. Os dados de concentração e tempo foram analisados para se ajustarem a um modelo de análise plasmática intravenosa – bolo (IV) (201) ou um modelo de análise plasmática de dosagem extravascular (PO) (200) usando o software WinNonlin Phoenix versão 6.3 (Pharsight). Os parâmetros farmacocinéticos de dose única avaliados incluem quando apropriado: Cmáx (pico observado ou concentração máxima); Tmáx (tempo observado de concentração de pico); T½ (meia vida terminal); Vz (volume de distribuição com base na fase terminal); Vss (volume de distribuição em estado estacionário); AUCINF (área sob a curva de concentração e tempo computada a partir do tempo zero até infinito); AUClast (área sob a curva de concentração e tempo computada a partir do tempo zero ao tempo da último concentração quantificável); C0 (concentração extrapolada no tempo zero); CL (compensação corporal total); Vz/F (volume de distribuição para administração extravascular com base na fase terminal); CL/F (compensação corporal total para administração extravascular); F% (biodisponibilidade); e MRTlast (tempo de permanência médio).
[0793] Áreas sob as curvas de concentração e tempo de plasma (AUC) foram estimadas usando a regra trapezoidal de log linear. A área ao longo do tempo (Túltimo) da última concentração observável (Cúltima) é relatada como AUCúltima. AUC extrapolada até o infinito, (AUCINF) foi estimada ao adicionar AUCúltima e a razão de Cúltima/z, em que z é a constante de taxa de terminal. A meia vida terminal evidente (T1/2) foi calculada como ln(2)/z e determinada usando a inclinação da fase termina de linear de log da curva concentração e tempo definida por um mínimo de três pontos de concentração e tempo de plasma. As meias-vidas são relatadas se a correlação com a linha de regressão, quando medida por r ao quadrado, for ≥ 0,9 quando arredondada. Após a administração IV, o volume de distribuição (Vz) foi calculado como Dose/z* AUCINF-obs, a compensação (CL) foi calculada como Dose/AUCINF-obs e o volume de distribuição em estado estacionário (Vss) foi estimado como MRTINF*CL. O tempo de permanência médio (MRT) a partir do tempo de dosagem ao tempo da última concentração mensurável foi calculado como AUMCúltima/AUCúltima. Para o modelo 200, a biodisponibilidade (isto é, fração de dose total que atinge a circulação sistêmica) não pode ser calculada. Consequentemente, volume e compensação para este modelo é Vz/F ou CL/F respectivamente; em que F é definido como biodisponibilidade (isto é, fração de dose total que atinge a circulação sistêmica; (Média de AUClast-po/Média de AUClast- iv)*[DoseIV/DosePO]*100).
[0794] Dados farmacocinéticos produzidos pelo procedimento acima para alguns compostos da invenção são fornecidos na Tabela 4 abaixo.
[0795] TABELA 4: DADOS FARMACOCINÉTICOS DE RATO PARA
COMPOSTOS SELECIONADOS DA INVENÇÃO
No de Composto Parâmetros de PK de Rato IV (1 mg/kg) t1/2 = 3,1 h Cl = 89 ml/h/kg 7 PO (3 mg/kg) t1/2 = 7,3 h Cmáx = 8,8 uM F = 72% IV (3 mg/kg) t1/2 = 5,4 h Cl = 43 ml/h/kg 8 PO (3 mg/kg) t1/2 = 7,1 h Cmáx =11,4 uM F = 62% IV (3 mg/kg) t1/2 = 2,8 h Cl = 152 ml/h/kg 9 PO (3 mg/kg) t1/2 = 2,6 h Cmáx = 3,9 uM F = 69% IV (3,0 mg/kg) t1/2 = 3,0 h Cl = 102 ml/h/kg 17 PO (3,2 mg/kg) t1/2 = 4,5 h Cmáx = 3,4 uM F = 46% IV (1 mg/kg) t1/2 = 10,1 h Cl = 41 ml/h/kg 45 PO (3 mg/kg) t1/2 = 5,7 h Cmáx = 15,3 uM F = 133% IV (3,0 mg/kg) t1/2 = 9,9 h Cl = 63 ml/h/kg 191 PO (3,1 mg/kg) t1/2 = 6,8 h Cmáx = 4,6 uM F = 38% IV (3 mg/kg) t1/2 = 2,1 h Cl = 511 ml/h/kg 206 PO (3 mg/kg) t1/2 = 2,9 h Cmáx = 0,7 uM F = 37%
OUTRAS MODALIDADES
[0796] A divulgação precedente foi descrita em alguns detalhes a título de ilustração e exemplo, para propósitos de clareza e compreensão. A invenção foi descrita com referência a várias modalidades e técnicas específicas e preferenciais. Entretanto, deveria ser entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas permanecendo na essência e no escopo da invenção. Será óbvio para um versado na técnica que mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Portanto, deve ser entendido que a descrição acima se destina a ser ilustrativa e não restritiva.
[0797] O escopo da invenção deveria, portanto, ser determinado não com referência à descrição acima, mas deveria, ao invés disto, ser determinado com referência às seguintes reivindicações anexas, junto com o escopo completo de equivalentes aos quais tais reivindicações são intituladas.

Claims (93)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da fórmula A:
A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: (i) R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (C2-C6) alquenila, (C2- C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, -CN,-NHOH, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, - C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, - C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(O)NRaRa, - S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2 e S(O)2NRaRa; e R2 é selecionado a partir de -H, halo, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2- C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, - C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRa, -NHRa, -NRaRa, -NRaC(O)Ra, - NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, -C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, - C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, - NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, - S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, - B(ORa)2 e -S(O)2NRaRa, em que a (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R1 ou R2 são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rb selecionados independentemente, desde que quando R1 for heteroarila com 5 a 7 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros e R2 for C1-6 alcóxi, então, a heteroarila com 5 a 7 membros ou a heterocicloalquila com 5 a 7 membros não se conectará ao anel de fenila fusionado da porção química de quinolina através de um átomo de nitrogênio do anel; ou (ii) R1 é selecionado a partir de -H, halo, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra, - C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRa, -NHRa, -NRaRa, -NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, - C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, - C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), - B(OH)2, -B(ORa)2, e -S(O)2NRaRa, em que a (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2- C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R1 ou R2 são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rb selecionados independentemente; e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (C2-C6) alquenila, (C2- C6) alquinila, -CN, -NHOH, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, - C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, - C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(O)NRaRa, - S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2 e S(O)2NRaRa, desde que quando R1 for heteroarila com 5 a 7 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros e R2 for C1-6 alcóxi, então, a heteroarila com 5 a 7 membros ou a heterocicloalquila com 5 a 7 membros de R1 não se conectará ao anel de fenila fusionado da porção química de quinolina através de um átomo de nitrogênio do anel, (iii) R1 e R2 obtidos junto dos átomos aos quais estão fixados formam um anel de (C3-C7) cicloalquila fusionado ou um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fusionado, em que o anel de (C3-C7) cicloalquila fusionado e um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fusionado são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2 ou 3 substituintes de Rb selecionados independentemente, desde que o composto não seja [3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexa-hidro-6,9,12,15- tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida de ácido 1-[2-(4-Fluoro- fenil)-acetil]-ciclopropanocarboxílico; R10 e R11 são selecionados, cada um, independentemente a partir do grupo que consiste em -H, halo, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6- C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRa, -NHRa, - NRaRa, -NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, - C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, - C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), - B(OH)2, -B(ORa)2, e S(O)2NRaRa, em que a (C1-C6) alquila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R1 ou R2 são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rb selecionados independentemente; cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -H, halo, -OH, -CN, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, -NH2, --NH(C1-C6)alquila, -N(C1-C6 alquil)2 e (C3-C6) cicloalquila, em que o (C1-C6) alcóxi, -NH(C1-C6)alquila, -N(C1-C6 alquil)2 e (C3-C6) cicloalquila de R3 são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2 ou 3 substituintes R g selecionados independentemente;
cada R14 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, -OH, -NH2, -CN, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -COOH, -NH(C1-C6)alquil, -N(C1-C6 alquil)2, fenila, fenil-(C1-C2) alquileno, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1- C4) alquileno-, heteroarila com 5 a 6 membros, (heteroarila com 5 a 6 membros)- (C1-C4) alquileno- e -ORe, em que a (C1-C6) alquila, fenila, fenil-(C1-C2) alquileno, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-, heteroarila com 5 a 6 membros, e (heteroarila com 5 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno- de R14 são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2 ou 3 substituintes de R g selecionados independentemente, R15 é H ou C1-6 alquila; cada R4 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -H, halo, -OH, -COORe, -CONReRe, -CN, -NH2, -NH((C1-C6) alquil), -N((C1-C6) alquil)2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, - CONRaRa, -NRaCORa, -NRaCONRaRa, -SO2Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2NRaRa, (C3-C6) cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-, fenil-(C1-C2) alquileno e (heteroarila com 5 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-, em que a (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, (C3- C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-, fenil-(C1-C2) alquileno e (heteroarila com 5 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno- de R4 são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2 ou 3 R f substituintes selecionados independentemente; cada Ra é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -H, -CN, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, em que a (C1-C6)
alquila, (C1-C6) haloalquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3- C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de Ra são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rd selecionados independentemente; cada Rb é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, oxo, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 10 membros)- (C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -NHORc, -ORc, -SRc, -C(O)Rc, -C(O)NRcRc, -C(O)ORc, - C(O)NRcS(O)2Rc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRc, -C(=NOH)Rc, -C(=NOH)NRc, - C(=NCN)NRcRc, -NRcC(=NCN)NRcRc, -C(=NRc)NRcRc, -NRcC(=NRc)NRcRc, - NHRc, -NRcRc, -NRcC(O)Rc, -NRcC(=NRc)Rc, -NRcC(O)ORc, -NRcC(O)NRcRc, - NRcS(O)Rc, -NRcS(O)2Rc, -NRcS(O)2NRcRc, -S(O)Rc, -S(O)NRcRc, -S(O)2Rc, - S(O)2NRcC(O)Rc, -Si(Rc)3, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(OH)2, -B(ORc)2 e - S(O)2NRcRc, em que a (C1-C6) alquila (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C2- C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, (C6-C10) arila-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 10 membros)- (C1-C4) alquileno- e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- de Rb são opcionalmente substituídos adicionalmente, cada um, por 1, 2 ou 3 substituintes de Rd selecionados independentemente; cada Rc é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-, em que a (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- de Rc são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de R f selecionados independentemente; cada Rd é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, halo, (C6-C10) arila, heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, (C6-C10) aril- (C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno-, -CN, -NH2, -NHORe, -ORe, -SRe, -C(O)Re, -C(O)NReRe, -C(O)ORe, - OC(O)Re, -OC(O)NReRe, -NHRe, -NReRe, -NReC(O)Re, -NReC(O)NReRe, - NReC(O)ORe, -C(=NRe)NReRe, -NReC(=NRe)NReRe, -NReC(=NOH)NReRe, - NReC(=NCN)NReRe, -S(O)Re, -S(O)NReRe, -S(O)2Re, -NReS(O)2Re, - NReS(O)2NReRe, e -S(O)2NReRe, em que a (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C6- C10) arila heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-C10) cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-(C1-C4) alquileno- de Rd são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2 ou 3 substituintes Rf selecionados independentemente; cada Re é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (C6- C10) arila (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, heteroarila com 5 a 6 membros, (heteroarila com 5 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, (heterocicloalquila com 4 a 7 membros)-(C1-C4) alquileno-, (C1-C6) haloalquila, (C1- C6) haloalcóxi, (C2-C4) alquenila e (C2-C4) alquinila, em que a (C1-C4) alquila, (C3-C6) cicloalquila, (C6-C10) arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 6 membros)- (C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 7 membros)-(C1-C4) alquileno-, (C2- C4) alquenila e (C2-C4) alquinila de Re são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2 ou 3 substituintes de Rf , ou quaisquer dois substituintes de Ra, junto do átomo de nitrogênio ao qual estão fixados, formam heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, dentre os quais cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de R f independentemente selecionados; ou quaisquer dois substituintes de Rc, junto do átomo de nitrogênio ao qual estão fixados, formam heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, dentre os quais cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de R f independentemente selecionados; ou quaisquer dois substituintes de Re, junto do átomo de nitrogênio ao qual estão fixados, formam heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, dentre os quais cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de R f independentemente selecionados. cada Rf é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, -OH, -CN, -COOH, -NH2, -NH-(C1-C6) alquila, -N((C1-C6) alquil)2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alquiltio, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 6 membros e (C 3-C6) cicloalquila, em que a (C1-C6) alquila, fenila, (C3-C6) cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 6 membros e heteroarila com 5 a 6 membros de R f são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halo, -OH, -CN, -COOH, -NH2, (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcóxi, (C1-C4) haloalquila, (C1-C4) haloalcóxi, fenila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros e heterocicloalquila com 4 a 6 membros; cada Rg é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, -OH, -CN, -COOH, -COO-(C1-C4) alquila, -NH2, -NH-(C1-C6) alquila, -N((C1- C6) alquil)2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) alquiltio, (C1-C6) haloalquila, (C1- C6) haloalcóxi, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 6 membros e (C3-C6) cicloalquila; Y é selecionado a partir de -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH- e –N((C1-C6) alquila)- ; o átomo de nitrogênio do anel na porção química de quinolina na Fórmula A é opcionalmente oxidado; o subscrito n é um número inteiro de 1, 2, 3 ou 4; o subscrito m é um número inteiro de 1, 2, 3, 4 ou 5; e o subscrito p é um número inteiro de 0, 1, 2, 3 ou 4.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula A-1: A-1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula A-2: A-2.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula A-3: A-3 em que Ra1 é H ou (C1-C6) alquila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula A-4:
A-4 em que anel A é heteroarila com 5 a 14 membros; e o subscrito r é 1, 2, 3 ou
4.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (C2-C6) alquenila, (C2- C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, -CN, -NHOH, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, - C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, - C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, - C(=NRa)NRaRa, -S(O)NRaRa, -S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), - B(OH)2, -B(ORa)2 e S(O)2NRaRa; e R2 é selecionado a partir de -H, halo, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2- C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, - C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRa, -NHRa, -NRaRa, -NRaC(O)Ra, - NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, -C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, - C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, - NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, - S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, - B(ORa)2, e -S(O)2NRaRa, em que a (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R1 ou R2 são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rb selecionados independentemente, desde que quando R1 for heteroarila com 5 a 7 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros e R2 for C1-6 alcóxi, então, a heteroarila com 5 a 7 membros ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros de R1 não se conectará ao anel de fenila fusionado da porção química de quinolina através de um átomo de nitrogênio do anel.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado a partir de -H, halo, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2- C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra, - C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRa, -NHRa, -NRaRa, -NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, - C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, - C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), - B(OH)2, -B(ORa)2, e -S(O)2NRaRa, em que a (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2- C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- de R1 ou R2 são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de R b selecionados independentemente; e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (C2-C6) alquenila, (C2- C6) alquinila, -CN, -NHOH, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, - C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, - C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(O)NRaRa, - S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2 e S(O)2NRaRa, desde que quando R1 for heteroarila com 5 a 7 membros ou heterocicloalquila com
5 a 7 membros e R2 for C1-6 alcóxi, então, a heteroarila com 5 a 7 membros ou a heterocicloalquila com 5 a 7 membros de R1 não se conectará ao anel de fenila fusionado da porção química de quinolina através de um átomo de nitrogênio do anel.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 e R2 obtidos junto dos átomos aos quais estão fixados formam um anel de (C3-C7) cicloalquila fusionado ou um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fusionado, em que o anel de (C3-C7) cicloalquila fusionado e um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fusionado são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2 ou 3 substituintes de Rb selecionados independentemente, desde que o composto não seja [3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexa-hidro-6,9,12,15- tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida de ácido 1-[2-(4-Fluoro- fenil)-acetil]-ciclopropanocarboxílico.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 6, 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que: R15 é H ou CH3;
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 9, caracterizado pelo fato de que R1 e R2, obtidos junto dos átomos aos quais estão fixados, formam um anel de (C3-C7) cicloalquila fusionado ou um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fusionado, em que o anel de (C3-C7) cicloalquila fusionado ou um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros fusionado são substituídos opcionalmente, cada um, por 1, 2 ou 3 substituintes de Rb selecionados independentemente, desde que o composto não seja um composto que tem a fórmula: em que anel E é heterocicloalquila com 4 a 10 membros fusionada.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 4, 7 e 9, caracterizado pelo fato de que R1 é -H.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3, 5 e 6, caracterizado pelo fato de que R2 é -H.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 5 e 7 a 9, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -C(=NO-(C1-C6) alquil)Ra, -CN, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, (C3-C6) cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 6 membros.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R1 é -H, -RaNHC(O)-, RaOC(O)-, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi ou C(=NO- CH3)Ra; e R2 é selecionado a partir de 2-metoxietilamino, metilamino, 3- morfolinopropóxi, 2-metoxietóxi, 2-hidroxietóxi, propóxi, 2-hidroxipropóxi, metoxicarbonila, carbóxi, carbamoíla, metilcarbamoíla, (2-hidroxietoxi)carbamoíla, (2,2-di-hidroxietoxi)carbamoíla, (oxetan-3-iloxi)carbamoíla, metoxicarbamoíla, 2- trimetilsililetinila, etinila, sulfamoíla, acetila e -C(=NOCH3)CH3.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3, 5 e 6, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -C(=NO-(C1-C6) alquil)Ra, - CN, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa e -S(O)2NRaRa.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de 2-metoxietilamino, azetidin-1-ila, metilamino, 3- morfolinopropóxi, 2-metoxietóxi, 2-hidroxietóxi, propóxi, 2-hidroxipropóxi, metoxicarbonila, carbóxi, carbamoíla, metilcarbamoíla, 2-oxazolila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, 4-isoxazolila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, 1-metil-pirazol-4-ila, 2-metil- pirazol-3-ila, 2-etil-pirazol-3-ila, 2-(2-hidroxietil)-pirazol-3-ila, 2-(2,2,2-trifluoroetil)- pirazol-3-ila, 2-(2-fluoroetil)-pirazol-3-ila, 2-(2,2-difluoroetil)-pirazol-3-ila, 2- trifluorometil-pirazol-3-ila, 2-difluorometil-pirazol-3-ila, 1-metil-imidazol-4-ila, 1- metil-imidazol-2-ila, 1H-imidazol-2-ila, (2-hidroxietoxi)carbamoíla, (2,2-di- hidroxietoxi)carbamoíla, (oxetan-3-iloxi)carbamoíla, metoxicarbamoíla, 2- trimetilsililetinila, etinila, 1,3,4-oxadiazol-3-ila, 1H-1,2,3-triazol-5-ila, sulfamoíla, acetila, e -C(=NOCH3)CH3 e R2 é -H, -RaNHC(O)-, -RaOC(O)-, -(C1-C6) alquila, (C1-
C6) alcóxi, ou -C(=NO-CH3)Ra.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o subscrito r é 1 ou 2.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R10 e R11 são, cada um, H.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o subscrito n é 1.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o subscrito m é 1.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o subscrito p é 1.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula B:
B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: (i) R2 é: -H ou um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em: (C1-C6) alquila, halo, -NO2, X1Ra, em que X1 é –O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NH- , -SO2NRa-, -NH- e -N-(C1-C6) alquila-, em que (C1-C6) alquila é opcionalmente substituída; e R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que a (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são opcionalmente substituídos, cada um, independentemente;
-CN, -P(O)RaRa, P(O)(ORa)2, B(OH)2, B(ORa)2, X2Ra, em que X2 é -NHO-, -NH-S(O)-, -N-(C1-C6)alquil-S(O)-, -NH-S(O)2-, - N-(C1-C6) alquil-S(O)2Ra-, -NH-S(O)-NH-, -N-(C1-C6) alquil-S(O)NH-, -NH-S(O)2NH- , -N-(C1-C6) alquil-S(O)2NH-, -S(O)2NHC(O)-; e em que “ ” indica o ponto de fixação, em que: Y1 está ausente ou é -NH-, -N-(C1-C6) alquila- ou –O-; Y2 está ausente ou é -O-, -NH-, -NHO-, -N-(C1-C6) alquila-, -N2H2-, -NH-S(O)- , -NH-S(O)2-; ou
Y2 é ou opcionalmente substituído , em que “ ” indica pontos de fixação, em que o anel A é um anel com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros; e Z1 é O, NH, N-(C1-C6) alquila, NOH, NO-(C1-C6) alquila ou NCN; ou (ii) R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que a (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros são opcionalmente substituídos, cada um, independentemente; P(O)RaRa, P(O)(ORa)(ORa), B(OH)2, B(ORa)2, CN, X2Ra, em que X2 é –NHO-, -NH-S(O)-, -N-(C1-C6)alquil-S(O)-, -NH-S(O)2-, - N-(C1-C6) alquil-S(O)2Ra-, -NH-S(O)-NH-, -N-(C1-C6) alquil-S(O)NH-, -NH-S(O)2NH- , -N-(C1-C6) alquil-S(O)2NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NHC(O); e
, em que: Y1 está ausente ou é –NH-, -N-(C1-C6) alquila- ou –O-; Y2 está ausente ou é -O-, -NH-, -NHO-, -N-(C1-C6) alquila-, -N2H2-, -NH-S(O)- ou -NH-S(O)2; ou
Y2 é opcionalmente substituído, em que “ ” indica pontos de fixação, em que o anel A é um anel com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros; e Z1 é -O-, NH, N-(C1-C6) alquila-, -NOH-, -NO-(C1-C6) alquila- ou –NCN-; ou R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, halo, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquila- (C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, em que (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C6-C10) aril-(C1- C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- são opcionalmente substituídos, cada um, independentemente, CN, NO2, P(O)RaRa, P(O)(ORa)(ORa), B(OH)2, B(ORa)2, X1Ra, em que X1 é –O-, -S-, -NH- ou -N-(C1-C6)-, -NHO-, -NH-S(O)-, -N-(C1- C6)alquil-S(O)-, -NH-S(O)2-, -N-(C1-C6) alquil-S(O)2-, -NH-S(O)-NH-, -N-(C1-C6) alquil-S(O)NH-, -NH-S(O)2NH-, -N-(C1-C6) alquil-S(O)2NH-, -S(O)2NHC(O)-, -NH- S(O)Ra-, -N-(C1-C6) alquil-S(O)Ra-, -NH-S(O)2Ra- ou -N-(C1-C6) alquil-S(O)2Ra-;
, em que Y1 está ausente ou é -NH-, -N-(C1-C6) alquila- ou –O-; Y2 está ausente ou é –O-, -NH-, -NHO-, -N-(C1-C6) alquila-, -N2H2-, -NH- S(O)- ou -NH-S(O)2-; ou
Y2 é opcionalmente substituído, em que o anel A é um anel com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros e em que “ ” indica pontos de fixação; e Z1 é O, NH, N-(C1-C6) alquila, NOH, NO-(C1-C6) alquila ou NCN; ou (iii) R1 e R2, obtidos junto dos átomos aos quais estão fixados, formam um anel de heterocicloalquila com 4 a 10 membros substituído opcionalmente por 1, 2 ou 3 grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halo, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, -CN, -OH, -NH2, desde que o composto não seja [3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexa-hidro-6,9,12,15-tetraoxa-1- aza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida de ácido 1-[2-(4-Fluoro-fenil)- acetil]-ciclopropanocarboxílico; e R10, R11, R3, R14, R4, n, p, m e Y são conforme definido de acordo com o seguinte: cada R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -H, halo, -OH, -CN, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalcóxi, -NH2, -NH(C1-C6)alquila, -N(C1-C6 alquil)2, e (C3-C6) cicloalquila, em que (C1-C6) alcóxi, -NH(C1-C6)alquila, -N(C1-C6 alquil)2, e (C3-C6) cicloalquila são, cada uma, substituídas opcionalmente; cada um dentre R10 e R11 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, e (C1-C6) haloalcóxi; cada R14 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -halo, -OH, -NH2, -CN, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1- C6) haloalcóxi, -COOH, -NH(C1-C6)alquila, -N(C1-C6 alquil)2, fenila, fenil-(C1-C2) alquileno, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1- C4) alquileno-, heteroarila com 5 a 6 membros, (heteroarila com 5 a 6 membros)- (C1-C4) alquileno- e -ORe, em que a (C1-C6) alquila, fenila, fenil-(C1-C2) alquileno, (C3-C6) cicloalquila, (C3-C6) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, (heterocicloalquila com 4 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno-, heteroarila com 5 a 6 membros, e (heteroarila com 5 a 6 membros)-(C1-C4) alquileno- de R14 são, cada um, opcionalmente substituídos; cada R4 é selecionado independentemente a partir de -H, halo, -OH, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila e (C1-C6) haloalcóxi, em que a (C1-C6) alquila são, cada um, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila e (C1-C6) haloalcóxi são opcionalmente substituídos, cada um, independentemente; cada Ra é selecionado independentemente a partir de -H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-,
(C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno-, em que (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C6-C10) arila, (C3-C10) cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, (C 6-C10) aril-(C1-C4) alquileno-, (C3-C10) cicloalquil-(C1-C4) alquileno-, (heteroarila com 5 a 14 membros)- (C1-C4) alquileno- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-(C1-C4) alquileno- são opcionalmente substituídos, cada um, independentemente; n, p, e m são, cada um, independentemente números inteiros de 0 a 3; e Y é selecionado a partir de –O-, -S-, -SO-, -SO2- -NH- e -N((C1-C6) alquil)-.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que: R1 é -H, -CN, (C1-C6) alquila, (C3-C10) cicloalquila, (C6-C10) arila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, heteroarila com 5 a 10 membros, - S(O)2NHRa, -P(O)RaRa, -ORa ou em que “ ” indica o ponto de fixação, em que: Y1 está ausente ou é –NH-, -N-(C1-C6) alquil- ou -O-; Y2 está ausente ou é -O-, -NH-, -NHO-, -N-(C1-C6) alquila-, -NH-NH-, -NH- S(O)- ou NH-S(O)2; e Z1 é -O, -NH, -N-(C1-C6) alquila, -N-OH ou -N-O(C1-C6)alquila;
24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que: R2 é -H, halo, -X1Ra, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila ou em que “ ” indica o ponto de fixação, em que: Y1 está ausente ou é NH, N-(C1-C6) alquila ou O; Y2 está ausente ou é O, NH, NHO, N-(C1-C6) alquila, N2H2, NH-S(O) ou NH- S(O)2; e Z1 é -O, -NH, -N-(C1-C6) alquila, -NOH- ou -N-O(C1-C6)alquila.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, caracterizado pelo fato de que R3 é -H ou halo.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25,
caracterizado pelo fato de que R4 é -H ou halo.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 26, caracterizado pelo fato de que R14 é -H ou halo.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 27, caracterizado pelo fato de que Y é -O-.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 28, caracterizado pelo fato de que um composto é de qualquer uma dentre a fórmula B-1 ou B-2: B-1 B-2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, da fórmula B-1, caracterizado pelo fato de que: Ra1 é alquila (C1-C6) opcionalmente substituída; R1 é -H, -CN, cicloalquila com 3 a 6 membros opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila com 4 a 6 membros opcionalmente substituída, heteroarila com 5 a 6 membros opcionalmente substituída, -SO2-(C1-C6) alquila, -SO2NH2, -SO2-NH(C1-C6) alquila ou P(O)((C1-C6) alquil)2; ou em que “ ” indica o ponto de fixação, em que:
Y1 está ausente; Y2 está ausente ou é -O-, -NH-, -NHO-, -NH-NH- ou -N-(C1-C6) alquila-; ou Y2 é opcionalmente substituído, em que o anel A é um anel com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros em que “ ” indica pontos de fixação; Z1 é O, NH, N-(C1-C6) alquila, NHO ou NO-(C1-C6) alquila; e Ra é -H, -(C1-C6) alquila, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, cicloalquila com 3 a 6 membros, -(C2-C6) alquileno-OH, -CH2CHOH-(C2-C6) alquileno-OH, -(C2- C6) alquileno-NH2, -(C2-C6) alquileno-NH(C1-C6), -(C2-C6) alquileno-N(C1-C6)2, ou - (C2-C6) alquileno-N-(heterocicloalquila com 4 a 6 membros);
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, da fórmula B-1, caracterizado pelo fato de que: Ra1 é (C1-C6) alquila; R1 é- H, -CN, ciclopropila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, azetidinila com 4 a 6 membros opcionalmente substituída, pirolidinila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, oxetanila opcionalmente substituída, oxazolila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, imidazolila opcionalmente substituída, pirrolila opcionalmente substituída, furanila opcionalmente substituída, pirazolila opcionalmente substituída, oxadiazolila opcionalmente substituída, -SO2-(C1-C6) alquila, -SO2NH2, -SO2-NH(C1-C6) alquila ou P(O)((C1-C6) alquil)2; ou R1 é , em que: Y1 está ausente; Y2 é O, NH, NHO, NH-NH ou N-(C1-C6) alquila; ou Y2 é azetidinila opcionalmente substituída; Z é O, NH ou N-(C1-C6) alquila; e Ra é H, (C1-C6) alquila, -(C2-C6) alquileno-OH, -CH2CHOH-(C2-C6) alquileno- OH, -(C2-C6) alquileno-NH2, -(C2-C6) alquileno-NH(C1-C6) alquila, -(C2-C6) alquileno-N((C1-C6) alquil)2, -(C2-C6) alquileno-heterocicloalquila), e heterocicloalquila com 4 a 6 membros, em que heterocicloalquila é opcionalmente substituída.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 30, da fórmula B-2, caracterizado pelo fato de que: Ra2 é (C1-C6) alquila opcionalmente substituída; R2 é em que “ ” indica o ponto de fixação, em que: Y1 está ausente; Y2 é ausente ou é -O- ou -NH-; e Z1 é O; e Ra é -H ou -(C1-C6) alquila.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, da fórmula B-2, caracterizado pelo fato de que: Ra2 é (C1-C6) alquila; R2 é em que “ ” indica o ponto de fixação, em que: Y1 está ausente; Y2 é ausente ou é -O- ou -NH-; e Z1 é O ou NO-(C1-C6) alquila; e Ra é -H ou -(C1-C6) alquila.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 31, da fórmula B-1, caracterizado pelo fato de que Ra1 é metóxi.
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 e 32 a 33, da fórmula B-2, caracterizado pelo fato de que Ra2 é metóxi.
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 28, caracterizado pelo fato de que um composto é de qualquer uma dentre as fórmulas B-3 ou B-4:
B-3 B-4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
37. Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula B-3, em que: R1 é -H ou (C1-C6) alquila; e Y1 está ausente; Y2 está ausente ou é -O-, -NHO- ou -NH-; e Z1 é O ou NO-(C1-C6) alquila; e Ra é -H ou -(C1-C6) alquila.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula B-3, em que: R1 é –H ou metila; Y1 está ausente; Y2 está ausente ou é -O-, -NHO- ou -NH-; e Z1 é O ou NO-Me; e Ra é –H ou Me.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula B-3, em que:
R1 e Ra, junto dos átomos aos quais são fixados, formam um anel heterocicloalquila com 4 a 6 membros substituído opcionalmente por halo; (C1-C6) alquila; e (C1-C6) haloalquila.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula B-4, em que: Y1 está ausente; Y2 é O, NH, NHO, NH-NH ou N-(C1-C6) alquila; ou Y2 é azetidinila opcionalmente substituída; Z1 é O, NH, NO-(C1-C6) alquila, N-(C1-C6) alquila; e Ra é H, (C1-C6) alquila, -(C2-C6) alquileno-OH, -CH2CHOH-(C2-C6) alquileno- OH, -(C2-C6) alquileno-NH2, -(C2-C6) alquileno-NH(C1-C6) alquila, -(C2-C6) alquileno-N((C1-C6) alquil)2, -(C2-C6) alquileno-(heterocicloalquila com 4 a 6 membros opcionalmente substituída), e heterocicloalquila com 4 a 6 membros opcionalmente substituída; R2 é -H, F, Cl, Br, (C1-C6)alcóxi, -O-(C2-C6)alquileno-OH, -O-(C2- C6)alquileno-O-(C1-C6 alquil), (C2-C6)alquileno-O-(C1-C6) alquila, -NH2, -NH-(C1-C6 alquil), –NH-(C1-C6)alquileno-(heterocicloalquila com 4 a 6 membros opcionalmente substituída), –NH-(C2-C6)alquileno-O-(C1-C6 alquila).
41. Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula B-4, em que: Y1 está ausente; Y2 é O, NH, NHO, NH-NH ou N-(C1-C6) alquila; ou Y2 é azetidinila opcionalmente substituída; Z1 é O, NH, NO-(C1-C6) alquila, N-(C1-C6) alquila; e Ra é H, metila, etila, -(C2-C6) alquileno-OH, -CH2CHOH-(C2-C6) alquileno- OH, -(C2-C6) alquileno-NH2, -(C2-C6) alquileno-NHMe, -(C2-C6) alquileno-N(Me)2, - (C1-C6) alquileno-morfolinila), -(C1-C6) alquileno-piperidinila), (C1-C6)alquileno- (pirrolidinila opcionalmente substituída), azetidinila opcionalmente substituída ou oxetanila opcionalmente substituída; R2 é -H, H, F, Cl, Br, metóxi, -O-(C2-C6)alquileno-OH, O-(C2-C6)alquileno- OMe, -NH2, -NH-(C1-C6 alquil), –NH-(C2-C6)alquileno-OMe, –NH-(C2-C6)alquileno- (morfolinila opcionalmente substituída) ou –NH-(C2-C6)alquileno-O-(C1-C6 alquila).
42. Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula B-4, em que: R2 e Ra, junto dos átomos aos quais são fixados, formam um anel heterocicloalquila com 4 a 6 membros substituído opcionalmente por halo, (C1-C6) alquila e (C1-C6) haloalquila.
43. Composto, de acordo com as reivindicações 22 a 28, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula B-5: B-5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A na fórmula B-5 é uma heteroarila opcionalmente substituída com 5 a 10 membros ou C6-10 arila.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula B-5, em que: o anel A é uma (C6-C10) arila opcionalmente substituída, (C3-C10) cicloalquila opcionalmente substituída, heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída ou heterocicloalquila com 4 a 10 membros opcionalmente substituída; e R2 é H ou (C1-C6)alcóxi.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula B-5, em que: anel A é uma fenila opcionalmente substituída, ciclopropila opcionalmente substituída, piridila opcionalmente substituída, imidazolila opcionalmente substituída, pirrolila opcionalmente substituída, furanila opcionalmente substituída, pirazolila opcionalmente substituída, oxazolila opcionalmente substituída, azetidinila opcionalmente substituída ou oxetanila opcionalmente substituída; e R2 é H ou metóxi.
46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 28,
caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula C:
C ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y1 está ausente; Y2 é O, NH, NHO, NH-NH ou N-(C1-C6) alquila; ou Y2 é azetidinila opcionalmente substituída; Z1 é O, NH, NO-(C1-C6) alquila ou N-(C1-C6) alquila; Ra é H, (C1-C6) alquila, -(C2-C6) alquileno-OH, -CH2CHOH-(C2-C6) alquileno- OH, -(C2-C6) alquileno-NH2, -(C2-C6) alquileno-NH(C1-C6) alquila, -(C2-C6) alquileno-N((C1-C6) alquil)2, -(C2-C6) alquileno-(heterocicloalquila com 4 a 6 membros opcionalmente substituída), ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros opcionalmente substituída; R2 é -H, F, Cl, Br, (C1-C6)alcóxi, -O-(C2-C6)alquileno-OH, -O-(C2- C6)alquileno-O-(C1-C6 alquil), (C2-C6)alquileno-O-(C1-C6) alquila, -NH2, -NH-(C1-C6 alquil), –NH-(C1-C6)alquileno-(heterocicloalquila com 4 a 6 membros opcionalmente substituída) ou –NH-(C2-C6)alquileno-O-(C1-C6 alquila); e n e m são, cada um, independentemente números inteiros de 0 a 3.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que: Y1 está ausente; Y2 é O, NH, NHO, NH-NH ou N-(C1-C6) alquila; ou Y2 é azetidinila opcionalmente substituída; Z1 é O, NH, NO-(C1-C6) alquila ou N-(C1-C6) alquila; Ra é H, metila, etila, -(C2-C6) alquileno-OH, -CH2CHOH-(C2-C6) alquileno- OH, -(C2-C6) alquileno-NH2, -(C2-C6) alquileno-NHMe, -(C2-C6) alquileno-N(Me)2, - (C1-C6) alquileno-morfolinila), -(C1-C6) alquileno-piperidinila), (C1-C6)alquileno- (pirrolidinila opcionalmente substituída), azetidinila opcionalmente substituída ou oxetanila opcionalmente substituída; R2 é -H, H, F, Cl, Br, metóxi, -O-(C2-C6)alquileno-OH, O-(C2-C6)alquileno- OMe, -NH2, -NH-(C1-C6 alquil), –NH-(C2-C6)alquileno-OMe, –NH-(C2-C6)alquileno- (morfolinila opcionalmente substituída) ou –NH-(C2-C6)alquileno-O-(C1-C6 alquila); e e n e m ou cada 0 ou 1.
48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 47, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula C-1: C-1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y2 é O, NH, NHO, NH-NH ou N-(C1-C6) alquila; ou Y2 é azetidinila opcionalmente substituída, Z1 é O, NH, NO-(C1-C6) alquila ou N-(C1-C6) alquila; Ra é H, metila, etila, -(C2-C6) alquileno-OH, -CH2CHOH-(C2-C6) alquileno- OH, -(C2-C6) alquileno-NH2, -(C2-C6) alquileno-NHMe, -(C2-C6) alquileno-N(Me)2, - (C1-C6) alquileno-morfolinila), -(C1-C6) alquileno-piperidinila), (C1-C6)alquileno- (pirrolidinila opcionalmente substituída), azetidinila opcionalmente substituída ou oxetanila opcionalmente substituída; R2 é -H, H, F, Cl, Br, metóxi, -O-(C2-C6)alquileno-OH, O-(C2-C6)alquileno- OMe, -NH2, -NH-(C1-C6 alquil), –NH-(C2-C6)alquileno-OMe, –NH-(C2-C6)alquileno- (morfolinila opcionalmente substituída) ou –NH-(C2-C6)alquileno-O-(C1-C6 alquila); e e n e m são, cada um, independentemente 0 ou 1.
49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 28, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula D:
D
50. Composto, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que: R1 é -H, ou (C1-C6) alquila; e Y1 está ausente; Y2 está ausente ou é -O-, -NHO- ou -NH-; e Z1 é O ou NO-(C1-C6) alquila, Ra é -H ou -(C1-C6) alquila; e n e m são cada um, independentemente, números inteiros de 0 a 3.
51. Composto, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que: R1 é –H ou metila; Y1 está ausente; Y2 está ausente ou é -O-, -NHO- ou -NH-; e Z1 é O ou NO-Me; e Ra é -H ou Me. n e m são cada um, independentemente, números inteiros de 0 a 1.
52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 51, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula D-1: D-1.
53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 28, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula E:
E ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o anel A é uma (C6-C10) arila opcionalmente substituída, (C3-C10) cicloalquila opcionalmente substituída, heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituída ou heterocicloalquila com 4 a 10 membros opcionalmente substituída; e R2 é H ou (C1-C6)alcóxi.
54. Composto, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que: anel A é uma fenila opcionalmente substituída, ciclopropila opcionalmente substituída, piridila opcionalmente substituída, imidazolila opcionalmente substituída, pirrolila opcionalmente substituída, furanila opcionalmente substituída, pirazolila opcionalmente substituída, oxazolila opcionalmente substituída, azetidinila opcionalmente substituída ou oxetanila opcionalmente substituída; e R2 é H ou metóxi.
55. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 28, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula F:
F ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ra1 é alquila (C1-C6) opcionalmente substituída; R1 é -H, -CN, cicloalquila com 3 a 6 membros opcionalmente substituída,
fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila com 4 a 6 membros opcionalmente substituída, heteroarila com 5 a 6 membros opcionalmente substituída, -SO2-(C1-C6) alquila, -SO2NH2, -SO2-NH(C1-C6) alquila ou P(O)((C1-C6) alquil)2; ou em que “ ” indica o ponto de fixação; em que: Y1 está ausente; Y2 está ausente ou é -O-, -NH-, -NHO-, -NH-NH- ou -N-(C1-C6) alquila-; Y2 é opcionalmente substituído, em que o anel A é um anel com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros em que “ ” indica pontos de fixação; Z1 é O, NH, N-(C1-C6) alquila, NHO ou NO-(C1-C6) alquila; e Ra é -H, -(C1-C6) alquila, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, cicloalquila com 3 a 6 membros, -(C2-C6) alquileno-OH, -CH2CHOH-(C2-C6) alquileno-OH, -(C2- C6) alquileno-NH2, -(C2-C6) alquileno-NH(C1-C6), -(C2-C6) alquileno-N(C1-C6)2, -(C2- C6) alquileno-N-(heterocicloalquila com 4 a 6 membros);
56. Composto, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que: Ra1 é metila; R1 é- H, -CN, ciclopropila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, azetidinila com 4 a 6 membros opcionalmente substituída, pirolidinila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, oxetanila opcionalmente substituída, oxazolila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, imidazolila opcionalmente substituída, pirrolila opcionalmente substituída, furanila opcionalmente substituída, pirazolila opcionalmente substituída, oxadiazolila opcionalmente substituída, -SO2-(C1-C6) alquila, -SO2NH2, -SO2-NH(C1-C6) alquila ou P(O)((C1-C6) alquil)2; ou R1 é , em que: Y1 está ausente; Y2 é O, NH, NHO, NH-NH ou N-(C1-C6) alquila; ou
Y2 é azetidinila opcionalmente substituída; Z1 é O, NH ou N-(C1-C6) alquila; e Ra é H, (C1-C6) alquila, -(C2-C6) alquileno-OH, -CH2CHOH-(C2-C6) alquileno- OH, -(C2-C6) alquileno-NH2, -(C2-C6) alquileno-NH(C1-C6) alquila, -(C2-C6) alquileno-N((C1-C6) alquil)2, -(C2-C6) alquileno-heterocicloalquila), e heterocicloalquila com 4 a 6 membros, em que heterocicloalquila é opcionalmente substituída.
57. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 28, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula G:
G ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ra1 é alquila (C1-C6) opcionalmente substituída; R2 é em que “ ” indica o ponto de fixação, em que: Y1 está ausente; Y2 é ausente ou é -O- ou -NH-; e Z1 é O; e Ra é -H ou -(C1-C6) alquila.
58. Composto, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que: Ra2 é metila; R2 é em que “ ” indica o ponto de fixação, em que: Y1 está ausente; Y2 é ausente ou é -O- ou -NH-; e Z1 é O ou NO-(C1-C6) alquila; e Ra é -H ou -(C1-C6) alquila.
59. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula H:
H ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, –CN, –CO-NR5R6, - CO2R7, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, C1- C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 heterocicloalquila opcionalmente substituída, SO2NR8R9 e (SO2)-C1-C6 alquila; em que quando R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em –CN, – CO-NR5R6, -CO2R7, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 heterocicloalquila opcionalmente substituída, SO2NR8R9 e (SO2)-C1-C6 alquila, R2 é H, halo, NR5R6 ou C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído; em que quando R1 é H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, R2 é –CO-NR5R6 ou -CO2R7; ou R1 e R2, obtidos junto dos átomos aos quais estão fixados, formam cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em –H, opcionalmente C1-6 alquila substituída, -CN e halo; R4 é -H ou halo; é substituído opcionalmente por um, dois, três ou quatro grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halo e C1-C6 alquila, em que “ ” indica pontos de fixação; R5 e R6 são, cada um, independentemente H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C1-C6 alcóxi opcionalmente substituída;
R7 é H ou opcionalmente C1-C6 alquila substituída; R8 e R9 são, cada um, independentemente H e C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou R8; ou R8 e R9 podem se conectar para formar heterociclo opcionalmente substituído; e Y é selecionado a partir do grupo que consiste em O, S, SO, SO 2, NH, e N- (C1-C6 alquila).
60. Composto, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que Y é O.
61. Composto, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que R3 é H.
62. Composto, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que não é substituído.
63. Composto, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que R4 é halo.
64. Composto, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que R4 é para fluoro.
65. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 64, caracterizado pelo fato de que R2 é -H, halo ou (C1-C6)-alcóxi opcionalmente substituído.
66. Composto, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que R1 é -CN.
67. Composto, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que R1 é -CO2H.
68. Composto, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que R1 é -CO2-Me.
69. Composto, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que R1 é -CO-NHR6.
70. Composto, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que R1 é -CO-NH2.
71. Composto, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que R1 é -CO-NMeR6.
72. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 5, 7, 8, 9 e 63, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CN, -(SO2)NH2, -OMe, -(SO2)CH3 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e .
73. Composto, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , , , , , e .
74. Composto, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , , , , , , e .
75. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 5, 6, 9 e 63 a 74, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -CN, Br, F, Cl, -OMe, CH3, , , , , -CH2NH2, NH2, NHMe, , , e .
76. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 65, caracterizado pelo fato de que R1 é -H, metila ou metóxi.
77. Composto, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que R2 é -CO2H.
78. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 65, caracterizado pelo fato de que R1 é -CO2-Me.
79. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 650, caracterizado pelo fato de que R1 é -CO-NHR6.
80. Composto, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que R1 é -CO-NH2.
81. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 65, caracterizado pelo fato de que R1 é -CO-NMeR6.
82. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 65, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
, , e .
83. Composto, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula I-A: I-A em que R6 é (C1-C6) alquila, R2 é (C1-C6) alcóxi, R3 é -H ou halo e R4 é halo.
84. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 83, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: Nº do Comp Nome osto 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]-7- 5 metoxiquinolina-6-carboxilato de metila; ácido 4-[4-[[1-[(4- 6 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]-7- metoxiquinolina-6-carboxílico; 1-N-[4-(6-carbamoil-7-metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 7 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4- 8 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-[6-(etilcarbamoil)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- 9 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-[6-[2-(dimetilamino)etilcarbamoil]-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1- 10 N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(2-piperidin-1- 11 iletilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(2-morfolin-4- 12 iletilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(oxetan-3-ilcarbamoil)quinolin-4- 13 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[(1-metilazetidin-3- 14 il)carbamoil]quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida;
Nº do Comp Nome osto 1-N-[4-[6-(azetidina-1-carbonil)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- 15 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(3-hidroxiazetidina-1-carbonil)-7- 16 metoxiquinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(metoxicarbamoil)quinolin-4- 17 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[[(2R)-pirrolidin-2- 21 il]metilcarbamoil]quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[[(2S)-pirrolidin-2- 22 il]metilcarbamoil]quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-(6-ciano-7-metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 37 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-il)quinolin-4- 45 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-(6-carbamoilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 58 1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(metilcarbamoil)quinolin-4- 59 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-[(1-metilazetidin-3-il)carbamoil]quinolin-4- 60 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-(6-carbamoil-7-fluoroquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 67 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N-[4-(6-carbamoil-7-cloroquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 68 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-(7-bromo-6-carbamoilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 69 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-[6-carbamoil-7-(2-metoxietilamino)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- 70 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-[6-carbamoil-7-(3-morfolin-4-ilpropilamino)quinolin-4-il]oxifenil]-1- 71 N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; ácido 4-[4-[[1-[(4- 81 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]-7- (metilamino)quinolina-6-carboxílico; 1-N-[4-[6-carbamoil-7-(metilamino)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- 82 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(metilamino)-6-(metilcarbamoil)quinolin-4- 83 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida;
Nº do Comp Nome osto 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]-7- 84 (metilamino)quinolina-6-carboxilato de metila; 1-N-[4-(7-amino-6-carbamoilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 87 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-[7-amino-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- 88 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; ácido 7-amino-4-[4-[[1-[(4- 89 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]quinolina-6- carboxílico; 7-amino-4-[4-[[1-[(4- 90 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]quinolina-6- carboxilato de metila; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[(2-metil-4-oxo-2,3-di-hidropirido[3,2- 92 g][1,3]benzoxazin-6-il)oxi]fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-[6-carbamoil-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- 98 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-[6-carbamoil-7-(2-metoxietoxi)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- 103 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-[6-carbamoil-7-(2-hidroxietoxi)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- 106 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 4-[2-cloro-4-[[1-[(4- 128 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]-7- metoxiquinolina-6-carboxilato de metila; ácido 4-[2-cloro-4-[[1-[(4- 130 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]-7- metoxiquinolina-6-carboxílico; 1-N’-[4-(6-carbamoil-7-metoxiquinolin-4-il)oxi-3-clorofenil]-1-N-(4- 132 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-[3-cloro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- 134 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 4-[2-fluoro-4-[[1-[(4- 129 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]-7- metoxiquinolina-6-carboxilato de metila; ácido 4-[2-fluoro-4-[[1-[(4- 131 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]-7- metoxiquinolina-6-carboxílico; 1-N’-[4-(6-carbamoil-7-metoxiquinolin-4-il)oxi-3-fluorofenil]-1-N-(4- 133 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida;
Nº do Comp Nome osto 1-N’-[3-fluoro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N-(4- 135 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]-6- 140 metilquinolina-7-carboxilato de metila; ácido 4-[4-[[1-[(4- 141 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]-6-metilquinolina- 7-carboxílico; 1-N-[4-(7-carbamoil-6-metilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 142 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-metil-7-(metilcarbamoil)quinolin-4- 143 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]-6- 150 metoxiquinolina-7-carboxilato de metila; ácido 4-[4-[[1-[(4- 151 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]-6- metoxiquinolina-7-carboxílico; 1-N-[4-(7-carbamoil-6-metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 152 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-metoxi-7-(metilcarbamoil)quinolin-4- 153 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 4-[4-[[1-[(4- 162 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]quinolina-7- carboxilato de metila; ácido 4-[4-[[1-[(4- 163 fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]quinolina-7- carboxílico; 1-N-[4-(7-carbamoilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano- 164 1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(metilcarbamoil)quinolin-4- 165 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-[6-(3-ciano-2-fluorofenil)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- 175 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7-metoxi-6-piridin-2-ilquinolin-4- 176 il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1-metilimidazol-4-il)quinolin-4- 177 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida;
Nº do Comp Nome osto 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(5-metilfuran-2-il)quinolin-4- 180 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 2-[4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]-7- 181 metoxiquinolin-6-il]pirrol-1-carboxilato de terc-butila; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1-metilpirazol-4-il)quinolin-4- 182 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1,2-oxazol-4-il)quinolin-4- 183 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-[6-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N’- 184 (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- 185 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1H-pirazol-4-il)quinolin-4- 186 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-(6-ciclopropil-7-metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 187 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1H-pirrol-2-il)quinolin-4- 188 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(1H-imidazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4- 191 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1,3-oxazol-5-il)quinolin-4- 192 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 3-[4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]-7- 195 metoxiquinolin-6-il]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(3-hidroxioxetan-3-il)-7-metoxiquinolin-4- 196 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(3-hidroxiazetidin-3-il)-7-metoxiquinolin-4- 197 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-[6-(azetidin-1-il)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- 198 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(3-hidroxiazetidin-1-il)-7-metoxiquinolin-4- 199 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- 200 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7-metoxi-6-piridin-3-ilquinolin-4- 201 il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida;
Nº do Comp Nome osto 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7-metoxi-6-piridin-4-ilquinolin-4- 202 il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- 204 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7-metoxi-6-sulfamoilquinolin-4- 206 il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(6-sulfamoilquinolin-4-il)oxifenil]ciclopropano- 209 1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7-metoxi-6-metilsulfonilquinolin-4- 210 il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1,3,4-oxadiazol-2-il)quinolin-4- 220 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(1,3,4-oxadiazol-2-il)quinolin-4- 221 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
85. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 83, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: Nº do Compos Nome to 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(2-hidroxietoxicarbamoil)-7-metoxiquinolin- 27 4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(hidroxicarbamoil)-7-metoxiquinolin-4- 20 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(oxetan-3-iloxicarbamoil)quinolin- 26 4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-[6-(2,3-di-hidroxipropoxicarbamoil)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]- 30 1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; Enantiômero 1 1-N-[4-[6-(2,3-di-hidroxipropoxicarbamoil)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]- 31 1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; Enantiômero 2 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(hidrazinacarbonil)-7-metoxiquinolin-4- 32 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-(6-acetil-7-metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 34 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida;
Nº do Compos Nome to 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[(E)-N-metoxi-C- 35 metilcarbonimidoil]quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[(Z)-N-metoxi-C- 36 metilcarbonimidoil]quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2-hidroxietoxi)-6-(1,3-oxazol-2-il)quinolin- 50 4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-(6-dimetilfosforil-7-metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4- 51 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-[(2-etil-4-oxo-2,3-di-hidropirido[3,2-g][1,3]benzoxazin-6- 96 il)oxi]fenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2-hidroxietoxi)-6-(metilcarbamoil)quinolin- 110 4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-[6-carbamoil-7-(2-hidroxipropoxi)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- 115 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2-hidroxipropoxi)-6- 116 (metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2-hidroxipropoxi)-6-(1,3-oxazol-2- 125 il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2-hidroxietoxicarbamoil)quinolin-4- 166 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-[7-[[(2R)-2,3-di-hidroxipropoxi]carbamoil]quinolin-4-il]oxifenil]-1- 169 N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-[7-[[(2S)-2,3-di-hidroxipropoxi]carbamoil]quinolin-4-il]oxifenil]-1- 170 N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(oxetan-3-iloxicarbamoil)quinolin-4- 167 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[(E)-metoxi-iminometil]quinolin-4- 193 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(metilsulfamoil)quinolin-4- 207 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-[6-(etilsulfamoil)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- 208 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(metoxicarbamoil)quinolin-4- 213 il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-[7-(etilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N’-(4- 214 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida; 254 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7-sulfamoilquinolin-4-il)oxifenil]ciclopropano-
Nº do Compos Nome to 1,1-dicarboxamida; 1-N-[4-(7-acetilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- 255 dicarboxamida; e 1-N’-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-[(E)-N-metoxi-C- 256 metilcarbonimidoil]quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
86. Processo para produzir um composto da fórmula I:
I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: reagir um composto da fórmula (II)
II em que Z é selecionado a partir do grupo que consiste em NH2, SH e OH; com um composto da fórmula III:
III em que X é um grupo de saída; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -CN, -CO-NR5R6, - CO2R7, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, (C1- C6) alquila opcionalmente substituída, (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C6) heterocicloalquila opcionalmente substituída, -SO2NR8R9 e -
(SO2)-(C1-C6) alquila; em que quando R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CN, - CO-NR5R6, -CO2R7, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C6) heterocicloalquila opcionalmente substituída, -SO2NR8R9, e -(SO2)-(C1-C6) alquila, R2 é -H, halo, -NR5R6 ou (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído; em que quando R1 é -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituía ou (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído, R2 é -CO-NR5R6 ou -CO2R7; ou R1 e R2, obtidos junto dos átomos aos quais estão fixados, formam cicloalquila opcionalmente substituída ou heterociloalquila opcionalmente substituída; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída; -CN; e halo; R4 é -H ou halo; é substituído opcionalmente por um, dois, três ou quatro grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halo e (C1-C6) alquila, em que “ ” indica os pontos de fixação; R5 e R6 são, cada um, independentemente -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída ou (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído; R7 é -H ou (C1-C6) alquila opcionalmente substituída; R8 e R9 são independentemente -H e (C1-C6) alquila opcionalmente substituída; ou R8 e R9 podem se conectar para formar heterociclo opcionalmente substituído; e Y é selecionado a partir do grupo que consiste em O, S, SO, SO 2, NH, e N- ((C1-C6) alquila).
87. Processo para produzir um composto da fórmula I:
I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: reagir um composto da fórmula IV:
IV com um composto da fórmula V:
V R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -CN, -CO-NR5R6, - CO2R7, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, (C1- C6) alquila opcionalmente substituída, (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C6) heterocicloalquila opcionalmente substituída, -SO2NR8R9 e - (SO2)-(C1-C6) alquila; em que quando R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CN, - CO-NR5R6, -CO2R7, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C6) heterocicloalquila opcionalmente substituída, -SO2NR8R9, e -(SO2)-(C1-C6) alquila, R2 é -H, halo, -NR5R6 ou (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído; em que quando R1 é -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituía ou (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído, R2 é -CO-NR5R6 ou -CO2R7; ou R1 e R2, obtidos junto dos átomos aos quais estão fixados, formam cicloalquila opcionalmente substituída ou heterociloalquila opcionalmente substituída; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída, -CN e halo; R4 é -H ou halo;
é substituído opcionalmente por um, dois, três ou quatro grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halo e (C1-C6) alquila, em que “ ” indica os pontos de fixação; R5 e R6 são, cada um, independentemente -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída ou (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído; R7 é -H ou (C1-C6) alquila opcionalmente substituída; R8 e R9 são independentemente, cada um, -H e (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído; ou R8 e R9 podem se conectar para formar heterociclo opcionalmente substituído; e Y é selecionado a partir do grupo que consiste em O, S, SO, SO 2, NH, e N- ((C1-C6) alquila).
88. Processo, de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto da fórmula VI:
VI com um composto da fórmula VII:
VII para formar um composto da fórmula VIII:
VIII e reduzir o composto da fórmula VIII para fornecer um composto da fórmula V,
em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -CN, -CO-NR5R6, - CO2R7, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, (C1- C6) alquila opcionalmente substituída, (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C6) heterocicloalquila opcionalmente substituída, -SO2NR8R9 e - (SO2)-(C1-C6) alquila; em que quando R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CN, - CO-NR5R6, -CO2R7, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C6) heterocicloalquila opcionalmente substituída, -SO2NR8R9, e -(SO2)-(C1-C6) alquila, R2 é -H, halo, -NR5R6 ou (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído; em que quando R1 é -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituía ou (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído, R2 é -CO-NR5R6 ou -CO2R7; ou R1 e R2, obtidos junto dos átomos aos quais estão fixados, formam cicloalquila opcionalmente substituída ou heterociloalquila opcionalmente substituída; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída, -CN e halo; e W é halo.
89. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 85, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
90. Método para tratar uma doença, distúrbio ou síndrome mediados pelo menos parcialmente modulando-se atividade in vivo de uma proteína quinase caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 85, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 89.
91. Método, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou síndrome mediados, pelo menos parcialmente, modulando-se atividade in vivo de uma proteína quinase é câncer.
92. Método para inibir uma proteína quinase, sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende colocar a proteína quinase em contato com um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 85.
93. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 92, caracterizado pelo fato de que proteína quinase é Axl, Mer, c-Met, KDR ou uma combinação dos mesmos.
BR112020015201-3A 2018-01-26 2019-01-25 Compostos para tratamento contra distúrbios dependentes de quinase BR112020015201A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862622702P 2018-01-26 2018-01-26
US62/622,702 2018-01-26
US201862758321P 2018-11-09 2018-11-09
US62/758,321 2018-11-09
PCT/US2019/015297 WO2019148044A1 (en) 2018-01-26 2019-01-25 Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020015201A2 true BR112020015201A2 (pt) 2020-12-29

Family

ID=65409544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020015201-3A BR112020015201A2 (pt) 2018-01-26 2019-01-25 Compostos para tratamento contra distúrbios dependentes de quinase

Country Status (17)

Country Link
US (2) US11542259B2 (pt)
EP (1) EP3743070A1 (pt)
JP (2) JP7321165B2 (pt)
KR (1) KR20200115582A (pt)
CN (5) CN111757735B (pt)
BR (1) BR112020015201A2 (pt)
CA (1) CA3088200A1 (pt)
CL (1) CL2020001931A1 (pt)
CO (1) CO2020010465A2 (pt)
CR (2) CR20230287A (pt)
IL (2) IL300824A (pt)
MA (1) MA51673A (pt)
MX (2) MX2020007765A (pt)
PE (1) PE20211203A1 (pt)
PH (1) PH12020551208A1 (pt)
SG (1) SG11202006921PA (pt)
WO (1) WO2019148044A1 (pt)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7480048B2 (ja) 2018-01-26 2024-05-09 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼ依存的障害を処置するための化合物
CN111757735B (zh) * 2018-01-26 2023-09-22 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗激酶依赖性病症的化合物
CN113302175A (zh) 2018-11-09 2021-08-24 维瓦斯治疗公司 双环化合物
MA54458A (fr) 2018-12-13 2021-10-20 Exelixis Inc Formes cristallines et formes salines d'un inhibiteur de kinase
CA3126721A1 (en) * 2019-01-25 2020-07-30 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
CN109761899B (zh) * 2019-02-14 2022-11-15 广州六顺生物科技股份有限公司 喹啉衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、其应用、药物及药物组合物
WO2020214734A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 Vivace Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds
CN113939503B (zh) * 2019-06-03 2024-05-07 埃克塞里艾克西斯公司 激酶抑制剂的结晶盐形式
AR119069A1 (es) * 2019-06-04 2021-11-24 Exelixis Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de quinasas
CN110845406B (zh) * 2019-12-04 2021-07-20 广州安岩仁医药科技有限公司 喹啉类化合物的制备方法
US20230150956A1 (en) * 2020-02-10 2023-05-18 Stemsynergy Therapeutics, Inc. Myc inhibitors and uses thereof
EP4143169A1 (en) * 2020-04-30 2023-03-08 Exelixis, Inc. Processes for the preparation of a kinase inhibitor
CN116437954A (zh) * 2020-07-31 2023-07-14 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗癌症的组合
PE20240223A1 (es) 2020-11-05 2024-02-16 Exelixis Inc Composiciones farmaceuticas de un inhibidor de cinasa
WO2022161447A1 (zh) * 2021-02-01 2022-08-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 二甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113582924A (zh) * 2021-09-09 2021-11-02 四川国康药业有限公司 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途
AR127561A1 (es) * 2021-11-03 2024-02-07 Exelixis Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de cinasas
WO2023122739A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Exelixis, Inc. Crystalline forms and salt forms of a kinase inhibitor
CN114573553B (zh) * 2022-01-27 2023-11-10 广州六顺生物科技有限公司 杂芳环类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5804396A (en) 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
CA2216796C (en) 1995-03-30 2003-09-02 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
RO121900B1 (ro) 1996-04-12 2008-07-30 Warner-Lambert Company Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
ES2282299T3 (es) * 2000-10-20 2007-10-16 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos.
CA2537812C (en) 2003-09-26 2013-01-22 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
CA2604238C (en) 2005-04-15 2015-07-07 Neogenix Oncology, Inc. Recombinant monoclonal antibodies and corresponding antigens for colon and pancreatic cancers
EP3530736A3 (en) 2005-05-09 2019-11-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
CN101316590B (zh) * 2005-11-07 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用
WO2010045095A1 (en) 2008-10-14 2010-04-22 Ning Xi Compounds and methods of use
CA2995880C (en) 2009-01-16 2021-01-05 Exelixis, Inc. Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
EP2214019A1 (en) 2009-01-28 2010-08-04 Externautics S.p.A. Tumor markers and methods of use thereof
EP2213686A1 (en) 2009-01-28 2010-08-04 Externautics S.p.A. Tumor markers and methods of use thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EP2494361B2 (en) 2009-10-26 2019-01-09 Externautics S.p.A. Ovary tumor markers and methods of use thereof
EP2494362B1 (en) 2009-10-26 2016-06-08 Externautics S.p.A. Prostate tumor markers and methods of use thereof
EP2493916B1 (en) 2009-10-26 2016-06-08 Externautics S.p.A. Lung tumor markers and methods of use thereof
EP2494351B1 (en) 2009-10-26 2016-06-08 Externautics S.p.A. Colon and rectal tumor markers and methods of use thereof
EP2493917B8 (en) 2009-10-26 2020-03-04 Externautics S.P.A. Breast tumor markers and methods of use thereof
US20120070368A1 (en) 2010-04-16 2012-03-22 Exelixis, Inc. Methods of Using C-Met Modulators
EP2383578A1 (en) 2010-04-30 2011-11-02 Externautics S.p.A. Tumor marker and methods of use thereof
SG187064A1 (en) * 2010-07-14 2013-02-28 Zhejiang Beta Pharma Inc NOVEL FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS c-MET TYROSINE KINASE INHIBITORS
ES2904646T3 (es) 2010-07-16 2022-04-05 Exelixis Inc Composiciones farmacéuticas moduladoras de c-Met
US8664244B2 (en) 2010-09-12 2014-03-04 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Compounds as c-Met kinase inhibitors
DK2621481T4 (da) 2010-09-27 2023-01-09 Exelixis Inc Dobbelte inhibitorer af MET og VEGF til behandling af kastrationsresistent prostatacancer og osteoblastiske knoglemetastaser
CN102093421B (zh) * 2011-01-28 2014-07-02 北京康辰药业有限公司 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
TW201309650A (zh) 2011-02-10 2013-03-01 Exelixis Inc 製造喹啉化合物之方法及包含該化合物之醫藥組合物
US20120252840A1 (en) 2011-04-04 2012-10-04 Exelixis, Inc. Method of Treating Cancer
BR212013028314U2 (pt) 2011-05-02 2015-11-03 Exelixis Inc método para tratar câncer e dor de câncer de osso
CN102408411B (zh) 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
UA115866C2 (uk) 2011-09-22 2018-01-10 Екселіксіс, Інк. Спосіб лікування остеопорозу
HUE048023T2 (hu) 2011-10-20 2020-05-28 Exelixis Inc Eljárás kinolin-származékok elõállítására
WO2013070890A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Exelixis, Inc. Dual inhibitor of met and vegf for treating cancer
AR088813A1 (es) 2011-11-08 2014-07-10 Exelixis Inc Metodo para cuantificar el tratamiento de cancer
JP2015515988A (ja) 2012-05-02 2015-06-04 エクセリクシス， インク． 溶骨性骨転移を治療するためのｍｅｔ−ｖｅｇｆ二重調節剤
ES2726605T3 (es) 2012-09-07 2019-10-08 Exelixis Inc Inhibidores de MET, VEGFR y RET para usar en el tratamiento del adenocarcinoma de pulmón
BR112015007672A2 (pt) 2012-10-04 2017-08-08 Dana Farber Cancer Inst Inc anticorpos anti-pd-l1 monoclonais humanos e métodos de uso
NZ712330A (en) 2013-03-15 2020-04-24 Exelixis Inc Metabolites of n-(4-{ [6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy} phenyl)-n’-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide
US11564915B2 (en) 2013-04-04 2023-01-31 Exelixis, Inc. Cabozantinib dosage form and use in the treatment of cancer
MX2015014046A (es) 2013-04-04 2016-05-16 Exelixis Inc Combinaciones de farmacos para tratar cancer.
AU2014259719B2 (en) 2013-05-02 2019-10-03 Anaptysbio, Inc. Antibodies directed against programmed death-1 (PD-1)
WO2014198919A2 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Externautics S.P.A. Tumor marker, monoclonal antibodies and methods of use thereof
EP3065772A4 (en) 2013-11-05 2017-09-13 Cognate Bioservices, Inc. Combinations of checkpoint inhibitors and therapeutics to treat cancer
BR112016018450A2 (pt) 2014-02-14 2018-09-18 Exelixis Inc formas sólidas cristalinas de n-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-n'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, processos de preparo e métodos de uso
EP3119476A1 (en) 2014-03-17 2017-01-25 Exelixis, Inc. Dosing of cabozantinib formulations
EP3134084B1 (en) 2014-04-25 2021-03-17 Exelixis, Inc. Method of treating lung adenocarcinoma
ES2929888T3 (es) 2014-07-31 2022-12-02 Exelixis Inc Procedimiento para preparar cabozantinib marcado con flúor 18 y sus análogos
BR112017002318A2 (pt) 2014-08-05 2018-07-17 Exelixis, Inc. combinações de fármacos para tratar mieloma múltiplo.
CN104817497B (zh) 2015-03-20 2017-03-08 南京众睿缘生物科技有限公司 一种炔代喹啉衍生物及其制备方法和用途
CN106279147A (zh) 2015-05-21 2017-01-04 中国科学院上海药物研究所 一种吡啶并氮杂环化合物及其制备方法和用途
US20170342033A1 (en) * 2015-06-29 2017-11-30 Ontogenesis, Llc Multi-Tyrosine Kinase Inhibitors Derivatives and Methods of Use
US20180009758A1 (en) 2015-06-29 2018-01-11 Ontogenesis, Llc Multi-Tyrosine Kinase Inhibitors Derivatives and Methods of Use
WO2017181187A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Exelixis, Inc. Method of treating renal cell carcinoma using n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy) phenyl)-n'-(4-fluoropheny)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, (2s)-hydroxybutanedioate
MA44733A (fr) 2016-04-19 2019-02-27 Exelixis Inc Procédé de traitement du cancer du sein négatif triple
CN105797123A (zh) 2016-05-18 2016-07-27 王超 一种治疗不孕不育的中药组合物
CN106400155A (zh) 2016-08-31 2017-02-15 飞佛特种纺织品（宁波）有限公司 一种防老化阳光面料
CN107235896B (zh) * 2016-09-13 2019-11-05 上海翔锦生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及其应用
US20210275515A1 (en) 2016-09-27 2021-09-09 The US of America As Represented By The Secretary, Dept. of Health and Human Services Method of Treating Urothelial Carcinoma and Other Genitourinary Malignancies Using N-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
CN117205312A (zh) 2017-01-20 2023-12-12 埃克塞里艾克西斯公司 治疗癌症的卡博替尼与阿特珠单抗组合
CN110049969A (zh) * 2017-02-07 2019-07-23 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 喹啉类化合物、其制备方法及其医药用途
EP3630726B1 (en) 2017-05-26 2021-12-22 Exelixis, Inc. Crystalline solid forms of salts of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl) oxy]phenyl}-n'-(4-fluorphenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use
MX2019014298A (es) 2017-06-09 2020-02-03 Exelixis Inc Formas de dosificacion liquida para tratar el cancer.
CN111511361A (zh) * 2017-12-20 2020-08-07 安杰斯制药公司 作为多激酶抑制剂的胺基碳酸盐及尿素化合物
US20190262330A1 (en) 2017-12-21 2019-08-29 Exelixis, Inc. Method of Treating Hepatocellular Carcinoma Using N-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, (2S)-hydroxybutanedioate
US11708367B2 (en) * 2018-01-26 2023-07-25 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
CN111757735B (zh) * 2018-01-26 2023-09-22 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗激酶依赖性病症的化合物
JP7480048B2 (ja) * 2018-01-26 2024-05-09 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼ依存的障害を処置するための化合物
MA54458A (fr) * 2018-12-13 2021-10-20 Exelixis Inc Formes cristallines et formes salines d'un inhibiteur de kinase
CA3126721A1 (en) * 2019-01-25 2020-07-30 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
CN113939503B (zh) * 2019-06-03 2024-05-07 埃克塞里艾克西斯公司 激酶抑制剂的结晶盐形式
AR119069A1 (es) * 2019-06-04 2021-11-24 Exelixis Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de quinasas
EP4143169A1 (en) * 2020-04-30 2023-03-08 Exelixis, Inc. Processes for the preparation of a kinase inhibitor
CN116437954A (zh) * 2020-07-31 2023-07-14 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗癌症的组合
PE20240223A1 (es) * 2020-11-05 2024-02-16 Exelixis Inc Composiciones farmaceuticas de un inhibidor de cinasa
AR127561A1 (es) * 2021-11-03 2024-02-07 Exelixis Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de cinasas
WO2023122739A1 (en) * 2021-12-22 2023-06-29 Exelixis, Inc. Crystalline forms and salt forms of a kinase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
CL2020001931A1 (es) 2020-12-11
EP3743070A1 (en) 2020-12-02
IL276032A (en) 2020-08-31
CN117624045A (zh) 2024-03-01
CR20230287A (es) 2023-07-26
MX2020007765A (es) 2020-09-25
WO2019148044A1 (en) 2019-08-01
CN111757735B (zh) 2023-09-22
US20210040076A1 (en) 2021-02-11
CN111757735A (zh) 2020-10-09
CN117402114A (zh) 2024-01-16
CR20200358A (es) 2021-02-22
US11542259B2 (en) 2023-01-03
CN117820226A (zh) 2024-04-05
AU2019212801A1 (en) 2020-08-20
MA51673A (fr) 2020-12-02
JP2021511360A (ja) 2021-05-06
SG11202006921PA (en) 2020-08-28
CN117603138A (zh) 2024-02-27
US20240043414A1 (en) 2024-02-08
CO2020010465A2 (es) 2020-10-30
JP2023103446A (ja) 2023-07-26
MX2022016051A (es) 2023-02-01
PE20211203A1 (es) 2021-07-05
KR20200115582A (ko) 2020-10-07
PH12020551208A1 (en) 2021-05-17
JP7321165B2 (ja) 2023-08-04
IL300824A (en) 2023-04-01
CA3088200A1 (en) 2019-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11542259B2 (en) Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
US11708367B2 (en) Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
EP3980404A1 (en) Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
US20240150371A1 (en) Compounds for the Treatment of Kinase-Dependent Disorders
AU2019212801B2 (en) Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
CN112312909B (zh) 用于治疗激酶依赖性病症的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B154 Notification of filing of divisional application [chapter 15.50 patent gazette]

Free format text: O PEDIDO FOI DIVIDIDO NO BR122023016496-2 PROTOCOLO 870230072677 EM 16/08/2023 16:43.