CN101316590B - 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用 - Google Patents

血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用 Download PDF

Info

Publication number
CN101316590B
CN101316590B CN2006800413559A CN200680041355A CN101316590B CN 101316590 B CN101316590 B CN 101316590B CN 2006800413559 A CN2006800413559 A CN 2006800413559A CN 200680041355 A CN200680041355 A CN 200680041355A CN 101316590 B CN101316590 B CN 101316590B
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
group
methyl
substituent
expression
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2006800413559A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101316590A (zh
Inventor
山本裕之
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Publication of CN101316590A publication Critical patent/CN101316590A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101316590B publication Critical patent/CN101316590B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本发明涉及血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用。本发明的课题在于发现一种显示优异的抗肿瘤效果的药物组合物和癌症治疗方法。4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺及其类似化合物通过与具有c-kit激酶抑制活性的物质组合使用，可以显示优异的抗肿瘤效果。

Description

血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用
技术领域
本发明涉及通式(I)表示的化合物、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物(以下，有时称为“本发明的化合物”)与具有c-kit激酶抑制活性的物质(以下，称为“c-kit抑制剂”)组合而成的药物组合物、试剂盒，以及将有效量的该药物组合物给药于患者的癌症治疗方法、本发明的化合物在制备前述药物组合物中的用途和用于前述药物组合物的本发明的化合物等。
背景技术
作为癌症的化学治疗剂的以往使用的物质，可以列举，作为烷基化剂的环磷酰胺、作为代谢拮抗剂的甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶、作为抗菌物质的阿霉素、丝裂霉素、争光霉素、来源于植物的泰素(taxol)、长春新碱、依托泊苷、作为金属络合物的顺铂等，但是，这些物质的抗肿瘤效果都不能说是优异的，因此期望开发新的抗肿瘤剂。
近年、作为c-kit抑制剂，已知有4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶)嘧啶-2-基氨基]苯基]苯甲酰胺(以下，称为伊马替尼“(Imatinib，イマチニブ)”或“STI571”)(文献1和2)。
另外，作为VEGF受体激酶抑制剂，已知4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(文献3-4)。
但是，关于组合这些物质得到的药物组合物显示怎样的抗肿瘤效果，却没有报道。
〔文献〕
1.Blood.，96，925-932，2000.
2.J Clin Oncol.，20，1692-1703，2002.
3.国际公开第02/32872号小册子
4.国际公开第2005/063713号小册子
发明内容
本发明就是鉴于这种状况进行的，为了解决上述问题而提出的技术问题在于，找出显示优异的抗肿瘤效果的药物组合物和癌症治疗方法。
本发明者们为了解决上述课题，反复深入地研究的结果发现，通过使4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺与作为c-kit抑制剂的伊马替尼组合使用，显示出优异的抗肿瘤效果。
即，本发明涉及以下方面。
(1)一种药物组合物，其通过组合通式(I)表示的化合物、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物和具有c-kit激酶抑制活性的物质而成。
(2)一种试剂盒，其含有：
(a)至少一种选自记载了将通式(I)表示的化合物、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物与具有c-kit激酶抑制活性的物质组合使用的包装容器、使用说明书和附加文件，和
(b)含有通式(I)表示的化合物、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物的药物组合物。
(3)一种试剂盒，其包括：含有通式(I)表示的化合物、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物的制剂和含有具有c-kit激酶抑制活性的物质的制剂，并使上述制剂成套。
(4)一种药物组合物，含有与具有c-kit激酶抑制活性的物质一起给药于患者的通式(I)表示的化合物、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物。
(5)一种癌症的治疗方法，该方法包括，以有效量向患者给药通式(I)表示的化合物、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物与具有c-kit激酶抑制活性的物质。
(6)通式(I)表示的化合物、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物与具有c-kit激酶抑制活性的物质组合在制造药物组合物中的用途。
(7)用于将其与具有c-kit激酶抑制活性的物质组合而成的药物组合物的通式(I)表示的化合物、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物。
前述通式(I)表示的化合物、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物如下所示。可以列举式[I]所示的化合物、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物。
Figure S2006800413559D00031
[式(I)中、R1表示式-V1-V2-V3(式中，V1表示任选具有取代基的C1-6亚烷基；V2表示单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基、式-CONR6-所示的基团、式-SO2NR6-所示的基团、式-NR6SO2-所示的基团、式-NR6CO-所示的基团或式-NR6-所示的基团(式中，R6表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C3-8环烷基)；V3表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6块基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10员杂芳基或任选具有取代基的3～10员非芳香族杂环基)所示的基团；
R2表示氰基、任选具有取代基的C1-6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2-7烷氧羰基或式-CONVa11Va12(式中，Va11表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10员杂芳基或任选具有取代基的3～10员非芳香族杂环基；Va12表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10员杂芳基、任选具有取代基的3～10员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C1-6烷氧基或任选具有取代基的C3-8环烷氧基)所示的基团；
Y1表示式
所示的基团(式中，R7和R8分别独立地表示氢原子、卤原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C1-6烷氧基、任选具有取代基的C1-6烷硫基、甲酰基、任选具有取代基的C2-7酰基、任选具有取代基的C2-7烷氧羰基或式-CONVd1Vd2(式中，Vd1和Vd2分别独立地表示氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基)所示的基团；W1和W2表示分别独立地表示任选具有取代基的碳原子或氮原子)；
R3和R4表示分别独立地氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C2-7酰基或任选具有取代基的C2-7烷氧羰基；
R5表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10员杂芳基、任选具有取代基的3～10员非芳香族杂环基]。
另外、本发明优选涉及如下方面。
(1)一种药物组合物，其通过将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物与伊马替尼组合而成。
(2)一种试剂盒，其包括：
(a)至少一种选自记载了将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物与伊马替尼组合使用的包装容器、使用说明书和附加文件，和
(b)含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物的药物组合物。
(3)一种试剂盒，其成套地包括：含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物的制剂和含有伊马替尼的制剂。
(4)一种药物组合物，其特征在于，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物与Imatini一起给药于患者。
(5)一种癌症的治疗方法，该方法包括，以有效量对患者给药4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物与伊马替尼。
(6)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物与伊马替尼组合在制备药物组合物中的用途。
(7)用于其与伊马替尼组合而成的药物组合物的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物。
根据本发明，提供一种组合通式(I)表示的化合物、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物与c-kit抑制剂的药物组合物，本发明的药物组合物可以用于癌症的治疗。
附图说明
图1表示在人癌细胞株皮下移植模型中，VEGF受体激酶抑制物质和c-kit抑制剂的组合使用的效果。在图1中，化合物A表示4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，化合物B表示伊马替尼。
图2表示在人癌细胞株皮下移植模型中，VEGF受体激酶抑制物质和c-kit抑制剂的组合使用的效果。在图2中，化合物A表示4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，化合物B表示伊马替尼。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式进行说明。以下的实施方式仅是用于说明本发明的示例，本发明并不限定于该实施方式。本发明在没有脱离本发明要点的情况下，可以以各种方式实施。
另外，在本说明书中引用的文献、公开公报、特许公报及其他的专利文献可以引入本说明书中作参考。本说明书包含作为本申请优先权主张的基础的日本专利申请2005-322946号说明书的内容。
1.化合物
在本说明书中，所谓“卤原子”，表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
作为“卤原子”的优选的例子，可以列举氟原子、氯原子。
在本说明书中，所谓“C1-6烷基”，表示碳原子数为1～6个的直链或支链状的烷基，作为具体例，可以列举甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(正丁基)、2-丁基(仲丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲基-2-丁基等。
作为“C1-6烷基”的优选的例子，可以列举，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基。
在本说明书中，所谓“C1-6亚烷基”，表示从上述定义“C1-6烷基”中除去1个任意的氢原子后衍生出的二价基团，作为具体例，可以列举，亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。
在本说明书中，所谓“C2-6烯基”，表示具有1个双键且碳原子数为2～6个的直链或支链状烯基，作为具体例，可以列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
在本说明书中，所谓“C2-6炔基”，表示具有1个三键且碳原子数为2～6个的直链或支链状炔基，作为具体例，可以列举，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
在本说明书中，所谓“C3-8环烷基”，表示碳原子数为3～8个的单环或双环的饱和脂肪族烃基，作为具体例，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[2.1.1]己基、双环[4.1.0]庚基、双环[2.2.1]庚基(降冰片烷基)、双环[3.3.0]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基等。
作为“C3-8环烷基”的优选的例子，可以列举环丙基、环丁基、环戊基。
在本说明书中，所谓“C6-10芳基”，表示碳原子数为6～10个的芳香性烃环基团，作为具体例，可以列举苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、甘菊环基等。
作为“C6-10芳基”的优选的例子，可以列举苯基。
在本说明书中，作为“杂原子”，表示氮原子、氧原子或硫原子。
在本说明书中，作为“5～10员杂芳基”，表示构成环的原子数为5～10个，在构成环的原子中，含有1～5个杂原子的芳香性环基团，作为具体例，可以列举，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋咱基(フラザニル)、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、嘌呤基(プリニル)、蝶啶基(プテリジニル)、喹啉基、异喹啉基、萘啶基(ナフチリジニル)、喹喔啉基、噌啉基(シンノリニル)、喹唑啉基、酞嗪基(フタラジニル)、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噁唑基、苯并噻唑基、笨并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基(フロピリジル)、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吡啶并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻吩并呋喃基等。
作为“5～10员杂芳基”的优选的例子，可以列举，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基。
在本说明书中，所谓“3～10员非芳香族杂环基”，表示
(1)构成环的原子数为3～10个，
(2)在构成环的原子中，含有1～2个杂原子，
(3)环中可以含有1～2个双键，
(4)环中也可以含有1～3个羰基、亚磺酰基或磺酰基，
(5)单环或双环的非芳香性环基团，在构成环的原子中含有氮原子时，可以从氮原子上引出键。作为具体例，可以列举吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基(アゼパニル基)、氮杂环辛烷基(アゾカニル基)、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、环氧乙烷基(オキシラニル)、氧杂环丁烷基(オキセタニル)、四氢呋喃基、二氧杂戊环基、四氢吡喃基、二噁烷基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基、噁唑烷基、噻唑烷基等。
作为“3～10员非芳香族杂环基”的优选的例子，可以列举吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、二氦杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
在本说明书中，所谓“C1-6烷氧基”，表示在上述定义“C1-6烷基”的末端，键合氧原子而得到的基团，作为具体例，可以列举，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基(正丙氧基)、2-丙氧基(异丙氧基)、2-甲基-1-丙氧基(异丁氧基)、2-甲基-2-丙氧基(叔丁氧基)、1-丁氧基(正丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3，3-二甲基-2-丁氧基、2，3-二甲基-2-丁氧基等。
作为“C1-6烷氧基”的优选的例子，可以列举甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基。
在本说明书中，所谓“C1-6烷硫基”，表示在上述定义“C1-6烷基”的末端，键合硫原子得到的基团，作为具体例，可以列举甲硫基、乙硫基、1-丙基硫(正丙硫基)、2-丙硫基(异丙硫基)、2-甲基-1-丙硫基(异丁硫基)、2-甲基-2-丙硫基(叔丁硫基)、1-丁硫基(正丁硫基)、2-丁硫基(仲丁硫基)、1-戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、2-甲基-1-丁硫基、3-甲基-1-丁硫基、2-甲基-2-丁硫基、3-甲基-2-丁硫基、2，2-二甲基-1-丙硫基、1-己硫基、2-己硫基、3-己硫基、2-甲基-1-戊硫基、3-甲基-1-戊硫基、4-甲基-1-戊硫基、2-甲基-2-戊硫基、3-甲基-2-戊硫基、4-甲基-2-戊硫基、2-甲基-3-戊硫基、3-甲基-3-戊硫基、2，3-二甲基-1-丁硫基、3，3-二甲基-1-丁硫基、2，2-二甲基-1-丁硫基、2-乙基-1-丁硫基、3，3-二甲基-2-丁硫基、2，3-二甲基-2-丁硫基等。
作为“C1-6烷硫基”的优选的例子，可以列举甲硫基、乙硫基、1-丙硫基(正丙硫基)、2-丙硫基(异丙硫基)、2-甲基-1-丙硫基(异丁硫基)、2-甲基-2-丙硫基(叔硫丁基)、1-丁硫基(正丁硫基)、2-丁硫基(仲丁硫基)。
在本说明书中，所谓“C3-8环烷氧基”，表示在上述定义“C3-8环烷基”的末端，键合氧原子而得到的基团，作为具体例，可以列举环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基、双环[2.1.0]戊氧基、双环[3.1.0]己氧基、双环[2.1.1]己氧基、双环[4.1.0]庚氧基、双环[2.2.1]庚氧基(降冰片烷氧基)、双环[3.3.0]辛氧基、双环[3.2.1]辛氧基、双环[2.2.2]辛氧基等。
作为“C3-8环烷氧基”的优选的例子，可以列举环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基。
在本说明书中，所谓“单-C1-6烷氨基”，表示氨基中的1个氢原子被上述定义“C1-6烷基’’取代而得到的基团，作为具体例，可以列举甲基氨基、乙基氨基、1-丙氨基(正丙氨基)、2-丙氨基(异丙氨基)、2-甲基-1-丙氨基(异丁氨基)、2-甲基-2-丙氨基(叔丁氨基)、1-丁氨基(正丁氨基)、2-丁氨基(仲丁氨基)、1-戊氨基、2-戊氨基、3-戊氨基、2-甲基-1-丁氨基、3-甲基-1-丁氨基、2-甲基-2-丁氨基、3-甲基-2-丁氨基、2，2-二甲基-1-丙氨基、1-己氨基、2-己氨基、3-己氨基、2-甲基-1-戊氨基、3-甲基-1-戊氨基、4-甲基-1-戊氨基、2-甲基-2-戊氨基、3-甲基-2-戊氨基、4-甲基-2-戊氨基、2-甲基-3-戊氨基、3-甲基-3-戊氨基、2，3-二甲基-1-丁氨基、3，3-二甲基-1-丁氨基、2，2-二甲基-1-丁氨基、2-乙基-1-丁氨基、3，3-二甲基-2-丁氨基、2，3-二甲基-2-丁氨基等。
在本说明书中，所谓“二-C1-6烷氨基”，表示氨基中的2个氢原子，分别被相同或不同的上述定义“C1-6烷基”取代而得到的基团，作为具体例，可以列举N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二正丙氨基、N，N-二异丙氨基、N，N-二-丁氨基、N，N-二异丁氨基、N，N-二仲丁氨基、N，N-二叔丁氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-正丙基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-异丁基-N-甲基氨基、N-仲丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基等。
在本说明书中，所谓“C2-7酰基”，表示上述定义的“C1-6烷基”键合了羰基而得到的基团，作为具体例，例如，可以列举乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基等。
在本说明书中，所谓“C2-7烷氧羰基”，表示上述定义的“C1-6烷氧基”键合了羰基而得到的基团，作为具体例，例如，可以列举甲氧羰基、乙氧羰基、1-丙氧羰基、2-丙氧羰基、2-甲基-2-丙氧基等。
在本说明书中，所谓“任选具有取代基的”，表示在“在可以取代的部位，可以以任意的组合具有1或多个取代基”，作为具体例，例如可以列举，卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、氨基、甲硅烷基、甲磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5～10员杂芳基、3～10员非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷氧基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C2-7酰基或C2-7烷氧羰基等。其中，C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5～10员杂芳基、3～10员非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷氧基、单C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C2-7酰基和C2-7烷氧羰基可以分别独立地具有1～3个选自下述的取代基。
<取代基组>
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5～10员杂芳基、3～10员非芳香族杂环基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基。
(A)本发明的化合物
在本发明中，通式(I)表示的化合物如下。
(i)R1
R1表示式-V1-V2-V3所示的基团，式中，V1表示任选具有取代基的C1-6亚烷基；V2表示单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基、式-CONR6-所示的基团、式-SO2NR6-所示的基团、式-NR6SO2-所示的基团、式-NR6CO-所示的基团或式-NR6-所示的基团(式中，R6表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C3-8环烷基。)；V3表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10员杂芳基或任选具有取代基的3～10员非芳香族杂环基。
作为R1的优选的例子，可以列举C1-6烷基。此时，R1任选具有选自下列基团的取代基：任选具有C1-6烷基的3～10员非芳香族杂环基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷氨基和二C1-6烷氨基。
作为R1更优选的例子，可以列举甲基或式
Figure S2006800413559D00102
任意之一所示的基团，式中，Ra3表示甲基；Ra1表示氢原子或羟基；Ra2表示甲氧基、乙氧基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、二甲基氨基或二乙基氨基。
作为R1的更优选的例子，可以列举甲基或2-甲氧基乙基。
(ii)R2
R2表示氰基、任选具有取代基的C1-6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2-7烷氧羰基或式-CONVa11Va12所示的基团，式中，Va11表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10员杂芳基或任选具有取代基的3～10员非芳香族杂环基；Va12表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10员杂芳基、任选具有取代基的3～10员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C1-6烷氧基或任选具有取代基的C3-8环烷氧基。
作为R2的优选的例子，可以列举，氰基或式-CONVa11Va12所示的基团，式中，Va11和Va12具有与前述定义相同的含义。
作为R2的更优选的例子，可以列举，氰基或式-CONHVa16所示的基团，式中，Va16表示氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷氧基。其中，Va16任选具有选自卤原子、氰基、羟基和C1-6烷氧基的取代基。
作为R2的更优选的例子，可以列举式-CONHVa17所示的基团，式中，Va17表示氢原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
作为R2的最优选的例子，可以列举，式-CONHVa18所示的基团，式中，Va18表示氢原子、甲基或甲氧基。
(iii)Y1
Y1表示式
所示的基团，式中，R7和R8分别独立地表示氢原子、卤原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C1-6烷氧基、任选具有取代基的C1-6烷硫基、甲酰基、任选具有取代基的C2-7酰基、任选具有取代基的C2-7烷氧羰基或式-CONVd1Vd2所示的基团，式中，Vd1和Vd2表示分别独立地氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；W1和W2表示分别独立地表示任选具有取代基的碳原子或氮原子。
作为Y1的优选的例子，可以列举式
Figure S2006800413559D00112
所示的基团，式中，R71表示氢原子或卤原子。
(iv)R3和R4
R3和R4分别独立地表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C2-7酰基或任选具有取代基的C2-7烷氧羰基。
作为R3和R4的优选的例子，可以列举氢原子。
(v)R5
R5表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10员杂芳基、任选具有取代基的3～10员非芳香族杂环基。
作为R5的优选的例子，可以列举氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基，其中，R5任选具有选自卤原子和甲磺酰基的取代基。
作为R5的更优选的例子，可以列举甲基、乙基或环丙基。
另外、作为通式(I)表示的化合物的优选的例子，可以列举：
N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧基-2-氟代苯基)-N’-(4-氟代苯基)脲、
N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-N’-环丙基脲、
N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)-2-羟基丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-N’-(4-氟代苯基)脲、
N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-N’-(4-氟代苯基)脲、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺、
N6-环丙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
N6-(2-甲氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
N6-(2-氟代乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
N6-乙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氟-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((2S)-2，3-二羟基丙基)氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺、
4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺、
N-(2-氟-4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧基)苯基)-N’-环丙基脲、
N6-(2-羟基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(1-丙氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(顺式-2-氟代环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-喹啉甲酰胺、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-(4-吗啉代)乙氧基)-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(2-氟代乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
N6-((2R)四氢-2-呋喃基甲基)-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-喹啉甲酰胺、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基)-6-喹啉甲酰胺、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基)-6-喹啉甲酰胺、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-喹啉甲酰胺、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-喹啉甲酰胺、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-6-喹啉甲酰胺、
N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-甲基-4-哌啶基)甲氧基)-6-喹啉甲酰胺、
N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧基-2-氟代苯基)-N′-环丙基脲、
N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-吗啉代)丙氧基)-4-喹啉基)氧基苯基)-N′-(3-(甲基磺酰基)苯基)脲、
4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氟-4-((2-氟代乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((甲基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(4-(3-乙基脲基(ゥレイド))-3-氟代苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸(2-氰基乙基)酰胺、以及
N-(4-(6-(2-氰基乙基)氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧基-2-氟代苯基)-N’-环丙基脲。
另外，作为通式(I)表示的化合物的更优选的例子，可以列举：
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、
4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、以及
N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺。
另外，作为通式(I)表示的化合物的更优选的例子，可以列举4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(参照式(II))。
作为通式(I)表示的化合物、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物的最优选的例子，可以列举4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐。
Figure S2006800413559D00151
通式(I)表示的化合物可以通过公知的方法制备，例如，可以根据国际公开第02/32872号小册子(WO02/32872)和国际公开第2005/063713号小册子(WO2005/063713)中记载的方法制备。
(B)c-kit抑制剂
在本发明中，c-kit抑制剂可以列举，例如，
(1)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)密啶-2-基氨基]苯基]苯甲酰胺(以下、称为“伊马替尼”和“STI571”。Blood.，96，925-932，2000.，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters.，7：187-192，1997.)(参照式(III))；
Figure S2006800413559D00161
(2)3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚满酮(以下，称为“SU5416”和“semaxanib”。Cancer Research.，61，3660-3668，2000，Journal of MedicinalChemistry.，41：2588-2603，1998.，US5792783)(参照式(IV))，
Figure S2006800413559D00162
(3)(Z)-3-[(2，4-二甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯-3-基)-丙酸(以下，称为“SU6668”。Cancer Research.，61，3660-3668，2000、Journalof Medicinal Chemistry.，42：5120-5130，1999.)(参照式(V))，
Figure S2006800413559D00163
(4)5-(5-氟代-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(以下，称为“SU11248”。Molecular CancerTherapeutics.，2：471-478，2003，Journal of Medicinal Chemistry.，46：1116-9，2003.)(参照式(VI))，
(5)N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-丙基脲(以下，称为“KRN633”。Molecular Cancer Therapeutics.，3：1639-49，2004.)(参照式(VII))，
Figure S2006800413559D00171
(6)1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪(以下，称为“PTK787/ZK222584”和“vatalanib”。Cancer Research，60，2178-2189，2000，Journal ofMedicinal Chemistry.，43：2310-23，2000.，WO98/35958)(参照式(VIII))，
Figure S2006800413559D00172
(7)N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异噁唑基)脲(以下，称为“KRN951”。Proceedings of the American Association forCancer Research，45，594，(Abstract 2571)，2004.，Proceedings of the AmericanAssociation for Cancer Research，45，595，(Abstract 2575)，2004.，WO2002/088110)(参照式(IX))，
(8)4-[(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉(以下，称为“AZD2171”。Cancer Research.65：4389-400，2005，WO00/47212)(参照式(X))，
Figure S2006800413559D00174
(9)6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基硫基(スルフアニル)]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑(以下，称为“AG013736”。Proceedings of the American Associationfor Cancer Research，44，865，(Abstract 3780)，2003，American Journal ofPathology.165：35-52，2004.，WO01/002369)(参照式(XI))，
Figure S2006800413559D00181
(10)N-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-N’-(4-(2-甲基氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基苯基)脲(以下，称为“BAY 43-9006’和“sorafenib”。Cancer Research.，64，7099-7109，2004，Organic Process Res Dev.，6，777-81，2002.，WO00/42012)(参照式(XII))，
Figure S2006800413559D00182
(11)[6-[4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基乙基)胺(以下，称为“AEE-788”。Cancer Research.，64，4931-4941，2004.，Cancer Research.，64，7977-7984，2004.)(参照式(XIII))，
Figure S2006800413559D00183
(12)6-(2，6-二氯-苯基)-2-(4-氟代-3-甲基-苯基氨基)-8-甲基8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(以下，称为“PD180970”。Cancer Research.，62，4244-4255，2002.，Journal of Medicinal Chemistry.，40，2296-2303，1997.)(参照式(XIV))，
Figure S2006800413559D00191
(13)6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-(3-甲基硫基苯基氨基)-8H-吡啶并[2，3-/d/]嘧啶-7-酮(以下，称为“PD173955”。Cancer Research.，62，4244-4255，2002.，Journal of Medicinal Chemistry.，40，2296-2303，1997.)(参照式(XV))，
Figure S2006800413559D00192
(14)4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸(4-异丙氧基苯基)酰胺(以下，称为“MLN518”和“tandutinib”。Blood.，104，3754-3757，2004.，Journal of Medicinal Chemistry.，45，3772-3793，2002.)(参照式(XVI))，
Figure S2006800413559D00193
(15)N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]噻唑-5-甲酰胺(以下，称为“BM S-354825”和“dasatinib”。Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica.，102，11011-11016，2005.)(参照式(XVII))
Figure S2006800413559D00201
伊马替尼、SU5416、SU6668、SU11248、KRN633、PTK787/ZK222584、KRN951、AZD2171、AG013736、BAY 43-9006、AEE-788、PD180970、PD173955、MLN518和BMS-354825可以根据公知的方法制备。例如、可以分别根据文献中记载的方法制备。
另外、伊马替尼可以通过从诺华(NOVATIS，ノバルテイス)公司购入Glivec(グリベツク)(注册商标)而获得。
在本发明中、通式(I)表示的化合物和/或c-kit抑制剂可以与酸或碱形成药理上可接受的盐。在本发明中的上述通式(I)表示的化合物和/或c-kit抑制剂也包含它们在药理上可接受的盐。作为与酸形成的盐，例如，可以列举，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐以及甲酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、安息香酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟代乙酸等的有机酸盐等。另外，作为与碱形成的盐，可以列举钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土金属盐、三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、N，N’-二苄基亚乙基二胺、精氨酸、赖氨酸等有机碱盐、铵盐等。
另外，在本发明中，对于通式(I)表示的化合物和/或c-kit抑制剂来说，如果存在这些化合物的溶剂合物和光学异构体，那么也包含这些溶剂合物和光学异构体。溶剂合物可以列举例如、水和物、非水和物等，优选水和物。溶剂可以列举例如水、醇(例如，甲醇、乙醇、正丙醇)、二甲基甲酰胺等。
另外，在本发明中，通式(I)表示的化合物可以是结晶，也可以是非结晶，另外，多晶型(結晶多形)存在时，可以是这些任一晶型的纯净物或混合物。
另外，在本发明中，本发明的化合物和/或c-kit抑制剂还包含了在生物体内进行氧化、还原、水解等代谢后生成通式(I)表示的化合物和/或c-kit抑制剂的化合物。
在本发明中，c-kit抑制剂可以列举例如抗c-kit激酶抗体。
在本发明中，抗c-kit激酶抗体是与c-kit激酶或其部分片段具有亲和性的抗体。优选的抗c-kit激酶抗体是通过识别c-kit激酶并与其结合，抑制c-kit激酶的血管内皮细胞增殖活性的中和抗体。在本发明中，抗c-kit激酶抗体可以列举例如、多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、单链抗体(一本鎖抗体)(scFV)(Huston et la.(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-83；ThePharmacology of Monoclonal Antibody，vol.113，Rosenburg and Moore ed.，Springer Verlag(1994)pp.269-315)、人源化抗体、多特异性抗体(LeDoussalet al.(1992)Int.J.Cancer Suppl.7：58-62；Paulus(1985)Behring Inst.Mitt.78：118-32；Millstein and Cuello(1983)Nature 305：537-9；Zimmermann(1986)Rev.Physiol.Biochem.Pharmacol.105：176-260；Van Dijk et al.(1989)Int.J.Cancer 43：944-9)，以及，Fab、Fab’、F(ab’)2、Fc、Fv等抗体片断等，优选单克隆抗体。另外，抗c-kit激酶抗体根据需要可以通过聚乙二醇(PEG)等修饰。另外，抗c-kit激酶抗体可以制备成与β-半乳糖苷酶、MBP(maltose bindingprotein麦芽糖结合蛋白)、GST(glutathione S-transferase谷胱苷肽S-转移酶)、GFP(green fluorescence protein绿色荧光蛋白)等的融合蛋白质，在ELISA法等中，可以不使用第二抗体而进行检测。另外，抗c-kit激酶抗体可以通过用生物素等标记抗体的方法对抗体进行修改，以便可以使用抗生物素蛋白、抗生蛋白链菌素等进行抗体的回收。
抗c-kit激酶抗体可以根据常用方法制备，其中以c-kit激酶或其部分片段(以下、称为“c-kit激酶多肽片段”)、或者表达它们的细胞作为致敏抗原(“Current Protocols in Molecular Biology”(John Wiley & Sons(1987)Section11.4-11.13))。这时，c-kit激酶的多肽片断可以是与Fc领域、GST、MBP、GFP、AP(alkaline phosphatase碱性磷酸酶)等的融合蛋白质。
多克隆抗体和单克隆抗体可以根据本领域公知的方法制备(Antibodies：A Laboratory Manual，E.Harlow and D.Lane，ed.，Cold Spring HarborLaboratory(Cold Spring Harbor，NY，1988))。
多克隆抗体可以通过例如，将抗原施用于小鼠、兔、大鼠等哺乳动物，从该哺乳动物中收集血液、从采集的血液中分离抗体、通过精制得到。免疫致敏的方法在本领域是公知的、可以通过例如给予1次以上抗原进行。另外、抗原(c-kit激酶的多肽片段)可以溶解在合适的缓冲液、例如、溶解在含有弗罗氏完全佐剂或氢氧化铝等通常使用的佐剂的合适的缓冲液中使用，但根据给药路径或条件等，也有不使用佐剂的情况。
从最后的免疫致敏起1～2个月后，从该哺乳动物中收集血液，通过例如离心分离、使用硫酸铵或聚乙二醇沉淀、各种色谱法等常规方法对该血液进行分离、精制，可以以多克隆抗体抗血清的形式得到多克隆抗体。
作为产生单克隆抗体的方法，可以列举杂交瘤法。杂交瘤法是首先与产生多克隆抗体相同，对哺乳动物进行免疫致敏。免疫后，经过合适的天数后，进行部分采血，优选通过ELISA法等公知方法测定抗体滴度，
接着，从致敏结束后的免疫动物中摘除脾脏，获得B细胞。接着，根据常规方法使B细胞与骨髓瘤细胞融合，可以制作产生抗体的杂交瘤。所使用的骨髓瘤细胞没有特别的限制，可以使用公知骨髓瘤细胞。细胞的融合方法可以任意选择仙台病毒法、聚乙二醇法、原生质体法等本领域中公知的方法进行。所得的杂交瘤根据常规方法，在HAT培养基(含有次黄嘌呤、氨基蝶呤、和胸苷的培养基)中培养适当的时间，可以进行杂交瘤的选择。接着，在进行产生了目标抗体的杂交瘤的筛选之后，可以进行该杂交瘤的克隆。
作为筛选法，可以使用ELISA法或放射免疫测定法等公知的抗体检测方法，另外，作为克隆法，可以使用本领域中公知的方法，例如，有限稀释法和FACS法等。所得的杂交瘤可以在合适的培养液中培养，或者给药至例如与杂交瘤相适应的小鼠腹腔内。从由此所得的培养液中或腹水中，通过盐析、离子交换色谱法、凝胶过滤、亲和色谱法等，可以分离精制所期望的单克隆抗体。
2.药物组合物、试剂盒、癌症的治疗方法
本发明涉及具有将本发明的化合物和c-kit抑制剂这一特征的药物组合物、试剂盒、癌症的治疗方法等。
在本发明中，c-kit抑制剂并没有特别限定，只要是具有抑制c-kit激酶活性的物质即可。c-kit抑制剂可以列举例如c-kit激酶抑制剂、抗c-kit激酶抗体等。c-kit抑制剂优选列举为伊马替尼、SU5416、SU6668、SU11248、KRN633、PTK787/ZK222584、KRN951、AZD2171、AG013736、BAY 43-9006、AEE-788、PD180970、PD173955、MLN518和BMS-354825，更优选列举为伊马替尼。
在本发明中，所谓“组合而成的”，表示组合使用化合物的意思，包括以下两种方式：在给药时组合使用各个物质的方式，以及制成混合物的方式。
本发明的试剂盒中所含的制剂只要含有本发明的化合物和/或c-kit抑制剂即可，对于其剂型没有特别限制。本发明的药物组合物和/或试剂盒可以用作癌症治疗用药物组合物和/或试剂盒。
本发明的药物组合物和/或试剂盒可以使用作癌症治疗剂。
在本发明中，所谓癌治疗剂，是指包括抗肿瘤剂、癌恢复改善剂、癌复发预防剂、癌转移抑制剂等。
癌治疗的效果可以通过X线照片、CT等诊断或活组织检查的组织病理学诊断，或者通过肿瘤标志的值来确认。
本发明的药物组合物和/或试剂盒可以对哺乳动物(例、人、大鼠、兔、羊、猪、牛、猫、狗、猴等)给药。
作为癌治疗剂的对象的癌的种类没有特别的限制，例如，可以列举，脑肿瘤、子宫颈癌、食道癌、舌癌、肺癌、乳癌、胰癌、胃癌、小肠或十二指肠的癌症、大肠癌(结肠癌、直肠癌)、膀胱癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、甲状腺癌、胆囊癌、咽癌、肉瘤(例如，骨肉瘤、软骨肉瘤、卡波济氏肉瘤、肌肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤等)、白血病(例如，慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)和急性淋巴性白血病(ALL)、淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM)等)和黑素瘤等。
在使用本发明的药物组合物和/或试剂盒时，可以通过口服或非口服来给药。使用本发明的药物组合物和/或试剂盒时，本发明的化合物的给药量根据症状的程度、患者的年龄、性别、体重、敏感性差异、给药方法、给药时间、给药间隔、医药制剂的性质、调剂和种类、有效成分的种类等不同而不同，没有特别的限制，通常成人(体重60kg)可以一天分1～3次给药，每天为0.1～1000mg、优选0.5～100mg、更优选1～30mg。
使用本发明的药物组合物和/或试剂盒时，c-kit抑制剂没有特别的限制，通常成人可以一天分1～3次给药，每天为10～6000mg、优选50～4000mg、更优选50～2000mg。
另外，使用本发明的药物组合物和/或试剂盒时，c-kit激酶抑制剂没有特别的限制，通常成人可以一天分1～3次给药，每天为10～6000mg、优选50～4000mg、更优选50～2000mg。
使用本发明的药物组合物和/或试剂盒时，抗c-kit激酶抗体没有特别的限制，可以在一天至一周给药一次，每次通常为1～6000mg、优选10～2000mg、更优选10～1000mg。
本发明的化合物的使用量没有特别的限制，根据与c-kit抑制剂的各个组合不同而不同，例如，约为c-kit抑制剂的0.01～100倍(重量比)。更优选为约0.1～10倍(重量比)。
本发明的药物组合物可以制成口服用固态制剂、注射剂等。
另外，本发明的试剂盒所含的本发明的化合物和c-kit抑制剂可以分别形成口服用固体制剂、注射剂等。
制备口服用固态制剂时，在主药中除了加入赋形剂外，还可以根据需要，加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等之后，根据常规方法，可以制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、胶囊等。
作为赋形剂，例如，可以使用乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等，作为粘合剂，例如聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等，作为润滑剂，可以使用例如硬脂酸镁、滑石粉、硅石等，作为着色剂，可以允许添加在医药制品中，作为矫味矫臭剂，可以使用可可粉、薄荷醇、芳香酸、薄荷油、龙脑、肉桂末等。在这些片剂、颗粒剂中，根据需要，当然可以适当包覆糖衣、明胶衣。
在制备注射剂时，根据需要，在主药中，添加pH调节剂、缓冲剂、悬浮化剂、溶解助剂、稳定化剂、等张化剂、保存剂等，根据常规方法，可以形成静脉、皮下、肌肉内注射剂。这时根据需要，通过常规方法可以形成冷冻干燥物。
作为悬浮化剂，例如可以列举甲基纤维素、聚山梨酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、黄芪树胶末、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯等。
作为溶解助剂，例如可以列举聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯80、烟酸酰胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇、蓖麻油脂肪酸乙酯等。
另外，作为稳定化剂，例如可以列举亚硫酸钠、偏亚硫酸钠等，作为防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。
在本发明的试剂盒中，含有本发明的化合物的制剂和含有c-kit抑制剂的制剂可以混合，或者分别贮藏统一包装。另外，上述制剂的给药顺序没有特别限制，可以同时给药，也可以在给药任意之一后，再给予另一种药物。
本发明的药物组合物和/或试剂盒除了上述的本发明的化合物和c-kit抑制剂以外，还包括包装容器、使用说明书、附加文件等。在包装容器、使用说明书、附加文件等中，可以记载用于组合使用物质的组合，另外，还可以记载在给药时组合使用各个物质的方式或制成混合物的方式的用法、用量等。用法、用量可以参照上述记载。
另外，本发明的试剂盒可以是含有：(a)至少一种选自记载了将本发明的化合物和c-kit抑制剂组合用药的包装容器、使用说明书、和附加文件，以及(b)含有本发明的化合物的药物组合物的实施方式。该试剂盒可以用作癌症治疗用试剂盒。含有本发明的化合物的药组合物可以用作癌症治疗用药物组合物。在包装容器、使用说明书、附加文件等中，可以记载将化合物联合用药，另外，对于给药时将各个物质组合用药的实施方式或制成混合物的实施方式，可以记载用法、用量等。用法、用量可以参照上述记载。
另外，在本发明中，还包括将本发明的化合物在通过与c-kit抑制剂组合制造药物组合物中的用途。在本发明的用途中，上述药物组合物可以用作癌症治疗用药物组合物。
另外，本发明还包括在同时或分别给予患者本发明的化合物和c-kit抑制剂的癌症预防或治疗方法。在本发明的癌症预防或治疗方法中，本发明的化合物和c-kit抑制剂的给药途径和给药方法没有特别的限制，可以参照上述本发明的药物组合物的描述。
另外，本发明还包括含有本发明的化合物的药物组合物，其特征在于：与本发明的化合物同时或分别地给予患者c-kit抑制剂。在本发明的药物组合物中，本发明的化合物和c-kit抑制剂的给药途径和给药方法没有特别的限制，可以参照上述本发明的药物组合物的描述。
实施例
以下，进一步用具体的例子来说明本发明，但本发明并不限于此。
[实施例1]本发明的化合物和c-kit抑制剂在人癌细胞株皮下移植模型(体内)中的组合使用
在5％二氧化碳培养箱内，将人消化道间质肿瘤细胞株GIST882(由TheBrigham and Women′s Hospital，Inc.提供)以RPMI1640(含有10％FBS)培养达到约80％汇合(コンフルレント)。培养后，根据常规方法通过胰蛋白酶-EDTA处理，回收各细胞。将细胞悬浮在含有50％基质胶(Matrigel)的磷酸缓冲液中，制备5×107细胞/mL悬浮液。同时，将细胞悬浮液以每次0.2mL移植到小鼠体侧皮下。移植后第21天起，以单独或组合使用方式，以10mg/kg或30mg/kg的给药量口服给药4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，1日1次，2周时间；以160mg/kg的给药量，经口给予伊马替尼，1日2次，2周时间。另外，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(甲磺酸盐)根据国际公开第02/32872号小册子(WO02/32872)的记载制备。另外、伊马替尼购自诺华公司。通过数字显示式卡尺(digimaticcaliper，デジマチックキヤリパ)(Mitsutoyo)测定肿瘤长径和短径，通过以下式计算出肿瘤体积、相对肿瘤体积。
肿瘤体积(TV)＝肿瘤长径(mm)×肿瘤短径2(mm2)/2
相对肿瘤体积(RTV)＝测定日的肿瘤体积/给药开始日的肿瘤体积
其结果，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺通过与伊马替尼组合使用，与4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或伊马替尼单独使用的效果相比，显示出优异的抗肿瘤效果(表1、2和图1、2)。另外，可以确认：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺通过与伊马替尼组合使用，显示出伊马替尼单独使用所不能显示出的优异的抗肿瘤效果(表1、2和图1、2)。
表1
  化合物给药   在第15天的相对肿瘤体积平均±标准偏差
  对照(无处置)   2.71±0.24
  伊马替尼160mg/kg   1.03±0.15
  化合物A 10mg/kg   2.06±0.16
  化合物A 10mg/kg+伊马替尼160mg/kg   0.77±0.12
表1显示了在人癌细胞株皮下移植模型中，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(表1中，表示为化合物A)、伊马替尼以及组合使用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺与伊马替尼的抗肿瘤效果。给药开始日记为第一天。
表2
  化合物给药   在第15天中的相对肿瘤体积平均±标准偏差
  对照(无处置)   2.71±0.24
  伊马替尼160mg/kg   1.03±0.15
  化合物A 30mg/kg   1.36±0.13
  化合物A 30mg/kg+伊马替尼160mg/kg   0.62±0.09
表2表示在人癌细胞株皮下移植模型中，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(表2中，以化合物A表示)、伊马替尼以及组合使用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺与伊马替尼的抗肿瘤效果。给药开始日记为第1天。
由以上的结果可知，通过组合4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺和伊马替尼，可以提供一种显示优异的抗肿瘤活性的药物组合物和试剂盒，并可以用于癌症的治疗。
[参考例]
以下参考例描述了作为通式(I)表示的化合物之一的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的制剂的制备方法。
(药物组合物的制造)
(1)1mg片
在20L超级混合器中混合24g的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的结晶(C)(以下，有时称为“结晶(C)”。另外，结晶(C)根据WO2005/063713的实施例7中记载的方法制造)，和192g轻质硅酸酐(無水軽質ケイ酸)(凝胶化抑制剂，商品名AEROSIL(注册商标)200，日本AEROSIL株式会社)后，再添加1236gD-甘露醇(赋形剂，东和化成工业株式会社)、720g结晶纤维素(赋形剂、商品名Avicel(アビセル)PH101，旭化成工业株式会社)、72g羟丙基纤维素(粘合剂、商品名HPC-L、日本曹达株式会社)并混合。然后，添加适量无水乙醇，得到含有结晶(C)的造粒物。在棚式干燥器(60℃)中对该造粒物干燥，然后，使用电力碾磨机(power mill)整粒，得到颗粒。在20L转鼓搅拌器(tumbler mixer)中，加入该颗粒，同时，还加入120g的交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose Sodium，クロスカルメロ一スナトリウム)(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol、FMCInternational Inc.)、36g富马酸硬脂酯钠(润滑剂，JRS Pharma LP)，混合后，在压片机中压片，得到每1片的总质量为100mg的片剂。然后在片剂包衣机中，使用10％的OPADRY YELLOW(オパドライイエロ一)(OPADRY03F42069 YELLOW，日本Colorcon(カラコン)株式会社)水溶液作为包衣液，对片剂进行包衣，得到每一片的总质量为105mg的包衣片。
(2)10mg片
在20L超级混合器中混合60g结晶(C)和192g轻质硅酸酐(凝胶化抑制剂，商品名AEROSIL(注册商标)200、日本AEROSIL株式会社)后，再加入1200g的D-甘露醇(赋形剂，东和化成工业株式会社)、720g结晶纤维素(赋形剂，商品名Avicel PH101，旭化成工业株式会社)、72g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L、日本曹达株式会社)，混合。然后，添加适量的无水乙醇，得到含有结晶(C)的造粒物。使该造粒物在棚式干燥器(60℃)中干燥后，使用电力碾磨机整粒，得到颗粒。在20L转鼓搅拌器中，加入该颗粒，同时，还加入120g的交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol、FMCInternational Inc.)、36g富马酸硬脂酯钠(润滑剂，JRS Pharma LP)，混合后，在压片机中制片，得到每1片总质量为400mg的片剂。接着，在片剂包衣机中，使用10％的欧巴代黄(OPADRY YELLOW)(OPADRY 03F42069 YELOW、日本Colorcon株式会社)水溶液作为包衣液，包衣成片剂，得到每1片总质量为411mg的包衣片。
(3)100mg片
在1L超级混合器中混合31.4g结晶(C)和4g无水轻硅酸(凝胶化抑制剂，商品名AEROSIL(注册商标)200、日本AEROSIL株式会社)后，接着，加入40.1g无水磷酸氢钙(赋形剂，协和化学工业株式会社)、10g低取代度羟丙基纤维素(粘合剂，商品名L-HPC(LH-21)、信越化学工业株式会社)、3g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L、日本曹达株式会社)，混合。然后，添加适量无水乙醇，得到含有结晶(C)的造粒物。使该造粒物在棚式干燥器(60℃)中干燥后，使用电力碾磨机整粒，得到颗粒。将该颗粒与10g的交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMC International Inc.)、1.5g富马酸硬脂酯钠(润滑剂，JRS Pharma LP)后，在压片机中制片，得到每片总质量为400mg的片剂。
工业实用性
根据本发明，提供一种组合通式(I)表示的化合物、或其药理上可接受的盐、或它们的溶剂合物和c-kit抑制剂而成的药物组合物和/或试剂盒，并可以用于癌的治疗。

Claims (5)

1.一种药物组合物，其通过将下述通式(I)表示的化合物、或其药理上可接受的盐和具有c-kit激酶抑制活性的物质组合而成，
通式(I)
Figure FSB00000357224400011
其中，
通式(I)表示的化合物、或其药理上可接受的盐是4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、或其药理上可接受的盐，且
具有c-kit激酶抑制活性的物质是4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基]苯甲酰胺、或其药理上可接受的盐。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中药物组合物是用于治疗癌症的药物组合物。
3.一种试剂盒，其成套地包括通式(I)表示的化合物、或其药理上可接受的盐的制剂，以及含有具有c-kit激酶抑制活性的物质的制剂，
通式(I)
Figure FSB00000357224400012
其中，
通式(I)表示的化合物、或其药理上可接受的盐是4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、或其药理上可接受的盐，且
具有c-kit激酶抑制活性的物质为4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基]苯甲酰胺、或其药理上可接受的盐。
4.权利要求3所述的试剂盒，该试剂盒是用于治疗癌症的试剂盒。
5.通式(I)表示的化合物、或其药理上可接受的盐通过与具有c-kit激酶抑制活性的物质组合在制备用于治疗癌症的药物组合物中的用途，
通式(I)
Figure FSB00000357224400021
其中，
通式(I)表示的化合物、或其药理上可接受的盐是4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、或其药理上可接受的盐，且
具有c-kit激酶抑制活性的物质为4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基]苯甲酰胺、或其药理上可接受的盐。
CN2006800413559A 2005-11-07 2006-11-07 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用 Expired - Fee Related CN101316590B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005322946 2005-11-07
JP322946/2005 2005-11-07
PCT/JP2006/322514 WO2007052849A1 (ja) 2005-11-07 2006-11-07 血管新生阻害物質とc-kitキナーゼ阻害物質との併用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101316590A CN101316590A (zh) 2008-12-03
CN101316590B true CN101316590B (zh) 2011-08-03

Family

ID=38005990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800413559A Expired - Fee Related CN101316590B (zh) 2005-11-07 2006-11-07 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20090053236A1 (zh)
EP (1) EP1949902B1 (zh)
JP (1) JPWO2007052849A1 (zh)
KR (1) KR101353763B1 (zh)
CN (1) CN101316590B (zh)
AU (1) AU2006309551B2 (zh)
CA (1) CA2627598C (zh)
WO (2) WO2007052849A1 (zh)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8815241B2 (en) 2005-11-07 2014-08-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
US8962650B2 (en) 2011-04-18 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
US8969344B2 (en) 2005-08-02 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
US9006256B2 (en) 2006-05-18 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US9334239B2 (en) 2012-12-21 2016-05-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60126997T2 (de) 2000-10-20 2007-10-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stickstoff-enthaltende aromatische ringverbindungen zur behandlung von tumorerkrankungen
JPWO2004080462A1 (ja) 2003-03-10 2006-06-08 エーザイ株式会社 ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤
WO2005044788A1 (ja) 2003-11-11 2005-05-19 Eisai Co., Ltd. ウレア誘導体およびその製造方法
EP1859804B1 (en) * 2005-02-10 2016-12-07 Oncolys BioPharma, Inc. Anticancer agent combination therapy
US20100105031A1 (en) * 2005-08-01 2010-04-29 Esai R & D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
WO2007026864A1 (ja) * 2005-09-01 2007-03-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法
US20090247576A1 (en) * 2005-11-22 2009-10-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent for multiple myeloma
JP5399926B2 (ja) * 2008-01-29 2014-01-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管阻害物質とタキサンとの併用
WO2011044545A2 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Sigalov Alexander B Methods and compositions for targeted imaging
CN101723894B (zh) * 2009-12-03 2011-12-28 南京大学 N-喹啉酰胺类衍生物及其制法与用途
US8759530B2 (en) 2011-03-29 2014-06-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for producing phenoxypyridine derivative
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2013130354A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 University Hospitals Cleveland Medical Center Targeted treatment of anerobic cancer
CA2912219C (en) 2013-05-14 2021-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
KR102265952B1 (ko) 2013-06-26 2021-06-16 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 암 치료 병용요법으로서 에리불린 및 렌바티닙의 용도
KR20230043234A (ko) 2014-08-28 2023-03-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
AU2016224583B2 (en) 2015-02-25 2021-06-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
KR20170122809A (ko) 2015-03-04 2017-11-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
CN106999483B (zh) * 2015-08-17 2019-05-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物
US20190000797A1 (en) * 2015-08-20 2019-01-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
WO2017090157A1 (ja) * 2015-11-26 2017-06-01 大和薬品株式会社 血管新生抑制剤
CN106496116A (zh) * 2016-10-21 2017-03-15 沈阳药科大学 含双芳基脲结构的喹啉类化合物及其用途
CN108530455B (zh) * 2017-03-01 2021-01-12 北京赛特明强医药科技有限公司 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或药用盐或水合物及作为酪氨酸激酶抑制剂的应用
CN117402114A (zh) * 2018-01-26 2024-01-16 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗激酶依赖性病症的化合物
JP2021511357A (ja) 2018-01-26 2021-05-06 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼ依存的障害を処置するための化合物
EP3750894B1 (en) 2018-02-11 2024-04-03 Beijing Scitech-MQ Pharmaceuticals Limited Urea-substituted aromatic ring-linked dioxazoline compound, preparation method therefor, and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1478078A (zh) * 2000-10-20 2004-02-25 ������������ʽ���� 含氮芳环衍生物
US20040253205A1 (en) * 2003-03-10 2004-12-16 Yuji Yamamoto c-Kit kinase inhibitor

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) * 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
EP0154434B1 (en) * 1984-02-17 1993-01-27 Genentech, Inc. Human transforming growth factor and precursor or fragment thereof, cells, dna, vectors and methods for their production, compositions and products containing them, and related antibodies and diagnostic methods
US4582789A (en) 1984-03-21 1986-04-15 Cetus Corporation Process for labeling nucleic acids using psoralen derivatives
US4563417A (en) 1984-08-31 1986-01-07 Miles Laboratories, Inc. Nucleic acid hybridization assay employing antibodies to intercalation complexes
ATE92499T1 (de) * 1984-12-04 1993-08-15 Lilly Co Eli Tumorbehandlung bei saeugetieren.
JPS62168137A (ja) * 1985-12-20 1987-07-24 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料およびその処理方法
AU4128089A (en) * 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5180818A (en) * 1990-03-21 1993-01-19 The University Of Colorado Foundation, Inc. Site specific cleavage of single-stranded dna
EP0562047A4 (en) 1990-12-06 1995-11-02 Affymax Tech Nv Sequencing by hybridization of a target nucleic acid to a matrix of defined oligonucleotides
GB9105677D0 (en) 1991-03-19 1991-05-01 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5367057A (en) * 1991-04-02 1994-11-22 The Trustees Of Princeton University Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof
US5750376A (en) * 1991-07-08 1998-05-12 Neurospheres Holdings Ltd. In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny
AU678764B2 (en) * 1992-06-03 1997-06-12 Case Western Reserve University Bandage for continuous application of biologicals
US6027880A (en) 1995-08-02 2000-02-22 Affymetrix, Inc. Arrays of nucleic acid probes and methods of using the same for detecting cystic fibrosis
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US6811779B2 (en) * 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
US5656454A (en) * 1994-10-04 1997-08-12 President And Fellows Of Harvard College Endothelial cell-specific enhancer
JP3207058B2 (ja) * 1994-11-07 2001-09-10 財団法人国際超電導産業技術研究センター 超電導体薄膜及びその製造方法
IL115256A0 (en) * 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
US5948438A (en) 1995-01-09 1999-09-07 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity
US5658374A (en) * 1995-02-28 1997-08-19 Buckman Laboratories International, Inc. Aqueous lecithin-based release aids and methods of using the same
US5624937A (en) * 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
DE69536015D1 (de) 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US6346398B1 (en) * 1995-10-26 2002-02-12 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor
US6143764A (en) * 1995-11-07 2000-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same
WO1997046313A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eos Biotechnology, Inc. Immobilised linear oligonucleotide arrays
JP3040486U (ja) 1997-02-13 1997-08-19 有限会社ザップ フィッシングジャケット
WO1999001738A2 (en) * 1997-06-30 1999-01-14 University Of Maryland, Baltimore Heparin binding-epidermal growth factor in the diagnosis of interstitial cystitis
DE60033857T2 (de) * 1999-01-22 2007-10-25 Kirin Beer K.K. Derivate des N-((Chinolinyl)oxy)-phenyl)-Harnstoffs und des N-((Chinazolinyl)oxy)-phenyl)-Harnstoffs mit Antitumor Aktivität
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
PL205557B1 (pl) * 1999-02-10 2010-05-31 Astrazeneca Ab Pochodne indolu
JP2000328080A (ja) 1999-03-12 2000-11-28 Shin Etsu Chem Co Ltd シートベルト用低摩擦化処理剤
YU13200A (sh) 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
CN101073668A (zh) * 1999-04-28 2007-11-21 德克萨斯大学董事会 用于通过选择性抑制vegf来治疗癌症的组合物和方法
WO2001012600A1 (en) * 1999-08-12 2001-02-22 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6762180B1 (en) 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
JP2001131071A (ja) 1999-10-29 2001-05-15 Meiji Seika Kaisha Ltd 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物
US20080241835A1 (en) * 1999-11-01 2008-10-02 Genentech, Inc. Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
AU784338B2 (en) 1999-11-01 2006-03-16 Curagen Corporation Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
MXPA02006263A (es) * 1999-12-22 2004-02-26 Sugen Inc Metodos de modulacion de la funcion de la cinasa de tirosina c-kit de la proteina con compuestos de indolinona.
DE60018216T2 (de) * 1999-12-24 2006-02-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Kondensierte purinderivate
WO2001047890A1 (fr) * 1999-12-24 2001-07-05 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline, derives de la quinazoline et medicaments contenant ces substances
ME00415B (me) * 2000-02-15 2011-10-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc Pirol supstituisani 2-indol protein kinazni inhibitori
JP3657203B2 (ja) 2000-04-21 2005-06-08 エーザイ株式会社 銅クロロフィリン塩含有液剤組成物
JP2004512023A (ja) * 2000-06-09 2004-04-22 コリクサ　コーポレイション 結腸癌の治療および診断のための組成物および方法
TWI283575B (en) 2000-10-31 2007-07-11 Eisai Co Ltd Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent
WO2002041882A2 (en) 2000-11-22 2002-05-30 Novartis Ag Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity
CN100523216C (zh) 2001-03-02 2009-08-05 匹兹堡大学 Pcr方法
US20040171068A1 (en) 2001-04-19 2004-09-02 Juergen Wehland Method for producing stable, regeneratable antibody arrays
JP3602513B2 (ja) 2001-04-27 2004-12-15 麒麟麦酒株式会社 アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
TWI324154B (zh) * 2001-04-27 2010-05-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
JP2003026576A (ja) 2001-05-09 2003-01-29 Eisai Co Ltd 味覚改善製剤
US6812341B1 (en) 2001-05-11 2004-11-02 Ambion, Inc. High efficiency mRNA isolation methods and compositions
AU2002342335B2 (en) 2001-05-16 2006-02-02 Novartis Ag Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
EP2258366B1 (en) 2001-06-22 2013-04-03 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives capable of inhibiting autophosphorylation of hepatocyte growth factor receptors, and pharmaceutical composition comprising the same
US20030013208A1 (en) 2001-07-13 2003-01-16 Milagen, Inc. Information enhanced antibody arrays
GB0119467D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
WO2003023360A2 (en) * 2001-09-10 2003-03-20 Meso Scale Technologies, Llc Methods and apparatus for conducting multiple measurements on a sample
WO2003028711A2 (en) 2001-09-27 2003-04-10 Novartis Ag Use of c-kit inhibitors for the treatment of myeloma
EP1435959A2 (en) * 2001-10-09 2004-07-14 University of Cincinnati Inhibitors of the egf receptor for the treatment of thyroid cancer
EP1447405A4 (en) 2001-10-17 2005-01-12 Kirin Brewery QUINOLINE OR QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTORS
GB0201508D0 (en) * 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Organic compounds
EP1481678A4 (en) * 2002-03-05 2009-12-30 Eisai R&D Man Co Ltd ANTITUMORAL AGENT CONTAINING A SULFONAMIDE-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUND AND AN ANGIOGENESIS INHIBITOR
JP2005520834A (ja) * 2002-03-20 2005-07-14 ダナ−ファーバー　キャンサー　インスティテュート，インコーポレイテッド 小細胞肺癌の同定、診断、および治療のための方法および組成物
AU2003235838A1 (en) 2002-05-01 2003-11-17 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor
AU2003232115A1 (en) * 2002-05-13 2003-11-11 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the treatment of graft failure
UA77303C2 (en) * 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US7252976B2 (en) 2002-08-28 2007-08-07 Board Of Regents The University Of Texas System Quantitative RT-PCR to AC133 to diagnose cancer and monitor angiogenic activity in a cell sample
MXPA05001536A (es) 2002-08-30 2005-04-19 Eisai Co Ltd Derivados aromaticos que contienen nitrogeno.
JP4749660B2 (ja) 2002-10-16 2011-08-17 武田薬品工業株式会社 安定な固形製剤
US8697094B2 (en) * 2002-10-16 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
WO2004039782A1 (ja) 2002-10-29 2004-05-13 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
DE10250711A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Degussa Ag Pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
AR042042A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Sugen Inc Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular
ES2387909T3 (es) 2003-01-14 2012-10-03 Cytokinetics, Inc. Compuestos, composiciones y procedimientos de tratamiento de la insuficiencia cardiaca
WO2004078144A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof
JPWO2004081047A1 (ja) * 2003-03-14 2006-06-29 大正製薬株式会社 モノクローナル抗体及びこれを産生するハイブリドーマ
US20070117842A1 (en) * 2003-04-22 2007-05-24 Itaru Arimoto Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same
JP2005008534A (ja) 2003-06-17 2005-01-13 Soc De Conseils De Recherches & D'applications Scientifiques (Scras) 抗癌剤及び癌の治療方法
WO2005004870A1 (en) 2003-07-10 2005-01-20 Astrazeneca Ab Use of the quinazoline derivative zd6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability
ATE395052T1 (de) * 2003-08-15 2008-05-15 Ab Science Verwendung von c-kit-inhibitoren für die behandlung von typ-2-diabetes
DE602004017623D1 (de) 2003-08-21 2008-12-18 Osi Pharm Inc N-substituierte pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl-c-kit-inhibitoren
US7485658B2 (en) 2003-08-21 2009-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-Kit inhibitors
CA2535896A1 (en) 2003-08-21 2005-03-10 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzimidazolyl c-kit inhibitors
JP2007505938A (ja) * 2003-09-23 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｖｅｇｆ受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせ
WO2005044788A1 (ja) * 2003-11-11 2005-05-19 Eisai Co., Ltd. ウレア誘導体およびその製造方法
RS54033B1 (en) * 2003-12-25 2015-10-30 Eisai R&D Management Co. Ltd. CRYSTAL FORM OF THE SALTS 4- (3-CHLORO-4- (CYCLOPROPYLAMINOCARBONYL) AMINO-PHENOXY) -7-METHOXY-6-HINOLINKARBOXAMIDE OR ITS SOLVATES AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
CA2543859A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-09 Eisai Co., Ltd. Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (1)
KR100986945B1 (ko) * 2004-06-03 2010-10-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 젬시타빈 및 ｅｇｆｒ-억제제로의 치료
US8772269B2 (en) * 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
WO2006030947A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
KR20070053205A (ko) * 2004-09-17 2007-05-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 의약 조성물
US20060079494A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-13 Santi Daniel V Specific kinase inhibitors
AU2006217692A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel combinational use of sulfonamide compound
JP5106098B2 (ja) 2005-02-28 2012-12-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用
CA2606719C (en) 2005-06-23 2010-08-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for producing the same
US7550483B2 (en) * 2005-06-23 2009-06-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same
WO2007000347A2 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Roselli, Patrizia Agonistic and antagonistic peptide mimetics of the vegf alpha-helix binding region for use in therapy
US20100105031A1 (en) 2005-08-01 2010-04-29 Esai R & D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
WO2007015578A1 (ja) * 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
WO2007023768A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（３）
US20090053236A1 (en) 2005-11-07 2009-02-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR
US20090247576A1 (en) 2005-11-22 2009-10-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent for multiple myeloma
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
KR100728926B1 (ko) * 2006-03-20 2007-06-15 삼성전자주식회사 3축 힌지 구조를 갖는 휴대용 전자기기
EP2062886B1 (en) 2006-08-23 2011-11-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of phenoxypyridine derivative or crystal thereof and process for producing the same
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
CN101616671A (zh) 2007-01-19 2009-12-30 卫材R&D管理有限公司 胰腺癌治疗用组合物
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
JPWO2008111441A1 (ja) 2007-03-05 2010-06-24 協和発酵キリン株式会社 医薬組成物
KR20090116794A (ko) 2007-03-05 2009-11-11 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 의약 조성물
JP5638244B2 (ja) 2007-11-09 2014-12-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
JP2009132660A (ja) 2007-11-30 2009-06-18 Eisai R & D Management Co Ltd 食道癌治療用組成物
JP5399926B2 (ja) 2008-01-29 2014-01-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管阻害物質とタキサンとの併用
CA2753844A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Vicus Therapeutics, Llc Compositions and methods for mucositis and oncology therapies
WO2009140549A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Amgen Inc. Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer
AU2010285740C1 (en) 2009-08-19 2016-03-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
CA2771606A1 (en) 2009-08-21 2011-02-24 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Methods of using cd44 fusion proteins to treat cancer
SG190735A1 (en) 2011-02-28 2013-07-31 Calitor Sciences Llc Substituted quinoline compounds and methods of use
CA2864394C (en) 2011-03-02 2021-10-19 Jack Roth A method of predicting a response to a tusc2 therapy
WO2012122444A1 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Provectus Pharmaceuticals, Inc. Combination of local and systemic immunomodulative therapies for enhanced treatment of cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1478078A (zh) * 2000-10-20 2004-02-25 ������������ʽ���� 含氮芳环衍生物
US20040253205A1 (en) * 2003-03-10 2004-12-16 Yuji Yamamoto c-Kit kinase inhibitor

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
US9504746B2 (en) 2004-09-17 2016-11-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide
US8969344B2 (en) 2005-08-02 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
US8815241B2 (en) 2005-11-07 2014-08-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
US9006256B2 (en) 2006-05-18 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US8962650B2 (en) 2011-04-18 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US9334239B2 (en) 2012-12-21 2016-05-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007052850A1 (ja) 2007-05-10
AU2006309551B2 (en) 2012-04-19
US8815241B2 (en) 2014-08-26
EP1949902B1 (en) 2012-06-27
CA2627598C (en) 2013-06-25
EP1949902A1 (en) 2008-07-30
WO2007052849A1 (ja) 2007-05-10
US20110293615A1 (en) 2011-12-01
KR20080065698A (ko) 2008-07-14
EP1949902A4 (en) 2009-08-26
AU2006309551A1 (en) 2007-05-10
CN101316590A (zh) 2008-12-03
US20090053236A1 (en) 2009-02-26
CA2627598A1 (en) 2007-05-10
KR101353763B1 (ko) 2014-01-21
JPWO2007052849A1 (ja) 2009-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101316590B (zh) 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用
CN101809012B (zh) 作为血管生成抑制剂的螺取代化合物
CN102036962B (zh) 血管生成抑制剂和紫杉烷的组合使用
CN102643268B (zh) 喹啉类及噌啉类化合物及其应用
CN104540831B (zh) 用于治疗癌症、自身免疫性炎症和cns紊乱的二氟二氧戊环‑氨基‑苯并咪唑激酶抑制剂
CN102977014B (zh) 新的喹啉类化合物及其用途
CN101616671A (zh) 胰腺癌治疗用组合物
CN103649074A (zh) 用于治疗癌症的取代的氮杂环
CN102573994A (zh) 新的双环脲化合物
TW200843776A (en) Pyrimidine-2,4-diamine derivatives and their use as JAK2 kinase inhibitors
CN106414446A (zh) 基于稠合嘧啶的异羟肟酸盐衍生物
JP2023116503A (ja) （ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの噴霧乾燥分散体および製剤
JP7109919B2 (ja) Ｕｓｐ７阻害剤化合物及び使用方法
Zhan et al. Discovery of 6-(difluoro (6-(4-fluorophenyl)-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-b][1, 2, 4] triazin-3-yl) methyl) quinoline as a highly potent and selective c-Met inhibitor
CN103140484A (zh) 环状胺氮杂杂环甲酰胺
TR201815685T4 (tr) Kanser tedavisi için akt ve mek inhibe edici bileşiklerin kombinasyonları.
CN102083831B (zh) 用作aurora激酶抑制剂的萘啶酮
CN104098551B (zh) 作为欧若拉激酶抑制剂的取代喹唑啉类衍生物
CN105017217A (zh) 含吡唑酮的喹啉类化合物及其制备方法和应用
TWI565698B (zh) 喹啉化合物，其製造方法及用途
CN103965107A (zh) 2-芳基取代喹啉类化合物及其用途
Trivedi et al. Nintedanib as the First Treatment for Group of Progressive Interstitial Lung Diseases: A Review of Patent Literature
WO2022072645A2 (en) Methods for treating cancer
TWI462738B (zh) Ｎ－〔４－（１－氰基環戊基）苯基〕－２－（４－吡啶甲基）胺基－３－吡啶甲醯胺的鹽
WO2014040243A1 (zh) N-取代苯基-n&#39;-取代杂环脲类化合物及其作为抗癌药物的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20110803

Termination date: 20201107