WO2007052850A1 - 血管新生阻害物質とc-kitキナーゼ阻害物質との併用 - Google Patents

血管新生阻害物質とc-kitキナーゼ阻害物質との併用 Download PDF

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WO2007052850A1
WO2007052850A1 PCT/JP2006/322516 JP2006322516W WO2007052850A1 WO 2007052850 A1 WO2007052850 A1 WO 2007052850A1 JP 2006322516 W JP2006322516 W JP 2006322516W WO 2007052850 A1 WO2007052850 A1 WO 2007052850A1
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WO
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quinolinecarboxamide
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PCT/JP2006/322516
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Yuji Yamamoto
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Eisai R & D Management Co., Ltd.
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a compound represented by formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”) and c- A pharmaceutical composition and kit comprising a substance having a kit kinase inhibitory activity (hereinafter sometimes referred to as “c-kit inhibitor”), and an effective amount of the pharmaceutical composition administered to a patient
  • c-kit inhibitor kit comprising a substance having a kit kinase inhibitory activity
  • the present invention relates to a method for treating cancer, the use of the compound of the present invention for the preparation of the pharmaceutical composition, the compound of the present invention for the pharmaceutical composition, and the like.
  • Substances conventionally used as cancer chemotherapeutic agents include alkylating agent cyclophosphamide, antimetabolite methotrexate, fluorouracil, antibiotics adriaisin, mitomycin, bleomycin, plant-derived taxol There are vincristine, eposide, and metal complex cisplatin, but none of them have sufficient antitumor effects, and the development of new antitumor agents has been desired.
  • the present invention has been made in view of such circumstances, and a problem to be solved is to find a pharmaceutical composition exhibiting an excellent antitumor effect and a method for treating cancer; '.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof and a substance having c-kit kinase inhibitory activity.
  • a preparation comprising a compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a substance having c-kit kinase inhibitory activity.
  • a kit characterized by comprising a preparation as a set.
  • a pharmaceutical composition comprising a solvate.
  • the compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof and a substance having c-kit kinase inhibitory activity are effective for patients.
  • the compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is as follows.
  • R 1 represents a formula — V 1 — V 2 — V 3 (wherein V 1 represents an optionally substituted Ci-6 alkylene group; V 2 represents , A single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfinyl group, a sulfonyl group, a group represented by the formula CON R 6 —
  • R 6 denotes a hydrogen atom, which may have a substituent C ⁇ e alkyl group or an optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkyl group.
  • V 3 represents a hydrogen atom, substituted or 6 alkyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkenyl group, which may have a substituent C 2 _ 6 alkynyl group, but it may also have a substituent group 3 _ 8 cycloalkyl group which may have a substituent Ce-i. May have an aryl group, a substituent group, or a 5- to 10-membered heteroaryl group or a substituent group. It means a 3 to 10 membered non-aromatic heterocyclic group.
  • R 2 may be a cyan group, an optionally substituted C ⁇ e alkoxy group, a carboxyl group, an optionally substituted C 2 7 alkoxycarbonyl group or a formula —CO NV all V a 12 (wherein, V al 1 represents a hydrogen atom, which may have a substituent C ⁇ e alkyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group, optionally having a substituent which may C 2 _ 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 8 cycloalkyl group,. an optionally substituted C 6 10 Ariru group, which may have a substituent Les.
  • Val 2 represents a hydrogen atom, a substituent Yure which may be I 6 alkyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group, have a substituent. and which may be C 2 _ 6 alkynyl group, a substituent And C 3 _ 8 optionally Shikuroa alkyl group which may have a substituent Ce.
  • Y 1 is the formula
  • W 1 and W 2 are each independently an optionally substituted carbon atom or Means a nitrogen atom.
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted C Bok 6 alkyl group, optionally substituted C 2 _ 6 alkenyl, substituted which may be C 2 - 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 _ 8 cycloalkyl group, have an optionally substituted C 2 _ 7 Ashiru groups or substituents May represent C 2 — 7- alkenylcarboxyl / re radical;
  • R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C ⁇ e alkyl group; an optionally substituted S 2 C 6 alkenyl group, an optionally substituted C 2 _ 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 -. 8 cyclo alkyl group, which may have a substituent Ce-!.
  • a compound, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof can be mentioned.
  • the present invention preferably relates to the following.
  • kits comprising a preparation comprising a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof and a preparation comprising imatinib.
  • compositions in combination with imatinib 4_ (3-cloguchi-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1-methoxy-6-quinolinecarboxami or its pharmacological Acceptable salts or solvates thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, c-kit P and a harmful substance.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for the treatment of cancer.
  • Figure 1 shows the combined effect of a VEGF receptor kinase inhibitor and a c-kit inhibitor in a human cancer cell line subcutaneous transplantation model.
  • Compound A is
  • Compound B represents imatinib.
  • Figure 2 shows the combined effect of a VEGF receptor kinase inhibitor and a c-kit inhibitor in a human cancer cell line subcutaneous transplantation model.
  • Compound A is 4 _
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • halogen atom examples include a fluorine atom and a chlorine atom.
  • “. ⁇ 6 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group and an ethyl group.
  • . ⁇ 6 alkyl group include methyl group, ethyl group, 1-propyl group, 2-propyl group, 2-methyl-1-propyl group, 2_methyl-2-propyl group, 1 -Butyl group, 2-butyl group can be mentioned.
  • alkylene group means a divalent group derived above define further arbitrary hydrogen atom from the ".
  • alkyl group There 6 alkyl group” 1 except for, as completely as examples, Examples include methylene group, 1,2-ethylene group, '1,1_ethylene group, 1,3-propylene group, tetramethylene group, pentamethylene group and hexamethylene group. '
  • C 2 _ 6 alkenyl group 1 have a double bond
  • carbon number is meant from 2 6 straight or branched alkenyl groups, and specific examples For example, an ether group (vinyl group), 1-propenyl group, .2-propenyl group (aryl group), 1-butenyl group, 2-butenino group,, 3 "butenino group, penteno group, And hexenyl group.
  • C 2 6 alkynyl group triple bond to one Yes, carbon number is meant from 2 6 straight or branched alkynyl group, in the specific example Examples thereof include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butcher group, 2-buturyl group, .3-butylyl group, pentynyl group, and hexynyl group.
  • C 3 8 cycloalkyl group carbon atoms means a 3-8 monocyclic or bicyclic saturated aliphatic hydrocarbon group, specific examples include Shikuropuro Pinore group , Cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexinole group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, bicyclo [2.1.0] pentyl group, bicyclo [3.1.0] hexyl group, bicyclo [2.1.1] Hexyl group, bicyclo [4. 1. 0] heptyl group, bicyclo [2.2.1] heptyl group (norbornyl group), biscuit [3. 3. 0] octyl group, bicyclo [3.2.1] ] Octyl group, bicyclo [2.2.2] And octyl group.
  • Suitable examples of - "c 3 8 cycloalkyl group” can be mentioned cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group.
  • Aryl group means an aromatic hydrocarbon cyclic group having 6 to 10 carbon atoms. Specific examples thereof include a phenyl group, 1-naphthyl group. Group, 2-naphthyl group, indul group, azulenyl group and the like.
  • C 6 _ 10 aryl group include a phenyl group.
  • hetero atom means a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the “5- to 10-membered heteroaryl group” means that the number of atoms constituting the ring is 5 to 10, and 1 to 5 heteroatoms are included in the atoms constituting the ring. It means an aromatic cyclic group containing, for example, furyl group, enyl group, pyraryl group, imidazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, thiazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, iso-oxazolyl.
  • Preferred examples of the “5- to 10-membered heteroaryl group” include a furyl group, a enyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a virazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, an isothiazolyl group, a pyridinyl group, and a pyrimidinyl group.
  • a furyl group a enyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a virazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, an isothiazolyl group, a pyridinyl group, and a pyrimidinyl group.
  • the number of atoms constituting the ring is 3 to 10, (2) contains 1 to 2 heteroatoms in the atoms constituting the ring,
  • the ring may contain 1 to 2 double bonds
  • the ring may contain 1 to 3 carbonyl groups, sulfinyl 3 ⁇ 4 or sulfonyl groups,
  • Specific examples include aziridinyl group, azetidyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, azepael group, azocanyl group, piperazinyl group, diazepanyl group, dia: zocanyl group, diazabicyclo [2.2.2 ...
  • heptyl group Morpholyl group, thiomorpholinyl group, 1,1-dioxothiomorpholinyl group, oxylanyl group, oxetanyl group, tetrahydrofuryl group, dioxazolanyl group, tetrahydropyranyl group, dioxanyl group, tetrahydrodrochonyl group, tetrahydroxybiotic group Nyl group, oxazolidinyl group, thiazolidinyl group and the like.
  • 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group include aziridinyl group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, pipe: lysinyl group, azepael group, piperazinyl group, diazepanyl group, morpholinyl.
  • thiomorpholinyl group 1,1-dioxothiomorpholinyl block, tetrahydrofurinole group, tetrahydrobiranyl group.
  • ji- 6 alkoxy group means a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal of the above definition “ji alkyl group”.
  • Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, 1-propoxy group (n-propoxy group), 2-propoxy group (i-propoxy group), 2-Meter-1 monopropoxy group (i-butoxy group), 2-methyl _ 2-propoxy group (t 1 Butoxy group), 1-butoxy group (n-butoxy group), 2_butoxy group (s-butoxy group), 1-pentyloxy group, 2-pentyloxy group, 3_pentyloxy group, 2-methyl-1_butoxy group , 3-methyl-1-butoxy group, 2-methyl-2-butoxy group, 3-methyl-2-butoxy group, 2,2-dimethyl- 1 monopropoxy group, 1 ⁇ xyloxy group, 2-hexoxyloxy group Group, 3 — hexyloxy group 2-methyl-1-1-pentyloxy group, 3-methyl-1-pentyl group, 2-methyl
  • Alkoxy group examples include methoxy group, ethoxy group, 1_propoxy group, 2_propoxy group, 2-methyl “1-propoxy group, 2-methyl, 2_propoxy group” 1 and 1-butoxy groups and 2-butoxy groups can be mentioned.
  • . ⁇ 6 alkylthio group means a group in which a sulfur atom is bonded to the terminal of the above definition “. ⁇ 6 alkyl group”.
  • alkylthio group examples include a methylthio group, an ethylthio group, a 1-propylthio group (n-propylthio group), a 2-propylthio group (i-propylthio group), and a 2-methyl-1 monopropylthio group (i— Butylthio group), 2-methyl 2-propylthio group (t-butylthio group), 1-butylthio group (n-butyl group) Thio group) and 2-ptylthio group (s-butylthio group).
  • Ji 3 _ 8 cycloalkoxy group means that the terminal oxygen atom of the above defined " ⁇ 3 _ 8 cyclo alkyl group” is a group attached, as a specific example, To cyclopropoxy group, cyclobutoxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, cycloheptyloxy group, cyclooctyloxy group, bicyclo [2.1.0] pentyloxy group, bicyclo [3.1.0] Gisyloxy group, bicyclo [2.1.1] hexyloxy group, bicyclo [4.1.0] heptyloxy group, bicigro [2.2.1] heptyloxy group (norbornyloxy group), bicyclo [ 3.3.0] octyloxy, bicyclo [3.2.1] octyloxy, bicyclo [2.2.2] octyloxy and the like.
  • Ji 3 _ 8 cycloalkoxy group can be mentioned cyclopropoxy group, shea Kuroputokishi group, a Shikuropen ⁇ Ruokishi group. .
  • “mono-C- 6 alkylamino group” means a group in which one hydrogen atom in an amino group is substituted with the above definition “ji- 6 alkyl group”.
  • the “di-C ⁇ ealkylamino group” means a group in which two hydrogen atoms in an amino group are substituted with the same or different “0 ⁇ 6 alkyl group” as defined above.
  • Specific examples include N, N-dimethylamino group, N, N-jetylamino group, N, N-di-n-propylamino group, N, N-di-i-pylamino group, N, N-- N-butylamino group, N, N-di_i_butylamino group, N, N-di-1-s-butylamino group, N, N-di-t-butylamino group, N-ethyl-N-methylamino N- n-propyl mono-N-methylamino group, N-i-propyl-N-methylamino group, N-n-butyl-N-methylamino group, N-i-butyl mono-N-methylmethyl
  • the "C 2 _ 7 Ashiru group” means that the carbonyl group "Ji 6 alkyl group" is bonded as defined above, is embodied, for example, ⁇ Se ethyl group, Examples include propionyl group, isopropionyl group, butylyl group, isoptylyl group, valeryl group, isovaleryl group, and bivaloyl group.
  • C 2 7 alkoxycarbonyl Go means at fC i _ 6 alkoxy group "is bonded to carbonyl group as defined above, specific examples include, for example, main butoxycarbonyl group Ethoxycarbonyl group, .1_propyloxycarbonyl group, 2-propinoreoxycarbonyl group, 2-methyl-2-propoxy group and the like. .
  • “may have a substituent” means “may have one or more substituents in any combination at the substitutable site” specific examples include a halogen atom, a hydroxyl group, a thiol group, a nitro group, shea Anomoto, Honoreminore group, a carboxyl group, an amino group, a silyl group, methanesulfo two Le group, C - 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 - 8 cyclo alkyl group, C 6 _ 1 0 Ariru group, heteroaryl group 5-1 0-membered, 3: 1 0-membered non-aromatic heterocyclic group , C ⁇ e alkoxy group, C ⁇ e alkylthio group, C 3 - 8 cycloalkoxy group, mono-primary alkyl amino group, di C - 6 alkylamino amino group, C 2
  • C ⁇ beta alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group Ariru group, heteroaryl group 5-10 membered, 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, C - 6 alkoxy groups, 6 alkylthio group, C 3 _ 8 cycloalkoxy group, mono- C - 6 alkylamino group, di one C - 6 alkyl Ruamino group having 1 to 3 groups selected from C 2 _ 7 Ashiru groups and C 2 _ 7 alkoxycarbonyl alkylsulfonyl group the group consisting of each independent to the following substituent group You can do it.
  • Halogen atom a hydroxyl group, a thiol group, a nitro group ,, Shiano group, C ⁇ - 6 alkyl group,
  • C 3 ⁇ _ 8 cycloalkyl group C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl group, Ce-i.
  • Aryl group 5- to: 1.0-membered heteroaryl group, 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, Ci- 6 alkoxy group and C- 6 alkylthio group.
  • the compound represented by the general formula (I) ′ ′ is as follows.
  • R 1 represents a formula —Vi—V 2 —V 3 (where V 1 represents a Ci-6 alkylene group which may have a substituent; V 2 represents a single bond, an oxygen atom, sulfur; Atom, carbonyl / sulfandyl group, sulfinyl group, sulfonyl group, group represented by Formula 1 CONR 6 —, group represented by Formula 1 S0 2 NR 6 —, represented by Formula 1 NR 6 S0 2 — A group represented by the formula: NR 6 CO— or a group represented by the formula: NR 6 — (wherein R 6 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C ⁇ e also have an alkyl group or a substituted group means a good C 3 _ 8 cycloalkyl group);.
  • V 3 is closed hydrogen atom, which may have a substituent flicking 6 alkyl group, a substituent and which may be C 2 - 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 - 8 cyclo alkyl group, have a substituent Have Which may Ce ⁇ .
  • Ariru groups may have 5 to 10 which may have a substituent Heteroariru group or substituent 3 Means a 10-membered non-aromatic hetero group. ) Means a group represented by
  • R 1 is a C ⁇ e alkyl group.
  • R 1 is a C ⁇ e alkyl group.
  • R 1 may have a 2 alkyl group 3 0-membered non-aromatic heterocyclic group, hydroxyl group, Ci-6 alkoxy group, amino group, mono-Ci- 6 alkylamino group and di- — It may have a substituent selected from C ⁇ e alkylamino groups.
  • R a 3 represents a methyl group
  • R. al represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R a 2 represents a methoxy group, an ethoxy group, a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group, a group of 41 A morpholyl group, a dimethylamino group, or a jetylamino group).
  • R 1 More preferred examples of R 1 include a methyl group or a 2-methoxychinole group. '.
  • R 2 is Shiano group which may have a substituent C -e alkoxy group, carboxyl group, which may have a substituent C 2 - 7 alkoxy force Ruponiru group, or a group of the formula - C ONV ⁇ ; during 1 V 312 (wherein, V al 1 represents a hydrogen atom, which may have a substituent C ⁇ 6 alkyl group. which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group, a substituent which may have C 2 _ 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 _ 8 cycloalkyl group, which may have a substituent C 6 _.
  • Ariru group have a substituent May represent a 5- to 10-membered heteroaryl group or an optionally substituted 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group;
  • Val 2 represents a hydrogen atom, a substituent; but it may also have a C ⁇ e alkyl group, which may have a substituent C 2 - 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkynyl group, location Which may have a group C 3 -.
  • R 8 consequent opening alkyl group, which may have a substituent Ariru group, Teroariru group to be or 5-10 membered substituted, the substituent a may be 3-10 membered non-aromatic heterocyclic group, a hydroxyl group, which may have an optionally substituted C ⁇ e alkoxy group, or a substituent C 3 _ 8 cycloalkyl Means an alkoxy group).
  • R 2 include a cyano group or a group represented by the formula: CONV all V a 12 (wherein, V a 11 and Val 2 are as defined above).
  • R 2 is, in Shiano radical or formula one CONHV a 16 (wherein, V a 16 represents a hydrogen atom, CI- 6 alkyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, an alkoxy group or a C 3 means _ 8 cycloalkoxy group.
  • V a 16 a halogen atom a group represented by Shiano group may have a substituent selected from hydroxyl and C ⁇ e-alkoxy. group.
  • R 2 is a group represented by the formula 1 CONHVa 17 (wherein Val 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group or a C-6 alkoxy group). '
  • R 2 is a group represented by the formula “CONHV a 18 (wherein Val 8 represents a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group).
  • Y 1 is the formula
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, Shiano group, a nitro group, an amino group, which may have a substituent CI_ 6 alkyl group, substituted which may be C 3 _ 8 cycloalkyl group, an optionally substituted alkoxy group, which may have a substituent alkylthio group, a formyl group, which may have a substituent C 2 — 7- acyl group, optionally substituted C 2 — 7- alkoxycarbonyl group or formula— CONV dl V d2 (where V dl and V d2 are each independently a hydrogen atom or substituent Means a Ci-e alkyl group which may have the following formula:
  • W 1 and W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent. ) Means a group represented by
  • Y 1 is the formula
  • R 71 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, which may have a substituent _ 6 alkyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkenyl group, substituted optionally have C 2 _ 6 alkynyl group, optionally having a substituent which may have a C 3 _ 8 cycloalkyl «group which may have a substituent C 2 _ 7 Ashiru groups or substituents yet good C 2 - 7 means alkoxycarbonyl two Le group. '
  • R 3 and R 4 are hydrogen atoms.
  • R b is a hydrogen atom, which may have a substituent Cr- 6 alkyl group, optionally have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group, an optionally C 2 _ may have a substituent 6 Arukini group, which may have a substituent C 3 _ 8 cycloalkyl group which may have a substituent C 6 - 10 Ariru group may have a substituent 5-1 0-membered heteroaryl group means a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent or a substituent.
  • R 5 examples include a hydrogen atom, Cj-6 alkyl group, ⁇ 3 _ 8 cycloalkyl group or 6 - 10 Ariru group (wherein, R 5 is a substituent selected from halogen atoms and Metansuru Honiru group May be included).
  • R 5 More preferred examples of R 5 include a methyl group, an ethyl group, and a cyclopropyl group.
  • N 6 methyl 1 4— (3—black mouth 4 1 (((ethylamino) carbonyl) amino) phenoxy) 1 7-methoxy 1 6-quinolinecarboxamide,
  • N6 Metal 1-4— (3—Black Mouth 4: 1 (((Methylamino) carbol) amino) Phenoxy), 1 ((2 R) — 2-Hydroxy, N 3— (1 Pyrrolidino) Propoxy) 1-6-quinolinecarboxamide,
  • N6 Metal 1 4— (3-Chloro 4— (((Ethylamino) .Carbonyl) amino) Phenoxy) 1 7— ((2 R) —2—Hydroxy 1 —— (1-Pyrrolidino) Propoxy) 1 6 —Quinolinecarboxamide,
  • N6 (2-Ethoxyethyl) -4 (3—Black mouth 4—1 (((Methylamino) carbo) amino) Phenoxy) 1 7-Methoxy 1 6-quinolinecarboxamide,
  • N6 Metal 4_ (3—Black mouth_4 1 (((Ethylamino) carbonyl) Mino) Phenoxy) 1 7-Methoxy 1 6-quinolinecarboxamide.
  • the most preferred examples of the compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof include 4 (3) Propylaminocarbonyl) Aminophenoxy) 17-Methoxy-6_quinolinecarboxamide methanesulfonate.
  • the compound represented by the general formula (I) ′ can be produced by a known method, for example, International Publication No. 02, Z32 87 2 Panflate (W002 / 3 872) and International Publication No. 2000 / 063 7 1 Can be produced by the method described in No. 3 Panflats (W02005 / 063713).
  • the C-kit inhibitor is, for example,
  • Imatinib, SU5416, SU6668, SU 11248, KRN633, PTK787 / ZK222584, KRN951, AZD217 AG013736, BAY 43-9006, AEE-788, PD180970, PD173955, MLN518 and BMS-354825 can be manufactured by known methods. For example, it can be produced by the method described in each document. 'Imatinib can also be obtained by purchasing Darivek® from Novarteis.
  • the compound represented by the general formula (I) and / or the c-kit inhibitor may form a pharmacologically acceptable salt with an acid or a base.
  • the compound represented by the above general formula (I) and / or the c-kit inhibitor in the present invention includes these pharmacologically acceptable salts.
  • salts with acids include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.Popic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citrate, Examples thereof include organic acid salts such as tartaric acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulphonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid.
  • alkali metal salts such as sodium salt and strength salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, dicyclohexyl ⁇ / Examples include amines, organic base salts such as N, N'-dibenz ⁇ / ethylenediamine, arginine and lysine, and ammonium salts.
  • the compound represented by the general formula (I) and the no- or c-kit inhibitor are present in the presence of solvates and optical isomers of these compounds.
  • Their solvates and optical isomers are included.
  • solvates include hydrates and non-hydrates, and preferably hydrates.
  • the solvent include water, alcohol (for example, methanol, ethanol, n-propyl, oral phenol), dimethylformamide, and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) may be either crystalline or non-crystalline, and when a crystalline polymorph exists, it is a single substance of any of those crystalline forms. Or a mixture.
  • the compound of the present invention and the Z or c-kit inhibitor are subjected to metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis, etc. in the living body and the compound represented by the general formula (I) and “
  • examples of the c-kit inhibitor include an anti-c-kit kinase antibody.
  • the anti-c-kit kinase antibody is an antibody having affinity for c-kit kinase or a fragment thereof.
  • the anti-c-kit kinase antibody is preferably a neutralizing antibody that recognizes and binds to c-kit kinase, thereby inhibiting the vascular endothelial cell proliferation activity of c-kit kinase.
  • the anti-c-kit kinase antibody is, for example, a polyclonal antibody, a monoclonal antibody, a chimeric antibody, a single chain antibody (scFV) (Huston et la. (1988) Proc. Natl: Acad. Sci.
  • the anti-C-kit kinase antibody may be modified with polyethylene glycol (PEG) or the like, if necessary.
  • anti-c-kit kinase antibodies are produced as fusion proteins with [3-galac ⁇ fern ' ⁇ "fe MBP (maltose binding protein), GST (glutathione S-transferase), GFP (green fluorescence protein), etc. thing It may be possible to detect without using secondary antibody in ELISA method.
  • the anti-c-kit kinase antibody may be modified so that the antibody can be recovered using avidin, streptavidin, or the like by labeling the antibody with piotin or the like.
  • an anti-c-kit kinase antibody is a conventional method using c-kit kinase or a partial fragment thereof (hereinafter sometimes referred to as “c-kit kinase polypeptide fragment”) or cells expressing them as a sensitizing antigen. (“Curtent Protocols in Molecular Biology J (John Wiley & Sons (1987) Section 11. 4-11. 13)).”
  • the polypeptide fragment of c-kit kinase is the Fc region, It may be a fusion protein with GST, MBP, GFP, AP (alkaline phosphatase) or the like.
  • Polyclonal and monoclonal antibodies can be prepared by methods well known to those skilled in the art (Antibodies: A Laboratory Manual, E. Harlow and D. Lane, ed., Cold Spring Harbor Laboratory (Cold Spring Harbor, NY, 1988)) 0 poly polyclonal antibodies, for example, that the antigen administered mice, Usagi, to a mammal such as a rat, blood was collected from the mammal, separating the antibody from the collected blood, purified Can be obtained. Methods of immunization are known to those skilled in the art and can be performed, for example, by administering the antigen one or more times.
  • the antigen c-kit kinase polypeptide fragment
  • an appropriate buffer for example, an appropriate buffer containing a commonly used adjuvant such as complete Freund's adjuvant or aluminum hydroxide. Yes, but adjuvants may not be used depending on the route of administration and conditions.
  • a polyclonal antibody can be obtained as a polyclonal antiserum.
  • the hypridoroma method can be mentioned.
  • the hybridoma method first immunizes mammals as well as the production of polyclonal antibodies. It is preferable to perform partial blood collection after an appropriate number of days after immunization and to measure the antibody titer by a known method such as ELISA.
  • Antibody-producing hybridomas can be produced by fusing B cells with myeloma cells according to a conventional method.
  • the myeloma cells to be used are not particularly limited, and known ones can be used.
  • any method known in the art such as the Sendai virus method, the polyethylene glycol method, or the protoplast method can be arbitrarily selected and used.
  • the resulting hyperpridoma can be cultured in a HAT medium (medium containing tpoxanthine, aminopterin, and thymidine) for an appropriate period of time according to a conventional method, and the hyperprideoma can be selected. Subsequently, after screening for the desired antibody-producing hybridoma, the hybridoma can be cloned. .
  • HAT medium medium containing tpoxanthine, aminopterin, and thymidine
  • a known antibody detection method such as an ELISA method or a radioimmunoassay method can be used.
  • a cloning method a method known in the art can be used. For example, limiting dilution can be used. Method and FACS method can be used.
  • the obtained hybridoma can be cultured in an appropriate culture medium, or can be administered intraperitoneally, for example, compatible with a hybridoma.
  • the desired monoclonal antibody can be isolated and purified from the culture medium or ascites thus obtained by salting out, ion exchange chromatography, gel filtration, affinity chromatography, and the like.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, a kit, a method for treating cancer, and the like characterized by combining the compound of the present invention with a c-kit inhibitor.
  • the c-kit inhibitor is not particularly limited as long as it has an activity to inhibit c-kit.
  • Kinase examples include c-kit kinase inhibitors and anti-c_kit kinase antibodies.
  • c-kit inhibitors preferably include imatinib, SU5416, SU6668, SU11248, K ⁇ 33, ⁇ 787 / ⁇ 222584, KRN95 AZD2171, AG013736, BAY 43-9006, AEE-788, PD180970, PD173955, MLN518 and BMS-354825 More preferred is imatinib.
  • “combined” means a combination for using compounds in combination, and includes both forms in which different substances are used together at the time of administration, and forms as a mixture.
  • the dosage form is not particularly limited as long as it contains the compound of the present invention and / or the C-kit inhibitor.
  • the pharmaceutical composition and kit or kit of the present invention are useful as a medical composition and kit or kit for treating cancer.
  • the pharmaceutical composition and kit of the present invention can be used as a cancer therapeutic agent.
  • the cancer therapeutic agent includes an antitumor agent, a cancer prognosis improving agent, a cancer recurrence preventing agent, a cancer metastasis inhibitor, and the like.
  • the effects of cancer treatment can be confirmed by findings such as radiographs and CT, histopathological diagnosis of biopsy, or by the value of tumor marker.
  • the pharmaceutical composition and / or kit of the present invention can be administered to mammals (eg, humans, rats, rabbits, hidges, pigs, mice, cats, dogs, monkeys, etc.). it can.
  • mammals eg, humans, rats, rabbits, hidges, pigs, mice, cats, dogs, monkeys, etc.
  • the cancer type that is the target of the cancer therapeutic agent is not particularly limited.
  • the pharmaceutical composition and Z or kit of the present invention When the pharmaceutical composition and Z or kit of the present invention is used, it can be administered orally or parenterally.
  • the dose of the compound of the present invention is the degree of symptom, patient age, sex, body weight, sensitivity difference, administration method, administration time, administration interval Depends on the nature of the pharmaceutical preparation, formulation and type, type of active ingredient, etc., and is not particularly limited, but usually adult (weight 60 kg) per day 0.1 to 1000 mg, preferably 0.5 to 100 mg More preferably, it is 1 to 30 rags, which can be administered usually in 1 to 3 divided doses per day.
  • the c-kit inhibitor is not particularly limited, but is usually 10 to 6000 1 ⁇ , preferably 50 to 4000 11 ⁇ per day for an adult, more preferably 50 to It is 2000 mg and can be administered usually in 1 to 3 divided doses per day.
  • the c-kit kinase inhibitor is not particularly limited, but usually 10 to 6000 rags per day for adults, preferably 50 to 4000 mg, More preferably, it is 50 to 2000 mg, which can be administered usually in 1 to 3 divided doses per day.
  • the anti-c-kit kinase antibody is not particularly limited, but is usually 1 to 6000 mg, preferably 10 to 2000 mg, more preferably 10 to 1000 mg. Yes, this can usually be administered once a day to once a week.
  • the amount of the compound of the present invention to be used is not particularly limited, and varies depending on the individual combination with the C-kit inhibitor. For example, it is about 0.01 to 100 times (weight ratio) of the 'c_kit inhibitor. More preferably, it is about 0.1 to 10 times (weight ratio). '
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be made into an oral solid preparation, an injection or the like.
  • the compound of the present invention and the c-kit inhibitor contained in the kit of the present invention can be a solid preparation for oral use, an injection or the like, respectively.
  • lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbite, crystalline cellulose, silicon dioxide, and the like as binders include, for example, polyvinyl alcohol, ethinorecellulose, methyl senorelose, gum arabic, Doxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc., lubricants such as magnesium stearate, talc, silica, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents.
  • lubricants such as magnesium stearate, talc, silica, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents.
  • cocoa powder, pine bran, aromatic acid, coconut oil, dragon brain, and cinnamon powder are used.
  • these tablets and granules can be coated with sugar, gelatin or other appropriate coatings. .
  • suspending agent examples include methyl cellulose, polysorbate 80, hydroxychetyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, carboxymethyl sanolose sodium, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, and the like.
  • solubilizers include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, macrogol, castor oil fatty acid ethyl ester and the like.
  • sodium sulfite sodium metasulfite, etc.
  • preservatives for example, methyl paraoxybenzoate, ethynole parabenzoate, sorbic acid, phenol, crezo monole, black crezo monole, etc.
  • Quality may be mixed or separately contained. May be packaged together. Further, the order of administration of the above preparations is not particularly limited, and they may be administered simultaneously, or one of them may be administered first and the other later.
  • the medical composition and Z or kit of the present invention may contain a packaging container, an instruction manual, a package insert, etc. in addition to the compound of the present invention and the c-kit inhibitor described above.
  • Packaging containers, instruction manuals, package inserts, etc. : Combinations for use in combination with substances can be described. Forms in which separate substances are used together at the time of administration or in the form of a mixture
  • the usage, dosage, etc. can be described. The usage and dosage can be described with reference to the above.
  • the kit of the present invention is selected from the group consisting of (a) a compound of the present invention and a C-kit inhibitor used in combination, a packaging container, an instruction manual, and a package insert. It may be an embodiment containing at least one and (b) a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention.
  • the kit is useful as a cancer treatment kit q
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention is useful as a cancer treatment pharmaceutical composition.
  • Packaging containers, instruction manuals, package inserts, etc. can describe the use of compounds in combination, and the usage, dosage, etc. of the form in which different substances are used at the time of administration or as a mixture Can be described. The usage and dose can be described with reference to the above.
  • the present invention includes the use of a compound of the present invention for the manufacture of a pharmaceutical composition in combination with a C-kit inhibitor.
  • the pharmaceutical composition is useful as a pharmaceutical composition for treating cancer.
  • the present invention also includes a method for preventing or treating cancer, wherein the compound of the present invention and a c-kit inhibitor are administered to a patient simultaneously or separately.
  • the administration route and administration method of the compound of the present invention and c-kit inhibitor are not particularly limited, but refer to the description of the pharmaceutical composition of the present invention above. Can do.
  • the present invention also includes a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention, characterized in that the c-kit inhibitor is administered to a patient simultaneously or separately.
  • the administration route and administration method of the compound of the present invention and the C-kit inhibitor are not particularly limited, but the description of the pharmaceutical composition of the present invention can be referred to.
  • Example 1 Combination of a compound of the present invention and a c-kit inhibitor in a human cancer cell line subcutaneous transplantation model (in vivo)
  • Human gastrointestinal stromal tumor cell line GIST882 (provided by The Brigham and Women's Hospital, Inc.) was cultured in RPMI1640 (containing 10% FBS) in a 5% carbon dioxide incubator until it became about 80% confluent. . After culturing, each cell was recovered by trypsin-EDTA treatment according to a conventional method. Suspend cells in phosphate buffer containing 50% Matrigel to prepare a 5 X 10 7 cells / mL suspension. Then, 0.2 raL of the cell suspension was transplanted subcutaneously on the nude mouse side. From the 21st day after transplantation, 4— (3—K. P.
  • Table 1 shows 4-1 (3-cloguchi-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1 7-methoxy 6-quinolinecarboxamide in a subcutaneous tumor transplantation model of human cancer cells. It shows the antitumor effect of imatinib and imatinib and 4-one (3 monochloro 4-amino (cyclopropynoleamino) bonaminophenoxy) 1-methoxy 6-quinolinecarboxamide in combination with imatinib. The administration start date was dayl. Table 2
  • Table 2 shows 4 (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1-methoxy-6-quinolinecarboxamide (in Table 2) in a human cancer cell line subcutaneous transplantation model. , 'Imatinib and 4- (3—cloguchi-l 4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) _7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and imatinib Show. Administration start ⁇ was dayl.
  • 4_ (3-chloro-4 (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1-7-methoxy-6-quino.lincarboxamide combined with imatinib has superior antitumor activity.
  • the pharmaceutical compositions and kits shown are provided and can be used for the treatment of cancer.
  • crystal (C) j The crystal (C) was produced according to the method described in Example 7 of W02005 / 063713.) 2 4 g and light anhydrous caustic acid (anti-gelling agent, trade name AEROSIL (Registered trademark) 2 0 0, Japan Aerogi Le Co., Ltd.) After mixing 1 92 g with a 20 L super mixer, D-mannitol (excipient, Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) 1 236 g, crystalline cellulose (Shaping J, trade name Avicel PH 101, Asahi Kasei) Kogyo Co., Ltd.) 720 g, hydroxypropylcellulose (binder, trade name: HPC-L, Nippon
  • Crystal (C) 31.4 g and light melamine silicate (anti-gelling agent, trade name AERO SIL (registered trademark) 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) 4 g are mixed in a 1 L super mixer, and further Anhydrous calcium hydrogen phosphate (excipient, Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) 40.
  • Anhydrous calcium hydrogen phosphate excipient, Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.
  • lg low-substituted hydroxypropyl cellulose (binder, trade name L-HPC (LH-21), Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 10 g of hydroxypropylcellulose (binder, trade name HPC_L, Nippon Soda Co., Ltd.) 3 g was added and mixed.
  • kits comprising a compound represented by the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof and a c-kit inhibitor, and Z
  • kits have been provided that can be used to treat cancer.

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Abstract

本発明の課題は、優れた抗腫瘍効果を示す医薬組成物および癌の治療方法を見出すことにある。　４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドおよびその類似化合物は、c-kitキナーゼ阻害活性を有する物質と併用することにより優れた抗腫瘍効果を示すことができる。

Description

明 細 書 血管新生阻害物質と C-kiiキナーゼ阻害物質との併用 技術分野
本発明は、 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容され る塩、 またはそれらの溶媒和物 （以下、 「本発明の化合物」 と称する場合がある） と c-ki tキナーゼ阻害活性を有する物質 （以下、 「c - ki t阻害物質」 と称する場. 合がある） とを組み合わせてなる医薬組成物およびキット、 ならびに当該医薬 組成物を患者に有効量投与することを特徴とする癌の治療方法、 前記医薬組成 物の製造のための本発明の化合物の使用および前記医薬組成物のための本発明 の化合物などに関するものである。 ' 背景技術
癌の化学療法剤として従来用いられている物質には、 アルキル化剤のサイク 口フォスフアミ ド、 代謝拮抗剤のメ ト トレキセート、 フルォロウラシル、 抗生 物質めアドリア イシン、 マイ トマイシ 、 ブレオマイシン、 植物由来のタキ ソール、 ビンクリスチン、ェ卜ポシド、金属錯体のシスプラチンなどがあるが、 いずれもその抗腫瘍効果は十分であるとは言えず、 新しい抗腫瘍剤の開発が切 望されていた。 近年、 C- ki t阻害物質として、 4 _ ( 4—メチルビペラジン— 1一ィルメチル） — N— [ 4—メチル一 3— [ 4— ( 3—ピリジル） ピリ ミジン一 2—ィルァミノ] フヱニル] ベンゼンアミ ド （以下、 「ィマチニブ」 または 「STI571」 と称する場 合がある） が知られている （文献 1および 2 ) 。 また、 VEGFレセプターキナーゼ阻害物質として、 4一 （3—クロ口一 4— (シ クロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キ ノリンカルボキサミ ドが知られている （文献 3— 4 ) 。 しカゝしながら、 これらの物質を組み合わせてなる医薬組成物がいかなる抗腫. 瘍効果を示すか否かについては報告されていない。
〔文献〕
1 . Blood.， 96, 925-932, 2000.
2 . J Cl in Oncol. , 20, 1692— 1703， 2002.
3 . 国際公開第 0 2 3 2 8 7 2号パンフレット
4 . 国際公開第 2 0 0 5 / 0 6 3 7 1 3号パンフレッ ト ' 発明の開示
本発明は、 このような状況に鑑みてなされたものであり、 その解決しようと する課題は、 優れた抗腫瘍効果を示す医薬組成物および癌の治療;^法を見出す ことにある。 ' .
本発明者らは、 上記課題を解決するため、 鋭意検討を重ねた結果、 4一 ( 3 一クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ア ノブエノキシ） 一 7 —メ トキシ— 6—キノリンカルボキサミ：ドは、 C- kit阻害物質であるイマチニブ と併用することにより、 優れた抗腫瘍効果を示すことを見出した。
すなわち本発明は、 以下に Mする。
( 1 ) 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物と c-kit キナーゼ阻害活性を有する物質とを組み合わ せてなる医薬組成物。
( 2.) (a) 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容され る塩、 またはそれちの溶媒和物と c - kit キナーゼ阻害活性を有する物質とを 用することを記載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からなる群から 選択される少なくとも 1つと、
(b) 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物と、
を含有するキット。
( 3 ) 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、 c-kitキナーゼ阻害活性を有する 物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。 . (4) c-kitキナーゼ阻害活性を有する物質とともに患者に投与されることを特 徴とする一般式（I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
(5) 一般式 （I) で表される化合物、 もレくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物と c-kit キナーゼ阻害活性を有する物質とを患者に有 効量投与することを特徴とす.る癌の治療方法。 .
(6) c-kitキナーゼ阻害活性を有する物質と組み合わせてなる医薬組成物の製 造のための一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される. 塩、 またはそれら.の溶媒和物の使用。 ..
(7) c-kitキナーゼ阻害活性を有する物質と組み合わせてなる医薬組成物のた めの一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物。 前記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物は、 以下のとおりである。
Figure imgf000004_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式— V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有していて もよい Ci— 6アルキレン基を意味する ； V 2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CON R 6—で表される基
、式— S02NR6—で表される基、 式一 NR6 S02—で表される基、 式—NR6 CO—で表される基または式一 NR6—で表される基を意味する （式中、 R6は 、水素原子、置換基を有していてもよい C^eアルキル基または置換基を有して いてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を 有していてもよい 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニ ル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよ い 3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置 換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有してい てもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味す る ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していでも い C^eアルコキシ基、 カルボキシ ル基、犀換基を有していてもよい C 2 7アルコキシカルボニル基または式— CO NVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^e アルキル基、置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有してい てもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3 8シクロアルキル 基、.置換基を有していてもよい C 6 10ァリール基、 置換基を有していてもよレ、. 5〜10員へテロ,ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳 香族へテロ環式基を意味する； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有レていてもよい ぃ6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有. していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい Ce 。ァリール基、 置換基を有していて もよい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有してい Tもよい 3〜 1 0員非 芳香族へテロ環式基、水酸基、 置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基ま たは置換基を有していてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。） で表さ れ.る基を意味する ；
Y1は、 式
て水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ
Figure imgf000005_0001
基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基 を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C^ アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C — eアルキルチオ基、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァ ルコキシカルボニル基または式— CONVdl Vd2 (式中、 ぉょび は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいじぃ6アルキル基 を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を'意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C卜 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキ ル基、置換基を有していてもよい C2_ 7ァシル基または置換基を有していてもよ い C 2— 7ァノレコキシカルボ二/レ基を意味する ；
R 5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基； 置換 Sを有し ていてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい C3— 8シ.クロアルキル基、置換基を有していても よい Ce— !。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール 基、 置換基を有していてもよい 3〜 ： 10員非芳香族へテロ環式基を意味する] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 媒和物を挙げることができる。 ' また、 本発明は、 好ましくは以下に関する。
(1) 4— (3—クロ口 _4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物とイマチニブとを組み合わせて なる医薬組成物。
(2) (a) 4一 （3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミ ノフエノキシ） 一 7— トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくは.その 薬理学的に許容ざれる塩、 またはそれらの溶媒和物とイマチニブとを併用す？) ことを記載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からなる群から選択さ れる少なくとも 1つと、
(b) 4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学 的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物と、
を含有するキット。
(3) 4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、 イマチニ ブを含んでなる製剤とをセッ卜に.したことを特徴とするキット。
( 4 ) イマチニブとともに患者に投与されることを特徴とする 4— ( 3—クロ 口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ ト キシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、 も.しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
( 5 ) 4 - ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピゾレアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物とイマチニブとを患者に有効量 投与することを特徴とする癌の治療方法。
( 6 ) ィマチ-ブと組み合わせてなる医薬組成物め製造のための 4 _ ( 3—ク ロロ一 4— (シクロプロピルァ.ミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
( 7 ) イマチニブと組み合わせてなる医薬組成物のための 4 _ ( 3—クロ口— 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ 一 6—キノリンカルボキサミ 、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 また はそれらの溶媒和物。 本発明により、 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容 される塩、 またはそれらの溶媒和物と c-kit P且害物質とを組み合わせてなる医 薬組成物が提供され、 本発明の医薬組成物は癌の治療に用いることが可能と,な つた。 図面の簡単な説明
図 1は、 ヒ ト癌細胞株皮下移植モデルにおける VEGFレセプターキナーゼ阻害 物質と c- kit阻害物質との併用効果を示す。 図 1において、 化合物 Aは、 4一
( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ— 6—キノリンカルボキサミ ドを、 化合物 B は、 イマチニブを 示す。 図 2は、 ヒ ト癌細胞株皮下移植モデルにおける VEGFレセプターキナーゼ阻害 物質と c - kit阻害物質との併用効果を示す。 図 2において、 化合物 Aは、 4 _
( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボ^ル） アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ドを、 化合物 B は、 イマチニブを 示す。. 発明を実施するための最良の形態 '
以下に本発明の実施の形態について説明する。 以下の実施の形態は、 発明 を説明するための例示であり、 本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨で はない。 本発明は、 その要旨を逸脱しない限り、 .さまざまな形態で実施をする ことができる。 · '
. なお、 本明細書において引用した文献、 および公開公報、 特許公報その他 特許文献は、 照として本明細書に組み込むものとする。 本明細書は、 本願優 先権主張の基礎となる日本国特許出願 2005-322946号明細書の内容を包含する。
1 . 化合物
本明細書において、 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 またはヨウ素原子を意味する。
「ハロゲン原子」 の好適な例としては、 フッ素原子、 塩素原子をあげること ができる。
本明細書において、 「。^ 6アルキル基」 とは、 炭素数が 1〜 6個の直鎖状ま たは分枝鎖状のアルキル基を意味し、 具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 . 1一プロピル基 （n—プロピル基）、 2 _プロピル基 （ i—プロピル基）、 2— メチル— 1—プロピル基 （ i _ブチル基）、 2 _メチル— 2—プロピル基 （t— ブチル基）、 1一ブチル基 （n—ブチル基）、 2—プチル基 （s—ブチル基）、 1 —ペンチル基、 2 _ペンチル基、 3—ペンチル基、 2—メチルー 1一ブチル基、 3 _メチル一 1一ブチル基、 2—メチルー 2—ブチノレ基、 3—メチノレ _ 2—ブ チル基、 2， 2—ジメチル _ 1一プロピル基、 1一へキシル基、 2—へキシノレ 基、 3—へキシノレ基、 2—メチルー 1—ペンチル基、 3—メチノレー 1—ペンチ ル基、 4一メチル一 1 —ペンチル基、 2—メチノレ一 2—ペンチル基、 3—メチ ルー 2—ペンチル基、 4—メチノレー 2—ペンチル基、 2—メチル—3—ペンチ ル基、 3—メチル— 3 _ペンチル基、 2， 3—ジメチルー 1—ブチル基、 3， 3—ジメチノレ一 1ーブチノレ基、 2， 2—ジメチル一 1—ブチル基、 2—ェチル _ 1—プチル基、 3， 3—ジメチルー 2—ブチル基、 2， 3—ジメチル— 2— ブチル基などがあげられる。
「。^ 6アルキル基」 の好適な例としては、 メチル基、 ェチル基、 1一プロピ ル基、 2—プロピル基、 2—メチルー 1—プロピル基、 2 _メチル— 2—プロ ピル基、 1—ブチル基、 2—ブチル基をあげることができる。
本明細書において、 「 ^^アルキレン基」 とは、 上記定義 「。い 6アルキル 基」 からさらに任意の水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、 具 体例としては、 メチレン基、 1， 2—エチレン基、 ' 1, 1 _エチレン基、 1， 3—プロピレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基 などがあげられる。 '
本明細書において、 「C2_6アルケニル基」 とは、 二重結合を 1個有する、 炭 素数が 2〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、 具体例とし ては、 ェテュル基 （ビニル基）、 1一プロぺニル基、 .2—プロぺニル基 （ァリル 基）、 1—ブテニル基、 2—ブテニノレ基、 ，3」ブテニノレ基、 ペンテ二ノレ基、 へキ セニル基などがあげられる。
本明細書において、 「C2— 6アルキニル基」 とは、 三重結合を 1個有する、 炭 素数が 2〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、 具体例とし ては、 ェチニル基、 1一プロピニル基、 2—プロピニル基、 1—ブチェル基、 2—ブチュル基、 .3—プチ二ル基、 ペンチニル基、 へキシニル基などがあげ れる。
本明細書において、 「C3— 8シクロアルキル基」 .とは、 炭素数が 3〜8個の単 環または二環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、 具体例としては、 シクロプロ ピノレ基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシノレ基、 シクロヘプ チル基、 シクロォクチル基、 ビシクロ [2. 1. 0]ペンチル基、 ビシクロ [3. 1. 0]へキシル基、 ビシクロ [2. 1. 1]へキシル基、 ビシクロ [4. 1. 0] ヘプチル基、 ビシクロ [ 2. 2. 1 ]へプチル基（ノルボルニル基）、 ビシク口 [ 3. 3. 0]ォクチル基、 ビシクロ [3. 2. 1]ォクチル基、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクチル基などがあげられる。
「c 3— 8シクロアルキル基」 の好適な例としては、 シクロプロピル基、 シクロ ブチル基、 シクロペンチル基をあげることができる。
本明細書において、 「。6 ^。ァリール基」 とは、 炭素数が 6〜1 0個の芳香族 性の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、 フ ニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 インデュル基、 ァズレニル基などがあげちれる。
「C 6 _ 1 0ァリール基」 の好適な例としては、 フエ二ル基をあげることができ る
本明細書において、 「ヘテロ原子」 とは、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子 を意味する。
本明細書において、 「5〜1 0員へテロァリール基」 とは、 環を構成する原子 の数が 5〜 1 0個であり、 環を構成する原子中に 1〜 5個のへテロ原子を含有 する芳香族性の環式基を意味し、 具 例としては、 フリル基、 チェニル基、 ピ 口リル基、 ィミダゾリル基、 トリアゾリル基、 テトラゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキザゾリル基、 イソォ.キサゾリル基、 イソチアゾリル基、 フ ラザニル基、 チアジアゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 ピリジル基、 ピラジ二 ル.基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、， トリアジニル基、 プリニル基、 プテ リジニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニ ル基、 シンノリニル基、 キナゾリニル基、 フタラジニル基、 イミダゾピリジル 基、 イミダゾチアゾリル基、 イミダゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 インドリル基、 イソインドリ ル基、 インダゾリル基、 ピロ口ピリジル基、 チェノビリジル基、 フロピリジレ 基、 ベンゾチアジアゾリル基、 ベンゾォキサジァゾリル基、 ピリ ドピリミジニ ル基、ベンゾフリル基、ベンゾチェ二ル基、チェスフリル基などがあげられる。
「5〜1 0員へテロアリール基」 の好適な例としては、 フリル基、 チェニル 基、 ピロリル基、 ィミダゾリル基、 チアゾリル基、 ビラゾリル基、 ォキサゾリ ル基、 イソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基 をあげることができる。
本明細書において、 「3〜1 0員非芳香族へテロ環式基」 とは、
( 1 ) 環を構成する原子の数が 3〜1 0個であり、 ( 2 ) 環を構成する原子中に 1 〜 2個のへテロ原子を含有し、
( 3 ) 環中に二重結合を 1 〜 2個含んでいてもよく、
( 4 ) 環中にカルボニル基、 スルフィニル ¾またはスルホ二ル基を 1 〜 3個含 んでいてもよい、
( 5 ) 単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、 環を構成する 原子中に窒素原子を含有する場合、 窒素原子から結合手が出ていてもよい。 具 体例としては、 アジリジニル基、 ァゼチジュル基、 ピロリジニル基、 ピペリジ ニル基、 ァゼパエル基、 ァゾカニル基、 ピペラジニル基、 ジァゼパニル基、 ジ ァ:ゾカニル基、 ジァザビシクロ [ 2 . . 2... 1 ]ヘプチル基、 モルホリエル基、 チ オモルホリニル基、 1 ， 1—ジォキゾチオモルホリニル基、 ォキシラニル基、 ォキセタニル基、 テトラヒ ドロフリル基、 ジォキゾラニル基、 テトラヒ ドロピ ラニル基、 ジォキサニル基、 テ.トラヒ ドロチェニル基、 テトラヒ ドロチォビラ ニル基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基などがあげられる。
「3 〜 1 0員非^ =香族へテロ環式基」 の好適な例としては、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピぺ:リジニル基、 ァゼパエル基、 ピペラジ ニル基、 ジァゼパニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1 ， 1ージ ォキソチオモルホリニル塞、 テ.トラヒ ド フリノレ基、 テトラヒ ドロビラニル基 をあげる:ことができる。 ·
本明細書において、 「じ卜 6アルコキシ基」 とは、 上記定義 「じ アルキル 基」 の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、. 1—プロポキシ基 （n—プロポキシ基）、 2—プロポキ シ基（ i 一プロポキシ基）、 2—メテル— 1一プロポキシ基（ i—ブトキシ基）、 2—メチル _ 2—プロポキシ基 （t 一ブトキシ基）、 1—ブトキシ基 （n—ブト キシ基）、 2 _ブトキシ基 （ s—ブトキシ基）、 1一ペンチルォキシ基、 2 —ぺ ンチルォキシ基、 3 _ペンチルォキシ基、 2—メチルー 1 _ブトキシ基、 3— メチルー 1—ブトキシ基、 2—メチル _ 2 _ブトキシ基、 3—メチル—2—ブ トキシ基、 2 ， 2—ジメチル— 1 一プロポキシ基、 1一^■キシルォキシ基、 2 —へキシルォキシ基、 3 —へキシルォキシ基、 2—メチル一 1—ペンチルォキ シ基、 3—メチル— 1—ペンチルォキシ基、 4一メチル _ 1—ペンチルォキシ 基、 2—メチル— 2—ペンチルォキシ基、 3—メチルー 2 _ペンチルォキシ基、 4—メチルー 2 _ペンチルォキシ基、 2—メチル _ 3—ペンチルォキシ基、 3 一メチル— 3—ペンチルォキシ基、 2， 3—ジメチル一 1—ブトキシ基、 3， 3 _ジメチルー 1一ブトキシ基、 2， 2—ジメチル 1—ブトキシ基、 2 —ェ チル一 1—ブトキシ基、 3， 3—ジメチ — 2 _ブトキシ基、 2， 3—ジメチ ル一 2—ブトキシ基などがあげられる。 .
「。、 アルコキシ基」 の好適な例どしては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1 _ プロポキシ基、 2 _プロポキシ基、 2—メチル「 1—プロポキシ基、 2—メチ ル， 2 _プロポキシ基、 1一ブトキシ基、 2—ブトキシ基をあげることができ る。 . .
本明細書において、 .「。^ 6アルキルチオ基」 とは、 上記定義 「。^ 6アルキ ル基」 の末端に硫黄原子が結合した基であることを'意味し、 具体例としては、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 1一プロピルチオ基 （n _プロピルチオ基）、 2 —プロピルチオ基（ i—プロピルチオ基）、 2—メチルー 1—プロピルチオ基（ i —ブチルチオ基）、 2—メチルー 2—プロピルチオ基 （ tーブチルチオ基）、 ' 1 —ブチルチオ基（n—プチルチオ基）、 2—ブチルチオ基（s—ブチルチオ基）、 1 一ペンチルチオ基、 2—ペンチルチオ基、 3—:ペンチノレチォ基、 2—メチノレ — 1—ブチルチオ基、 3—メチルー 1一プチルチオ基、 2—メチル— 2—ブチ ルチオ基、 3 _メチル— 2—ブチルチオ基、 2， 2—ジメチル— 1 —プロピル チォ基、 1 _へキシルチオ基、 2 _へキシルチオ基、 3 —べキシルチオ基、 2 —メチノレー 1 _ペンチルチオ基、 3—メチノレ一 1一ペンチルチオ基、 4—メチ ル— 1一ペンチルチオ基、 2—メチル— 2—ペンチルチオ基、 3 _メチル— 2 一ペンチルチオ基、 4—メチノレ _ 2—ペンチノレチォ基、 2—'メチル一 3—ペン チルチオ基、 3—メチル— 3—ペンチルチオ基、 2， 3—ジメチルー 1—ブチ ルチオ基、 3， 3—ジメチル— 1—ブチルチオ基、 2， 2—ジメチル— 1—プ チルチオ基、 2—ェチルー 1—ブチルチオ基、 3， 3—ジメチルー 2 _ブチル チォ基、 2， 3—ジメチルー 2—プチルチオ基などがあげられる。
アルキルチオ基」の好適な例としては、メチルチオ基、ェチルチオ基、 1—プロピルチオ基 （n—プロピルチオ基）、 2—プロピルチオ基 （ i—プロピ ルチオ基）、 2—メチル— 1一プロピルチオ基 （ i—プチルチオ基）、 2—メチ ルー 2—プロピルチオ基 （ t一プチルチオ基）、 1—プチルチオ基 （n—プチル チォ基）、 2—プチルチオ基 （s—プチルチオ基） をあげることができる。 本明細書において、 「じ3_8シクロアルコキシ基」 とは、 上記定義 「〇3_8シ クロアルキル基」 の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体例 としては、 シクロプロポキシ基、 シクロブトキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、シクロへプチルォキシ基、シクロォクチルォキシ基、 ビシクロ [2. 1. 0]ペンチルォキシ基、 ビシクロ [3. 1. 0]へギシルォキ シ基、 ビシクロ [2. 1. 1]へキシルォキシ基、 ビシクロ [4. 1. 0]へプチ ルォキシ基、 ビシグロ [2. 2. 1]ヘプチルォキシ基（ノルボルニルォキシ基）、 ビシクロ [3. 3. 0]ォクチルォキシ基、 ビシクロ [3. 2. 1]ォクチルォキ シ基、 ビシクロ [2. 2. 2]ォクチルォキシ基などがあげられる。
「じ3_8シクロアルコキシ基」 の好適な例としては、 シクロプロポキシ基、 シ クロプトキシ基、 シクロペン^ルォキシ基をあげることができる。 .
本明細書において、 「モノー C — 6アルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 1 個の水素原子を、 上記定義 「じぃ6アルキル基」 で置換した基を意味し、 具体例 としては、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 1 _プロピルアミノ基 （n—プ 口ピルアミノ基）、 2—プロピルアミノ基 （ iープ Pピルアミノ基）、 2—メチ ル— 1—プロピレアミノ基 （ i—ブチルァミノ基）、 2 _メチル—2—プロピル アミノ基:（ tーブチルァミノ基）、 1ーブチルァミノ基（ n—ブチルァミノ基）、 2.—ブチルァ.ミノ基 （ s—ブチルァミノ基）、 1一ペンチルァミノ基、 2—ペン チルァミノ基、 3—ペンチルァミノ基、 2—メチル _ 1—プチルァミノ基、 3 —メチル— 1—プチルァミノ基、 2—メチル— 2—ブチルアミソ基、 3—メチ ル— 2—ブチルァミノ基、 2， 2—ジメチル一 1—プロピルアミノ基、 1一へ キシルァミノ基、 2—へキシルァミノ基、 3—へキシルァミノ基、 2—メチル — 1一ペンチルァミノ基、 3—メチル一 1 _ペンチルァミノ基、 4ーメチル— 1 _ペンチルァミノ基、 2—メチルー 2—ペンチルァミノ基、 3—メチル一2 —ペンチルァミノ基、 4一メチル一 2—ペンチルァミノ基、 2—メチル一3— ペンチルァミノ基、 3—メチルー 3—ペンチルァミノ基、 2， 3—ジメチル一 1—ブチルァミノ基、 3， 3—ジメチル— 1—ブチルァミノ基、 2， 2—ジメ チルー 1—ブチルァミノ基、 2—ェチルー 1—ブチルァミノ基、 3， 3—ジメ チルー 2—ブチルァミノ基、 2， 3—ジメチル— 2—ブチルァミノ基などがあ げられる.。
本明細書において、 「ジ一C ^ eアルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 2個 の水素原子を、 それぞれ同一のまたは異なる、 上記定義 「0 ^ 6アルキル基」 で 置換した基を意味し、 具体例としては、 N， N—ジメチルァミノ基、 N， N— ジェチルァミノ基、 N， N—ジ一 n—プロピルアミノ基、 N， N—ジ一 i—プ 口ピルアミノ基、 N， N—ジー n—ブチルアミノ基、 N， N—ジ _ i _ブチル アミノ基、 N， N—ジ一 s —ブチルァミノ基、 N， N—ジ一 t，ブチルァミノ. 基、；N—ェチル— N—メチルァミノ基、 N— n—プロピル一 N—メチルァミノ 基、 N— i —プロピル— N—メチルァミノ基、 N— n—ブチル— N—メチルァ ミノ基、 N— i —ブチル一 N—メチルァミノ基、 N— s —ブチルー N—メチル アミノ基、 N— t —ブチル _ N—メチルァミノ基などがあげられる。
本明細書において、 「C 2_ 7ァシル基」 とは、 上記定義の 「じ 6アルキル基」 が結合したカルボニル基であることを意味し、 具体例 しては、 例えば、 ァセ チル基、 プロピオニル基、 イソプロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基などがあげられる。
本明細書において、 「C 2— 7アルコキシカルボニル碁」 とは、 上記定義の f.C i _ 6アルコキシ基」 が結合したカルボニル基であることを意味し、 具体例として は、 例えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、. 1 _プロピルォ キシカルボニル基、 2—プロピノレオキシカルボニル基、 2—メチル— 2—プロ ポキシ基などがあげられる。 . .
本明細書において、 「廣換基を有していてもよい」 とは、 「置換可能な部位に、 任意に組み合わせて 1または複数個の置換基を有してもよい」 ことを意味し、 具体例としては、 例えば、 ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 ニトロ基、 シ ァノ基、 ホノレミノレ基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シリル基、 メタンスルホ二 ル基、 C — 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C 3— 8シ クロアルキル基、 C 6 _ 1 0ァリール基、 5〜1 0員へテロアリール基、 3〜： 1 0 員非芳香族へテロ環式基、 C ^ eアルコキシ基、 C ^ eアルキルチオ基、 C 3— 8 シクロアルコキシ基、 モノ一 アルキルアミノ基、 ジー C — 6アルキルアミ ノ基、 C 2 _ 7ァシル基または C 2 _ 7アルコキシ力ルボニル基などをあげることが できる。 ただし、 C ^ βアルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2- 6アルキニル基、 C3— 8シクロアルキル基、 。ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 C - 6アルコキシ基、 6アルキルチオ基、 C3_8シクロアルコキシ基、 モノー C - 6アルキルアミノ基、 ジ一 C — 6アルキ ルァミノ基、 C 2 _ 7ァシル基および C2_7アルコキシカルボ二ル基はそれぞれ独 立して下記置換基群からなる群から選ばれる 1〜3個の基を有していてもよレ、。
<置換基群〉 ' .
ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 ニトロ基、、 シァノ基、 C^— 6アルキル基、
C3^_8シクロアルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 Ce— i。ァ リール基、 5〜： 1.0員へテロァリール基、 3〜 10員非芳香族へテ口環式基、 C i— 6アルコキシ基およぴ C — 6アルキルチオ基。
(A) 本発明の化合物.
本発明にお Ϊ、て、 一般式 （I)' 'で表される化合物は、 以下のとおりである。
Figure imgf000015_0001
(i) R1
R1は、 式—Vi— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有していてもよい Ci— 6 アルキレン基を意味する ; V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボ二/レ¾. 、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で表される基、 式一 S02 NR6—で表される基、 式一 NR6S02—で表される基、 式一 NR6CO—で表 される基または式一 NR6—で表される基を意味する （式中、 R6は、 水素原子 、置換基を有していてもよい C^eアルキル基または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していて もよいじい 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換 基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シ クロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce^。ァリール基、 置換基を有し ていてもよい 5〜10 ヘテロァリール基または置換基を有していてもよい 3 〜10員非芳香族へテロ澴式基を意味する。） で表される基を意味する。
i
i
R1の好適な例としては、 C^eアルキル基があげられる。 ただし、 この場合
R
、 R1は、 2 アルキル基を有していてもよい 3 Ί 0員非芳香族へテロ環式 基、 水酸基、 Ci-6アルコキシ基、 アミノ基、 モノ— Ci— 6アルキルアミノ基お よびジ— C^eアルキルアミノ基から選は'れる置換基を有していてもよい。
Figure imgf000016_0001
(式中、 R a 3はメチル基を意味する ； R.a lは水素原子または水酸基を意味する ； Ra 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1—ピロリジニル基、 1—ピペリジニル 基、 4一モルホリエル基、 ジメチルァミノ基またばジェチルァミノ基を意味す る。） のいずれかで表される基があげられる。 '
R1のさらに好適な例としては、 メチル基または 2—メ トキシェチノレ基があげ られる。 ' .
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C -eアルコキシ基、 カルボキ シル基、置換基を有していてもよい C 2— 7アルコキシ力ルポニル基または式— C ONV^;1 V312 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^ 6アルキル基、.置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキ ル基、 置換基を有していてもよい C 6_ 。ァリール基、 置換基を有していてもよ い 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非 芳香族へテロ環式基を意味する； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよ い C^eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シク口 アルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置換基を有してい てもよい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員 非芳香族へテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基 または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。） で表 される基を意味する。 R 2の好適な例としては、 シァノ基または式一 CONVa l lVa 12 (式中、 Va 11および Va l 2は、 前記定義と同意義を意味する。） で表される基があげられる
R2のより好適な例としては、 シァノ基または式一CONHVa 16 (式中、 Va 16は、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 C 3 _8シクロアルキル基、 アルコキ シ基または C 3_8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 V a 16は、 ハロゲン 原子、 シァノ基、水酸基および C^eアルコキシ.基から選ばれる置換基を有して いてもよい。） で表される基があげられる。
： R 2のさらに好適な例としては、 式一CONHVa17 (式中、 Va l 7は、 水素 原子、 アルキル基または C -6アルコキシ基を意味する。） で表される基 があげられる。 '
R 2のもっとも好適な例としては、 式」 CONHVa 18 (式中、 Va l 8は、 水 素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。） で表される基があげられる。
(iii) Y1
Y1は、 式
Figure imgf000017_0001
(式中、 . R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Ci_6アルキル基、 置換基 を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 置換基を有していてもよい アルキルチオ基、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい C 2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C 2— 7ァ ルコキシカルボニル基または式— CONVdl Vd2 (式中、 Vdlおよび Vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい Ci-eアルキル基 を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する。
Y1の好適な例としては、 式
Figure imgf000018_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基があ げられる。
(iv) R3および R4
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい _6アルキル基、置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、置換基を有して いてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキ «基、置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよ い C 2— 7アルコキシカルボ二ル基を意味する。 '
R3および R4の好適な例としては、 水素原子があげられる。 '
(V) R5
Rbは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Cr— 6アルキル基、 置換基を有 していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニ ル基、置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していて もよい C6— 10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリー ル基、 置,換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。
R5の好適な例としては、 水素原子、 Cj-6アルキル基、 〇3_8シクロアルキ ル基または 6-10ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスル ホニル基から選ばれる置換基を有していてもよい） があげられる。
R5のより好適な例としては、 メチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基 あげられる。
また、 一般式 （I) で表される化合物の好適な例としては、
N— (4 - (6—シァノー 7— (2—メ トキシエトキシ） 一4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニノレ） -N' - (4—フノレオロフェニノレ） ゥレア、 N— （2—クロ口一 4— ((6—シァノ一 7— (( 1—メチル一 4—ピベリジ ル） メ トキシ） 一4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N， 一シクロプロピル ゥレア、
N— (4- ((6—シァノ _7_ (((2 R) —3— （ジェチルァミノ） _2_ ヒ ドロキシプロピル） ォキシ） 一 4 キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N， 一 (4—フノレオロフェニノレ） ゥレア、
N- (4— ((6—シァノ一 7— ((C2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 3 _ ( 1 - t° ロリジノ） プロピル） ォキシ） 一 4—キノ リル） ォキシ） フエニル） 一 N' ― (4ーフノレオロフェニノレ） ゥレア、
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピノレアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 ，
4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピノレアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） - 7 - (2.—メ トキシエトキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N 6—シクロプロピル一 4— (3— ロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサ ミ ド、 .
N 6 - (2—メ トキシェチル） 一.4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ'トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6 - (2—フルォロェチル） 一4— (3—クロ口一4— ( ((シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノリン カルボキサミ ド、 .
N6—メ トキシ一 4一 （3—ク.ロロ一 4 _ ( ((シクロプロピルァミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルアミノ） カルボ ニル） ァミノ） フ.エノキシ） 一マ一メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—ェチルー 4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カノレボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—フルオロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピノレアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） — Ί— (2—ヒ ドロキシエトキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口 _4一 （シクロプロピノレアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— ((2 S) 一 2， 3—ジヒ ドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4— ( 3—クロ口一 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 ' '
4— ( 3—クロ口一 4一 （ェチルァミノカノレボニノレ） アミノブエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4一 （3—クロ口一 4」 ズ（（ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3 —クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ. キシ） ー 7— （2.— トキシェトキシ)..一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (4 - ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフヱノキシ） 一 7 - ( 2—メ トキシェトキシ） 一 6—キソリンカルボ^サミ ド、
N— ( 2—フルォロ一 4— (( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4—キノ リ ル） ォキシ） フエニル） 一 N' —シクロプロピルゥレア、
N 6 - ( 2—ヒ'ドロキシェチル） 一4— ( 3 —クロ口一 4— ( ((シクロプロ ピルァミノ：） カルボニル） ァミノ） フエ:ノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リ ンカノレポキサミ ド、
4一 （ 3—クロ口一 4一 （1 —プロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— ( 3—クロ口一 4一 （ c i s— 2—フルオローシクロプロピルアミノカ ルポニル） アミヅフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル一 4 _ ( 3—クロ口一4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） — Ί一 ( 2—メ トキシエトキシ） 一 6 —キノ リ カルボキサミ ド、
N 6 —メチル一 4— ( 3—クロ口一 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— ( 3—クロ口一 4 - (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— （ 2— （4一モルホリノ） エトキシ） 一 6 —キノリンカルボキサ ミ ド、、
4 - ( 3—クロロー 4— ( 2—フルォロェチルァミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 ' N6-. ((2 R) テトラヒ ドロー 2—ブラニルメチル） 一 4— (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、 ,
4一 （3—フルオロー 4 _ (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カノレボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7— ((2 R) —2—ヒ ドロキシー 3— (1—ピロリジノ） プロ. ポキシ） _ 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボ二ル). ァ ミノ） フエノキシ） 一.7— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシプ 口ポキシ） 一6—キノリンカルボキサミ ド、 ！
N 6—メチル—4一 （3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノ シ） 一 7— （（2 R) — 3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプ ロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一4— (3—クロ口一 4:一 （（（メチルァミノ） カルボ ル） ァ ミノ） フエノキシ） ， 一 ((2 R) — 2—ヒ ドロキ、ン一 3— （1一ピロリジノ） プロポキシ ) 一6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4— (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） .カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一7— ((2 R) —2—ヒ ドロキシ一 3— (1—ピロリジノ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4— (3—クロロー 4_ ( ((メチルァミノ） カルボニル） '了 ミノ） フエノキシ） 一 7— ((1—メチルー 4—ピペリジル） メ トキシ） 一6— キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル一4— (3—クロ口一4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一7— ((1—メチル一4—ピペリジル） メ トキシ） 一 6— キノリンカルボキサミ ド、
N— （4— (6—シァノー 7_ (2—メ トキシエトキシ） 一4—キノ リル） ォキシ一 2—フノレオロフェニル） 一 N' —シクロプロピノレゥレア、
N- (4— (6—シァノー 7— (3 - (4—モルホリノ） プロポキシ） ー4 —キノリル） ォキシフエニル） 一 N' — (3— (メチノレスルホニノレ） フエニル） ゥレア、 .
4— (4— ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 —メ トキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、 '
4— (3—フルオロー 4 _ ((2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） アミ ノフヱノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N6— （2—エトキシェチル） ー4一 （3—クロ口一 4一 （（（メチルァミノ） カルボ ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキサ ミ ド、
:4一 （4— (3—ェチノレウレイ ド） 一3—フルォロ」フエノキシ） 一 7—メ トキシキノリン一 6—カルボキシリ ック アシッ ド （2—シァノエチル） ァ ミ ド '
および
N— (4— (6— （2—シァノエチル） 力ルバモイル一 7—メ トキシ一.4一 キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' —シクロプロピルウレァ を挙げることができる。
さらに、 一般式 （I) で表される化合物のより好適な例とレては、
4— (3—クロ口一 4— (シ ロプロピルァミノカルボニル） アミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— (ェチノレアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 —メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ ) _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— (3—クロ口一 4 _ (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
および
N6—メ トキシー 4_ (3—クロ口 _4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） 了 ミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドを挙げるこ とができる。
また、 一般式 （I) で表される化合物のさらに好適な例としては、 4— (3— クロロー 4一 （シクロプロピノレアミノカノレボニノレ） アミノフエノキシ） 一 7— メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサミ （式 （Π) 参照） を挙げることができ る。 .
一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 また はそれらの溶媒和物の最も好適な例としては、 4一 （3—クロ口一 4— (シク 口プロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6 _キノ リンカルボキサミ ドのメタンスルホン酸塩を挙げることができる。
Figure imgf000023_0001
一般式 （I) 'で表される化合物は、 .公知の方法で製造でき、 例えば、 国際公開 第 0 2、Z32 8 7 2号パンフレツト （W002/3 872) および、 囯際公開第 2 00 5/063 7 1 3号パンフレツ 卜 （W02005/063713).に記載された方法によって 製造することができる。
(B) c-kit阻害物質
本発明において、 C- kit阻害物質は、 例えば、
(1) 4— (4—メチルビペラジン一 1一ィルメチル） 一N— [4—メチル一 3 一 [4— (3—ピリジル） ピリ ミ.ジン一 2—ィルァミノ] フエニル] ベンゼン アミ ド （以下、 「ィマチニブ」 および 「STI571」 ともいう。 Blood., 96, 925—932， 2000.、 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. , 7： 187 - 192, 1997. )
(式 （III) 参照）、
Figure imgf000023_0002
(2) 3— [(2， 4—ジメチルビロール一 5—ィル） メチレン] — 2 Tンド リノン （以下、 「SU5416」 および 「semaxanib」 ともレ、う。 Cancer Research. , 61, 3660 - 3668， 2000、 Journal of Medicinal Chemistry:, 41： 2588-2603, 1998.'、 US5792783) (式 （IV) 参照）、
Figure imgf000024_0001
(3) (Z) —3— [(2, 4—ジメチルー 5— (2—ォキソ一 l.， 2—ジヒ ドロ インドール— 3—イリデンメチル） 」 1 H—ピロ Jル— 3—ィル） 一プロピオ
Figure imgf000024_0002
(4) 5 - ( 5—フルォ ΰ— 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドール一 3— イ リデンメチル） — 2， 4—ジメチル— 1 Η—ピロ一ルー 3—カルボキシリ ツ ク アシッ ド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド （以下、 「SU11248」 ともい つ。 Molecular Cancer Therapeutics. , 2:471— 478,· 2003、 Journal of Medicinal Chemistry. , 46： 1116-9, 2003. ) (式 (VI) 参照）、
Figure imgf000024_0003
. (5) N— {2—クロ口一 4— [(6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） ォ キシ] フエ二ル}— N， 一プロピルウレァ （以下、 「KR 633」 ともいう。 Molecular Cancer Therapeutics. , 3:1639-49, 2004. ) (式 （VII) 参照）、
Figure imgf000025_0001
(6) 1— (4—クロロア二リノ） 一4— (4—ビリジルメチル） フタラジン (以下、 ΓΡΤΚ787/ΖΚ222584] および 「vat lanib」 ともいう。 Cancer Research,
60， 2178-2189, 2000、 Journal of Medicinal Chemistry. , 43 :2310-23, 2000.、
W098/35958) (式 （VIII) 参照）、
Figure imgf000025_0002
(7) N— {2—クロ口一 4一 [(6， 7—ジメ トキシ一 4—キノリル） ォキ、 ] フエ二ル}— N， 一（5—メチル一 3—イソキサゾリル） ゥレア（以下、 「KRN951」 と t>レヽつ。 Proceedings of the American Association ror Cancer Research, 45, 594, (Abstract 2571) , 2004.、 Proceedings of the American Association for Cancer Research, 45， 595, (Abstract 2575) , 2004.、 W02002/088110) (式 (IX) 参照）、
Figure imgf000026_0001
(8) 4— [(4—フルオロー 2—メチルインドール _ 5 _ィル） ォキシ] _ 6 —メ トキシ— 7— [3— (ピロリジン一 1—ィル） プロボキシ] キナゾリン （以 下：、 「AZD2171」 ともいう。 Cancer Research. 65:4389—400, 2005、 W000/47212)
Figure imgf000026_0002
(9) 6— [2— (メチルカルバモイル). フエニルスノレファニル] 一 3— E— [2— (ピリジン _ 2—^ fル） ェテュル] インダゾール （以下、 「AG013736」 と bレヽつ。 Proceedings of the American Association for Cancer Research, 44, 865, (Abstract 3780), 2003、 American Journal of Pathology.- 165： 35-52, 2004.、 W001/002369) (式 （XI) 参照)、
Figure imgf000026_0003
(1 0) N— (3— トリフルォロメチノレ一 4—クロ口フエニル） 一 N， 一 （4— (2—メチルカルバモイルビリジン一 4 _ィル） ォキシフエニル） ゥレア （以 下、 「BAY 43 - 9006」 および 「sorafenib」 ともいう。 Cancer Research. , 64, 7099-7109, 2004, Organic Process Res Dev. , 6, 777-81, 2002.、 WOOO/42012)
(式 （xii) 参照）、 -
Figure imgf000027_0001
(1 1) [6— [4— [(4ーェチルビペラジン一 1ニイル） メチル] フエニル] — 7H—ピロ口 [2， 3-d] ヒ。リ ミジン一 4 fル] 一 （（R) — 1—フエニル ェチル） アミシ （以下、.「AEE - 788」 ともいう。 Cancer Research.， 64， 4931-4941,
Figure imgf000027_0002
Journal of Medicinal Chemistry. , 40， 2296 - 2303， 1997. ) (式 (XIV) 参照）、
Figure imgf000027_0003
(1 3) 6 - (2， 6—ジクロロフエニル） 一.8—メチルー 2— (3—メチル スルファニルフエニルァミノ） 一 8H—ピリ ド [2， 3—/d/]ピリ ミジン一 7— オン （以下、 「PD173955J ともいう。 Cancer Research. , 62, 4244-4255, 2002.、 Journal of Medicinal Chemistry. , 40, 2296-2303, 1997. ) (式 (XV) 参照）、
Figure imgf000028_0001
(1 4) 4— [6—メ トキシ一 7— (3—ピペリジ 一 1—ィループロポキシ） キナゾリン一 4—ィル]ピぺラジン一 1—カルボキシリック ァシヅド （4ーィ ソプロポキシフエニル） アミ ド （以下、 「MLN518」 および 「tandutinibj ともい う。 Blood., 104， 3754-3757, 2004.、 Journal of Medicinal Chemistry. , 45, 3772-3793, 2002. ) (式 （XVI) 参照）、 ；
Figure imgf000028_0002
(1 5) N— (2—クロ口一 6—メチルフエニル) 一 2— [[6— [4— (2—ヒ ドロキシェチル） ピぺラジン一 1ーィル]— 2—メチルピリ ミジン _4 _ィル] ァミ ノ ]チアゾール— 5—カルボキサミ ド （以下、 「BMS- 354825」 および
「dasatinib」 と ¾>レヽつ。 Proceedings of the Nations丄 Academy of sciences of the United States of America. , 102, 11011-11016， 2005. ) (式 (XVII) 参照）
Figure imgf000029_0001
(XVII) などを挙げることができる。
イマチニブ、 SU5416、 SU6668、 SU 11248, KRN633、 PTK787/ZK222584、 KRN951、 AZD217 AG013736、 BAY 43- 9006、 AEE- 788、 PD180970、 PD173955、 MLN518およ ぴ BMS- 354825は、 公知の方法で製造することができ、 例えば、 それぞれの文献 に記載された方法で製造することができる。 ' また、 イマチニブは、 ノバルテイス社からダリベック （登録商標） を購入す. ることによって、 入手することができる。 本発明において、 一般式 （I) で表される化合物および/または c-kit阻害物 質は、 酸または塩基と薬理学的に許容される塩を形成する場合もある。 本発明 における上記一般式 （I) で表される化合物および または c-kit 阻害物質は、 これらの薬理 的に許容される塩をも包含する。 酸との塩としては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩おょぴギ酸、 酢酸、 乳酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 クェン酸、 酒石酸、 ステアリン酸、 安息香酸、 メタンスノレホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p -トルエンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸などの有機酸塩などを挙げることができる。 また、 塩基との 塩としては、ナトリゥム塩、力リゥム塩などのアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 トリメチルァミン、 トリェチルァ ミン、 ピリジン、 ピコリン、 ジシクロへキシ^/アミン、 N， N' -ジベンジ^/ェチ レンジァミン、 アルギニン、 リジンなどの有機塩基塩、 アンモニゥム塩などを 挙げることができる。
また、 本発明において、 一般式 （I) で表される化合物およびノまたは c-kit 阻害物質は、 これら化合物の溶媒和物および光学異性体が存在する場合には、 それらの溶媒和物および光学異性体が含まれる。溶媒和物は、例えば、水和物、 非水和物などを挙げることができ、 好ましくは水和物を挙げることができる。 溶媒は、 例えば、 水、 アルコール （例えば、 メタノ^"ル、 エタノール、 n-プ,口 パノール）、 ジメチルホルムアミ ドなどを挙げることができる。
さらに、 本発明において、 一般式 （I) で表される化合物は、 結晶でも無結晶 でもよく、 また、 結晶多形が存在する場合には、 それらのいずれかの結晶形の 単一物であっても混合物であってもよい。
また、 本発明において、 本発明の化合物および Zまたは c-kit 阻害物質は、 . 生体内で酸化、 還元、.加水分解などの代謝を受けて一般式 （I) で表される化合 物および "または c-kit阻害物質を生成する化合物をも包含する。 本発明において、 c-kit阻害物質は、 例えば、 抗 c-kitキナーゼ抗体を挙げる ことができる。
本発明において、抗 c- kitキナ一ゼ抗体は、 c- kitキナーゼまたはその部分断. 片と親和性を有する抗体である。 抗 c-kitキナーゼ抗体は、 c-kitキナーゼを認 識し結合することで、 c-kitキナーゼの血管内皮細胞増殖活性を阻害する中和抗 体であることが好ましい。本発明において、抗 c-kitキナーゼ抗体は、例えば、 ポリ ク ローナル抗体、 モノ ク ローナル抗体、 キメ ラ抗体、 一本鎖抗体 (scFV) (Huston et la. (1988) Proc. Natl: Acad. Sci. USA ' 85： 5879-83 ; The Pharmacology of Monoclonal Antibody, vol. 1丄《3， Rosenburg and Moore ed. , Springer Verlag (1994) pp. 269-315) 、 ヒ ト化抗体、 多特異性抗体 (LeDoussal et al. (1992) Int. J. Cancer Suppl. 7 : 58 - 62 ; Paulus (1985) Behring Inst. Mitt. 78： 118-32； Millstein and Cuel lo (1983) Nature 305： 537-9 ; Ziramermann (1986) Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 105： 176-260 ; Van Dijk et al. (1989) Int. J. Cancer 43： 944-9)、 および、 Fab、 Fab，ゝ F (ab， ）2、 Fcゝ Fvな どの抗体断片などがあげられ、 好ましくはモノクローナル抗体があげられる。 さらに、 抗 C- kitキナーゼ抗体は、 必要に応じ、 ポリエチレングリコール (PEG) 等により修飾されていてもよい。 その他、 抗 c - kitキナーゼ抗体は、 ]3 -ガラク 卜シダ' ~" fe MBP (maltose binding protein)、GST (glutathione S-transferase)、 GFP (green fluorescence protein)等との融合タンパク質として製造されること ができ、 ELISA法などにおいて二次抗体を用いずに検出できるようにしてもよレ、。 また、 抗 c-kit キナーゼ抗体は、 ピオチン等により抗体を標識することにより アビジン、 ストレプトアビジン等を用いて抗体の回収を行い得るように改変さ れていてもよい。
抗 c- kitキナーゼ抗体は、 c-kitキナーゼまたはその部分断片 （以下、 「c- kit キナーゼのポリペプチド断片」 と称する場合がある）、 もしくはそれらを発現す る細胞を感作抗原として常法に従い製造することができる（「Curtent Protocols in Molecular BiologyJ (John Wiley & Sons (1987) Section 11. 4-11. 13) )。 . この場合、 c- kit .キナーゼのポリペプチド断片は、 Fc 領域、 GST、 MBP、 GFP、 AP (alkaline phosphatase)などとの融合タンパク質であってもよい。
ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体は、 当業者に周知の方法で作製. すること力 で'きる (Antibodies :. A Laboratory Manual, E. Har丄 ow and D. Lane, ed. , Cold Spring Harbor Laboratory (Cold Spring Harbor, NY, 1988) ) 0 ポリ ローナル抗体は、 例えば、 抗原をマウス、 ゥサギ、 ラットなどの哺乳 動物に投与し、 該哺乳動物から血液を採取し、 採取した血液から抗体を分離、 精製することにより得ることができる。 免疫感作の方法は当業者に公知であり、 例えば抗原を 1回以上投与する とにより行うことができる。また、抗原（c-kit キナーゼのポリペプチド断片） は、 適当な緩衝液、 例えば、 完全フロイントァ ジュバント又は水酸化アルミニウム等の通常用いられるアジュバントを含有す る適当な緩衝液に溶解して用いることができるが、 投与経路や条件等に応じて アジュバントを使用しない場合もある。
最後の免疫感作から 1〜2ヶ月後に当該哺乳動物から血液を採取して、 該粗 液を、 例えば、 遠心分離、 硫酸アンモニゥム又はポリエチレングリコールを用 いた沈澱、 各種クロマトグラフィー等の常法によって分離、 精製することによ り、 ポリクローナル抗血清として、 ポリクローナル抗体を得ることができる。 モノクローナル抗体を産生する方法としては、 ハイプリ ドーマ法を挙げるこ とができる。 ハイプリ ドーマ法は、 まず、 ポリクローナル抗体の産生と同様に 哺乳動物を免疫感作する。免疫後、適当な日数を経過した後に部分採血を行い、 ELISA法などの公知方法で抗体価を測定することが好ましい。
次いで、 感作の終了した免疫動物から脾臓を摘出し、 B細胞を得る。 次いで、 B 細胞を常法に従いミエローマ細胞と融合させて抗体産生ハイブリ ドーマを作 製することができる。 用いられるミエローマ細胞は特に限定されず、 公知のも のを使用できる。 細胞の融合方 &は、 'センダイウィルス法、 ポリエチレング.リ コール法、 プロ トプラスト法等、 当該分野で公知の方法を任意に選択して用い ることができる。 得られたハイプリ ドーマは、 常法に従い、 HAT培地 （tポキサ ンチン、 アミノプテリン、 およびチミジン含有培地） 中で適当な期間培養し、 ハイプリ ドーマの選択を行うことができる。 次いで、 目的とする抗体産生ハイ ブリ ドーマのスクリーニングを行った後、 当該ハイプリ ドーマのクローニング を行うことができる。 . ·
スクリーニング法としては、 ELISA法やラジオィムノアッセィ法などの公知の 抗体検出方法を用いることができ、 また、 クローニング法としては、 当該分野 で公知の方法を用いることができ、 例えば、 限界希釈法および FACS法等を用い ることができる。 得られたハイブリ ドーマは、 適当な培養液中で培養するか、 あるいはハイプリ ドーマと適合性のある、 例えばマウス腹腔内に投与すること ができる。 こうして得られる培養液中または腹水中から、 塩析、 イオン交換ク 口マトグラフィー、 ゲル濾過、 ァフィ二ティークロ トグラフィー等により、 所望のモノクローナル抗体を単離精製することができる。
2 . 医薬組成物、 キット、 癌の治療方法
本発明は、 本発明の化合物と c- kit 阻害物質とを組み合わせる点に特徴を有 する医薬組成物、 キット、 癌の治療方法等に関するものである。
本発明において、 c-kit阻害物質は、 c-kit.キナーゼを阻害する活性を有す ¾ ものであれば、 特に限定されない。 C- kit阻害物質は、 例えば、 c-kitキナーゼ 阻害物質、抗 c_kitキナーゼ抗体などを挙げることができる。 c-kit阻害物質は、 好ましくはィマチニブ、 SU5416、 SU6668、 SU11248、 K讓 33、 ΡΤΚ787/ΖΚ222584、 KRN95 AZD2171、 AG013736、 BAY 43-9006、 AEE— 788、 PD180970、 PD173955、 MLN518 および BMS-354825が挙げられ、 より好ましくはイマチニブが挙げられる。
本発明において、 「組み合わせてなる」 とは、 化合物を併用して用いるため の組み合わせを意味し、 別々の物質を投与時に併用する形態、 および混合物と しての形態の両方を含む。 本発 P月のキッ卜に含まれる製剤は、 本発明の化合物および または C-kit 阻. 害物質を含む限り、 その剤形は特に限定されない。 本発明の医薬組成物および ノまたはキットは、 癌治療用医窠組成物およびノまたはキットとして有用であ る。
本発明の医薬組成物およびノまたはキットは、 癌治療剤として使用すること ができる。
本発明において、 癌治療剤とは、 抗腫瘍剤、 癌予後改善剤、 癌再発予防剤、. 癌転移抑制剤などを含むものをいう。 . 癌治療の効果は、レントゲン写真、 CT等の所見や生検の病理組織診断により、 あるいは腫瘍マーカーの値により確認することができる。
本発明の医薬組成物および/またはキットは、.哺乳動物 （例、 ヒ ト、 ラット、 ゥサギ、 ヒッジ、 ブタ、 ゥシ、 ネコ、 ィヌ、 サルなど） に対して、 投与する'こ とができる。
癌治療剤の対象となる癌種は、 特に限定されない。
本発明の医薬組成物および Zまたはキットを使用する場合には、 経口もしく は非経口的に投与することができる。 本発明の医薬組成物およびノまたはキッ トを使用する場合、 本発明の 合物の投与量は、 症状の程度、 患者の年齢、 性 別、 体重、 感受性差、 投与方法、 投与時期、 投与間隔、 医薬製剤の性質、 調剤 および種類、 有効成分の種類等によって異なり、 特に限定されないが、 通常成 人 （体重 60 kg) 1 日あ り 0. 1〜1000 mg、 好ましくは 0. 5〜100 mg、 さらに好 ましくは l〜30 ragでありこれを通常 1日 1〜3回に分けて投与することができ る。
本発明の医薬組成物および またはキットを使用する場合、 c-kit阻害物質は、 特に限定されないが、通常成人 1日あたり 10〜6000 1^、好ましくは50〜4000 11^、 さらに好ましくは 50〜2000 mg でありこれを通常 1日 1〜 3回に分けて投与す ることができる。
また、本発明の医薬組成物および Zまたはキットを使用する場合、 c- kitキナ ーゼ阻害物質は、 特に限定されないが、 通常成人 1日あたり 10〜6000 rag、 好ま しくは 50〜4000 mg、 さらに好ましくは 50〜2000 mgでありこれを通常 1日 1〜 3回に分けて投与することができる。 本発明の医薬組成物および/またはキットを使用する場合、 抗 c-kit キナー ゼ抗体は、 特に限定されないが、 通常 1〜6000 mg、 好ましくは 10〜2000 mg、 さらに好ましくは 10〜1000 mgでありこれを通常 1日から 1週間に 1回投与す ることができる。
使用する本発明の化合物の量は、 特に限定されず、 C- kit阻害物質との個々の 組み合わせによって異なるが、 例えば、' c_kit阻害物質の約 0. 01〜100倍 （重量 比） である。 さらに好ましくは約 0. 1〜10倍 （重量比） で る。'
本発明の医薬組成物は、 経口用固形製剤、 注射剤などにすることができる。 ：また、 本発明 キットに含まれる本 明の化合物および c-kit 阻害物質は、 それぞれ経口用固形製剤、 注射剤など することができる。
経口用固形製剤を調製する場合には、 主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合 剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法に.より錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤等とすることができる。
賦 剤としては、 例えば、 乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ぶどう糖、 ソルビ. ット、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素などが、 結合剤としては、 例えばポリビ ニルァノレコール、 ェチノレセルロース、 メチルセノレロース、 アラビアゴム、 ヒ ド ロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース等が、 滑沢 剤としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 タルク、 シリカ等が、 着色剤 としては医薬品に添加することが許可されているものが、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香酸、ノ、ッカ油、 龍脳、 桂皮末等が用いられる。 これ ちの錠剤、 顆粒剤には糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティング することは勿論差し支えなレヽ。 .
注射剤を調製する場合には、必要により主薬に pH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等張化剤、 保存剤などを添加し、 常法により静脈、 皮 下、 筋肉內注射剤とすることができる。 その際必要により、 常法により凍結乾 燥物とすることもできる。
懸濁化剤としては、 例えば、 メチルセルロース、 ポリソルベート 80、 ヒ ドロ キシェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント末、 カルボキシメチルセノレ ロースナトリ ゥム、 ポリォキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げ ることができる。 ' 溶解補助剤としては、 例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリソルべ. ート 80、 ニコチン酸アミ ド、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、 マクロゴール、 ヒマシ油脂肪酸ェチル ステルなどを挙げることができる。 ， また安定化剤としては、 例えば亜硫酸ナトリゥム、 メタ亜硫酸ナトリゥム等 を、 保存剤としては、 例えばパラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸 ェチノレ、 ソルビン酸、 フエノーノレ、 クレゾ一ノレ、 クロ口クレゾ一ノレなどを挙げ ることができる。 '
本発明のキッ卜において、本発明の化合物を含んでなる製剤と、 C- ki t阻害物. 質:を含んでなる製剤とは、 混合されていてもよいし、 あるいは、 別個に収納さ れて一体に包装されていてもよい。 また、 上記製剤の投与の順序は特に限定さ れるものではなく、 同時に投与されてもよいし、 い'ずれか一方を先に、 他方を. 後に投与することができる。 . ' 本発明の医案組成物および Zまたはキットは、 上記の本発明の化合物および. c-ki t阻害物質の他に、包装容器、取扱説明書、添付文書等 含んでいてもよい。 包装容器、 取扱説明書、 添付文書等には:、 物質を併用して用いるための組み合 わせを記載することができ、 また、 別々の物質を投与時に併用する形態または 混合物どしての形態について、用法、用量,などを記載することができる。 用法、 用量は、 上記を参照して記載することができる。
また、 本発明のキットは、 （a) 本発明の化合物と C- ki t阻害物質とを併用し て用いることを記載し 包装容器、 取扱説明書、 および添付文書からなる群か ら選択される少なぐとも 1つと、 （b) 本発明の化合物を含む医薬組成物とを含 有する態様であってもよい。当該キットは、癌治療用キットとして有用である q 本発明の化合物を含有 ~る医薬組成物は、 癌治療用医薬組成物として有用であ る。 包装容器、 取扱説明書、 添付文書等には、 化合物を併用して用いることを 記載することができ、 また、 別々の物質を投与時に併用する形態または混合物 としての形態について、 用法、 用量などを記載することができる。 用法、 用量 は、 上記を参照して記載することができる。
さらに、本発明には、 C- kit阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造の ための本発明の化合物の使用も含まれる。 本発明の使用において、 上記医薬組 成物は、 癌治療用医薬組成物として有用である。 また、.本発明は、 本発明の化合物と c-kit 阻害物質とを同時または別々に患 者に投与する癌の予防又は治療方法をも含むものである。 本発明の癌の予防ま たは治療方法において、 本発明の化合物および c-kit 阻害物質の投与経路およ ぴ投与方法は特に限定されないが、 上記本発明の医薬組成物の記載を参照する ことができる。
さらに、本発明は、 c - kit阻害物質ど同時または別々に患者に投与されること を特徴とする本発明の化合物を含む医薬組成物をも含むものである。 本発明の 医薬組成物において、 本発明の化合物および C- kit 阻害物質の投与経路および 投与方法は特に限定されないが、 上記本発明の医薬組成物の記載を参照するこ 'とができる。 実施例
以下に、 具体的な例をもって本発明を示すが、 本発明はこれに限られるもの ではない。
[実施例 1 ] ヒ ト癌細胞株皮下移植モデル （in vivo) における本発明の化合物 と c - kit阻害物質との併用
ヒ ト消化管間質腫瘍細胞株 GIST882 (The Brigham and Women' s Hospital, Inc. から供与） 'を 5%炭酸ガスインキュベーター内において RPMI1640 (10% FBS含） で約 80%コンフルレントとなるまで培養した。 培養後、 常法に従いトリプシン -EDTA処理により、 各細胞を回収した。 細胞を 50%マトリゲル含有リン酸緩衝 液で懸濁し、 5 X 107 cells/mL懸濁液を調製し 。 そして、 細胞懸濁液を 0. 2 raL ずつヌードマウス体側皮下に移植した。 移植後 21 日目より、 4— ( 3—ク P. 口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ ト キシ一 6—キノリンカルボキサミ ドを 10 rag/kg または 30 rag/kgの投与量で、 1 日 1回、 2週間のスケジュール、 イマチニブを 160 mg/kgの投与量で、 1 日 2 回、 2週間のスケジュールとし、 単独または併用で経口投与した。 なお、 4 _
( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） — 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド （メタンスルホン酸塩） は、 国 際公開第 0 2 3 2 8 7 2号パンフレッ ト （WO02/32872) の記載に基づいて製 造した。 また、 イマチニブは、 ノバルテイス社から購入した。 腫瘍長径おょぴ 短径をデジマチックキヤリバ （Mitsutoyo) で測定し、 以下の式で腫瘍体積、 比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積 （TV) =腫瘍長径 （瞧） X腫瘍短径 2 (mm2) /2 , 比腫瘍体積. (RTV) =測定日の腫瘍体積/投与開始日の腫瘍体積
その結果、 4一 （3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—メ 卜キシー 6—キノリンカルボキサミ ドは、 イマチニ ブと併用することにより、 4— ( 3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカ ルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド またはイマチニブ単独の効果に比べ、 すぐれた抗腫瘍効果を示した （表 1、 2 および図 1、 2 ) 。 また、 4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカ ルボニル） アミノフエノキシ) _ 7」メ トキシー 6'—キノリンカルポキサミ ド は、 イマチニブと併用することにより、 イマチニブ単独では示すことができな いような優れこ抗腫瘍効果が認められた （表 1、 2および図 1、 2 ) 。 表 1
Figure imgf000037_0001
表 1は、 ヒ 卜癌細胞株皮下移植モデルにおける、 4一 （3—クロ口— 4— (シ クロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キ ノリンカルボキサミ ド （表 1中、 化合物 Aと示す） 、 イマチニブおよび 4一 ( 3 一クロ口一 4— (シクロプロピノレアミノ力 ボニ アミノフエノキシ） 一 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ドとイマチニブとの併用の抗腫瘍効果 を示す。 投与開始日を daylとした。 表 2
Figure imgf000038_0001
表 2は、 ヒ ト癌細胞株皮下移植モデルにおける、 4一 .（3—クロロー 4— . (シ クロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キ ノリンカルボキサミ ド （表 2中、 化合物 Aと示す） 、'イマチニブおよび 4— ( 3 —クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） _ 7 —メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドとィマチエブとの併用の抗腫瘍効果 を示す。 投与開始 Θを daylとした。
以上の結果から、 4 _ ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボ二 ル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ.リンカルボキサミ ドとイマ チニブとを組み合わせることにより、 すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物お よびキットが提供され、 癌の治療に用いることが可能となった。
[参考例] - 一般式 （I) で表される化令物め一つである 4— ( 3—クロ口一 4— (シクロ プロピルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリ ンカルボキサミ ドの製剤の製造法を以下に参考例として記載する。
(医薬組成物の製造）
( 1 1 m g κ
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピノレアミノカノレボニノレ） アミノフエノ キシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド メタンスルホン酸塩の 結晶 (C) (以下、「結晶 (C) jと称する場合がある。なお、結晶 (C)は、 W02005/063713 の実施例 7に記載の方法に従って製造したものである。） 2 4 gと無水軽質ケィ 酸 （ゲル化防止剤、 商品名 A E R O S I L (登録商標） 2 0 0、 日本ァエロジ ル株式会社） 1 92 gを 20 Lスーパーミキサーで混合後、 さらに D—マンニ トール （賦形剤、 東和化成工業株式会社） 1 236 g、 結晶セルロース （賦形 J、 商品名アビセル PH 101、 旭化成工業株式会社） 720 g、 ヒ ドロキシ プロピルセルロース （結合剤、 商品名 HPC— L、 日本曹達株式会社） 72 g を加えて混合した。 その後、 無水エタノールを適量添加し結晶 （C) を含有す る造粒物を得た。 この造粒物を棚式乾燥機 (60°C) で乾燥後、 パワーミルを 用いて整粒し、 顆粒を得た。 この顆粒とともに、 クロスカルメロースナトリウ ム （崩壊剤、 商品名 Ac- Di- Sol、 FMC International Inc.) 1 20 g、 フマノレ酸 ステアリルナトリウム （滑沢剤、 JRS Pbarma LP) 36 gを 20 Lタンブラーミ キサ一に入れて混合後、 打錠機で製錠し、 1錠あたり総質量 10 Omgの錠剤 を得た。 さらに錠剤コーティング機で、 コーティング液として 10%ォパドラ イイエロー （OPADRY 03F42069 YELLOW、 日本カラコン株式会社) .水溶液を用い て、 錠剤にコーティングし、 Γ錠あたり総質量 1 05m gのコーティング錠を 得た。、
(2) 1 Omg錠
結晶 （C) 60 gと無水軽質ケィ酸（ゲル化防止剤、.商品名 A EROS I L (登 録商標） 200 日本ァエロジル株式会社） 1 92 gを 20 Lスーパーミキサ 一で混合後、 さらに D—マンニトール （賦形剤、 東和化成工業株式会社). 1 2 00 g、 結晶セルロース （賦形剤、 商品名アビセル PH 101、 旭化成工業株 式会社） 720 g、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （結合剤、 商品名 HP C— L、 日本曹達株式会社） 72 gを加えて混合した。 その後、 無水エタノール 適量添加し結晶 （C) を含有する造粒物を得た。 この造粒物を棚式乾燥機 （6 0°C) で乾燥後、 パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。 この顆粒とともに、 クロスカノレメロースナトリゥム （崩壊剤、 商品名 Ac - Di- Sol、 FMCInternational Inc. ) 1 20 g、 フマル酸ステアリルナトリウム （滑沢剤、 JRS Pharraa LP) 3 6 gを 20 Lタンブラ一ミキサーに入れて混合後、 打錠機で製錠し、 1錠あた り総質量 40 Omgの錠剤を得た。 さらに錠剤コーティング機で、 コーティン グ液として 10 %ォパドライイェロー （OPADRY 03F42069 YELLOW, 日本カラコ ン株式会社） 水溶液を用いて、 錠剤にコーティングし、 1錠あたり総質量 4 1 1 mgのコーティング錠を得た。 (3) 10 Omg錠
結晶 （C) 31. 4 gと無水軽貲ケィ酸 （ゲル化防止剤、 商品名 AERO S I L (登録商標） 200、 日本ァエロジル株式会社'） 4 gを 1 Lスーパ一ミキサ 一で混合後、 さらに、 無水リン酸水素カルシウム （賦形剤、 協和化学工業株式 会社） 40. l g、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース （結合剤、 商品名 L-HPC (LH—21)、 信越化学工業株式会社） 10 g、 ヒ ドロキシプロピ ルセルロース （結合剤、 商品名 HPC_L、 日本曹達株式会社） 3 gを加えて 混合した。 その後、 無水エタノールを適量添加し結晶 （C) を含有する,造粒物 を得た。 この造粒物を棚式乾燥機 （6.0 °C) で乾燥後、'パワーミルを用いて整 粒し、 顆粒を得た。 この顆粒とともに、 クロスカルメロースナトリウム （崩壊. 剤、 商品名 Ac- Di - Sol、FMC International Inc. ) 10 g、 フマル酸ステアリノレ ナトリウム （滑沢剤、 JRS Pharma LP) 1. 5 gを混合後、 打錠機で製錠し、 1 . 錠あたり総質量 40 Omgの錠剤を得た。 産業上の利用可能性
本発明により、 一般式 （I) で表される化合物、.もしくはその薬理学的に許容 される塩、 またはそれらの溶媒和物と c-kit 阻害物質とを組み合わせてなる医 薬組成物および Zまたはキットが提供され、 癌の治療に用いることが可能とな つ.た。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式（I)で表される化合物、—もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物と c-kit キナーゼ阻害活性を有する物質とを組み 合わせてなる医薬組成物。
一般式 （I)
Figure imgf000041_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有し ていてもよい C -6アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、、スルフィニル基、 スルホニル基、 式— CO.NR 6—で表される基、 式— S02NR6—で表される ¾、 式— NR6S02—で 表される基、式」 NR6 CO—で表される基または式一 NR6—で表される 基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci_ 6アルキル棊または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を 意味する。）； V3は、水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい〇3_8シクロアル キル基、置換基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有して'い てもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する
R2は、 シァノ基、置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カルボ キシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基また は式一 CONVa 11 Va l 2 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有してい てもよい C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していて もよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 。ァリー ノレ基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換 基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va 12は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i-eアルキル基、 置換 ίを 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6 アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3 8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい C 6 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族 ヘテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよいじ 6アルコキシ基ま たは置換基を有していてもよい C3 8シクロアルコキシ基を意味する。）で 表される基を意味する；
Y 1は、 式
Figure imgf000042_0001
(式中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C - 6アルキル 基'、 置換基を有していてもよい C—3._'8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい Ci- 6アルコキシ基、.置換基を有していてもよい d eアルキ ルチオ基、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2 7ァシル基、 置換 基.を有していてもよい c 2 _ 7アルコキシカルポニル基または式— c o N y dlvd2 (式中、 vdl ^vd 、 それぞれ独立して水素原子または置. 換基を有していてもよいじェ アルキル基を意味する。）で表される基を意 味する ；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換 基を有していてもよい C2 6アルキニル基、置換基を有していてもよい C 3 _8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C2 7ァシル基または置 換基を有していてもよい C 2 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ； R5は、水素原子、置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_67Vレケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6 アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基を意味する。]
2. R1が アルキル基 （ただし、 R1は アルキル基を有していてもよ い 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 C^eアルコキシ基、 ァミノ ノ基、 モノー Ci 6アルキルアミノ基およびジ一じい 6アルキルアミノ基から 選ばれる置換基を有していてもよい）である、請求項 1に記載の医薬組成物。 3. R1がメチル基または式
Figure imgf000043_0001
(式中、 R a 3はメチル基を意味する ； Ra lは水素原子または水酸基を意味 する；, R a 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1—ピロリジニル基、 1—ピペリ ジニル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基 を意味する。) のい れかで表される基である、 請求項 1に記載の医薬組成 物。 ■ ■' ' .
4 R1がメチル基または 2—メ ドキシェチル基である、 請求項 1に記載の医薬 組成物。 ' ,
5 R2がシァノ基または式— CONVa 11 Va l2 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニノレ基、 置換基を有していてもよい C2 6アルキニル基、 置換基 を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基 または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味 する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci-6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい。6 ^。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜.l 0員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香 族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい Ci-6アルコキシ基ま たは置換基を有していてもよいじ3_8シクロアルコキシ基を意味する。） 'で 表される基である、 請求項 1に記載の医薬組成物。
6. R2がシァノ基または式— CONHVa 16 (式中、 Va l 6は、 水素原子、
_6アルキル基、 C 3 _8シクロアルキル基、 C - 6アルコキシ基または C3_8 シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 va l 6は、 ハロゲン原子、 シァノ 基.、 水酸基および C i— 6アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよ い。） で表される基である、 請求項 1に記載の医薬組成物。 .
7. R2が式— CONHVa 17 (式中、 Va l 7は、 水素原子、 C^ 6アルキル基ま たは Ci- eアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 '請求項 1に記
. 載の医薬組成物。
8. R2が式— CONHVa 18 (式中、 Va l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ¾を意味 る。）で表される基である、請求項 1.に記載の医薬糸且成物。
9· Y1が式
Figure imgf000044_0001
. (式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で.表される基 である、 請求項 1に記載の医薬組成物。， "
10. R3および R4が水素原子で る、 請求項 1に記載の医薬組成物。 .
1.1. R5が水素原子、 Ci— 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基または C6二 10ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホ二ル基か ら選ばれる置換基を有していてもよい） である、請求項 1に記載の医薬組成 物。
12. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 1に記 載の医薬組成物。
13. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、
N— （ 4一 （ 6—シァノー 7— ( 2—メ トキシエトキシ） 一 4—キノリル） ォキシ一 2—フノレオロフェニル） 一 N， 一 （4—フノレオロフェニノレ） ウレ ァ、 . . .
N- (2—クロ口一 4— ((6—シァノ一7— ((1—メチル一4—ピ リ ジル） メ トキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N， ーシクロプ 口ピノレゥレア、
N— (4— ((6—シァ/一 7— (((2R) —3— (ジェチルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル） ォキシ） _4一キノリル） ォキシ). フエ二ル)' -N' - (4—フノレオロフェニル） ゥレア、
N— (4— ((6— ァノー 7— (((2 R) — 2—ヒ ドロキシー 3— (1 —ピロリジノ） プロピル） ォキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N， 一 （4—フノレオロフェニル） ゥレア、
4 - (3—クロ口一4— (シクロプロピルアミノカルボ ル） ミ.ノフエ ノキシ） ー7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ）一7— (2—メ トキシェトキシ）一6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—シク.口プロピル一 4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルアミ ノ）.カルボニル) ァミノ） フエノキシ ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカ ルボキサミ ド、
N 6 - (2—メ ドキシェチル） 一 4一 （3—クロ口一 4_ ( ((シクロプロ ピルァミノ） .カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—'メ トキシ一 6—キ ノリンカルボキサミ ド、
N6— （2—フルォロェチル） 一4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロ ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キ ノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
N 6— チルー 4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6 _キノリンカルボキサ ミ ド、、 N.6—ェチル一 4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサ ミ ド、 ' . 、
4一 （3—フルオロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7— (2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一4— (シクロプロピルァミノカルボ二ノレ）.アミノフ； ノキシ） 一7— (2—ヒ ドロキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 .
4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピ ァミノカノレポ二ノレ） アミノブェ ノキシ） 一 7— ((2 S) _ 2， 3—ジヒ ドロキシプロピル） ォキシ一 6 —キノリンカルボキサミ ド、
4_ (3—クロ口一 4— メチルアミ /カルボニル） アミノフエノキシ） 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (ェチル Τミノカルボニル） アミノフエノキシ） — 7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
Ν6—メ トキシ一 4— (3—クロ口 4一 （（（エヂルァミノ） カルボ二ル). ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノ,キシ）一 7—（2—ェトキシェトキシ）一6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 （4— ((シクロプロピルァミノ） カルボ-ル） アミノフエノキシ） —7— (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 ' . Ν— (2—フルォロ一 4一 （（6—力ルバモイノレ一 7—メ トキシ一 4—キ ノリノレ） ォキシ） フエニル） 一 Ν， 一シクロプロピノレゥレア、
Ν 6 - (2—ヒ ドロキシェチル） 一4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプ 口ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6— キノ リンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4一 （1一プロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 （c i s—2—フノレオ口一シクロプロピノレアミノ カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキ サミ ド、
N6—メチルー 4一 （3—クロ口 _4一 （（（シクロプロピルァミノ） カル ボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— （2—メ トキシエトキシ） 一 6—キ ノリンカルボキサミ ド、 .
N 6—メチル一4— (3—クロ口一 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノ リンカルボキサミ ド、 4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピノレアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7— (2 (4—モルホリノ） エトキシ） 一 &—キノリンカル ボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (2—フルォロェチルァミノカルボニル） ァミノ フエノキシ） 一 7—メ トキシ 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒ ドロ一 2—フラニルメチル） 一4— (3—クロ 口一 4一 （ (メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） .フヱノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 .
4— (3—フルオロー 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) _ 2—ヒ ドロキシ一 3_ (1—ピロリジノ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6—メチルー 4— (3—クロ口一 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ≠ノキシ） 一 7— ((2 R) — 3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ド ロキシプロポキシ） — 6 _キノリンカルボキサミ ド、
Ν6—メチル一4— (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) _ 3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ド ロキシプロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν6—メチル一 4— (3—クロ口一4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） — Ί— ((2 R) _ 2—ヒ ドロキシ一 3— ( 1—ピ ロリジノ） プロポキシ） _ 6—キノ リンカルボキサミ ド、
Ν 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） — Ί— ((2 Rゥ _ 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1—ピ ロリ.ジノ） プロボキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル一4一 （3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カノレボニル） ァミノ） フエノキシ） — Ί— ((1一メチル一4—ピペリジル） メ トキシ） — 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4— (3—クロロー 4 _ ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((1—メチルー 4—ピペリジル） メ トキシ） ' 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N— (4 - (6—シァノ一 7— （2—メ トキシェトキシ） _4一キノリノレ） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' —シクロプロピノレゥレア、
N- (4 _ (6—シァノ一 7 _ (3— (4—モルホリノ） プロポキシ） 一 4ーキノリノレ） ォキシフエ二ノレ） 一N' — ( 3 - (メチノレスルホニル） フ ェニル） ゥレア、. 、 .
4 - (4— . ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノフエノキシ） . — 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4 _ ((≥—フルォロ工チルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ) 一 7 メ トギシ「 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6 - (2—エトキシェチル） 一4— (3—クロ口一4— ( ((メチルアミ ノ） カルボニル） ァミノ） フエノキジ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカ ルポキサミ ド、 .
4 - (4— (3—ェチルウレイ ド） 一 3—フルォロ一フエノキシ） 一 7— メ トキシキノ.リン一 6—カルボキシリ ック アシッ ド （2—シァノエチ ル） アミ ド
および
N— （4— (6— (2—シァノエチル） 力ルバモイルー 7—メ トキシー 4 ーキノリノレ） ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ） 一 N， 一シクロプロピノレゥ レア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、請求項 1に記載の医薬組 成物。
14. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、，
4— (3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
. 4— (3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシー 4— (3—クロ口一 4— (( (シクロプロピルアミノ）' ; カルボニル） ァミノ）， フエノキシ） 一 7—メ トキシ一.6—キノリンカルポ ノ キサミ ド、 ：
4— (3—クロ口一4— (メチルァミノカルボニル） アミゾフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド
および
N6—メ トキシ一 4— (3—クロ口一.4— ( ((ェチルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキ.シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの ¾媒和物である、 請求項 1に記載の医薬組 成物。..
5. —般式 （I) で表される化合物、 もしぐはその薬理学的に許容される塩、 .またはそれらの溶媒和物が、 4一 （3—クロ口— 4— (シクロプロピルアミ ノカルボニル） ァミソフエノキシ） _7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキ サミ ド、 もしくはその薬理学的 iこ許容される塩、 またはそれらの溶媒和物で ある、 請求項 1.に記載の医薬組成物。
6. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミ ノカルボニル） ァミノブエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキ サミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 1に記載の医薬組成物。
7. c- kitキナーゼ阻害活性を有する物質が、
(1) 4 - (4—メチルビペラジン一 1 _ィルメチル） 一 N— [4—メチル 一 3— [4— （3—ピリジル） ピリ ミジン一 2—ィルァミノ] フエニル] ベンゼンアミ ド、 (2) 3— [(2， 4一ジメチルビロールー5—^ Tル） メチレン] ー2—ィ ンドリノン、
(3) (Z) —3— [(2, 4ージメチルー 5 _ (2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドール— 3—イリデンメチル） _ 1 H—ピロール— 3—ィル） ― プロピオニック ァシッド、
(4) 5— （5—フル才ロ一 2 _ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドール一 3 一イリデンメチル） 一2， 4—ジメチルー 1 H—ピロール一 3—カルボキ ^リック ァシッ ド .（ 2 _ジェチルァミノェチル） ァミ ド、
(5) N— { 2—クロロー 4— [(6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル) ォキシ] フエ二ル} 一 N， 一プロピルゥレア、
(6) 1—— （4—クロロア リノ） 一 4一 （4—ピリジルメチル） フタラジ ン、
(7) N— { 2 _クロ口一 4一 [(6， 7—ジメ. トキシ一 4一キノリル） ォ キシ] フェ ル } — N， 一 （5—メチル— 3—ィ キサゾリル） ゥレア、
(8) 4- [(4一フルオロー 2—メチルインドール一 5—ィル） ォキシ] _ 6—メ トキシー 7— [3— (ピロリジン一 1—ィル） プロポキシ] キナ ゾリン、 . ;-
(9) : 6 - [2— ' (メチルカル モイル） フエニルスルブァニル， 一 :3— E ― [2— （ピリジン一 2—ィル） ェデニル] インダゾール、
(1.0) N— (3—ドリフルォロメチル一 4—クロ口フエ ル） 一 N， - (4 一 （2—メチルカルバモイルビリジン一 4—ィル） ォキシフエニル）、ウレ ァ、
(1 1) [6— [4— [(4—ェチルビペラジン一 1—ィル） メチル] フエ二 ル] — 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリ ミジン一 4一ィル] ― ((R) — 1 —フエニルェチノレ） ァミン、
(1 2) 6 - (2， 6—ジクロロ一フエニル） 一2— (4—フルオロー 3— メチル一フエニルァミノ） _8—メチル 8H—ピリ ド [2， 3—d]ピリ ミジ ン一 7—才ン、
(13) 6 - (2， 6—ジクロロフヱニル） 一 8—メチル一2— （3—メチ ルスルファエルフェニルァミノ） 一8H—ピリ ド [2， 3— /d/]ピリ ミジン —7—オン、
(14) 4— [6—メ トキシ一 7— (3—ピぺリジン一 1—ィループロポキ シ） キナゾリン一 4 _ィル]ピぺラジン一 1一カルボキシリ ック ァシ'ッ ド （4—イソプロポキシフエニル） アミ ド
および
(1 5) N— (2—クロ口一 6—メチルフエニル） 一2— [[6— [4— (2— ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] _2_メチルピリ.ミジン一 4 —ィル]ァミノ]チアゾール一5—カルボキサミ ド
力 らなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、請求項 1〜1 6のいずれ か一項に記載 医薬組成物。
18. C- kitキナーゼ阻害活性を有する物質が、 4一 （4—メチルビペラジン一 1—ィルメチル） —N— [4、_メチル— 3_ [4— (3—ピリジル） ピリ ミ ジン一2—ィル.アミノ] フエニル] ベンゼンアミ ド、 .もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1〜16のいずれ か一項に記載の医薬組成物。
1 9. C- kitキナーゼ阻害活性を有す 物質 、 抗 C- kitキナーゼ抗体である、 請求項 1〜1 6のいずれか一項に記載の医薬組成物。 .
20. 医薬組成物が、 癌治療用医薬組成物である、 請求項 1〜1 9.のいずれか 一項.に記載の医薬組成物。 ,
2 1, (a) 下記一般式 (I) で表 れる化合物、 もしくはその薬理学的に許容 される塩、またはそれらの溶媒和物と c-kitキナーゼ阻害活性を有する物質 とを併用することを記載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からな る群から選択される少なくとも 1つと、
(b) 下記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容され る塩、 またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物と、
を含有するキット。
一般式 (I)
Figure imgf000052_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有し ていてもよい C^eアルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィエル基、 スルホニル基、 式— CONR 6—で表される基、 式 _S02NR6—で表される基、 式一 NR6S02—で 表される基、式— NR6 CO—で表される基または式一 NR6—で表される 基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^ 6アルキル基または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を 意味する。）； V3は、 水素原子、置換基を有していてもよい。 アルキル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2_6アルキニル基、 笸換基を有していても.よい。3— 8シクロアル キル基、置換基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有してい てもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ.口環式 ¾を意 ¾する。） で表される基を意味する
R2は、 シァノ基、.置換基を有していてもよい C -6アルコキシ基、 カルボ キ,シル基、 置換基を有していてもよレ、 C2_7アルコキシカルボ二ル基ま こ は式— CONVa11 Va l.2 (^中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有してい. てもよい C^6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していて もよい 3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Cs- i。ァリー ル基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換 基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va 12は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6 アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい C 6^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜
1.0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基ま たは置換基を有していてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。）'で 表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000053_0001
(式中、 R7および R:8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル 基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい C^sアルコキシ基、 置換基を有していてもよい Cj— 6アルキ ルチオ基、 ホルミル基、 換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換 基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式一 CON V dl vd.2 (式中、 ぉょび ^は、 それぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい C^eアルキル基を意味する。）で表される.基を意 味する ；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R 3および R 4は、 それぞれ独立してホ素原子、 置換基を有していてもよレ.、 C i— 6アルキル基、 置換基を肴していてもよい C2_6アルケニル基、 置換. 基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、置換基を有していてもよい C 3 _8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置 換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、水素原子、置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_ 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6 アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい C 6^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族 ヘテロ環式基を意味する。]
22. R1が。^ 6アルキル基 （ただし、 R1は Ci-6アルキル基を有していても よい 3〜10員非芳香族へ ロ環式基、 水酸基、 じ 6アルコキシ基、 アミ ノ基、 モノ一 — 6アルキルアミノ基およびジ一 C^sアルキ^^ァミノ基'か ら選ばれる置換基を有していてもよレ、）である、請求項 21に記載のキット。
23. R1がメチル基または式
Figure imgf000054_0001
(式中、 R a 3はメチル基を意味する； Ra lは水素原子または水酸基を意味 する.； Ra2は、 メ，トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1—ピぺ リジニル基、 4一モルホリニル基 ジメチルァミノ基またはジェチルアミ ノ基を意味する。） のいずれかで表される基である、 青求項 21に記載の ャッ 'ト。
24. R1がメチル基または 2—メ トキシェチ,ル基である、 請求項 21に記載の キット。 . .
25. 2が、ンァノ基または式一。01^¥311¥312 (式中、 Va 11は、水素原子、 置換基を有していてもよい C^-eアルキノレ基、 '置換基を有していてもよい C . 2— 6アルケニル基、 麿換基を有していてもよい. C2_6アルキニル基、 置換基
■ を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基 または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基を意味 する ； Va l 2は、 水素原子、 箧換基を有していてもよい C^eアルキル基、 . 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置痪基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい。3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C ！。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香 族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい Ci— eアルコキシ基ま たは置換基を有していてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。） で 表される基である、 請求項 21に記載のキット。
26. R2がシァノ基または式— CONHVa 16 (式中、 Va l 6は、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 Cい 6アルコキシ基または Cつ _8シクロア^^コキシ基を意味する。 ただし、 va l 6は、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 水酸基および アルコキシ基から選ばれる置換基を有していても よい。） で表される基である、 請求項 21に記載のキット。
27. R2が式 _CONHVa 17 (式中、 Va l 7は、 水素原子、 C — 6アルキル基 または アルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 21 に記載のキット。 .
28. R2が式一 CONHVa 18 (式中、 Va l8は、 水素原子、 メチル基または メ トキシ基を意味する。）で表される基である、請求項 2 1に記載のキット。 29. Y1が式
Figure imgf000055_0001
(式中、 R71は、 水素原午またはハロゲン原子を意味する。） で表ざれる 基である、 請求項 2.1に記載のキット。 .
30. R3および R4が水素原子である、 請求項 21に記載のキット。 31. R5が水素原子、
Figure imgf000055_0002
ァ キル基、 C3_8シクロアルキル基または C6_ , i。ァ.リール基 （ただじ、 R5は、 ノヽロゲン原子およびメタンスルホ ル基か ' ら選ばれる置換基を有していてもよい）である、請求項 21に記載のキット。 3.2. R5がメチル基、 エチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 21に 記載のキット。. - " ,
33. 一般式 （I) で表される化 物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 ' N— （4— (6—シァノー 7 _ (2—メ トキシェトキシ） 一4—キノリ ノレ） ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ） 一 N，—— （4ーフノレオロフェニノレ） ゥレア、
N- (2—クロ口一 4— ((6—シァノ一 7— ((1—メチル一4—ピぺ リジル） メ トキシ） _ 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N， 一シクロ プロピルゥレア、
N- (4一 （（6—シァノー 7— (((2 R) 一 3— (ジェチルァミノ） —2—ヒ ドロキシプロピル） ォキシ） 一4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N， 一 （4—フノレオロフェニル） ゥレア、
N- (4 - ((6—シアイ一 7— (((2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 3— (1 —ピロリジノ） プロピル） ォキシ） 一4—キノリル） ォキシ） フエニノ — N， 一 （4—フノレオロフェニル） ゥレア、
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ. トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノブ エノキシ） 一 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 6—キイリンカルボキサミ ド、
N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァ ミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリン 力ルポキサミ ド、
N 6 - (2—メ トキシ チル） _4_ (3—クロロー 4 _ ( ((シクロプ 口ピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フ^ノキシ） 一 7—メ トキシ一 6— キノリンカルボキサミ ド、 . ：
N6— （2—フルォロェチノレ） 一4— (3—クロロー 4 _ ( ((シクロプ 口ピルァミノ） カルボ二ノレ） ァミノ）' フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6— キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） 力 レポニル） アミソ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノ.リンカル キサミ ド、 , . -
N6—メチノレ一 4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルアミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
N 6—ェチノレ一 4— (3—クロ口 _4一 （（（シクロプロピノレアミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4 - (3—フルオロー 4— (シクロプロピノレアミノカノレボニノレ） ァミノ フエノキシ） — Ί— (2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサ ミ ド、、
.4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピノレアミノ力ルポニル） アミノブ エノキシ） 一 7— (2— 1； ドロキシエトキシ） 一6—キノ リンカルボキサ ミ ド、 、
.4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノブ エノキシ） 一 7— ((2 S) -2, 3—ジヒ ドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキジ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
.4一 （3—クロ,口一 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4— (3—クロ口一 4一 （（（ェチルァミノ） カルボ二 ル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4二 （ジクロプロ.ピルァミノカルボニル） ァミソフ エノキシ） 一 .7— (？—エトキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 .
4一 （4一 （（シクロプロピルアミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） — 7— (2—メ トキシェトキシ） —一6 ^キノリンカルボキサミ ド>
N— (2—フルオロー 4— ((6_力ルバモイノレ一 7—メ トキシ一 4— キノリル） ォキシ） フエニル） 一N， 一シクロプロピルゥレア、
N 6 - (2—ヒドロキシェチル） 一4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロ プロピルァミノ） カルボニル) ァミノ） ブエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 —キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口 _4一 （1—プロピルアミノカルボ-ル） ァミノフエ ノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— ( c i s— 2—フノレオローシクロプロピルアミ ノカ^/ボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボ キサミ ド、
N6—メチノレ一 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7— (2—メ トキシエトキシ） 一6— キノリンカルボキサミ ド、 •N6—メチノレ _4— (3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7ーメ トキシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフ エノキシ） 一 7— (2— (4—モルホリノ） エトキシ） 一 6—キノリンカ ルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (2—フ zレオロェチルァミノカノレボニノレ） アミ ノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6— ((2 R) テトラヒ ドロー 2—フラニルメチル） 一 4— (3—ク ロロ一 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエソキシ） — Ί— メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—フルオロー 4— (ェチルァミノカルボニル） ナミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ一 6，キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4一 （（' (シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一.7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— （1一ピロリ ジノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル一 4一 （ 3 _クロ口一 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— (( 2 R) — 3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ド ロキシプロポキシ） — 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 .4— (3—クロ口— 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァ.ミノ） フエノキシ ). 一 7— ((2 R) - 3 -ジェチルァミノー 2—ヒ ド ロキシプロポキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、 -
N 6—メチル _ 4一 （3—クロ口一 4一 （（(メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 2—ヒ ドロキシー 3— (1—ピ ロリジノ） プロポキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4_ (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1—ピ ロリジノ） プロポキシ） _ 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4_ (3—クロ口一 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((1—メチル一4—ピペリジル） メ トキシ） 一 6—キノ リンカルボキサミ ド、 N 6—メチルー 4一 （3—クロ口一 4_ ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7,— （（1ーメチルー 4ーピペリジル） メ トキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、.
N— （4— (6—シァノ _7— （2—メ トキシエトキシ） 一 4ーキノリ ノレ） ォキシ一 2—フノレオロフェニル） 一 N' —シクロプロピノレゥレア、
N— (4 - (6—シァノー 7— (3— (4—モルホリノ） プロボキ ） —4ーキノリノレ） ォキシフエニル） -Ν' - (3— (メチルスルホニル) • フエ二ノレ） ヴレア、 .
4— (4 - ((シク:口プロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—フルオロー 4— ((2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—.メ トキシ一6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6 - (2—エトキシ土チル） 一4一 （3—クロ口一.4一 （（（メチルァ ミノ） ，カルボニル） ァミノ） フエノキシ ). 一7—メ.トキシ一 6—キノリン カルボキサミ ド、
4 - (4 - (3—ェチルウレイ ド） 一3—フゾレオ口一フエノキシ） 一 7 ーメ トキシキノリン一 6—カルボキシリ.ック アシッド （2—シァノエ ' チル） アミ ド
. および
Ν- (4— (6— (2—シァノエチル） 力ルバモイ.ル一 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一Ν， 一シクロプロピノレ ノ ウレア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 21に記載のキッ 卜
34. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、
4 - (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカノレポニル） アミノフ エノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボ キサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
および
. N6—メ トキシ一 4一 （3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ) カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される诲、 またはぞれらの溶媒和物である、請求項 21に記載のキッ ト。 .
35. —般式 （I) で表される 匕合物、 もしくはその薬 S学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 4— (3—クロ口一4— (シクロプロピルアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ） _ 7—メ. トキシ一 6—キノリンカルボキ サミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物で ある、 請求項 21に記載の;キット。
36. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 4— (3—クロ口一4— (シクロプロピルアミ ノカルポニル） アミノフエノキシ） 一7—メ トキシ一 6二キノリンカルボキ サミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 21に記載のキット。
37. c-kitキナ ゼ阻害活性を有する物質が、 '
(1) 4— (4—メチルビペラジン一 1—ィルメチル） 一 N— [4—メチノレ —3— [4— (3—ピリジル） ピリ ミジン一 2_ィルァミノ] フエニル] ベ ンゼンアミ ド、
(2) 3 - [(2， 4—ジメチルビロール _ 5 _ィル） メチレン] —2—^ < ンドリノン、
(3) (Z) —3— [(2， 4—ジメチルー 5— (2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドール— 3 _イリデンメチル） _ 1 H—ピロ一ルー 3—ィル） ープ 口ピオニック ァシッド、 v
(4) 5— (5—フルオロー 2—ォキソ _ 1， 2—ジヒ ドロインドール一 3 —ィリデンメチル） _ 2， 4ージメチルー 1 H—ピロール— 3—カルボキシ リ ック アシッド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド、
(5) N- {2—クロ口一 4一 [(6， 7—ジメ トキシ一 4ーキナゾリ二ル）. ォキシ] フエ二ル} 一 N， 一プロピルゥレア、
(6) 1— (4—クロロア二リノ） 一4— (4—ピリジルメチル） フタラジ ン、
(7) N— {2—クロ.口一 4— [(6， 7—ジメ トキシ.一 4—キノリル） ォ キシ] フエ二ル} 一 N， 一 （5—メチルー 3—イソキサゾリル） ゥレア、
(8) 4— [( 4 _フルオロー 2—メチルインドール— 5—ィル） ォキシ] 一 6—メ トキシー 7 _ [3 - (ピロリジン一 1—ィル） プロポキシ] キナゾ リン、
(9) 6— [2— （メチル (7ルバモィル）.フェニルスルファニル] — 3— E — .[2— (ピリジン一 2—ィル） ェテニル] インダゾール、
(10) N— （3 _ト リ フノレオ口メチゾレ一 4—ク口口フエ二ノレ） 一 N， -. (4 — (2—メチルカルバモイノレピリジン一 4一ィル）ォキシフエニル）ゥレア、
(1.1) [6— [4— [(4「ェチルビペラジン一 1 fル) メチル] フエ二 ル] — 7 H—ピロ口 [2， 3-d] ピリ ミジン一 4—ィル] ― ((R) — 1— フエニノレエチル） ァミン、
(1.2) 6 - (2， 6—ジクロローフヱニル） 一 2_ (4—フルオロー 3— メチルーフエニルァミノ） 一 8一メチル 8H—ピリ ド [2， 3一 d]ピリ ミジン 一 7—オン、 ： . '
(13) 6— (2， 6—ジクロロフエニル） 一8—メチル一2— (3—メチ ルスルファユルフェニルァミノ） 一 8H—ピリ ド [2， 3—/ d/]ピリ ミジン一 7—オン、
(14) 4— [6—メ トキシ一 7— (3—ピぺリジン一 1—ィループロポキ シ） キナゾリン _ 4 fル]ピぺラジン一 1—カルボキシリ ック アシッ ド
(4—イソプロポキシフエニル） アミ ド
および
(1 5) N— （2—クロ口 _6—メチルフエニル） 一2— [[6— [4— (2— ヒ ドロキシェチノレ） ピぺラジン一 1ーィノレ ]ー 2—メチノレピリ ミジン一 4一 ィノレ]ァミノ]チアゾール一 5—カルボキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 21〜36のいず れか一項に記載のキット。
38. c- kitキナーゼ阻害活性を有する物質が、 4一 （4ーメチルビペラジン— 1—ィルメチル） 一 N— [4一メチル一3— [4— (3—ピリジル） ピリ ミ 'ジン一 2 _ィルァミノ] フエニル] ベンゼンアミ ド、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 21〜36のいず れか一項に記載のキット。
39. c-kitキナーゼ阻害活性を有する物質が、 抗 c- kitキナーゼ抗体である、 請求項 21〜36のいずれか一項に記載のキット。
40. キッ 卜が、 癌治療用キットであ 、 請求項 2 1〜39 いずれか一項に 記載のキット。 ..
41. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、 C- kitキナーゼ阻害活性を有 ,する物質を含んでなる製剤:とをセッ卜にしたことを特徴とするキッ,ト。
一般式 （I)
Figure imgf000062_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 V1— V2_V3 (式中、 V1は、 置換基を有し ていてもよい アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スノレフィニル基、 スルホニル基、 式一 CON R 6—で表される基、 式一 S02NR6—で表される基、 式 _NR6S02—で 表される基、式一NR 6 CO—で表される基または式一 NR 6—で表される 基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい。 6アルキル基または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を 意味する。） ； V3は、 水素原子、置換基を有していてもよい C^sアルキル 基、 置換基を有していてもよい c2_6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2_6アルキニル華、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロアル キル基、置換基を有していてもよい c6_10ァ ii一/レ基、置換基を有してい てもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カルボ キシル基、 置換基を有していてもよい C 2 _ 7アルコキシカルボニル基また は式— coNva l lya 12 (式中、 va l 1は、 水素原子、 置換基を有してい てもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい ό2_6アルキニル基、 置換基を有していて もよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 10ァリー ル基、 置換基を有していでもよい 5〜： L .0員へテロァリール基または置換 基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va 12は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci eアルキル基、 置換基'を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6 アルキニル基、 置換基を していても: t.い C.3_8シクロ Tルキル基、 置換 基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有していて ょい 5〜 1.0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 へ.テロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C^eアルコキシ ¾ま たは置換基を有していてもよい C 3 _ 8シクロアルコキシ基を意味する。）で, 表される基を意味する ； ' Y1は、 式
Figure imgf000063_0001
(式中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C eアルキル 基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい C 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Cい 6アルキ ノレ.チォ基、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基、 置換 基を有していてもよい C2,_7アルコキシカルボニル基または式一 CON V dl vd2 (式中、 vdlおよび vd2は、 それぞれ独立して水素原子またば置 換基を有していてもよい Ci_6アルキル基を意味する。）で表される基を意 味する； .
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を'有していてもよい炭素原子ま だは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
' R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい い 6アルキル基.、 置換基を有していてもよい c2—6アルケニル基、 置換 基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し.ていてもよい C3
_ 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 2 _ 7ァシル基または置 換基を有していてもよい c2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する； R5は、水素原子、置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6 アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい C 6^。テリール基、置換基を有していてもよい 5〜 , 1 Q員へテ.ロアリール基、 置換基—を有 ていてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基を意味する。]
42. R1が C.^eアルキル基 （ただし、 R1は C — 6アルキル基を有していても よい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 アルコキシ基、 ア ノ基、 モノー。 アルキル Tミノ基およぴジ一 Ci_6アルキルアミノ基カ ら選ばれる置換基を有していてもよい）である、請求項 41に記載のキット。 43. R1がメチル基または式
Figure imgf000064_0001
(式中、 Ra3はメチル基を意味する； Ra lは水素原子または水酸基を意味 する； Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1—ピロリジニル基、 1—ピぺ リジニル基、 4—モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルアミ ノ基を意味する。） のいずれかで表される基である、 請求項 41に記載の キット。
44. R1がメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 41に記載の キッ ト。
45. R2がシァノ基または式— CON.Va l lVa 12 ('式中、 Va l 1は、水素原子'、 置換基を有していてもよいじ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基 を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— i '。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へ ロアリール基 または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味 する.； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C ^6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シク ciアルキル基、
.. 置換基を有していてもよい C6— j。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、置換基を有,していてもよい 3〜 10員非芳香 族へテロ環式基、 水酸碁、 置換基を有していてもよい C! -6アルコキシ基ま たは置換基を有していてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。） で 表される基である、 請求項 41に記載のキット。
46. R2がシァノ基または式 ^CON— H'V 16 (式中.、 Ve l 6は、 水素原子、 アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 一 6アルコキシ基または C3 —8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Va l6は、 ハロゲン原子、 シァ ノ基.、 水酸基および Cェ _ 6アルコキシ基から選ばれる置換基を有していても よい。） で表される基である、 請求項 41に記載のキット。
4.7. R2が式一 CONHVa 17 (式中、 Va l 7は、 水素原子、 C '一 6アルキル基 または C^eアル キシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 41 に記載のキット。
48. R2が式一 CONHVa 18 (式中、 Va l 8は、 水素原子、 メチル基または メ トキシ基を意味する。）で表される基である、請求項 41に記載のキット。 49. Y1が式
Figure imgf000065_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される 基である、 請求項 4 1.に言己載のキット。
50. R3および R4が水素原子である、 M求項 4 1に記載のキット。 '
5 1. R5が水素原子、 C^eアルキル基、 C3— 8シクロアルキル基または C6_ 10ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホ二ル基か ら選ばれる置換基を有していてもよい）である、請求項 4 1に記載のキット。
5 2. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 4 1に 記載のキット。
5 3. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、
N— (4 - (6—シァノー 7— (2—メ トキシェトキシ）'一4—キノリ ル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N， 一 （4—フルオロフェニル） ゥレア、 、 .
N— (2—クロ口一 4— ((6—シァノー 7— ((.1—メチル一4—ピぺ リジル） メ トキシ） 一4—キノリル） ォキシ） フエニル) 一 N， 一シクロ プロピノレゥレア、
N— (4 _ ((6—シァノー 7— (((2 R). - 3 - (ジェチルァミノ） _ 2—ヒ ドロキシプロピノレ） ォキシ） 一4—キノリル） ォキシ） フエニル） . -N' -. (4—フルオロフヱ二ノレ） ゥレア、
N— （4— ((6—シァノー 7— (((2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 3— (1 —ピロリジノ） プロピル） 才^シ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエ ル） — N， 一 （4._フルオロフェニノレ） ゥレア、 '
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカ ボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4一 （シクロプロピノレアミノ力 ボニ^/) アミノフ エノキシ） — Ί— (2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド'、
Ν 6—シクロプロピル一 4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァ ミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリン カルボキサミ ド、 N 6 - (2—メ トキシェチル） 一4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロプ 口ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6— キノリンカルボキサミ ド、 ' '
N6 - (2—フルォロェチル） 一4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプ 口ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6— キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシー4_ (3—クロ口一 4一 （（（シクロプ'口ピルァミノ）' カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボ キサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロ'口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ ト^シー 6—キノ リンカルポキ. サミ ド、
N 6—ェチル ^ 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4 - (3 _フルオロー 4—. (シクロプロピルアミノカルポニル） ァミノ フ ノキシ） 一 7—— (2—メ トキシエトキシ） 一6—キノリンカルボキサ ミ .ド、 '
4— (3—クロ.口一4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7— （2—ヒ ドロキシエトキシ） 一6—キノリンカルボキサ ミ ド、 .
4— (3—クロ口 _ 4一 （シクロプロピノレアミノカルボニル） アミノフ. エノキシ） 一7— ((2 S) — 2， 3—ジヒ ドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— (メチルァミノ力 ボ -ル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— (ェチノレアミノカノレボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν6—メ トキシ一 4_ (3—クロ口一4— ( ((ェチルァミノ） カルボ二 ノレ）ァミノ）フエノキシ） _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカノレポキサミ ド、 4— (3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） _ 7— （2—エトキシエトキシ） 一 6 _キノ リンカルボキサミ ド、、 、
4 - (4— ((シクロプロピルアミ'ノ） カルボニル） アミノフエノキシ） — 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N— （2—フルォロ 4— ((6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4— キノリノレ） ォキシ） フエニル） 一 N， 一シクロプロピルゥレア、
N 6 - (2—ヒ ドロキシェチル） 一4— (3—クロ口一 4— (( (シクロ プロ.ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 一キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4 _ (1 _プロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— (c i s— 2—フノレオローシクロプロピノレアミ /カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボ キサミ ド、
N6—メチル一 4_ (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） 力 ルポニル） ァミノ） フエ キシ） 一 7— . (2—メ トキシェトキシ)， - 6 - キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 .4— (3—クロ口一4— ( ((ェチルァミノ） ^ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカノレポニル） アミノフ エノキシ） 一 7— (2— （4—モルホリノ） エトキシ） 一 6—キノリンカ ルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口— 4— (2—フルォロェチルァミノカルボニル） アミ ノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6— ((2 R) テトラヒ ドロ一 2—フラニルメチル） ー4一 （3—ク ロロ一 4一 （（（メチルァミノ） カルボ-ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—フルオロー 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、 •4一 （3一クロ口— 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 2—ヒ ドロキシ _3_ (1—ピロリ ジノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキザミ ド、
N6—メチル一 4— (3—クロ口， 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ド ロキシプロポキシ ). — 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4— (3—クロロー 4—' ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) —3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ド ロキシプロポキシ） 一6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル一4一 （3—クロ口一 4一 （（（メチルァミノ;） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) _ 2—ヒ ドロキシー 3— （1ーピ ロリジノ） プロポキシ） 一 6—キノ リンカルボキサミ ド、 .
N6—メチル一4— (3、一グロ ti_4— (((エヂルァミノ） カルボニル） ァミノ.） フエノキシ） 一 7_ ((2R) — 2—ヒ ドロキシ一 3— (1—ピ ロリ.ジノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((メチルアミ ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7— ((1 メチルー 4—ピペリジル） メ トキシ） 一 6—キノ リンカルボキサミ ド、 .
N6—メチル一 4— (3—クロロー 4 _ ( ((ェチルァミノ） ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((1—メチル一 4ーピペリジル) メ トキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N- (4 - (6—シァノー 7— (2—メ トキシエトキシ） 一4—キノリ . ル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' —シクロプロピノレゥレア、
N- (4一 （6—シァノ一7— (3— (4—モルホリノ） プロポキシ） 一 4ーキノリノレ） ォキシフエニル） 一 N' - (3 - (メチルスルホニル） フエニル） ゥレア、
4— (4— ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—フルォロ一 4— ((2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N6— （2—エトキシェチル） 一 4— (3—クロ口一 4— ( ((メチルァ ミノ） カルボニル） ァ.ミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリン 力ルポキサミ ド、 . ·、 ■ '
.4— (4— (3—ェチルウレイ ド)' 一 3—フルオローフエノキシ） 一 7 —メ トキシキノリン一 6—カルボキシリ ック アシッ ド （2—シァノエ チル） アミ ド
および ' . ' ·
■ N— (4 - (6— (2—シァノエチル） 力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4—キノリノレ） ォキ、 2—フルオロフェニル） 一 N， ーシクロプロピノレ ゥレア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 41に記載のキッ 卜。 . - 54. —般^: (I) .で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、. またはそれらの溶媒和物が、
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エ キシ） 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
' 4— (3—ク ύ口一 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） . 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν6—メ トキシ 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ≠ノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボ キサミ ド、 . .
4 - (3—クロ口一 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
および
Ν6—メ トキシー 4— (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6 _キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 41に記載のキッ
55. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、，4 _ (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物で ある、 請求項 41に記載のキット。
56. —般式 （I) で表される化合物、 'もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 4— (3—クロ'ロー 4— (シクロプロピルアミ ゾカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキ ノ サミ ドのメタンス ホン酸塩である、 請求項 41に 載のキット。
57. c-kitキナーゼ阻害活性を有する物質が、
(1) 4- (4—メチルビペラジン一 1一ィルメチル） 一 N— [4—メチ. ル一3— [4— (3—ピリジル） ピリミジン一 2—ィルァミノ].フエニル] ベンゼンアミ ド、 、 ■ . .
(2) .3— [(2， 4一ジメチルビロール一 5—ィル） メチレン] 一 2— インドリノン、
(3) (Z) -3- [(2, 4—ジメチル一 5— (2—ォキソ一 1， 2—ジ ヒ ドロインドールー 3 f リデンメチル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル） —プロピオニック アシッド、
(4) 5- (5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドールー 3—ィリデンメチル). -2, 4—ジメチル— 1 H—ビロール一 3—カルボ キシリック アシッド （2—ジェチルアミノエチル） アミ ド、
(5) N— {2—クロロー 4一 [(6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリ二. ノレ） ォキシ] フエ二ル} — N， 一プロピルゥレア、
(6) 1— (4—クロロア二リノ） 一4— (4—ピリジルメチル） フタラ ジン、
(7) N- {2_クロ口一 4_ [(6， 7—ジメ トキシ _4_キノリル） ォキシ]フエエル）一 N， - (5—メチル一 3—イソキサゾリル） ゥレア、
(8) 4— [(4 _フルオロー 2—メチルインドール— 5—ィル） ォキシ] —6—メ トキシ一 7— [3- (ピロリジン— 1 Tル） プロポキシ] キナ ゾリン、 (.9) 6— [2 - (メチノレカノレバモイノレ） フエニノレスノレファニノレ] 一 3— E— [2— (ピリジン一 2 Tル） ェテニル] インダゾール、
( 10) N- (3—トリフノレオロメチルー 4一クロ口フエニル） 一 N， - ('4 一 （2—メチルカルバモイルビリジン— 4一ィル） ォキシフヱニル） ウレ ァ、
(1 1) [6 - [4— [.(4—ェチルビペラジン一 1—ィル) メチル] フヱ ニル] — 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン一 4—ィノレ] 一 ((R)
• 1一フエニノレエチル) ァミン、
(1 2) 6 - (2， 6—ジクロ口一フエ二ル） 一 2— （4—フルオロー 3 —メチル一フエニルァミノ） 一 8—メチル 8 H—ピリ ド「2，. 3— d]ピリ ミ ジン一 7—オン、
(13) 6- (2, 6—ジクロロフエ^ル） _ 8 _メチル一 2— （3—メ チルスルファニルフエニルァミノ） 一8H—ピリ ド [2， .3— /d/]ピリミジ ン一 7—オン.、
(14) 4一 [6—メ トキシ一 7—：（3—ピペリジン _ 1一^ ループロポ キシ） キナゾリン一 4一ィル]ピぺラジン一 1一カルボキシリ ック ァシ ツ ド （.4—イソプロポキシフエニル） Tミ ド
および
( 1 5) N- (2—クロ口一 6—メチルフヱニル） 一2— [[6— [4— (2 ーヒ ドロキシェチル). ピぺラジン一 1 _ィル]一 2—メチルピリ ミジン— 4—ィル]ァミノ]チアゾール—5—カルボキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的. に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 41〜56のいず れか一項に記載のキット。
58. C- kitキナーゼ阻害活性を有する物質が、 4— (4ーメチルビペラジン—
1—ィルメチル） — N— [4—メチル一3— [4— （3—ピリジル） ピリ ミ ジン一 2—ィルァミノ] フエニル] ベンゼンアミ ド、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 41〜56のいず れか一項に記載のキット。
59. c-kitキナーゼ阻害活性を有する物質が、 抗 c- kitキナーゼ抗体である、 請求項 4：!〜 56のいずれか一項に記載のキット。
60. キットが、 癌治療用キッ.トである、 請求項 41〜59のいずれか一項に 記載のキット。 ' 61. c-kitキナーゼ阻害活性を有する物質と同時または別々に患者に投与され ることを特徴とする、 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学 的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
一般式 （I) . '
Figure imgf000073_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式— V1— V2_V3 (式中、 V1は、 置換基を有し ていてもよい C^eアルギレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スノレフィニル基、 スルホニル基、 式— CONR 6_で表される基、 式— S02NR6—で表される基、 式一 NR6S02—で 表される基、式一 NR6 CO—で表される基または式一 NR 6—で表される 基を意味する （式中、 R6は、 水素原キ、 置換基を有していてもよい
6了ルキル基または置換基を有していてもよい C 3 _ 8シグロアルキル基を 意味する。）； V3は、 水素原子、置換基を有していてもよい アルキル 基.、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2_ 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアノレ キル基、置換基を有していてもよい C 6 0ァリール基、置換基を有してい てもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい
3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する R2は、 シァノ基、置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基、 カルボ キシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基また は式— CONVa 11 Va l 2 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有してい てもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していて もよい 3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6— 10ァリー. ル基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換 基を有していてもよい 3〜10'員非芳香族へデ 環式基を意味する ； Va 12は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci- 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6 アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基ま たは置換基を有していてもよい C 3 _ 8シクロアルコキシ基を意味する。）で 表される基を意味する ；
Figure imgf000074_0001
(式中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 .トロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Ci- 6アルキノレ 基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい Cい 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキ ルチオ基、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2^7ァシル基、 置換 基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式一 CON V d lVd2 (式中、 V.d lおよび Vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置. 換基を有してい τもよい Ci_6アルキル基を意味する。）で表される基を意 味する ；
w1および w2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R 3および R 4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換 基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C 3
_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい c2_7ァシル基または置 換基を有していてもよい C2_7アルユキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、水素原子、 置換基を有していてもよい C! -6アルキル基、置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置痪¾を有していてもよい C2 6 アルキ ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい Ce^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基、 置換基'を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基を意味する。] ' . ·
62. R1が アルキル基 （ただし、 R1はじ 6アルキル基を有していても よい.3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 Cr_6アルコキシ基、 アミ ノ基、 モノ—C^eアルキルアミノ基およびジー Cj-eアルキルアミノ基か ら選ばれる置換基を有していてもよい） である、請求項 61に記載の医薬組 成物 o
63. R1がメチル基または式 '
または水酸基を意味
Figure imgf000075_0001
する； Ra 2.は、 メ トキシ基、 エドキシ基 > 1—ピロリジニル基、 1ーピぺ リジ ル基、 4—モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルアミ . ノ基を意味する。）： のいずれかで表される基である、 請求項 6 1に記載の 医薬組成物。
64. R1がメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 6.1に記載の 医薬組成物。 . · . ' 65. R2がシァノ基または式— CONVa 11 Va l 2 (式中、 Va 11は、水素原子、 置換基を有していてもよい C i 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C
2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルキニル基、 置換基 を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基 または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味 する ； Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_fiアルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよいじ3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6 。ァリール基、 置換基を有していてもよい
5-10員へテロアリール基、置痪基を有していてもよい 3〜 1.0員非务香 族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい d_6アルコキシ基ま たは置換基を有していてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。） で 表される基である、 請求項 61に記載の医薬組成物。
66. R2がシァノ基または式— CONHVa 16 (式中、 Va l 6は、 水素原子、 - C -eアルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 Cj— 6アルコキシ基または C3. _8シクロアルコキシ基を意味する。..ただし、 Va l6は、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 水酸基および C^eアルコキシ基から選ばれる置換基を有していても よい。） で表される基である、 請求項 61に記載の医薬組成物。
67. R2が式一 CONHVa 17. (式中、 Va l 7は、 水素原子、 6アルキル基 または アルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 61 に記載の医薬糸且成物。 ：
68. R2 式— CO THVa 18 (式中、： Va l 8は、 水素原子、 メチル基または メ トキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 6 1に記載の医薬組 成物 0.
69. Y:1が式
Figure imgf000076_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される. 基である、 請求項 6 1に記載の医薬組成物。
70. R3および R4が水素原子である、 請求項 61に記載の医薬組成物。
71. R5が水素原子、 C^eアルキル基、 C3_8シクロアルキル基または C6_ i。ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホ二ル基か ら選ばれる置換基を有していてもよレ、） である、 請求項 6 1に記載の医薬組 成物。
72. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 61に 記載の医薬組成物。
3. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、
N— （4一 （6—シァノ一7— (2—メ トキ'シエトキシ） 一 4—キノリ ノレ） ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ） -N' - (4ーフノレオロフェニノレ） ウレア、
N— （2—クロ口一 4— ((6—シァノ .一7— ((1—メチノレー 4—ピぺ リジル） メ トキシ） 一4—キノリル） ォキシ） フエニル） _Ν， 一シクロ ； プロピノレゥレア、
Ν— （4一 （（6—シァノ一 7 (((2 R) —3.— （ジェチルァミノ） —2—ヒ ドロキシプロピル） ォキシ） 一4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' ― (4—フルオロフェニノレ） ゥレア、 '
Ν— （4 _ ((6—シァノ一 7— (((2 R) —2—ヒ ドロキシ ^3 _ (1 一ピロリジノ） プロピル） ォキシ） 一 4—キノリル） ォキシ） フェニル） — N' — （4一フルオロフェニル） ゥレア、
4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピノレアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド
4一 (3—クロ口一 4— (シグロプ σピルアミノカルボ二ノレ） アミノブ エノキシ） 一7— (2—メ トキシエトキシ） 一 6 _キノリンカルボ：キサミ ： ド、 .
Ν 6—シクロプロピノレ τ 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァ ミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キイリン カルボキサミ ド、
Ν6— （2—メ トキシェチル） 一4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプ 口ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6— キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6 - (2—フルォロェチル） - 4 - (3—クロロー 4_ ( ((シクロプ 口ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一7—メ トキシ一 6— キノリンカルボキサミ ド、
Ν6—メ トキシ一 4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァ.ミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボ キサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキ サミ ド、
N 6—ェチル一 4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） 力 ルボニル） ァミノ）.フエノキシ） 一 7.—メ トキシ一 6—キノリンカルボキ サミ ド、 ' '
4— (3—フルオロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノ フエノキシ） 一 7.— ,(2—メ トキシェ十キシ） 一 6—キノリンカルボキサ ミ ド、
4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7— (2—ヒ、ドロキシェ卜キシ） 一 6—キノ リンカルボキサ ミ ド、 ' 、 '
. 4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） — Ί— ((2 S) 一 2， ：3—ジヒ ドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ ώ— 4一 （メチルアミ'ィカルボニル） アミノフエノキシ） 一 ί—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4 _ (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） — 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν6—メ トキシ一 4— (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ） カ ボ二 ノレ）ァミノ）フエノキシ） - 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、'
4 - (3—ク ύ口一 4 _ (シクロプロピノレアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7— (2—エトキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、、
4— (4一 （（シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノブエノキシ） - 7 - (2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν— (2—フルオロー 4一 （（6—力ルバモイル一 7—メ トキシー 4一 キノリル） ォキシ） フエニル） 一 Ν， 一シクロプロピルゥレア、
Ν 6 - (2—ヒ ドロキシェチル） 一4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロ プロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6 ーキノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4一 （ 1—プロピルアミ /カルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4一 （c i s— 2—フノレオ口一シクロプロピルアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ小キシ一 6—キノリンカルポ キサミ ド、 '
N 6—メチノレ一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） 力 ルポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— (2—メ トキシエトキシ） 一 6— キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル一4一 （3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7.—メ トキシ.一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一.7— (2 - (4—モルホリ ） エトキシ） 一 6—キノリンカ ルポキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— ( 2—フノレオ.ロェチルァミノカルボ二ノレ） アミ ノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 キノ リンカルボキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テ トラヒ ドロー 2—フラニルメチル） 一4— (3—ク ロロ一 4.一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フヱノキシ） — Ί一 メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4—. (3—フルォロ一 4—' (ェチルアミソカルボニル） アミスフ ! ノキ シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4 _ ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) _ 2—ヒ ドロキシー 3— （ 1—ピロリ ジノ） プロポキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロ口一 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ド ロキシプロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロ口 _ 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ド ロキシプロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4 _ (3—クロ口一4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— (("2 R) —2—ヒ ドロキシ一.3— (1—ピ ロリジノ） プロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチノレ一 4— (3—クロ 4一 (( (ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキ^) - 7 - ((2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 3— (1—ピ ロリジノ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 ' ·■
N6—メチル一 4_ (3—クロ口一 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） ー 7— ((1—メチル一4—ピペリジル） メ トキシ） —6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4— (3—クロ口一 4一 .(（（ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((1—メチルー 4ーピペリジル) メ トキシ） — 6—キノリンカルボキサミ ド、
. N- (4— (6—シアン一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一4—キノリ. ル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' —シクロプロピノレゥレア、
N— （4— (6—シァノ一マ一 （3— (4—モルホリノ） プロポキシ） 一 4一キノ.リル） ォキシフエニル)■ —N' 二 (3— （メチルスルホニル） フ ニル） ゥレア、
4— (4 - ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—フルォロ— 4— ((2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - (2 キシェチル） 4— (3—クロ 4一 （（（メチルァ ミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
4— (4— (3—ェチルウレイ ド） 一 3—フルォロ一フエノキシ） 一7 —メ トキシキノリン一 6—カルボキシリ ック アシッ ド （2—シァノエ チル） アミ ド
および
N- (4 - (6— (2—シァノエチル） 力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4一キノ リノレ） ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ） _ N， 一シクロプロピノレ ゥレア
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 6 1に記載の医薬 糸且成物。
7 4 . 一般式 （I) で表される化合物、 もしぐはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 、
4一 （3—クロ口一 4一 （シグロプロピルアミノカノレポニル） アミノフ エノキシ） 「 7—メ トキシ一.6—キノ,リンカルボギサミ ド、 ■
4— ( 3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル） ァミソフエノキシ） 」 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 .
N 6—メ トキシ一 4— ( 3—クロロー 4— ( ( (シクロプロピルァミノ） カルボニル) アミノ） フ土ノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボ キサミ ド、 ，
4一 （3—クロ口一 4— (メチル:ァミノカルボニル） ァミノフエソキシ） — 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド.
, お び' -
N 6—メ トキシ一 4— ( 3—クロ口一 4— ( ( (ェチノレアミノ） カルボ二 ノレ） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的 ' に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 6 1に記載 φ医薬 組成物。
7 5 . —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 4— ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキ サミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物で ある、 請求項 6 1に記載の医薬組成物。
7 6 . —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物が、 4— ( 3—クロ口一4— (シクロプロピルアミ ノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキ サミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 6 1に記載の医薬組成物。
7. c- kitキナーゼ阻害活性を有する物質が、
(1) 4一 （4—メチルビペラジ /— 1—ィルメチル） 一 N— [4—メチル —3— [4一 （3—ピリジル） ピリ ミジン一 2 _ィルァミノ] フエニル] ベ ンゼンアミ ド、
(2) 3— [(2， 4—ジメチルビロール一 5—ィル） メチレン] 一 2 < ンドリノン、 '
' (3) (Z) 一 3— [(2, 4一ジメチルー 5— (2—ォキソ一 1， 2—ジヒ. ： ドロインドール— 3—イリデンメチル） 一 1 H—ピロール— 3—ィル） ープ 口ピオニック ァシッ ド、
(4) 5— (5—フルオロー 2ーォキソ一 1， 2—ジヒ ドロインドール一 3 一イリデンメチル） 一 2， 4—ジメチルー 1H—ピロ一ルー 3—カルボキシ リ ック アシッド （2—ジ土チルアミノエチル) アミ ド、
(5) . N— {2—クロロ一4_ [(6， 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル） ォキシつ フエ二ル} — N， 一プロピルゥレア、 .
(6) 1— (4—クロロア二リノ） 一4— (4—ピリジルメチル） フタラジ ン、 ■. ·' .. ' " . . '
(7)； N— {2—クロ口一 4— [(6， 7—ジメ トキシ一 4—キノ リ:ル） ォ キシ] フ 二ル} — N' - (5—メチル一 3—イソキサゾリル） ゥレア、
(8) 4— [(4 _フルオロー 2—メチルインドールー 5.—ィル） ォキシ] 一 6—メ トキシー 7— [3— (ピロリジン— 1一ィル） プロポキシ] キナゾ リン、 '
(9) 6— [2— (メチルカルバモイル） フエニノレスルファニル] - 3 -E
- [2- (ピリジン一 2—ィル） ェテニル] インダゾール、
(10) N— (3—トリフルォロメチル一 4一クロ口フエニル） 一 N， 一 （4 — (2—メチルカルバモイルピリジン一4 _ィル）ォキシフエニル） ゥレア、
(1 1) [6— [4 - [(4—ェチルビペラジン _ 1—ィル） メチル] フエ二 ル] — 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリ ミジン— 4 Tル] ― ((R) — 1— フエニノレエチル） ァミン、
(12) 6 - (2, 6—ジクロロ一フエニル） 一2— (4—フルォロ一 3— メチルーフエ二ルァミノ） 一 8—メチル 8H—ピリ ド [2 3— d]ピリ ミジン — 7—オン、
(1 3) 6— (2 6—ジクロ口フエニル） 一'8、ーメチルー 2_ (3—メチ ルスルファニルフエニルァミノ） 一 8 H—ピリ ド [2 3— /d/]ピリ ミジン一 7 -オン、
(1 4) 4一 [6—メ.卜キシ一 7— (3—ピぺリジン一 1—ィル一プロポキ シ） キナゾリン一 4一ィル]ピぺラジン一 1一カルボキシリック ァシッ ド ' (4一イソプロポキシフエニル） アミ ド
および
(1 5) N- (2—クロ口一 6 _メチルフエニル） 一 2— [[6— [4— (2— ヒ ドロキシェチル） ピぺラジン一 1一ィル]— 2—メチルピリ ミジン一 4一 ィル]ァミノ]チアゾール _ 5 _カルボキサミ ド ' からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 6 1 7 6のいず れか一項に記載の医薬組成物。 . ：
78. c- kitキナーゼ阻喾活性 有する物質が、 4 （4—メチレビペラジン一 1一ィルメチル) —N— [4—メチル 3.— [4— （3—ピリジル） ピリ ミ ' ジン一 2 _ィルァミノ] フエニル] ベンゼンアミ ド、 もしくはその薬理学的 .に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 6 1〜7 6のいず れか一項に記載の医薬組成物。
79. c-kit.キナーゼ阻害活性を有する物質が、 抗 c-kitキナーゼ抗体である、 請求項 6 1 76のいずれか一項に記載の医薬組成物。
80. 医薬組成物が、 ¾治療用医薬組成物である、 請求項 6 1 7 9のいずれ か一項に記載の医薬組成物。
8 1. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物と c - kit キナーゼ阻害活性を有する物質とを患者 に有効量投与することを特徴とする癌の治療方法。
一般式 (I)
Figure imgf000084_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式— V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有し ていてもよい Ci_6アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR .6_で表される基、 式— S02NR6—で表される基、 式一 NR6S02—で 表.ざれる基、式一 NR6CO—で表される基または式 _NR6_で表される 基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^' 6アルキル碁または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を 意味する。）； V3は、水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2_6アルキニル基、 箧換基を有していてもよい C3_8シクロアル キノレ基、置換基を有していてもよい C6— 10ァリール基、置換基を有してい てもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテ;口環式基を意 *する。） で表される基を意味する
R2は、 シァノ基、.置換基を有していてもよい C -6アルコキシ基、 カルボ キ,シル基、 置換基を有していてもよい C 2— 7アルコキシ—カルボ二ル基また は式一. CONVa 11 Va l2. (式中、 Va l 1は、 水素原、子、 置換基を有してい. てもよい Cい 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していて もよい 3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6— 10ァリー ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換 基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va 12は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6 アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい C 6 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基、 水酸基.、 ¾換基を有していてもよい アルコキシ基ま たは置換基を有していてもよい C3 8シクロアルコキシ基を意味する。）で 表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000085_0001
(式中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル 基、 置換基 有していてもよいじ3_8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい C^eアルコキシ基、 置換基を有していてもよいじい 6アルキ ルチオ基、 ホルミル基、 m換基を有してい τもよい c2— 7ァシル基、 置換 基を有していてもよい C 2 7アルコキシカルボニル基または式—CON V dlyd2 (式中、 vdlおよび vd2は:、 それぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい Ci_6アルキル基を意味する。）で表される基を意 味す ； ：.. . '
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素琼子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して 素原子、 置換基を有していてもよい
C卜6アルキル基、 置換基 肴していてもよい C2_6アルケニル基、.置換 基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C 3
—8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C2 7ァシル基または置 換基を有していてもよい c2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、水素原子、置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6 アルキニル基、 置換基を有していてもよいじ3— 8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい C 6^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基を意味する。]
2. c-kitキナーゼ阻害活性を有する物質と組み合わせてなる医薬組成物の製 造のための一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容さ れる塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。 、' .
—般式 （I)
Figure imgf000086_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有し ていてもよい C^eアルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルブイ-ル基、 スルホニル基、 式—CONR 6_で表される基、 式一 S02NR6—で表される基、 式 NR6S02_で 表される基、式 NR 6 CO で表される基または式— NR 6 で表ざれる 基を韋味する. （式中、. R 6は、 水素原子、.置換基を有していてもよい 6アルキル基または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を 意味する。）； V3は、水素原子、'置換基を有していてもよい アルキル 基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよいじ3_8シクロアル キル基、置換基を有していてもよい C 6 _ i。ァリール基、置換基を有してい てもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1.0員非芳香族へテ口環式基を意味する。） で表される基を意味する
R2は、 シァノ ¾、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カルボ キシル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7アルコキシカルボニル基また は式 CONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有してい てもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していて もよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C6_10ァリー ル基、 置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換 基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va 12は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Cい 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2，6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6 アルキ-ル基、 置換基を有して'いてもよい c3ご 8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい C 6- 1。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族 ヘテロ環式基、 水^基、.置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基ま たは置換基を有していてもよい C3 8シクロアルコキシ基を章味する。）で ¾される基を意味する ；
Y 1は、 式 . ·
Figure imgf000087_0001
(式中、 R 7および R 8は、、それ れ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換 ¾を有していてもよい C^eアルキル 基、 置換基を有していてもよい C3^8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい C^ 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよ :い Cい 6アルキ -ルチオ基 ·、 ホルミル基、 置換基を有し 1：いてもよい C 2 7ァシル基、 置換 基を有していてもよい C2 7アルコキシカルボニル基または式— CON V dl vd2 (式中、 vdlおよび vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置 換.基を有していてもよい C^eアルキル基を意味する。)で表される基を意 味する ；
W 1および W 2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい じ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換 基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3 _8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置 換基を有していてもよい C 2 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ； R5は、水素原子、 置換基を有していてもよい C^sアルキル基、置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6 アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい。6^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基、 置換基を有してい Tもよい 3〜： 10員非芳香族 ヘテロ環式基を意味する。]
83. c-kitキナーゼ阻害活性を有する物質と組み合わせてなる医薬組成物のた めの一般式（I)で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。 .
一般式 （I)
Figure imgf000088_0001
— V2— ,V3 (式中、 V1は、 置換基を有し ていてもよい Ci— 6アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィエル基、 スルホニル基、 式— CONR 6—で表される基、 式一 SO 2NR 6—で表される基、 式一 NR6S02_で ¾される基、式 CO—で表される基または式一 N—R6—で表される 基を意味する （式中、 R6は、 水素原子.、 置換基を有していてもよい C^ 6アルキル基または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を 葛味する。）； V3は、水素原子、 置換基を有していてもよい Ci-6アルキル 基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置痪基を有していて もよい C2_ 6アルキニル基、 置換基を有していてもょレ、 C3_ 8シクロアル キル基、置換基を有していてもよい C6-107リール基、置換基を有してい てもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する
R2は、 シァノ基、置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基、 カルボ キシル基、 置換基を有していてもよい C 2— 7アルコキシカルボニル基また は式一 CONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有してい てもよい C -6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル 基、. 置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有していて. もよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい
Figure imgf000089_0001
。ァリー ル基、 置換基を有していてもよ 5〜 10員へテロァリール基または置換 基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va 12は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を 有していてもよい ς2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c 2— 6 アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい C^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルコキシ基ま たは置換基を有していてもよい c3_8シクロアルコキシ基を意味する。）で 表される基を意味する ； . . '
Ύ1は、 式
Figure imgf000089_0002
(^：中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子 パロゲン原子、 シ ァノ基； ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル 基、 置換基を有し.ていてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有して いてもよい Cい 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C — 6アルキ ルチオ基、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、.置換 基を有していてもよい C2 7アルコキシカルボニル基または式一 CON. V. dlvd2 (式中、 vdlおよび vd2は、 それぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい アルキル基を意味する。）で表される基を意 味する ；
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換 基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C _8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい c2_7ァシル基または置 換基を有していてもよい C 2 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、水素原子、 置換基を有していてもよい C _6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6 アルキニル基、 置換基を有していてもよいじ3_8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい Ce^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 i 0員非芳香族 ヘテロ環式基を意味する。]
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