PL199802B1 - Pochodne chinazoliny, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowania - Google Patents
Pochodne chinazoliny, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowaniaInfo
- Publication number
- PL199802B1 PL199802B1 PL350565A PL35056500A PL199802B1 PL 199802 B1 PL199802 B1 PL 199802B1 PL 350565 A PL350565 A PL 350565A PL 35056500 A PL35056500 A PL 35056500A PL 199802 B1 PL199802 B1 PL 199802B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methoxy
- yloxy
- quinazoline
- methylindol
- propoxy
- Prior art date
Links
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims abstract description 9
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 91
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 577
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 177
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 100
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 22
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 17
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- VWIOUOMKJGDTHR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 VWIOUOMKJGDTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OTOUXILYJXJWKG-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-(piperidin-4-ylmethoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCNCC1 OTOUXILYJXJWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YUHFKJWRLSLBBH-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)quinazoline Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCCCS(C)(=O)=O)OC)=C1 YUHFKJWRLSLBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GHAQVSSERMFIOD-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=CNC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 GHAQVSSERMFIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RATKYOYWLZOLNN-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-(piperidin-4-ylmethoxy)quinazoline Chemical compound C=1C=C2NC(C)=CC2=CC=1OC(C1=CC=2)=NC=NC1=CC=2OCC1CCNCC1 RATKYOYWLZOLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MTIRLVIGOZBETB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(6-methoxy-4-quinolin-7-yloxyquinazolin-7-yl)oxypropyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CC=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 MTIRLVIGOZBETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OGGVFXMSCQVORR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(4-chloroquinolin-7-yl)oxy-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CC=C(Cl)C4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 OGGVFXMSCQVORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CKRDGZKPAWDNQJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-naphthalen-1-yloxyquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C(OC=3N=CN=C4C=C(C(=CC4=3)OC)OC)=CC=CC2=C1 CKRDGZKPAWDNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SHIOLHZTLNTUNT-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-naphthalen-2-yloxyquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OC=3N=CN=C4C=C(C(=CC4=3)OC)OC)=CC=C21 SHIOLHZTLNTUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IDJNQPAEAFFNTF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-(4-methylquinolin-7-yl)oxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CC=C(C)C4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 IDJNQPAEAFFNTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DQEWEZLVYRCMIP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-(2-piperidin-4-yloxyethoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCOC1CCNCC1 DQEWEZLVYRCMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AWIJHWDEWAIVTF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 AWIJHWDEWAIVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IWFIXMMBXWYLPM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-[2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCOCCN1CCN(C)CC1 IWFIXMMBXWYLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYJRGYROVOJXHG-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCN(C)CC1 WYJRGYROVOJXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XVERRHVZSLWUFT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-4-[[2-(trifluoromethyl)-1h-indol-5-yl]oxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(F)(F)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XVERRHVZSLWUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LLEKBLGYIYIZGY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-3-yl)methoxy]-4-quinolin-7-yloxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CC=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCCN(C)C1 LLEKBLGYIYIZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GJNCFYVBXCUDNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-4-(4-methylquinolin-7-yl)oxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CC=C(C)C4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 GJNCFYVBXCUDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PEKIYYDHDJIMAB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-4-[[2-(trifluoromethyl)-1h-indol-5-yl]oxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(F)(F)F)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 PEKIYYDHDJIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GIRSQICOEKYBIB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-4-naphthalen-2-yloxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 GIRSQICOEKYBIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCFBUMNTQJWXDH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-4-quinolin-7-yloxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CC=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 ZCFBUMNTQJWXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CXYGHMXUYKGXHL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazoline Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=CC(OC=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OCCOCCOC)=C1 CXYGHMXUYKGXHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HVFDRYRGNKCISB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[[1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl]methoxy]-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazoline Chemical compound C1CN(CCOC)CCC1COC1=CC2=NC=NC(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)=C2C=C1OC HVFDRYRGNKCISB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WRVLCINSRDCLKV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[[1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl]methoxy]-4-quinolin-7-yloxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CC=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(CCS(C)(=O)=O)CC1 WRVLCINSRDCLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 claims description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- PAWZHBQURJVVMX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxyethyl]-n-methylpyridin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCN(C)C1=CC=NC=C1 PAWZHBQURJVVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- GCABIYVOJWRUBO-MRXNPFEDSA-N (2r)-1-[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxy-3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC1=CC2=NC=NC(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)=C2C=C1OC)N1CCCC1 GCABIYVOJWRUBO-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- GFJOCFYAAVCNRB-UHFFFAOYSA-N 1-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxy-3-morpholin-4-ylpropan-2-ol Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC(O)CN1CCOCC1 GFJOCFYAAVCNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RMLKLTNSQXPRTB-UHFFFAOYSA-N 1-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxy-3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC(O)CN1CCCC1 RMLKLTNSQXPRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYDKUTLLQONJKD-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxy-n-methylethanamine Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=CC(OC=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OCCNC)=C1 MYDKUTLLQONJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QUTFAZLYDDGVLH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxy-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCCCN(C)C)OC)=C1 QUTFAZLYDDGVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- APUJNJMMOVJBMQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxy-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1=C2NC(C)=C(C)C2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCCCN(C)C)OC)=C1 APUJNJMMOVJBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KSYZTLBEZNPWQB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxyethoxy]piperidin-1-yl]propanenitrile Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCOC1CCN(CCC#N)CC1 KSYZTLBEZNPWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZHWIBBNQOOPMAE-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-piperidin-1-ylethoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=CNC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCN1CCCCC1 ZHWIBBNQOOPMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MEBAXCQMZHDHLI-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-piperidin-2-ylethoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=CNC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCC1CCCCN1 MEBAXCQMZHDHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IFQGZDCTCSXUNK-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-pyridin-4-yloxyethoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=CNC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCOC1=CC=NC=C1 IFQGZDCTCSXUNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JJFONHXJKBVBHW-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=CNC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 JJFONHXJKBVBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FDGLZZQHPXHDGZ-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]quinazoline Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(OC=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OCCOCCOC)=C1 FDGLZZQHPXHDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QXMBFDNIAYVLFK-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 QXMBFDNIAYVLFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPYOLRZYFGXJMZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-3-yl)methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCCN(C)C1 CPYOLRZYFGXJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BYXRJZJEIZSEEJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 BYXRJZJEIZSEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SUANGBBIESOPQK-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-(2-piperidin-1-ylethoxy)quinazoline Chemical compound C=1C=C2NC(C)=CC2=CC=1OC(C1=CC=2)=NC=NC1=CC=2OCCN1CCCCC1 SUANGBBIESOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VBYBNMXKSTZHGU-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-(3-methylsulfonylpropoxy)quinazoline Chemical compound CS(=O)(=O)CCCOC1=CC=C2C(OC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C)=NC=NC2=C1 VBYBNMXKSTZHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KFPBKESUJSJWGU-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound C=1C=C2NC(C)=CC2=CC=1OC(C1=CC=2)=NC=NC1=CC=2OCCCN1CCCC1 KFPBKESUJSJWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MKAMATMVKCLDIG-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy]quinazoline Chemical compound C=1C=C2NC(C)=CC2=CC=1OC(C1=CC=2)=NC=NC1=CC=2OCCN1C=NC=N1 MKAMATMVKCLDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YAIZIOMJNQKWHW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=CNC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 YAIZIOMJNQKWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QLKYLLNKQLYUCK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=CNC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 QLKYLLNKQLYUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIAQSHWCWZYWDB-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=CNC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCC1CCN(C)CC1 QIAQSHWCWZYWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWHNSMAGPUBAHX-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=CNC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCN(C)CC1 OWHNSMAGPUBAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XWOGDYNDOQKNBW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 XWOGDYNDOQKNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKHMXMYWJGLMDQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCC1CCN(C)CC1 WKHMXMYWJGLMDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UBQBLLUOQUWFBD-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCN(C)CC1 UBQBLLUOQUWFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CUXRYZZQLQTALS-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-fluoro-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=CC=4NC=CC=4C=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 CUXRYZZQLQTALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QFKOPMYWROWEFC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxyethoxy]ethyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCOCCN1CCOCC1 QFKOPMYWROWEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AUEYCHJTTCJDQE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxyethyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCN1CCOCC1 AUEYCHJTTCJDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PLNBQVBLDZSFCI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(6-methoxy-4-quinolin-7-yloxyquinazolin-7-yl)oxypropyl]-1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CC=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCS(=O)(=O)CC1 PLNBQVBLDZSFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SDBHMCYMOMGNFX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=CNC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 SDBHMCYMOMGNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KCVMXGBFTUIXQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(1h-indol-6-yloxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4NC=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 KCVMXGBFTUIXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XSDHPUDCUTXDOC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxypropyl]morpholine Chemical compound C=1C=C2NC(C)=CC2=CC=1OC(C1=CC=2)=NC=NC1=CC=2OCCCN1CCOCC1 XSDHPUDCUTXDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RIYQUDOHNPNEGO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxypropyl]-1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCS(=O)(=O)CC1 RIYQUDOHNPNEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XACHHHFBHKJFTG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxypropyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 XACHHHFBHKJFTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UPKZMZRKCYFKQM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-(2-pyridin-4-yloxyethoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCOC1=CC=NC=C1 UPKZMZRKCYFKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XWZDOLXRLQATMB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCN1CCCC1 XWZDOLXRLQATMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HMKXLULQTFQOTJ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-(3-methylsulfonylpropoxy)quinazoline Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCCCS(C)(=O)=O)OC)=C1 HMKXLULQTFQOTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PWBWRKIZHIYOEX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-[(1-methylpiperidin-3-yl)methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCCN(C)C1 PWBWRKIZHIYOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GBGXDEQXIOILJR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCN1C=NC=N1 GBGXDEQXIOILJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMIUIVQIHYOKBO-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-4-quinolin-7-yloxyquinazoline Chemical compound C1=CC=NC2=CC(OC=3N=CN=C4C=C(C(=CC4=3)OC)OCCOCCOC)=CC=C21 BMIUIVQIHYOKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHDADEZKOPIUDJ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[2-[1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl]ethoxy]-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazoline Chemical compound C1CN(CCOC)CCC1CCOC1=CC2=NC=NC(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)=C2C=C1OC WHDADEZKOPIUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNIYIXLTDOQPBV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-4-quinolin-7-yloxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CC=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCN(C)CC1 YNIYIXLTDOQPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XXXPJLBUNIPWAR-UHFFFAOYSA-N 7-(3-ethylsulfonylpropoxy)-6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazoline Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=CC(OC=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OCCCS(=O)(=O)CC)=C1 XXXPJLBUNIPWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CIRUJMHVOFMJPC-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-[4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethanamine Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(OC=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OCCN(CC)CC)=C1 CIRUJMHVOFMJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CCOPTYVGCANMMN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxyethanamine Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=CC(OC=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OCCN(CC)CC)=C1 CCOPTYVGCANMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MVROJXXDSHXTMG-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-[4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropan-1-amine Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(OC=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OCCCN(CC)CC)=C1 MVROJXXDSHXTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJRZJWVFXKCBQU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxyethyl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCCN(C)S(C)(=O)=O)OC)=C1 QJRZJWVFXKCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- AJTCPFPFRHDRSS-QGZVFWFLSA-N (2r)-1-[4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxy-3-morpholin-4-ylpropan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC1=CC2=NC=NC(OC=3C=C4C=CNC4=CC=3)=C2C=C1OC)N1CCOCC1 AJTCPFPFRHDRSS-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- RGMVLDOREVSNEH-QGZVFWFLSA-N (2r)-1-[4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxy-3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC1=CC2=NC=NC(OC=3C=C4C=CNC4=CC=3)=C2C=C1OC)N1CCCC1 RGMVLDOREVSNEH-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- BOYNTSOFXPSPNM-LJQANCHMSA-N (2r)-1-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC1=CC2=NC=NC(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)=C2C=C1OC)N1CCN(C)CC1 BOYNTSOFXPSPNM-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- GAULSWVAQXWTPO-QGZVFWFLSA-N (2r)-1-[6-methoxy-4-[(3-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxy-3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC1=CC2=NC=NC(OC=3C=C4C(C)=CNC4=CC=3)=C2C=C1OC)N1CCCC1 GAULSWVAQXWTPO-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- HTFFQNJXXVAJCF-IBGZPJMESA-N (2s)-1-[di(propan-2-yl)amino]-3-[4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropan-2-ol Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OC[C@@H](O)CN(C(C)C)C(C)C)OC)=C1 HTFFQNJXXVAJCF-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- JEHHXBXKFYXWMT-OAHLLOKOSA-N (5r)-5-[[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxymethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OC[C@H]1CCC(=O)N1 JEHHXBXKFYXWMT-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- YAWIAVFCBGTFIS-UHFFFAOYSA-N 1-(diethylamino)-3-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxypropan-2-ol Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=CC(OC=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OCC(O)CN(CC)CC)=C1 YAWIAVFCBGTFIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BOYNTSOFXPSPNM-UHFFFAOYSA-N 1-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC(O)CN1CCN(C)CC1 BOYNTSOFXPSPNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NCVLOJJBTMDBMS-UHFFFAOYSA-N 1-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxy-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCC(O)CNC(C)C)OC)=C1 NCVLOJJBTMDBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SSPGYVCKWTUTSX-UHFFFAOYSA-N 3-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxy-3-piperidin-4-ylpropanenitrile Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OC(CC#N)C1CCNCC1 SSPGYVCKWTUTSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNENFRLEEFRRCB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoroquinolin-7-yl)oxy-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CC(F)=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XNENFRLEEFRRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJHJHQYEKVWLHP-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=CC=4NC(C)=CC=4C=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 OJHJHQYEKVWLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OURIIRUUFMGNNP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxymethyl]piperidin-1-yl]ethyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC(CC1)CCN1CCN1CCOCC1 OURIIRUUFMGNNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KGXQAPJRCBHUKG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]-1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=CNC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCS(=O)(=O)CC1 KGXQAPJRCBHUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLROULFIQSVDDO-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-[[1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperidin-4-yl]methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC(CC1)CCN1CCN1CCCC1 JLROULFIQSVDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IFTILOXXCKROMA-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-4-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=CNC4=NC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 IFTILOXXCKROMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OPHQEUPKMBICOL-UHFFFAOYSA-N 7-[[1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl]methoxy]-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazoline Chemical compound C1CN(CCOC)CCC1COC1=CC=C(C(OC=2C=C3C=C(C)NC3=CC=2)=NC=N2)C2=C1 OPHQEUPKMBICOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000005434 dihydrobenzoxazinyl group Chemical group O1N(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004639 dihydroindenyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 abstract description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 582
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 368
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 330
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 311
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 188
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 156
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 155
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 125
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 112
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 102
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 102
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 90
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 90
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 77
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 69
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 66
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 61
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 51
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 50
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 50
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 42
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 41
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 40
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 36
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- WSUIDTOLGIZLNB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-ol Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)O)OC)=C1 WSUIDTOLGIZLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 24
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 24
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 20
- VOSUMPDLKHTMIO-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,3-dimethyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinazolin-7-ol Chemical compound C1=C2NC(C)=C(C)C2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)O)OC)=C1 VOSUMPDLKHTMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 19
- YRHYOINHIGAPAM-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,3-dimethyl-1H-indol-5-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-ol Chemical compound C1=C2NC(C)=C(C)C2=CC(NC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)O)OC)=C1 YRHYOINHIGAPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 17
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 17
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 17
- OUJRTEVIUYGUQY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxypropyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 OUJRTEVIUYGUQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DMBUDLCZXCWIMF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 DMBUDLCZXCWIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XAVZTXQALXOZJS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 XAVZTXQALXOZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- RVMCGECCJGKKNN-UHFFFAOYSA-N 4-(1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinazolin-7-ol Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)O)OC)=C1 RVMCGECCJGKKNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 12
- WILFKSVSWSOFBW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)piperidine Chemical compound COCCN1CCCCC1 WILFKSVSWSOFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GITQMOFXIZMOHL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfonylethyl)piperidine Chemical compound CS(=O)(=O)CCN1CCCCC1 GITQMOFXIZMOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XUVPXIJWBJGGKB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-ol Chemical compound OC1=CC=C2C(OC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C)=NC=NC2=C1 XUVPXIJWBJGGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 10
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- MDWJZBVEVLTXDE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-indol-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 MDWJZBVEVLTXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 9
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 9
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 9
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LBGIYCBNJBHZSZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 LBGIYCBNJBHZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- XCRPPAPDRUBKRJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-7-ol Chemical compound C1=CC=NC2=CC(O)=CC=C21 XCRPPAPDRUBKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 8
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 7
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XPXXXQZNUQAFQY-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylpropan-1-ol Chemical compound CS(=O)(=O)CCCO XPXXXQZNUQAFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZKKPTHNYWIFELX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)quinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCS(C)(=O)=O)C(OC)=CC2=C1Cl ZKKPTHNYWIFELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=C2NC=CC2=C1 LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- XDGNUFWPVPDUCH-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxypropyl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(C)S(C)(=O)=O)C(OC)=CC2=C1Cl XDGNUFWPVPDUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- WNQDMVUJDKZHEC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-1h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C)=C(C)NC2=C1 WNQDMVUJDKZHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- VZKSLWJLGAGPIU-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCOCC1 VZKSLWJLGAGPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 5
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 5
- NZXRRNLMXLRCAF-UHFFFAOYSA-N (7-hydroxy-6-methoxy-4-oxoquinazolin-3-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=CN(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1C=C(O)C(OC)=C2 NZXRRNLMXLRCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAWPKHNOFIWWNZ-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2C=CNC2=C1 XAWPKHNOFIWWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLIMWOGCOCPQEU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-morpholin-4-ylethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCCN1CCOCC1 BLIMWOGCOCPQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KIYLMWPUBRBMDU-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-1h-indol-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2NC(C(F)(F)F)=CC2=C1 KIYLMWPUBRBMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GPPXJGVECOPHES-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methoxyethyl(methyl)amino]ethanol Chemical compound COCCN(C)CCO GPPXJGVECOPHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- MUDWVGFCPWBBEP-UHFFFAOYSA-N 2-methylquinolin-7-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC2=NC(C)=CC=C21 MUDWVGFCPWBBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZUGFKJYCPYHHV-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiopropanol Chemical compound CSCCCO CZUGFKJYCPYHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDNCYIJCRVHXRX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluorophenoxy)-6-methoxyquinazolin-7-ol Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1F GDNCYIJCRVHXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GXFFWHIKMRPHIV-UHFFFAOYSA-N 4-methylquinolin-7-ol Chemical compound OC1=CC=C2C(C)=CC=NC2=C1 GXFFWHIKMRPHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-phenylmethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(O)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000002475 indoles Chemical group 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGXQXVDTGJCQHR-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-3-yl)methanol Chemical compound CN1CCCC(CO)C1 UGXQXVDTGJCQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical class CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- NEFAZJJIHDDXKM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-1h-indol-5-amine Chemical compound C1=C(N)C=C2C(C)=C(C)NC2=C1 NEFAZJJIHDDXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLVALLQETQTQMV-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1C=NC=N1 CLVALLQETQTQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWRODOJACUZTIE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-fluoro-7-methoxyquinoline Chemical compound C1=C(F)C(Cl)=NC2=CC(OC)=CC=C21 WWRODOJACUZTIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSEFYOVWKJXNCH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetaldehyde Chemical compound COCC=O YSEFYOVWKJXNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDNNVQNQXQBAJM-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yloxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=NC=C1 MDNNVQNQXQBAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCO PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEQIUOSLBOSOPN-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfonylpropan-1-ol Chemical compound CCS(=O)(=O)CCCO JEQIUOSLBOSOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWYWRUGPXKKQEE-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroquinolin-7-ol Chemical compound C1=C(F)C=NC2=CC(O)=CC=C21 PWYWRUGPXKKQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFMBRQXCXDSSPP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-[[1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl]methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(CCS(C)(=O)=O)CC1 LFMBRQXCXDSSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQWLNFPPFMFTIC-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinolin-7-ol Chemical compound ClC1=CC=NC2=CC(O)=CC=C21 SQWLNFPPFMFTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHOKBHWIPHNEAP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-(oxiran-2-ylmethoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CO1 JHOKBHWIPHNEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 3
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGXQXVDTGJCQHR-SSDOTTSWSA-N [(3r)-1-methylpiperidin-3-yl]methanol Chemical compound CN1CCC[C@@H](CO)C1 UGXQXVDTGJCQHR-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)CC1 CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUYNHKBPVVIBTQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxyethyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C)OC)=C1 ZUYNHKBPVVIBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- KWCVUWUJDCWGGM-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-4-oxo-7-phenylmethoxyquinazolin-3-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1=CC(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C=N2)=O)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 KWCVUWUJDCWGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEIBXAPEZDJDRC-UHFFFAOYSA-M (dimethylaminomethylideneamino)methylidene-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CN(C)C=NC=[N+](C)C DEIBXAPEZDJDRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HAJLFYDGSRJSAF-ONEGZZNKSA-N (e)-4-pyrrolidin-1-ylbut-2-en-1-ol Chemical compound OC\C=C\CN1CCCC1 HAJLFYDGSRJSAF-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSINDHMECZQCAW-UHFFFAOYSA-N 2,2,4-trimethyl-1h-quinolin-6-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C)=CC(C)(C)NC2=C1 QSINDHMECZQCAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCCCl LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXVIHYCXOHEPGM-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,6-dichloropyridazin-4-yl)-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)C1=CC(Cl)=NN=C1Cl BXVIHYCXOHEPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVWBDJMVBAUVBM-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCCN(C)C)OC)=C1 RVWBDJMVBAUVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEWPEFNJPOHWTD-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(pyridin-4-yl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)C1=CC=NC=C1 KEWPEFNJPOHWTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJVAVGOPTDJYOJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(C(O)=O)C=C1OC HJVAVGOPTDJYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCVHRHNUNDARMD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C(N)=O)=C(N)C=C1OCCCN1CCCC1 DCVHRHNUNDARMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZOIMWSZPXOWBQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-[2-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxyethyl]-n-methylethanamine Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=CC(OC=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OCCN(C)CCOC)=C1 AZOIMWSZPXOWBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQULCCZIXYRBSE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-indol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 JQULCCZIXYRBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKIGVFLHAJUPCP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-indol-6-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2NC(C)=CC2=C1 JKIGVFLHAJUPCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1CCCCN1 PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFIXOVUEWNCJED-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-1-ol Chemical compound OCCCN1C=NC=N1 IFIXOVUEWNCJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKRSQNBRNIYETC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound CN1CCN(CCCO)CC1 JKRSQNBRNIYETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUHXYBHEJHVCRO-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)propan-1-ol Chemical compound CC1=NC=NN1CCCO RUHXYBHEJHVCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALCKJSDGBAUUPB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-bromo-2-fluorophenoxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropan-1-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(Br)C=C1F ALCKJSDGBAUUPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKUJTKHPQZSJHI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-chloro-2-fluorophenoxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound N1=CN=C2C=C(C=CC(O)=O)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1F PKUJTKHPQZSJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIXNRZWRQPFUBY-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methylquinolin-7-ol Chemical compound OC1=CC=C2C=C(F)C(C)=NC2=C1 VIXNRZWRQPFUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEVGWNPCHKRALL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-7-methoxy-2-methylquinoline Chemical compound C1=C(F)C(C)=NC2=CC(OC)=CC=C21 SEVGWNPCHKRALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLLQMCCCSGARHN-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-7-methoxyquinoline Chemical compound C1=C(F)C=NC2=CC(OC)=CC=C21 NLLQMCCCSGARHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUTICCYRTDFYLG-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1OCCCN1CCCC1 XUTICCYRTDFYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNYCIHPDZKLTGI-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=CNC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 DNYCIHPDZKLTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTOXRDSZNUCFKW-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dimethylquinolin-7-yl)oxy-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=C(C)C=C(C)C4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 OTOXRDSZNUCFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine Chemical compound ClCCCN1CCOCC1 PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRLRFGRUHOWBAC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-fluorophenoxy)-6-methoxyquinazolin-7-ol Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(Br)C=C1F ZRLRFGRUHOWBAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNXBVAVHLYJXPE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2-fluorophenoxy)-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1F GNXBVAVHLYJXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHTYJVGGASRABZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 BHTYJVGGASRABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBZOALCWQHNMGJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound C=1C=C2NC(C)=CC2=CC=1OC(C1=CC=2)=NC=NC1=CC=2OCC1=CC=CC=C1 BBZOALCWQHNMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCZCTDREZATRTP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(6-methoxy-4-naphthalen-1-yloxyquinazolin-7-yl)oxypropyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 JCZCTDREZATRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSIBOTADNKIHAK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(6-methoxy-4-phenoxyquinazolin-7-yl)oxypropyl]morpholine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=CC=C1 SSIBOTADNKIHAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTLUXAVWGLCUFL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(6-methoxy-4-quinolin-6-yloxyquinazolin-7-yl)oxypropyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 JTLUXAVWGLCUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSOOIVJWGQCENC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[6-methoxy-4-(4-methylquinolin-7-yl)oxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CC=C(C)C4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 VSOOIVJWGQCENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKMUKBBWORLNLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1F ZKMUKBBWORLNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXBUBKUDKGUCTI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound C=1C=C2C(Cl)=NC=NC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 GXBUBKUDKGUCTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPUJAOFSZSEVPC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobut-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#CCCl RPUJAOFSZSEVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLSFMPWGCOPING-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-6-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2N(C)CCOC2=C1 WLSFMPWGCOPING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- MDKIUCFNOSCYSJ-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylbut-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#CCN1CCCC1 MDKIUCFNOSCYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNPWUJSUMVAYCZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(trifluoromethyl)-1h-indole Chemical compound COC1=CC=C2NC(C(F)(F)F)=CC2=C1 RNPWUJSUMVAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUUNMZXIWYJRJH-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitro-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCCN1CCCC1 NUUNMZXIWYJRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMSRMHGCZUXCMJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=NC(O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 DMSRMHGCZUXCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNIXWSAZKGFAKP-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-quinolin-7-yloxyquinazoline Chemical compound C1=CC=NC2=CC(OC=3N=CN=C4C=C(C(=CC4=3)OC)OC)=CC=C21 PNIXWSAZKGFAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXENTPAAQVBCKK-UHFFFAOYSA-N 6-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]oxy-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N(C)CCOC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 LXENTPAAQVBCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVQKBBRDJKIEBC-UHFFFAOYSA-N 6-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]oxy-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4NC(=O)COC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 ZVQKBBRDJKIEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFSBHMAKSXEZDH-UHFFFAOYSA-N 6-[6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-yl]oxy-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4NC(=O)COC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 OFSBHMAKSXEZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHKBWBHDGQXLDH-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O1CC(=O)NC2=CC(O)=CC=C21 LHKBWBHDGQXLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPNWJSMXCAINLP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-(2-methylquinolin-7-yl)oxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)quinazoline Chemical compound C1=CC(C)=NC2=CC(OC3=C4C=C(C(=CC4=NC=N3)OCCCS(C)(=O)=O)OC)=CC=C21 XPNWJSMXCAINLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMRWWXFDZUNTPA-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-(2-methylquinolin-7-yl)oxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=C(C)C=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 KMRWWXFDZUNTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNGUCICOKHNTIF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-(2-methylquinolin-7-yl)oxy-7-[[1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl]methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=C(C)C=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(CCS(C)(=O)=O)CC1 DNGUCICOKHNTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVDSSRFSXKTKGG-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-(2-piperidin-4-ylethoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCC1CCNCC1 VVDSSRFSXKTKGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZAFDURFTAHNMO-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-[[1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl]methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(CCS(C)(=O)=O)CC1 FZAFDURFTAHNMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWVWOJMCWRTOIQ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 JWVWOJMCWRTOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYZQDPSQJLLWMS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-phenoxy-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=CC=C1 IYZQDPSQJLLWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWSZZANIALCAJM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-phenoxyquinazolin-7-ol Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=CC=C1 GWSZZANIALCAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZCWLJZIKIECJG-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C=C(OCCCS(C)(=O)=O)C(OC)=C2 CZCWLJZIKIECJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETOHMWKMZUKBP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-4-[[2-(trifluoromethyl)-1h-indol-5-yl]oxy]quinazoline Chemical compound C1=C2NC(C(F)(F)F)=CC2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCCCS(C)(=O)=O)OC)=C1 GETOHMWKMZUKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIKYSQCGODUSFH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(O)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 WIKYSQCGODUSFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOKBXCYRXJZEGX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(O)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 AOKBXCYRXJZEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHEYNTJNILODKQ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-4-[(2,2,4-trimethyl-1h-quinolin-6-yl)oxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C(C)=CC(C)(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 YHEYNTJNILODKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXVISOHOJNTGTD-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(C(NC=N2)=O)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 JXVISOHOJNTGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRBZYLAPQHHDBN-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-4-[(2,2,4-trimethyl-1h-quinolin-6-yl)oxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C(C)=CC(C)(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 FRBZYLAPQHHDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLEDBACTGPGKJH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-4-quinolin-6-yloxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 LLEDBACTGPGKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLEKBLGYIYIZGY-QGZVFWFLSA-N 6-methoxy-7-[[(3r)-1-methylpiperidin-3-yl]methoxy]-4-quinolin-7-yloxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CC=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OC[C@@H]1CCCN(C)C1 LLEKBLGYIYIZGY-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- LLEKBLGYIYIZGY-KRWDZBQOSA-N 6-methoxy-7-[[(3s)-1-methylpiperidin-3-yl]methoxy]-4-quinolin-7-yloxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CC=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OC[C@H]1CCCN(C)C1 LLEKBLGYIYIZGY-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- UQPWGTQLNHGYOV-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chloropropoxy)-6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazoline Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCCCCl)OC)=C1 UQPWGTQLNHGYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSRPNWXDLOEXIC-UHFFFAOYSA-N 7-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]oxy-2-methylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C(C(C=C(C)O4)=O)=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 NSRPNWXDLOEXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIPBSGDZHKDNNJ-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-2-methylchromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C=C2OC(C)=CC(=O)C2=C1 QIPBSGDZHKDNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEMWNYKFWBNOAT-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)NC=NC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 KEMWNYKFWBNOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- MWAYRGBWOVHDDZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl vanillate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C(OC)=C1 MWAYRGBWOVHDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 101100372761 Mus musculus Flt1 gene Proteins 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHJSWORVNIOXIT-UHFFFAOYSA-N PD-166866 Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=2C(=NC3=NC(N)=NC=C3C=2)NC(=O)NC(C)(C)C)=C1 NHJSWORVNIOXIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 102000016548 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 2
- AVXLITCTQPPIOD-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chloro-2-fluorophenoxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1F AVXLITCTQPPIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNLQFMIKSLCLLK-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=CN(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1C=C(OCCCS(C)(=O)=O)C(OC)=C2 JNLQFMIKSLCLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWSJZYVACSYDIX-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-7-[[1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl]methoxy]-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1=CC(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C=N2)=O)=C2C=C1OCC1CCN(CCS(C)(=O)=O)CC1 MWSJZYVACSYDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPQUKEUCQVRBIO-UHFFFAOYSA-N [7-(3-bromopropoxy)-6-methoxy-4-oxoquinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1=CN(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1C=C(OCCCBr)C(OC)=C2 MPQUKEUCQVRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N azane;(2e)-3-ethyl-2-[(e)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound [NH4+].[NH4+].S/1C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N/N=C1/SC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N1CC OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- VFJJNMLPRDRTCO-MRVPVSSYSA-N ethyl (3r)-1-methylpiperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCN(C)C1 VFJJNMLPRDRTCO-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- LRHBZJAIQBBNFI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methoxy-4-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]benzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCC1CCN(C)CC1 LRHBZJAIQBBNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKLVXLQPUAUIGF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methoxy-4-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-2-nitrobenzoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)OCC)=CC(OC)=C1OCC1CCN(C)CC1 YKLVXLQPUAUIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRFMRDIHVVTRY-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 CSRFMRDIHVVTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJJZQSCOTJYYSP-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-9-hydroxy-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulen-7-yl]acetamide Chemical compound C1C[C@H](NC(C)=O)C2=CC(O)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC WJJZQSCOTJYYSP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- DOGUUAMNOZJXFH-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(6-methoxy-4-oxo-1h-quinazolin-7-yl)oxy]propyl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C=C(OCCCN(C)S(C)(=O)=O)C(OC)=C2 DOGUUAMNOZJXFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFPVRQAZWZZFBO-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(4-bromo-2-fluorophenoxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(C)S(C)(=O)=O)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(Br)C=C1F OFPVRQAZWZZFBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDHPNNOPWCDWCA-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(4-bromo-2-fluorophenoxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]methanesulfonamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCNS(C)(=O)=O)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(Br)C=C1F BDHPNNOPWCDWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGSRTZGYFVZVDN-UHFFFAOYSA-N n-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]-1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4SC=NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 NGSRTZGYFVZVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- OVYWMEWYEJLIER-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-ol Chemical compound N1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 OVYWMEWYEJLIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 2
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- IRDYCXRTVGCLGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC21OCCO2 IRDYCXRTVGCLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNZCIIDOMAXRFQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-(4-chloro-2-fluorophenoxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl]prop-2-enoate Chemical compound N1=CN=C2C=C(C=CC(=O)OC(C)(C)C)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1F KNZCIIDOMAXRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHTLVKDBACKIFE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-ethoxycarbonyl-2-methoxyphenoxy)methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 OHTLVKDBACKIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DARTVAOOTJKHQW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 DARTVAOOTJKHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOYQPHDHNJDCOW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxyethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 YOYQPHDHNJDCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXAMMQOEQMMGPE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2NC(C)=CC2=CC=1OC(C1=CC=2)=NC=NC1=CC=2OCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 JXAMMQOEQMMGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWHQBJMTPBDXOI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[4-(4-bromo-2-fluorophenoxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]carbamate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(Br)C=C1F SWHQBJMTPBDXOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JECJXGKVPUKZAL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[3-(1,2,4-triazol-1-yl)propoxy]silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCN1C=NC=N1 JECJXGKVPUKZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCOCCQYZTMDRPD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[3-(5-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)propoxy]silane Chemical compound CC1=NC=NN1CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C FCOCCQYZTMDRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000004066 vascular targeting agent Substances 0.000 description 2
- DJXRIQMCROIRCZ-XOEOCAAJSA-N vibegron Chemical compound C1([C@H]([C@@H]2N[C@H](CC=3C=CC(NC(=O)[C@H]4N5C(=O)C=CN=C5CC4)=CC=3)CC2)O)=CC=CC=C1 DJXRIQMCROIRCZ-XOEOCAAJSA-N 0.000 description 2
- RMLKLTNSQXPRTB-GOSISDBHSA-N (2r)-1-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxy-3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC1=CC2=NC=NC(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)=C2C=C1OC)N1CCCC1 RMLKLTNSQXPRTB-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DYOZNCVZPFIXLU-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trimethoxyethane Chemical compound COCC(OC)OC DYOZNCVZPFIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- XROQKUFKUWMFEY-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylindol-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2N(C)C(C)=CC2=C1 XROQKUFKUWMFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCOC2=C1 XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCCC1=O WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWYIPMITVXPNEM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound OCCN1C(=O)CCC1=O TWYIPMITVXPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPRTXTPFQKHSBG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCCN1CCCC1 SPRTXTPFQKHSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVDGNRZPDAXOQO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxypropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCCCN1CCCC1=O CVDGNRZPDAXOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- PQBKJEIUJBRTGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCN1CCCC1=O PQBKJEIUJBRTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDWBEROCFCYETJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethyl]pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCN1C(=O)CCC1=O GDWBEROCFCYETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYZKJRBFOJAAN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-[(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1=O SNYZKJRBFOJAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDWGGCQTZSEULU-UHFFFAOYSA-N 1-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]-2h-indazol-3-one Chemical compound COC1=CC2=C(N3C4=CC=CC=C4C(=O)N3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 CDWGGCQTZSEULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLIPERBEOMLQY-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfanylpropan-1-ol Chemical compound CCSC(O)CC ADLIPERBEOMLQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIJTQZXUURFQU-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylethene Chemical compound CS(=O)(=O)C=C WUIJTQZXUURFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KEJFADGISRFLFO-UHFFFAOYSA-N 1H-indazol-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2C=NNC2=C1 KEJFADGISRFLFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 1h-indazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NN=CC2=C1 XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDBJZZTZYKUFFK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)C(F)(F)F JDBJZZTZYKUFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical class CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEWZOBYWGWKNCK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2CCCC2=C1 LEWZOBYWGWKNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYFVEIDRTLBMHG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1 PYFVEIDRTLBMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJMQFQNRVVIERR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylquinolin-7-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC2=NC(C)=CC(C)=C21 BJMQFQNRVVIERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPPOELHCPSMOQP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylimidazol-2-yl)ethanol Chemical compound CN1C=CN=C1CCO KPPOELHCPSMOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HYGOOWUTSBFURW-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)ethanol Chemical compound CC1(C)COC(CCO)OC1 HYGOOWUTSBFURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMARCFJMEHTXHI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethanol Chemical compound CN1CCN(CCOCCO)CC1 QMARCFJMEHTXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSNYZHABPDDXQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCCN(C)C)OC)=C1 DSNYZHABPDDXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTZZFDDKHWWODH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxy-n,n-diethylethanamine Chemical compound C1=C2NC(C)=C(C)C2=CC(OC=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OCCN(CC)CC)=C1 YTZZFDDKHWWODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVMAPFYREYVKCA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=C2NC(C)=C(C)C2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCCN(C)C)OC)=C1 FVMAPFYREYVKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCXJPWUNVZEKQE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxymethyl]piperidin-1-yl]acetonitrile Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(CC#N)CC1 MCXJPWUNVZEKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFJVATZKUCFNS-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl]methoxy]quinazoline Chemical compound C1CN(CCS(=O)(=O)C)CCC1COC1=NC=C(C=CC=C2)C2=N1 LWFJVATZKUCFNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTHLFVFUIJKXHV-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(pyridazin-4-yl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)C1=CC=NN=C1 BTHLFVFUIJKXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNPHXICYCDCOAR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxy-4-phenylmethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=C(N)C=C1OCC1=CC=CC=C1 DNPHXICYCDCOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWSASPSYAWQRK-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CN=C1 YPWSASPSYAWQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWPYQDGDWBKJQL-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1=CC=NC=C1 DWPYQDGDWBKJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJSFWFPXNWBLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)propan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCS(=O)(=O)CC1 VAJSFWFPXNWBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKCYFSZDBICRKL-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propan-1-ol Chemical compound CCN(CC)CCCO WKCYFSZDBICRKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYPCUPPAZYQDAZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1C=CC(=O)NCCN1CCCC1 WYPCUPPAZYQDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPPXYGYQRLTSLJ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxy-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCCCN(C)C)OC)=C1 RPPXYGYQRLTSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJCUZRAEPQUAPW-UHFFFAOYSA-N 3-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)C=CC(O)=O)OC)=C1 WJCUZRAEPQUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGORVPGIXDBOLW-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-7-methoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(=O)NC2=CC(OC)=CC=C21 XGORVPGIXDBOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLRXAFVBCHEMGD-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCCCC1 PLRXAFVBCHEMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMJQROKRSPSLFH-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCCC1 ZMJQROKRSPSLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- RUPKNSWRCVBKAI-FQEVSTJZSA-N 4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=CNC4=CC=3)N=CN=C2C=C1[C@@H]1CCCN1C RUPKNSWRCVBKAI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- CRBXMJPVVGQSIA-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)quinazoline Chemical compound C1=C2C=CNC2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCCCS(C)(=O)=O)OC)=C1 CRBXMJPVVGQSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANLLVFQPJWHNNW-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4NC=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 ANLLVFQPJWHNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKHOIGGXWAFTSS-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dimethylquinolin-7-yl)oxy-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=C(C)C=C(C)C4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 PKHOIGGXWAFTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSQKYSBECMHXMA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoro-2-methylquinolin-7-yl)oxy-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-3-yl)methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=C(C)C(F)=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCCN(C)C1 DSQKYSBECMHXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWJAUJJQJWJKK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoroquinolin-7-yl)oxy-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-3-yl)methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CC(F)=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCCN(C)C1 ULWJAUJJQJWJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTRKPXVKIGMCDN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloroquinolin-7-yl)oxy-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)quinazoline Chemical compound ClC1=CC=NC2=CC(OC3=C4C=C(C(=CC4=NC=N3)OCCCS(C)(=O)=O)OC)=CC=C21 NTRKPXVKIGMCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGARVBDNRLHWQC-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)quinolin-7-ol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC2=CC(O)=CC=C21 YGARVBDNRLHWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGVNIAUWFSXAJF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-(2-piperidin-2-ylethoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCC1CCCCN1 NGVNIAUWFSXAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFEPIQGRYXVNFH-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-(2-pyridin-4-yloxyethoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCOC1=CC=NC=C1 YFEPIQGRYXVNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKAZOCWFMLFJKO-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)quinazoline Chemical compound C1=C2NC(C)=C(C)C2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCCCS(C)(=O)=O)OC)=C1 RKAZOCWFMLFJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJCOHLHXZDSHLE-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCN1C=NC=N1 DJCOHLHXZDSHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFCGEPZGASYYLO-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]quinazoline Chemical compound C1=C2NC(C)=C(C)C2=CC(OC=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OCCOCCOC)=C1 LFCGEPZGASYYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZONSHANRHAQOZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-(3-ethylsulfonylpropoxy)-6-methoxyquinazoline Chemical compound C1=C2NC(C)=C(C)C2=CC(OC=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OCCCS(=O)(=O)CC)=C1 UZONSHANRHAQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHYQAGUNFICSPI-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-chloro-3h-benzimidazol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=C(Cl)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 CHYQAGUNFICSPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZQVTRZBMIYJMG-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound C=1C=C2NC(C)=CC2=CC=1OC(C1=CC=2)=NC=NC1=CC=2OCCCN1CCCCC1 IZQVTRZBMIYJMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVWPWEHRHRTTCT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6-methoxy-4-quinolin-7-yloxyquinazolin-7-yl)oxyethyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CC=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCN1CCOCC1 BVWPWEHRHRTTCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULFZAWKRJBUDAH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCN1CCOCC1 ULFZAWKRJBUDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTVQEUKPYOJFQT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxyethyl]morpholine Chemical compound C=1C=C2NC(C)=CC2=CC=1OC(C1=CC=2)=NC=NC1=CC=2OCCN1CCOCC1 NTVQEUKPYOJFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMYHRZCLLMOROJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(6-methoxy-4-quinazolin-7-yloxyquinazolin-7-yl)oxypropyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CN=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 RMYHRZCLLMOROJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWQMLTLZAQNXQX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(6-methoxy-4-quinolin-2-yloxyquinazolin-7-yl)oxypropyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 KWQMLTLZAQNXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFDPOBIHQQDPAT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(1,2-dimethylindol-5-yl)oxy-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)N(C)C4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 CFDPOBIHQQDPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHWKAVPAAUALF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 YOHWKAVPAAUALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYKKFDDTMUWERG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxypropyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=C(C)SC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 UYKKFDDTMUWERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYVOZMPTISNBDB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1F RYVOZMPTISNBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAXKZIUQIROVNV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC(Br)=C(Cl)N=N1 XAXKZIUQIROVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRUMRFXYQKLGTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OC1CCN(C)CC1 VRUMRFXYQKLGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHLONYFVBSHDY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-phenylmethoxyquinoline Chemical compound C=1C=C2C(Cl)=CC=NC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 TXHLONYFVBSHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- QMUXOXYJKYNMMQ-UHFFFAOYSA-N 5-[6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)quinazolin-4-yl]oxy-2-methyl-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=C2SC(C)=NC2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCCCS(C)(=O)=O)OC)=C1 QMUXOXYJKYNMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZSTUEGIANKNTE-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dimethyl-1h-indole Chemical compound COC1=CC=C2NC(C)=C(C)C2=C1 GZSTUEGIANKNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWGLJOQFUMFOQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-1h-indole Chemical compound COC1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 VSWGLJOQFUMFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBSPPKWAGGYQCQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitro-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)benzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCCN1CCCC1 NBSPPKWAGGYQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUWITHKBIZDWLZ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-[(2-methyl-3h-benzimidazol-5-yl)oxy]quinazoline Chemical compound C1=C2N=C(C)NC2=CC(OC=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=C1 TUWITHKBIZDWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJKGEQMUZYVKKU-UHFFFAOYSA-N 6-[6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-yl]oxy-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N(C)CCOC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 QJKGEQMUZYVKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHDRMRBLXQGCC-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-(2-piperidin-1-ylethoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCN1CCCCC1 JIHDRMRBLXQGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOESVGYJJALVEW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-7-[2-(oxan-4-yloxy)ethoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCOC1CCOCC1 LOESVGYJJALVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIEPSYNYLMIMEK-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-6-yl)oxy]-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4NC(C)=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 GIEPSYNYLMIMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPTSEIWOYYSZLU-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[(2-methyl-3h-benzimidazol-5-yl)oxy]-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4NC(C)=NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 OPTSEIWOYYSZLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFGVLLIIVQJMJC-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-quinolin-7-yloxyquinazolin-7-ol Chemical compound C1=CC=NC2=CC(OC3=C4C=C(C(=CC4=NC=N3)O)OC)=CC=C21 IFGVLLIIVQJMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGYXUWNBICCRJZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(2-piperidin-1-ylethoxy)-4-quinolin-7-yloxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CC=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCN1CCCCC1 HGYXUWNBICCRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANTRARPVTBUZGZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-4-quinolin-7-yloxyquinazoline Chemical compound C1=CC=NC2=CC(OC3=C4C=C(C(=CC4=NC=N3)OCCCS(C)(=O)=O)OC)=CC=C21 ANTRARPVTBUZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIAQRMWOIHPGSM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-3-yl)methoxy]-4-[4-(trifluoromethyl)quinolin-7-yl]oxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CC=C(C4=CC=3)C(F)(F)F)N=CN=C2C=C1OCC1CCCN(C)C1 RIAQRMWOIHPGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDFSTXXGTLAKAZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-4-(2-methylquinolin-7-yl)oxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=C(C)C=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 NDFSTXXGTLAKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDWHKSZPWSYNBY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-[[1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl]methoxy]-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(C(NC=N2)=O)=C2C=C1OCC1CCN(CCS(C)(=O)=O)CC1 LDWHKSZPWSYNBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFMZYVBVBKUBP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-phenylmethoxy-4-quinolin-7-yloxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CC=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 WYFMZYVBVBKUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMFAZPNMIVTQC-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-n-(2-methyl-1h-indol-5-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 LTMFAZPNMIVTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPAMXXPLVHRLDQ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-n-(2-methyl-1h-indol-5-yl)-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 KPAMXXPLVHRLDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDZSKSWIKQMZSF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-n-(2-methyl-1h-indol-5-yl)-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC2=C(NC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 JDZSKSWIKQMZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPXBLHPWJSPTFX-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)ethoxy]-n-(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCC1OCC(C)(C)CO1 VPXBLHPWJSPTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDIIGQQARBIHJK-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n-(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C1=C2NC(C)=C(C)C2=CC(NC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCCN(C)C)OC)=C1 DDIIGQQARBIHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQDRJGKGLWAKR-UHFFFAOYSA-N 7-[6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)quinazolin-4-yl]oxynaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC2=CC(OC3=C4C=C(C(=CC4=NC=N3)OCCCS(C)(=O)=O)OC)=CC=C21 MYQDRJGKGLWAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQJSSTLWIXOOCJ-UHFFFAOYSA-N 7-[6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-yl]oxy-2-methylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C(C(C=C(C)O4)=O)=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 YQJSSTLWIXOOCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRYUUKOEBDKVLX-UHFFFAOYSA-N 7-[6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-yl]oxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CC(=CC4=CC=3)C#N)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 MRYUUKOEBDKVLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJSONASXLPIIR-UHFFFAOYSA-N 7-[6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-yl]oxyquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4N=CC(=CC4=CC=3)C(N)=O)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 HHJSONASXLPIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCORZHJVTZIZFD-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(F)=CC=2 KCORZHJVTZIZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150009958 FLT4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101150048336 Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000993347 Gallus gallus Ciliary neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- LHPXYPROPRFEQE-UHFFFAOYSA-N Methylhalfordinol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN=C(C=2C=NC=CC=2)O1 LHPXYPROPRFEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- VCOJPHPOVDIRJK-LURJTMIESA-N [(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound CN1CCC[C@H]1CO VCOJPHPOVDIRJK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BXFLUZBJGKMRJX-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-4-oxo-7-(piperidin-4-ylmethoxy)quinazolin-3-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C=N2)=O)=C2C=C1OCC1CCNCC1 BXFLUZBJGKMRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTOJFFHGPLIVKC-CLFAGFIQSA-N abts Chemical compound S/1C2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N\N=C1/SC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N1CC ZTOJFFHGPLIVKC-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012635 anticancer drug combination Substances 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000005163 aryl sulfanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DLDJFQGPPSQZKI-UHFFFAOYSA-N but-2-yne-1,4-diol Chemical compound OCC#CCO DLDJFQGPPSQZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940046044 combinations of antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N diphenyl(propyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CCC)C1=CC=CC=C1 AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- TVBGZCDJLZJQOA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-methoxy-4-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]benzoate Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)OCC)=CC(OC)=C1OCC1CCN(C)CC1 TVBGZCDJLZJQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPMSHMQIEHPLRA-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4OCOC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 SPMSHMQIEHPLRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMDUPRIPLMPIMS-UHFFFAOYSA-N n-(1h-indazol-5-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 OMDUPRIPLMPIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDPWCQBJDUMSSR-UHFFFAOYSA-N n-(1h-indazol-6-yl)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4NN=CC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 GDPWCQBJDUMSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFBBOJWUILWHIV-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)-6-methoxy-7-(2-pyridin-3-ylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCC1=CC=CN=C1 NFBBOJWUILWHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMCCFGUXSHBFEK-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)-6-methoxy-7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCN1CCCC1 NMCCFGUXSHBFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMVYYXIOSYKGBN-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 VMVYYXIOSYKGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGNNJANSNGHKMY-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 IGNNJANSNGHKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNPHYBINUPJCNE-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC2=C(NC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 WNPHYBINUPJCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAHKKQFATILRFF-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)-6-methoxy-7-[2-(1-methylimidazol-2-yl)ethoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCC1=NC=CN1C UAHKKQFATILRFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPISWXDTQRRZHJ-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)-6-methoxy-7-[2-(2-morpholin-4-ylethoxy)ethoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCOCCN1CCOCC1 KPISWXDTQRRZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTADNZRETLWVCX-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)-6-methoxy-7-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound C1=C2NC(C)=C(C)C2=CC(NC=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OCCOCCOCCOC)=C1 OTADNZRETLWVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSRRAQBCWHPAOG-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)-6-methoxy-7-[2-[2-methoxyethyl(methyl)amino]ethoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound C1=C2NC(C)=C(C)C2=CC(NC=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OCCN(C)CCOC)=C1 HSRRAQBCWHPAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQRLHLAPGGDYGR-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)-6-methoxy-7-[2-[methyl(pyridazin-4-yl)amino]ethoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCN(C)C1=CC=NN=C1 DQRLHLAPGGDYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MURASNYISNQYNF-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)-6-methoxy-7-[2-[methyl(pyridin-4-yl)amino]ethoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCN(C)C1=CC=NC=C1 MURASNYISNQYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OODFDTNKGSDZFK-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCN(C)CC1 OODFDTNKGSDZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUMQCGBMHTZBJB-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)-6-methoxy-7-[3-(5-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)propoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1N=CN=C1C WUMQCGBMHTZBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YITAFYXGPMUAOX-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)-7-(furan-2-ylmethoxy)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C(C)=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CO1 YITAFYXGPMUAOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIZPGXDXLYBIKM-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethyl]-2-methoxy-n-methylethanamine Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(OC=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OCCN(C)CCOC)=C1 WIZPGXDXLYBIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUDPPKZYSMJCJM-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxyethyl]-2-methoxy-n-methylethanamine Chemical compound C1=C2NC(C)=C(C)C2=CC(OC=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OCCN(C)CCOC)=C1 JUDPPKZYSMJCJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVWNWQZVFISPW-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methoxy-4-quinolin-7-yloxyquinazolin-7-yl)oxypropyl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C1=CC=NC2=CC(OC3=C4C=C(C(=CC4=NC=N3)OCCCN(C)S(C)(=O)=O)OC)=CC=C21 GEVWNWQZVFISPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPPKLCKUMRKLMS-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCCCN(C)S(C)(=O)=O)OC)=C1 BPPKLCKUMRKLMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDVQOQGSSJDUFO-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C2NC(C)=C(C)C2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCCCN(C)S(C)(=O)=O)OC)=C1 MDVQOQGSSJDUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHHXQLKXDRWOCP-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-methoxy-4-(4-methylquinolin-7-yl)oxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CC1=CC=NC2=CC(OC3=C4C=C(C(=CC4=NC=N3)OCCCN(C)S(C)(=O)=O)OC)=CC=C21 UHHXQLKXDRWOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYXYSNKFVKIOLD-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxypropyl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=CC(OC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCCCN(C)S(C)(=O)=O)OC)=C1 JYXYSNKFVKIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- TZODONUATMTJPI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-ethylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCC1CCCCN1C(=O)OC(C)(C)C TZODONUATMTJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUSFDTVAVPUXCV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-(2,2-dimethylpropanoyloxymethyl)-6-methoxy-4-oxoquinazolin-7-yl]oxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C=N2)=O)=C2C=C1OCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 NUSFDTVAVPUXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFYTWUDFVAIYOC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinazolin-7-yl]oxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 NFYTWUDFVAIYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFDSJHHLGFFVHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound OCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C RFDSJHHLGFFVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSUHLGRMHQMPY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-methoxy-2-methylphenyl)carbamate Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=C1 GGSUHLGRMHQMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCO JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku s a pochodne chi- nazoliny o wzorze II, gdzie u zyte w nim ozna- czenia s a zdefiniowane w opisie, oraz sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawieraj ace je jako sk ladnik aktywny, i ich za- stosowanie do wytwarzania leków do stosowa- nia przy leczeniu chorób zwi azanych z rozwo- jem naczy n i/lub zwi ekszon a przenikalno sci a naczy n u zwierz at ciep lokrwistych takich jak ludzie. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne chinazoliny, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające je jako składnik aktywny, i ich zastosowanie do wytwarzania leków do stosowania przy leczeniu chorób związanych z rozwojem naczyń i/lub zwiększoną przenikalnością naczyń u zwierząt ciepłokrwistych takich jak ludzie.
Normalny rozwój naczyń odgrywa ważną rolę w rozmaitych procesach obejmujących rozwój embrionalny, gojenie ran i kilka składników żeńskiej funkcji rozrodczej. Niepożądany lub patologiczny rozwój naczyń powiązano ze stanami chorobowymi obejmującymi retynopatię cukrzycową, łuszczycę, raka, reumatoidalne zapalenie stawów, ogniska miażdżycowe, mięsaka Kaposiego i naczyniaka krwionośnego (Fan i in., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Uważa się, że zmiana przenikalności naczyń odgrywa rolę w procesach fizjologicznych zarówno normalnych jak i patologicznych (Cullinan-Bove i in., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger i in., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Zidentyfikowano kilka polipeptydów mają cych aktywność wzmagania wzrostu komórek śródbłonka in vitro, w tym kwasowe i zasadowe czynniki wzrostu fibroblastów (aFGF & bFGF) i czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF). Dzięki ograniczonej ekspresji jego receptorów, aktywność czynnika wzrostu VEGF, w przeciwieństwie do aktywności FGFs, jest względnie specyficzna wobec komórek śródbłonka. Ostatnie dane wskazują, że VEGF stanowi ważny stymulator zarówno normalnego jak i patologicznego rozwoju naczyń (Jakeman i in., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch i in., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155) oraz przenikalności naczyń (Connolly i in., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Antagonizm działania VEGF przez maskowanie VEGF przeciwciałem może spowodować hamowanie wzrostu nowotworu (Kirn i in., 1993, Nature 362: 841-844). Zasadowy FGF (bFGF) stanowi mocny stymulator rozwoju naczyń (np. Hayek i in., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880), a podniesione poziomy FGF stwierdzano w surowicy (Fujimoto i in., 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392) i moczu (Nguyen i in., 1993, J. Natl. Cancer. Inst. 85: 241-242) pacjentów mających raka.
Receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK) są ważne przy przekazywaniu sygnałów biochemicznych przez błonę plazmatyczną komórek. Te cząsteczki przezbłonowe charakterystycznie składają się z zewnątrzkomórkowej domeny wiążącej ligand połączonej przez segment w błonie plazmatycznej z wewnątrzcząsteczkową domeną kinazy tyrozynowej. Związanie ligandu z receptorem powoduje pobudzenie związanej z receptorem aktywności kinazy tyrozynowej, co prowadzi do ufosforylowania reszt tyrozyny na zarówno receptorze jak i innych cząsteczkach wewnątrzkomórkowych. Te zmiany ufosforylowania tyrozyny inicjują kaskadę sygnałową prowadząc do rozmaitych odpowiedzi komórkowych. Dotychczas zidentyfikowano co najmniej dziewiętnaście odrębnych podrodzin RTK, zdefiniowanych przez homologię sekwencji aminokwasów. Jedna z tych podrodzin obecnie składa się z podobnego do fms receptora kinazy tyrozynowej, Flt lub Flt1, receptora zawierającego domenę ze wstawką kinazową, KDR (określanego także jako Flk-1), oraz innego podobnego do fms receptora kinazy tyrozynowej, Flt4. Wykazano, że dwa z tych pokrewnych RTK, Flt i KDR, wiążą VEGF z wysokim powinowactwem (De Vries i in., 1992, Science 255: 989-991; Terman i in., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Wiązanie VEGF z tymi receptorami ulegającymi ekspresji w komórkach heterologicznych powiązano ze zmianami stanu ufosforylowania tyrozyny białek komórkowych i przepł ywami wapnia.
Niniejszy wynalazek opiera się na odkryciu związków, które niespodziewanie hamują działanie VEGF, co jest właściwością cenną przy leczeniu stanów chorobowych związanych z rozwojem naczyń i/lub zwiększoną przenikalnością naczyń takich jak rak, cukrzyca, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, mięsak Kaposiego, naczyniak krwionośny, nefropatie ostre i przewlekłe, ogniska miażdżycowe, nawrót zwężenia tętnic, choroby autoimmunologiczne, ostre zapalenie, nadmierne bliznowacenie i zrosty, endometrioza, dysfunkcyjne krwawienie macicze oraz choroby oczne z rozrostem naczyń siatkówki. Związki według niniejszego wynalazku ogólnie posiadają wyższą siłę działania przeciw receptorowej kinazie tyrozynowej VEGF niż przeciw receptorowej kinazie tyrozynowej czynnika wzrostu naskórka (EGF). Przetestowane związki według wynalazku posiadają aktywność przeciw receptorowej kinazie tyrozynowej VEGF, tak że można je stosować w ilości dostatecznej do hamowania receptorowej kinazy tyrozynowej VEGF, a zarazem nie wykazują znaczącej aktywności przeciw receptorowej kinazie tyrozynowej EGF. Związki według niniejszego wynalazku ogólnie posiadają wyższą siłę działania przeciw receptorowej kinazie tyrozynowej VEGF niż przeciw receptorowej kinazie tyrozynowej FGF R1. Przetestowane wiązki według wynalazku posiadają aktywność przeciw receptorowej kinazie
PL 199 802 B1 tyrozynowej VEGF, tak że można je stosować w ilości dostatecznej do hamowania receptorowej kinazy tyrozynowej VEGF, a zarazem nie wykazują znaczącej aktywności przeciw receptorowej kinazie tyrozynowej FGF R1.
W jednym z aspektów przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze II:
w którym:
pierścień C oznacza grupę chinolinylową, naftylową, benzodioksolilową, indazolilową, benzotiazolilową, dihydroindenylową, chromenylową, benzoksazynylową, dihydrobenzoksazynylową, indolilową, chinazolinylową, benzimidazolilową, tetrahydrochinolinylową, karbazolilową, dihydroindolilową lub 1H-pirolo[2,3-b]pirydynylową;
n wynosi 0, 1, 2 lub 3;
R1 oznacza atom wodoru, grupę okso, atom fluorowca, grupę hydroksylową, C1-4alkoksylową,
C1-4alkilową, C1-4alkanoilową, C1-4fluorowcoalkilową, cyjanową, aminową, nitrową, C1-4alkoksykarbonylową, karbamoilową, karboksylową lub grupę R56X10 (gdzie X10 oznacza wiązanie bezpośrednie lub 56
-O-), i R56 jest wybrany z jednej z następujących grup:
1) grupa C1-5alkilowa, która może być niepodstawiona lub która może być podstawiona jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej;
2) grupa C1-5alkiloX12R67 (gdzie X12 oznacza -NR72- (gdzie R72 oznacza grupę C1-3alkilową) i R67 oznacza grupę C1-3alkilową);
3) grupa C1-5alkiloR79 (gdzie R79 oznacza grupę piperydynylową, która może mieć jeden podstawnik wybrany z grupy C1-4cyjanoalkilowej);
5 1 1
R2 oznacza grupę hydroksylową, C1-3alkoksylową, lub R5X1- (gdzie X1 oznacza wiązanie bezpośrednie lub -O-), i R5 jest wybrany z jednej z następujących grup:
1) atom wodoru, grupa oksiranyloC1-4alkilowa lub C1-5alkilowa, która może być niepodstawiona lub która może być podstawiona jedną lub więcej grup wybranych spośród atomu chloru;
2) grupa C1-5alkiloX2C(O)R11 (gdzie X2 oznacza -NR12- (gdzie R12 oznacza grupę C1-3alkilową) i R11 oznacza -OR15 (gdzie R15 oznacza grupę C1-5alkilową ));
3) grupa C1-5alkiloX3R16 (gdzie X3 oznacza -O-, -SO2-, -NR20SO2- lub -NR21- (gdzie każdy z R20 i R21 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową) i R16 oznacza atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub piperydynylową, która to grupa C1-3alkilowa może mieć 1 podstawnik wybrany z grupy C1-4alkoksylowej i która to grupa piperydynylowa może mieć 1 podstawnik wybrany z grupy C1-4cyjanoalkilowej i C1-4alkoksykarbonylowej);
4) grupa C1-5alkiloX4C1-5alkiloX5R22 (gdzie każdy z X4 i X5 oznacza -O-) i R22 oznacza grupę C1-3alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową;
5) grupa C1-5alkiloR28 (gdzie R28 oznacza nasyconą grupę heterocykliczną (połączoną przez atom węgla lub azotu) wybraną z grupy obejmującej grupę piperazynylową, morfolinylową, tiomorfolinylową, pirolidynylową, piperydynylową, i dioksanylową, która to grupa heterocykliczna może mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę okso, hydroksylową, C1-4cyjanoalkilową, C1-4alkilową, C1-4hydroksyalkilową, C1-4alkoksylową, C1-4alkoksyC1-4alkilową, C1-4alkilosulfonyloC1-4-alkilową, C1-4alkoksykarbonylową i grupę -(-O-)f(C1-4alkilo)gpierścieńD (gdzie f wynosi 0, g wynosi 0 lub 1 i pierścień D oznacza grupę pirolidynylową, piperydynylową lub morfolinylową));
6) R28 (gdzie R28 ma znaczenie zdefiniowane niniejszym);
7) grupa C2-5alkenyloR28 (gdzie R28 ma znaczenie zdefiniowane niniejszym);
29
8) grupa C1-5alkiloR (gdzie R oznacza grupę fenylową lub 5-6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną (połączoną przez atom węgla lub azotu) wybraną z grupy obejmującej grupę furylową, pirydylową, triazolilową, tiazolilową, pirydazynylową i imidazolilową, która to grupa fenylowa lub
PL 199 802 B1 aromatyczna grupa heterocykliczna może mieć jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę atom fluorowca i grupę C1-4alkilową);
9) grupa C1-5alkiloX6R29 (gdzie X6 oznacza -O-, -S- lub -NR38- (gdzie R38 oznacza grupę C1-3-alkilową) i R29 ma znaczenie zdefiniowane niniejszym);
10) grupa C1-4alkiloX9C1-4alkiloR28 (gdzie X9 oznacza -O-, -C(O)NR50- lub -NR53- (gdzie R50 i R53 oznaczają atomy wodoru) i R28 ma znaczenie zdefiniowane niniejszym);
28 9 28
11) grupa C2-5alkenylX9C1-4alkiloR28 (gdzie X9 i R28 mają znaczenia zdefiniowane niniejszym);
12) grupa C1-4alkiloR54(C1-4alkilo)q(X9)rR55 (gdzie X9 ma znaczenie zdefiniowane niniejszym, q wynosi 0 lub 1, r wynosi 0, R54 oznacza grupę piperydynylową i R55 jest wybrany z grupy obejmującej grupę pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową);
i dodatkowo gdzie dowolna grupa C1-5alkilowa w R5X1- może mieć jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy hydroksylowej);
Zb oznacza -O-;
R2a oznacza atom wodoru, grupę C1-3alkoksylową lub R5a(CH2)zaX1a (gdzie R5a oznacza grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej grupę piperydynylową lub piperazynylową, która to grupa heterocykliczna może mieć 1 podstawnik wybrany z grupy C1-4cyjanoalkilowej, za oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4 i X1a oznacza -O-));
przy czym R2 nie oznacza atomu wodoru i wyklucza się związki:
6,7-dimetoksy-4-(1-naftyloksy)chinazolinę i 6,7-dimetoksy-4-(2-naftyloksy)chinazolinę; lub jego sól.
Szczególnie korzystnie pierścień C oznacza 9-10-członowe heteroaromatyczne ugrupowanie bicykliczne, które zawiera 1 lub 2 atomy azotu.
W jednym z aspektów niniejszego wynalazku pierścień C oznacza 9-członowe heteroaromatyczne ugrupowanie bicykliczne, które zawiera 1 lub 2 atomy azotu, na przykład grupę indolilową.
W innym aspekcie niniejszego wynalazku pierś cień C oznacza 10-cz ł onowe heteroaromatyczne ugrupowanie bicykliczne, które zawiera 1 lub 2 atomy azotu, na przykład grupę chinolinylową.
Pierścień C oznacza zwłaszcza grupę indolilową lub chinolinylową.
Szczególnie R1 oznacza grupę metylową, etylową, trifluorometylową lub atom fluorowca.
Zwłaszcza R1 oznacza grupę metylową, atom fluoru, chloru lub bromu, tym bardziej grupę metylową lub atom fluoru.
Korzystniej n oznacza 0, 1 lub 2.
Korzystniej X3 oznacza -O- lub -NR21- (gdzie R21 oznacza atom wodoru lub grupę C1-2alkilową).
W innym aspekcie niniejszego wynalazku X3 oznacza -O-, -SO2-, -NR20SO2- lub -NR21- (gdzie każdy z R20 i R21 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę C1-2alkilową lub C1-2alkoksyetylową).
W innym aspekcie niniejszego wynalazku, korzystnie R28 oznacza grupę pirolidynylową , piperazynylową, piperydynylową, morfolinową lub tiomorfolinową, która to grupa może mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę okso, hydroksylową, C1-3cyjanoalkilową, C1-3alkilową, C1-3-hydroksyalkilową, C1-3alkoksylową, C1-2alkoksyC1-3alkilową i C1-2alkilosulfonyloC1-3alkilową.
Kiedy R29 oznacza 5-6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną, to korzystnie ma 1 lub 2 heteroatomy, wybrane spośród O, N i S, z których korzystniejszy jest N, i może być podstawiony jak zdefiniowano poprzednio.
W innej realizacji niniejszego wynalazku w definicji R29, dogodnie podstawniki są wybrane z grupy obejmującej atom atom chloru, fluoru, grupę metylową i etylową.
Korzystniej R2 oznacza grupę hydroksylową, C1-3alkilową lub R5X1- [gdzie X1 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio i R5 oznacza grupę metylową, etylową, benzylową, trifluorometylową, 2,2,2-trifluoroetylową, 2-hydroksyetylową, 3-hydroksypropylową, 2-metoksyetylową, 3-metoksypropylową, 2-(metylosulfonylo)etylową, 2-(etylosulfonylo)etylową, 2-sulfamoiloetylową, 2-(metyloamino)etylową, 3-(metyloamino)propylową, 2-(etyloamino)etylową, 3-(etyloamino)propylową, 2-(N,N-dimetyloamino)etylową, 3-(N,N-dimetyloamino)propylową, 2-(N,N-dietyloamino)etylową, 3-(N,N-dietyloamino)propylową, 2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)etylową, 3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propylową, 2-morfolinoetylową, 3-morfolinopropylową, 2-piperydynoetylową, 3-piperydynopropylową, 2-(metylopiperydyno)etylową, 3-(metylopiperydyno)propylową, 2-(etylopiperydyno)etylową, 3-(etylopiperydyno)propylową, 2-((2-metoksyetylo)piperydyno)etylową, 3-((2-metoksyetylo)piperydyno)propylową, 2-((2-metylosulfonylo)etylopiperydyno)etylową, 3-((2-metylosulfonylo)etylopiperydyno)propylową, piperydyn-3-ylometylową, piperydyn-4-ylometylową, 2-(piperydyn-3-ylo)etylową, 2-(piperydyn-4-ylo)etylową,
PL 199 802 B1
3-(piperydyn-3-ylo)propylową, 3-(piperydyn-4-ylo)propylową, 2-(piperydyn-2-ylo)etylową, 3-(piperydyn-2-ylo)propylową, (1-metylopiperydyn-3-ylo)metylową, (1-metylopiperydyn-4-ylo)-metylową, (1-cyjanometylopiperydyn-3-ylo)metylową, (1-cyjanometylopiperydyn-4-ylo)metylową, 2-(metylopiperydyn-3-ylo)etylową, 2-(metylopiperydyn-4-ylo)etylową, 2-(1-cyjanometylopiperydyn-3-ylo)etylową, 2-(1-cyjanometylopiperydyn-4-ylo)etylową, 3-(metylopiperydyn-3-ylo)propylową, 3-(metylopiperydyn-4-ylo)propylową, 3-(1-cyjanometylopiperydyn-3-ylo)propylową, 3-(1-cyjanometylopiperydyn-4-ylo)propylową, 2-(etylopiperydyn-3-ylo)etylową, 2-(etylopiperydyn-4-ylo)etylową, 3-(etylopiperydyn-3-ylo)propylową, 3-(etylopiperydyn-4-ylo)propylową, ((2-metoksyetylo)piperydyn-3-ylo)metylową, ((2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)metylową, 2-((2-metoksyetylo)piperydyn-3-ylo)etylową, 2-((2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)etylową, 3-((2-metoksyetylo)piperydyn-3-ylo)propylową, 3-((2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)propylową, (1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-3-ylo)metylową, (1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metylową, 2-((2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-3-ylo)etylową, 2-((2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)etylową, 3-((2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-3-ylo)propylową, 3-((2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)propylową, 1-izopropylopiperydyn-2-ylo-metylową, 1-izopropylopiperydyn-3-ylometylową, 1-izopropylopiperydyn-4-ylometylową, 2-(1-izopropylopiperydyn-2-ylo)etylową, 2-(1-izopropylopiperydyn-3-ylo)etylową, 2-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)etylową, 3-(1-izopropylopiperydyn-2-ylo)propylową, 3-(1-izopropylopiperydyn-3-ylo)propylową, 3-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)propylową, 2-(piperydyn-4-yloksy)etylową, 3-(piperydyn-4-yloksy)propylową, 2-(1-(cyjanometylo)piperydyn-4-yloksy)etylową, 3-(1-(cyjanometylo)piperydyn-4-yloksy)propylową, 2-(1-(2-cyjanoetylo)piperydyn-4-yloksy)etylową, 3-(1-(2-cyjanoetylo)piperydyn-4-yloksy)propylową, 2-(piperazyn-1-ylo)etylową, 3-(piperazyn-1-ylo)propylową, (pirolidyn-2-ylo)metylową, 2-(pirolidyn-1-ylo)etylową, 3-(pirolidyn-1-ylo)propylową, (2-okso-tetrahydro-2H-pirolidyn-5-ylo)metylową, 5(R)-(2-okso-tetrahydro-2H-pirolidyn-5-ylo)metylową, (5S)-(2-okso-tetrahydro-2H-pirolidyn-5-ylo)metylową, 2-(2-metoksyetyloamino)etylową, 2-(N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)etylową, 2-(2-hydroksyetyloamino)etylową, 3-(2-metoksyetyloamino)propylową, 3-(N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)propylową, 3-(2-hydroksyetyloamino)propylową, 2-metylotiazol-4-ilometylową,
1-metyloimidazol-2-ilometylową, 2-(imidazol-1-ilo)etylową, 2-(2-metyloimidazol-1-ilo)etylową, 2-(2-etyloimidazol-1-ilo)etylową, 3-(2-metyloimidazol-1-ilo)propylową, 3-(2-etyloimidazol-1-ilo)propylową, 2-(1,2,3-triazol-1-ilo)etylową, 2-(1,2,3-triazol-2-ilo)etylową, 2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etylową, 2-(1,2,4-triazol-4-ilo)etylową, 4-pirydylometylową, 2-(4-pirydylo)etylową, 3-(4-pirydylo)propylową, 2-(4-pirydyloksy)etylową,
2-tiomorfolinoetylową, 3-tiomorfolinopropylową, 2-(1,1-dioksotiomorfolino)etylową, 3-(1,1-dioksotiomorfolino)propylową, 2-(2-metoksyetoksy)etylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylową, 3-(metylosulfonylo)propylową, 3-(etylosulfonylo)propylową, 2-(5-metylo-1,2,4-triazol-1-ilo)etylową, morfolinową, 3-(4-oksomorfolino)propylową, 2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)etylową, 3-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)propylową, 2-(2-morfolinoetoksy)etylową, 3-(2-morfolinoetoksy)propylową, 2-((2-(pirolidyn-1-ylo)etylo)karbamoilo)winylową, 3-((2-(pirolidyn-1-ylo)etylo)karbamoilo)prop-2-en-1-ylową, 1-(2-pirolidynyloetylo)piperydyn-4-ylometyIową, 1-(3-pirolidynylopropylo)piperydyn-4-ylometylową, 1-(2-piperydynyloetylo)piperydyn-4-ylometylową, 1-(3-piperydynylopropylo)piperydyn-4-ylometylową, 1-(2-morfolinoetylo)piperydyn-4-ylometyIową, 1-(3-morfolinopropylo)piperydyn-4-ylometylową, 3-morfolino-2-hydroksypropylową, (2R)-3-morfolino-2-hydroksypropylową, (2S)-3-morfolino-2-hydroksypropylową, 3-piperydyno-2-hydroksypropylową, (2R)-3-piperydyno-2-hydroksypropylową, (2S)-3-piperydyno-2-hydroksypropylową, 3-pirolidyn-1-ylo-2-hydroksypropylową, (2R)-3-pirolidyn-1-ylo-2-hydroksypropylową, (2S)-3-pirolidyn-1-ylo-2-hydroksypropylową, 3-(1-metylopiperazyn-4-ylo)-2-hydroksypropylową, (2R)-3-(1-metylopiperazyn-4-ylo)-2-hydroksypropylową, (2S)-3-(1-metylopiperazyn-4-ylo)-2-hydroksypropylową, 3-(N,N-dietyloamino)-2-hydroksypropylową, (2R)-3-(N,N-dietyloamino)-2-hydroksypropylową, (2S)-3-(N,N-dietyloamino)-2-hydroksypropylową, 3-(izopropyloamino)-2-hydroksypropylową, (2R)-3-(izopropyloamino)-2-hydroksypropylową, (2S)-3-(izopropyloamino)-2-hydroksypropylową, 3-(N,N-diizopropyloamino)-2-hydroksypropylową, (2R)-3-(N,N-diizopropyloamino)-2-hydroksypropylową lub (2S)-3-(N,N-diizopropyloamino)-2-hydroksypropylową.
Szczególnie R2 oznacza grupę C1-3alkilową lub R5X1- [gdzie X1 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio i R5 oznacza grupę etylową, benzylową, trifluorometylową, 2,2,2-trifluoroetylową, 2-hydroksyetylową, 3-hydroksypropylową, 2-metoksyetylową, 3-metoksypropylową, 2-(metylosulfonylo)etylową, 2-(etylosulfonylo)etylową, 2-sulfamoiloetylową, 2-(metyloamino)etylową, 3-(metyloamino)propylową, 2-(etyloamino)etylową, 3-(etyloamino)propylową, 2-(N,N-dimetyloamino)etylową, 3-(N,N-dimetyloamino)propylową, 2-(N,N-dietyloamino)etylową, 3-(N,N-dietyloamino)propylową, 2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)etylową, 3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propylową, 2-morfolinoetylową, 3-morfolinopropylową, 2-piperydynoetylową, 3-piperydynopropylową, 2-(metylopiperydyno)etylową, 3-(metylopiperydyno)propylową,
PL 199 802 B1
2-(etylopiperydyno)etylową, 3-(etylopiperydyno)propylową, 2-((2-metoksyetylo)piperydyno)etylową, 3-((2-metoksyetylo)piperydyno)propylową, 2-((2-metylosulfonylo)etylopiperydyno)etylową, 3-((2-metylosulfonylo)etylopiperydyno)propylową, piperydyn-3-ylometylową, piperydyn-4-ylometylową, 2-(piperydyn-3-ylo)etylową, 2-(piperydyn-4-ylo)etylową, 3-(piperydyn-3-ylo)propylową, 3-(piperydyn-4-ylo)propylową,
2-(piperydyn-2-ylo)etylową, 3-(piperydyn-2-ylo)propylową, (1-metylopiperydyn-3-ylo)metylową, (1-metylopiperydyn-4-ylo)metylową, (1-cyjanometylopiperydyn-3-ylo)metylową, (1-cyjanometylopiperydyn-4-ylo)metylową, 2-(metylopiperydyn-3-ylo)etylową, 2-(metylopiperydyn-4-ylo)etylową, 2-(1-cyjanometylopiperydyn-3-ylo)etylową, 2-(1-cyjanometylopiperydyn-4-ylo)etylową, 3-(metylopiperydyn-3-ylo)propylową, 3-(metylopiperydyn-4-ylo)propylową, 3-(1-cyjanometylopiperydyn-3-ylo)propylową, 3-(1-cyjanometylopiperydyn-4-ylo)propylową, 2-(etylopiperydyn-3-ylo)etylową, 2-(etylopiperydyn-4-ylo)etylową, 3-(etylopiperydyn-3-ylo)propylową, 3-(etylopiperydyn-4-ylo)propylową, ((2-metoksyetylo)piperydyn-3-ylo)metylową, ((2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)metylową, 2-((2-metoksyetylo)piperydyn-3-ylo)etylową, 2-((2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)etylową, 3-((2-metoksyetylo)piperydyn-3-ylo)propylową, 3-((2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)propylową, (1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-3-ylo)metylową, (1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metylową, 2-((2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-3-ylo)etylową, 2-((2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)etylową, 3-((2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-3-ylo)propylową, 3-((2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)propylową, 1-izopropylopiperydyn-2-ylometylową, 1-izopropylopiperydyn-3-ylometylową, 1-izopropylopiperydyn-4-ylometylową, 2-(1-izopropylopiperydyn-2-ylo)etylową, 2-(1-izopropylopiperydyn-3-ylo)etylową, 2-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)etylową, 3-(1-izopropylopiperydyn-2-ylo)propylową, 3-(1-izopropylopiperydyn-3-ylo)propylową, 3-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)propylową, 2-(piperydyn-4-yloksy)etylową, 3-(piperydyn-4-yloksy)propylową, 2-(1-(cyjanometylo)piperydyn-4-yloksy)etylową, 3-(1-(cyjanometylo)piperydyn-4-yloksy)propylową, 2-(1-(2-cyjanoetylo)piperydyn-4-yloksy)etylową, 3-(1-(2-cyjanoetylo)piperydyn-4-yloksy)propylową, 2-(piperazyn-1-ylo)etylową,
3-(piperazyn-1-ylo)propylową, (pirolidyn-2-ylo)metylową, 2-(pirolidyn-1-ylo)etylową, 3-(pirolidyn-1-ylo)propylową, (2-okso-tetrahydro-2H-pirolidyn-5-ylo)metylową, 5(R)-(2-okso-tetrahydro-2H-pirolidyn-5-ylo)metylową, (5S)-(2-okso-tetrahydro-2H-pirolidyn-5-ylo)metylową, 2-(2-metoksyetyloamino)etylową, 2-(N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)etylową, 2-(2-hydroksyetyloamino)etylową, 3-(2-metoksyetyloamino)propylową, 3-(N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)propylową, 3-(2-hydroksyetyloamino)propylową, 2-metylotiazol-4-ilometylową, 1-metyloimidazol-2-ilometylową, 2-(imidazol-1-ilo)etylową, 2-(2-metyloimidazol-1-ilo)etylową, 2-(2-etyloimidazol-1-ilo)etylową, 3-(2-metyloimidazol-1-ilo)propylową, 3-(2-etyloimidazol-1-ilo)propylową, 2-(1,2,3-triazol-1-ilo)etylową, 2-(1,2,3-triazol-2-ilo)etylową, 2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etylową, 2-(1,2,4-triazol-4-ilo)etylową, 4-pirydylometylową, 2-(4-pirydylo)etylową, 3-(4-pirydylo)propylową, 2-(4-pirydyloksy)etylową, 2-tiomorfolinoetylową, 3-tiomorfolinopropylową, 2-(1,1-dioksotiomorfolino)etylową, 3-(1,1-dioksotiomorfolino)propylową, 2-(2-metoksyetoksy)etylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylową, 3-(metylosulfonylo)propylową, 3-(etylosulfonylo)propylową, 2-(5-metylo-1,2,4-triazol-1-ilo)etylową, morfolinową, 3-(4-oksomorfolino)propylową, 2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)etylową, 3-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)propylową, 2-(2-morfolinoetoksy)etylową, 3-(2-morfolinoetoksy)propylową, 2-((2-(pirolidyn-1-ylo)etylo)karbamoilo)winylową, 3-((2-(pirolidyn-1-ylo)etylo)karbamoilo)prop-2-en-1-ylową, 1-(2-pirolidynyloetylo)piperydyn-4-ylometylową, 1-(3-pirolidynylopropylo)piperydyn-4-ylometylową, 1-(2-piperydynyloetylo)piperydyn-4-ylo-metyIową, 1-(3-piperydynylopropylo)piperydyn-4-ylometylową, 1-(2-morfolinoetylo)piperydyn-4-ylometylową, 1-(3-morfolinopropylo)piperydyn-4-ylometylową, 3-morfolino-2-hydroksypropylową, (2R)-3-morfolino-2-hydroksypropylową, (2S)-3-morfolino-2-hydroksypropylową, 3-piperydyno-2-hydroksypropylową, (2R)-3-piperydyno-2-hydroksypropylową, (2S)-3-piperydyno-2-hydroksypropylową, 3-pirolidyn-1-ylo-2-hydroksypropylową, (2R)-3-pirolidyn-1-ylo-2-hydroksypropylową, (2S)-3-pirolidyn-1-ylo-2-hydroksypropylową, 3-(1-metylopiperazyn-4-ylo)-2-hydroksypropylową, (2R)-3-(1-metylopiperazyn-4-ylo)-2-hydroksypropylową, (2S)-3-(1-metylopiperazyn-4-ylo)-2-hydroksypropylową, 3-(N,N-dietyloamino)-2-hydroksypropylową, (2R)-3-(N,N-dietyloamino)-2-hydroksypropylową, (2S)-3-(N,N-dietyloamino)-2-hydroksypropylową, 3-(izopropyloamino)-2-hydroksypropylową, (2R)-3-(izopropyloamino)-2-hydroksypropylową, (2S)-3-(izopropyloamino)-2-hydroksypropylową, 3-(N,N-diizopropyloamino)-2-hydroksypropylową, (2R)-3-(N,N-diizopropyloamino)-2-hydroksypropylową lub (2S)-3-(N,N-diizopropyloamino)-2-hydroksypropylową].
Szczególniej R2 oznacza grupę C1-3alkilową lub R5X1- [gdzie X1 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio i R3 oznacza grupę etylową, trifluorometylową, 2,2,2-trifluoroetylową, 2-hydroksyetylową, 3-hydroksypropylową, 2-metoksyetylową, 3-metoksypropylową, 2-(metylosulfonylo)etylową, 2-(etylosulfonylo)etylową, 2-(metyloamino)etylową, 3(metyloamino)propylową, 2-(etyloamino)etylową, 3-(etyloamino)propylową,
PL 199 802 B1
2-(N,N-dimetyloamino)etylową, 3-(N,N-dimetyloamino)propylową, 2-(N,N-dietyloamino)etylową, 3-(N,N-dietyloamino)propylową, 2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)etylową, 3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propylową, 2-morfolinoetylową, 3-morfolinopropylową, 2-piperydynoetylową, 3-piperydynopropylową, 2-(metylopiperydyno)etylową, 3-(metylopiperydyno)propylową, 2-(etylopiperydyno)etylową, 3-(etylopiperydyno)propylową, 2-((2-metoksyetylo)piperydyno)etylową, 3-((2-metoksyetylo)piperydyno)propylową, 2-((2-metylosulfonylo)etylopiperydyno)etylową, 3-((2-metylosulfonylo)etylopiperydyno)propylową, piperydyn-3-ylometylową, piperydyn-4-ylometylową, 2-(piperydyn-3-ylo)etylową, 2-(piperydyn-4-ylo)etylową, 3-(piperydyn-3-ylo)propylową, 3-(piperydyn-4-ylo)propylową, 2-(piperydyn-2-ylo)etylową, 3-(piperydyn-2-ylo)propylową, (1-metylopiperydyn-3-ylo)metylową, (1-metylopiperydyn-4-ylo)metylową, (1-cyjanometylopiperydyn-3-ylo)metylową, (1-cyjanometylopiperydyn-4-ylo)metylową, 2-(metylopiperydyn-3-ylo)etylową, 2-(metylopiperydyn-4-ylo)etylową, 2-(1-cyjanometylopiperydyn-3-ylo)etylową, 2-(1-cyjanometylopiperydyn-4-ylo)etylową, 3-(metylopiperydyn-3-ylo)propylową, 3-(metylopiperydyn-4-ylo)propylową, 3-(1-cyjanometylopiperydyn-3-ylo)propylową, 3-(1-cyjanometylopiperydyn-4-ylo)propylową,
2-(etylopiperydyn-3-ylo)etylową, 2-(etylopiperydyn-4-ylo)etylową, 3-(etylopiperydyn-3-ylo)propylową,
3-(etylopiperydyn-4-ylo)propylową, ((2-metoksyetylo)piperydyn-3-ylo)metylową, ((2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)metylową, 2-((2-metoksyetylo)piperydyn-3-ylo)etylową, 2-((2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)etylową, 3-((2-metoksyetylo)piperydyn-3-ylo)propylową, 3-((2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)propylową, (1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-3-ylo)metylową, (1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metylową, 2-((2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-3-ylo)etylową, 2-((2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)etylową, 3-((2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-3-ylo)propylową, 3-((2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)propylową, 1-izopropylopiperydyn-2-ylometylową, 1-izopropylopiperydyn-3-ylometylową, 1-izopropylopiperydyn-4-ylometylową, 2-(1-izopropylopiperydyn-2-ylo)etylową, 2-(1-izopropylopiperydyn-3-ylo)etylową, 2-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)etylową, 3-(1-izopropylopiperydyn-2-ylo)propylową, 3-(1-izopropylopiperydyn-3-ylo)propylową, 3-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)propylową, 2-(piperydyn-4-yloksy)etylową, 3-(piperydyn-4-yloksy)propylową, 2-(1-(cyjanometylo)piperydyn-4-yloksy)etylową, 3-(1-(cyjanometylo)piperydyn-4-yloksy)propylową, 2-(1-(2-cyjanoetylo)piperydyn-4-yloksy)etylową, 3-(1-(2-cyjanoetylo)piperydyn-4-yloksy)propylową, 2-(piperazyn-1-ylo)etylową, 3-(piperazyn-1-ylo)propylową, (pirolidyn-2-ylo)metylową, 2-(pirolidyn-1-ylo)etylową, 3-(pirolidyn-1-ylo)propylową, (2-okso-tetrahydro-2H-pirolidyn-5-ylo)metylową, tetrahydro-2H-pirolidyn-5-ylo)metylową, (5S)-(2-okso-tetrahydro-2H-pirolidyn-5-ylo)metylową, 2-(2-metoksyetyloamino)etylową, 2-(N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)etylową, 2-(2-hydroksyetyloamino)etylową, 3-(2-metoksyetyloamino)propylową, 3-(N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)propylową, 3-(2-hydroksyetyloamino)propylową, 2-(1,2,3-triazol-1-ilo)etylową, 2-(1,2,3-triazol-2-ilo)etylową, 2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etylową, 2-(1,2,4-triazol-4-ilo)etylową, 4-pirydylometylową, 2-(4-pirydylo)etylową, 3-(4-pirydylo)propylową, 2-(4-pirydyloksy)etylową, 2-tiomorfolinoetylową, 3-tiomorfolinopropylową, 2-(1,1-dioksotiomorfolino)etylową, 3-(1,1-dioksotiomorfolino)propylową, 2-(2-metoksyetoksy)etylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylową, 3-(metylosulfonylo)propylową, 3-(etylosulfonylo)propylową, 2-(5-metylo-1,2,4-triazol-1-ilo)etylową, morfolinową, 3-(4-oksomorfolino)propylową, 2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)etylową, 3-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)propylową, 2-(2-morfolinoetoksy)etylową, 3-(2-morfolinoetoksy)propylową, 2-((2-(pirolidyn-1-ylo)etylo)karbamoilo)winylową, 3-((2-(pirolidyn-1-ylo)etylo)karbamoilo)prop-2-en-1-ylową, 1-(2-pirolidynyloetylo)piperydyn-4-ylometylową, 1-(3-pirolidynylopropylo)piperydyn-4-ylometylową, 1-(2-piperydynyloetylo)piperydyn-4-ylometylową, 1-(3-piperydynylopropylo)piperydyn-4-ylometylową, 1-(2-morfolinoetylo)piperydyn-4-ylometylową, 1-(3-morfolinopropylo)piperydyn-4-ylometylową, 3-morfolino-2-hydroksypropylową, (2R)-3-morfolino-2-hydroksypropylową, (2S)-3-morfolino-2-hydroksypropylową, 3-piperydyno-2-hydroksypropylową, (2R)-3-piperydyno-2-hydroksypropylową, (2S)-3-piperydyno-2-hydroksypropylową, 3-pirolidyn-1-ylo-2-hydroksypropylową, (2R)-3-pirolidyn-1-ylo-2-hydroksypropylową, (2S)-3-pirolidyn-1-ylo-2-hydroksypropylową, 3-(1-metylopiperazyn-4-ylo)-2-hydroksypropylową, (2R)-3-(1-metylopiperazyn-4-ylo)-2-hydroksypropylową, (2S)-3-(1-metylopiperazyn-4-ylo)-2-hydroksypropylową, 3-(N,N-dietyloamino)-2-hydroksypropylową, (2R)-3-(N,N-dietyloamino)-2-hydroksypropylową, (2S)-3-(N,N-dietyloamino)-2-hydroksypropylową, 3-(izopropyloamino)-2-hydroksypropylową, (izopropyloamino)-2-hydroksypropylową, (2S)-3-(izopropyloamino)-2-hydroksypropylową, 3-(N,N-diizopropyloamino)-2-hydroksypropylową, (2R)-3-(N,N-diizopropyloamino)-2-hydroksypropylową lub (2S)-3-(N,N-diizopropyloamino)-2-hydroksypropylową].
W innym aspekcie R2 oznacza grupę etoksylową, trifluorometoksylową, 2,2,2-trifluoroetoksylową, 2-hydroksyetoksylową, 3-hydroksypropoksylową, 2-metoksyetoksylową, 3-metoksypropoksylową,
PL 199 802 B1
2-(metylosulfonylo)etoksylową, 2-(etylosulfonylo)etoksylową, 2-(metyloamino)etoksylową, 3-(metyloamino)propoksylową, 2-(etyloamino)etoksylową, 3-(etyloamino)propoksylową, 2-(N,N-dimetyloamino)etoksylową, 3-(N,N-dimetyloamino)propoksylową, 2-(N,N-dietyloamino)etoksylową, 3-(N,N-dietyloamino)propoksylową, 2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)etoksylową, 3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 2-(metylopiperydyno)etoksylową, 3-(metylopiperydyno)propoksylową, 2-(etylopiperydyno)etoksylową, 3-(etylopiperydyno)propoksylową, 2-((2-metoksyetylo)piperydyno)etoksylową, 3-((2-metoksyetylo)piperydyno)propoksylową, 2-((2-metylosulfonylo)etylopiperydyno)etoksylową, 3-((2-metylosulfonylo)etylopiperydyno)propoksylową, piperydyn-3-ylometoksylową, piperydyn-4-ylometoksylową, 2-(piperydyn-3-ylo)etoksylową, 2-(piperydyn-4-ylo)etoksylową, 3-(piperydyn-3-ylo)propoksylową, 3-(piperydyn-4-ylo)propoksylową, 2-(piperydyn-2-ylo)etoksylową, 3-(piperydyn-2-ylo)propoksylową, (1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksylową, (1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksylową, (1-cyjanometylopiperydyn-3-ylo)metoksylową, (1-cyjanometylopiperydyn-4-ylo)metoksylową, 2-(metylopiperydyn-3-ylo)etoksylową, 2-(metylopiperydyn-4-ylo)etoksylową, 2-(1-cyjanometylopiperydyn-3-ylo)etoksylową, 2-(1-cyjanometylopiperydyn-4-ylo)etoksylową, 3-(metylopiperydyn-3-ylo)-propoksylową, 3-(metylopiperydyn-4-ylo)propoksylową, 3-(1-cyjanometylopiperydyn-3-ylo)propoksylową, 3-(1-cyjanometylopiperydyn-4-ylo)propoksylową, 2-(etylopiperydyn-3-ylo)etoksylową, 2-(etylopiperydyn-4-ylo)etoksylową, 3-(etylopiperydyn-3-ylo)propoksylową, 3-(etylopiperydyn-4-ylo)propoksylową, ((2-metoksyetylo)piperydyn-3-ylo)metoksylową, ((2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)metoksylową, 2-((2-metoksyetylo)piperydyn-3-ylo)etoksylową, 2-((2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)etoksylową, 3-((2-metoksyetylo)piperydyn-3-ylo)propoksylową, 3-((2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)propoksylową, (1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-3-ylo)metoksylową, (1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksylową, 2-((2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-3-ylo)etoksylową, 2-((2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)etoksylową, 3-((2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-3-ylo)propoksylową, 3-((2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)propoksylową, 1-izopropylopiperydyn-2-ylometoksylową, 1-izopropylopiperydyn-3-ylometoksylową, 1-izopropylopiperydyn-4-ylometoksylową, 2-(1-izopropylopiperydyn-2-ylo)etoksylową, 2-(1-izopropylopiperydyn-3-ylo)etoksylową, 2-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)etoksylową, 3-(1-izopropylopiperydyn-2-ylo)propoksylową, 3-(1-izopropylopiperydyn-3-ylo)propoksylową, 3-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)propoksylową, 2-(piperydyn-4-yloksy)etoksylową, 3-(piperydyn-4-yloksy)propoksylową, 2-(1-(cyjanometylo)piperydyn-4-yloksy)etoksylową, 3-(1-(cyjanometylo)piperydyn-4-yloksy)propoksylową, 2-(1-(2-cyjanoetylo)-piperydyn-4-yloksy)etoksylową, 3-(1-(2-cyjanoetylo)piperydyn-4-yloksy)propoksylową, 2-(piperazyn-1-ylo)etoksylową, 3-(piperazyn-1-ylo)propoksylową, (pirolidyn-2-ylo)metoksylową, 2-(pirolidyn-1-ylo)etoksylową, 3-(pirolidyn-1-ylo)propoksylową, (2-okso-tetrahydro-2H-pirolidyn-5-ylo)metoksylową, 5(R)-(2-okso-tetrahydro-2H-pirolidyn-5-ylo)metoksylową, (5S)-(2-okso-tetrahydro-2H-pirolidyn-5-ylo)metoksylową, 2-(2-metoksyetyloamino)etoksylową, 2-(N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)etoksylową, 2-(2-hydroksyetyloamino)etoksylową, 3-(2-metoksyetyloamino)propoksylową, 3-(N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)propoksylową, 3-(2-hydroksyetyloamino)propoksylową, 2-(1,2,3-triazol-1-ilo)etoksylową, 2-(1,2,3-triazol-2-ilo)etoksylową, 2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etoksylową, 2-(1,2,4-triazol-4-ilo)etoksylową, 4-pirydylometoksylową, 2-(4-pirydylo)etoksylową, 3-(4-pirydylo)propoksylową, 2-(4-pirydyloksy)etoksylową, 2-tiomorfolinoetoksylową, 3-tiomorfolinopropoksylową, 2-(1,1-dioksotiomorfolino)etoksylową, 3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksylową, 2-(2-metoksyetoksy)etoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową, 3-(metylosulfonylo)propoksylową, 3-(etylosulfonylo)propoksylową, 2-(5-metylo-1,2,4-triazol-1-ilo)etoksylową, 3-(4-oksomorfolino)propoksylową, 2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)etoksylową, 3-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)propoksylową, 2-(2-morfolinoetoksy)etoksylową, 3-(2-morfolinoetoksy)propoksylową, 2-((2-(pirolidyn-1-ylo)etylo)karbamoilo)winylową, 3-((2-(pirolidyn-1-ylo)etylo)karbamoilo)prop-2-en-1-yloksylową, 1-(2-pirolidynyloetylo)piperydyn-4-ylometoksylową, 1-(3-pirolidynylopropylo)piperydyn-4-ylometoksylową, 1-(2-piperydynyloetylo)piperydyn-4-ylometoksylową, 1-(3-piperydynylopropylo)piperydyn-4-ylometoksylową, 1-(2-morfolinoetylo)piperydyn-4-ylometoksylową, 1-(3-morfolinopropylo)piperydyn-4-ylometoksylową, 3-morfolino-2-hydroksypropoksylową, (2R)-3-morfolino-2-hydroksypropoksylową, (2S)-3-morfolino-2-hydroksypropoksylową, 3-piperydyno-2-hydroksypropoksylową, (2R)-3-piperydyno-2-hydroksypropoksylową, (2S)-3-piperydyno-2-hydroksypropoksylową, 3-pirolidyn-1-ylo-2-hydroksypropoksylową, (2R)-3-pirolidyn-1-ylo-2-hydroksypropoksylową, (2S)-3-pirolidyn-1-ylo-2-hydroksypropoksylową,
3-(1-metylopiperazyn-4-ylo)-2-hydroksypropoksylową, (2R)-3-(1-metylopiperazyn-4-ylo)-2-hydroksypropoksylową, (2S)-3-(1-metylopiperazyn-4-ylo)-2-hydroksypropoksylową, 3-(N,N-dietyloamino)-2-hydroksypropoksylową, (2R)-3-(N,N-dietyloamino)-2-hydroksypropoksylową, (2S)-3-(N,N-dietyloamino)-2-hydroksypropoksylową,
PL 199 802 B1
3-(izopropyloamino)-2-hydroksypropoksylową, (2R)-3-(izopropyloamino)-2-hydroksypropoksylową, (2S)-3-(izopropyloamino)-2-hydroksypropoksylową, 3-(N,N-diizopropyloamino)-2-hydroksypropoksylową, (2R)-3-(N,N-diizopropyloamino)-2-hydroksypropoksylową lub (2S)-3-(N,N-diizopropyloamino)-2-hydroksypropoksylową.
W innej realizacji niniejszego wynalazku w innym aspekcie R2 oznacza grupę metoksylową, 2-metoksyetoksylową, 2-(2-metoksyetoksy)etoksylową, 3-metoksypropoksylową, 2-metylosulfonyloetoksylową, 3-metylosulfonylopropoksylową, benzyloksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-(imidazol-1-ilo)etoksylową, 3-(imidazol-1-ilo)propoksylową, 2-(1,1-dioksotiomorfolino)etoksylową, 3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksylową, 2-(1,2,3-triazol-1-ilo)etoksylową, 3-(1,2,3-triazol-1-ilo)propoksylową, 2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etoksylową, 2-((N-metylo-N-4-pirydylo)amino)etoksylową, 2-(N,N-dimetyloamino)etoksylową, 3-(N,N-dimetyloamino)propoksylową, 2-(N-metoksyacetylo-N-metyloamino)etoksylową, 3-(N-metoksyacetylo-N-metyloamino)propoksylową, 1-metylopiperydyn-3-ylometoksylową, 1-metylopiperydyn-4-ylometoksylową, (1-cyjanometylopiperydyn-3-ylo)metoksylową, (1-cyjanometylopiperydyn-4-ylo)metoksylową, 2-(1-cyjanometylopiperydyn-3-ylo)etoksylową, 2-(1-cyjanometylopiperydyn-4-ylo)etoksylową, 3-(1-cyjanometylopiperydyn-3-ylo)propoksylową, 3-(1-cyjanometylopiperydyn-4-ylo)propoksylową, ((2-metoksyetylo)piperydyn-3-ylo)metoksylową, ((2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)metoksylową, 2-(N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)etoksylową, 4-(pirolidyn-1-ylo)but-2-en-yloksylową, 2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)etoksylową, 3-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propoksylową, (pirolidyn-2-ylo)metoksylową, 2-(pirolidyn-1-ylo)etoksylową, 3-(pirolidyn-1-ylo)propoksylową, 2-(2-(pirolidyn-1-ylo)etoksy)etoksylową, (2-okso-tetrahydro-2H-pirolidyn-5-ylo)metoksylową, 2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)etoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 2-(metylopiperydyno)etoksylową, 3-(metylopiperydyno)propoksylową, 2-(etylopiperydyno)etoksylową, 3-(etylopiperydyno)propoksylową, 2-((2-metoksyetylo)piperydyno)etoksylową, 3-((2-metoksyetylo)piperydyno)propoksylową, 1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-3-ylometoksylową, 1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylometoksylową, 2-((2-metylosulfonylo)etylopiperydyno)etoksylową, 3-((2-metylosulfonylo)etylopiperydyno)propoksylową, piperydyn-3-ylometoksylową, piperydyn-4-ylometoksylową, 2-(piperydyn-3-ylo)etoksylową, 2-(piperydyn-4-ylo)etoksylową, 3-(piperydyn-3-ylo)propoksylową, 3-(piperydyn-4-ylo)propoksylową, 2-(metylopiperydyn-3-ylo)etoksylową, 2-(metylopiperydyn-4-ylo)etoksylową, 3-(metylopiperydyn-3-ylo)propoksylową, 3-(metylopiperydyn-4-ylo)propoksylową, 2-(etylopiperydyn-3-ylo)etoksylową, 2-(etylopiperydyn-4-ylo)etoksylową, 3-(etylopiperydyn-3-ylo)propoksylową, 3-(etylopiperydyn-4-ylo)propoksylową, 2-((2-metoksyetylo)piperydyn-3-ylo)etoksylową, 2-((2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)etoksylową,
3-((2-metoksyetylo)piperydyn-3-ylo)propoksylową, 3-((2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)propoksylową, 2-((2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-3-ylo)etoksylową, 2-((2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)etoksylową, 3-((2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-3-ylo)propoksylową, 3-((2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)propoksylową, 1-izopropylopiperydyn-2-ylometoksylową, 1-izopropylopiperydyn-3-ylometoksylową, 1-izopropylopiperydyn-4-ylometoksylową, 2-(1-izopropylopiperydyn-2-ylo)etoksylową, 2-(1-izopropylopiperydyn-3-ylo)etoksylową, 2-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)etoksylową, 3-(1-izopropylopiperydyn-2-ylo)propoksylową, 3-(1-izopropylopiperydyn-3-ylo)propoksylową, 3-(1-izopropylopiperydyn-4-ylo)propoksylową, 2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)etoksylową, 3-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)propoksylową, 2-(2-morfolinoetoksy)etoksylową, 3-(2-morfolinoetoksy)propoksylową, 2-((2-(pirolidyn-1-ylo)etylo)karbamoilo)winylową lub 3-((2-(pirolidyn-1-ylo)etylo)karbamoilo)-prop-2-en-1-ylową.
Korzystnie za oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3.
Korzystnie R2a oznacza grupę metoksylową, etoksylową lub R5a(CH2)zaX1a (gdzie R5a, X1a i za mają znaczenia zdefiniowane poprzednio). Inne korzystne znaczenie R2a stanowi atom wodoru.
Szczególnie R2a oznacza grupę metoksylową lub R5a(CH2)zaX1a (gdzie R5a, X1a i za mają znaczenia zdefiniowane poprzednio).
Szczególniej R2a oznacza grupę metoksylową.
PL 199 802 B1
W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze II:
w którym:
2 2a pierścień C, R1, R2, R2a, Zb i n mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, z zastrzeżeniem, że 2
R2 nie oznacza atomu wodoru, i z wykluczeniem związków: 6,7-dimetoksy-4-(1-naftyloksy)chinazoliny i 6,7-dimetoksy-4-(2-naftyloksy)chinazoliny; oraz ich sole.
W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze II, jak opisano niniejszym, z zastrzeżeniem, że R2 nie przyjmuje żadnego z następujących znaczeń: atomu wodoru, podstawionej lub niepodstawionej grupy C1-5alkilowej, C1-5alkoksylowej lub fenylo-C1-5alkoksylowej; oraz ich sole.
W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze II:
w którym:
2 2a pierścień C, R1, R2, R2a, Zb i n mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, z zastrzeżeniem, że R2 nie przyjmuje żadnego z następujących znaczeń: atomu wodoru albo podstawionej lub niepodstawionej grupy C1-5alkilowej, i z wykluczeniem związków: 6,7-dimetoksy-4-(1-naftyloksy)chinazoliny i 6,7-dimetoksy-4-(2-naftyloksy)chinazoliny; oraz ich sole.
W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze II:
w którym:
2 2a pierścień C, R1, R2, R2a, Zb i n mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, z zastrzeżeniem, że R2 nie przyjmuje żadnego z następujących znaczeń: atomu wodoru, podstawionej lub niepodstawionej grupy C1-5alkilowej, C1-5alkoksylowej ani fenyloC1-5 alkoksylowej; oraz ich sole.
Korzystne związki według niniejszego wynalazku obejmują:
6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(2-naftyloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
PL 199 802 B1
4-(4-chlorochinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(4-metyłochinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(4-metylochinolin-7-yloksy)-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-4-(2-trifluorometyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-4-(2-trifluorometyloindol-5-iloksy)chinazolinę, (R,S)-4-(3-fluorochinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)chinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę,
7-(3-N,N-dimetyloaminopropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(2-morfolinoetoksy)etoksy)chinazolinę,
7-(2-(N,N-dietyloamino)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę,
4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(piperydyn-1-ylo)etoksy)chinazolinę,
4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-4-(6-trifluorometyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(3-(metylosulfonylo)propoksy)-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(3-(N,N-dimetyloamino)propoksy)-4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę,
4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-3-ylometoksy)chinazolinę,
7-(2-(N,N-dietyloamino)etoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(piperydyn-2-ylo)etoksy)chinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(piperydyn-1-ylo)etoksy)chinazolinę,
4-(indol-6-iloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę,
7-(3-(etylosulfonylo)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę,
7-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(2-hydroksy-3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(N-metyloamino)etoksy)chinazolinę, i
7-(2-hydroksy-3-(izopropyloamino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę, oraz ich sole, zwłaszcza ich chlorowodorki.
Szczególnie korzystne związki według niniejszego wynalazku obejmują: 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylo-propoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę,
7-((1-cyjanometylo)piperydyn-4-ylometoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-morfolinoetoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(1-metylopiperydyn-3-ylometoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-piperydynoetoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(N-metylo-N-(4-pirydylo)amino)etoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)etoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylometoksy)-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-((2-(2-pirolidyn-1-yloetylo)karbamoilo)winylo)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(piperydyn-4-yloksy)etoksy)chinazolinę,
PL 199 802 B1
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)etoksy)chinazolinę,
7-(2-(1-(2-cyjanoetylo)piperydyn-4-yloksy)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-(pirolidynylo)propoksy)chinazolinę,
4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)chinazolinę,
4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)chinazolinę,
7-(3-(N,N-dimetyloamino)propoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę,
7-(3-(N,N-dietyloamino)propoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę,
7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydyloksy)etoksy)chinazolinę,
4-(indol-6-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę,
7-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylometoksy)-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(2-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(2-hydroksy-3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(3-(N,N-dietyloamino)-2-hydroksypropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(4-pirydyloksy)etoksy)chinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę, (2R)-6-metoksy-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-7-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)chinazolinę, (5R)-6-metoksy-4-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-7-(2-oksopirolidyn-5-ylometoksy)chinazolinę,
4-(4-bromoindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(1-(2-(pirolidyn-1-ylo)etylo)-piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę, (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę, (2R)-7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę, (2R)-7-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę, (2S)-7-(2-hydroksy-3-((N,N-diizopropylo)amino)propoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę, (2S)-7-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę, (2R)-7-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę, (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę, (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę, (2R)-7-(2-hydroksy-3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(1-(2-morfolinoetylo)piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(3-fluoro-chinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę,
4-(3-fluoro-chinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-5-yloksy)chinazolinę, (2S)-6-metoksy-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-7-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)chinazolinę, i
4-(6-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę, oraz ich sole, zwłaszcza ich chlorowodorki.
Bardziej korzystne związki według niniejszego wynalazku obejmują:
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę,
4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę,
4-(6-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę,
4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę,
4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę,
4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę,
4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę,
4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę,
4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę,
4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)chinazolinę, (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę, i
4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)chinazolinę, oraz ich sole, zwłaszcza ich chlorowodorki.
Tak więc korzystne związki według niniejszego wynalazku obejmują te, których wytwarzanie jest opisane w Przykładach 23, 10, 5, 176, 7, 22, 13, 15, 177, 12, 35, 47, 44, 45, 157, 52, 62, 66, 75, 159,
PL 199 802 B1
87, 88, 89, 167, 83, 97, 101, 108, 113, 114, 121, 124, 178, 162, 165, 150 i 166, oraz ich sole, zwłaszcza ich chlorowodorki.
Tak więc szczególnie korzystne związki według niniejszego wynalazku obejmują te, których wytwarzanie jest opisane w Przykładach 2, 11, 34, 36, 186, 151, 57, 54, 55, 58, 56, 60, 61, 64, 65, 67, 68, 71, 72, 74, 70, 77, 79, 80, 82, 86, 122, 107, 110, 112, 117, 118, 119, 123, 161, 147, 163, 164, 63, 78, 115, 320, 318, 290, 252, 292, 293, 294, 301, 299, 279, 280, 305, 269, 246, 266, 267, 182, 321 i 250, oraz ich sole, zwłaszcza ich chlorowodorki.
Tak więc tym bardziej korzystne związki według niniejszego wynalazku obejmują te, których wytwarzanie jest opisane w Przykładach 9, 243, 251, 245, 247, 249, 240, 238, 237, 239, 241, 258 i 322, oraz ich sole, zwłaszcza ich chlorowodorki.
Przykłady i Przykłady Odniesienia obejmują:
6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(chinolin-6-yloksy)chinazolinę, (S)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(1-naftyloksy)chinazolinę,
4-(1H-indazol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę,
6,7-dimetoksy-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(2,2,4-trimetylo-1,2-dihydrochinolin-6-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-((2-piperydyn-1-ylo)etoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metylochinolin-7-yloksy)-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metylochinolin-7-yloksy)-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metylochinolin-7-yloksy)-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę,
4-(2-chloro-1H-benzimidazol-5-iloksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę,
4-(2,4-dimetylochinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę,
4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę,
4-(1,3-benzotiazol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(3-okso-2H-4H-1,4-benzoksazyn-6-yloksy)chinazolinę,
7-hydroksy-6-metoksy-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metylo-1,3-benzotiazol-5-iloksy)-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(tetrahydropiran-4-yloksy)etoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(1,2-cykloheptanobenzimidazol-5-iloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(chinolin-2-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(3-okso-1,2-dihydro-3H-indazol-1-ilo)chinazolinę,
4-(2,3-dihydro-1H-indan-5-yloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metylo-4-okso-4H-chromen-7-yloksy)-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(4-metylo-4H-1,4-benzoksazyn-6-yloksy)-1-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metylo-4-okso-4H-chromen-7-yloksy)-7-((3-pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-6-yloksy)-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę,
7-benzyloksy-6-metoksy-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
4-(2,4-dimetylochinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)-4-(2-trifluorometyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metylochinolin-7-yloksy)-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(chinazolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-4-(3-okso-2H-4H-1,4-benzoksazyn-6-yloksy)chinazolinę,
7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
6,7-dimetoksy-4-(2-metylo-1H-benzimidazol-5-iloksy)chinazolinę, oraz ich sole, zwłaszcza ich chlorowodorki.
Dalej, Przykłady i Przykłady Odniesienia obejmują:
6-metoksy-4-(4-metylochinolin-7-yloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(chinolin-6-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metylo-1,3-benzotiazol-5-iloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę, (R)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-4-(2,2,4-trimetylo-1,2-dihydrochinolin-6-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę,
PL 199 802 B1
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę,
4-(4-chlorochinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę,
4-(7-hydroksy-2-naftyloksy)-6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-4-(2-trifluorometyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(2-(N,N-dimetyloamino)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(2-(N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)etoksy)-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę,
4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę, (S)-6-metoksy-7-((2-okso-tetrahydro-2H-pirolidyn-5-ylo)metoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę, oraz ich sole, zwłaszcza ich chlorowodorki.
Ponadto, Przykłady i Przykłady Odniesienia obejmują:
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę,
4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(piperydyn-1-ylo)etoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(pirolidyn-1-ylo)etoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(N-metylo-N-(4-pirydylo)amino)etoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(2-naftyloksy)chinazolinę,
7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-(1-metylopiperazyn-4-ylo)propoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
4-(4-chlorochinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy) chinazolinę,
6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(4-metylochinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
7-((1-cyjanometylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(2-trifluorometyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
4-(3-fluorochinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-morfolinoetoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(3-(N,N-dimetyloamino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(2-(1-metylopiperazyn-4-ylo)etoksy)etoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(2-morfolinoetoksy)etoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(4-metylochinolin-7-yloksy)-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy)chinazolinę,
4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę, oraz ich sole, zwłaszcza ich chlorowodorki.
Prócz tego, Przykłady i Przykłady Odniesienia obejmują: 6-metoksy-7-((1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)-metoksy)-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę, 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(2-(pirolidyn-1-ylo)etylokarbamoilo)winylo)chinazolinę, 4-(3-cyjanochinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)-4-(4-trifluorometylochinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metylo-1H-benzimidazol-5-iloksy)-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę,
4-(3-karbamoilchinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-(1-metylopiperazyn-4-ylo)propoksy)chinazolinę,
PL 199 802 B1
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę, oraz ich sole, zwłaszcza ich chlorowodorki.
Szczególnie korzystny związek według niniejszego wynalazku stanowi 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolina oraz jej sole, zwłaszcza jej chlorowodorek.
Dla uniknięcia wątpliwości należy rozumieć, że gdziekolwiek w niniejszym opisie grupa jest opisana jako „poprzednio zdefiniowana” lub „zdefiniowana poprzednio”, to wspomniana grupa obejmuje pierwsze wystąpienie i najszerszą definicję, jak również każdą i wszystkie z korzystnych definicji dla tej grupy.
W niniejszym opisie, o ile nie podano inaczej, określenie „grupa alkilowa” obejmuje grupy alkilowe o łańcuchu zarówno prostym jak i rozgałęzionym, ale odniesienia do poszczególnych grup alkilowych, takich jak „grupa propylowa” stosują się tylko do wersji o łańcuchu prostym. Analogiczna konwencja odnosi się do innych określeń klas związków. O ile nie podano inaczej, określenie „grupa alkilowa” dogodnie odnosi się do łańcuchów mających 1-6 atomów węgla, korzystnie 1-4 atomów węgla. O ile nie podano inaczej, stosowane niniejszym okreś lenie „alkoksyl”, obejmuje grupy „-O-alkilowe” w których „grupa alkilowa” ma znaczenie zdefiniowane poprzednio. O ile nie podano inaczej, stosowane niniejszym określenie „grupa arylowa” obejmuje odniesienie do grupy C6-10 arylowej, która może, jeśli to pożądane, mieć jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę alkilową, alkoksylową, nitrową, trifluorometylową i cyjanową, (gdzie grupa alkilowa i alkoksylowa mają znaczenia zdefiniowane poprzednio). O ile nie podano inaczej, stosowane niniejszym określenie „aryloksy” obejmuje grupy „-O-arylowe”, w których „grupa arylowa” ma znaczenie zdefiniowane poprzednio. Stosowane niniejszym określenie „grupa sulfonyloksylowa” odnosi się do grupy alkilosulfonyloksylowej i arylosulfonyloksylowej, w których „grupa alkilowa” i „arylowa” mają znaczenia zdefiniowane poprzednio. O ile nie podano inaczej, stosowane niniejszym określenie „grupa alkanoilowa” obejmuje grupę formylową i grupy alkiloC=O, w których „grupa alkilowa” ma znaczenie zdefiniowane poprzednio, na przykład grupa C2alkanoilowa to grupa etanoilowa i odnosi się do CH3C=O, grupa C1alkanoilowa to grupa formylowa i odnosi się do CHO. W niniejszym opisie, o ile nie podano inaczej, określenie „grupa alkenylowa” obejmuje grupy alkenylowe o łańcuchach zarówno prostych jak i rozgałęzionych, ale odniesienia do poszczególnych grup alkenylowych, takich jak grupa 2-butenylowa, stosują się tylko do wersji o prostym łańcuchu. O ile nie podano inaczej, określenie „alkeny” dogodnie odnosi się do łańcuchów mających 2-5 atomów węgla, korzystnie 3-4 atomów węgla. W niniejszym opisie, o ile nie podano inaczej, określenie „grupa alkinylowa” obejmuje grupy alkinylowe o łańcuchach zarówno prostych jak i rozgałęzionych, ale odniesienia do poszczególnych grup alkinylowych, takich jak grupa 2-butynylowa, stosują się tylko do wersji o prostym łańcuchu. O ile nie podano inaczej, określenie „grupa alkinylowa” dogodnie odnosi się do łańcuchów mających 2-5 atomów węgla, korzystnie 3-4 atomów węgla. O ile nie podano inaczej, określenie „grupa fluorowcoalkilowa” odnosi się do grupy alkilowej jak zdefiniowano poprzednio, która ma jeden lub więcej atomów fluorowca, takiej jak na przykład grupa trifluorometylowa.
Dla uniknięcia jakichkolwiek wątpliwości, kiedy R2 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę C1-5alkilową, to R2 jest wybrany z grupy R5X1-, gdzie X1 oznacza wiązanie bezpośrednie i R5 oznacza grupę C1-5alkilową, która może być niepodstawiona lub która może być podstawiona jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej atom chloru.
W niniejszym wynalazku należ y rozumieć , ż e zwią zek o wzorze II lub jego sól moż e wykazywać zjawisko tautomerii i że rysunki wzorów w niniejszym opisie mogą przedstawiać tylko jedną z możliwych postaci tautomerycznych. Należy rozumieć, że wynalazek obejmuje jakąkolwiek postać tautomeryczną, która hamuje aktywność receptorowej kinazy tyrozynowej VEGF i nie powinien być ograniczony zaledwie do którejkolwiek jednej postaci tautomerycznej stosowanej w rysunkach wzorów. Rysunki wzorów w niniejszym opisie mogą przedstawiać tylko jedną z możliwych postaci tautomerycznych i należy rozumieć, że opis obejmuje wszystkie możliwe postacie tautomeryczne związków, a nie tylko te postacie, które można było tu przedstawić graficznie.
Należy rozumieć, że związki o wzorze II lub ich sole mogą mieć asymetryczny atom węgla. Taki asymetryczny atom węgla jest także zaangażowany w opisaną wyżej tautomerię, i należy rozumieć, że niniejszy wynalazek obejmuje dowolną postać chiralną (w tym zarówno czyste enancjomery, mieszaniny wzbogacone enancjomerycznie i racemiczne) jak również dowolną postać tautomeryczną, która hamuje aktywność receptorowej kinazy tyrozynowej VEGF, i nie powinien być ograniczany zaledwie do którejkolwiek jednej postaci tautomerycznej lub postaci chiralnej wykorzystywanej w rysunkach wzorów. Należy rozumieć, że wynalazek obejmuje wszystkie izomery optyczne i diastereomery,
PL 199 802 B1 które hamują aktywność receptorowej kinazy tyrozynowej VEGF. Należy dalej rozumieć, że w nazwach związków chiralnych (R,S) oznacza dowolną mieszaninę wzbogaconą enancjomerycznie lub racemiczną, zaś (R) i (S) oznaczają enancjomery. W razie nieobecności w nazwie (R,S), (R) lub (S) należy rozumieć, że nazwa odnosi się do dowolnej mieszaniny wzbogaconej enancjomerycznie lub racemicznej, w której mieszanina wzbogacona enancjomerycznie zawiera enancjomery R i S w dowolnych wzajemnych proporcjach, a mieszanina racemiczna zawiera enancjomery R i S w proporcji 50:50.
Należy także rozumieć, że pewne związki o wzorze II i ich sole mogą istnieć w postaciach solwatowanych jak również niesolwatowanych, takich jak, na przykład, postacie uwodnione. Należy rozumieć, że wynalazek obejmuje wszystkie takie postacie solwatowane, które hamują aktywność receptorowej kinazy tyrozynowej VEGF.
Dla uniknięcia jakichkolwiek wątpliwości, należy rozumieć, że gdy X3 oznacza, na przykład, grupę o wzorze -NR20SO2-, to atom azotu mający grupę R20 jest przyłączony do grupy C1-5alkilowej, która jest przyłączona do X1, a grupa sulfonylowa (SO2) jest przyłączona do R16. Analogiczna konwencja odnosi się do innych grup. Należy dalej rozumieć, że gdy X3 oznacza -NR21- i R21 oznacza grupę C1-3-alkoksyC2-3alkilową, to ugrupowanie C2-3alkilowe jest przyłączone do atomu azotu grupy X3, i analogiczna konwencja odnosi się do innych grup.
5
Dla uniknięcia jakichkolwiek wątpliwości, należy rozumieć, że w związku o wzorze II, gdy R oznacza, na przykład, grupę o wzorze C1-4alkiloX9C1-4alkiloR28, to końcowe ugrupowanie C1-3alkilowe jest przyłączone do X1, podobnie, gdy R5 oznacza, na przykład, grupę o wzorze C2-5alkenyloR28, to ugrupowanie C2-5alkenylowe jest przyłączone do X1 i analogiczna konwencja odnosi się do innych grup. Gdy R5 oznacza grupę 1-R28prop-1-en-3-ylową, to do pierwszego atomu węgla przyłączona jest grupa R28, a trzeci atom węgla jest przyłączony do X1 i analogiczna konwencja odnosi się do innych grup.
5
Dla uniknięcia jakichkolwiek wątpliwości, należy rozumieć, że w związku o wzorze II, gdy R oznacza, na przykład, R28, zaś R28 oznacza pierścień pirolidynylowy, który ma grupę -(-O-)f(C1-4alkilo)gpierścień D, to oznacza on -O- lub grupę C1-4alkilową, która jest połączona z pierścieniem pirolidynylowym, jeżeli f i g nie oznaczają oba 0, gdy pierścień D jest połączony z pierścieniem pirolidynylowym, i analogiczna konwencja odnosi się do innych grup.
Dla uniknięcia jakichkolwiek wątpliwości, należy rozumieć, że gdy R28 ma podstawnik C1-4-alkoksyC1-4alkilowy, to ugrupowanie C1-4alkilowe jest przyłączone do R28 i analogiczna konwencja odnosi się do innych grup.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze II jak zdefiniowano poprzednio, jak również ich sole. Sole do stosowania w kompozycjach farmaceutycznych będą solami farmaceutycznie dopuszczalnymi, ale inne sole mogą być przydatne do wytwarzania związków o wzorze II i ich soli farmaceutycznie dopuszczalnych. Farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku mogą, na przykład, obejmować sole addycyjne kwasów ze związkami o wzorze II, jak zdefiniowano poprzednio, które są dostatecznie zasadowe, żeby wytworzyć takie sole. Takie sole addycyjne kwasów obejmują na przykład sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi dającymi farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takimi jak kwasy fluorowcowodorowe (zwłaszcza kwas solny lub bromowodorowy, z których szczególnie korzystny jest kwas solny), lub z kwasem siarkowym lub fosforowym, lub z kwasem trifluorooctowym, cytrynowym lub maleinowym. Ponadto, kiedy związki o wzorze II są dostatecznie kwasowe, to sole farmaceutycznie dopuszczalne można wytworzyć z zasadą nieorganiczną lub organiczną, która daje kation farmaceutycznie dopuszczalny. Takie sole z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi obejmują na przykład sól metalu alkalicznego, taką jak sól sodowa lub potasowa, sól metalu ziem alkalicznych, taką jak sól wapniowa lub magnezowa, sól amonowa lub na przykład sól z metyloaminą , dimetyloaminą , trimetyloaminą, piperydyną , morfoliną lub tris(2-hydroksyetylo)aminą.
Związek o wzorze II, lub jego sól, i inne związki według wynalazku (jak zdefiniowano dalej) można wytworzyć dowolnym sposobem znanym jako odpowiedni do wytwarzania związków chemicznie pokrewnych. Takie sposoby obejmują, na przykład, sposoby zobrazowane w europejskich opisach patentowych nr 0520722, 0566226, 0602851 i 0635498. Takie sposoby obejmują także, na przykład, syntezę w fazie stałej. Takie sposoby są opisane dalej. Niezbędne materiały wyjściowe można otrzymać normalnymi procedurami chemii organicznej. Wytwarzanie takich materiałów wyjściowych opisano w załączonych Przykładach, nie ograniczających wynalazku. Alternatywnie niezbędne materiały wyjściowe można otrzymać procedurami analogicznymi opisanych, które leżą w zakresie wiedzy specjalisty z dziedziny chemii organicznej.
Tak więc, następujące sposoby (a) do (d) są dalszym przedmiotem niniejszego wynalazku.
PL 199 802 B1
Synteza związków o wzorze II (a) Związki o wzorze II oraz ich sole można wytworzyć metodą reakcji związku o wzorze III:
(w którym (R2)m oznacza R2 i R2a jak zdefiniowano poprzednio i L1 oznacza grupę opuszczającą), ze związkiem o wzorze IV:
1 (w którym pierścień C, R1 i n mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, a Z oznacza Zb jak zde1 finiowano poprzednio), otrzymując związki o wzorze II i ich sole. Dogodną grupę opuszczającą L1 stanowi, na przykład, atom fluorowca, grupa alkoksylowa (korzystnie C1-4alkoksylowa), aryloksylowa, alkilosulfanylowa, arylosulfanylowa, alkoksyalkilosulfanylowa lub sulfonyloksylowa, na przykład atom chloru, bromu, grupa metoksylowa, fenoksylowa, metylosulfanylowa, 2-metoksyetylosulfanylowa, metanosulfonyloksylowa lub tolueno-4-sulfonyloksylowa.
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności zasady. Taką zasadę stanowi, na przykład, zasadowa amina organiczna taka jak na przykład pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, morfolina, N-metylomorfolina lub diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, tetrametyloguanidyna, lub na przykład węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Alternatywnie taką zasadę stanowi, na przykład, wodorek metalu alkalicznego, na przykład wodorek sodu, lub metalu alkalicznego lub amidek metalu ziem alkalicznych, na przykład amidek sodu, bis(trimetylosililo)amidek sodu, amidek potasu lub bis(trimetylosililo)amidek potasu. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika obojętnego lub rozcieńczalnika, na przykład eteru takiego jak tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, aromatycznego rozpuszczalnika węglowodorowego takiego jak toluen, lub dipolarnego rozpuszczalnika aprotonowego takiego jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on lub dimetylosulfotlenek. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie, na przykł ad, 10 do 150°C, korzystnie w zakresie 20 do 90°C.
Kiedy pożądane jest wytworzenie soli kwasu, to wolną zasadę można potraktować kwasem takim jak fluorowcowodór, na przykład chlorowodór, kwasem siarkowym, kwasem sulfonowym, na przykład kwasem metanosulfonowym, lub kwasem karboksylowym, na przykład kwasem octowym lub cytrynowym, stosując zwykłą procedurę.
(b) Wytwarzanie tych związków o wzorze II i ich soli, w których R2 oznacza R5X1, gdzie R5 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio i X1 oznacza -O-, można osiągnąć metodą reakcji, dogodnie w obecnoś ci zasady (jak zdefiniowano poprzednio w sposobie (a)), zwią zku o wzorze V:
PL 199 802 B1 (w którym pierścień C, R1 i n mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, Z oznacza Zb jak zdefiniowano poprzednio, a (R2)s oznacza R2a jak zdefiniowano poprzednio, zaś X1 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio w tym paragrafie, ze związkiem o wzorze VI:
R5-L1 (VI) (w którym R5 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio), L1 oznacza grupę opuszczającą, na przykład atom fluorowca lub grupę sulfonyloksylową, taką jak atom bromu, grupę metanosulfonyloksylową lub tolueno-4-sulfonyloksylową, albo L1 można wytworzyć in situ z alkoholu w normalnych warunkach reakcji Mitsunobu („Organic Reactions”, John Wiley & Sons Inc, 1992, tom 42, rozdział 2, David L. Hughes). Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady (jak zdefiniowano poprzednio w sposobie (a)) i dogodnie w obecnoś ci rozpuszczalnika oboję tnego lub rozcień czalnika (jak zdefiniowano poprzednio w sposobie (a)), dogodnie w temperaturze w zakresie, na przykład 10 do 150°C, dogodnie w temperaturze około 50°C.
(c) Związki o wzorze II i ich sole, w których R2 oznacza R5X1, gdzie R5 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio i X1 oznacza -O-, można wytworzyć metodą reakcji związku o wzorze VII:
R5-X1-H (VIII) (w którym R1, R5, pierścień C i n mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, Z oznacza Zb jak zdefiniowano poprzednio, a (R2)s oznacza R2a jak zdefiniowano poprzednio, zaś L1 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio, zaś X1 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio w tym paragrafie). Reakcję dogodnie można prowadzić w obecności zasady (jak zdefiniowano poprzednio w sposobie (a)) i korzystnie w obecności rozpuszczalnika obojętnego lub rozcieńczalnika (jak zdefiniowano poprzednio w sposobie (a)), dogodnie w temperaturze w zakresie, na przykład 10 do 150°C, dogodnie w temperaturze około 100°C.
(d) Związki o wzorze II i ich sole, w których R2 oznacza R5X1, gdzie X1 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio i R5 oznacza C1-5alkiloR113, gdzie R113 jest wybrany z jednej z następujących grup:
1) grupa X19C1-3alkilo (gdzie X19 oznacza -O-, -SO2- lub -NR115SO2- (gdzie R115 oznacza atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową);
2) grupa NR116R117 (gdzie każdy z R116 i R117, które mogą być takie same lub różne, oznacza atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową);
5 22 20 5 22
3) grupa X20C1-5alkiloX5R22 (gdzie X20 oznacza -O-, zaś X5 i R22 mają znaczenia zdefiniowane poprzednio);
4) grupa R28 (gdzie R28 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio);
5) grupa X21R29 (gdzie X21 oznacza -O-, -S- lub -NR123- (gdzie R123 oznacza grupę C1-3alkilową) i R29 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio);
6) R29 (gdzie R29 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio);
7) grupa X9C1-4alkiloR28 (gdzie X9 i R28 mają znaczenia zdefiniowane poprzednio); i
8) grupa R54(C1-4alkilo)q(X9)rR55 (gdzie q, r, X9, R54 i R55 mają znaczenia zdefiniowane poprzednio);
można wytworzyć przez poddanie związku o wzorze IX:
PL 199 802 B1 (gdzie X1 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio, R1, pierścień C i n mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, a (R2)s oznacza R2a jak zdefiniowano poprzednio, zaś L1 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio) reakcji ze związkiem o wzorze X:
R113-H (X) (w którym R113 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio), z wytworzeniem związku o wzorze II lub jego soli. Reakcję dogodnie można prowadzić w obecności zasady (jak zdefiniowano poprzednio w sposobie (a)) i korzystnie w obecnoś ci rozpuszczalnika oboję tnego lub rozcień czalnika (jak zdefiniowano poprzednio w sposobie (a)), i w temperaturze w zakresie, na przykład 0 do 150°C, dogodnie w temperaturze oko ł o 50°C.
Sposoby (a) i (b) są korzystniejsze od sposobów (c) i (d).
Sposób (a) jest korzystny od sposobów (b), (c) i (d).
127 128 (e) Wytwarzanie tych związków o wzorze II i ich soli, w których R2 oznacza -NR127R128, gdzie jeden (gdy drugi to atom wodoru) lub oba z podstawników R127 i R128 oznaczają grupę C1-3alkilową, można prowadzić metodą reakcji związków o wzorze II, w których podstawnik R2 oznacza grupę aminową, oraz środka alkilującego, korzystnie w obecności zasady jak zdefiniowano poprzednio. Takie środki alkilujące stanowią ugrupowania C1-3alkilowe mające grupę opuszczającą jak zdefiniowano poprzednio, takie jak halogenki C1-3alkilowe, na przykład chlorek, bromek lub jodek C1-3alkilu. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika obojętnego lub rozcieńczalnika (jak zdefiniowano poprzednio w sposobie (a)) i w temperaturze w zakresie, na przykład, 10 do 100°C, dogodnie w temperaturze zbliż onej do temperatury otoczenia. Wytwarzanie zwią zków o wzorze II i ich soli, w których R2 oznacza grupę aminową , można prowadzić metodą redukcji odpowiedniego związku o wzorze II, w którym podstawnik w odpowiedniej pozycji grupy chinazolinowej to grupa nitrowa. Redukcję dogodnie można prowadzić jak opisano w sposobie (i) dalej. Wytwarzanie związku o wzorze II i jego soli, w którym podstawnik w odpowiedniej pozycji grupy chinazolinowej to grupa nitrowa, moż na prowadzić sposobami opisanymi poprzednio (a-d) i dalej (i-v), stosując związek wybrany ze związków o wzorach (II-XXII), w których podstawnik w odpowiedniej pozycji grupy chinazolinowej to grupa nitrowa.
Synteza związków pośrednich 1 (i) Związki o wzorze III i ich sole, w których L1 oznacza atom fluorowca, można na przykład wytworzyć metodą chlorowcowania związku o wzorze XI:
2 2a (w którym (R2)m oznacza R2 i R2a jak zdefiniowano poprzednio).
Dogodne środki chlorowcujące obejmują halogenki kwasów nieorganicznych, na przykład chlorek tionylu, chlorek fosforu(III), tlenochlorek fosforu(V) i chlorek fosforu(V). Reakcję chlorowcowania można prowadzić w obecności rozpuszczalnika obojętnego lub rozcieńczalnika, takiego jak na przykład rozpuszczalnik chlorowcowany taki jak chlorek metylenu, trichlorometan lub tetrachlorek węgla, lub aromatycznego rozpuszczalnika węglowodorowego takiego jak benzen lub toluen, lub reakcję można prowadzić bez rozpuszczalnika. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie, na przykład, 10 do 150°C, korzystnie w zakresie 40 do 100°C.
Związki o wzorze XI i ich sole można, na przykład, wytworzyć metodą reakcji związku o wzorze XII:
PL 199 802 B1 (w którym (R2)s oznacza R2a jak zdefiniowano poprzednio, a L1 * ma znaczenie zdefiniowane poprzednio) ze związkiem o wzorze VIII jak zdefiniowano poprzednio. Reakcję dogodnie można prowadzić w obecności zasady (jak zdefiniowano poprzednio w sposobie (a)) i korzystnie w obecności rozpuszczalnika obojętnego lub rozcieńczalnika (jak zdefiniowano poprzednio w sposobie (a)), dogodnie w temperaturze w zakresie, na przykł ad 10 do 150°C, dogodnie w temperaturze okoł o 100°C.
Związki o wzorze XI i ich sole, w których R2 oznacza R5X1, i w których X1 oznacza -O-, można na przykład wytworzyć także metodą reakcji związku o wzorze XIII:
(w którym (R2)s oznacza R2a jak zdefiniowano poprzednio, zaś X1 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio w tym paragrafie) ze związkiem o wzorze VI jak zdefiniowano poprzednio. Reakcję można prowadzić, na przykład, jak opisano dla sposobu (b) poprzednio. Następnie grupę piwaloiloksymetylową można odszczepić przez poddanie produktu reakcji z zasadą taką jak, na przykład, wodny roztwór amoniaku, trietyloamina w wodzie, wodorotlenek lub alkanolan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, korzystnie wodny roztwór amoniaku, wodny roztwór wodorotlenku sodu lub wodny roztwór wodorotlenku potasu, w polarnym rozpuszczalniku protonowym takim jak alkohol, na przykład metanol lub etanol. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie 20 do 100°C, korzystnie w zakresie 20 do 50°C.
Związki o wzorze XI i ich sole można także wytworzyć cyklizując związek o wzorze XIV:
u
(XIV)
2 2a 1 (w którym (R2)m oznacza R2 i R2a jak zdefiniowano poprzednio, zaś A1 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową (korzystnie C1-4alkoksylową) lub aminową), otrzymując dzięki temu związek o wzorze XI lub jego sól. Cyklizację można prowadzić metodą reakcji związku o wzorze XIV, gdzie A1 oznacza grupę hydroksylową lub alkoksylową, z formamidem lub jego równoważnikiem skutecznie powodującym cyklizację, dzięki czemu otrzymuje się związek o wzorze XI lub jego sól, taką jak chlorek [3-(dimetyloamino)-2-azaprop-2-enylideno]dimetyloamoniowy. Cyklizację dogodnie prowadzi się w obecności formamidu jako rozpuszczalnika lub w obecności rozpuszczalnika obojętnego lub rozcieńczalnika takiego jak eter, na przykład 1,4-dioksan. Cyklizację dogodnie prowadzi się w podwyższonej temperaturze, korzystnie w zakresie 80 do 200°C. Związki o wzorze XI można także wytworzyć cyklizując związek o wzorze XIV, gdzie A1 oznacza grupę aminową, z kwasem mrówkowym lub jego równoważnikiem skutecznie powodującym cyklizację, dzięki czemu otrzymuje się związek o wzorze XI lub jego sól. Równoważniki kwasu mrówkowego skutecznie powodujące cyklizację obejmują na przykład tri-C1-4alkoksymetan, na przykład trietoksymetan i trimetoksymetan. Cyklizację dogodnie prowadzi się w obecności katalitycznej ilości bezwodnego kwasu, takiego jak kwas sulfonowy, na przykład kwas p-toluenosulfonowy, i w obecności rozpuszczalnika obojętnego lub rozcieńczalnika, takiego jak na przykład rozpuszczalnik chlorowcowany taki jak chlorek metylenu, trichlorometan lub tetrachlorek węgla, eteru takiego jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, lub aromatycznego rozpuszczalnika węglowodorowego takiego jak toluen. Cyklizację dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie, na przykład 10 do 100°C, korzystnie w zakresie 20 do 50°C.
PL 199 802 B1
Związki o wzorze XIV i ich sole można na przykład wytworzyć metodą redukcji grupy nitrowej w zwią zku o wzorze XV:
2 2a 1 (w którym (R2)m oznacza R2 i R2a jak zdefiniowano poprzednio, zaś A1 ma znaczenia zdefiniowane poprzednio), z wytworzeniem związku o wzorze XIV, jak zdefiniowano poprzednio. Redukcję grupy nitrowej dogodnie można prowadzić dowolną z procedur znanych dla takiego przekształcenia. Redukcję można prowadzić, na przykład, mieszając roztwór nitrozwiązku pod ciśnieniem 1 do 4 atmosfer wodoru w obecności rozpuszczalnika obojętnego lub rozcieńczalnika jak zdefiniowano poprzednio w obecności metalu skutecznie katalizującego reakcje uwodornienia takiego jak pallad lub platyna. Dalszym środkiem redukującym jest, na przykład, aktywowany metal taki jak aktywowane żelazo (wytworzone na przykład przez przemywanie sproszkowanego żelaza rozcieńczonym roztworem kwasu takiego jak kwas solny). Tak więc, na przykład, redukcję można prowadzić ogrzewając nitrozwiązek pod ciśnieniem 2 atmosfer wodoru w obecności aktywowanego metalu i rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika takiego jak mieszanina wody i alkoholu, na przykład metanolu lub etanolu, w temperaturze w zakresie, na przykład 50 do 150°C, dogodnie w temperaturze około 70°C.
Związki o wzorze XV i ich sole można na przykład wytworzyć metodą reakcji związku o wzorze XVI:
2a 1 1 (w którym (R2)s oznacza R2a jak zdefiniowano poprzednio, L1 i A1 mają znaczenia zdefiniowane poprzednio) ze związkiem o wzorze VIII jak zdefiniowano poprzednio, otrzymując związek o wzorze XV. Reakcję związków o wzorach XVI i VIII dogodnie prowadzi się w warunkach jak opisano dla sposobu (c) poprzednio.
5 1 1
Związki o wzorze XV i ich sole, w których R2 oznacza R5X1 i gdzie X1 oznacza -O-, można na przykład wytworzyć także metodą reakcji związku o wzorze XVII:
2a 1 (w którym (R2)s oznacza R2a jak zdefiniowano poprzednio, a A1 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio, zaś X1 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio w tym paragrafie) ze związkiem o wzorze VI jak zdefiniowano poprzednio, otrzymując związek o wzorze XV jak zdefiniowano poprzednio. Reakcję związków o wzorach XVII i VI dogodnie prowadzi się w warunkach jak opisano dla sposobu (b) poprzednio.
5 1 1
Związki o wzorze III i ich sole, w których R2 oznacza R5X1 i gdzie X1 oznacza wiązanie bezpośrednie, można wytworzyć na przykład jak opisano wyżej ze związku o wzorze XI, w którym grupa R5 jest już obecna w związkach pośrednich (na przykład w związku o wzorze XV) stosowanych do wytworzenia związku o wzorze XI.
PL 199 802 B1
Związki o wzorze III i ich sole, w których R2 oznacza R5X1 i gdzie X1 oznacza -O-, można także wytworzyć na przykład metodą reakcji związku o wzorze XVIII:
(w którym (R2)s oznacza R2a jak zdefiniowano poprzednio, X1 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio w tym paragrafie i L2 oznacza opuszczającą grupę zabezpieczającą) ze związkiem o wzorze VI jak zdefiniowano poprzednio, otrzymując dzięki temu związek o wzorze III, w którym L1 jest reprezentowana przez L2.
Dogodnie stosuje się związek o wzorze XVIII, w którym L2 oznacza grupę fenoksylową, która może jeśli to pożądane mieć do 5 podstawników, korzystnie do 2 podstawników, wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę nitrową i cyjanową. Reakcję można dogodnie prowadzić w warunkach jak opisano dla sposobu (b) poprzednio.
Związki o wzorze XVIII i ich sole można na przykład wytworzyć odbezpieczając związek o wzorze XIX:
(w którym (R2)s oznacza R2a jak zdefiniowano poprzednio, a L2 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio, P1 oznacza grupę zabezpieczającą i X1 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio w dziale opisującym związki o wzorze XVIII). Wybór grupy zabezpieczającej P1 leży w zakresie normalnej wiedzy chemika organika, przykładem są grupy opisane w normalnych podręcznikach, takich jak „Protective Groups in Organic Synthesis” T.W. Greene i R.G.M. Wuts, wyd. 2, Wiley 1991, w tym pochodne N-sulfonylowe (na przykład, grupy p-toluenosulfonylowe), karbaminiany (na przykład, grupy t-butylokarbonylowe), pochodne N-alkilowe (na przykład, grupy 2-chloroetylowe, benzylowe) i pochodne aminoacetalowe (na przykład grupy benzyloksymetylowe). Usuwanie takiej grupy zabezpieczającej można prowadzić dowolną z procedur znanych dla takiego przekształcenia, wraz z warunkami reakcji podanymi w normalnych podręcznikach takich jak podany poprzednio, albo procedurą pokrewną. Odbezpieczanie można prowadzić technikami znanymi w literaturze, na przykład, kiedy P1 oznacza grupę benzylową, to odbezpieczanie można prowadzić metodą hydrogenolizy lub działaniem kwasu trifluorooctowego.
Jeden związek o wzorze III można, jeśli to pożądane, przekształcić w inny związek o wzorze III, w którym grupa L1 jest odmienna. Tak więc na przykład związek o wzorze III, w którym L1 ma znaczenie inne niż atom fluorowca, na przykład oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenoksylową, można przekształcić w związek o wzorze III, w którym L1 oznacza atom fluorowca, metodą hydrolizy związku o wzorze III (w którym L1 ma znaczenie inne niż atom fluorowca), otrzymując związek o wzorze XI jak zdefiniowano poprzednio, a następnie wprowadzając halogenek do związku o wzorze XI, tak otrzymanego jak zdefiniowano poprzednio, z wytworzeniem związku o wzorze III, w którym L1 oznacza atom fluorowca.
(ii) Związki o wzorze IV i ich sole, w których pierścień C oznacza grupę indolilową, można wytworzyć dowolnym ze sposobów znanych w technice, takim jak na przykład sposoby opisane w „Indoles Part I”, „Indoles Part II”, 1972 John Wiley & Sons Ltd i „Indoles Part III” 1979, John Wiley & Sons Ltd, red. W.J. Houlihan.
PL 199 802 B1
Przykłady wytwarzania indoli są podane w Przykładach dalej, takie jak Przykłady 48, 237, 242,
250 i 291.
Związki o wzorze IV i ich sole, w których pierścień C oznacza grupę chinolinylową, można wytworzyć dowolnym ze sposobów znanych w technice, takim jak na przykład sposoby opisane w „Chemistry of Heterocyclic Compounds: Chinolines Parts I, II i III”, 1982 (Interscience Publications) John Wiley & Sons Ltd, red. G. Jones, i w „Comprehensive Heterocyklic Chemistry Vol. II by A.R. Katritzky”, 1984 Pergamon Press, red. A.J. Boulton i A. McKillop.
(iii) Związki o wzorze V jak zdefiniowano poprzednio i ich sole można wytworzyć odbezpieczając związek o wzorze XX:
(w którym pierścień C, R1, P1 i n mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, (R2)s oznacza R2a jak zdefiniowano poprzednio, Z oznacza Zb jak zdefiniowano poprzednio, zaś X1 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio w dziale opisującym związki o wzorze V) sposobem na przykład jak opisano w punkcie (i) wyż ej.
Związki o wzorze XX i ich sole można wytworzyć poddając reakcji związki o wzorach XIX i IV jak zdefiniowano poprzednio, w warunkach opisanych w punkcie (a) poprzednio, z wytworzeniem związku o wzorze XX lub jego soli.
(iv) Związki o wzorze VII i ich sole można wytworzyć metodą reakcji związku o wzorze XXI:
2a 1 (w którym (R2)s oznacza R2a jak zdefiniowano poprzednio i każdy L1 ma znaczenia zdefiniowane poprzednio i L1 w pozycji 4 oraz drugi L1 w dalszej pozycji pierścienia chinazolinowego mogą być takie same lub różne) ze związkiem o wzorze IV jak zdefiniowano poprzednio, przy czym reakcję na przykład prowadzi się sposobem jak opisano w punkcie (a) wyżej.
(v) Związki o wzorze IX jak zdefiniowano poprzednio i ich sole można na przykład wytworzyć metodą reakcji związków o wzorze V jak zdefiniowano poprzednio ze związkami o wzorze XXII:
L1-C1-5alkilo-L1 (XXII) (w którym L1 ma znaczenie zdefiniowane poprzednio), otrzymując związek o wzorze IX lub jego sól. Reakcję można prowadzić na przykład sposobem jak opisano w punkcie (b) wyżej.
Kiedy potrzebna jest farmaceutycznie dopuszczalna sól związku o wzorze II, to można ją otrzymać, na przykład, metodą reakcji wspomnianego związku z, na przykład, kwasem, stosując zwykłą procedurę, przy czym kwas ma farmaceutycznie dopuszczalny anion.
Wiele ze związków pośrednich zdefiniowanych niniejszym, na przykład, związki o wzorach V, VII, IX i XX, to związki nowe. Związki te wytwarza się jak opisano niniejszym i/lub sposobami znanymi specjalistom w dziedzinie chemii organicznej.
Pożądana jest identyfikacja związków, które mocno hamują aktywność kinazy tyrozynowej związaną z receptorami VEGF, takimi jak Flt i/lub KDR, i które hamują rozwój naczyń i/lub zwiększoną przenikalność naczyń. Te właściwości można ocenić, na przykład, stosując jedną lub więcej procedur przedstawionych poniżej:
(a) Test hamowania receptorowej kinazy tyrozynowej in vitro
PL 199 802 B1
To oznaczenie określa zdolność związku testowanego do hamowania aktywności kinazy tyrozynowej. DNA kodujące domeny cytoplazmatyczne receptorów VEGF, FGF lub EGF można otrzymać metodą syntezy totalnej genu (Edwards M., International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) albo przez klonowanie. Następnie można je poddawać ekspresji w odpowiednim układzie ekspresyjnym z wytworzeniem polipeptydu o aktywnoś ci kinazy tyrozynowej. Na przykł ad stwierdzono, ż e domeny cytoplazmatyczne receptorów VEGF, FGF i EGF, które zostały otrzymane przez ekspresję białka rekombinacyjnego w komórkach owadów, wykazują wewnętrzną aktywność kinazy tyrozynowej. W przypadku receptora VEGF Flt (numer dostępu Genbank X51602), fragment 1,7 kb DNA kodujący większość domeny cytoplazmatycznej, rozpoczynający się od metioniny 783 i obejmujący kodon terminacji, który opisali Shibuya i in. (Oncogene, 1990, 5: 519-524), wydzielono z cDNA i sklonowano do wektora przenoszenia bakulowirusa (na przykład pAcYM1 (patrz Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King i R.D. Possee, Chapman i Hall, 1992) lub pAc360 lub pBlueBacHis (dostępne z firmy Invitrogen Corporation)). Ten rekombinacyjny konstrukt współ transfekowano do komórek owadów (na przykład Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) razem z wirusowym DNA (np. Pharmingen BaculoGold) w celu wytworzenia rekombinacyjnego bakulowirusa. (Szczegóły sposobów składania cząsteczek rekombinacyjnego DNA oraz wytwarzania i stosowania rekombinacyjnego bakulowirusa można znaleźć w normalnych podręcznikach, na przykład Sambrook i in., 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, wyd. 2, Cold Spring Harbour Laboratory Press oraz O'Reilly i in., 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W.H. Freeman i Co, New York). Dla innych kinaz tyrozynowych do stosowania w oznaczeniach w podobny sposób można sklonować i poddać ekspresji fragmenty cytoplazmatyczne zaczynając od metioniny 806 (KDR, numer dostępu Genbank L04947), metioniny 668 (receptor EGF, numer dostępu Genbank X00588) i metioniny 399 (receptor FGF R1, numer dostępu Genbank X51803).
Dla uzyskania ekspresji aktywności kinazy tyrozynowej cFlt, komórki Sf21 infekowano wirusem rekombinacyjnym cFlt o czystości z jednej łysinki przy wielokrotności infekcji równej 3 i zebrano po 48 godzinach. Zebrane komórki przemyto oziębionym w lodzie roztworem soli fizjologicznej zbuforowanym fosforanem (PBS) (10 mM fosforanu sodu pH 7,4, 138 mM chlorku sodu, 2,7 mM chlorku potasu), a nastę pnie ponownie zawieszono w ozię bionym w lodzie HNTG/PMSF (20 mM Hepes pH 7,5, 150 mM chlorku sodu, 10% obj. glicerolu, 1% obj. Triton X100, 1,5 mM chlorku magnezu, 1 mM kwasu
Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraoctowego eteru bis(e-aminoetylowego) glikolu etylenowego (EGTA), 1 mM PMSF (fluorku fenylometylosulfonylu); PMSF dodaje się tuż przed użyciem ze świeżo wytworzonego 100 mM roztworu w metanolu) stosując 1 ml HNTG/PMSF na 10 milionów komórek. Zawiesinę wirowano przez 10 minut przy 13000 obr/min w temperaturze 4°C, supernatant (podstawowy roztwór enzymu) usunięto i przechowywano w porcjach w temperaturze -70°C. W oznaczeniu każdą nową partię podstawowego roztworu enzymu miareczkowano przez rozcieńczenie rozcieńczalnikiem enzymu (100 mM Hepes pH 7,4, 0,2 mM ortowanadanu sodu, 0,1% obj. Triton X100, 0,2 mM ditiotreitu). Dla typowej partii, podstawowy roztwór enzymu rozcieńcza się 1 do 2000 rozcieńczalnikiem enzymu i 50 μΐ rozcieńczonego enzymu używa się do każdego dołka testowego.
Roztwór podstawowy substratu wytworzonego z bezładnego kopolimeru zawierającego tyrozynę, na przykład poli (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), przechowywano jako roztwór podstawowy 1 mg/ml w PBS w temperaturze -20°C i rozcieńczano 1 do 500 przy użyciu PBS w celu pokrywania płytek.
Na dzień przed oznaczeniem 100 μl rozcieńczonego roztworu substratu dozowano do wszystkich dołków płytek testowych (płytki immunologiczne Nunc maxisorp o 96 dołkach), które uszczelniono i pozostawiono przez noc w temperaturze 4°C.
W dniu oznaczenia roztwór substratu odrzucono i dołki płytki testowej przemyto raz przy użyciu PBST (PBS zawierającego 0,05% obj. Tween 20) i raz przy użyciu 50 mM Hepes pH 7,4.
Testowane związki rozcieńczono 10% dimetylosulfotlenkiem (DMSO) i 25 μl rozcieńczonego związku przeniesiono do dołków w przemytych płytkach testowych. „Całkowite” dołki kontrolne zawierały 10% DMSO zamiast związku. Dwadzieścia mikrolitrów 40 mM chlorku manganu(II) zawierającego 8 μM adenozyno-5'-trifosforanu (ATP) dodano do wszystkich dołków testowych z wyjątkiem „ślepych” dołków kontrolnych, które zawierały chlorek manganu(II) bez ATP. W celu rozpoczęcia reakcji do każdego dołka dodano 50 μl świeżo rozcieńczonego enzymu i płytki inkubowano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Następnie ciecz odrzucono i dołki przemyto dwukrotnie przy użyciu PBST. Sto mikrolitrów mysiej IgG przeciwciała antyfosfotyrozyny (produkt Upstate Biotechnology Inc. nr 05-321), rozcieńczono 1 do 6000 przy użyciu PBST zawierającego 0,5% wag./obj. albuminy surowicy wołowej (BSA), dodano do każdego dołka i płytki inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej
PL 199 802 B1 przed odrzuceniem cieczy i dwukrotnym przemyciem dołków przy użyciu PBST. Sto mikrolitrów peroksydazy z chrzanu (HRP)-związanej z owczym przeciwciałem antymysim Ig (produkt Amersham nr NXA 931), rozcieńczono 1 do 500 przy użyciu PBST zawierającego 0,5% wag./obj. BSA, dodano i pł ytki inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej przed odrzuceniem cieczy i dwukrotnym przemyciem dołków przy użyciu PBST. Do każdego dołka dodano sto mikrolitrów roztworu kwasu 2,2'-azyno-bis(3-etylobenzotiazolino-6-sulfonowego) (ABTS), świeżo wytworzono przy użyciu jednej tabletki 50 mg ABTS (produkt Boehringer nr 1204 521) w 50 ml świeżo wytworzonego 50 mM buforu fosforanowo-cytrynianowego pH 5,0 + 0,03% nadboranu sodu (wytworzonego z 1 kapsułki buforu fosforanowo-cytrynianowego z nadboranem sodu (PCSB) (produkt Sigma nr P4922) na 100 ml wody destylowanej). Następnie płytki inkubowano przez 20-60 minut w temperaturze pokojowej, aż wartość gęstości optycznej „całkowitych” dołków kontrolnych, zmierzona przy 405 nm przy użyciu spektrofotometru do odczytywania płytek, wynosiła w przybliżeniu 1,0. „Ślepe” (bez ATP) i „całkowite” (bez związku) wartości kontrolne stosowano do określania zakresu rozcieńczeń testowanego związku, który dawał 50% hamowanie aktywności enzymu.
(b) Oznaczenie rozrostu HUVEC in vitro
To oznaczenie określa zdolność związku testowanego do hamowania stymulowanego czynnikiem wzrostowym rozrostu ludzkich komórek śródbłonkowych żyły pępkowej (HUVEC, ang. human umbilical vein endothelial cells).
Komórki HUVEC wydzielono w MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5% obj. płodowej surowicy cielęcej (FCS) i rozmieszczono (w pasażu 2 do 8), w MCDB 131 + 2% obj. FCS + 3 μg/ml heparyny + 1 μg/ml hydrokortyzonu, przy stężeniu 1000 komórek/dołek w płytkach o 96 dołkach. Po co najmniej 4 godzinach dozowano do nich właściwy czynnik wzrostowy (tj. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml lub b-FGF 0,3 ng/ml) i związek. Następnie hodowle inkubowano przez 4 dni w temperaturze 37°C z 7,5% CO2. Na 4 dzień hodowle dopełniono 1 μCi/dołek trytowanej tymidyny (produkt Amersham nr TRA 61) i inkubowano przez 4 godziny. Komórki zebrano przy użyciu urządzenia zbierającego do płytek o 96 dołkach (Tomtek), a następnie testowano włączenie trytu licznikiem płytek Beta. Włączenie radioaktywności do komórek, wyrażone jako cpm (zliczenia na minutę), stosowano do pomiaru hamowania przez związki rozrostu komórek stymulowanego czynnikiem wzrostowym.
(c) Model chorobowy nowotworu stałego in vivo
Ten test mierzy zdolność związków do hamowania wzrostu stałego nowotworu.
Heteroprzeszczepy nowotworów CaLu-6 umieszczono w bokach samic myszy rasy Swiss nu/nu bez grasicy, metodą podskórnego wstrzyknięcia 1 x 106 komórek CaLu-6/mysz w 100 μl 50% (obj.) roztworu Matrigel w pożywce do hodowli bez surowicy. Po dziesięciu dniach od wszczepienia komórek, myszy pogrupowano po 8-10 dla osiągnięcia porównywalnych średnich objętości w grupach. Nowotwory mierzono stosując cyrkiel Verniera i objętości liczono jako:
(l x w) x ^(l x w) x (π/6), gdzie l to najdłuższa średnica, zaś w to średnica prostopadła do najdłuższej. Testowane związki podawano doustnie raz dziennie przez co najmniej 21 dni, a zwierzęta kontrolne otrzymywały rozcieńczalnik związku. Nowotwory mierzono dwa razy na tydzień. Poziom hamowania wzrostu obliczano przez porównanie średniej objętości nowotworu grupy kontrolnej względem grupy leczonej przy użyciu testu T Studenta i/lub testu sum rang Manna-Whitneya. Działanie hamujące leczenia związkiem uważano za znaczące, gdy p < 0,05.
W dalszym aspekcie przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera związek o wzorze II jak zdefiniowano poprzednio lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką lub nośnikiem.
Kompozycja może mieć postać przydatną do podawania doustnego, na przykład jako tabletka lub kapsułka, do wstrzyknięcia pozajelitowego (w tym dożylnego, podskórnego, domięśniowego, donaczyniowego lub wlewu) na przykład jako sterylny roztwór, zawiesina lub emulsja, do podawania miejscowego, na przykład jako maść lub krem, albo do podawania doodbytniczego, na przykład jako czopek. W ogólności powyższe kompozycje można wytworzyć w typowy sposób przy użyciu typowych zaróbek.
Kompozycje według niniejszego wynalazku dogodnie podaje się w jednostkowej postaci dawkowania. Związek normalnie podawać się będzie zwierzęciu ciepłokrwistemu przy dawce jednostkowej w zakresie 5-5000 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała zwierzęcia, tj. w przybliżeniu 0,1-100 mg/kg. Przewiduje się dawkę jednostkową w zakresie, na przykład, 1-100 mg/kg, korzystnie 1-50 mg/kg
PL 199 802 B1 i to normalnie dostarcza dawkę skuteczną terapeutycznie. Jednostkowa postać dawkowania taka jak tabletka lub kapsułka będzie zazwyczaj zawierać, na przykład, 1-250 mg składnika aktywnego.
Związki o wzorze II lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole jak zdefiniowano poprzednio nadają się do stosowania w sposobie leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego.
Stwierdziliśmy, że związki według niniejszego wynalazku hamują aktywność receptorowej kinazy tyrozynowej VEGF, a więc są interesujące ze względu na ich działanie przeciw rozwojowi naczyń i/lub ich zdolność do powodowania zmniejszania przenikalności naczyń.
Związek o wzorze II, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, nadaje się do stosowania jako lek, dogodnie związek o wzorze II, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, nadaje się do stosowania jako lek do uzyskiwania działania przeciw rozwojowi naczyń i/lub zmniejszającego przenikalność naczyń u zwierzęcia ciepłokrwistego takiego jak człowiek.
Zatem związek o wzorze II, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól nadaje się do wytwarzania leku do stosowania przy uzyskiwaniu działania przeciw rozwojowi naczyń i/lub zmniejszającego przenikalność naczyń u zwierzęcia ciepłokrwistego takiego jak człowiek.
Zgodnie z dalszym aspektem, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze II jak zdefiniowano poprzednio, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu stanów chorobowych związanych z rozwojem naczyń i/lub zwiększoną przenikalnością takich jak rak, cukrzyca, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, mięsak Kaposiego, naczyniak krwionośny, nefropatie ostre i przewlekłe, ogniska miażdżycowe, nawrót zwężenia tętnic, choroby autoimmunologiczne, ostre zapalenie, nadmierne bliznowacenie i zrosty, endometrioza, dysfunkcyjne krwawienie macicze oraz choroby oczne z rozrostem naczyń siatkówki u zwierzęcia ciepłokrwistego takiego jak człowiek.
Zgodnie z dalszym aspektem, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze II jak zdefiniowano poprzednio, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu raka.
Jak stwierdzono wyżej, wielkość dawki wymagana do terapeutycznego lub profilaktycznego leczenia poszczególnego stanu chorobowego będzie się koniecznie zmieniać zależnie od leczonego, drogi podawania i ciężkości leczonej choroby. Korzystnie wykorzystuje się dzienną dawkę w zakresie 1-50 mg/kg. Jednak dzienna dawka będzie się koniecznie zmieniać zależnie od leczonego, drogi podawania i ciężkości leczonej choroby. Odpowiednio optymalne dawkowanie może określić praktyk leczący poszczególnego pacjenta.
Leczenie przeciw rozwojowi naczyń i/lub zmniejszające przenikalność naczyń zdefiniowane poprzednio może być stosowane jako wyłączna terapia albo może obejmować, oprócz związku według wynalazku, jedną lub więcej innych substancji i/lub terapii. Takie leczenie skojarzone można uzyskać na drodze równoczesnego, kolejnego lub osobnego podawania poszczególnych składników leczenia. W dziedzinie onkologii medycznej normalną praktyką jest stosowanie kombinacji różnych postaci leczenia do leczenia każdego pacjenta mającego raka. W onkologii medycznej innymi składnikami takiego leczenia skojarzonego oprócz leczenia przeciw rozwojowi naczyń i/lub zmniejszającego przenikalność naczyń zdefiniowanego poprzednio mogą być: chirurgia, radioterapia lub chemioterapia. Taka chemioterapia może obejmować trzy główne kategorie środków terapeutycznych:
(i) inne środki przeciw rozwojowi naczyń, które działają mechanizmami innymi niż zdefiniowano poprzednio (na przykład linomid, inhibitory funkcji integryny ανβ3, angiostatyna, razoksyna, talidomid), i w tym środki skierowane przeciw naczyniom (na przykład fosforan kombretastatyny i środki uszkadzające naczynia opisane w opisie międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 99/02166, którego cała zawartość stanowi odnośnik dla niniejszego, (na przykład O-fosforan N-acetylokolchinolu));
(ii) środki cytostatyczne takie jak antyestrogeny (na przykład tamoksyfen, toremifen, raloksyfen, droloksyfen, jodoksyfen), progestogeny (na przykład octan megestrolu), inhibitory aromatazy (na przykład anastrozol, letrazol, worazol, eksemestan), antyprogestogeny, antyandrogeny (na przykład flutamid, nilutamid, bikalutamid, octan cyproteronu), agonisty i antagonisty LHRH (na przykład octan gosereliny, luprolid), inhibitory 5a-dihydroreduktazy testosteronu (na przykład finasteryd), środki przeciwinwazyjne (na przykład inhibitory metaloproteinazy takie jak marimastat i inhibitory funkcji receptorowej aktywatora urokinazy plazminogenu) i inhibitory funkcji czynnika wzrostowego, (takie czynniki wzrostowe obejmują na przykład płytkowy czynnik wzrostu i hepatocytowy czynnik wzrostu takie inhibitory obejmują przeciwciała czynnika wzrostowego, przeciwciała czynnika receptora wzrostowego, inhibitory kinazy tyrozynowej i inhibitory kinazy serynowej/treoninowej); i
PL 199 802 B1 (iii) leki przeciwrozrostowe/przeciwnowotworowe i ich połączenia, jakie stosuje się w onkologii medycznej, takie jak antymetabolity (na przykład antifolany takie jak metotreksat, fluoropirymidyny takie jak 5-fluorouracyl, analogi puryn i adenozyny, arabinozyd cytozyny); antybiotyki przeciwnowotworowe (na przykład antracykliny takie jak doksorubicyna, daunomycyna, epirubicyna i idarubicyna, mitomycyna-C, daktynomycyna, mitramycyna); pochodne platyny (na przykład cisplatyna, karboplatyna); środki alkilujące (na przykład iperyt azotowy, melfalan, chlorambucyl, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrozomoczniki, tiotepa); środki przeciwmitotyczne (na przykład alkaloidy barwinka takie jak winkrystyna i taksoidy takie jak taksol, taksoter); inhibitory topoizomerazy (na przykład epipodofilotoksyny takie jak etopozyd i tenipozyd, amsakryna, topotekan, a także irynotekan); także enzymy (na przykład asparaginaza); i inhibitory syntazy tymidylanowej (na przykład raltitreksed);
a dodatkowe typy środków chemioterapeutycznych obejmują:
(iv) modyfikatory odpowiedzi biologicznej (na przykład interferon); i (v) przeciwciała (na przykład edrekolomab).
Na przykład takie leczenie skojarzone można uzyskać na drodze równoczesnego, kolejnego lub osobnego podawania związku o wzorze II jak zdefiniowano poprzednio, i środka skierowanego przeciw naczyniom opisanego w WO 99/02166 takiego jak O-fosforan N-acetylokolchinolu (Przykład 1 z WO 99/02166).
Jak stwierdzono wyżej, związki zdefiniowane w niniejszym wynalazku są interesujące ze względu na ich działanie przeciw rozwojowi naczyń i/lub zmniejszające przenikalność naczyń. Oczekuje się, że takie związki według wynalazku będą przydatne w szerokim zakresie stanów chorobowych obejmujących raka, cukrzycę, łuszczycę, reumatoidalne zapalenie stawów, mięsaka Kaposiego, naczyniaka krwionośnego, nefropatie ostre i przewlekłe, ogniska miażdżycowe, nawrót zwężenia tętnic, choroby autoimmunologiczne, ostre zapalenie, nadmierne bliznowacenie i zrosty, endometriozy, dysfunkcyjne krwawienie macicze i choroby oczne z rozrostem naczyń siatkówki. W szczególności oczekuje się, że takie związki według wynalazku będą dogodnie spowalniać rozrost pierwotnych i nawracających nowotworów stałych, na przykład, okrężnicy, sutka, prostaty, płuc i skóry. Szczególniej oczekuje się, że takie związki według wynalazku będą hamować rozrost tych pierwotnych i nawracających nowotworów stałych, które są związane z VEGF, zwłaszcza tych, których szybkości obrotu metabolicznego dla ich rozrostu i rozprzestrzeniania znacząco zależą od VEGF, w tym na przykład, pewnych nowotworów okrężnicy, sutka, prostaty, płuc, sromu i skóry.
Poza ich zastosowaniem w medycynie leczniczej, związki o wzorze II i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są także przydatne jako narzędzia farmakologiczne do opracowania i standaryzacji układów testowych in vitro i in vivo do oceny działania inhibitorów aktywności receptorowej kinazy tyrozynowej VEGF u zwierząt laboratoryjnych takich jak koty, psy, króliki, małpy, szczury i myszy, jako część poszukiwania nowych środków leczniczych.
Należy rozumieć, że gdziekolwiek w niniejszym opisie stosowane jest określenie „eter”, to odnosi się ono do eteru dietylowego.
Wynalazek zostanie teraz zilustrowany w następujących nie ograniczających go Przykładach, w których, o ile nie podano inaczej:
(i) odparowania prowadzono na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem, a procedury przerobu wykonywano po usunięciu przez sączenie pozostałych substancji stałych takich jak środki suszące;
(ii) operacje wykonywano w temperaturze otoczenia, to znaczy w zakresie 18-25°C i pod osłoną atmosfery gazu obojętnego takiego jak argon;
(iii) chromatografię kolumnową (procedurą rzutową) i chromatografię cieczową średniociśnieniową (MPLC) prowadzono na żelu krzemionkowym Merck Kieselgel (Art. 9385) lub krzemionce z odwróconymi fazami Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) otrzymanych z firmy E. Merck, Darmstadt, RFN;
(iv) wydajności są podane tylko dla ilustracji i niekoniecznie są największymi możliwymi do uzyskania;
(v) temperatury topnienia są niekorygowane i były oznaczane przy użyciu automatycznego aparatu do pomiaru temperatury topnienia Mettler SP62, aparatu z łaźnią olejową lub aparatu Kofflera z ogrzewanym stolikiem.
(vi) struktury produktów końcowych o wzorze II były potwierdzane technikami magnetycznego rezonansu jądrowego (ogólnie protonowego) (NMR) i spektroskopii masowej; proton wartości przesunięcia chemicznego rezonansu magnetycznego mierzono w skali delta, a wielokrotności pików podano jak następuje: s, singlet; d, dublet; t, tryplet; m, multiplet; br, szeroki; q, kwartet, quin, kwintet;
PL 199 802 B1 (vii) związki pośrednie ogólnie nie były w pełni charakteryzowane, a czystość oceniano metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC), wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), podczerwieni (IR) lub analizy NMR;
(viii) HPLC wykonywano w dwóch różnych zestawach warunków:
1) na kolumnie TSK Gel super ODS 2 μΜ 4,6 mm x 5 cm, eluowanej gradientem metanolu w wodzie (zawierającego 1% kwasu octowego) 20 do 100% w ciągu 5 minut. Szybkość przepływu 1,4 ml/minutę. Detekcja: UV przy 254 nm i rozpraszanie światła;
2) na kolumnie TSK Gel super ODS 2 μM 4,6 mm x 5 cm, eluowanej gradientem metanolu w wodzie (zawierającego 1% kwasu octowego) 0 do 100% w ciągu 7 minut. Szybkość przepływu 1,4 ml/minutę. Detekcja: UV przy 254 nm i rozpraszanie światła.
(ix) eter naftowy odnosi się do frakcji wrzącej między 40-60°C (x) zastosowano następujące skróty:
DMF N,N-dimetyloformamid
DMSO dimetylosulfotlenek
TFA kwas trifluorooctowy
NMP 1-metylo-2-pirolidynon
THF tetrahydrofuran
HMDS 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazan
HPLC RT czas retencji HPLC
DEAD azodikarboksylan dietylu
DMA dimetyloacetamid
DMAP 4-dimetyloaminopirydyna
P r z y k ł a d 1
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (225 mg, 0,67 mmol), węglanu potasu (106 mg, 0,77 mmol) i 6-hydroksychinoliny (112 mg, 0,77 mmol) w DMF (7,5 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 5 godzin i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 1M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (40 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez parę minut. Surową substancję stałą odsączono i przemyto wodą. Otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w dichlorometanie (2 ml) i przesączono przez bibułę filtracyjną. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono, otrzymując 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(chinolin-6-yloksy)chinazolinę (163 mg, 55%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,98 (m, 2H); 2,40 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H)
MS-ESI: 447 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,9 H 5,7 N 12,4
C25H26N4O4 0,5 H2O Wymaga C 65,9 H 6,0 N 12,3%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 2-amino-4-benzyloksy-5-metoksy-benzamidu (10 g, 0,04 mol), (J. Med. Chem. 1977, tom 20, 146-149), i odczynnika Golda (7,4 g, 0,05 mol) w dioksanie (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Octan sodu (3,02 g, 0,037 mol) i kwas octowy (1,65 ml, 0,029 mol) dodano do mieszaniny reakcyjnej i ogrzewano ją przez dalsze 3 godziny. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, do pozostałości dodano wodę, substancję stałą odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Rekrystalizacja z kwasu octowego dała 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, 84%).
7-Benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (35 g, 124 mmol) zawieszono w chlorku tionylu (440 ml) i DMF (1,75 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Chlorek tionylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość trzykrotnie oddestylowano azeotropowo z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w NMP (250 ml), otrzymując roztwór 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny.
Fenol (29,05 g, 309 mmol) rozpuszczono w NMP (210 ml), chłodząc dodano porcjami wodorek sodu (11,025 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Lepką zawiesinę rozcieńczono NMP (180 ml) i mieszano przez noc. Dodano roztwór 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny i zawiesinę mieszano w temperaturze 100°C przez 2,5 godziny. Zawiesinę zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia i wylano do wody (1,5 l) energicznie mieszając. Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono
PL 199 802 B1 w dichlorometanie, przemyto solanką i przesączono przez bibułę filtracyjną. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie roztarto z eterem, otrzymując 7-benzyloksy-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (87,8 g, 83%) jako bladokremową substancję stałą.
1H NMR: (CDCl3) 4,09 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,42 (m, 12H); 7,63 (s, 1H)
MS-ESI: 359 (MH)+
7-Benzyloksy-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (36,95 g, 105,5 mmol) zawieszono w TFA (420 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ostygnięcia i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano mechanicznie w wodzie, a następnie zalkalizowano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i mieszano przez noc. Wodę zdekantowano i substancję stałą zawieszono w acetonie. Po wymieszaniu białą substancję stałą odsączono, przemyto acetonem i wysuszono, otrzymując 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (26,61 g, 96%).
1H NMR: (DMSO-d6) 3,97 (s, 3H); 7,22 (s, 1H); 7,30 (m, 3H); 7,47 (t, 2H); 7,56 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 10,70 (s, 1H)
MS-ESI: 269 (MH)+
Morfolinę (52,2 ml, 600 mmol) i 1-bromo-3-chloropropan (30 ml, 300 mmol) rozpuszczono w suchym toluenie (180 ml) i ogrzewano do 70°C przez 3 godziny. Substancję stałą usunięto przez odsączenie i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej zdekantowano znad dodatkowej stałej pozostałości i olej destylowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 1-chloro-3-morfolinopropan (37,91 g, 77%) jako olej.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,85 (m, 2H); 2,30 (t, 4H); 2,38 (t, 2H); 3,53 (t, 4H); 3,65 (t, 2H)
MS-ESI: 164 (MH)+
7-Hydroksy-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (25,27 g, 0,1 mol) i 1-chloro-3-morfolinopropan (18,48 g, 0,11 mol) rozpuszczono w DMF (750 ml) i dodano węglan potasu (39,1 g, 0,33 mol). Zawiesinę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 3 godziny, a następnie zostawiono do ostygnięcia. Zawiesinę przesączono i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztarto z octanem etylu i 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-fenoksychinazolinę (31,4 g, 84%) zebrano przez odsączenie jako żółtą krystaliczną substancję stałą.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,97 (m, 2H); 2,39 (t, 4H); 2,47 (t, 2H); 3,58 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,31 (m, 3H); 7,36 (s, 1H); 7,49 (t, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
MS-ESI: 396 (MH)+
6-Metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-fenoksychinazolinę (33,08 g, 84 mmol) rozpuszczono w 6M wodnym roztworze kwasu solnego (800 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zdekantowano i zatężono do 250 ml, a następnie zalkalizowano (pH 9) nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (4 x 400 ml), warstwę organiczną oddzielono i przesączono przez bibułę filtracyjną. Substancję stałą roztarto z octanem etylu, otrzymując 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (23,9 g, 89%) jako białą substancję stałą.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,91 (m, 2H); 2,34 (t, 4H); 2,42 (t, 2H); 3,56 (t, 4H); 3,85 (s, 3H); 4,12 (t, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 12,01 (s, 1H)
MS-ESI: 320 (MH)+
6-Metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (23,9 g, 75 mmol) zawieszono w chlorku tionylu (210 ml) i DMF (1,8 ml), a nastę pnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Chlorek tionylu usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość trzykrotnie oddestylowano azeotropowo z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i zalkalizowano (pH 8) nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (4 x 400 ml), warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, a następnie osuszono (MgSO4). Po przesączeniu warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żółtą substancję stałą, którą roztarto z octanem etylu, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (17,39 g, 52%) jako bladokremową substancję stałą.
1H NMR: (CDCl3) 2,10-2,16 (m, 2H); 2,48 (br s, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,73 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,86 (s, 1H)
MS-ESI: 337 (MH)+
PL 199 802 B1
P r z y k ł a d 2
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (225 mg, 0,67 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), węglanu potasu (106 mg, 0,77 mmol) i 7-hydroksychinoliny (112 mg, 0,77 mmol) w DMF (7,5 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 5 godzin i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 1M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (40 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez parę minut. Surową substancję stałą odsączono i przemyto wodą. Otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w dichlorometanie (2 ml) i przesączono przez bibułę filtracyjną. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując stałą pozostałość, którą roztarto z eterem, odsączono i wysuszono, otrzymując 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę (116 mg, 39%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H)
MS-ESI: 447 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,6 H 5,7 N 12,4
C25H26N4O4 0,25 H2O Wymaga C 66,6 H 5,9 N 12,4%
P r z y k ł a d 3
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (225 mg, 0,67 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), węglanu potasu (106 mg, 0,77 mmol) i 1-naftolu (111 mg, 0,77 mmol) w DMF (7,5 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 5 godzin, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodu (40 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez parę minut. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu i ekstrakty organiczne przemyto wodą. Ekstrakty organiczne osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (95/5), otrzymując substancję stałą, którą roztarto z eterem, odsączono i wysuszono, otrzymując 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(1-naftyloksy)chinazolinę (194 mg, 65%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,58 (m, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,42 (s, 1H)
MS-ESI: 446 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 69,9 H 6,2 N 9,4
C26H27N3O4 Wymaga C 70,1 H 6,1 N 9,4%
P r z y k ł a d 4
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (225 mg, 0,67 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), węglanu potasu (106 mg, 0,77 mmol) i 7-hydroksy-4-metylochinoliny (122 mg, 0,77 mmol), (Chem. Berich. 1967, 100, 2077), w DMF (7,5 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 5 godzin, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 1M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (40 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez parę minut. Surową substancję stałą odsączono i przemyto wodą. Otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w dichlorometanie (2 ml) i przesączono przez bibułę filtracyjną. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując stałą pozostałość, którą roztarto z eterem, odsączono i wysuszono, otrzymując 6-metoksy-4-(4-metylochinolin-7-yloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (175 mg, 57%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 2,71 (s, 3H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,61 (dd, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,78 (d, 1H)
MS-ESI: 461 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 67,1 H 5,9 N 12,1
C26H28N4O4 0,2 H2O Wymaga C 67,3 H 6,2 N 12,1%
P r z y k ł a d 5
Mieszaninę 4-chloro-7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksychinazoliny (220 mg, 0,57 mmol), węglanu potasu (106 mg, 0,77 mmol) i 7-hydroksychinoliny (111 mg, 0,76 mmol) w DMF (7,5 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 5 godzin, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 1M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (40 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez parę minut. Surową substancję stałą odsączono
PL 199 802 B1 i przemyto wodą. Otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w dichlorometanie (2 ml) i przesączono przez bibułę filtracyjną. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując stałą pozostałość, którą roztarto z eterem, odsączono i wysuszono, otrzymując 7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę (205 mg, 73%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,98 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,92 (m, 4H); 3,10 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H)
MS-ESI: 495 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 60,0 H 5,0 N 11,1
C25H26N4O5S 0,25 H2O Wymaga C 60,2 H 5,4 N 11,2%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
7-Benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (20,3 g, 124 mmol), (wytworzony jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), rozpuszczono w chlorku tionylu (440 ml) i DMF (1,75 ml), a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Chlorek tionylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość trzykrotnie oddestylowano azeotropowo z toluenem, otrzymując 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazolinę.
Mieszaninę surowej 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny, węglanu potasu (50 g, 362 mmol) i 4-chloro-2-fluorofenolu (8,8 ml, 83 mmol) w DMF (500 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 5 godzin, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (2 l) i mieszano w temperaturze otoczenia przez parę minut. Surową substancję stałą odsączono i przemyto wodą. Otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w dichlorometanie i przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz potraktowano węglem odbarwiającym, gotowano przez parę minut, a następnie przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz przesączono przez bibułę filtracyjną, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując stałą pozostałość, którą roztarto z eterem, odsączono i wysuszono, otrzymując 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksychinazolinę (23,2 g, 76%).
1H NMR: (DMSO-d6) 3,98 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,42 (m, 9H); 7,69 (dd, 1H); 8,55 (s, 1H)
MS-ESI: 411 (MH)+
7-Benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksychinazolinę (1,4 g, 3,4 mmol) zawieszono w TFA (15 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ostygnięcia, dodano toluen i substancje lotne usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem, a następnie acetonem. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (21,8 g). Użyto jej bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
1H NMR: (DMSO-d6) 3,97 (s, 3H); 7,22 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,67 (dd, 1H); 8,46 (s, 1H)
MS-ESI: 321 (MH)+
Mieszaninę 3-amino-1-propanolu (650 μ|, 8,4 mmol) i winylosulfonu (1 g, 8,4 mmol) ogrzewano w temperaturze 110°C przez 45 minut. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (95/5), otrzymując 3-(1,1-dioksotiomorfolino)-1-propanol (800 mg, 90%).
1H NMR: (CDCl3) 1,7-1,8 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,06 (br s, 8H); 3,25 (s, 1H); 3,78 (t, 2H)
MS-ESI: 194 (MH)+
4-(4-Chloro-2-fluorofenoksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (5,0 g, 15,6 mmol) zawieszono w dichlorometanie (150 ml) i dodano tributylofosfinę (11,1 ml, 44,6 mmol), a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Do tej mieszaniny dodano 3-(1,1-dioksotiomorfolino)-1-propanol (4,2 g, 21,8 mmol), a następnie dodano porcjami 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (11,7 g, 46,4 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc, a następnie rozcieńczono eterem (300 ml) i osad usunięto przez odsączenie. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce eluowanej dichlorometanem i metanolem (95/5). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, otrzymując substancję stałą, którą roztarto z octanem etylu, odsączono i wysuszono, otrzymując 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksychinazolinę (5,4 g, 70%). Użyto jej bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,86 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,92 (m, 4H); 3,08 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,68 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H)
MS-ESI: 496 (MH)+
PL 199 802 B1
Analiza elementarna: Stwierdzono C 52,7 H 4,4 N 8,3
C22H23N3ClFO5S 0,25 H2O Wymaga C 52,8 H 4,7 N 8,4%
4-(4-Chloro-2-fluorofenoksy)-7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksychinazolinę (3,5 g, 7 mmol) rozpuszczono w 2M wodnym roztworze kwasu solnego (56 ml) i ogrzewano w temperaturze 95°C przez 2 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną potraktowano roztworem stałego wodorowęglanu sodu, otrzymując gęstą pastę, którą rozcieńczono wodą i odsączono. Substancję stałą przeniesiono do kolby i dwukrotnie oddestylowano azeotropowo z toluenem, otrzymując suchą substancję stałą. Substancję stałą poddano chromatografii rzutowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem i metanolem (95/5). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, otrzymując 7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,26 g, 87%) jako białą substancję stałą.
MS-ESI: 368 (MH)+
7-(3-(1,1-Dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,2 g, 11,4 mmol) zawieszono w chlorku tionylu (45 ml) i DMF (0,1 ml), a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2,5 godziny. Pozostałość rozcieńczono toluenem, chlorek tionylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie pozostałość trzykrotnie oddestylowano azeotropowo z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i zalkalizowano (pH 8) nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (x 4), warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, a następnie przesączono przez bibułę filtracyjną. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pomarańczową substancję stałą. Substancję stałą poddano chromatografii rzutowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem i metanolem (95/5). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, otrzymując substancję stałą, którą roztarto z eterem, a następnie odsączono i wysuszono, otrzymując 4-chloro-7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksychinazolinę (2,27 g, 52%).
MS-ESI: 386 (MH)+
P r z y k ł a d 6
6,7-Dimetoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (290 mg, 1,4 mmol) zawieszono w chlorku tionylu (5 ml) i DMF (2 krople) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Chlorek tionylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość trzykrotnie oddestylowano azeotropowo z toluenem, otrzymując 4-chloro-6,7-dimetoksychinazolinę. Mieszaninę surowej 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny, węglanu potasu (970 mg, 7 mmol) i 7-hydroksychinoliny (235 mg, 1,62 mmol) w DMF (10 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 5 godzin i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 1M wodnym roztworem wodorotlenku sodu i mieszano w temperaturze otoczenia przez parę minut. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (x 4) i ekstrakty organiczne przemyto wodą i solanką. Ekstrakty organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z octanem etylu, a następnie rekrystalizowano z gorącego octanu etylu, otrzymując 6,7-dimetoksy-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę (110 mg, 24%) jako białą substancję stałą.
1H NMR: (DMSO-d6) 4,00 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,59 (m, 3H); 7,92 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,42 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (dd, 1H)
MS-ESI: 334 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 68,2 H 4,3 N 12,5
C19H15N3O3 ' Wymaga C 68,5 H 4,5 N 12,6%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę kwasu 4,5-dimetoksyantranilowego (19,7 g) i formamidu (10 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze 190°C przez 5 godzin. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia do w przybliżeniu 80°C i dodano wodę (50 ml). Następnie mieszaninę zostawiono w temperaturze otoczenia na 3 godziny. Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 6,7-dimetoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,65 g).
P r z y k ł a d 7
Mieszaninę (R,S)-4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)chinazoliny (183 mg, 0,57 mmol), węglanu potasu (106 mg, 0,77 mmol) i 7-hydroksychinoliny (111 mg, 0,77 mmol) w DMF (7 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 5 godzin i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 1M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (30 ml) i mieszano przez 10 minut. Surową substancję stałą odsączono i przemyto wodą. Otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w dichlorometanie (2 ml) i przesączono przez bibułę filtracyjną. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując stałą pozostałość, którą roztarto z eterem,
PL 199 802 B1 odsączono i wysuszono, otrzymując wzbogaconą enancjomerycznie mieszaninę 6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazoliny (149 mg, 61%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,10 (m, 1H); 1,51 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,85 (m, 3H); 2,09 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,62 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,63 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,93 (d, 1H)
MS-ESI: 431 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 68,7 H 5,7 N 12,8
C25H26N4O3O3 H2O Wymaga C 68,9 H 6,2 N 12,8%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
(R)-Nipekotynian etylu (5,7 g 365 mmol), (wytworzony przez rozdzielenie nipekotynianu etylu działaniem kwasu L(+)-winowego, jak opisano w J. Org. Chem. 1991, (56), 1168), rozpuszczono w 38,5% wodnym roztworze formaldehydu (45 ml) i kwasie mrówkowym (90 ml) i mieszanin ę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia i dodano kroplami do ochłodzonego nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę doprowadzono do pH 12 dodatkiem wodorotlenku sodu i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, otrzymując (R)-1-metylopiperydyno-3-karboksylan etylu (4,51 g, 73%) jako bezbarwny olej.
MS-ESI: 172 (MH)+
Roztwór (R)-1-metylopiperydyno-3-karboksylanu etylu (5,69 g, 33 mmol) w eterze (20 ml) dodano kroplami do mieszanego roztworu glinowodorku litu (36,6 ml 1M roztworu w THF, 36,6 mmol) w eterze (85 ml) ochłodzonego dla utrzymania temperatury reakcji 20°C. Mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia, po czym dodano wodę (1,4 ml), 15% wodny roztwór wodorotlenku sodu (1,4 ml), a następnie wodę (4,3 ml). Substancje nierozpuszczalne usunięto przez odsączenie, a substancje lotne usunięto z przesączu przez odparowanie, otrzymując (R)-(1-metylopiperydyn-3-ylo)metanol (4,02 g, 94%) jako bezbarwny olej.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,06 (q, 1H); 1,51-1,94 (m, 5H); 2,04 (s, 3H); 2,34 (br s, 1H); 2,62 (m, 1H); 2,78 (d, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,59 (m, 1H)
MS-ESI: 130 (MH)+
4-(4-Chloro-2-fluorofenoksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (12,1 g, 38 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 5) zawieszono w dichlorometanie (375 ml) i potraktowano trifenylofosfiną (29,6 g, 113 mmol), a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. (1-Metylopiperydyn-3-ylo)metanol (8,25 g, 63,8 mmol) i (R)-(1-metylopiperydyn-3-ylo)metanol (1,46 g, 11,3 mmol), (CAS 205194-11-2), dające R:S (57,5:42,5 metodą chiralnej HPLC) (9,7 g, 75 mmol) rozpuszczono w dichlorometanie (75 ml) i dodano do zawiesiny. Stosując pompę strzykawkową dodano porcjami azodikarboksylan dietylu (17,7 ml, 75 mmol), a następnie mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez noc. Pozostałość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie poddano chromatografii na krzemionce eluowanej dichlorometanem, a nastę pnie dichlorometanem/metanolem/amoniakiem (93/6/1). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, otrzymując olej. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono, otrzymując (R,S)-4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)chinazolinę (8,7 g, 53%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,11 (m, 1H); 1,50 (m, 1H); 1,58-1,98 (m, 4H); 2,09 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,62 (d, 1H); 2,81 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 7,39 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,67 (d, 1H); 8,53 (s, 1H)
MS-ESI: 432 (MH)+ (R,S)-4-(4-Chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)chinazolinę (8,7 g, 20 mmol) rozpuszczono w 2M wodnym roztworze kwasu solnego (150 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a następnie zalkalizowano (pH 9) nasyconym wodnym roztworem amoniaku (d = 0,88 g/ml). Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (4 x 400 ml) i ekstrakty organiczne przesączono przez bibułę filtracyjną, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą roztarto z eterem, otrzymując (R,S)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,05 g, 66%) jako białą substancję stałą.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,05 (m, 1H); 1,40-1,95 (m, 5H); 2,02 (m, 1H); 2,14 (s, 3H); 2,59 (d, 1H); 2,78 (d, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,95 (d, 2H); 7,09 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 12,00 (s, 1H)
MS-ESI: 304 (MH)+ (R,S)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,72 g, 8,9 mmol) zawieszono w chlorku tionylu (90 ml) i DMF (0,5 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 45 minut. Chlorek tionylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość trzykrotnie oddestylowano
PL 199 802 B1 azeotropowo z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i zalkalizowano (pH 8) nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (4 x 400 ml). Ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, a następnie osuszono (MgSO4). Po przesączeniu ekstrakty organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie suszono przez noc w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (R,S)-4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)chinazolinę (2,62 g, 91%) jako substancję stałą.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,10 (m, 1H); 1,42-1,96 (m, 5H); 2,09 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,60 (d, 1H);
2,80 (d, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,84 (s, 1H)
MS-ESI: 322 (MH)+
P r z y k ł a d 8 (R,S)-6-Metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę, (wytworzoną jak opisano w Przykładzie 7), poddano chromatografii na kolumnie Chiral CEL OD (250 mm x 4,6 mm), (znak towarowy firmy Daicel Chemical Industries Ltd), w izoheksanie/etanolu/trietyloaminie/TFA (80/20/0,5/0,25). Dla każdego z enancjomerów S (RT 12,55) i R (RT 15,88) oddzielnie odpowiednie frakcje połączono i przerobiono, jak następuje.
Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując ciecz. Potraktowano ją 5M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (15 ml) i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto wodą, a następnie solanką i przesączono przez bibułę filtracyjną. Przesącz odparowano, otrzymując (S)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę (50 mg). Tym samym sposobem wytworzono (R)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę (71 mg).
P r z y k ł a d 9
Zawiesinę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazoliny (0,13 g, 0,4 mmol), 5-hydroksy-2-metyloindolu (74 mg, 0,5 mmol) i węglanu potasu (83 mg, 0,6 mmol) w DMF (1,5 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia dodano wodę (20 ml). Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (80 mg, 46%).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3CO2D) 1,9-2,0 (m, 2H); 2,05-2,2 (m, 2H); 2,25-2,4 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 3,05-3,2 (m, 2H); 3,35-3,5 (m, 2H); 3,65-3,75 (m, 2H); 4,12 (s, 3H); 4,35-4,5 (t, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H)
MS-ESI: 433 (MH)+
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę kwasu 4-hydroksy-3-metoksybenzoesowego (8,4 g, 50 mmoł), chlorku 3-(pirolidyn-1-ylo)propylu (14,75 g, 0,1 mol), (J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2272), węglanu potasu (13,8 g, 0,1 mol) i jodku potasu (1,66 g, 10 mmol) w DMF (150 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 3 godziny. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia i substancje nierozpuszczalne usunięto przez odsączenie, a substancje lotne usunięto z przesączu przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (75 ml), dodano 2M wodny roztwór wodorotlenku sodu (75 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono przez odparowanie, zakwaszono stężonym kwasem solnym, przemyto eterem, a następnie poddano oczyszczaniu na kolumnie żywicy Diaion (znak towarowy firmy Mitsubishi) HP20SS, eluowanej wodą, a następnie gradientem metanolu (0 do 25%) w rozcieńczonym kwasie solnym (pH 2,2). Metanol usunięto przez odparowanie, a wodną pozostałość liofilizowano, otrzymując chlorowodorek kwasu 3-metoksy-4-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)benzoesowego (12,2 g, 77%).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3CO2D) 2,2 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,07 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,59 (d, 1H)
MS-ESI: 279 (M')+
Dymiący kwas azotowy (2,4 ml, 57,9 mmol) dodano powoli w temperaturze 0°C do roztworu chlorowodorku kwasu 3-metoksy-4-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)benzoesowego (12,15 g, 38,17 mmol) w TFA (40 ml). Usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. TFA usunięto przez odparowanie i do pozostałości dodano wodę z lodem i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Stałą pozostałość rozpuszczono w rozcieńczonym kwasie solnym (pH 2,2), wylano na kolumnę żywicy Diaion (znak towarowy firmy Mitsubishi) HP20SS i eluowano metanolem (gradient 0 do 50%) w wodzie. Zatężenie frakcji przez odparowanie dało osad, który odsączono
PL 199 802 B1 i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pentatlenkiem fosforu, otrzymując chlorowodorek kwasu 5-metoksy-2-nitro-4-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)benzoesowego (12,1 g, 90%).
1H NMR: (DMSO-d6, TFA) 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,1-2,2 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6-3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,62 (s, 1H)
Roztwór chlorowodorku kwasu 5-metoksy-2-nitro-4-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)benzoesowego (9,63 g, 24 mmol) w chlorku tionylu (20 ml) i DMF (50 μθ ogrzewano w temperaturze 45°C przez 1,5 godziny. Nadmiar chlorku tionylu usunięto przez odparowanie i przez destylację azeotropową z toluenem (x 2). Otrzymaną substancję stałą zawieszono w THF (250 ml) i chlorku metylenu (100 ml) i przez mieszaninę barbotowano amoniak w ciągu 30 minut i mieszaninę mieszano przez dalsze 1,5 godziny w temperaturze otoczenia. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, pozostałość rozpuszczono w wodzie i naniesiono na kolumnę żywicy Diaion (znak towarowy firmy Mitsubishi) HP20SS i eluowano wodą/metanolem (100/0 do 95/5). Z frakcji zawierających produkt przez odparowanie usunięto rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w najmniejszej ilości metanolu i roztwór rozcieńczono eterem. Otrzymany osad odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5-metoksy-2-nitro-4-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)benzamid (7,23 g, 73%).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3CO2D) 1,85-1,95 (m, 2H); 2-2,1 (m, 2H); 2,15-2,25 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,60 (s, 1H)
MS-ESI: 323 (M)+
Stężony kwas solny (5 ml) dodano do zawiesiny 5-metoksy-2-nitro-4-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)benzamidu (1,5 g, 4,64 mmol) w metanolu (20 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C, otrzymując roztwór. Dodano porcjami sproszkowane żelazo (1,3 g, 23,2 mmol), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia, substancje nierozpuszczalne usunięto przez odsączenie na ziemi okrzemkowej i substancje lotne usunięto z przesączu przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono na kolumnie żywicy Diaion (znak towarowy firmy Mitsubishi) HP20SS, eluowanej wodą, a następnie rozcieńczonym kwasem solnym (pH 2). Frakcje zawierające produkt zatężono przez odparowanie i otrzymany osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pentatlenkiem fosforu, otrzymując chlorowodorek 2-amino-5-metoksy-4-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)benzamidu (1,44 g, 85%).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3CO2D) 1,9 (br s, 2H); 2,05 (br s, 2H); 2,2 (br s, 2H); 3,05 (br s, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,61 (br s, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,53 (s, 1H)
MS-ESI: 293 (M)+
Mieszaninę chlorowodorku 2-amino-5-metoksy-4-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)benzamidu (5,92 g, 16,2 mmol) i odczynnika Golda (3,5 g, 21,4 mmol) w dioksanie (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Kwas octowy (0,7 ml) i octan sodu (1,33 g) dodano do mieszaniny reakcyjnej, którą ogrzewano w temperaturze wrzenia przez dalsze 5 godzin. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, doprowadzono do pH 8 2M wodnym roztworem wodorotlenku sodu i oczyszczono na kolumnie żywicy Diaion (znak towarowy firmy Mitsubishi) HP20SS eluowanej metanolem (gradient 0-50%) w wodzie. Frakcje zawierające produkt zatężono przez odparowanie, a następnie liofilizowano, otrzymując 4-hydroksy-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (4,55 g, 83%).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3CO2D) 1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,2-2,3 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,6-3,7 (br s, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 9,02 (s, 1H)
Mieszaninę 4-hydroksy-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazoliny (1,7 g, 5 mmol) i chlorku tionylu (25 ml) zawierającą DMF (0,2 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Nadmiar chlorku tionylu usunięto przez odparowanie i przez destylację azeotropową z toluenem (x 2). Pozostałość zawieszono w eterze i do mieszaniny dodano 10% roztwór wodny wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (1,94 g, ilościowo).
1H NMR: (CDCl3) 1,8 (br s, 4H); 2,17 (m, 2H); 2,6 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,86 (s, 1H)
MS-ESI: 322 (MH)+
P r z y k ł a d 10
Zawiesinę 4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (74 mg, 0,23 mmol), węglanu potasu (48 mg, 0,35 mmol) i 7-hydroksychinoliny (40,6 mg, 0,28 mmol) w DMF (1,5 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę mieszano przez 10 godzin w temperaturze otoczenia, a następnie przez noc w temperaturze 5°C. Po rozcieńczeniu chlorkiem
PL 199 802 B1 metylenu (5 ml) mieszaninę wylano na kolumnę krzemionki i eluowano rosnącym gradientem metanolu/chlorku metylenu (10/90, 20/80), a następnie amoniaku/metanolu (5%) w chlorku metylenu (25/75), otrzymując, po usunięciu substancji lotnych przez odparowanie i suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem, 6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę (82 mg, 88%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 1,9-2,05 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,8-2,9 (d, 2H); 4,5 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H)
MS-ESI: 431 (MH)+
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Do roztworu 4-piperydynokarboksylanu etylu (30 g, 0,19 mol) w octanie etylu (150 ml) ochłodzonego do temperatury 5°C dodano kroplami roztwór diwęglanu di-tert-butylu (41,7 g, 0,19 mol) w octanie etylu (75 ml), utrzymując temperaturę w zakresie 0-5°C. Po wymieszaniu przez 48 godzin w temperaturze otoczenia mieszaninę wylano do wody (300 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto kolejno wodą (200 ml), 0,1M wodnym roztworem kwasu solnego (200 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (200 ml) i solanką (200 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 4-(1-tert-butyloksykarbonylopiperydyno)karboksylan etylu (48 g, 98%).
1H NMR: (CDCl3) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55-1,70 (m, 2H); 1,8-2,0 (d, 2H); 2,35-2,5 (m, 1H); 2,7-2,95 (t, 2H); 3,9-4,1 (br s, 2H); 4,15 (q, 2H)
Do roztworu 4-(1-tert-butyloksykarbonylopiperydyno)karboksylanu etylu (48 g, 0,19 mol) w suchym THF (180 ml) ochłodzonego do temperatury 0°C dodano kroplami roztwór 1M glinowodorku litu w THF (133 ml, 0,133 mol). Po wymieszaniu w temperaturze 0°C przez 2 godziny, dodano wodę (30 ml), a następnie 2M wodorotlenek sodu (10 ml). Osad odsączono na ziemi okrzemkowej i przemyto octanem etylu. Przesącz przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 4-hydroksymetylo-1-tert-butyloksykarbonylopiperydynę (36,3 g, 89%).
1H NMR: (CDCl3) 1,05-1,2 (m, 2H); 1,35-1,55 (m, 10H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,6-2,8 (1, 2H); 3,4-3,6 (t, 2H); 4,0-4,2 (br s, 2H)
MS (El): 215 (M.)+
Do roztworu 4-hydroksymetylo-1-tert-butyloksykarbonylopiperydyny (52,5 g, 0,244 mol) w eterze tert-butylowo-metylowym (525 ml) dodano 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (42,4 g, 0,378 mol). Po wymieszaniu przez 15 minut w temperaturze otoczenia mieszaninę ochłodzono do 5°C i chlorku roztwór toluenosulfonylu (62,8 g, 0,33 mmol) w eterze tert-butylowo-metylowym (525 ml) dodano kroplami w ciągu 2 godzin, utrzymując temperaturę 0°C. Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia dodano eter naftowy (1 l). Osad usunięto przez odsączenie. Przesącz odparowano, otrzymując substancję stałą. Substancję stałą rozpuszczono w eterze i przemyto kolejno 0,5M wodnym roztworem kwasu solnego (2 x 500 ml), wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 4-(4-metylofenylosulfonyloksymetylo)-1-tert-butyloksykarbonylopiperydynę (76,7 g, 85%).
1H NMR: (CDCl3) 1,0-1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75-1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,55-2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0-4,2 (br s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H)
MS-ESI: 392 (MNa)+
Do zawiesiny 3-metoksy-4-hydroksybenzoesanu etylu (19,6 g, 0,1 mol) i węglanu potasu (28 g, 0,2 mol) w suchym DMF (200 ml) dodano 4-(4-metylofenylosulfonyloksymetylo)-1-tert-butyloksykarbonylopiperydynę (40 g, 0,11 mol). Po wymieszaniu w temperaturze 95°C przez 2,5 godziny, mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i podzielono między wodę i octan etylu/eter. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Otrzymany olej krystalizowano z eteru naftowego i zawiesinę przechowywano przez noc (w temperaturze 5°C). Substancję stałą odsączono, przemyto eterem naftowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3-metoksy-4-(1-tert-butyloksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)benzoesan etylu (35 g, 89%). t.t. 81-83°C 1H NMR: (CDCl3) 1,2-1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,8-1,9 (d, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05-4,25 (br s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H)
MS-ESI: 416 (MNa)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 63,4 H 8,0 N 3,5
C21H31NO6 0,3 H2O Wymaga C 63,2 H 8,0 N 3,5%
Do roztworu 3-metoksy-4-(1-tert-butyloksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)benzoesanu etylu (35 g, 89 mmol) w kwasie mrówkowym (35 ml) dodano formaldehyd (12M, 37% w wodzie, 35 ml, 420 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze 95°C przez 3 godziny, substancje lotne usunięto przez odparowanie.
PL 199 802 B1
Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i dodano 3M chlorowodór w eterze (40 ml, 120 mmol). Po rozcieńczeniu eterem, mieszaninę roztarto aż do powstania substancji stałej. Substancję stałą odsączono, przemyto eterem i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc w temperaturze 50°C, otrzymując 3-metoksy-4-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)benzoesan etylu (30,6 g, ilościowo).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,29 (t, 3H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0-2,15 (br s, 1H); 2,72 (s, 3H);
2,9-3,1 (m, 2H); 3,35-3,5 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9-4,05 (br s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H)
MS-ESI: 308 (MH)+
Roztwór etylu 3-metoksy-4-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)benzoesan (30,6 g, 89 mmol) w chlorku metylenu (75 ml) ochł odzono do 0-5°C. Dodano TFA (37,5 ml), a nastę pnie w ciągu 15 minut dodano kroplami roztwór dymiącego 24M kwasu azotowego (7,42 ml, 178 mmol) w chlorku metylenu (15 ml). Po zakończeniu dodawania roztwór zostawiono do ogrzania i mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml). Roztwór ochłodzono do 0-5°C i dodano eter. Osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu (500 ml) i dodano 3M chlorowodór w eterze (30 ml), a następnie eter (500 ml). Substancję stalą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, otrzymując 3-metoksy-4-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-6-nitrobenzoesan etylu (28,4 g, 82%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,3 (t, 3H); 1,45-1,65 (m, 2H); 1,75-2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,9-3,05 (m, 2H); 3,4-3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H)
MS-ESI: 353 (MH)+
Zawiesinę 3-metoksy-4-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-6-nitrobenzoesanu etylu (3,89 g, 10 mmol) w metanolu (80 ml) zawierającym 10% platyny na węglu aktywowanym (50% wilgotności) (389 mg) uwodorniano pod ciśnieniem 1,8 atmosfery aż do zaniku pochłaniania wodoru. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (30 ml) i doprowadzono do pH 10 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu/eterem (1/1) i oddzielono warstwę organiczną . Warstwę wodną dalej ekstrahowano octanem etylu/eterem i warstwy organiczne połączono. Warstwy organiczne przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Otrzymaną substancję stałą roztarto w mieszaninie eter/eter naftowy, przesączono, przemyto eterem naftowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, otrzymując 6-amino-3-metoksy-4-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)benzoesan etylu (2,58 g, 80%). t.t. 111-112°C.
1H NMR: (CDCl3) 1,35 (t, 3H); 1,4-1,5 (m, 2H); 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (br s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H)
MS-ESI: 323 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 62,8 H 8,5 N 8,3
C17H26N2O4 0,2 H2O Wymaga C 62,6 H 8,2 N 8,6%
Roztwór 6-amino-3-metoksy-4-(1-metylopiperydyn-4-ylo-metoksy)benzoesanu etylu (16,1 g, 50 mmol) w 2-metoksyetanolu (160 ml) zawierającym octan formamidyny (5,2 g, 50 mmol) ogrzewano w temperaturze 115°C przez 2 godziny. Octan formamidyny (10,4 g, 100 mmol) dodawano porcjami co 30 minut przez 4 godziny. Ogrzewanie przedłużono o 30 minut po ostatnim dodaniu. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą rozpuszczono w etanolu (100 ml) i chlorku metylenu (50 ml). Osad usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono do objętości końcowej 100 ml. Zawiesinę ochłodzono do 5°C i odsączono substancję stałą, przemyto zimnym etanolem, a następnie eterem, i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc w temperaturze 60°C, otrzymując 6-metoksy-7-((metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (12,7 g, 70%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H)
MS-ESI: 304 (MH)+
Roztwór 6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,8 g,
9,24 mmol) w chlorku tionylu (28 ml) zawierający DMF (280 μΐ) ogrzewano w temperaturze wrzenia w temperaturze 85°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto przez odparowanie. Osad roztarto z eterem, przesączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu i dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (2,9 g, 98%).
PL 199 802 B1 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 322 (MH)+
P r z y k ł a d 11
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla Przykładu 9, 4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (0,13 g, 0,4 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), poddano reakcji z 5-hydroksy-2-metyloindolem (74 mg, 0,5 mol), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (137 mg, 79%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,7-1,95 (m, 5H); 2,15 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 6,14 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,45 (s, 1H)
MS-ESI: 433 (MH)+
P r z y k ł a d 12
Do roztworu 4-chloro-6-metoksy-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)chinazoliny (115 mg, 0,28 mmol) i 7-hydroksychinoliny (50 mg, 0,33 mmol) w DMF (1,5 ml) dodano węglan potasu (60 mg, 0,42 mmol). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu i usunięciu substancji lotnych przez odparowanie pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu/chlorkiem metylenu/metanolem (1/1/0, a następnie 40/50/10 i 0/9/1). Po usunięciu substancji lotnych przez odparowanie pozostałość roztarto z pentanem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę (110 mg, 76%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 2,05 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35-3,45 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,95 (d, 1H)
MS-ESI: 523 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 61,3 H 6,0 N 10,6
C27H30N4O5S 0,4 H2O Wymaga C 61,2 H 5,9 N 10,6%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Wodorek sodu (1,44 g 60% zawiesiny w oleju mineralnym, 36 mmol) dodano porcjami w ciągu 20 minut do roztworu 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (8,46 g, 30 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), w DMF (70 ml) i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny. Dodano kroplami piwalan chlorometylu (5,65 g, 37,5 mmol) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i wylano do wody z lodem (400 ml) i 2M kwasu solnego (4 ml). Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu, połączone ekstrakty przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztarto z mieszaniną eteru i eteru naftowego, substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-benzyloksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10 g, 84%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H)
Mieszaninę 7-benzyloksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (7 g, 17,7 mmol) i katalizatora 10% palladu na węglu (700 mg) w octanie etylu (250 ml), DMF (50 ml), metanolu (50 ml) i kwasie octowym (0,7 ml) mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym przez 40 minut. Katalizator usunięto przez odsączenie i rozpuszczalnik usunięto z przesączu przez odparowanie. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,36 g, 80%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Zawiesinę 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (6,12 g, 20 mmol) i węglanu potasu (5,52 g, 40 mmol) w DMF (60 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Dodano 4-(4-metylofenylosulfonyloksymetylo)-1-tert-butyloksykarbonylopiperydynę (8,86 g, 24 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano do wody z lodem (400 ml, 1/1) zawierającej 2M kwas solny (10 ml). Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pentatlenkiem fosforu. Substancję stałą roztarto w mieszaninie
PL 199 802 B1 eteru/pentanu (1/1), odsączono i wysuszono, otrzymując 6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-7-((1-tert-butyloksykarbonylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,9 g, 78,5%).
1H MMR: (DMSO-d6) 1,1 (s, 9H); 1,1-1,3 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 1,73 (d, 2H); 1,93-2,1 (br s, 1H); 2,65-2,9 (br s, 2H); 3,9 (s, 3H); 3,9-4,1 (m, 4H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
MS-ESI: 526 (MNa)+
Roztwór 6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metyło)-7-((1-tert-butyloksykarbonylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (7,9 g, 16 mmol) w chlorku metylenu (80 ml) zawierający 5,5M chlorowodór w izopropanolu (80 ml) mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Dodano eter i substancję stałą odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, otrzymując chlorowodorek 6-metoksy-7-((piperydyn-4-ylo)metoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (6,9 g, 100%).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3CO2D) 1,15 (s, 9H); 1,5-1,7 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,2-2,3 (br s, 1H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 5,97 (s, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,65 (s, 1H)
MS-ESI: 404 (MH)+
Do roztworu chlorowodorku 6-metoksy-7-((piperydyn-4-ylo)metoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (0,88 g, 2 mmol) i trietyloaminy (0,3 ml, 2,1 mmol) w metanolu (10 ml) i chlorku metylenu (10 ml) dodano węglan potasu (280 mg, 2 mmol) i metylowinylosulfon (0,4 ml, 2,1 mmol). Po wymieszaniu przez 2 godziny w temperaturze otoczenia substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 6-metoksy-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (0,55 g, 54%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,09 (s, 9H); 1,25-1,4 (m, 2H); 1,7-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,25-3,45 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
MS-ESI: 510 (MH)+
Do zawiesiny 6-metoksy-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (90 mg, 0,18 mmol) w metanolu (3 ml) dodano 2M wodny roztwór wodorotlenku sodu (180 μ|, 0,35 mmol). Po wymieszaniu przez 2 godziny w temperaturze otoczenia mieszaninę doprowadzono do pH 10 stosując 2M kwas solny. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zawieszono w wodzie, odsączono, przemyto wodą, a następnie eterem, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, otrzymując 6-metoksy-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (55 mg, 79%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,2-1,4 (m, 2H); 1,7-1,85 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (d, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,3-3,5 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,97 (s, 1H)
MS-ESI: 396 (MH)+
Roztwór 6-metoksy-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (335 mg, 0,85 mmol) w chlorku tionylu (5 ml) zawierający DMF (50 μ!) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z eterem i odsączono. Substancję stałą zawieszono w chlorku metylenu i dodano wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (335 mg, 95%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,25-1,45 (m, 2H); 1,75-1,90 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,92 (d, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,2-3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 414 (MH)+
P r z y k ł a d 13
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla Przykładu 10, 4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (130 mg, 0,4 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), poddano reakcji z 4-metylo-7-hydroksychinoliną (80 mg, 0,5 mol), (Chem. Ber. 1967, 100, 2077), otrzymując 6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(4-metylochinolin-7-yloksy)chinazolinę (160 mg, 90%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,7-1,95 (m, 3H); 1,9 (t, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,74 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (m, 2H); 7,65 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,78 (d, 1H)
MS-ESI: 445 (MH)+
PL 199 802 B1
P r z y k ł a d 14
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)chinazoliny (115 mg, 0,28 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 12), 5-hydroksy-2-metyloindolu (50 mg, 0,33 mmol) i węglanu potasu (60 mg, 0,42 mmol) w DMF (1,5 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu octanem etylu/chlorkiem metylenu (1/1), a następnie metanolem/octanem etylu/chlorkiem metylenu (1/4/5 i 1/0/9), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (60 mg, 41%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,75-1,92 (m, 3H); 2,02 (t, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,05 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,45 (s, 1H)
MS-ESI: 525 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 60,7 H 6,2 N 10,5
C27H32O5S 0,5 H2O Wymaga C 60,8 H 6,2 N 10,5%
P r z y k ł a d 15
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla Przykładu 9, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (0,13 g, 0,4 mol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), poddano reakcji z 7-hydroksy-4-metylochinoliną (80 mg, 0,5 mol), (Chem. Berich. 1967, 100, 2077), otrzymując 6-metoksy-4-(4-metylochinolin-7-yloksy)-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (155 mg, 87%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (m, 2H); 2,5 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 2,75 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,8 (d, 1H)
MS-ESI: 445 (MH)+
P r z y k ł a d 16
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla Przykładu 9, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (0,13 g, 0,4 mol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), poddano reakcji z 2,2,4-trimetylo-1,2-dihydrochinolin-6-olem (95 mg, 0,5 mmol), (Izv. Acad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 1981, 9, 2008), otrzymując 6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(2,2,4-trimetylo-1,2-dihydrochinolin-6-yloksy)chinazolinę (90 mg, 47%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,23 (s, 6H); 1,7 (br s, 4H); 1,85 (s, 3H); 2,0 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,35 (s, 1H); 5,9 (s, 1H); 6,5 (d, 1H); 6,8 (dd, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 475 (MH)+
P r z y k l a d 17
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla Przykładu 9, 4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (0,13 g, 0,4 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), poddano reakcji z 2,2,4-trimetylo-1,2-dihydrochinolin-6-olem (95 mg, 0,5 mmol), (Izv. Acad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 1981, 9, 2008), otrzymując 6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(2,2,4-trimetylo-1,2-dihydrochinolin-6-yloksy)chinazolinę (140 mg, 74%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,15 (s, 6H); 1,3-1,45 (m, 2H); 1,7-2,0 (m, 8H); 2,16 (s, 3H); 2,65-2,85 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 5,35 (s, 1H); 5,9 (s, 1H); 6,5 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
MS-ESI: 475 (MH)+
P r z y k ł a d 18
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla Przykładu 9, 4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (0,13 g, 0,4 mol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), poddano reakcji z 2,4-dimetylo-7-hydroksychinoliną (87 mg, 0,5 mmol), (Chem. Berichte, 1903, 36, 4016), otrzymując 4-(2,4-dimetylochinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (61 mg, 33%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,7-1,95 (m, 5H); 2,2 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 2,75-2,9 (br d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,55 (s, 1H)
MS-ESI: 459 (MH)+
PL 199 802 B1
P r z y k ł a d 19
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla Przykładu 9, 4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (0,13 g, 0,4 mol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), poddano reakcji z 6-hydroksy-2H-4H-1,4-benzoksazyn-3-onem (83 mg, 0,5 mol), (J. Chem. Soc. C, 1971, 2696), otrzymując 6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(3-okso-2H-4H-1,4-benzoksazyn-6-yloksy)chinazolinę (158 mg, 88%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,25-1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,8 (s, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,55 (s, 1H)
MS-ESI: 451 (MH)+
P r z y k ł a d 20
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla Przykładu 9, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (0,13 g, 0,4 mol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), poddano reakcji z 6-hydroksy-2H-4H-1,4-benzoksazyn-3-onem (83 mg, 0,5 mol), (J. Chem. Soc. C, 1971, 2696), otrzymując 6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(3-okso-2H-4H-1,4-benzoksazyn-6-yloksy)chinazolinę (170 mg, 94%).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3CO2D) 1,8-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,2-2,35 (m, 2H); 3,0-3,2 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6-3,75 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,85 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 451 (MH)+
P r z y k ł a d 21
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla Przykładu 10, 4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (74 mg, 0,23 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), poddano reakcji z 6-hydroksychinoliną (41 mg, 0,28 mol), otrzymując 6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(chinolin-6-yloksy)chinazolinę (89 mg, 94%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,8-1,9 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,82 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,95 (d, 1H)
MS-ESI: 431 (MH)+
P r z y k ł a d 22
Do 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (250 mg, 0,74 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), w zawiesinie w DMF (4 ml) kolejno dodano 4-chloro-7-hydroksychinolinę (133 mg, 0,74 mmol) i węglan potasu (153 mg, 1 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 100°C. Po jednej godzinie dodano więcej 4-chloro-7-hydroksychinoliny (27 mg, 0,15 mmol) i ogrzewanie kontynuowano przez dalsze 30 minut. Produkt wytrącił się przy ochłodzeniu do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, produkt odsączono i przemyto większą ilością wody. Osuszono substancję stałą roztarto z eterem i odsączono, otrzymując 4-(4-chlorochinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (166 mg, 47%).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3CO2D) 2,3 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,05 (d, 1H)
MS-ESI: 481 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 61,8 H 5,1 N 11,5
C25H25ClN4O4 Wymaga C 62,4 H 5,2 N 11,7%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór 7-benzyloksy-4-chlorochinoliny (17 g, 56 mmol), (Konishi i in. WO 96/11187), w TFA (170 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z eterem, przesączono i przemyto eterem. Substancję stałą zawieszono w roztworze wodnym wodorowęglanu sodu (5,5 g, 65 mmol w 200 ml wody) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Substancję stałą odsączono, przemyto wodą i wysuszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem i nad pentatlenkiem fosforu, otrzymując 4-chloro-7-hydroksychinolinę (9,85 g, 98%).
1H NMR: (DMSO-d6) 7,37 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,8 (d, 1H)
MS-ESI: m/z 179 (M.)+
PL 199 802 B1
P r z y k ł a d 23
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazoliny (74 mg, 0,23 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), i 2-hydroksynaftalenu (40 mg, 0,28 mmol) w DMF (1,5 ml) zawierającym węglan potasu (48 mg, 0,35 mmol) mieszano w temperaturze 100°C przez 3,5 godziny. Po ochłodzeniu dodano chlorek metylenu (4,5 ml) i mieszaninę wylano na kolumnę krzemionki (SiO2 Isolute®) i eluowano, kolejno, chlorkiem metylenu, chlorkiem metylenu/metanolem (9/1), chlorkiem metylenu/metanolem/3M amoniakiem w metanolu (75/20/5). Frakcje zawierając produkt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(2-naftyloksy)chinazolinę (80 mg, 83%).
MS-ESI: 430 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,35-1,45 (m, 2H), 1,8 (d, 2H), 2,0 (t, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,55 (s, 1H)
P r z y k ł a d 24 - P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (74 mg, 0,23 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), i 3,4-(metylenodioksy)aniliny (53 mg,
0,24 mmol) w izopropanolu (3,5 ml) zawierającym 5,5M chlorowodór w izopropanolu (42 μθ ogrzewano przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i utrzymywano w tej temperaturze przez noc. Osad odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(1,3-benzodioksol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (82 mg, 76%).
MS-ESI: 439 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,05-3,2 (m,2H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,8 (s, 1H)
P r z y k ł a d y 25 - 29 - P r z y k ł a d y o d n i e s i e n i a
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 24, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę, (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), zastosowano do syntezy związków opisanych w Tabeli I dalej, jak opisano szczegółowo w uwagach a)-e) do Tabeli I.
T a b e l a I
Nr Przy- kładu | Cię- żar (mg) | o, wydaj- ności | MS- ESI : [MH] + | Uwaga | R i |
25 | 104 | 90 | 435,1 | a | l-H-indazol-6-ił - |
26 | 102 | 89 | 435,1 | b | l-H-indazol-5-il |
27 | 99 | 84 | 452 | c | 1,3-benzotiazol-6-il |
28 | 108 | 91 | 466 | d | 2-metylo-l,3~benzotiazol~5-il |
29 | 102 | 95 | 435, 1 | e | 2,3-dihydro-lH-inden-5-yl |
PL 199 802 B1
Uwagi
a) 4-Chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (74 mg) poddano reakcji z 6-aminoindazolem (32 mg), otrzymując 4-(1-H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,85 (s, 1H)
b) 4-Chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (74 mg) poddano reakcji z 5-aminoindazolem (32 mg), otrzymując 4-(1-H-indazol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,25-3,3 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 2H), 3,9-4,02 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,15 (s, 1H),
8,4 (s, 1H), 8,75 (s, 1H)
c) 4-Chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (74 mg) poddano reakcji z 6-aminotiazolem (36 mg), otrzymując 4-(1,3-benzotiazol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,55 (s, 1H),
8.85 (s, 1H), 9,42 (s, 1H)
d) 4-Chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (74 mg) poddano reakcji z 6-amino-2-metylotiazolem (57 mg), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metylo-1,3-benzotiazol-5-iloamino)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,3-2,4 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H),
3.85 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,85 (s, 1H)
e) 4-Chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (74 mg) poddano reakcji z 5-aminoindanem (32 mg), otrzymując 4-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,08 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,8 (s, 1H)
P r z y k ł a d 30
Zawiesinę 4-chloro-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (130 mg, 0,4 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), 7-hydroksy-2-metylochromonu (88 mg, 0,5 mmol), (Bull Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 233), i węglanu potasu (83 mg, 0,6 mmol) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę podzielono między wodę i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4), i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-4-(2-metylo-4-okso-4H-chromen-7-yloksy)-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (170 mg, 92%).
MS-ESI: 462 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,95 (m, 5H); 2,2 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,3 (s, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,61 (s, 1H)
P r z y k ł a d y 31-33
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 30, wytworzono związki opisane w Tabeli II dalej i opisane szczegółowo w uwagach a)-c) do Tabeli II.
PL 199 802 B1
T a b e l a II
Nr Przy- kładu | Cię- żar (mg) | O. Ό wydaj- ności | MS- ESI: [MH] + | Uwa- ga | Q | R |
31 | 180 | 85 | 451 | 3 | 1-metylopiperydyn-4- ylometoksy | 4~metylG-3,4- dihydro-2H-ł, 4- benzoksazyn-6- yloksy |
32 | 160 | 87 | 462 | b | 3-pirolidyn- l~ylopropoksy | 2-metylo-4-okso-4H- chromen-7-yloksy |
33 | 100 | 56 | 451 | c | 3-pirolidyn- 1-ylopropoksy | 4~metylo-3, 4- dihydro-2H-l, 4~ benzoksazyn-6- yloksy |
a) 4-Chloro-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-yloksy)chinazolinę (130 mg), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), poddano reakcji z 3,4-dihydro-4-metylo-2H-1,4-benzoksazyn-6-olem (83 mg), (J. Org. Chem. 1971, 36 (1)), otrzymując 6-metoksy-4-(4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-6-yloksy)-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,6-1,75 (m, 2H); 1,9-2,3 (m, 5H); 2,8 (s, 3H); 2,9 (s, 3H); 3,0-3,15 (m, 2H);
3,3 (br s, 2H); 3,5-3,6 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,2 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 6,55 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 9,15 (s, 1H)
b) 4-Chloro-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę (130 mg), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), poddano reakcji z 7-hydroksy-2-metylochromonem (88 mg), (Bull Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 233). Po ochłodzeniu dodano wodę (20 ml) i osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pentatlenkiem fosforu w temperaturze 60°C, otrzymując 6-metoksy-4-(2-metylo-4-okso-4H-chromen-7-yloksy)-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy) chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,8-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,2-2,3 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,3-3,4 (m, 2H); 3,6-3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,3 (s, 1H); 7,45 (d, 1H);
7,5 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,75 (s, 1H)
c) 4-Chloro-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę (130 mg), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), poddano reakcji z 3,4-dihydro-4-metylo-2H-1,4-benzoksazyn-6-olem (83 mg), (J. Org. Chem. 1971, 36 (1)), otrzymując 6-metoksy-4-(4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-6-yloksy)-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,85-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,25-2,35 (m, 2H); 2,83 (s, 3H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,7 (br m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 6,52 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 9,1 (s, 1H)
PL 199 802 B1
P r z y k ł a d 34
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (110 mg, 0,34 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), i 5-hydroksyindolu (55 mg, 0,41 mmol) w DMF (1,5 ml) zawierający węglan potasu (70 mg, 0,51 mmol) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu dodano wodę i osad odsączono, przemyto wodą, a następnie eterem, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pentatlenkiem fosforu, otrzymując 4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (90 mg, 64%).
MS-ESI: 419 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,35-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,95 (t, 2H); 1,7-2,0 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,4-7,5 (m, 3H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 67,4 H 6,5 N 13,1
C24H26N4O3 0,5 H2O Wymaga C 67,4 H 6,4 N 13,1%
P r z y k ł a d 35
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 34, 4-chloro-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (110 mg, 0,34 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), poddano reakcji z 2,3-dimetylo-5-hydroksyindolem (66 mg, 0,41 mmol), (Arch. Pharm. 1972, 305, 159). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu metanolem/chlorkiem metylenu (1/9), a następnie 3M amoniakiem w metanolu/metanolem/chlorkiem metylenu (5/15/80), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (60 mg, 40%).
MS-ESI: 447 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,2-1,4 (m, 2H); 1,7 (d, 2H); 1,8 (t, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 6,8 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,45 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 68,6 H 6,9 N 12,5
C26H30N4O3 0,4 H2O Wymaga C 68,8 H 6,8 N 12,4%
P r z y k ł a d 36
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 34, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę (110 mg, 0,34 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), poddano reakcji z 5-hydroksyindolem (55 mg, 0,41 mmol). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na tlenku glinu eluowanym metanolem/octanem etylu/chlorkiem metylenu (5/45/50), otrzymując 4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylo-propoksy)chinazolinę (70 mg, 50%).
MS-ESI: 419 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,9-2,0 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,3 (t, 2H); 3,0-3,15 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6-3,75 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H);
7,85 (s, 1H); 9,11 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 63,7 H 6,4 N 12,1
C24H26N4O3 1,9 H2O Wymaga C 63,7 H 6,6 N 12,4%
P r z y k ł a d 37 - P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a
Zawiesinę 4-chloro-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (100 mg, 0,31 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), i 5-amino-2,3-dimetyloindolu (55 mg, 0,34 mmol) w izopropanolu (6 ml) zawierającym 5,5M chlorowodór w izopropanolu (60 μυ) ogrzewano przez 30 minut w temperaturze 70°C. Po ochłodzeniu substancję stałą odsączono, przemyto izopropanolem, a następnie eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorowodorek 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (118 mg, 74%).
MS-ESI: 446 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6): 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,1-2,2 (m, 1H); 2,16 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,75 (br s, 3H); 2,95-3,05 (m, 2H); 3,5 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,0 (br s, 1H); 10,9 (s, 1H); 11,25 (br s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 58,5 H 6,8 N 12,9
C26H31N5O2 1 H2O 1,9 HCl Wymaga C 58,6 H 6,6 N 13,1%
PL 199 802 B1
P r z y k ł a d 38 - P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 37, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę (100 mg, 0,31 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), poddano reakcji z 5-amino-2,3-dimetyloindolem (55 mg, 0,34 mmol), otrzymując chlorowodorek 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazoliny (114 mg, 72%).
MS-ESI: 446 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,85-2,0 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,1 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 2,25-2,35 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,0-3,15 (rn, 2H); 3,32-3,42 (m, 2H); 3,6-3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,57 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 58,8 H 7,0 N 12,5
C26H31N5O 1,9 H2O 1,9 HCl 0,1 izopropanol
Wymaga C 58,6 H 7,1 N 12,9%
P r z y k ł a d 39 - P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 38, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę (100 mg, 0,31 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), poddano reakcji z 5-amino-2-metyloindolem (50 mg, 0,34 mmol), otrzymując chlorowodorek 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazoliny (138 mg, 89%).
MS-ESI: 432 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,15-2,35 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,2-3,3 (m, 2H); 3,5-3,6 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,75 (br s, 1H); 11,15 (s, 1H); 11,25 (br s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 58,9 H 6,6 N 13,5
C25H29N5O2 2,2 HCl 0,1 izopropanol
Wymaga C 58,7 H 6,2 N 13,5%
P r z y k ł a d 40
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazoliny (100 mg, 0,31 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), i 7-hydroksy-2,4-dimetylochinoliny (64 mg, 0,36 mmol), (Chem. Berichte, 1903, 36, 4016), w DMF (3 ml) zawierającym węglan potasu (86 mg, 0,62 mmol) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano na kolumnę krzemionki i eluowano 2,5M amoniakiem w metanolu/chlorkiem metylenu (5/95), otrzymując 4-(2,4-dimetylochinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę (50 mg, 35%).
MS-ESI: 459 (MH)+ 1H NMR: (CDCl3) 1,8 (br s, 4H); 2,2 (m, 4H); 2,55 (br s, 4H); 2,7 (2s, 6H); 2,68 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 70,4 H 7,1 N 12,1
C27H30N4O3 0,2 eter Wymaga C 70,5 H 6,8 N 11,8%
P r z y k ł a d 41 - P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 37, 4-chloro-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (50 mg, 0,155 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), poddano reakcji z 5-amino-2-metyloindolem (0,171 mmol), otrzymując chlorowodorek 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (72 mg, ilościowo).
MS-ESI: 432 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,5-1,7 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,1-2,2 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,85 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 53,9 H 6,8 N 12,4
C25H29N5O2 2,6 H2O 2,07 HCl
Wymaga C 54,2 H 6,6 N 12,6%
P r z y k ł a d 42
Zawiesinę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazoliny (100 mg, 0,31 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9 i 7-hydroksy-2-metylochinoliny (54 mg, 0,34 mmol), (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062), w DMF (3 ml) zawierającym węglan potasu (86 mg,
PL 199 802 B1
0,62 mmol) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztarto z najmniejszą ilością eteru, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-4-(2-metylochinolin-7-yloksy)-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę (95 mg, 69%).
MS-ESI: 445 (MH)+ 1H NMR: (CDCl3) 1,8 (br s, 4H); 2,2 (m, 2H); 2,5 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (s, 3H); 4,1 (s, 3H);
4,3 (t, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,1 (d, 1H);
8,6 (s, 1H)
P r z y k ł a d 43
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 42, 4-chloro-6-metoksy-7-(1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (156 mg, 0,38 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 12), poddano reakcji z 7-hydroksy-2-metylochinoliny (66 mg, 0,4 mmol), (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062), otrzymując 6-metoksy-7-(1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylometoksy)-4-(2-metylochinolin-7-yloksy)chinazolinę (166 mg, 82%).
MS-ESI: 537 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,95 (m, 3H); 1,95-2,15 (m, 2H); 2,7 (s, 3H); 2,7-2,8 (m, 2H); 2,9-3,0 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,2-3,35 (m, 2H), 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,55 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 62,2 H 6, 3 N 10,4
C28H32N4O5S 0,35 eter 0,2 DMF
Wymaga C 62,4 H 6,4 N 10,2%
P r z y k ł a d 44
Zawiesinę 4-chloro-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (50 mg, 0,155 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), i 5-hydroksy-2-trifluorometyloindolu (34 mg, 0,17 mmol) w DMF (1,5 ml) zawierającym węglan potasu (43 mg, 0,31 mmol) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu metanolem/octanem etylu/chlorkiem metylenu (10/50/40), a następnie 2,5M amoniakiem w metanolu/octanem etylu/chlorkiem metylenu (10/50/40), otrzymując 6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-4-(2-trifluorometyloindol-5-iloksy)chinazolinę (35 mg, 48%).
MS-ESI: 487 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,8 (t, 2H); 1,7-2,0 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 12,5 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 60,2 H 5,8 N 10,9
C25H25F3N4O3 0,7 H2O 0,2 eter
Wymaga C 60,3 H 5,6 N 10,9%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu (4-metoksy-2-metylofenylo)karbaminowego (2 g, 8,43 mmol), (J. Med. Chem. 1996, 39, 5119), w suchym THF (25 ml) ochłodzono do -40°C i dodano sec-butylolit (15 ml, 19,5 mmol). Po wymieszaniu przez 15 minut w tej temperaturze dodano porcjami N-metylo-N-metoksytrifluoroacetamid (1,32 g, 8,43 mmol) w THF (20 ml). Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze -40°C, a następnie mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Mieszaninę wylano na eter/1M kwas solny. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i substancje lotne usunięto przez odparowanie.
Surową pozostałość (1,4 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (8 ml) i dodano TFA (1,5 ml). Po wymieszaniu przez 3 godziny w temperaturze otoczenia substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt podzielono między chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu eterem/eterem naftowym (1/9), otrzymując 5-metoksy-2-trifluorometyloindol (845 mg, 47% przez 2 etapy).
1H NMR: (CDCl3) 3,83 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,15 (br s, 1H)
PL 199 802 B1
Roztwór 5-metoksy-2-trifluorometyloindolu (500 mg, 3,7 mmol) w chlorku metylenu (6 ml) ochłodzono do -15°C i dodano porcjami roztwór 1M tribromku boru w chlorku metylenu (7,44 ml, 7,4 mmol). Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 45 minut. Po ochłodzeniu do 0°C dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (25 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu/eterem naftowym. Po usunięciu substancji lotnych przez odparowanie, substancję stałą roztarto z pentanem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5-hydroksy-2-trifluorometyloindol (290 mg, 39%).
MS-ESI: 201 (M.)+ 1H NMR: (CDCl3) 4,64 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,3 (br s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 53,3 H 2,9 N 6,8
C9H6F3NO 0,1 H2O Wymaga C 53,3 H 3,1 N 6,9%
P r z y k ł a d 45
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 44, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę (100 mg, 0,3 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), poddano reakcji z 5-hydroksy-2-trifluorometyloindolem (75 mg, 0,37 mmol), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 44), otrzymując 6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-4-(2-trifluorometyloindol-5-iloksy)chinazolinę (105 mg, 70%).
MS-ESI: 487 (MH)+ 1H NMR: (CDCl3) 1,8 (m, 4H); 2,1-2,3 (m, 2H); 2,55 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,2 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,6 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 61,7 H 5,5 N 11,5
C25H25F3N4O3 Wymaga C 61,7 H 5,2 N 11,5%
P r z y k ł a d 46
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 42, 4-chloro-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (100 mg, 0,31 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), poddano reakcji z 7-hydroksy-2-metylochinoliną (54 mg, 0,34 mmol), (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062), otrzymując 6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-4-(2-metylochinolin-7-yloksy)chinazolinę (86 mg, 63%).
MS-ESI: 445 (MH)+ 1H NMR: (CDCl3) 1,4-1,6 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,05 (t, 2H); 1,9-2,1 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 69,7 H 6,5 N 12,8
C26H28N4O3 0,2 H2O Wymaga C 69,7 H 6,4 N 12,5%
P r z y k ł a d 47
Zawiesinę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazoliny (110 mg, 0,34 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), i 2,3-dimetylo-5-hydroksyindolu (66 mg, 0,41 mmol), (Arch. Pharm. 1972, 305, 159), w DMF (1,5 ml) zawierającym węglan potasu (70 mg, 0,51 mmol) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu metanolem/chlorkiem metylenu (1/9), a następnie 2,5M amoniakiem w metanolu/metanolem/chlorkiem metylenu (5/10/85), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę (50 mg, 33%).
MS-ESI: 447 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,9-2,0 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,3-2,4 (m, 2H); 2,4 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, 2H); 3,35-3,45 (t, 2H); 3,7 (br s, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 67,7 H 6,8 N 12,2
C26H30N4O3 0,8 H2O Wymaga C 67,8 H 6,9 N 12,2%
P r z y k ł a d 48
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 32, 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazolinę (1 g, 3,33 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), poddano reakcji z 5-hydroksy-2-metyloindolem (0,59 g, 4 mmol), otrzymując 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (1,25 g, 91%).
MS-ESI: 412 (MH)+
PL 199 802 B1 1H NMR: (DMSO-d6) 2,4 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,2-7,6 (m, 9H); 8,5 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 72,2 H 5,1 N 10,2
C25H21N3O3 0,2 H2O Wymaga C 72,3 H 5,2 N 10,1%
Materiał wyjściowy można wytworzyć jak następuje:
Roztwór tribromku boru (32,5 ml, 341 mmol) w chlorku metylenu (60 ml) dodano porcjami do roztworu 5-metoksy-2-metyloindolu (25 g, 155 mmol) w chlorku metylenu (250 ml) ochłodzonego do temperatury -45°C. Po wymieszaniu przez 15 minut w temperaturze -30°C, mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez 1 godzinę. Chlorek metylenu (300 ml) dodano porcjami i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Dodano porcjami wodę i mieszaninę doprowadzono do pH 6 przy użyciu 4N wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu i warstwy organiczne połączono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu/chlorkiem metylenu (1/9, a następnie 15/85), otrzymując 5-hydroksy-2-metyloindol (21,2 g, 93%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,35 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 6,5 (dd, 1H); 6,7 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
P r z y k ł a d 49
Roztwór 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (0,2 g, 0,5 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 48), w mieszaninie chlorku metylenu (5 ml) i DMF (2 ml) zawierającej 10% pallad na węglu (50 mg) traktowano wodorem pod ciśnieniem 1,8 atmosfery przez 2 godziny. Zawiesinę przesączono i katalizator przemyto metanolem, a następnie chlorkiem metylenu. Substancje lotne usunięto z przesączu przez odparowanie. Pozostałość roztarto z wodą. Otrzymaną substancję stałą przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pentatlenkiem fosforu w temperaturze 60°C, otrzymując 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (140 mg, 89%).
MS-ESI: 32,2 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,4 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,25 (s, 1H);
7,3 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,4 (s, 1H)
P r z y k ł a d 50
Zawiesinę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazoliny (150 mg, 0,45 mmol) i 5-hydroksy-2-trifluorometyloindolu (109 mg, 0,54 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 44), w DMF (1,5 ml) zawierającym węglan potasu (94 mg, 0,67 mmol) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu osad odsączono, przemyto eterem, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)-4-(2-trifluorometyloindol-5-iloksy)chinazolinę (195 mg).
MS-ESI: 496 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 2,25-2,4 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór 3-(metylotio)-1-propanol (5,3 g, 50 mmol) w metanolu (500 ml) dodano do roztworu OXONE, (znak towarowy firmy E.I. du Pont de Nemours & Co., Inc), (30 g) w wodzie (150 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Wytrąconą substancję stałą usunięto przez odsączenie i metanol usunięto z przesączu przez odparowanie. Wodną pozostałość nasycono chlorkiem sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu (4 x 25 ml). Następnie wodną pozostałość nasycono chlorkiem amonu i ekstrahowano octanem etylu (4 x 25 ml). Ekstrakty połączono, osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, otrzymując 3-(metylosulfonylo)-1-propanol (610 mg, 9%) jako olej.
1H NMR: (CDCl3) 2,10 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,20 (t, 2H); 3,80 (t, 2H)
MS-ESI: 139 (MH)+
Alternatywnie 3-(metylosulfonylo)-1-propanol można wytworzyć jak następuje:
Kwas m-chloronadbenzoesowy (67%, 25 g, 97,2 mmol) dodano porcjami do 3-(metylotio)-1-propanolu (5 ml, 48,6 mmol) w roztworze w dichlorometanie. Wytrąciło się nieco kwasu m-chlorobenzoesowego, który usunięto przez odsączenie. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono na tlenku glinu, przy użyciu najpierw dichlorometanu (100%), a następnie dichlorometanu/metanolu (95/5), otrzymując 3-(metylosulfonylo)-1-propanol (4,18 g, 62%) jako olej.
PL 199 802 B1
Trifenylofosfinę (8,9 g, 35,2 mmol) dodano do zawiesiny 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (6 g, 19,6 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 12), w chlorku metylenu (150 ml). Następnie dodano porcjami 3-(metylosulfonylo)-1-propanol (3,5 g, 25,4 mmol) i azodikarboksylan dietylu (5,55 ml, 35,2 mmol). Reakcja była zakończona, kiedy mieszanina reakcyjna stała się jednorodna. Dodano krzemionkę i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Sypki proszek umieszczono na szczycie kolumny do chromatografii rzutowej wstępnie wyrównowagowanej octanem etylu (100%). Eluowanie przeprowadzono octanem etylu (100%), a następnie chlorkiem metylenu/octanem etylu/metanolem (60/35/5). Substancje lotne usunięto przez odparowanie, otrzymując 6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,58 g, 91%) jako białą substancję stałą.
1H NMR: (CDCl3) 1,2 (s, 9H); 2,4-2,5 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 3,25-3,35 (1,2H); 5,95 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H)
6-Metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7 g, 17 mmol) zawieszono w metanolu i ciągle mieszając dodano 2M wodorotlenek sodu (3,3 ml, 6,6 mmol). Mieszanina reakcyjna stała się jednorodna po 15 minutach. Po dalszych 45 minutach dodano wodę (7 ml) i mieszaninę reakcyjną doprowadzono do pH 10 przy użyciu 2M kwasu solnego. Osad (białą substancję stałą) odsączono, przemyto wodą i wysuszono nad pentatlenkiem fosforu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (5 g, 90%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,2-2,3 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
6-Metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,6 g, 11,5 mmol) zawieszono w chlorku tionylu (40 ml). DMF (1,8 ml) dodano pod osłoną atmosfery argonu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Chlorek tionylu usunięto przez kilka destylacji azeotropowych z toluenem. Stałą pozostałość zawieszono w wodzie z lodem i dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu w celu doprowadzenia mieszaniny do pH 7. Substancję stałą odsączono, przemyto wodą i wysuszono w eksykatorze próżniowym nad pentatlenkiem fosforu, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę (3,35 g, 88%).
P r z y k ł a d y 51-52
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 50, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę, (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 50), poddano reakcji z właściwym fenolem, otrzymując związki opisane w Tabeli III:
xAr
O
T a b e l a III
Nr Przy- kładu | Ciężar (mg) | o o wydaj- ności | MS-ESI: [MH] + | Ar | Uwaga |
51 | 189 | 92 | 4 54 | 2-metylochinolin-7-yl | a |
52 | 17 5 | 90 | 428 | indol-5-il | b |
a) 4-Chloro-6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę (150 mg, 0,45 mmol) poddano reakcji z 7-hydroksy-2-metylochinoliną (86,6 mg, 0,54 mmol), (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062). Po ochłodzeniu dodano wodę i osad odsączono, przemyto wodą, a następnie eterem, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)-4-(2-metylochinolin-7-yloksy)chinazolinę.
PL 199 802 B1 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 2,2-2,35 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,12 (d, 1H)
b) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w uwadze a), 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(metylosulfonylo)propoksy)chinazolinę (150 mg, 0,45 mmol) poddano reakcji z 5-hydroksyindolem (72,4 mg, 0,54 mmol), otrzymując 4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,2-2,35 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,3-3,4 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,25 (s, 1H)
P r z y k ł a d 53
0,5M Trifenylofosfinę w chlorku metylenu i azodikarboksylan diizopropylu (150 μ( 0,75 mmol) dodano porcjami do zawiesiny 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (112 mg, 0,35 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 49), i N,N-dimetyloetanoloaminy (62 mg, 0,7 mmol) w chlorku metylenu (2 ml). Po wymieszaniu przez 2 godziny w temperaturze otoczenia mieszaninę reakcyjną wylano na kolumnę Isolute® (10 g krzemionki) i eluowano octanem etylu/chlorkiem metylenu (1/1), a następnie metanolem/octanem etylu/chlorkiem metylenu (10/40/50), metanolem/chlorkiem metylenu (10/90), i 3M amoniakiem w metanolu/metanolem/chlorkiem metylenu (5/15/80). Po usunięciu substancji lotnych przez odparowanie pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości chlorku metylenu (około 3 ml) i dodano eter i eter naftowy (około 10 ml). Otrzymany osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(2-(N,N-dimetyloamino)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (52 mg, 38%).
MS-ESI: 393 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,25 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (s, 1H)
P r z y k ł a d y 54-56
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 53, właściwy alkohol poddano reakcji z 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę, (wytworzoną jak opisano w Przykładzie 49), w analogicznych proporcjach, otrzymując związki opisane w Tabeli IV:
T a b e l a IV
H /
Nr Przy- kładu | Ciężar (mg) | % wydajności | MS-ESI: [MH] + | R | Uwaga |
54 | 25 | 17 | 419 | 2-pirolidyn-l-yloetoksy | a |
55 | 112 | 74 | 433 | l-metylopiperydyn-3- ylometoksy | b |
56 | 115 | 72 | 456 | 2-(N-metylo-N-(4- pirydylo)amino)etoksy | c |
PL 199 802 B1
a) 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę poddano reakcji z 1-(2-hydroksyetylo)pirolidyną (81 mg), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,65-1,8 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (br s, 4H), 2,9 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
b) 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę poddano reakcji z 1-metylo-3-piperydynometanolem (90 mg), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(1-metylopiperydyn-3-ylometoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,45-2,2 (m, 7H), 2,18 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (br d, 1H), 2,85 (br d, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
c) 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę poddano reakcji z 2-(N-metylo-N-(4-pirydylo)amino)etanolem (106 mg), (EP 0359389), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(N-metylo-N-(4-pirydylo)amino)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,4 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,9 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,5 (s, 1H)
P r z y k ł a d y 57-66
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 53, z tym wyjątkiem, że podczas chromatografii kolumnowej nie był konieczny amoniak w metanolu, odpowiednie alkohole poddano reakcji z 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliną, (wytworzoną jak opisano w Przykładzie 49), w analogicznych proporcjach, otrzymując związki opisane w Tabeli V:
T a b e l a V
Η /
Nr Przy- kładu | Ciężar (mg) | % wydajności | MS-ESI: [MH] + | R | Uwaga |
57 | 115 | 76 | 435 | 2-morfolinoetoksy | |
58 | 64 | 42 | 433 | 2-piperydynoetoksy | b |
59 | 66 | 43 | 437 | 2- (N-(2-metoksyetylo)-N- metyioamino)etoksy | c |
60 | 118 | 75 | 449 | 3-morfolinopropoksy | d |
61 | 101 | 68 | 424 | 2-(2-metoksyetoksy)- etoksy | e |
62 | 81 | 57 | 407 | 3-(N,N-dimetyloamino)- propoksy | f |
63 | 160 | 92 | 497 | 3- (i,l-dioksotiomorfo- lino)propoksy | g |
64 | 121 | 83 | 417 | 2- (1H-1,2,4-triazol-l- ilo)etoksy | h |
65 | 38 | 22 | 492 | 2-(2-(4-metylopiperazyn- 1-ylo)etoksy)etoksy | i |
66 | 80 | 48 | 479 | 2-(2-morfolinoetoksy) - etoksy | j |
PL 199 802 B1
a) 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę poddano reakcji z 4-(2-hydroksyetylo)morfoliną (92 mg), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-morfolinoetoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,4 (s, 3H), 2,5-2,7 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
b) 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę poddano reakcji z 1-(2-hydroksyetylo)piperydyną (90 mg), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-piperydynoetoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
c) 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę poddano reakcji z 2-(N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)etanolem (93 mg), otrzymując 6-metoksy-7-(2-(N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)etoksy)-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 2-(metyloamino)etanolu (5,4 g, 72 mmol), eteru 2-bromoetylowo-metylowego (10 g, 72 mmol) i trietyloaminy (10 ml, 72 mmol) w acetonitrylu (70 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Po ochłodzeniu substancję stałą odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość roztarto z eterem. Warstwę eterową oddzielono i odparowano, otrzymując 2-(M-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)etanol (3 g, 31%).
MS-ESI: 134 (MH)+ 1H NMR: (CDCl3) 2,35 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 2,65 (t, 2H); 3,35 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,6 (t, 2H)
d) 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę poddano reakcji z 4-(3-hydroksypropylo)morfoliną (102 mg), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,45-2,6 (s, 4H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Morfolinę (94 g, 1,08 mol) dodano kroplami do roztworu 3-bromo-1-propanolu (75 g, 0,54 mol) w toluenie (750 ml), po czym reakcję ogrzewano w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia i wytrąconą substancję stałą usunięto przez odsączenie. Substancje lotne usunięto z przesączu i otrzymany żółty olej oczyszczono metodą destylacji pod ciśnieniem 0,4-0,7 mm Hg, otrzymując 4-(3-hydroksypropylo)morfolinę (40 g, 50%) jako bezbarwny olej. t.wrz. 68-70°C (~0,5 mm Hg) 1H NMR: (DMSO-d6) 1,65-1,78 (m, 2H); 2,50 (t, 4H); 2,60 (t, 2H); 3,68 (t, 4H); 3,78 (t, 2H); 4,90 (br d, 1H)
e) 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę poddano reakcji z 2-(2-metoksyetoksy)etanolem (84 mg), otrzymując 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,42 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
f) 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę poddano reakcji z 3-(N,N-dimetyloamino)propanolem (72 mg), otrzymując 7-(3-N,N-dimetyloaminopropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,47 (s, 1H)
g) 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę poddano reakcji z 3-(1,1-dioksotiomorfolino)-1-propanolem (135 mg), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 5), otrzymując 7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,1 (br s, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H)
PL 199 802 B1
h) 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę poddano reakcji z 2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)etanolem (79 mg), (Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503-508), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,42 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,62 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,60 (s, 1H)
i) 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę poddano reakcji z 2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)etanolem (132 mg), (Arzneim. Forsch. 1966, 16, 1557-1560), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H), 2,2-2,6 (m, 10H), 2,4 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
j) 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę poddano reakcji z 2-(2-morfolinoetoksy)etanolem (123 mg), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(2-morfolinoetoksy)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,40 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 4H), 2,4-2,6 (m, 2H), 3,55 (t, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,97 (br s, 3H), 4,15 (br s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,48 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
2-(2-Chloroetoksy)etanol (1,25 g, 10 mmol) dodano do mieszaniny morfoliny (2,58 g, 30 mmol) i węglanu potasu (5,5 g, 40 mmol) w acetonitrylu (50 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin, a następnie mieszano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Substancje nierozpuszczalne usunięto przez odsączenie, a substancje lotne usunięto z przesączu przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (95/5, następnie 90/10, a następnie 80/20), otrzymując 2-(2-morfolinoetoksy)etanol (600 mg, 34%).
MS-EI: 175 (M.)+ 1H NMR: (CDCl3) 2,5 (br s, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,6-3,85 (m, 10H)
P r z y k ł a d 67
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazoliny (100 mg, 0,29 mmol), 5-hydroksy-2-metyloindolu (53 mg, 0,36 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 48), i węglanu potasu (62 mg, 0,44 mmol) w DMF (2 ml) ogrzewano w temperaturze 85°C przez 3 godziny, a następnie ogrzewano w temperaturze 95°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu dodano wodę z lodem (15 ml), odsączono osad i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (95/5), a następnie chlorkiem metylenu/metanolem/3M amoniakiem w metanolu (95/3/2), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (71 mg, 54%).
MS-ESI: 447 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,35-1,4 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 4H), 1,92-2,0 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Azodikarboksylan dietylu (3,9 ml, 24,5 mmol) dodano porcjami do zawiesiny 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (5 g, 16,3 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 12), 3-bromo-1-propanolu (2,21 ml, 24,5 mmol) i trifenylofosfiny (6,42 g, 24,5 mmol) w chlorku metylenu (50 ml). Po wymieszaniu przez 2 godziny w temperaturze otoczenia substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu, a następnie chlorkiem metylenu/metanolem (95/5), otrzymując 7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (6 g, 86%).
MS-ESI: 427, 429 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,12 (s, 9H), 2,32 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,36 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 50,1 H 5,4 N 6,4
C18H23BrN2O5 0,2 H2O Wymaga C 50,2 H 5,5 N 6,5%
Roztwór 7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,89 g, 6,78 mmol) w piperydynie (10 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 1 godzinę. Po
PL 199 802 B1 ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto nasyconym roztworem chlorku amonu i solanką. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,4 g, 83%).
MS-ESI: 432 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,15 (s, 9H), 1,35-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,8-1,9 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H)
Roztwór 6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,35 g, 5,45 mmol) w 7M amoniaku w metanolu (50 ml) mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z eterem, przesączono i przemyto eterem, a następnie eterem/chlorkiem metylenu (1/1) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,65 g, 95%).
MS-ESI: 318 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,4-1,55 (m, 4H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,4 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,9 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 63,5 H 7,4 N 13,1
C17H23N3O3 0,2 H2O Wymaga C 63,6 H 7,4 N 13,0%
Roztwór 6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,5 g, 4,7 mmol) w chlorku tionylu (15 ml) zawierający DMF (1,5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oddestylowano azeotropowo z toluenem. Substancję stałą podzielono między chlorek metylenu i wodorowęglan sodu. Warstwę wodną doprowadzono do pH 10 przy użyciu 6M wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (1,21 g, 76%).
MS-ESI: 336 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,35-1,45 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
P r z y k ł a d 68
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 67, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (100 mg), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 67), poddano reakcji z 5-hydroksyindolem (48 mg, 0,36 mmol), otrzymując 4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (57 mg, 45%).
MS-ESI: 433 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,4 (br s, 2H), 1,45-1,6 (br s, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,49 (s, 1H)
P r z y k ł a d 69
Roztwór 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (161 mg, 0,5 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 49), 4-(4-metylofenylosulfonyloksymetylo)-1-tert-butoksykarbonylopiperydyny (222 mg, 0,6 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), i węglanu potasu (188 mg, 1 mol) w DMF (1,6 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu dodano wodę. Osad odsączono, przemyto wodą, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pentatlenkiem fosforu w temperaturze 60°C. Substancję stałą roztarto z eterem naftowym, odsączono, przemyto mieszaniną eter/eter naftowy (1/1), i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (200 mg, 77%).
MS-ESI: 541 (MNa)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,1-1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 1,95-2,1 (m, 1H), 2,4 (s, 1H), 2,7-2,85 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,45 (s, 1H)
PL 199 802 B1
P r z y k ł a d 70
Roztwór 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (155 mg, 0,3 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 69), w chlorku metylenu (5 ml) zawierającym TFA (1 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość potraktowano wodą i doprowadzono do pH 12 przy użyciu 2M wodorotlenku sodu. Mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/octanem etylu/metanolem (5/4/1), a następnie chlorkiem metylenu/metanolem (9/1) i 3M amoniakiem w metanolu/metanolem/chlorkiem metylenu (5/15/80). Po usunięciu rozpuszczalnika przez odparowanie pozostałość rozpuszczono w minimalnej iloś ci chlorku metylenu, dodano eter, a nastę pnie eter naftowy. Osad odsą czono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (120 mg, 96%).
MS-ESI: 419 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,5-1,7 (m, 2H), 2,05 (br d, 2H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,4 (d, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,15 (s, 1H)
P r z y k ł a d 71
Metoksyacetaldehyd (368 mg, 3,47 mol) (świeżo destylowany), a następnie triacetoksyborowodorek sodu (552 mg, 2,6 mol) dodano do roztworu 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (726 mg, 1,74 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 70), w mieszaninie chlorku metylenu (15 ml) i metanolu (15 ml). Po wymieszaniu przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia dodano nasycony roztworem wodorowęglanu sodu. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną, oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (80/20). Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, otrzymując 6-metoksy-7-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylometoksy)-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (392 mg, 47%).
MS-ESI: 477 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,6-1,8 (m, 2H), 2,05 (br d, 2H), 2,15-2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,3 (br s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,58 (d, 2H), 3,65 (br s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,18 (d, 2H), 6,2 (s, 0,5 H (częściowo wymienione)), 6,92 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,15 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 68,0 H 6,8 N 11,8
C27H32N4O4 Wymaga C 68,1 H 6,8 N 11,8%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór 1,1,2-trimetoksyetanu (90 g, 750 mmol) w wodzie (570 ml) zawierający 12N kwas solny (3,75 ml) mieszano w temperaturze 40°C przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu dodano stały chlorek sodu i mieszaninę ekstrahowano eterem. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4). Warstwę organiczną destylowano i zebrano frakcję 70-90°C, otrzymując metoksyacetaldehyd (20,3 g), którego użyto bezpośrednio w następnym etapie.
P r z y k ł a d 72
Azydek difenylofosforylu (83 mg, 0,3 mmol) dodano porcjami do roztworu 7-(2-karboksywinylo)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (75 mg, 0,2 mmol), trietyloaminy (40 mg, 0,4 mmol) i 1-(2-aminoetylo)pirolidyny (46 mg, 0,4 mmol) w DMF (1,5 ml). Po wymieszaniu przez 5 godzin w temperaturze otoczenia mieszaninę podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (9/1), a następnie chlorkiem metylenu/3M amoniakiem w metanolu (9/1). Po usunięciu rozpuszczalnika substancję stałą roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-((2-(2-pirolidyn-1-yloetylo)karbamoilo)winylo)chinazolinę (25 mg, 26%).
MS-ESI: 472 (MH)+
PL 199 802 B1 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,65 (br s, 2H), 4,11 (s, 3H), 6,18 (s, 0,5H, częściowo wymienione), 6,95 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,76 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Bezwodnik trifluorometanosulfonowy (338 mg, 1,2 mmol) dodano do zawiesiny 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (320 mg, 1 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 5), w chlorku metylenu (2 ml) zawierającej pirydynę (2 ml) ochłodzonej do temperatury 5°C. Kiedy dodawanie było zakończone, mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 1 godzinę. Po usunięciu substancji lotnych przez odparowanie pozostałość podzielono między octan etylu/eter i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 0,5M kwasem solnym, a następnie wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-(trifluorometylosulfonyloksy)chinazolinę (400 mg, 88%).
MS-ESI: 453-455 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 4,15 (s, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,77 (s, 1H)
Trietyloaminę (33 mg, 0,33 mmol) i akrylan tert-butylu (77 mg, 0,6 mmol), a następnie difenylopropylofosfinę (3,4 mg, 0,008 mmol) i octan palladu(II) (1,7 mg, 0,0075 mmol) dodano do roztworu 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-(trifluorometylosulfonyloksy)chinazoliny (136 mg, 0,3 mmol) w DMF (1,5 ml) pod osłoną atmosfery argonu. Kiedy dodawanie było zakończone, kolbę reakcyjną przedmuchano argonem. Mieszaninę mieszano w temperaturze 80-85°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę wodną doprowadzono do pH 6 przy użyciu 2M kwasu solnego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu, a następnie chlorkiem metylenu/eterem (95/5). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem substancję stałą roztarto z pentanem/eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-(2-(tert-butoksykarbonylo)winylo)chinazolinę (63 mg).
MS-ESI: 431 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,51 (s, 9H), 4,07 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,65 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 61,1 H 4,8 N 6,6
C22H20ClFN2O3 Wymaga C 61,3 H 4,7 N 6,5%
Roztwór 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-(2-(tert-butoksykarbonylo)winylo)chinazoliny (581 mg, 1,31 mmol) w mieszaninie chlorku metylenu/TFA (2,5 ml/2,5 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Po usunięciu substancji lotnych pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę wodną doprowadzono do pH 3 stosując 0,5M wodorotlenek sodu. Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną dalej ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 7-(2-karboksywinylo)-4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksychinazolinę (430 mg, 85%).
1H NMR: (DMSO-d6) 4,08 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,66 (s, 1H)
1M Na-HMDS w THF (0,84 ml, 8,4 mmol) dodano do zawiesiny 7-(2-karboksywinylo)-4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksychinazoliny (105 mg, 0,28 mmol) i 5-hydroksy-2-metyloindolu (82 mg, 0,56 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 48), w DMSO (1,5 ml). Po wymieszaniu przez 2 godziny w temperaturze otoczenia mieszaninę podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę wodną doprowadzono do pH 3 przy użyciu 2M kwasu solnego. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (95/5, a następnie 90/10 i 70/30), otrzymując 7-(2-karboksywinylo)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (75 mg, 71%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,4 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,15 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,55 (s, 1H)
P r z y k ł a d 73
Zawiesinę 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (321 mg, 1 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 49), 1-bromo-3-chloropropanu (120 pl, 1,2 mmol) i węglanu potasu (359 mg, 2,6 mmol) w DMF (5 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Po dodaniu wody
PL 199 802 B1 odsączono osad, przemyto wodą i wysuszono nad pentatlenkiem fosforu w temperaturze 60°C, otrzymując 7-(3-chloropropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (280 mg, 70%).
MS-ESI: 398 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,2-2,35 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
P r z y k ł a d 74
Roztwór 7-(3-chloropropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (150 mg, 0,38 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 73), w 1-metylopiperazynie (2 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę podzielono między octan etylu i wodny 5% wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie Isolute eluowanej metanolem/octanem etylu/chlorkiem metylenu (1/4/5, a następnie 1/9/0) i 3M amoniakiem w metanolu/metanolem/chlorkiem metylenu (5/10/80). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem substancję stałą rozpuszczono w minimalnej ilości chlorku metylenu i dodano eter/eter naftowy. Osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (55 mg, 32%).
MS-ESI: 462 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD, 60°C) 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 4H),
3.5- 3,8 (m, 6H), 4,07 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H)
P r z y k ł a d 75
Trifenylofosfinę (262 mg, 1 mmol) i N,N-dietyloetanoloaminę (88 mg, 0,75 mmol) dodano do zawiesiny 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (160 mg, 0,5 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 49), w chlorku metylenu (5 ml), a następnie dodano porcjami azodikarboksylan dietylu (165 μ( 1 mmol). Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (95/5), a następnie chlorkiem metylenu/3M amoniakiem w metanolu (90/10), otrzymując 7-(2-(N,N-dietyloamino)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (147 mg, 70%).
MS-ESI: 421 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,0 (t, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,6 (q, 4H), 2,88 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,2 H 6,9 N 13,1
C24H28N4O3 0,8 H2O Wymaga C 66,3 H 6,9 N 12,9%
P r z y k ł a d 76
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 75, 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (321 mg, 1 mmol), (wytworzoną jak opisano w Przykładzie 49), poddano reakcji z 2-((1-tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-yloksy)etanolem (294 mg, 1,2 mmol), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-((1-tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-yloksy)etoksy)chinazolinę (420 mg, 76%).
MS-ESI: 549 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,4 (s, 9H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,0 (br t, 2H),
3.5- 3,7 (m, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,48 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Bezwodnik tert-butoksykarbonylowy (1,52 g, 7 mmol) w acetonie (3,5 ml) dodano do roztworu 4,4-(etylenodioksy)piperydyny (1 g, 7 mmol) w acetonie/trichlorometanie (3,5 ml/3,5 ml) ochłodzonego do temperatury 0°C. Po wymieszaniu przez 4 godziny w temperaturze otoczenia substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze i roztwór eterowy przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 4,4-(etylenodioksy)-1-tert-butoksykarbonylopiperydynę (1,7 g, ilościowo).
1H NMR: (CDCI3): 1,46 (s, 9H), 1,65 (t, 4H), 3,5 (t, 4H), 3,97 (s, 4H)
Świeżo destylowany eterat trifluorku boru (52 μ( 0,41 mmol), a następnie cyjanoborowodorek sodu (38 mg, 0,6 mmol) dodano do roztworu 4,4-(etylenodioksy)-1-tert-butoksykarbonylopiperydyny (100 mg, 0,41 mmol) w THF (1,4 ml) ochłodzonego do temperatury 0°C. Po wymieszaniu przez 6 godzin w temperaturze otoczenia dodano eterat trifluorku boru (52 μθ i cyjanoborowodorek sodu (26 mg,
PL 199 802 B1
0,41 mmol). Po wymieszaniu przez noc w temperaturze otoczenia mieszaninę podzielono między octan etylu i 2M wodorotlenek sodu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostał ość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (95/5), a następnie chlorkiem metylenu/metanolem/3M amoniakiem w metanolu (80/15/5), otrzymując 2-((1-tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-yloksy)etanol (42 mg, 42%).
MS-ESI: 268 (MNa)+ 1H NMR: (CDCl3) 1,48 (s, 9H), 1,5-1,6 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,0 (t, 1H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,57 (t, 2H), 3,7-3,9 (m, 4H)
P r z y k ł a d 77
Roztwór 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-((1-tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-yloksy)etoksy)chinazoliny (379 mg, 0,69 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 76), w chlorku metylenu (7 ml) zawierającym TFA (2,5 ml) mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia. Po usunięciu substancji lotnych pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Stały wodorowęglan sodu i 2N wodorotlenek sodu dodano w celu doprowadzenia warstwy wodnej do pH około 10. Warstwę organiczną przemyto wodą, a następnie solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostał o ść roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(piperydyn-4-yloksy)etoksy)chinazolinę (164 mg, 53%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,2-1,4 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 2,9-3,0 (d, 2H), 3,3-3,5 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,49 (s, 1H)
MS-ESI: 448 (M.)+
P r z y k ł a d 78
Roztwór 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (193 mg, 0,6 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 49), 4-(2-hydroksyetoksy)pirydyny (166 mg, 1,2 mmol), (J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867), w chlorku metylenu (5 ml) zawierającym trifenylofosfinę (330 mg, 1,26 mmol) i azodikarboksylan diizopropylu (255 mg, 1,26 mmol) mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Osad odsączono, roztarto z eterem, a następnie octanem etylu, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(4-pirydyloksy)etoksy)chinazolinę (142 mg, 54%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,40 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,52 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,41 (d, 2H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 443 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,6 H 5,0 N 12,5
C25H22N4O4 0,12 CH2Cl2 Wymaga C 66,9 H 5,0 N 12,4%
P r z y k ł a d 79
Zawiesinę 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(N-metylo-N-tert-butoksykarbonyloamino)etoksy)chinazoliny (148 mg, 0,31 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 149), w chlorku metylenu (4 ml) zawierającym TFA (1 ml) mieszano przez 1 godzinę. Po usunięciu substancji lotnych pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oddestylowano azeotropowo z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (3 ml) i dodano trietyloaminę (215 μ|, 1,5 mmol), a następnie chlorek metanosulfonylu (48 μ^ 0,62 mmol). Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia mieszaninę podzielono między chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu/metanolem (99/1, a następnie 97/3). Po odparowaniu rozpuszczalnika substancję stałą roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)etoksy)chinazolinę (54 mg, 38%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,4 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,38 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,49 (s, 1H)
MS-ESI: 457 (MH)+
P r z y k ł a d 80
Roztwór 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(piperydyn-4-yloksy)etoksy)chinazoliny (76 mg, 0,17 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 77), w akrylonitrylu (0,5 ml), chlorku metylenu (1 ml) i metanolu (1 ml) mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Po usunięciu substancji lotnych pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej
PL 199 802 B1 przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (98/2, a następnie 95/5 i 90/10). Pozostałość roztarto z octanem etylu i eterem. Otrzymaną substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(2-(1-(2-cyjanoetylo)piperydyn-4-yloksy)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (73 mg, 86%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,4-1,55 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 502 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 67,0 H 6,2 N 14,0
C28H31N5O4 Wymaga C 67,1 H 6,2 N 14,0%
P r z y k ł a d 81
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazoliny (100 mg, 0,31 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), 6-hydroksyindolu (50 mg, 0,37 mmol) i węglanu potasu (64 mg, 0,466 mmol) w DMF (1 ml) ogrzewano w temperaturze 95°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu i wylano na kolumnę z krzemionką. Produkt eluowano chlorkiem metylenu, a następnie chlorkiem metylenu/metanolem (80/20, a następnie 70/30 i 50/50). Po usunięciu rozpuszczalnika przez odparowanie osad roztarto z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-4-(indol-6-iloksy)-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (90 mg, 69%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,85 (br s, 4H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,85-3,15 (m, 6H), 4,01 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,4 (s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,52 (s, 1H)
MS-ESI: 419 (MH)+
P r z y k ł a d 82
Azodikarboksylan diizopropylu (146 mg, 0,72 mmol) dodano do roztworu 7-hydroksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (100 mg, 0,34 mmol), trifenylofosfiny (189 mg, 0,72 mol), i 3-pirolidynopropan-1-olu (89 mg, 0,686 mmol), (J. Org. Chem. 1988, 53, 3164), w chlorku metylenu (2,5 ml). Po wymieszaniu przez noc w temperaturze otoczenia odsączono substancję stałą. Przesącz oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu/chlorkiem metylenu (1/1), a następnie octanem etylu/chlorkiem metylenu/metanolem (4/5/1), chlorkiem metylenu/metanolem (9/1) i 3N amoniakiem w metanolu/chlorkiem metylenu (1/9). Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-(pirolidynylo)propoksy)chinazolinę (49 mg, 35%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,32 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,15 (s, 1H)
MS-ESI: 403 (MH)+
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Sód (368 mg, 16 mmol) dodano do alkoholu benzylowego (10 ml, 96 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 148°C przez 30 minut. Dodano 7-fluoro-3,4-dihydrochinazolin-4-on (656 mg, 4 mmol), (J. Chem. Soc. Sect. B 1967, 449), i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 148°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ostygnięcia, roztwór wylano do wody (170 ml) i wodną mieszaninę doprowadzono do pH 3 stężonym kwasem solnym. Osad odsączono, przemyto wodą, eterem, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-benzyloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (890 mg, 89%) jako białą substancję stałą. t.t. 267-269°C 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 5,32 (s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,32-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 8,99 (s, 1H)
MS-ESI: 252 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 71,4 H 4,9 N 10,7
C15H12N2O2 0,04 H2O Wymaga C 71,2 H 4,8 N 11,1%
Mieszaninę 7-benzyloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (11 g, 43,6 mmol) i DMF (1 ml) w chlorku tionylu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Nadmiar chlorku tionylu usunięto przez odparowanie, a pozostałość oddestylowano azeotropowo z toluenem. Pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę i dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, aż warstwa wodna uzyskała pH około 9. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 7-benzyloksy-4-chlorochinazolinę (10,5 g, 89%).
1H NMR: (DMSO-d6) 5,4 (s, 2H); 7,35-7,65 (m, 6H); 8,2 (d, 1H); 9,0 (s, 1H)
MS-ESI: 270 (MH)+
PL 199 802 B1
Roztwór 7-benzyloksy-4-chlorochinazoliny (2 g, 7,4 mmol), 5-hydroksy-2-metyloindolu (1,3 g, 8,9 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 48), w DMF (20 ml) zawierającym węglan potasu (1,53 g, 11,1 mmol) mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano porcjami do wody z lodem. Osad odsączono i przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu i chlorkiem metylenu (1/1), otrzymując 7-benzyloksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (2,28 g, 81%).
MS-ESI: 382 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,41 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,55 (d, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,6 (s, 1H)
10% Pallad na węglu (200 mg), a następnie mrówczan amonu (4,34 g, 69 mmol) dodano do roztworu 7-benzyloksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (1,75 g, 4,58 mmol) w DMF (60 ml). Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia mieszaninę przesączono. Przesącz odparowano. Pozostałość roztarto z wodą, odsączono, przemyto octanem etylu, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-hydroksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (1,24 g, 93%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,4 (s, 3H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,25-7,3 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,5 (s, 1H)
P r z y k ł a d y 83-89
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 82, odpowiednie alkohole poddano reakcji z 7-hydroksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliną, (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 82), otrzymując związki opisane w Tabeli VI poniżej.
T a b e l a VI
Η /
Nr Przykładu | Ciężar (mg) | % wydajności | MS-ESI: [MH] + | R | Uwaga |
83 | 34 | 24 | 412 | 0 /0 V o | a |
84 | 45 | 32 | 405 | 0 Λ. \——0 | b |
85 | 5 | 3 | 417 | 0^ 0 | c |
86 | 56 | 35 | 467 | / \ o^S N—\ Q> | d |
87 | 63 | 44 | 419 | 0 \ Q | e |
88 | 24 | 17 | 403 | c·^. | f |
89 | 84 | 63 | 387 | f N-X^0 N^ | g |
PL 199 802 B1
a) 7-Hydroksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (100 mg) poddano reakcji z 3-(metylosulfonylo)-1-propanolem (95 mg), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 50), otrzymując 7-(3-(metylosulfonylo)propoksy)-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,3-3,45 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,2 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 60,2 H 5,3 N 10,6
C21H21N3O4S 0,4 DMF Wymaga C 60,5 H 5,4 N 10,8%
b) 7-Hydroksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (100 mg) poddano reakcji z 4-(2-hydroksyetylo)morfoliną (90 mg), otrzymując 4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-morfolinoetoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 2,4 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,05 (d, 2H), 4,7 (t, 2H), 6,2 (s, 0,5H, częściowo wymienione), 6,95 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,15 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 67,2 H 6,0 N 13,5
C23H24N4O3 0,3 H2O Wymaga C 67,4 H 6,1 N 13,7%
c) 7-Hydroksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (100 mg) poddano reakcji z 1-(3-hydroksypropylo)piperydyną (98 mg), otrzymując 4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-(piperydyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,2-1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,25-3,3 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,15 (s, 1H)
d) 7-Hydroksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (100 mg) poddano reakcji z 3-(1,1-dioksotiomorfolino)-1-propanolem (133 mg), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 5), otrzymując 4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,6-1,7 (m, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,1 (br s, 4H), 4,25 (t, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,55 (s, 1H)
e) 7-Hydroksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (100 mg) poddano reakcji z 4-(3-hydroksypropylo)morfoliną (100 mg), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 60), otrzymując 4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 2,55 (t, 4H), 3,6 (t, 4H), 4,3 (t, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,5 H 6,2 N 12,7
C24H26N4O3 0,14 CH2Cl2 0,7 H2O
Wymaga C 66,7 H 6,4 N 13,0%
f) 7-Hydroksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (100 mg) poddano reakcji z 1-(2-hydroksyetylo)piperydyną (89 mg), otrzymując 4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(piperydyn-1-ylo)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,4-1,5 (br s, 2H), 1,5-1,7 (br s, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,5-2,7 (br s, 4H), 2,8-3,0 (br s, 2H), 4,35 (br s, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 69,0 H 6,6 N 13,4
C24H26N4O2 0,8 H2O Wymaga C 69,1 H 6,7 N 13,4%
g) 7-Hydroksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (100 mg) poddano reakcji z 2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)etanolem (78 mg), (Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503-508), otrzymując 4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,4 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,65 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 63,7 H 4,8 N 21,5
C21H18N6O2 0,5 H2O Wymaga C 63,8 H 4,8 N 21,3%
P r z y k ł a d 90
Roztwór 7-hydroksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (423 mg, 1,45 mol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 82), trifenylofosfiny (685 mg, 2,61 mmol), 4-hydroksymetylo-1-tert-butoksykarbonylopiperydyny (500 mg, 2,32 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), i azodikarboksylanu diizopropylu (528 mg, 2,61 mmol) w chlorku metylenu (18 ml) mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę wylano na kolumnę krzemionki i eluowano octanem etylu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość roztarto
PL 199 802 B1 z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (478 mg, 68%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,85 (d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,7-2,9 (br s, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,1 (d, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,35-7,4 (m, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H)
MS-ESI: 489 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 68,7 H 6,7 N 11,3
C28H32N4O4 Wymaga C 68,8 H 6,6 N 11,5%
P r z y k ł a d 91
Do zawiesiny 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (124 mg, 0,32 mmol) w chlorku metylenu (2,5 ml) dodano porcjami trifenylofosfinę (179 mg, 0,628 mmol), 1-(2-hydroksyetylo)pirolidynę (75 mg, 0,65 mmol), a następnie azodikarboksylan diizopropylu (134 pl, 0,68 mmol). Po wymieszaniu przez noc w temperaturze otoczenia mieszaninę wylano na kolumnę krzemionki i eluowano octanem etylu/chlorkiem metylenu (1/1), następnie octanem etylu/chlorkiem metylenu/metanolem (4/5/1), a następnie chlorkiem metylenu/metanolem (9/1), Po usunięciu rozpuszczalnika substancję stałą roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(pirolidyn-1-ylo)etoksy)chinazolinę (51 mg, 37%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,6-1,75 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,52 (br s, 4H), 3,85 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,43 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Do roztworu 2,3-dimetylo-5-metoksyindolu (175 mg, 1 mmol), (J. Chem. Soc. 1957, 3175-3180) w chlorku metylenu (5 ml) ochłodzono do temperatury -60°C dodano kroplami tribromek boru (210 pl, 2,2 mmol). Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 1 godzinę. Dodano wodę i pH doprowadzono do 6 przy użyciu 2N wodorotlenku sodu. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 2,3-dimetylo-5-hydroksyindol (124 mg, 77%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,1 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 6,5 (dd, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,45 (s, 1H)
Pod osłoną atmosfery azotu do roztworu 2,3-dimetylo-5-hydroksyindolu (643 mg, 4 mmol) w DMF (10 ml) dodano węglan potasu (690 mg, 5 mmol). Po wymieszaniu przez 15 minut w temperaturze otoczenia dodano 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazolinę (1 g, 3,33 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 2 godziny, a następnie przez 30 minut w temperaturze 95°C. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano do wody (100 ml) ochłodzonej do temperatury 5°C. Osad odsączono, przemyto wodą, a następnie eterem, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-benzyloksy-4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (1,4 g, 95%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,9 (dd, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,35-7,6 (m, 6H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Roztwór 7-benzyloksy-4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksychinazoliny (2 g, 4,7 mmol) w DMF (120 ml) zawierającym mrówczan amonu (11 g, 174 mmol) i 10% pallad na węglu (200 mg) mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem i substancję stałą odsączono, przemyto wodą, a następnie eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (1,1 g, 69%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,1 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 7,85 (dd, 1H); 7,2 (bs, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,4 (s, 1H)
P r z y k ł a d y 92-106
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 91, odpowiedni alkohol poddano reakcji z 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliną, (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 91), otrzymując związki opisane w Tabeli VII poniżej.
PL 199 802 B1
VII
Me
Nr Przy- kładu | Ciężar (mg) | » wydajności | MS-ESI: !HH] * | H | RT HP1C· (min) | Uwaga |
92 | 91 | 65 | 431 | A- | - | a |
93 | 78 | 55 | 438 | Ό | * | b |
94 | 34 | 27 | 435 | c | ||
95 | 39 | 33 | 407 | \ | - | d |
96 | 58 | 44 | 449 | /—\ O N—\ V-/ <-0 | • | e |
97 | 5Θ | 47 | 421 | \ H—i 0 | I | |
98 | 85 | 66 | 447 | 0^° | <3 | |
99 | 24 | 18 | 447 | H | h | |
100 | 110 | 82 | 461 | 0 | i | |
101 | 9 | 7 | 447 | -<Ł | i | |
102 | 81 | 62 | 463 | f-\ W* | 3, 1 | Λ |
103 | 75 | 57 | 451 | i o | 1 | |
104 | 96 | 65 | 511 | o* /~\ ?S N—X O o \y \/ | - | n |
105 | 103 | 78 | 457 | O-V, 0 | n | |
106 | 64 | 49 | 456 | o fi 0 | * | o |
* Zestaw 2) warunków HPLC, jak opisano poprzednio.
PL 199 802 B1
a) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (124 mg) poddano reakcji z 2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)etanolem (74 mg), (Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503-508), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,52 (m, 2H), 4,55-4,65 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H)
b) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (124 mg) poddano reakcji z 2-(2-metoksyetoksy)etanolem (78 mg), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,14 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
c) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (97 mg) poddano reakcji z N,N-dietyloetanoloaminą (68 mg), otrzymując 7-(2-(N,N-dietyloamino)etoksy)-4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,05 (t, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,6-2,7 (m, 4H), 2,92 (br s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
d) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (97 mg) poddano reakcji z N,N-dimetyloetanoloaminą (52 mg), otrzymując 7-(2-(N,N-dimetyloamino)etoksy)-4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 9H), 2,85 (br s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,87 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
e) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (97 mg) poddano reakcji z 4-(2-hydroksyetylo)morfoliną (59 mg), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,25-3,4 (m, 2H), 3,65 (d, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,0 (s, 1H)
f) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (97 mg) poddano reakcji z 3-(N,N-dimetyloamino)propan-1-olem (60 mg), otrzymując 7-(3-(N,N-dimetyloamino)propoksy)-4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
g) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (97 mg) poddano reakcji z 1-(2-hydroksyetylo)-2-pirolidynonem (75 mg), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,9-2,05 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
h) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (97 mg) poddano reakcji z 2-(2-hydroksyetylo)piperydyną (75 mg), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(piperydyn-2-ylo)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,0-1,15 (m, 1H), 1,25-1,4 (m, 2H), 1,5 (br s, 1H), 1,65 (d, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,5 (d, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,9-3,0 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,2-4,35 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
i) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (97 mg) poddano reakcji z 1-(2-hydroksyetylo)pirolidyn-2,5-dionem (83 mg), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-7-(2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)etoksy)-6-metoksychinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,12 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,68 (s, 4H), 3,85 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
j) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (97 mg) poddano reakcji z 1-metylo-3-piperydynometanolem (75 mg), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-3-ylometoksy)chinazolinę.
k) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (97 mg) poddano reakcji z 4-(3-hydroksypropylo)morfoliną (75 mg), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 60), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,42 (br s, 4H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 4,0 (s, 3M), 4,25 (t, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
PL 199 802 B1
l) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (97 mg) poddano reakcji z 2-(N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)etanolem (77 mg), (wytworzono jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 59), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
m) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (97 mg) poddano reakcji z 3-(1,1-dioksotiomorfolino)-1-propanolem (112 mg), (wytworzono jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 5), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksychinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 2,95 (br s, 4H), 3,15 (br s, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
n) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (97 mg) poddano reakcji z 2-(4-pirydyloksy)etanolem (81 mg), (J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1987, 12, 1867), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydyloksy)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,55 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 10,78 (s, 1H)
o) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (97 mg) poddano reakcji z 3-(metylosulfonylo)-1-propanolem (80 mg), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 50), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,52 (s, 1H)
P r z y k ł a d 107
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 91, 7-hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (89 mg) poddano reakcji z 2-(2-metoksyetoksy)etanolem (70 mg), otrzymując 4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)chinazolinę (50 mg, 42%).
1H NMR: (DMSO-d6) 3,3 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (br s, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 410 (MH)+
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (3 g, 10 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), 5-hydroksyindolu (1,46 g, 11 mmol) w DMF (30 ml) zawierającym węglan potasu (2,75 g, 20 mmol) ogrzewano w temperaturze 95°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano do wody (100 ml). Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C nad pentatlenkiem fosforu. Substancję stałą roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-benzyloksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (3,5 g, 88%).
1H NMR: (DMSO-d6) 4,02 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4-7,6 (m, 9H), 7,65 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,23 (s, 1H)
MS-ESI: 398 (MH)+
Roztwór 7-benzyloksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazoliny (8 g, 20 mmol) w DMF (50 ml) i chlorku metylenu (100 ml) zawierający 10% pallad na węglu (2 g) uwodorniano pod ciśnieniem 1,8 atmosfery aż do zaniku pochłaniania wodoru. Roztwór przesączono, katalizator przemyto DMF i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu, a następnie chlorkiem metylenu/metanolem (95/5 i 90/10). Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (2,7 g; 44%).
1H NMR: (DMSO-d6) 4,0 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,41 (s, 1H)
P r z y k ł a d y 108-118
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 107, odpowiedni alkohol poddano reakcji z 7-hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazoliną, (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 107), otrzymując związki opisane w Tabeli VIII poniżej.
PL 199 802 B1
T a b e l a VIII
Η /
Przy- kład | Ciężar (mg) | % wydajności | MS-ESI: [MH] + | R | Uwaga |
108 | 58 | 49 | 407 | 'γ'^Χ^ο | r |
109 | 14 | 13 | 379 | \ | s |
110 | 5 5 | 48 | 393 | \ 0 | t |
111 | 2 7 | 23 | 4 05 | 0-0 | u |
112 | 58 | 47 | 421 | Z3n—v 0 | V |
Π Q ,L -L | £ ~i | /i 1 Q “J X | H 1 | w | |
114 | 64 | 53 | 419 | X | |
115 | 10 6 | 84 | 435 | 7;—ξ Q> | y |
PL 199 802 B1
c.d. tabeli VIII
116 | 76 | 62 | 423 | i | z | |
MeO v | l 0 | |||||
117 | 113 | 81 | 483 | 0^ / \ N—\ | 0 | aa |
118 | 24 | 19 | 429 | νλ~ν | 0 | bb |
r) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (89 mg) poddano reakcji z N,N-dietyloetanoloaminą (68 mg), otrzymując 7-(2-(N,N-dietyloamino)etoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę.
s) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (89 mg poddano reakcji z N,N-dimetyloetanoloaminą (52 mg), otrzymując 7-(2-(N,N-dimetyloamino)etoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,3 (s, 6H), 2,8 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
t) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (89 mg) poddano reakcji z 3-(N,N-dimetyloamino)propan-1-olem (60 mg), otrzymując 7-(3-(N,N-dimetyloamino)propoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,35-7,4 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
u) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (89 mg) poddano reakcji z (2S)-2-(hydroksymetylo)-1-metylopirolidyną (67 mg), otrzymując (2S)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(1-metylopirolidyn-2-ylo)chinazolinę.
v) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (89 mg) poddano reakcji z 3-(N,N-dietyloamino)-1-propanolem (76 mg), otrzymując 7-(3-(N,N-dietyloamino)propoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 0,95 (t, 6H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42-7,5 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
w) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (89 mg) poddano reakcji z 2-(2-hydroksyetylo)piperydyną (75 mg), otrzymując 4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(piperydyn-2-ylo)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,45-1,75 (m, 3H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,95 (t, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4-4,5 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,45-7,6 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 9,0 (s, 1H)
x) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (89 mg) poddano reakcji z 1-(2-hydroksyetylo)piperydyną (75 mg), otrzymując 4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(piperydyn-1-ylo)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,1-1,3 (m, 1H), 1,35-1,5 (m, 1H), 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,5-7,55 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,0 (m, 1H)
y) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (89 mg) poddano reakcji z 4-(3-hydroksypropylo)morfoliną (84 mg), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 60), otrzymując 4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
z) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (89 mg) poddano reakcji z 2-(N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)etanolem (77 mg), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego
PL 199 802 B1 w Przykładzie 59), otrzymując 4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,35 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H),
4,3 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) aa) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (89 mg) poddano reakcji z 3-(1,1-dioksotiomorfolino)-1-propanolem (112 mg), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 5), otrzymując 7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,0 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,15 (br s, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,65 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) bb) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (89 mg) poddano reakcji z 2-(4-pirydyloksy)etanol (81 mg), (J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1987, 12, 1867), otrzymując 4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydyloksy)etoksy)chinazolinę.
P r z y k ł a d 119
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazoliny (200 mg, 0,59 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 67), 6-hydroksyindolu (96 mg, 0,715 mmol) w DMF (3 ml) zawierający węglan cezu (291 mg, 0,894 mmol) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńczono wodą, osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (90/10 narastająco do 50/50), otrzymując 4-(indol-6-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (240 mg, 93%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,35-1,45 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,55-7,65 (m, 2H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 433 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 68,4 H 6,4 N 12,8
C25H28N4O3 0,4 H2O Wymaga C 68,3 H 6,6 N 12,7%
P r z y k ł a d 120
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazoliny (200 mg, 0,6 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 50), i 6-hydroksyindolu (97 mg, 0,73 mmol) w DMF (3 ml) zawierający węglan potasu (125 mg, 0,91 mmol) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 2,5 godziny. Po ochłodzeniu dodano wodę. Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(indol-6-iloksy)-6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę (130 mg, 50%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,2-2,35 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (2s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (s, 1H)
MS-ESI: 428 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 56,2 H 4,9 N 9,3
C21H21N3O5S 1,1 H2O Wymaga C 56,4 H 5,2 N 9,4%
P r z y k ł a d 121
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla Przykładu 120, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (200 mg, 0,59 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), poddano reakcji z 6-hydroksyindolem (95 mg, 0,71 mmol), otrzymując 4-(indol-6-iloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (155 mg, 60%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,48 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (br s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 435 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 62,0 H 6,2 N 12,1
C24H26N4O4 1,6 H2O Wymaga C 62,2 H 6,4 N 12,1%
P r z y k ł a d 122
Zawiesinę 7-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (150 mg, 0,31 mmol), (wytworzono jak opisano w Przykładzie 90), w chlorku metylenu (2 ml) i TFA (1,5 ml) mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Po usunięciu substancji lotnych pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oddestylowano azeotropowo z toluenem. Pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę i warstwę wodną doprowadzono do pH 11. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono,
PL 199 802 B1 przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (80 mg, 67%).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,5-1,65 (m, 2H), 2,0 (d, 2H), 2,15-2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,38 (d, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,2 (s, 0,5H, częściowo wymienione), 6,9 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H),
7,4 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,1 (s, 1H)
MS-ESI: 389 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 68,9 H 6,2 N 13,7
C23H24N4O2 0,2 H2O 0,12 CH2Cl2
Wymaga C 69,0 H 6,2 N 13,9%
P r z y k ł a d 123
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla Przykładu 71, 4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (150 mg, 0,386 mmol), (wytworzoną jak opisano w Przykładzie 122), poddano reakcji z metoksyacetaldehydem (83 mg, 0,772 mmol), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 71), otrzymując 7-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylometoksy)-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (80 mg, 46%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,42 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 3H), 2,0 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,48 (t, 2H), 2,92 (d, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H),
7.35 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,6 (s, 1H)
MS-ESI: 447 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 68,4 H 6,7 N 12,2
C26H30N4O3 0,5 H2O Wymaga C 68,6 H 6,9 N 12,3%
P r z y k ł a d 124
Azodikarboksylan dietylu (117 mg, 0,67 mmol) dodano porcjami do roztworu 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (120 mg, 0,37 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 49), i 3-(etylosulfonylo)-1-propanolu (74 mg, 0,48 mmol) w chlorku metylenu (3,5 ml) zawierającym trifenylofosfinę (176 mg, 0,67 mmol). Po wymieszaniu przez 2 godziny w temperaturze otoczenia pozostałość wylano na kolumnę krzemionki i eluowano octanem etylu/chlorkiem metylenu (1/1), a następnie chlorkiem metylenu/metanolem (97/3, a następnie 95/5). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(3-(etylosulfonylo)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (93 mg, 55%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,25 (t, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,3 (t, 2H), 4,0 (s, 3H),
4.35 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 456 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 60,3 H 5,6 N 9,2
C23H25N3O5S Wymaga C 60,6 H 5,5 N 9,2%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór etylotiopropanolu (1,2 g, 10 mmol) w chlorku metylenu (30 ml) zawierającym kwas 3-chloronadbenzoesowy (5 g, 20 mmol) mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Osad odsączono, przemyto chlorkiem metylenu i przesącz wylano na kolumnę z tlenkiem glinu i eluowano chlorkiem metylenu, a następnie chlorkiem metylenu/metanolem (95/5 i 90/10). Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 3-(etylosulfonylo)-1-propanol (1,05 g, 69%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,25 (t, 3H), 1,75-1,9 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,5 (q, 2H), 4,7 (t, 1H)
MS-ESI: 153 (MH)+
P r z y k ł a d 125
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla Przykładu 124, 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (120 mg, 0,36 mol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 91), poddano reakcji z 3-(etylosulfonylo)-1-propanolem (71 mg, 0,46 mol), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 124), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-7-(3-etylosulfonylopropoksy)-6-metoksychinazolinę (96 mg, 57%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,25 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,3 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,51 (s, 1H)
MS-ESI: 470 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 60,6 H 6,0 N 8,8
C24H27N3O5S 0,4 H2O Wymaga C 60,5 H 5,9 N 8,8%
PL 199 802 B1
P r z y k ł a d 126
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla Przykładu 124, 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (128 mg, 0,4 mmol), (wytworzoną jak opisano w Przykładzie 49), poddano przez noc reakcji z 4-(2-hydroksyetylo)-(1-tert-butoksykarbonylo)piperydyną (119 mg, 0,52 mmol), otrzymując 7-(2-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (34 mg, 16%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,05-1,2 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,62-1,85 (m, 5H), 2,42 (s, 3H), 2,62-2,82 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,17 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,32 (d, 1H),
7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 533 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 67,8 H 6,9 N 10,5
C30H36N4O5 Wymaga C 67,7 H 6,8 N 10,5%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór 4-(2-hydroksyetylo)pirydyny (1,8 g, 14,6 mol) w kwasie octowym (15 ml) zawierającym tlenek platyny (200 mg) uwodorniano przez 20 godzin pod ciśnieniem 3,3-4 atmosfer. Po przesączeniu przesącz odparowano i dwukrotnie oddestylowano azeotropowo z toluenem. Pozostałość roztarto z 2N wodorotlenkiem sodu i stały wodorotlenek sodu dodano w celu doprowadzenia pH do 13. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z eterem, odsączono, przemyto chlorkiem metylenu, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2-(piperydyn-4-ylo)-1-etanol (860 mg, 46%).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,3-1,5 (m, 4H), 1,6-1,7 (m, 1H), 1,7-1,9 (d, 2H), 1,75 (t, 2H), 3,25 (d, 2H), 3,55 (t, 2H)
Roztwór 2-(piperydyn-4-ylo)-1-etanolu (830 mg, 6,4 mmol) w DMF (5 ml) zawierający diwęglan di-tert-butylu (1,4 g, 6,4 mol) mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Po usunięciu substancji lotnych pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość podzielono między eter i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 4-(2-hydroksyetylo)-(1-tert-butoksykarbonylo)piperydynę (1 g, 68%).
1H NMR: (DMSO-d6) 0,9-1,1 (m, 2H), 1,3-1,6 (m, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (d, 2H), 2,5-2,8 (br s, 2H), 3,45 (dd, 2H), 3,9 (d, 2H), 4,35 (t, 1H)
P r z y k ł a d 127
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla Przykładu 121, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (160 mg, 0,47 mol), (wytworzono jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), poddano reakcji z 6-hydroksy-2-metyloindolem (84 mg, 0,57 mol), (Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 187), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-6-iloksy)-1-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (157 mg, 73%).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 2,25-2,35 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,68 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,05 (s, 1H)
MS-ESI: 449 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,4 H 6,4 N 12,4
C25H28N4O4 0,2 H2O Wymaga C 66,4 H 6,3 N 12,4%
P r z y k ł a d 128
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla syntezy 4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny, (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 122), zastosowano 7-(2-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (400 mg, 0,75 mmol), (wytworzoną jak opisano w Przykładzie 126), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(piperydyn-4-ylo)-etoksy)chinazolinę (284 mg, 87%).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,3-1,5 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 5H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,3 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,1 (s, 1H)
MS-ESI: 433 (MH)+
P r z y k ł a d 129 - P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a
Azodikarboksylan dietylu (65 pl, 0,4 mmol) dodano porcjami do zawiesiny 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (68 mg, 0,2 mmol), trifenylofosfiny (107 mg, 0,4 mmol), (E)-4-(pirolidyn-1-ylo)but-2-en-1-olu (40 mg, 0,28 mmol) w DMF (0,4 ml) i dichlorometanu (1,5 ml) ochłodzonej do temperatury 0°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury
PL 199 802 B1 otoczenia i mieszano przez noc. Mieszaninę wylano na kolumnę z krzemionką i eluowano chlorkiem metylenu, następnie chlorkiem metylenu/metanolem (98/2), a następnie chlorkiem metylenu/3N amoniakiem w metanolu (95/5 i 90/10), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-((E)4-(pirolidyn-1-ylo)but-2-en-1-yloksy)chinazolinę (51 mg, 55%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,6-1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (br s, 4H), 3,1 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,7 (d, 2H), 5,8-6,0 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
MS-ESI: 458 (MH)+
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Chlorek tionylu (9,3 ml, 128 mmol) dodano porcjami do mieszanego roztworu 2-butyno-1,4-diolu (10 g, 116 mmol) w toluenie (15 ml) i pirydynie (10,3 ml) ochłodzonego do temperatury 0°C. Mieszaninę mieszano przez 3,5 godziny w temperaturze otoczenia, a następnie wylano na wodę z lodem. Mieszaninę ekstrahowano eterem, warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie solanką, osuszono (MgSO4) i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu eterem naftowym/eterem (7/3), otrzymując 4-chlorobut-2-yn-1-ol (4,74 g, 39%).
1H NMR: (CDCl3) 1,68 (t, 1H); 4,18 (d, 2H); 4,33 (d, 2H)
Pirolidynę (7,8 ml, 94 mmol) dodano kroplami do roztworu 4-chlorobut-2-yn-1-olu (4,74 g, 45 mmol) w toluenie (40 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (96/4), otrzymując 4-(pirolidyn-1-ylo)but-2-yn-1-ol (4,3 g, 69%).
1H NMR: (CDCl3) 1,82 (t, 4H); 2,63 (t, 4H); 3,44 (t, 2H), 4,29 (t, 2H)
Roztwór 4-(pirolidyn-1-ylo)but-2-yn-1-olu (4,3 g, 31 mmol) w THF (20 ml) dodano kroplami do zawiesiny glinowodorku litu (2,35 g, 62 mmol) w bezwodnym THF (8 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do 5°C i dodano kroplami 2M wodny roztwór wodorotlenku sodu (28 ml). Otrzymaną zawiesinę przesączono i substancje lotne usunięto z przesączu przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu/octanu etylu, osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na tlenku glinu przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (97/3), otrzymując (E)-4-(pirolidyn-1-ylo)but-2-en-1-ol (3,09 g, 70%).
1H NMR: (CDCl3) 1,82 (m, 4H); 2,61 (m, 4H); 3,17 (m, 2H); 4,13 (s, 2H); 5,84 (m, 2H)
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-benzyloksychinazoliny (7 g, 23 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), i 5-amino-2,3-dimetyloindolu (4,5 g, 28 mmol) w izopropanolu (90 ml) zawierający 6,2N chlorowodór w izopropanolu (380 pl) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny i mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę roztarto z eterem i substancję stałą odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-benzyloksy-4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę (10,5 g, ilościowo).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,16 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,35-7,55 (m, 7H), 8,2 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 11,15 (s, 1H)
MS-ESI: 425 (MH)+
Mrówczan amonu (20 g, 326 mmol) i 10% pallad na węglu (1 g) dodano do roztworu 7-benzyloksy-4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksychinazoliny (10 g, 22 mmol) w DMF (100 ml) i metanol (300 ml). Po wymieszaniu przez 3 godziny w temperaturze otoczenia dodano wodny roztwór amoniaku (120 ml). Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z octanem etylu i eterem i odsączono, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu metanolem/chlorkiem metylenu (5/95, a następnie 10/90), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (5,5 g, 75%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,2 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,0 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 10,2 (br s, 1H), 10,62 (s, 1H)
MS-ESI: 335 (MH)+
P r z y k ł a d y 130 - 145 - P r z y k ł a d y o d n i e s i e n i a
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 129, 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (68 mg, 0,2 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 129), poddano reakcji z właściwy alkohol otrzymując związki opisane w Tabeli IX.
PL 199 802 B1
T a b e l a IX
Η /
Nr Przy- kładu | Ciężar (mg) | % wydajności | MS-ESI: [MH] + | R | Uwaga |
130 | 10 | li | 4 58 | 0 | a |
131 | 63 | 69 | 450 | 1 Ό | b |
132 | 5 | 6 | 443 | 1 /''VA —N | c |
133 | 35 | 36 | 4 75 | d | |
134 | 53 | 1-1 LO | 510 | / λ o S, N —ą Q | e |
135 | 56 | 58 | 469 | i/ Z 0 | f |
136 | 4 | 4,6 | 415 | 5.0° | g |
137 | 29 | 35 | 406 | / | Ł h |
138 | 4 9 | 56 | 432 | F N-^\^0 VJ | i |
PL 199 802 B1
c.d. tabeli IX
139 | 8 | 8,6 | 481 | h | '0 k | j | |
Ί 0 | |||||||
140 | 15 | 15 | 477 | -\ | k | ||
A,/ | \ | —0 | |||||
141 | 38 | 42 | 446 | O | -o | 1 | |
142 | 69 | 72 | 470 | N /V- * '/ N—1 | / -N | 0 | m |
143 | 21 | 21 | 492 | k | n | ||
144 | 36 | 40 | 440 | M _ IN _ V | o | ||
-o | |||||||
145 | 31 | 33 | 460 | 0 | P | ||
LT | 0 |
a) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (68 mg, 0,2 mmol) poddano reakcji z 3-(5-metylo-[1,2,4]-triazol-1-ilo)propan-1-olem (40 mg), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(3-(5-metylo-1H-[1,2,4]-triazol-1-ilo)propoksy)chinazolinę.
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Pod osłoną atmosfery argonu, 1,2,4-triazol (13,8 g, 200 mmol) dodano do roztworu etanolanu sodu (świeżo wytworzonego z sodu (4,6 g) i etanolu (250 ml)). Po zupełnym rozpuszczeniu dodano kroplami 3-bromopropan-1-ol (18 ml, 200 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin i substancję stałą odsączono i przemyto etanolem. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (9/1), otrzymując 3-(1,2,4-triazol-1-ilo)propan-1-ol (22,8 g, 90%).
1H NMR: (CDCl3): 2,12 (m, 2H); 2,6 (br s, 1H); 3,65 (t, 2H); 4,35 (t, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,1 (s, 1H)
Do roztworu 3-(1,2,4-triazol-1-ilo)propan-1-olu (7 g, 55 mmol) w DMF (70 ml) dodano chlorek tert-butylodimetylosililu (9,1 g, 60 mmol), następnie DMAP (336 mg, 2,7 mmol), a następnie imidazol (4,5 g, 66 mmol). Po wymieszaniu przez noc w temperaturze otoczenia substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono między wodę i octan etylu/eter. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/eterem (6/4), otrzymując 3-(tert-butylodimetylosililoksy)-1-(1,2,4-triazol-1-ilo)propan (11,1 g, 84%).
MS-ESI: 242 (MH)+
PL 199 802 B1 1H NMR: (CDCl3) 0,25 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); 2,05 (m, 2H); 3,52 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,9 (s, 1H);
8,02 (s, 1H)
Do roztworu 3-(tert-butylodimetylosililoksy)-1-(1,2,4-triazol-1-ilo)propanu (7 g, 29 mmol) w DMF (100 ml) ochłodzonego do temperatury -70°C dodano 2,5M n-butylolit (17,4 ml) w ciągu 45 minut. Po wymieszaniu przez 90 minut w temperaturze -70°C dodano jodek metylu (3,6 ml, 58 mmol). Po wymieszaniu przez 2 godziny w temperaturze otoczenia mieszaninę wylano do nasyconego roztworu chlorku amonu. Następnie mieszaninę rozcieńczono eterem i octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodnym roztworem tiosiarczanu sodu, a następnie solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 3-(tert-butylodimetylosililoksy)-1-(5-metylo-[1,2,4]-triazol-1-ilo)propan (7,3 g, 98%).
MS-ESI: 256 (MH)+ 1H NMR: (CDCl3) 0,25 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 2,0 (, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,52 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,72 (s, 1H)
Do roztworu fluorku amonu (10,4 g, 280 mmol) w metanolu (110 ml) dodano roztwór 3-(tert-butylodimetylosililoksy)-1-(5-metylo-[1,2,4]-triazol-1-ilo)propanu (7,2 g, 28 mmol) w metanolu (30 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4,5 godziny. Po ochłodzeniu dodano krzemionkę (100 g) i substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono na kolumnie z krzemionką i eluowano mieszaniną chlorku metylenu/octanu etylu (1/1), a następnie chlorkiem metylenu/metanolem (9/1), otrzymując 3-(5-metylo-[1,2,4]-triazol-1-ilo)propan-1-ol (3,65 g, 92%).
MS-ESI: 142 (MH)+ 1H NMR: (CDCl3) 2,05 (m, 2H); 2,5 (s, 3H); 3,62 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,8 (s, 1H)
b) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (68 mg, 0,2 mmol) poddano reakcji z 2-(N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)etanolem (38 mg), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 59), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(2-(N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
c) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (68 mg, 0,2 mmol) poddano reakcji z 2-(1-metyloimidazol-2-ilo)etanolem (36 mg), (EP 06751112 A1), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(2-(1-metyloimidazol-2-ilo)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (t, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
d) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (68 mg, 0,2 mmol) poddano reakcji z 1-(3-hydroksypropylo)-4-metylopiperazyną (45 mg), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15 (2s, 6H), 2,0-2,9 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,45 (t, 2H),
3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H),
9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
3-Bromopropan-1-ol (20 ml, 20 mmol) dodano kroplami do roztworu 1-metylopiperazyny (29 ml, 26 mmol) w etanolu (200 ml). Dodano węglan potasu (83 g, 60 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 godzin. Po ochłodzeniu substancję stałą odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość roztarto z eterem, przesączono i odparowano. Pozostałość destylowano w temperaturze około 60-70°C pod ciśnieniem około 0,2 mm Hg, otrzymując 1-(3-hydroksypropylo)-4-metylopiperazynę (17 g, 53%).
1H NMR: (CDCl3) 1,72 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,2-2,8 (m, 8H); 2,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 5,3 (br s, 1H)
e) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (68 mg, 0,2 mmol) poddano reakcji z 3-(1,1-dioksotiomorfolino)-1-propanolem (55 mg), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 5), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,5 (s, 9H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,15 (br s, 4H),
3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,95 (s, 1H)
PL 199 802 B1
f) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (68 mg, 0,2 mmol) poddano reakcji z 2-(N-metylo-N-(4-pirydylo)amino)etanolem (43 mg), (EP 0359389), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(2-(N-metylo-N-(4-pirydylo)amino)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,65 (s, 1H)
g) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (68 mg, 0,2 mmol) poddano reakcji z 2-furanometanolem (28 mg), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(2-furylometoksy)chinazolinę.
h) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (68 mg, 0,2 mmol) poddano reakcji z 2-N,N-dimetyloetanoloaminą (25 mg), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(2-(N,N-dimetyloamino)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,6 (s, 1H)
i) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (68 mg, 0,2 mmol) poddano reakcji z 1-(2-hydroksyetylo)pirolidyną (33 mg), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(2-(pirolidyn-1-ylo)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,65-1,75 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,55-2,65 (m, 4H), 2,9 (t, 2H),
3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
j) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (68 mg, 0,2 mmol) poddano reakcji z eterem monometylowym glikolu trietylenowego (47 mg), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(2-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)etoksy)chinazolinę.
k) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (68 mg, 0,2 mmol) poddano reakcji z 5,5-dimetylo-1,3-dioksano-2-etanolem (46 mg), otrzymując 7-(2-(5,5-dimetylo-1,3-dioksan-2-ylo)etoksy)-4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 0,7 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 2,05-2,1 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 3,57 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 4,7 (t, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,95 (s, 1H)
l) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (68 mg, 0,2 mmol) poddano reakcji z 1-(2-hydroksyetylo)piperydyną (37 mg), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(2-piperydynoetoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,45-1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (br s, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
m) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (68 mg, 0,2 mmol) poddano reakcji z 2-(N-metylo-N-(pirydazyn-4-ylo)amino)etanolem (44 mg), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(2-(N-metylo-N-(pirydazyn-4-ylo)amino)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,9 (d, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór 4-bromo-3,6-dichloro-pirydazyny (1,11 g, 5 mmol), (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1974, 696), i 2-(metyloamino)etanolu (0,75 g, 10 mmol) w izopropanolu (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę i warstwę wodną doprowadzono do pH 9 stałym węglanem potasu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2-(N-(3, 6-dichloropirydazyn-4-ylo)-N-metyloamino)etanol (1 g, 90%).
1H NMR: (CDCl3) 2,1 (br s, 1H); 3,09 (s, 3H); 3,71 (t, 2H); 3,93 (t, 2H); 6,8 (s, 1H)
MS-ESI: 221 (MH)+
Mieszaninę 2-(N-(3,6-dichloropirydazyn-4-ylo)-N-metyloamino)etanolu (444 mg, 2 mmol) i katalizatora 10% palladu na węglu (150 mg) w etanolu (15 ml), metanolu (5 ml) i wodnym roztworze amoniaku (15 ml) mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 3 atmosfer przez 4 godziny. Katalizator usunięto przez odsączenie i rozpuszczalnik usunięto z przesączu przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, materiał nierozpuszczalny usunięto przez odsączenie i rozpuszczalnik
PL 199 802 B1 usunięto z przesączu przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na obojętnym tlenku glinu eluowanym chlorkiem metylenu/metanolem (95/5, a następnie 90/10). Oczyszczono produkt roztarto z eterem naftowym, stały produkt odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2-(N-metylo-N-(pirydazyn-4-ylo)amino)etanol (275 mg, 91%).
1H NMR: (CDCl3) 3,06 (s, 3H); 3,57 (t, 2H); 3,89 (1,2H); 6,52 (dd, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,54 (d, 1H)
MS-ESI: 153 (MH)+
n) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (68 mg, 0,2 mmol) poddano reakcji z 2-(2-morfolinoetoksy)etanolem (50 mg), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(2-(2-morfolinoetoksy)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,18 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,35-2,45 (m, 4H), 2,45-2,5 (m, 2H), 3,5-3,55 (m, 4H), 3,65 (t, 2H), 3,8-3,85 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
2-(2-Chloroetoksy)etanol (1,25 g, 10 mmol) dodano do mieszaniny morfoliny (2,58 g, 30 mmol) i węglanu potasu (5,5 g, 40 mmol) w acetonitrylu (50 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin, a następnie mieszano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Substancje nierozpuszczalne usunięto przez odsączenie, a substancje lotne usunięto z przesączu przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (95/5, a następnie 90/10, a następnie 80/20), otrzymując 2-(2-morfolinoetoksy)etanol (600 mg, 34%).
1H NMR: (CDCl3) 2,5 (br s, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,6-3,85 (m, 10H)
MS-(El): 175 (M.)+
o) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (68 mg, 0,2 mmol) poddano reakcji z 3-(2-hydroksyetylo)pirydyną (35 mg), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(2-(3-pirydylo)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,68 (s, 1H)
p) 4-(2,3-Dimetyloindol-5-iloamino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (68 mg, 0,2 mmol) poddano reakcji z 1-(3-hydroksypropylo)pirolidyn-2-onem (41 mg), otrzymując 4-(2,3-dimetyloindol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(3-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,9-2,05 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 3,3-3,45 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,95 (s, 1H)
P r z y k ł a d 146
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla Przykładu 121, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-pirolidynopropoksy)chinazolinę (150 mg, 0,47 mmol), (wytworzono jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), poddano reakcji z 6-hydroksy-2-metyloindolem (83 mg, 0,56 mol), (Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 187), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-6-iloksy)-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (170 mg, 85%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,65-1,8 (m, 4H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,5 (br s, 1H), 2,6 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 433 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 68,3 H 6,4 N 12,8
C25H28N4O3 0,4 H2O Wymaga C 68,3 H 6,6 N 12,7%
P r z y k ł a d 147
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 123, zastosowano 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(piperydyn-4-ylo)etoksy)chinazolinę (120 mg, 0,28 mmol) otrzymując 7-(2-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (55 mg, 40%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,15-1,3 (m, 2H), 1,4-1,55 (m, 1H), 1,65-1,8 (m, 4H), 1,95 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,42 (t, 2H), 2,85 (d, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 491 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,3 H 7,1 N 10,9
C28H34N4O4 1,3 H2O Wymaga C 65,4 H 7,2 N 10,9%
PL 199 802 B1
P r z y k ł a d 148
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 120 lub 121 PER PP, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (160 mg, 0,48 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), poddano reakcji z 1,2-dimetylo-5-hydroksyindolem (92 mg, 0,57 mol), (Tetrahedron 1994, 50, 13433), otrzymując 4-(1,2-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (163 mg, 74%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 3,65 (t, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 463 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 67,2 H 6,5 N 12,1
C26H30N4O4 Wymaga C 67,5 H 6,5 N 12,1%
P r z y k ł a d 149
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 124, 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (2,3 g, 7,16 mmol), (wytworzoną jak opisano w Przykładzie 49), poddano reakcji z (N-metylo-N-tert-butoksykarbonylo)etanoloaminą (1,51 g, 8,6 mmol), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(N-metylo-N-tert-butoksykarbonyloamino)etoksy)chinazolinę (1,93 g, 56%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,4 (s, 9H), 2,4 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H),
6,15 (s, 1H), 6,8 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 479 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,0 H 6,4 N 11,7
C26H30N4O5S Wymaga C 65,3 H 6,3 N 11,7%
P r z y k ł a d 150
Roztwór 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(N-metylo-N-tert-butoksykarbonyloamino)etoksy)chinazoliny (550 mg, 1,15 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 149), w chlorku metylenu (10 ml) zawierającym TFA (12 ml) mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Po usunięciu substancji lotnych pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodorowęglan sodu. pH warstwy wodnej doprowadzono do 11 przy użyciu 2N wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(N-metyloamino)etoksy)chinazolinę (356 mg, 82%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,0 (s, 1H)
MS-ESI: 379 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 64,6 H 5,8 N 14,2
C21H22N4O3 0,7 H2O Wymaga C 64,5 H 6,0 N 14,3%
P r z y k ł a d 151
Mieszaninę 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (419 mg, 1 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 70), w DMF (6 ml) zawierającym chloroacetonitryl (114 mg, 1,5 mmol), węglan potasu (346 mg, 2,5 mmol) i jodek potasu (50 mg, 0,3 mmol) mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę wylano do wody i odsączono osad, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu, a następnie chlorkiem metylenu/metanolem (98/2 i 95/5). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-((1-cyjanometylo)piperydyn-4-ylometoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (304 mg, 66%).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,6-1,8 (m, 2H), 2,05-2,2 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,65 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,22 (d, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,2 (s, 0,5H, częściowo wymienione), 6,9 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,1 (s, 1H)
MS-ESI: 458 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 67,6 H 6,1 N 15,2
C26H27N5O3 0,2 H2O Wymaga C 67,7 H 6,0 N 15,2%
PL 199 802 B1
P r z y k ł a d 152
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propoksy)chinazoliny (360 mg, 1,00 mmol), węglanu potasu (215 mg, 1,56 mmol) i 5-hydroksyindolu (147 mg, 1,10 mmol) w DMF (8,0 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 5 godzin i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej metanolem (2,5 do 5%) w dichlorometanie. Otrzymaną substancję stałą rekrystalizowano z octanu etylu, przesączono i przemyto eterem dietylowym, otrzymując 4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propoksy)chinazolinę (77 mg, 17%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,07 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 6,43 (br s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 8,48 (s, 1H) i 11,17 (s, 1H)
MS-ESI: 457 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 57,5 H 5,3 N 12,0
C22H24N4O5S Wymaga C 57,9 H 5,3 N 12,3%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla syntezy materiału wyjściowego w Przykładzie 5, 4-(4-bromo-2-fluorofenoksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę wytworzono w sposób podobny do 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny stosując 4-bromo-2-fluorofenol zamiast 4-chloro-2-fluorofenolu.
Mieszaninę 4-(4-bromo-2-fluorofenoksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (9,64 g, 26,4 mmol) i trifenylofosfiny (20,9 g, 79,8 mmol) w dichlorometanie (240 ml) mieszano pod osłoną atmosfery azotu w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Dodano 3-(N-tert-butoksykarbonylo)-propanoloaminę (6,26 g, 35,8 mmol), a następnie azodikarboksylan dietylu (12,4 ml, 13,7 g, 78,7 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Następnie rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu (250 ml). Roztwór zatężono do połowy początkowej objętości i ochłodzono. Otrzymaną krystaliczną substancję stałą odsączono, przemyto eterem i wysuszono, otrzymując 4-(4-bromo-2-fluorofenoksy)-7-(3-(N-tert-butoksykarbonyloamino)propoksy)-6-metoksychinazolinę (10,0 g, 73%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,37 (s, 9H), 1,94 (t, 2H), 3,13 (q, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 6,89 (br s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,43-7,53 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H) i 8,55 (s, 1H)
MS-ESI: 522 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 52,1 H 4,7 N 7,9
C23H25N3BrFO5 Wymaga C 52,3 H 4,9 N 8,0%
4-(4-Bromo-2-fluorofenoksy)-7-(3-(N-tert-butoksykarbonyloamino)propoksy)-6-metoksychinazolinę (5,46 g, 10,5 mmol) rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym (75 ml) i ogrzewano w temperaturze 85°C przez 1,5 godziny. Roztwór zostawiono do ostygnięcia i nadmiar kwasu trifluorooctowego usunięto przez odparowanie. Następnie pozostałość potraktowano wodnym roztworem amoniaku (0,88), ekstrahowano dichlorometanem (3 x 150 ml) i przesączono przez bibułę filtracyjną. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, otrzymując 7-(3-aminopropoksy)-4-(4-bromo-2-fluorofenoksy)-6-metoksychinazolinę (4,42 g, 100%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,87 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H) i 8,55 (s, 1H)
MS-ESI: 422 (MH)+
Roztwór 7-(3-aminopropoksy)-4-(4-bromo-2-fluorofenoksy)-6-metoksychinazoliny (2,71 g, 6,4 mmol) i trietyloaminy (1,1 ml, 0,80 g, 7,9 mmol) w dichlorometanie (15 ml) potraktowano roztworem chlorku metanosulfonylu (0,53 ml, 0,79 g, 6,9 mmol) w dichlorometanie (10 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia pod osłoną atmosfery azotu przez 18 godzin. Następnie dichlorometan usunięto przez odparowanie i dodano THF (4 ml). Otrzymany roztwór potraktowano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (do pH 8), mieszano energicznie przez 30 minut i odsączono osad, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 4-(4-bromo-2-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-(3-(N-metylosulfonyloamino)propoksy)chinazolinę (2,98 g, 93%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,01 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H) i 8,54 (s, 1H)
MS-ESI: 500/502 (MH)+
4-(4-Bromo-2-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-(3-(N-metylosulfonyloamino)propoksy)chinazolinę (1,0 g, 2 mmol) rozpuszczono w DMF (10 ml), potraktowano wodorkiem sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,11 g, 2,7 mmol) i mieszano pod osłoną atmosfery azotu przez 30 minut. Dodano jodek
PL 199 802 B1 metylu (0,16 ml, 2,6 mmol) i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano dichlorometanem (3 x 30 ml). Następnie roztwór organiczny przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano do suchej masy. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej metanolem (2,5 do 5%) w dichlorometanie, otrzymując 4-(4-bromo-2-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-(3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propoksy)chinazolinę (0,86 g, 83%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,06 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H) i 8,54 (s, 1H)
MS-ESI: 514/516 (MH)+
4-(4-Bromo-2-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-(3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propoksy)chinazolinę (4,70 g, 9,1 mmol) rozpuszczono w 2N wodnym roztworze kwasu solnego (85 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu roztwór ostrożnie wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (do pH 8) i mieszano energicznie przez 30 minut. Otrzymany osad odsączono i wysuszono. Następnie placek filtracyjny zawieszono w acetonie, odsączono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono, otrzymując 6-metoksy-7-(3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propoksy)chinazolin-4-on (3,23 g, 88%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,02 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,13 (t, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,95 (s, 1H) i 12,02 (s, 1H)
MS-ESI: 342 (MH)+
6-Metoksy-7-(3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propoksy)chinazolin-4-on (2,24 g, 6,6 mmol) rozpuszczono w chlorku tionylu (25 ml) i potraktowano DMF (5 kropli). Następnie otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę, po czym ochłodzono do temperatury otoczenia. Nadmiar chlorku tionylu usunięto przez odparowanie, a następnie pozostałość poddano destylacji azeotropowej z toluenem (3 x). Pozostałość zalkalizowano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (do pH 8) i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Roztwór organiczny przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano do suchej masy, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propoksy) chinazolinę (1,90 g, 80%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,08 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,42 (s, 1H) i 8,86 (s, 1H)
MS-ESI: 360 (MH)+
P r z y k ł a d 153
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propoksy)chinazoliny (360 mg, 1,00 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 152), węglanu potasu (215 mg, 1,56 mmol) i 5-hydroksy-2-metyloindolu (162 mg, 1,10 mmol) w DMF (8,0 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 5 godzin i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej metanolem (2,5 do 5%) w dichlorometanie. Otrzymaną substancję stałą rekrystalizowano z octanu etylu, przesączono i przemyto eterem dietylowym, otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propoksy)chinazolinę (166 mg, 35%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,06 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 6,11 (br s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) i 10,98 (s, 1H)
MS-ESI: 471 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 58,3 H 5,6 N 11,7
C23H26N4O5S Wymaga C 58,7 H 5,6 N 11,9%
P r z y k ł a d 154
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propoksy)chinazoliny (150 mg, 0,42 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 152), węglanu potasu (90 mg, 0,63 mmol) i 7-hydroksychinoliny (67 mg, 0,46 mmol) w DMF (5,0 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 2 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość rozpuszczono w 2N wodnym roztworze wodorotlenku sodu. Osad odsączono, wysuszono, rozpuszczono w dichlorometanie i roztwór przesączono przez bibułę filtracyjną. Następnie przesącz odparowano do suchej masy. Otrzymaną substancję stałą rekrystalizowano z acetonitrylu, przesączono i przemyto eterem dietylowym, otrzymując 6-metoksy-7-(3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę (122 mg, 63%).
PL 199 802 B1 1H NMR: (DMSO-d6) 2,09 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,26 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,55 (s, 1H) i 8,93 (dd, 1H)
MS-ESI: 469 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 58,6 H 5,1 N 11,9
C23H24N4O5S Wymaga C 59,0 H 5,2 N 12,0%
P r z y k ł a d 155
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propoksy)chinazoliny (150 mg, 0,42 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 152), węglanu potasu (90 mg, 0,63 mmol) i 7-hydroksy-4-metylochinoliny (71 mg, 0,46 mmol), (Chem. Berich. 1967, 100, 2077), w DMF (5,0 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 2 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalnik DMF usunięto przez odparowanie, a pozostałość rozpuszczono w 2N wodnym roztworze wodorotlenku sodu. Osad odsączono, wysuszono, rozpuszczono w dichlorometanie, a następnie przesączono przez bibułę filtracyjną. Następnie roztwór odparowano do suchej masy. Otrzymaną substancję stałą rekrystalizowano z acetonitrylu, przesączono i przemyto eterem dietylowym, otrzymując 6-metoksy-7-(3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propoksy)-4-(4-metylochinolin-7-yloksy)chinazolinę (84 mg, 42%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,09 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,20 (d, 1H),
8,54 (s, 1H) i 8,76 (d, 1H)
MS-ESI: 483 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 59,1 H 5,3 N 11,5
C24H26N4O5S Wymaga C 59,1 H 5,0 N 12,0%
P r z y k ł a d 156
Mieszaninę (R,S)-4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)chinazoliny (90 mg, 0,28 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 7), węglanu potasu (60 mg, 0,44 mmol) i 7-hydroksy-4-trifluorometylochinoliny (65 mg, 0,31 mmol), (wytworzonej jak w Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed), tom 59, nr 4, str. 408-411, 1993), w DMF (2 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 6 godzin, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalnik DMF usunięto przez odparowanie, pozostałość rozpuszczono w metanolu/dichlorometanie (1/1) i wstępnie zaadsorbowano na krzemionce. Surową mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem/metanolem/0,880 wodnym roztworem amoniaku (95/5/1) i produkt rekrystalizowano z acetonitrylu, otrzymując (R,S)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)-4-(4-trifluorometylochinolin-7-yloksy)chinazolinę (58 mg, 42%).
1H NMR: (DMSO-d6 100°C) 1,24 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,64 (dt, 1H), 2,84 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,18 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,59 (s, 1H) i 9,16 (d, 1H)
MS-ESI: 499 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 62,2 H 5,1 N 11,0
C26H25N4F3O3 Wymaga C 62,6 H 5,1 N 11,2%
P r z y k ł a d 157
Mieszaninę (R,S)-4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)chinazoliny (150 mg, 0,46 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 7), węglanu potasu (106 mg, 0,77 mmol) i 3-fluoro-7-hydroksychinoliny (119 mg, 0,73 mmol) w DMF (5 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 2 godziny, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość potraktowano 1,0N wodnym roztworem wodorotlenku sodu (30 ml), a zostawiono mieszając przez 30 minut. Surową substancję stałą odsączono i przemyto wodą. Otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w dichlorometanie i przesączono przez bibułę filtracyjną. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i stałą pozostałość rekrystalizcwanc z acetonitrylu, otrzymując (R,S)-4-(3-fluorochinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)chinazolinę (83 mg, 40%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,11 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,84 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,62 (d, 1H), 2,83 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,08 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,54 (s, 1H) i 8,97 (d, 1H)
MS-ESI: 449 (MH)+
PL 199 802 B1
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,2 H 5,6 N 12,3
C25H25N4FO3 0,2 H2O Wymaga C 66,4 H 5,7 N 12,4%
Materiał wyjściowy, 3-fluoro-7-hydroksychinolinę wytworzono jak następuje:
3-Fluoro-7-metoksychinol-2(1H)-on (300 mg, 1,55 mmol), (wytworzony jak w Tetrahedron, tom 52, nr 9, str. 3223-3228, 1996), rozpuszczono w chlorku tionylu 3 ml), potraktowano DMF (1 kropla) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Nadmiar chlorku tionylu usunięto przez odparowanie, a pozostałość oddestylowano azeotropowo z toluenem (3 x). Pozostałość zalkalizowano do pH 8 nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, a następnie osuszono (MgSO4) i odparowano do suchej masy, otrzymując 2-chloro-3-fluoro-7-metoksychinolinę (320 mg, 97%).
1H NMR: (CDCl3) 3,95 (s, 3H), 7,25 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,67 (d, 1H) i 7,78 (d, 1H)
MS-ESI: 212 (MH)+
Mieszaninę 2-chloro-3-fluoro-7-metoksychinoliny (310 mg, 1,47 mmol), trietyloaminy (310 mg, 0,4 ml, 3,07 mmol) i 10% palladu na węglu aktywowanym (50 mg) w suchym etanolu (5 ml) mieszano w atmosferze gazowego wodoru w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Następnie mieszaninę przesączono przez celit. Celit przemyto metanolem i z połączonych przesączy przez odparowanie usunięto rozpuszczalnik. Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii na krzemionce eluowanej 10% octanu etylu w izoheksanie, otrzymując 3-fluoro-7-metoksychinolinę (130 mg, 54%).
1H NMR: (CDCl3) 3,96 (s, 3H), 7,24 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,66 (d, 1H) i 7,73 (dd, 1H) i 8,76 (d, 1H)
MS-ESI: 178 (MH)+
3-Fluoro-7-metoksychinolinę (130 mg, 0,74 mmol) rozpuszczono w dichlorometanie (2 ml) pod osłoną atmosfery azotu i potraktowano tribromkiem boru (4 ml 1,0M roztworu w dichlorometanie). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia, a następnie reakcję zatrzymano powolnym dodawaniem nadmiaru metanolu. Roztwór mieszano przez dalsze 2 godziny i odparowano do suchej masy, otrzymując 3-fluoro-7-hydroksychinolinę, którą zastosowano bez dalszego oczyszczania.
MS-ESI: 164 (MH)+
P r z y k ł a d 158
Mieszaninę (R,S)-4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)chinazoliny (240 mg, 0,75 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 7), węglanu potasu (160 mg, 1,16 mmol) i 3-fluoro-7-hydroksy-2-metylochinoliny (150 mg, 0,85 mmol) w DMF (6 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 5 godzin, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, po czym pozostałość potraktowano wodą i 1,0M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (30 ml), i zostawiono mieszając przez 30 minut. Surową substancję stałą odsączono i przemyto wodą. Otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w dichlorometanie i przesączono przez bibułę filtracyjną. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, otrzymując stałą pozostałość, którą rekrystalizowano z acetonitrylu, otrzymując 4-(3-fluoro-2-metylochinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)chinazolinę (71 mg, 21%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,11 (m, 1H), 1,68 (m, 5H), 2,10 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 2,87 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,09 (d, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,20 (d, 1H) i 8,53 (s, 1H)
MS-ESI: 463 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,4 H 6,1 N 11,8
C26H27N4FO3 0,14 H2O Wymaga C 66,5 H 6,0 N 11,9%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
2-Chloro-3-fluoro-7-metoksychinolinę (210 g, 1 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 157), w bezwodnym THF (1 ml) dodano do mieszaniny bromku miedzi(I) (570 mg, 4,0 mmol) i bromku metylomagnezowego (3,0M roztwór w eterze dietylowym, 2,7 ml, 8 mmol) w bezwodnym THF (20 ml) w temperaturze -78°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia, a następnie mieszano przez dalsze 18 godzin. Dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu i 5N wodny roztwór wodorotlenku sodu (pH 12) i produkt ekstrahowano octanem etylu (3 x). Roztwór organiczny przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano do suchej masy, otrzymując 3-fluoro-7-metoksy-2-metylochinolinę (0,17 g, 91%).
1H NMR: (CDCl3) 2,70 (d, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,17 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H) i 7,61 (m, 2H)
MS-ESI: 192 (MH)+
PL 199 802 B1
3-Fluoro-7-metoksy-2-metylochinoliny (0,16 g, 0,85 mmol) rozpuszczono w dichlorometanie (4 ml) pod osłoną atmosfery azotu i potraktowano roztworem tribromku boru (4 ml 1,0M roztworu w dichlorometanie, 4,0 mmol). Reakcję mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia, a następnie powoli dodano nadmiar metanolu. Roztwór mieszano przez dalsze 2 godziny, a następnie odparowano do suchej masy, otrzymując 3-fluoro-7-hydroksy-2-metylochinolinę, której użyto bez dalszego oczyszczania.
MS-ESI: 178 (MH)+
P r z y k ł a d 159
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazoliny (400 mg, 1,19 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 67), węglanu potasu (255 mg, 1,84 mmol) i 7-hydroksychinoliny (180 mg, 1,32 mmol) w DMF (10 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 4 godziny, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Otrzymaną mieszaninę potraktowano 1,0N wodnym roztworem wodorotlenku sodu (30 ml) i mieszano przez 1 godzinę. Surową substancję stałą odsączono i przemyto wodą. Otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w dichlorometanie i przesączono przez bibułę filtracyjną. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, otrzymując stałą pozostałość, którą rekrystalizowano z acetonitrylu, otrzymując 6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę (0,27 g, 52%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,37 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,44 (d, 1H),
8,54 (s, 1H) i 8,91 (dd, 1H)
MS-ESI: 445 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 70,9 H 6,3 N 12,7
C26H28N4O3 Wymaga C 70,3 H 6,3 N 12,6%
P r z y k ł a d 160
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propoksy)chinazoliny (360 mg, 1,00 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 152), węglanu potasu (215 mg, 1,56 mmol) i 2,3-dimetylo-5-hydroksyindolu (177 mg, 1,10 mmol), (Arch. Pharm. 1972, 305, 159), w DMF (8,0 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 5 godzin i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej metanolem (2,5%) w dichlorometanie. Otrzymaną substancję stałą rekrystalizowano z eteru tert-butylowo-metylowego/acetonitrylu, przesączono i przemyto eterem dietylowym, otrzymując 4-(2,3-dimetyłoindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propoksy)chinazolinę (201 mg, 42%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,07 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 6,86 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) i 11,17 (s, 1H)
MS-ESI: 485 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 59,5 H 5,8 N 11,4
C24H28N4O5S Wymaga C 59,5 H 5,8 N 11,6%
P r z y k ł a d 161
Mieszaninę 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (322 mg, 1,00 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 49), węglanu potasu (414 mg, 3,00 mmol) i epibromohydryny (274 mg, 2,00 mmol) w DMF (7,0 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 2 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml). Porcję (5 ml) tego roztworu potraktowano morfoliną (48 pl, 0,6 mmol) i mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, pozostałość potraktowano wodą i mieszano energicznie przez 30 minut. Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymaną substancję stałą mieszano jako zawiesinę w acetonie, przesączono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono, otrzymując 7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (127 mg, 27%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,38 (s, 3H), 2,45 (m, 6H), 3,57 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,03-4,14 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) i 10,98 (s, 1H)
MS-ESI: 465 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 62,7 H 5,9 N 11,5
C25H28N4O5 0,7 H2O Wymaga C 62,9 H 6,2 N 11,7%
PL 199 802 B1
P r z y k ł a d 162
Mieszaninę 7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (100 mg, 0,27 mmol) i piperydyny (79 μ^ 0,8 mmol) w DMF (4 ml) ogrzewano w temperaturze 70°C przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość rekrystalizowano z acetonitrylu. Substancję stałą odsączono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono, otrzymując 7-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (80 mg, 65%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,35 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 2,39 (m, 9H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,21 (dd, 1H), 4,86 (br s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) i 10,98 (s, 1H)
MS-ESI: 464 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,2 H 6,4 N 11,9
C26H30N4O4 0,4 H2O Wymaga C 66,5 H 6,6 N 11,9%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (1,89 g, 5,90 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 49), węglanu potasu (2,43 g, 17,6 mmol) i epibromohydryny (1,61 g, 11,7 mmol) w DMF (40 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 2 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Nierozpuszczalny materiał nieorganiczny usunięto przez odsączenie i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztarto z eterem dietylowym, odsączono, przemyto dalszym eterem dietylowym i wysuszono, otrzymując 7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (1,97 g, 89%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,38 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,90 (t, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,57 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) i 10,92 (s, 1H)
MS-ESI: 378 (MH)+
P r z y k ł a d 163
Mieszaninę 7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (100 mg, 0,27 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 162), i pirolidyny (67 μ( 0,8 mmol) w DMF (4 ml) ogrzewano w temperaturze 70°C przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem/metanolem/0,880 wodnym roztworem amoniaku (100/8/1). Odpowiednie frakcje odparowano do suchej masy, a następnie pozostałość potraktowano niewielką ilością dichlorometanu i osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(2-hydroksy-3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (44 mg, 37%) jako białą pianę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,69 (br s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,50 (m, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,21 (dd, 1H), 4,96 (br s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) i 10,98 (s, 1H)
MS-ESI: 450 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,5 H 6,3 N 11,8
C25H28N4O4 0,4 H2O Wymaga C 65,9 H 6,4 N 12,3%
P r z y k ł a d 164
Mieszaninę 7-(2,3-epoksyprcpoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (100 mg, 0,27 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 162), i dietyloaminy (100 μ^ 0,8 mmol) w DMF (4 ml) ogrzewano w temperaturze 70°C przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem/metanolem/0,880 wodnym roztworem amoniaku (100/8/1). Odpowiednie frakcje odparowano do suchej masy, a następnie pozostałość potraktowano niewielką ilością dichlorometanu i osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(3-(N,N-dietyloamino)-2-hydroksypropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (55 mg, 46%) jako białą pianę.
1H NMR: (DMSO-d6) 0,96 (t, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,52 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,84 (br s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) i 10,98 (s, 1H)
MS-ESI: 452 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,2 H 6,7 N 12,4
C25H30N4O4 Wymaga C 66,6 H 6,7 N 12,4%
PL 199 802 B1
P r z y k ł a d 165
Mieszaninę 7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (100 mg, 0,27 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 162), i N-metylopiperazyny (200 pl, 1,8 mmol) w DMF (4 ml) ogrzewano w temperaturze 70°C przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość rekrystalizowano z acetonitrylu. Substancję stałą odsączono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono, otrzymując 7-(2-hydroksy-3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (41 mg, 32%).
1H NMR: (DMSO-d6): 2,11 (s, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,47 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,20 (dd, 1H), 4,89 (d, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) i 10,98 (s, 1H)
MS-ESI: 479 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 64,4 H 6,5 N 14,4
C26H31N5O4 0,3 H2O Wymaga C 64,7 H 6,6 N 14,5%
P r z y k ł a d 166
Mieszaninę 7-(2,3-epoksypropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (100 mg, 0,27 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 162), i izopropyloaminy (100 pl, 0,8 mmol) w DMF (4 ml) ogrzewano w temperaturze 70°C przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem/metanolem/0,880 wodnym roztworem amoniaku (100/8/1), otrzymując 7-(2-hydroksy-3-(izopropyloamino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (18 mg, 16%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,00 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,56-2,78 (m, 3H), 3,97 (m, 4H), 4,07-4,28 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,22-7,33 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) i 10,98 (s, 1H)
MS-ESI: 437 (MH)+
P r z y k ł a d 167
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazoliny (168 mg, 0,5 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 67), węglanu potasu (276 mg, 2,0 mmol) i 5-hydroksy-6-trifluorometyloindolu (110 mg, 0,55 mmol) i DMA (4,0 ml) mieszano w temperaturze 95°C przez 1,5 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem/metanolem/0,880 wodnym roztworem amoniaku (89/10/1), otrzymując częściowo oczyszczony olej. Ten olej dalej oczyszczono metodą wysokosprawnej chromatografii kolumnowej na krzemionce z odwróconą fazą oktadecylosilanową eluowanej acetonitrylem/wodą/kwasem trifluorooctowym (60/39,8/0,2), otrzymując olej, który rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę dichlorometanową odparowano, otrzymując 6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-4-(6-trifluorometyloindol-5-iloksy)chinazolinę (62 mg, 25%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,45 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,63 (br s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) i 8,60 (m, 2H)
MS-ESI: 501 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 62,0 H 5,6 N 10,6
C26H27F3N4O3 0,35 H2O Wymaga C 61,6 H 5,5 N 11,0%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Wodorek sodu (1,8 g, 60% dyspersja w oleju, 45 mmol) dodano porcjami do mieszanego roztworu alkoholu benzylowego (10,8 g, 100 mmoi) w DMA (100 ml) energicznie mieszając pod osłoną atmosfery azotu w temperaturze otoczenia. Po ogrzewaniu do 45°C przez 30 minut mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano kroplami do mieszanego roztworu 2-chloro-5-nitrotrifluorometylobenzenu (11,3 g, 50 mmol) w DMA (30 ml), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 1 godzinę, po czym zakwaszono kwasem octowym i odparowano, otrzymując żółtą substancję stałą. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto wodą, a następnie osuszono (MgSO4), i odparowano. Pozostałość zawieszono w mieszaninie heksanu (70 ml) i eteru dietylowego (10 ml) i otrzymaną substancję stałą odsączono, otrzymując 2-benzyloksy-5-nitro-trifluorometylobenzen (6,6 g, 49%).
1H NMR: (CDCl3) 5,33 (s, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,31-7,43 (m, 5H), 8,35 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H)
PL 199 802 B1 tert-Butanolan potasu (3,94 g, 35,4 mmol) rozpuszczono w bezwodnym DMF (15 ml) i w ciągu 30 minut dodano mieszaninę 2-benzyloksy-5-nitro-trifluorometylobenzenu (3,5 g, 16,1 mmol) i 4-chlorofenyloacetonitrylu (2,96 g, 17,7 mmol) w DMF (20 ml) utrzymując temperaturę -15°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze -10°C przez 1 godzinę, po czym wylano do 1M kwasu solnego (150 ml) i produkt ekstrahowano dichlorometanem (2 x 100 ml). Ekstrakty organiczne osuszono (MgSO4) i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem/heksanem (1/1), otrzymując 5-benzyloksy-2-nitro-4-(trifluorometylo)fenyloacetonitryl (5,2 g, 77%).
1H NMR: (CDCl3) 4,30 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,33-7,50 (m, 5H) i 8,51 (s, 1H)
MS-ESI: 335 (M-H)-
5-Benzyloksy-2-nitro-4-(trifluorometylo)fenyloacetonitryl (2,22 g, 6,6 mmol) rozpuszczono w etanolu (45 ml), wodzie (5 ml) i kwasie octowym (0,32 ml), a następnie uwodorniano przy użyciu 10% palladu na węglu pod ciśnieniem 1 atmosfery przez 2 godziny. Katalizator odsączono i przesącz odparowano, otrzymując 5-hydroksy-6-trifluorometyloindol (1,12 g, 84%).
1H NMR: (CDCl3) 4,48 (s, 1H), 6,48 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,57 (s, 1H) i 8,20 (br s, 1H)
MS-ESI: 200 (M-H)-
P r z y k ł a d 168
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazoliny (200 mg, 0,6 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 67), węglanu potasu (248 mg, 1,8 mmol) i 5-hydroksy-6-metoksyindolu (127 mg, 0,78 mmol) w DMA (4,0 ml) mieszano w temperaturze 95°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia, przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem/metanolem/0,880 wodnym roztworem amoniaku (89/10/1) i otrzymany olej roztarto z eterem dietylowym, otrzymując 4-(6-metoksyindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (106 mg, 38%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,38 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 3,66 (3H, s), 3,97 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,35 (br s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,36 (s, 1H),
7,55 (s, 1H) i 8,41 (s, 1H)
MS-ESI: 463 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,2 H 6,8 N 11,2
C26H30N4O4 1,0 H2O 0,3 eter dietylowy
Wymaga C 64,9 H 7,0 N 11,1%
Materiał wyjściowy, 5-hydroksy-6-metoksyindol, wytworzono jak następuje:
5-Benzyloksy-6-metoksyindol (253 mg, 1,0 mmol) uwodorniano pod ciśnieniem 1 atmosfery w metanolu (10 ml) przy użyciu 10% palladu na węglu (50 mg) przez 2 godziny w temperaturze 25°C. Katalizator odsączono i przesącz odparowano, otrzymując 5-hydroksy-6-metoksyindol (141 mg, 87%).
1H NMR: (CDCl3) 3,92 (s, 3H), 5,40 (s, 1H), 6,42 (br s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,93 (br s, 1H)
MS-ESI: 162 (M-H)-
P r z y k ł a d 169
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazoliny (200 mg, 0,595 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 67), węglanu potasu (411 mg, 2,98 mmol) i 4-hydroksyindolu (103 mg, 0,774 mmol) w DMA (2,0 ml) mieszano w temperaturze 85°C przez 3 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano, otrzymując stałą pozostałość. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej gradientowo dichlorometanem z 0%, 2%, 4%, 10% metanolowego roztworu amoniaku, otrzymując 4-(indol-4-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (131 mg, 51%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,39 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,98 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,10 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) i 11,29 (s, 1H)
MS-ESI: 433 (MH)+ t.t. 80-82°C
P r z y k ł a d 170
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazoliny (200 mg, 0,595 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 67), węglanu potasu (411 mg, 2,98 mmol) i 3-hydroksykarbazolu (142 mg, 0,774 mmol) w DMA (2,0 ml) mieszano w temperaturze 85°C przez 3 godziny, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną
PL 199 802 B1 przesączono i przesącz odparowano, otrzymując stałą pozostałość. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej gradientowo dichlorometanem z 0%, 2%, 4%, 10% metanolowego roztworu amoniaku, otrzymując 4-(9H-karbazol-3-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (212 mg, 74%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,39 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H) i 11,33 (s, 1H)
MS-ESI: 483 (MH)+
P r z y k ł a d 171
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazoliny (84 mg, 0,24 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 67), węglanu potasu (162 mg, 1,18 mmol) i 7-chloro-5-hydroksyindolo-2-karboksylanu etylu (62 mg, 0,26 mmol) w DMA (2,0 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 2 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy gradientowym eluowaniu dichlorometanem z 2,5%, 5%, 10% metanolu, a następnie dichlorometanem z 2% amoniaku), otrzymując 4-(7-chloro-2-(etoksykarbonylo)indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (78 mg, 63%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,30 (t, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,98 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,30 (q, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) i 12,60 (s, 1H)
MS-ESI: 539 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 61,2 H 5,9 N 10,3
C28H31ClN4O5 0,5 H2O Wymaga C 61,4 H 5,9 N 10,2%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
2-Chloro-4-metoksyanilinę (2,719 g, 14 mmol) dodano do 8,0M wodnego roztworu kwasu solnego (15 ml) i zawiesinę ochłodzono do -5°C. Azotyn sodu (1,063 g, 15,4 mmol) dodano jako roztwór w wodzie (3 ml). Po dodaniu pH doprowadzono do pH 4-5 dodatkiem octanu sodu. W oddzielnej kolbie α-etyloacetooctan etylu (2,18 ml, 15,4 mmol) w etanolu (15 ml) w temperaturze -5°C potraktowano wodorotlenkiem potasu (864 mg, 15,4 mmol) w wodzie (3 ml), do której dodano lód (4 g). Następnie początkowo wytworzoną sól diazoniową dodano gwałtownie do drugiego roztworu i mieszano w temperaturze -5°C przez 4 godziny, a następnie zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia przez noc. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml) i roztwory organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pomarańczowy olej. Ten olej rozpuszczono w etanolu (35 ml) i na kolbę założono chłodnicę zwrotną. Następnie dodano kroplami stężony kwas siarkowy (35 ml), co spowodowało wrzenie reakcji bez zewnętrznego ogrzewania. Roztwór mieszano przez 1 godzinę, a następnie usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, a następnie ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Roztwór organiczny przemyto solanką, osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano, otrzymując brunatny olej. Surowy olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem, otrzymując 7-chloro-5-metoksyindolo-2-karboksylan etylu (125 mg, 4%).
1H NMR: (CDCl3) 1,40 (t, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H) i 9,10 (s, 1H)
MS-ESI: 254 (MH)+
Do roztworu 7-chloro-5-metoksyindolo-2-karboksylanu etylu (82 mg, 0,323 mmol) w dichlorometanie (5 ml) w temperaturze -78°C dodano tribromek boru (1,07 ml 1,0M roztworu w DCM, 1,07 mmol) i reakcję mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut, a następnie zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia przez noc. Ostrożnie dodano wodę i pH doprowadzono do pH 6-7 dodatkiem 2M wodorotlenku sodu. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml) i roztwór organiczny przemyto solanką, osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano, otrzymując 7-chloro-5-hydroksyindolo-2-karboksylan etylu (55 mg, 71%) jako pomarańczową substancję stałą.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,38 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 9,80 (s, 1H) i 11,80 (s, 1H)
MS-ESI: 238 (MH)-
PL 199 802 B1
P r z y k ł a d 172
Mieszaninę 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (1,5 g, 4,99 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), węglanu potasu (2,07 g, 15 mmol) i 2,3-dimetylo-5-hydroksyindolu (1,21 g, 7,5 mmol), (Arch. Pharm. 1972, 3H5, 159), w DMF (75 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 2 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano. Stałą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej 2,5% metanolu w dichlorometanie, otrzymując 7-benzyloksy-4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (976 mg, 46%).
1H NMR: (CDCl3) 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) i 10,74 (s, 1H)
MS-ESI: 426 (MH)+
P r z y k ł a d 173
Mieszaninę 7-benzyloksy-4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksychinazoliny (912 mg, 2,14 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 172), diwęglanu di-tert-butylu (1,871 g, 8,56 mmol) i 4-dimetyloaminopirydyny (70 mg, 5 mol%) w acetonitrylu (40 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Następnie rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór organiczny przemyto dwukrotnie 2N kwasem solnym, a następnie solanką. Następnie warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano, otrzymując 7-benzyloksy-4-(1-tert-butoksykarbonylo-2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (1,108 g, 99%) jako żółtą substancję stałą.
1H NMR: (CDCl3) 1,70 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,60 (s, 1H), 8,20 (d, 1H) i 8,60 (s, 1H)
MS-ESI: 526 (MH)-
P r z y k ł a d 174
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (225 mg, 0,67 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), węglanu potasu (106 mg, 0,77 mmol) i 2-hydroksychinoliny (111 mg, 0,76 mmol) w DMF (7,5 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 5 godzin i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 1,0N wodnym roztworem wodorotlenku sodu (40 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez parę minut. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano 3 razy octanem etylu i ekstrakty przemyto wodą i solanką. Ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem/metanolem (95/5), otrzymując substancję stałą, którą roztarto z eterem, odsączono i wysuszono, otrzymując 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(chinolin-2-yloksy)chinazolinę (33 mg, 11%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,98 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,06 (d, 1H),
8,56 (d, 1H) i 8,57 (s, 1H)
MS-ESI: 447 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,8 H 5,9 N 12,4
C25H26N4O4 0,2 H2O Wymaga C 66,7 H 5,9 N 12,4%
P r z y k ł a d 175
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (225 mg, 0,67 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), węglanu potasu (106 mg, 0,77 mmol) i 5-hydroksychinoliny (111 mg, 0,77 mmol) w DMF (7,5 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 5 godzin i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 1,0N wodnym roztworem wodorotlenku sodu (40 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez parę minut. Otrzymany osad odsączono, przemyto wodą i suszono na powietrzu przez krótką chwilę. Wilgotną substancję stałą rozpuszczono w dichlorometanie, przesączono przez bibułę filtracyjną i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono, otrzymując 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(chinolin-5-yloksy)chinazolinę (178 mg, 59%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,98 (m, 2H), 2,39 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 3,59 (t, 4H), 4,01 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,87 (t, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,44 (s, 1H) i 8,96 (m, 1H)
MS-ESI: 447 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,2 H 5,7 N 12,4
C25H26N4O4 0,4 H2O Wymaga C 66,2 H 6,0 N 12,4%
PL 199 802 B1
P r z y k ł a d 176
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazoliny (200 mg, 0,57 mmol), węglanu potasu (106 mg, 0,77 mmol) i 7-hydroksychinoliny (111 mg, 0,76 mmol) w DMF (7 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 5 godzin i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 1,0N wodnym roztworem wodorotlenku sodu (40 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez parę minut. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano 4 razy octanem etylu i ekstrakty organiczne przemyto wodą i solanką. Ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztarto z eterem/izoheksanem, odsączono i wysuszono, otrzymując 6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę (102 mg, 39%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,96 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (m, 8H), 2,46 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,54 (s, 1H) i 8,92 (m, 1H)
MS-ESI: 460 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 67,2 H 6,2 N 15,0
C26H29N5O3 0,3 H2O Wymaga C 67,2 H 6,4 N 15,1%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór 1-(3-hydroksypropylo)-4-metylopiperazyny (2,4 g, 15 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 133), w dichlorometanie (60 ml) potraktowano trietyloaminą (4,6 ml, 33 mmol) i chlorkiem p-toluenosulfonylu (3,2 g, 17 mmol) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Roztwór przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie wodą i przesączono przez bibułę filtracyjną. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-toluenosulfonian 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylu jako olej, który stojąc wykrystalizował (3,7 g, 78%).
MS-ESI: 313 (MH)+
Mieszaninę 2-amino-4-benzyloksy-5-metoksybenzamidu (J. Med. Chem. 1977, tom 20, 146-149, 10 g, 0,04 mol) i odczynnika Golda (7,4 g, 0,05 mol) w dioksanie (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan sodu (3,02 g, 0,037 mol) i kwas octowy (1,65 ml, 0,029 mol) i ogrzewano ją przez dalsze 3 godziny. Mieszaninę odparowano, do pozostałości dodano wodę, substancję stałą odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Rekrystalizacja z kwasu octowego dała 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, 84%).
Mieszaninę 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,82 g, 0,01 mol), chlorku tionylu (40 ml) i DMF (0,28 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano i oddestylowano azeotropowo z toluenem, otrzymując chlorowodorek 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (3,45 g).
4-Chloro-2-fluorofenol (264 mg, 1,8 mmol) dodano do roztworu chlorowodorku 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (506 mg, 1,5 mmol) w pirydynie (8 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 45 minut. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto 0,1M HCl, wodą i solanką, osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Stałą pozostałość roztarto z eterem naftowym i surowy produkt odsączono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/eterem (9/1), otrzymując 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksychinazolinę (474 mg, 77%) jako kremową substancję stałą. t.t. 179-180°C 1H NMR: (DMSO-d6) 3,99 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,55-7,65 (m, 5H); 7,72 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
MS-ESI: 411 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 63,38 H 4,07 N 6,78
C22H16ClFN2O3 0,06 H2O 0,05 CH2Cl2
Wymaga C 63,64 H 3,93 N 6,73%
Roztwór 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksychinazoliny (451 mg, 1,1 mmol) w TFA (4,5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono toluenem i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztarto z chlorkiem metylenu, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (320 mg, 90%).
1H NMR: (DMSO-d6) 4,0 (s, 3H); 7,27 (s, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,72 (dd, 1H); 8,5 (s, 1H)
PL 199 802 B1
MS-ESI: 321 (MH)+
Mieszaninę soli kwasu trifluorooctowego 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (3,2 g, 7,4 mmol), węglanu potasu (6,1 g, 44,2 mmol) i 4-toluenosulfonianu 3-(4-metylo-1-piperazynylo)propylu (3,0 g, 9,6 mmol) w DMF (60 ml) mieszano w temperaturze 90°C przez 5 godzin i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (700 ml) i ekstrahowano 5 razy octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i nasyconą solanką. Roztwór w octanie etylu osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem/metanolem/0,880 wodnym roztworem amoniaku (100/8/1). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość, którą roztarto z eterem, odsączono i wysuszono, otrzymując 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (1,64 g, 48%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,95 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,35 (m, 8H), 2,44 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (m, 1H) i 8,55 (s, 1H)
MS-ESI: 461 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 59,6 H 5,7 N 12,2
C23H26ClFN4O3 Wymaga C 59,9 H 5,7 N 12,2%
4-(4-Chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (2,6 g, 5,6 mmol) potraktowano 2,0N wodnym roztworem kwasu solnego (45 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 95°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono, zalkalizowano dodatkiem stałego wodorowęglanu sodu i wodę usunięto przez destylację azeotropową z toluenem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem/metanolem/0,880 wodnym roztworem amoniaku (50/8/1), otrzymując 6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,8 g, 96%).
MS-ESI: 333 (MH)+
6-Metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,15 g, 6,48 mmol) zawieszono w chlorku tionylu (25 ml) i DMF (0,18 ml) i mieszano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Chlorek tionylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość dwukrotnie oddestylowano azeotropowo z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i roztwór wodny ekstrahowano 4 razy dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemyto wodą i solanką, a następnie przesączono przez bibułę filtracyjną. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem/metanolem/0,880 wodnym roztworem amoniaku (100/8/1), otrzymując substancję stałą, którą roztarto z niewielką ilością acetonu, odsączono i wysuszono, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (1,2 g, 53%). Użyto jej bez dalszego oczyszczania.
MS-ESI: 351 (MH)+
P r z y k ł a d 177
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)chinazoliny (200 mg, 0,64 mmol), węglanu potasu (102 mg, 0,74 mmol) i 7-hydroksychinoliny (107 mg, 0,74 mmol) w DMSO (5 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 5 godzin i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę wylano do wody, przemyto dichlorometanem i ekstrahowano dwukrotnie mieszaniną dichlorometanu/metanolu 10/1. Ekstrakty przemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem/metanolem/0,880 wodnym roztworem amoniaku (100/8/1), otrzymując olej, który wykrystalizował przy rozcieraniu z eterem, z wytworzeniem 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazoliny (148 mg, 55%).
1H NMR: (DMSO-d6) 3,25 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,50 (s, 1H) i 8,90 (m, 1H)
MS-ESI: 422 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,8 H 5,2 N 10,0
C23H23N3O5 Wymaga C 65,6 H 5,5 N 10,0%
PL 199 802 B1
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Azodikarboksylan dietylu (864 pl, 5,5 mmol) dodano kroplami do mieszaniny 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,2 g, 3,9 mmol) (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 12), trifenylofosfiny (1,44 g, 5,5 mmol) i 2-(2-metoksyetoksy)etanolu (653 pl, 5,5 mmol) w chlorku metylenu (70 ml) ochłodzonej do temperatury 0°C. Mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu mieszaniną octanu etylu/chlorku metylenu (50/50, a następnie 80/20). Oczyszczoną substancję stałą zawieszono w eterze, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,70 g, 100%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,13 (s, 9H); 3,26 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H)
Nasycony metanolowy roztwór amoniaku (20 ml) dodano do roztworu 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,26 g, 5,5 mmol) w mieszaninie etanolu (40 ml) i chlorku metylenu (15 ml). Mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia i dodano dalszy metanolowy roztwór amoniaku (20 ml). Mieszaninę mieszano przez dalsze 24 godziny w temperaturze otoczenia i przez odparowanie usunięto substancje lotne. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (975 mg, 78%).
1H NMR: (DMSO-d6) 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
MS-ESI: 294 (M)+
Roztwór 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (930 mg, 3,16 mmol) w chlorku tionylu (15 ml) i DMF (150 pl) ogrzewano w temperaturze 60°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia i usunięto substancje lotne przez odparowanie i przez destylację azeotropową z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i dodawano 5% wodny roztwór wodorowęglanu sodu aż warstwa wodna uzyskała pH 8. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej przy eluowaniu octanem etylu, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)chinazolinę (863 mg, 87%).
1H NMR: (DMSO-d6) 3,24 (s, 3H); 3,47 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,84 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
P r z y k ł a d 178
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazoliny (168 mg, 0,5 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 67), węglanu potasu (207 mg, 1,5 mmol), 3-metylo-5-hydroksyindolu (88 mg, 0,6 mmol), (Can. J. Chem. 1964, 42, 514), i DMA (2,0 ml) przedmuchiwano azotem przez 5 minut w temperaturze 25°C. Następnie tę mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 3 godziny, po czym zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia, przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem/metanolowym roztworem amoniaku (7M) (90/10), otrzymując 6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (155 mg, 69%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,37 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,34 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) i 10,82 (s, 1H)
MS-ESI: 447 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 68,2 H 6,8 N 12,6
C26H30N4O3 0,5 H2O Wymaga C 68,5 H 6,8 N 12,3%
P r z y k ł a d 179
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 178, zastosowano 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę, (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), otrzymując 6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (154 mg, 79%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,68 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,93 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) i 10,82 (br s, 1H)
MS-ESI: 433 (MH)+ t.t. 75-77°C
PL 199 802 B1
P r z y k ł a d 180
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 178, zastosowano 4-chloro-6-metoksy-7-(2-piperydynoetoksy)chinazolinę, otrzymując 6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-piperydynoetoksy)chinazolinę (156 mg, 80%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,93 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) i 10,82 (br s, 1H)
MS-ESI: 433 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 67,0 H 6,5 N 13,0
C25H28N4O3 0,75 H2O Wymaga C 67,3 H 6,6 N 12,6%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Chlorowodorek 1-(2-chloroetylo)piperydyny (0,83 g, 4,5 mmol) dodano do 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksychinazoliny (1,0 g, 3,73 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), i węglanu potasu (2,6 g, 18,8 mmol) w DMF (30 ml), i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 110°C przez 2,5 godziny i zostawiono do ostygnięcia. Substancje nierozpuszczalne usunięto przez odsączenie, a substancje lotne usunięto z przesączu przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (9/1), otrzymując 6-metoksy-4-fenoksy-7-(2-piperydynoetoksy)chinazolinę (1,2 g, 85%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,38 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,4-2,5 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,54 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
MS-ESI: 380 (MH)+
Mieszaninę 6-metoksy-4-fenoksy-7-(2-piperydynoetoksy)chinazoliny (1,15 g, 3,0 mmol) i 2M kwasu solnego (20 ml) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 2 godziny i zostawiono do ostygnięcia. Mieszaninę zobojętniono stałym wodorowęglanem sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną oddzielono, przepuszczono przez bibułę filtracyjną i substancje lotne usunięto przez odparowanie, otrzymując stały produkt (230 mg). Fazę wodną doprowadzono do pH 10, otrzymany osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując drugi rzut produktu (220 mg). Produkty połączono, otrzymując 6-metoksy-7-(2-piperydynoetoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (450 mg, 50%).
MS-ESI: 304 (MH)+
Mieszaninę 6-metoksy-7-(2-piperydynoetoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (440 mg, 1,45 mmol), chlorku tionylu (15 ml) i DMF (3 krople) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, a następnie zostawiono do ostygnięcia. Nadmiar chlorku tionylu usunięto przez odparowanie, a pozostałość oddestylowano azeotropowo z toluenem, otrzymując surowy chlorowodorek 4-chloro-6-metoksy-7-(2-piperydynoetoksy)chinazoliny (640 mg).
Chlorowodorek 4-chloro-6-metoksy-7-(2-piperydynoetoksy)chinazoliny zawieszono w chlorku metylenu (10 ml) i nasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodu (5 ml), a następnie mieszano energicznie przez 10 minut w temperaturze otoczenia. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną osuszono (MgSO4), a następnie odparowano, otrzymując białą substancję stałą. Tę substancję stałą roztarto z metanolem (2,5 ml), otrzymaną substancję stałą odsączono, przemyto zimnym metanolem i wysuszono, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-(2-piperydynoetoksy)chinazolinę (0,36 g).
P r z y k ł a d 181
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 178, zastosowano 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propoksy)chinazolinę, (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 152), otrzymując 6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)propoksy)chinazolinę (104 mg, 49%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,08 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) i 10,82 (br s, 1H)
MS-ESI: 471 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 57,0 H 5,6 N 11,4
C23H26F4N4O5S 0,5 H2O Wymaga C 57,5 H 5,7 N 11,7%
P r z y k ł a d 182
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazoliny (218 mg, 0,68 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), 5-hydroksy-1H-pirolo[2,3-b]pirydyny (100 mg, 0,75 mmol) i węglanu potasu (280 mg, 2,0 mmol) w DMF (4 ml) mieszano w temperaturze 95°C przez 6 godzin i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 1,0N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i mieszano w temperaturze otoczenia przez parę minut. Otrzymany osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu, otrzymując surowy
PL 199 802 B1 produkt, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu dichlorometanem/metanolem/0,880 amoniak (100/8/1). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując białą substancję stałą. Poddano ją ponownej chromatografii kolumnowej przy eluowaniu dichlorometanem/metanolem (4/1), otrzymując białą substancję stałą, którą roztarto z acetonem, odsączono i wysuszono, otrzymując 6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-5-yloksy)chinazolinę (50 mg, 18%). t.t. 184,0-185,5°C 1H NMR: (DMSO-d6) 1,70 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 6,48 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,50 (s, 1H) i 11,78 (br s, 1H)
MS-ESI: 420 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 63,9 H 5,9 N 16,1
C23H25N5O3 0,7 H2O Wymaga C 63,9 H 6,2 N 16,2%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Zawiesinę 5-metoksy-1H-pirolo[2,3-b]pirydyny (210 mg, 1,42 mmol), (Heterocycles 50, (2), 1065-1080, (1999)), w dichlorometanie (10 ml) mieszano pod osłoną atmosfery obojętnej, dodano kroplami 1,0M roztwór tribromku boru w dichlorometanie (4,3 ml, 4,3 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do pH 6 dodając kroplami 5N wodny roztwór wodorotlenku sodu i dalej rozcieńczono wodą. Roztwór wodny ekstrahowano kilka razy octanem etylu, ekstrakty połączono, przemyto wodą, a następnie solanką i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik, octan etylu, usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu dichlorometanem/metanolem (95/5), otrzymując białą substancję stałą. Substancję stałą roztarto z eterem, odsączono i wysuszono, otrzymując 5-hydroksy-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę (108 mg, 57%). t.t. 206-209°C 1H NMR: (DMSO-d6) 6,25 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 9,00 (s, 1H) i 11,20 (s, 1H)
MS-ESI: 135 (MH)+
P r z y k ł a d 183
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazoliny (168 mg, 0,5 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 67), węglanu potasu (345 mg, 5,0 mmol), kwasu 5-hydroksy-2-indolekarboksylowego (106 mg, 0,6 mmol) i DMA (2,0 ml) przedmuchiwano azotem przez 5 minut w temperaturze 25°C. Następnie tę mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 3 godziny, zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia, przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na krzemionce z odwróconą fazą oktadecylosilanową eluowanej acetonitrylem/wodą/kwasem trifluorooctowym (jako gradient od 30/69,8/0,2 do 50/49,8/0,2) i produkt dalej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem/metanolowym roztworem amoniaku (7M) (90/10), otrzymując 4-(2-karboksyindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (85 mg 36%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,43 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 2,59 (m, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) i 11,53 (br s, 1H)
MS-ESI: 477 (MH)+
P r z y k ł a d 184
4-Chloro-6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę (0,15 g, 0,45 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 50), węglan potasu (94 mg, 0,68 mmol) i 7-hydroksychinolinę (79 mg, 0,54 mmol) zawieszono w bezwodnym DMF (1,5 ml) i ogrzewano do 90°C przez noc. Związek wytrącił się po dodaniu wody. Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pentatlenkiem fosforu, otrzymując 6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę (161 mg, 81%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,26 (m, 2H); 3,08 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,38 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,95 (d, 1H)
MS-ESI: 440 (MH)+
P r z y k ł a d y 185-188
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 184, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę (0,15 g, 0,45 mmol), (wytworzono jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 50), poddano reakcji z odpowiednimi fenolami, otrzymując związki podane w Tabeli X.
PL 199 802 B1
^.AR
O
T a b e l a X
Nr Przy- kładu | Ciężar (mg) | % wydajności | MS-ESI: [MH] + | AR | Uwaga | |
185 | 199 | 93 | 474 | Cl | a | |
N | ||||||
186 | 171 | 85 | 422 | Χχ?γ-- | H / -N | b |
187 | 183 | 88 | 460 | XX | -S 'N | c |
188 | 83 | 40 | 455 | χΧχγΧ | Xx | d |
/\X\ | Χ-Κ. OH |
a) Zastosowanie 4-chloro-7-hydroksychinoliny (96 mg) dało 4-(4-chlorochinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,24 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,80 (d, 2H); 8,04 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,87 (d, 1H)
b) Zastosowanie 5-hydroksy-2-metyloindolu (80 mg) dało 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,24 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 6,13 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,50 (s, 1H)
c) Zastosowanie 5-hydroksy-2-metylobenzotiazolu (90 mg) dało 6-metoksy-4-(2-metylo-1,3-benzotiazol-5-iloksy)-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,24 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,36 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,53 (s, 1H)
d) Zastosowanie 2,7-dihydroksynaftalenu (87 mg) dało 4-(7-hydroksy-2-naftyloksy)-6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,24 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,59 (m, 2H); 7,85 (m, 2H); 8,55 (d, 1H); 9,8 (br s, 1H)
P r z y k ł a d 189
Do porcji 2-chloro-5-hydroksybenzimidazolu (191 mg, 0,75 mmol) w DMF (3 ml) dodano wodorek sodu (60 mg, 1,5 mmol) pod osłoną atmosfery argonu w temperaturze otoczenia. Po dziesięciu minutach dodano 4-chloro-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksychinazolinę (200 mg, 0,62 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Następnie dodano więcej 2-chloro-5-hydroksybenzimidazolu
PL 199 802 B1 (30 mg, 0,12 mmol) i wodorku sodu (11 mg, 0,28 mmol), gdyż reakcja okazała się niezupełna. Ogrzewanie kontynuowano przez dodatkową 1 godzinę. Przerób przy użyciu octanu etylu i nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu, a następnie suszenie fazy organicznej (MgSO4) i odparowanie rozpuszczalnika dały surowy produkt, który zaadsorbowano na tlenku glinu przy użyciu dichlorometanu/metanolu i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując obojętny tlenek glinu i dichlorometan/metanol (98:2) jako eluent. Odparowanie rozpuszczalnika i roztarcie w eterze dało 4-(2-chloro-1H-benzimidazol-6-iloksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (46 mg, 16%).
1H NMR: (DMSO-d6 + TFA) 1,60 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,20 (dd, 1H); 7,50 (dd, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,80 (s, 1H)
MS-ESI: 454 (MH)+
Materiał wyjściowy zsyntetyzowano jak następuje:
2-Chloro-5-metoksybenzimidazol (0,3 g, 1,64 mmol) zawieszono w dichlorometanie (20 ml) pod osłoną atmosfery argonu, a następnie dodano tribromek boru (233 μ^ 2,46 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano i otrzymany proszek dodano porcjami to metanol (30 ml). Dodano krzemionkę i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymany proszek umieszczono na szczycie kolumny z krzemionką i produkt eluowano dichlorometanem/metanolem (95/5). Odparowanie rozpuszczalnika i roztarcie w eterze dało 2-chloro-5-hydroksybenzimidazol (440 mg, 99%).
P r z y k ł a d 190
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 189, 4-chloro-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksychinazolinę, (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), poddano reakcji z 5-hydroksy-2-metylobenzimidazolem (200 mg, 0,62 mmol) i po przerobie i oczyszczeniu na kolumnie Isolute z 10 g krzemionki przy użyciu kolejno dichlorometanu, dichlorometanu/metanolu (95/5) i dichlorometanu/metanolu nasyconego amoniakiem (95/5), otrzymano 6-metoksy-4-(2-metylo-1H-benzimidazol-6-iloksy)-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (68 mg, 25%).
1H NMR: (DMSO-d6 + TFA) 1,60 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 2,20 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,50 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,65 (s, 1H)
MS-ESI: 434 (MH)+
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Wolną zasadę dichlorowodorku 4-metoksy-1,2-fenylenodiaminy (10 g) otrzymano przez wytrząsanie go z mieszaniną octanu etylu i nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu. Następnie fazę organiczną przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymany ciemny olej (6,08 g, 50 mmol) rozpuszczono w toluenie (60 ml) i kolejno dodano kwas p-toluenosulfonowy (60 mg) i ortooctan trietylu (9,15 ml, 50 mmol). Mieszaninę ogrzewano do 110°C, aż etanol przestał destylować. Pozostały toluen usunięto na wyparce obrotowej i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując jako eluent dichlorometan/metanol (95/5). Otrzymany ciemny olej roztarto w eterze i odsączono substancję stałą, otrzymując 5-metoksy-2-metylobenzimidazol (4,15 g, 51%).
1H NMR: (DMSO-d6 + TFA) 2,75 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 7,15 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,70 (d, 1H)
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla syntezy 2-chloro-5-hydroksybenzimidazolu w Przykładzie 189, 5-metoksy-2-metylobenzimidazol (4,0 g, 25 mmol) poddano reakcji z tribromkiem boru (7 ml, 74 mmol) w dichlorometanie (150 ml), po przerobie i oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej przy użyciu dichlorometanu/metanolu (90/10) otrzymując 5-hydroksy-2-metylobenzimidazol (4,4 g, 76%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,70 (s, 3H); 6,95 (dd, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,55 (d, 1H)
P r z y k ł a d 191
4-Chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (200 mg, 0,62 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), zawieszono w DMF (3 ml) pod osłoną atmosfery argonu. Dodano 3-cyjano-7-hydroksychinolinę (116 mg, 0,68 mmol) i węglan potasu (129 mg, 0,93 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 95°C przez 90 minut. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i wlano na szczyt kolumny Isolute z krzemionką. Eluowanie przeprowadzono kolejno dichlorometanem, dichlorometanem/metanolem (95/5) i dichlorometanem/metanolem nasyconym amoniakiem (95/5). Odparowanie rozpuszczalnika i roztarcie substancji stałej w eterze dało 4-(3-cyjanochinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (244 mg, 86%).
PL 199 802 B1 1H NMR: (DMSO-d6 + TFA) 1,60 (m, 2H); 2,10 (m, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,20 (d, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,85 (dd, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,25 (s, 1H)
MS-ESI: 456 (MH)+ 456
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
m-Anizydynę (50 g, 407 mmol) i etoksymetyłenomalonian dietylu (102 g, 407 mmol) ogrzewano w temperaturze 60°C przez 20 minut. Nastę pnie dodano eter difenylowy (270 ml) i temperaturę podniesiono do 240°C w ciągu 30 minut. Powstały etanol oddestylował. Ogrzewanie w tej temperaturze utrzymywano przez 1 godzinę, a następnie mieszaninę reakcyjną zostawiono do ostygnięcia do 120°C, kiedy mieszaninę reakcyjną rozcieńczono heptanem i odstawiono na noc w temperaturze otoczenia. Brunatną substancję stałą odsączono i przemyto metanolem i eterem, otrzymując 7-metoksy-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylan etylu (45 g, 45%). Tę reakcję powtórzono dwukrotnie.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,25 (t, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,20 (q, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,00 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,50 (s, 1H)
Tlenochlorek fosforu (88 ml) dodano do 7-metoksy-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylanu etylu (58 g, 235 mmol) i mieszaninę w warunkach bezwodnych ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 45 minut. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia odparowano tlenochlorek fosforu i stałą pozostałość dodano porcjami do mieszaniny amoniaku (150 ml) i lodu (200 g). Podczas tego etapu hydrolizy potrzebne było zewnętrzne chłodzenie, jak również dalsze dodawanie amoniaku dla utrzymania pH około 8. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem i fazę organiczną przemyto wodą i solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono do około 300 ml. Dodano pentan (400 ml) i odsączono powstały osad. Suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 4-chloro-3-etoksykarbonylo-7-metoksychinolinę (45,5 g, 73%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,40 (t, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,45 (q, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 9,10 (s, 1H)
4-Chloro-3-etoksykarbonylo-7-metoksychinolinę (43 g, 162 mmol) rozpuszczono w kwasie octowym (250 ml), przy użyciu 10% palladu na węglu (1,5 g) i uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym przez 8 godzin. Katalizator usunięto przez odsączenie na warstwie celitu i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozcieńczono wodą i pH doprowadzono do 7-8 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Substancję stałą odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pentatlenkiem fosforu, otrzymując 3-etoksykarbonylo-7-metoksychinolinę (33 g, 88%) jako beżowy proszek.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,40 (t, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,40 (q, 2H); 7,35 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,90 (d, 1H); 9,25 (d, 1H)
3-Etoksykarbonylo-7-metoksychinolinę (28 g, 120 mmol) dodano do metanolu nasyconego amoniakiem. Zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia w szklanym reaktorze ciśnieniowym przez 2 tygodnie. Białą substancję stałą odsączono, przemyto metanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3-karbamoilo-7-metoksychinolinę (21 g, 86%).
1H NMR: (DMSO-d6) 3,95 (s, 3H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (br s, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,20 (br s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,25 (s, 1H)
3-Karbamoilo-7-metoksychinolinę (4 g, 20 mmol) zawieszono w bezwodnym dichlorometanie (60 ml) pod osłoną atmosfery argonu. Dodano bezwodny dimetylosulfotlenek (2,25 ml, 32 mmol), mieszaninę ochłodzono do -78°C i w ciągu 1 godziny dodano kroplami roztwór chlorku oksalilu (2,08 ml, 24 mmol) w dichlorometanie (20 ml). Po 15 minutach od końca dodawania dodano kroplami trietyloaminę (8,3 ml, 60 mmol) i niejednorodną mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkową 1 godzinę w temperaturze -78°C, a następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Nieprzereagowany materiał wyjściowy usunięto przez odsączenie i przesącz rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne połączono, przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej przy użyciu dichlorometanu/metanolu (97/3). Otrzymaną substancję stałą roztarto z eterem, po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3-cyjano-7-metoksychinolinę (1,47 g, 40%).
1H NMR: (DMSO-d6) 4,00 (t, 3H); 7,40 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,95 (s, 1H); 9,10 (d, 1H)
3-Cyjano-7-metoksychinoliny (380 mg, 2,1 mmol) zawieszono w benzenie (10 ml), dodano trichlorek glinu (826 mg, 6,2 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Dodano więcej trichlorku glinu (275 mg, 2,1 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez dalsze 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, ciemnozieloną substancję stałą dodano do lodu
PL 199 802 B1 i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Stwierdzono, że substancja stała zawiera nieco soli glinu, które usunięto jak następuje. Substancję stałą rozpuszczoną w dichlorometanie (200 ml) mieszano energicznie z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu przez 1 godzinę. Produkt zebrano przez odsączenie fazy wodnej i wysuszono nad pentatlenkiem fosforu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3-cyjano-7-hydroksychinolinę (238 mg, 68%).
1H NMR: (DMSO-d6) 7,25 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,85 (d, 1H); 9,00 (d, 1H)
P r z y k ł a d 192
Do 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-((1-tert-butoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylo)oksy)chinazoliny (110 mg, 0,2 mmol) w roztworze w dichlorometanie (3 ml) dodano TFA (0,3 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalniki odparowano i pozostały olej rozcieńczono dichlorometanem i pH doprowadzono do 9 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yloksy)chinazolinę (84 mg, 93%).
1H NMR: (CDCl3) 1,95 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,45 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,80 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,75 (m, 4H); 3,90 (br s, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,85 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,65 (s, 1H)
MS-ESI: 451 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,4 H 6,9 N 12,4
C2H1N1O1; 1 HCl, 2 H2O Wymaga C 66,7 H 6,7 N 12,4%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
6-Hydroksychinolinę (1 g, 6,9 mmol) rozpuszczono w metanolu i uwodorniano pod ciśnieniem 3 atmosfer przy użyciu tlenku platyny(IV) (276 mg) w ciągu 24 godzin. Katalizator usunięto przez odsączenie na warstwie celitu i odparowano rozpuszczalnik. Substancję stałą przemyto eterem, otrzymując 6-hydroksy-(1,2,3,4)-tetrahydrochinolinę (698 mg, 68%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,75 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 4,90 (br s, 1H); 6,30 (m, 3H); 8,25 (br s, 1H)
6-Hydroksy-(1,2,3,4)-tetrahydrochinolinę (250 mg, 1,7 mmol) zawieszono w acetonie (1 ml) i trichlorometanie (1 ml) pod osłoną atmosfery argonu. Dodano kroplami bezwodnik tert-butoksykarbonylowy (365 mg, 1,7 mmol) w roztworze w acetonie, a następnie THF (2 ml) dla ułatwienia rozpuszczenia. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia, rozpuszczalnik odparowano, pozostałość podzielono między octan etylu i wodę, fazę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymaną gumę oczyszczono metodą chromatografii rzutowej przy użyciu dichlorometanu/metanolu (97/3) jako rozpuszczalnika. Odparowanie rozpuszczalnika dało 6-hydroksy-4-(1-tert-butoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinę (344 mg, 82%) jako brunatną pianę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,50 (m, 9H); 1,90 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,75 (br s, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,65 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H)
6-Hydroksy-4-(1-tert-butoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinę (82 mg, 0,32 mmol) rozpuszczono w bezwodnym dimetyloformamidzie pod osł oną atmosfery argonu, razem z wę glanem potasu (61 mg, 0,44 mmol) i 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazoliną (100 mg, 0,3 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1). Po 2 godzinach w temperaturze 60°C nie zaszła żadna reakcja. Dodano wodorek sodu (12 mg, 0,3 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 120°C przez 90 minut. Ochłodzoną mieszaninę wylano do wody i octanu etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, stosując najpierw jako rozpuszczalnik dichlorometan/metanol (97/3). Odparowanie rozpuszczalnika dało 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-((1-tert-butoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylo)oksy)chinazolinę (115 mg, 71%) jako białą substancję stałą.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,55 (s, 9H); 1,95 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,50 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,75 (m, 6H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,00 (m, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,65 (s, 1H)
P r z y k ł a d 193
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 192, 4-(1-tert-butoksykarbonylo-2,3-dihydro-indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (169 mg, 0,32 mmol)
PL 199 802 B1 poddano reakcji z TFA (1 ml), otrzymując, po przerobie i oczyszczeniu, 4-(2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)oksy-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (124 mg, 91%).
1H NMR: (CDCl3) 1,90 (br, 4H); 2,30 (br, 2H); 2,70 (br d, 6H); 3,10 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,80 (dd, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,65 (s, 1H)
MS-ESI: 421 (MH)+
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
5-Hydroksyindol (2 g, 15 mmol) rozpuszczono w metanolu (60 ml) pod osłoną atmosfery argonu. Dodano cyjanoborowodorek sodu (1,89 g, 30 mmol) i eterat trifluorku boru (4,2 ml, 33 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, a następnie pozostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Dodano amoniak w celu doprowadzenia pH do 10 i fazę wodną ekstrahowano dodatkowym octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej przy użyciu dichlorometanu/metanolu (95/5) jako rozpuszczalnika. Odparowanie rozpuszczalnika dało 5-hydroksy-2,3-dihydro-1H-indol (1,45 g, 73%) jako białawą substancję stałą.
1H NMR: (DMSO-d6+TFA) 3,15 (t, 2H); 3,70 (t, 2H); 6,75 (dd, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,30 (d, 1H)
5-Hydroksy-2,3-dihydro-1H-indol (1,5 g, 11,1 mmol) zawieszono w mieszaninie acetonu (7 ml), trichlorometanu (7 ml) i THF (6 ml). Dodano kroplami bezwodnik tert-butoksykarbonylowy (2,42 g, 11 mmol) w roztworze w THF (7 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia, odparowano rozpuszczalnik, pozostałość podzielono między octan etylu i wodę, fazę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej przy użyciu dichlorometanu/metanolu (95/5) jako rozpuszczalnika. Odparowanie rozpuszczalnika dało 5-hydroksy-(1-tert-butoksykarbonylo)-2,3-dihydroindol (2,28 g, 87%) jako białawą substancję stałą.
1H NMR: (CDCl3) 3,05 (t, 2H); 3,95 (br s, 2H); 4,70 (br s, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 7,70 (br s, 1H)
Wodorek sodu (22 mg, 0,56 mmol) zawieszono w bezwodnym dimetyloformamidzie pod osłoną atmosfery argonu. Dodano 5-hydroksy-(1-tert-butoksykarbonylo)-2,3-dihydroindol (131 mg, 0,56 mmol), a następnie po 10 minutach 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (150 mg, 0,47 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 110°C przez 3 godziny, ochłodzono do temperatury otoczenia i podzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując narastająco polarne mieszaniny rozpuszczalników zaczynając od dichlorometanu/metanolu (90/10) i kończąc na dichlorometanie/metanolu/metanolu nasyconym amoniakiem (80/15/5). Odparowanie rozpuszczalnika dało 4-(1-tert-butoksykarbonylo-2,3-dihydroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (178 mg, 73%) jako białą substancję stałą.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,60 (s, 9H); 1,80 (m, 4H); 2,20 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,05 (br s, 5H); 4,30 (t, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,90 (br s, 1H);
8,60 (s, 1H)
P r z y k ł a d 194
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 192, 4-(1-tert-butoksykarbonylo-2,3-dihydro-indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (191 mg, 0,37 mmol) poddano reakcji z TFA (1 ml), otrzymując, po przerobie i oczyszczeniu, 4-(2,3-dihydro-indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (103 mg, 67%).
1H NMR: (CDCl3) 1,65 (m, 2H); 2,00 (m, 3H); 2,25 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,10 (m, 4H); 3,65 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,55 (s, 1H);
8,60 (s, 1H)
MS-ESI: 421 (MH)+
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 193, 4-chloro-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (150 mg, 0,47 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), poddano reakcji z 5-hydroksy-(1-tert-butoksykarbonylo)-2,3-dihydroindolem (132 mg, 0,56 mmol), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 193), otrzymując, po przerobie i oczyszczeniu, 4-(1-tert-butoksykarbonylo-2,3-dihydro-indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (197 mg, 81%) jako białą substancję stałą.
PL 199 802 B1 1H NMR: (CDCl3) 1,50 (br s, 1H); 2,00 (m, 5H); 2,30 (s, 3H); 2,90 (d, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,05 (br s, 7H); 7,05 (br s, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,95 (br s, 1H); 8,60 (s, 1H)
P r z y k ł a d 195
Do zawiesiny 4-chloro-6-metoksy-7-(2-piperydynoetoksy)chinazoliny (250 mg, 0,78 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 180), w DMF (10 ml) dodano bezwodny węglan potasu (320 mg, 2,30 mmol) i 7-hydroksychinolinę (135 mg, 0,94 mmol), i reakcję ogrzewano w temperaturze wrzenia 90°C przez 1 godzinę. Reakcję ochłodzono do temperatury otoczenia i 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu dodano. Otrzymany osad odsączono, przemyto wodą i acetonem, i wysuszono przez odsysanie, otrzymując 6-metoksy-7-(2-piperydynoetoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę (248 mg, 0,58 mmol, 75%) jako białą substancję stałą.
1H NMR: dH (300 MHz, CDCl3): 1,5 (2H, m; NCH2CH2CH2), 1,6 (4H, m; 2 x NCH2CH2), 2,6 (4H, t; 2 x NCH2); 2,9 (2H, t; NCH2), 4,1 (3H, s; OCH3), 4,3 (2H, t; OCH2), 7,3 (1H, s; ArH), 7,4 (1H, dd; ArH), 7,5 (1H, dd; ArH), 7,6 (1H, s; ArH), 7,9 (1H, d; ArH), 8,0 (1H, d; ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; ArH) i 8,9 (1H, dd; ArH) m/z (ESP+) 431 (MH+, 100%)
P r z y k ł a d 196
Do zawiesiny 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (1,82 g, 6,1 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), w DMF (50 ml) dodano węglan potasu (2,50 g,
18.1 mmol) i 7-hydroksychinolinę (1,06 g, 7,3 mmol), i reakcję ogrzewano w temperaturze wrzenia 90°C przez 4 godziny. Reakcję wylano do 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i otrzymany osad odsączono, przemyto wodą, i wysuszono przez odsysanie. Dalsze suszenie w suszarce próżniowej dało 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę (1,50 g, 3,7 mmol, 60%) jako kremową substancję stałą.
1H NMR: dH (300 MHz, DMSO-d6): 4,0 (3H, s; OCH3), 5,4 (2H, s; OCH2), 7,3-7,7 (9H, m; 9 x ArH), 7,9 (1H, br s; ArH), 8,1 (1H, d; ArH), 8,4 (1H, d; ArH), 8,5 (1H, s; ArH) i 8,9 (1H, d; ArH)
P r z y k ł a d 197
Roztwór 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(chinolin-7-yloksy)chinazoliny (1,50 g, 3,70 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 196), w kwasie trifluorooctowym (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 150 minut. Reakcję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i reakcję zobojętniono nasyconym wodnym roztworem wodorotlenku amonu. Otrzymany osad odsączono, przemyto acetonem i wysuszono przez odsysanie, otrzymując 7-hydroksy-6-metoksy-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę (0,90 g, 2,82 mmol, 76%) jako białą substancję stałą.
1H NMR: dH (300 MHz, DMSO-d6): 4,0 (3H, s; OCH3), 7,1 (1H, s; ArH), 7,3-7,4 (3H, m; 3 x ArH), 7,9 (1H, br s; ArH), 8,1 (1H, d; ArH), 8,4-8,5 (2H, d; 2 x ArH) i 8,9 (1H, d; ArH) m/z (ESP+) 320 (MH+, 100%)
P r z y k ł a d 198
Do zawiesiny 7-hydroksy-6-metoksy-4-(chinolin-7-yloksy)chinazoliny (450 mg, 1,40 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 197), w DMF (50 ml) dodano bezwodny węglan potasu (773 mg,
5,60 mmol) i 4-(2-hydroksyetylo)morfolinę (335 mg, 1,50 mmol), i reakcję ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. DMF odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono między dichlorometan i 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 200 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt roztarto z heksanem/eterem otrzymując substancję stałą, którą odsączono i wysuszono przez odsysanie, otrzymując 6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę (430 mg, 1,00 mmol, 71%) jako jasnobrunatną substancję stałą.
1H NMR: dH (300 MHz, CDCl3): 2,7 (4H, t; 2 x NCH2); 3,0 (2H, t; NCH2), 3,7 (4H, t; 2 x OCH2),
4.1 (3H, s; OCH3), 4,4 (2H, t; OCH2), 7,2 (1H, s; ArH), 7,4 (1H, dd; ArH), 7,5 (1H, dd; ArH), 7,6 (1H, s; ArH), 7,9 (1H, d; ArH), 8,0 (1H, br s; ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; ArH) i 8,9 (1H, dd; ArH) m/z (ESP+) 433 (MH+, 100%)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,0 H 5,6 N 12,6
C24H24N4O4 0,5 H2O Wymaga C 65,3 H 5,7 N 12,7%
P r z y k ł a d 199
Do roztworu 7-hydroksy-6-metoksy-4-(chinolin-7-yloksy)chinazoliny (100 mg, 0,31 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 197), i (S)-(+)-5-(hydroksymetylo)-2-pirolidynonu (101 mg, 0,47 mmol) w dichlorometanie (10 ml) dodano trifenylofosfinę (244 mg, 0,93 mmol) i DEAD (0,15 ml, 162 mg, 0,93 mmol), i reakcję mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną umieszczono
100
PL 199 802 B1 wprost na kolumnie jonowymiennej SCX 2 g i eluowano dichlorometanem, a następnie dichlorometanem/metanolem (4/1), a następnie dichlorometanem/metanolem/wodorotlenkiem amonu (20/5/1). Właściwe frakcje zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztarto z eterem otrzymując substancję stałą, którą odsączono i wysuszono przez odsysanie, otrzymując (5S)-6-metoksy-7-(5-okso-pirolidyn-2-ylometoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę (55 mg, 0,13 mmol, 43%) jako żółtą substancję stałą.
1H NMR: dH (300 MHz, CDCl3): 2,3-2,5 (4H, m; 2 x CH2 pirolidynonu), 4,0-4,1 (4H, m; CH pirolidynonu; OCH3), 4,2-4,3 (2H, m; OCH2), 6,1 (1H, br s; NH), 7,3 (1H, s; ArH), 7,4 (1H, dd; ArH), 7,5 (1H, dd; ArH), 7,9 (1H, d; ArH), 8,0 (1H, br s; ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; ArH) i 8,9 (1H, dd; ArH) m/z (ESP+) 417 (MH+, 100%)
P r z y k ł a d 200
Do roztworu 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazoliny (100 mg, 0,31 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), w DMF (10 ml) dodano węglan potasu (124 mg, 0,9 mmol, 3 eq.), a następnie 2-hydroksykarbazol (66 mg, 0,36 mmol, 1,2 eq.) i reakcję ogrzewano w temperaturze 100°C przez 4 godziny. DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i umieszczono na kolumnie jonowymiennej SCX 2 g. Eluowanie dichlorometanem, następnie 20% metanolem/dichlorometanem, a następnie 20% metanolem/dichlorometanem + 3% wodorotlenku amonu, dało surowy produkt jako brunatną substancję stałą. Dalsze oczyszczanie metodą chromatografii na kolumnie Bond Elut z krzemionką eluowanej dichlorometanem do 15% metanolu/dichlorometanu + 1% wodorotlenku amonu, a następnie roztarcie z eterem dało 4-(9H-karbazol-2-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (31 mg, 22%) jako białą substancję stałą.
1H NMR: dH (300 MHz, DMSO-d6) 1,7 (4H, m; 2 x CH2 pirolidyny), 2,0 (2H, t; OCH2CH2), 2,5 (4H, m; 2 x NCH2 pirolidyny), 2,6 (2H, t; NCH2), 4,0 (3H, s; OCH3), 4,2 (2H, t; OCH2), 7,1 (1H, br d; ArH),
7,2 (1H, t; ArH), 7,3-7,4 (3H, m; 3 x ArH), 7,5 (1H, br d; ArH), 7,6 (1H, s; ArH), 8,1-8,2 (2H, m; 2 x ArH), 8,5 (1H, s; ArH), 11,3 (1H, s; NH karbazolu) m/z (ESP+) 469 (MH+, 100%)
P r z y k ł a d 201 - P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a
Do roztworu 7-hydroksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazoliny (98 mg, 0,32 mmol), 2-((N-(3,6-dichloropirydazyn-4-ylo)-N-metylo)amino)etanolu (107 mg, 0,48 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 142), trifenylofosfiny (168 mg, 0,64 mmol) w chlorku metylenu (1 ml) i DMF (0,5 ml) ochłodzonego do temperatury 4°C dodano roztwór azodikarboksylanu dietylu (101 μ|, 0,64 mmol) w chlorku metylenu (0,4 ml). Mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze 4°C i przez noc w temperaturze otoczenia. Osad odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(2-((N-(3,6-dichloropirydazyn-4-ylo)-N-metylo)amino)etoksy)-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę (72 mg, 44%).
MS-ESI: 510-512 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 3,12 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,1 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H);
7,3 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (5 g, 16,6 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), 5-aminoindolu (2,4 g, 18,2 mmol) w izopropanolu (60 ml) zawierający 5N chlorowodór w izopropanolu (260 μ^ 1,6 mmol) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 90 minut. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą roztarto z izopropanolem, przesączono, przemyto izopropanolem, a następnie eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorowodorek 7-benzyloksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazoliny (6,9 g, 96%).
1H NMR: (DMSO-d6) 4,05 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4-7,65 (m, 9H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H)
Roztwór chlorowodorku 7-benzyloksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazoliny (10 g, 23,1 mmol) w metanolu (300 ml) i DMF (100 ml) zawierający mrówczan amonu (22 g, 347 mmol) i 10% pallad na węglu (1 g) mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Roztwór przesączono przez celit i przemyto DMF, a następnie metanolem. Przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 2 mM wodnym roztworze amoniaku (300 ml) i mieszano przez 15 minut. Substancję stałą odsączono, przemyto wodą, a następnie octanem etylu i eterem, i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C przez 2 dni. Substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu metanolem/chlorkiem
PL 199 802 B1
101 metylenu (1/9). Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i substancję stałą pozostawiono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C przez 2 dni, otrzymując 7-hy-droksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę (6,8 g, 97%)
MS-ESI: 307 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 3,98 (s, 3H); 6,42 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 7,85 (s, 2H); 8,28 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,25 (br s, 1H); 11,05 (s, 1H)
P r z y k ł a d y 202 - 204 - P r z y k ł a d y o d n i e s i e n i a
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 201, 7-hydroksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę, (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 201), zastosowano do syntezy związków opisanych w Tabeli XI.
T a b e l a XI
Η !
Nr Przy- kładu | Ciężar (mg) | % wydajności | MS-ESI: [MH] + | Uwaga | R |
202 | 83 | 59 | 441 | a | |
203 | 51 | 72 | 398 | b | CT |
204 | 76 | 55 | 432 | c | s—< |
a) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę poddano reakcji z 2-(N-metylo-N-(4-pirydylo)amino)etanolem (73 mg), (EP 0359389), otrzymując 4-(indol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(2-(N-metylo-N-(4-pirydylo)amino)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 3,08 (s, 3H); 3,9 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 6,75 (d, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,15 (d, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
b) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę poddano reakcji z 3-hydroksymetylopirydyną (53 mg), otrzymując 4-(indol-5-iloamino)-6-metoksy-7-((3-pirydylo)metoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 4,0 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,3-7,55 (m, 5H); 7,8-8,0 (m, 3H);
8,4 (s, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,5 (s, 1H)
c) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę poddano reakcji z 5-(2-hydroksyetylo)-4-metylotiazolem (69 mg), otrzymując 4-(indol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(2-(4-metylo-1,3-tiazol-5-ilo)etoksy)chinazolinę.
102
PL 199 802 B1 1H NMR: (DMSO-d6) 2,45 (s, 3H); 3,32 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
P r z y k ł a d 205 - P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a
Do roztworu 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)chinazoliny (102 mg, 0,32 mmol), 4-(3-hydroksypropylo)morfoliny (70 mg, 0,48 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 60), trifenylofosfiny (168 mg, 0,64 mmol) w chlorku metylenu (1 ml) i DMF (0,5 ml) ochłodzonego do temperatury 4°C dodano roztwór azodikarboksylanu dietylu (101 pl, 0,64 mmol) w chlorku metylenu (0,4 ml). Mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze 4°C i przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę wylano na kolumnę krzemionki (IST Isolute® 10 g krzemionki) i eluowano chlorkiem metylenu (15 ml), następnie 5% metanolu w chlorku metylenu (45 ml), następnie 5% metanolu (nasyconego amoniakiem) w chlorku metylenu (30 ml), następnie 10% metanolu (nasyconego amoniakiem) w chlorku metylenu (45 ml), a następnie 15% metanolu (nasyconego amoniakiem) w chlorku metylenu (30 ml). Frakcje zawierające oczekiwany produkt odparowano, otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (63 mg, 44%).
MS-ESI: 448 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,0 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,3-2,6 (m, 6H); 3,6 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,12 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,3 (br s, 2H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór 2-metylo-5-nitroindolu (1 g, 5,7 mmol) w etanolu (25 ml) i THF (25 ml) zawierający 10% pallad na węglu (128 mg) uwodorniano aż do zaniku pochłaniania wodoru. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując 5-amino-2-metyloindol (830 mg, ilościowo).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,3 (s, 3H); 4,3 (br s, 2H); 5,8 (s, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 10,35 (br s, 1H)
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla syntezy materiału wyjściowego w Przykładzie 201, 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazolinę (2 g, 6,6 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), poddano reakcji z 5-amino-2-metyloindolem (1,07 g, 7,3 mmol), otrzymując chlorowodorek 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)chinazoliny (2,9 g, ilościowo).
MS-ESI: 411 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,41 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 5,33 (s, 2H); 6,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,3-7,7 (m, 8H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 11,1 (s, 1H); 11,4 (s, 1H)
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla syntezy materiału wyjściowego w Przykładzie 201, chlorowodorek 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)chinazoliny (2,87 g, 6,4 mmol) poddano reakcji z mrówczanem amonu (6 g, 9,6 mmol), otrzymując 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)chinazolinę (1,91 g, 93%).
MS-ESI: 321 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,4 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 6,12 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,2 (br s, 1H); 10,9 (s, 1H)
P r z y k ł a d y 206 - 207 - P r z y k ł a d y o d n i e s i e n i a
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla Przykładu 205, 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)chinazolinę, (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 205), zastosowano do syntezy związków opisanych w Tabeli XII.
T a b e l a XII
PL 199 802 B1
103
Nr Przy- kładu | Ciężar (mg) | % wydajności | MS-ESI: [MH] + | Uwaga | R |
206 | 65 | 41 | 496 | a | 0 |
207 | 62 | 45 | b | θ' |
a) 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)chinazolinę (98 mg) poddano reakcji z 3-(1,1-dioksotiomorfolino)-1-propanolem (93 mg), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 5), otrzymują c 7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,0 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4 (s, 1H)
b) 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)chinazolinę (98 mg) poddano reakcji z 1-(2-hydroksyetylo)piperydyną (62 mg), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)-7-(2-piperydynoetoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,4 (m, 2H); 1,45-1,6 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 2,45 (br s, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,25 (br s, 2H); 7,7 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4 (s, 1H)
P r z y k ł a d 208 - P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 205, 7-hydroksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg, 0,32 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykł adzie 201), poddano reakcji z 3-(1,2,3-triazol-1-ilo)propan-1-olem (61 mg, 0,48 mmol), otrzymując 4-(indol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(3-(1,2,3-triazol-1-ilo)propoksy)chinazolinę (56 mg, 42%).
MS-ESI: 416 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,4 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 4,65 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,42 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 1,2,3-triazolu (5 g, 72,4 mmol) i akrylanu etylu (7,8 ml, 72,4 mmol) zawierającą pirydynę (50 kropli) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/eterem, otrzymując (1H-1,2,3-triazol-1-ilo)propanian etylu (8,96 g, 73%).
1H NMR: (CDCl3) 1,25 (t, 3H); 2,95 (t, 2H); 4,15 (q, 2H); 4,7 (t, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,7 (s, 1H)
Roztwór (1H-1,2,3-triazol-1-ilo)propanianu etylu (8,96 g, 53 mmol) w THF (50 ml) dodano kroplami do zawiesiny glinowodorku litu (3 g, 79 mmol) w THF (250 ml) ochłodzonej do temperatury 0°C. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze 5°C mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i dodano kroplami 4N wodorotlenek sodu (30 ml). Mieszaninę przesączono i substancję stałą przemyto THF, a następnie octanem etylu. Przesącz osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (94/6), otrzymując 3-(1,2,3-triazol-1-ilo)propan-1-ol (6,2 g, 92%).
1H NMR: (CDCl3): 2,1-2,2 (m, 3H); 3,65 (m, 2H); 4,6 (t, 2H); 7,6 (s, 1H); 7,72 (s, 1H)
P r z y k ł a d y 209 - 216 - P r z y k ł a d y o d n i e s i e n i a
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 208, 7-hydroksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę, (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 201), zastosowano do syntezy związków opisanych w Tabeli XIII.
104
PL 199 802 B1
T a b e l a XIII
Η /
Nr Przy- kładu | Ciężar (mg) | % wydajności | MS-ESI: [MH] + | Uwaga | R |
209 | 77 | 57 | 422 | a | 1 |
210 | 64 | 45 | 446 | b | o i |
211 | 76 | 49 | 482 | c | -U 0 |
212 | 70 | 48 | 462 | d | N γ V—N \ |
213 | 85 | 59 | 447 | e | /N\> |
214 | 62 | 54 | 365 | f | ΜθΟ/^χΑ |
215 | 71 | 54 | 409 | g | MeO/A/ |
216 | 73 | 55 | 418 | h | O— |
a) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg) poddano reakcji z 2-(N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)etanolem (64 mg), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 59), otrzymując 4-(indol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(2-(N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,35 (s, 3H); 2,68 (t, 2H); 2,82 (t, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,22 (t, 2H), 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 7,88 (m, 2H); 8,35 (s, 1H); 9,42 (s, 1H)
PL 199 802 B1
105
b) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg) poddano reakcji z 1-(3-hydroksypropylo)pirolidyn-2,5-dionem (76 mg), otrzymując 7-(3-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,05 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 3,6 (t, 2H); 3,98 (s, 2H); 4,15 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 8,7 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór pirolidyno-2,5-dionu (5 g, 50,5 mmol) i 3-bromopropan-1-olu (6,85 ml, 76 mmol) w acetonitrylu (80 ml) zawierający węglan potasu (14 g, 100 mmol) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu/eterem naftowym (4/1). Po odparowaniu substancji lotnych pozostałość destylowano w temperaturze 100-125°C pod ciśnieniem około 0,1 mm Hg, otrzymując 1-(3-hydroksypropylo)pirolidyn-2,5-dion (2,6 g, 34%).
1H NMR: (CDCl3) 1,8 (m, 2H); 2,52 (t, 1H); 2,78 (s, 4H); 3,58 (q, 2H); 3,7 (t, 2H)
c) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg) poddano reakcji z 3-(1,1-dioksotiomorfolino)-1-propanolem (93 mg), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 5), otrzymując 7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (br s, 4H); 3,15 (br s, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, 3H); 7,9 (2s, 2H); 8,35 (s, 1H); 9,42 (s, 1H)
d) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg) poddano reakcji z 3-((4-metylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo)propan-1-olem (83 mg), otrzymując 4-(indol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(3-((4-metylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo)propoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,22 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 7,88 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór 4-metylo-4-H-1,2,4-triazol-3-tiolu (1,72 g, 15 mmol) i 3-bromopropan-1-olu (1,39 g, 10 mmol) w DMF (10 ml) zawierający węglan potasu (1,57 g, 14 mmol) ogrzewano w temperaturze 40°C przez 30 minut. Następnie mieszaninę podzielono między nasycony chlorek amonu i octan etylu. Warstwę wodną odparowano do suchej masy i pozostałość roztarto z octanem etylu i chlorkiem metylenu. Zawiesinę przesączono, a przesącz osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (9/1), otrzymując 3-((4-metylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo)propan-1-ol (510 mg, 30%).
1H NMR: (CDCl3) 2,02 (m, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 8,15 (s, 1H)
e) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg) poddano reakcji z 1-(3-hydroksypropylo)-4-metylopiperazyną (76 mg), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 133), otrzymując 4-(indol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,0 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,25-2,55 (m, 10H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,88 (br s, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,42 (s, 1H)
f) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg) poddano reakcji z 2-metoksyetanolem (37 mg), otrzymując 4-(indol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 3,4 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,5 (s, 1H)
g) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg) poddano reakcji z 2-(2-metoksyetoksy)etanolem (58 mg), otrzymując 4-(indol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 3,3 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
h) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg) poddano reakcji z 1-(2-hydroksyetylo)piperydyną (62 mg), otrzymując 4-(indol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(2-piperydynoetoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,6 (m, 6H); 2,5 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,9 (br s, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,42 (s, 1H)
106
PL 199 802 B1
P r z y k ł a d y 217 - 223 - P r z y k ł a d y o d n i e s i e n i a
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 205, 7-hydroksy-4-(indol-6-iloamino)-6-metoksychinazolinę zastosowano do syntezy związków opisanych w Tabeli XIV.
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla wytwarzania materiału wyjściowego w Przykładzie 201, 6-nitroindol (500 mg, 3 mmol) uwodorniano, otrzymując 6-aminoindol (395 mg, ilościowo).
1H NMR: (DMSO-d6) 6,41 (s, 1H); 6,6 (dd, 1H); 6,63 (s, 1H); 7,0 (t, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,87 (br s, 1H)
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla wytwarzania materiału wyjściowego w Przykładzie 201, 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazolinę (2,5 g, 8,3 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), poddano reakcji z 6-aminoindolem (1,5 g, 11,4 mmol), otrzymując chlorowodorek 7-benzyloksy-4-(indol-6-iloamino)-6-metoksychinazoliny (3,18 g, 89%).
MS-ESI: 397 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 4,02 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,35-7,6 (m, 5H); 7,63 (d, 1H); 7,72 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 11,3 (br s, 1H)
Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla wytwarzania materiału wyjściowego w Przykładzie 201, chlorowodorek 7-benzyloksy-4-(indol-6-iloamino)-6-metoksychinazoliny potraktowano mrówczanem amonu (655 mg, 10,4 mmol), otrzymując 7-hydroksy-4-(indol-6-iloamino)-6-metoksychinazolinę (162 mg, 76%).
MS-ESI: 307 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 4,0 (s, 3H); 6,4 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 11,05 (s, 1H)
T a b e l a XIV
Nr Przy- kładu | Ciężar (mg) | % wydaj - ności | MS-ESI: [MH] + | Uwaga | R |
217 | 46 | 35 | 416 | a | n=n |
218 | 57 | 37 | 482 | b | c |
219 | 37 | 25 | 4 62 | c | .N. g / n y y' '—N . \ |
220 | 38 | 29 | 418 | CP' | |
221 | 10 | 7 | 418 | e | <rJ |
222 | 94 | 61 | 483 | f | 1 N 0 H |
223 | 56 | 44 | 398 | g | CP |
PL 199 802 B1
107
a) 7-Hydroksy-4-(indol-6-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg) poddano reakcji z 3-(1,2,3-triazol-1-ilo)propan-1-olem (61 mg), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 208), otrzymując 4-(indol-6-iloamino)-6-metoksy-1-(3-(1,2,3-triazol-1-ilo)propoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,42 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 4,62 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
b) 7-Hydroksy-4-(indol-6-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg) poddano reakcji z 3-(1,1-dioksotiomorfolino)-1-propanolem (93 mg), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 5), otrzymując 7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-4-(indol-6-iloamino)-6-metoksychinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (br s, 4H); 3,12 (br s, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,48 (s, 1H)
c) 7-Hydroksy-4-(indol-6-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg) poddano reakcji z 3-((4-metylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo)propan-1-olem (83 mg), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 212), otrzymując 4-(indol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(3-((4-metylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo)propoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,22 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,4 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
d) 7-Hydroksy-4-(indol-6-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg) poddano reakcji z 1-(2-hydroksyetylo)piperydyną (62 mg), otrzymując 4-(indol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(2-piperydynoetoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,6 (m, 6H); 2,5 (br s, 4H); 2,75 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
e) 7-Hydroksy-4-(indol-6-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg) poddano reakcji z 1-(3-hydroksypropylo)pirolidyną (62 mg), otrzymując 4-(indol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę.
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór pirolidyny (50 g, 0,7 mol) i 3-chloropropan-1-olu (66,15 g, 0,7 mol) w acetonitrylu (1 l) zawierający węglan potasu (145 g, 1,05 mol) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono, substancję stalą przemyto acetonitrylem i przesącz odparowano. Pozostałość destylowano w temperaturze około 130°C pod ciśnieniem około 70 mm Hg, otrzymując 1-(3-hydroksypropylo)pirolidynę (62,1 g, 69%).
MS-ESI: 130 (MH)+ 1H NMR: (CDCl3) 1,6-1,8 (m, 6H); 2,55 (br s, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 5,2-5,8 (br s, 1H)
f) 7-Hydroksy-4-(indol-6-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg) poddano reakcji z 3-((N-(2,6-dimetylo-4-pirydylo)-N-metylo)amino)propan-1-olem (93 mg), otrzymując 7-(3-((N-(2,6-dimetylo-4-pirydylo)-N-metylo)amino)propoksy)-4-(indol-6-ilo-amino)-6-metoksychinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,08 (m, 2H); 2,22 (s, 6H); 2,95 (s, 3H); 3,6 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 6,35 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór 4-chloro-2,6-dimetylopirydyny (2,12 g, 15 mmol) i 3-(N-metyloamino)-propan-1-olu (4 g, 45 mmol) zawierający 2N chlorowodór w eterze (10 kropli) ogrzewano w temperaturze 140°C przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono wodą (10 ml) i wylano na zawiesinę MgSO4 (125 g) w octanie etylu (200 ml). Mieszaninę przesączono. Przesącz odparowano, a pozostałość roztarto z eterem. Substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3-((N-(2,6-dimetylo-4-pirydylo)-N-metylo)amino)propan-1-ol (1,76 g, 61%).
MS-EI: 194 (M.)+ 1H NMR: (CDCl3) 1,75-1,95 (m, 2H); 2,4 (s, 6H); 3,0 (s, 3H); 3,48 (t, 2H); 3,7 (t, 2H); 6,25 (s, 2H)
g) 7-Hydroksy-4-(indol-6-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg) poddano reakcji z 3-hydroksymetylopirydyną (53 mg), otrzymując 4-(indol-6-iloamino)-6-metoksy-7-((3-pirydylo)metoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 4,02 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,22-7,4 (m, 3H); 7,5 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,78 (s, 1H); 9,5 (s, 1H)
P r z y k ł a d 224 - P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 208, 7-hydroksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg, 0,32 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 201), poddano reakcji z (E)-4-(pirolidyn-1-ylo)but-2-en-1-olem (68 mg, 0,48 mmol), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 129). Po odparowaniu frakcji zawierających oczekiwany produkt, pozostałość roztarto z izopropanolem (1 ml) zawierającym 6,2N chlorowodór
108
PL 199 802 B1 w izopropanolu (100 μ l). Po wymieszaniu w temperaturze otoczenia przez 10 minut dodano eter (500 μθ. Osad odsączono i przemyto kilka razy eterem, otrzymując chlorowodorek 4-(indol-5-ilo-amino)-6-metoksy-7-((E)4-(pirolidyn-1-ylo)but-2-en-1-yloksy)chinazoliny (14 mg, 10%).
MS-ESI: 430 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,85-2,7 (br s, 4H); 2,95-3,1 (br s, 2H); 3,0 (m, 2H); 3,4-3,5 (m, 2H); 3,8 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,8 (d, 2H); 6,0-6,3 (m, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,2-7,53 (m, 4H); 7,75 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,8 (br s, 1H)
P r z y k ł a d 225 - P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a
7-Hydroksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę, (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 201), potraktowano jak następuje. Po oczyszczeniu metodą chromatografii i odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość roztarto w roztworze izopropanolu (1 ml) zawierającym 6,2N chlorowodór w izopropanolu (100 μθ. Po wymieszaniu przez 10 minut w temperaturze otoczenia dodano eter (500 μ^. Substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorowodorek 7-hydroksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazoliny.
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 224, chlorowodorek 7-hydroksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazoliny zastosowano do syntezy związków opisanych w Tabeli XV.
MeO
RO
T a b e l a XV
Nr Przy- kładu | Ciężar (mg) | % wydajności | MS-ESI: [MH] + | Uwaga | R |
225 | 77 | 50 | 483 | a |
a) Chlorowodorek 7-hydroksy-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazoliny (98 mg) poddano reakcji z 3-((N-(2,6-dimetylo-4-pirydylo)-N-metylo)amino)propan-1-olem (93 mg), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 222), otrzymując 7-(3-((N-(2,6-dimetylo-4-pirydylo)-N-metylo)amino)propoksy)-4-(indol-5-iloamino)-6-metoksychinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,2 (m, 2H); 2,5 (2br s, 6H); 3,2 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,52 (s, 1H); 6,75 (br s, 1H); 6,9 (br s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 (br s, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
P r z y k ł a d 226 - P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 224, 7-hydroksy-4-(indol-6-iloamino)-6-metoksychinazolinę, (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 217), (98 mg, 0,32 mmol) poddano reakcji z 4-(3-hydroksypropylo)morfoliną (70 mg, 0,48 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 60), otrzymując chlorowodorek 4-(indol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (26 mg, 19%).
MS-ESI: 434 (MH)+
PL 199 802 B1
109 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 2,35 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,8 (t, 2H);
4,0 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 0,5H, częściowo wymienione); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
P r z y k ł a d y 227 - 229 - P r z y k ł a d y o d n i e s i e n i a
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 226, 7-hydroksy-4-(indol-6-iloamino)-6-metoksychinazolinę, (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 217), zastosowano do syntezy związków opisanych w Tabeli XVI.
T a b e l a XVI
Nr Przy- kładu | Ciężar (mg) | % wydajności | MS-ESI: [MH] + | Uwaga | R |
227 | 24 | 17 | 441 | a | I |
228 | 14 | 10 | 430 | b | |
229 | 15 | 10 | 447 | c |
a) 7-Hydroksy-4-(indol-6-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg) poddano reakcji z 2-((N-metylo-N-(4-pirydylo))amino)etanolem (73 mg), (EP 0359389A1), otrzymując chlorowodorek 4-(indol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(2-((1N-metylo-N-(4-pirydylo))amino)etoksy)chinazoliny.
1H NMR: (DMSO-d6) 3,3 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,18 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,62 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (d, 2H); 8,4 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
b) 7-Hydroksy-4-(indol-6-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg) poddano reakcji z (E)-4-(pirolidyn-1-ylo)but-2-en-1-olem (68 mg, 0,48 mmol), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 129), otrzymując chlorowodorek 4-(indol-6-iloamino)-6-metoksy-7-((E)-4-(pirolidyn-1-ylo)but-2-en-1-yloksy)chinazoliny.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,8-2,1 (m, 4H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,4-3,5 (br s, 2H); 3,87 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,9 (d, 2H); 6,1 (m, 1H); 6,3 (m, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
c) 7-Hydroksy-4-(indol-6-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg) poddano reakcji z 1-(3-hydroksypropylo)-4-metylopiperazyną (76 mg), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 133), otrzymując chlorowodorek 4-(indol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazoliny.
110
PL 199 802 B1
P r z y k ł a d 230 - P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 224, 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)chinazolinę (102 mg, 0,32 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 205), poddano reakcji z 1-(3-hydroksypropylo)-2-metyloimidazolem (67 mg, 0,48 mmol), (EP 0060696 A1), otrzymując 6-metoksy-7-(3-(2-metyloimidazol-1-ilo)propoksy)-4-(2-metyloindol-5-iloamino)chinazolinę (53 mg, 37%).
MS-ESI: 443 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,42 (s, 3H); 2,62 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,35 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
P r z y k ł a d y 231 - 235 - P r z y k ł a d y o d n i e s i e n i a
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 224, 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)chinazolinę (102 mg, 0,32 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 205), zastosowano do syntezy związków opisanych w Tabeli XVII.
T a b e l a XVII
Η ι
Nr Przy- kładu | Ciężar (mg) | % wydajności | MS-ESI: [MH] + | Uwaga | R |
231 | 49 | 31 | 497 | a | |
232 | 25 | 18 | 444 | b | |
233 | 23 | 15 | 476 | c | \\ / '—N \ |
234 | 33 | 22 | 461 | d | 'N—\ |
235 | 26 | 19 | 423 | e | MeO |
a) 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)chinazolinę (102 mg) poddano reakcji z 3-((N-(2,6-dimetylo-4-pirydylo)-N-metylo)amino)propan-1-olem (93 mg), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 222), otrzymując 7-(3-((N-(2,6-dimetylo-4-pirydylo)-N-metylo)amino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)chinazolinę.
PL 199 802 B1
111 1H NMR: (DMSO-d6) 2,2 (m, 2H); 2,4 (s, 6H); 2,45 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,72 (br s, 1H); 6,85 (br s, 1H); 7,2 (dd, 1H); 7,3-7,4 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H)
b) 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)chinazolinę (102 mg) poddano reakcji z (E)-4-(pirolidyn-1-ylo)but-2-en-1-olem (68 mg, 0,48 mmol), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 129), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)-7-((E)-4-(pirolidyn-1-ylo)but-2-en-1-yloksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,8-2,1 (m, 4H); 2,4 (s, 3H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,4-3,6 (m, 2H); 3,9 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,9 (d, 2H); 6,1 (m, 1H); 6,2 (s, 1H); 6,3 (d, t, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,4 (s, 1H);
7.32 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
c) 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)chinazolinę (102 mg) poddano reakcji z 3-((4-metylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo)propan-1-olem (83 mg), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 212), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)-7-(3-((4-metylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo)propoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,25 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,65 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
d) 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)chinazolinę (101 mg) poddano reakcji z 1-(3-hydroksypropylo)-4-metylopiperazyną (76 mg), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 133), otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę.
e) 7-Hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloamino)chinazolinę (102 mg) poddano reakcji z 2-(2-metoksyetoksy)etanolem, otrzymując 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-4-(2-metyloindol-5-iloamino)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,45 (s, 3H); 3,28 (s, 3H); 3,5 (t, 2H), 3,65 (t, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,02 (s, 3H);
4.33 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,63 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,73 (s, 1H)
P r z y k ł a d 236
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-((1-cyjanometylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazoliny (200 mg, 0,58 mmol) i 5-hydroksyindol (85 mg, 0,63 mmol) w DMF (3 ml) zawierający węglan cezu (282 mg, 0,86 mmol) mieszano w temperaturze 90°C przez 90 minut. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano do wody (25 ml). Osad odsączono, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z odwróconymi fazami na krzemionce (Kromasil® C18) przy eluowaniu metanolem/wodą (1% kwasem octowym) (1/1). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano, otrzymując 7-((1-cyjanometylo)piperydyn-4-ylometoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (44 mg, 17%).
MS-ESI: 444 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,7 (m, 2H); 2,15 (d, 2H); 2,2-2,35 (m, 1H); 3,20 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,62 (s, 2H); 6,5 (s, 0,5H, częściowo wymienione); 7,1 (dd, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 3H); 7,85 (s, 1H); 9,1 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Do zawiesiny chlorowodorku 6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (34 g, 84 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 12), w wodzie ochłodzonej do temperatury 0°C dodawano 1N wodorotlenek sodu, aż mieszanina uzyskała pH 8. Roztwór ekstrahowano trichlorometanem i warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano, otrzymując 6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (29 g).
Do roztworu 6-metoksy-7-(piperydyn-4-ylometoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (28,9 g, 72 mmol) i wodnego roztworu formaldehydu 12M (11,95 ml, 141 mmol) w metanolu/THF (1/1) (580 ml) dodano porcjami cyjanoborowodorek sodu (5,7 g, 86 mmol). Po wymieszaniu przez 90 minut w temperaturze otoczenia substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu nasyconym amoniakiem (500 ml). Mieszaninę mieszano przez 36 godzin w temperaturze otoczenia. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z mieszaniną eter/chlorek metylenu, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą rozpuszczono w chlorku tionylu (180 ml) i dodano DMF (1,8 ml).
112
PL 199 802 B1
Po wymieszaniu w temperaturze 80°C przez 75 minut substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dwukrotnie oddestylowano azeotropowo z toluenem i substancję stałą podzielono między chlorek metylenu i wodę i pH warstwy wodnej doprowadzono do 9 przy użyciu 2N wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na tlenku glinu przy eluowaniu chlorkiem metylenu, następnie chlorkiem metylenu/octanem etylu (70/30, po czym 50/50), a następnie octanem etylu i octanem etylu/metanolem (80/20), otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (11,2 g) (tożsamą z materiałem wyjściowym wytworzonym w Przykładzie 10) i 4-chloro-6-metoksy-7-((1-(cyjanometylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (2,55 g).
MS-ESI: 347 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,42 (m, 2H); 1,85 (d, 2H); 1,8-1,9 (m, 1H); 2,2 (t, 2H); 2,85 (d, 2H); 3,75 (s, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
P r z y k ł a d 237
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)-metoksy)chinazoliny (2 g, 6,22 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), i 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindolu (1,23 g, 7,46 mmol) w DMF (30 ml) zawierający węglan potasu (1,28 g, 9,33 mmol) mieszano w temperaturze 95°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu metanolem/chlorkiem metylenu (1/9), a następnie metanolem/metanolem nasyconym amoniakiem/chlorkiem metylenu (20/1/79, a następnie 20/5/75). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano. Substancję stałą roztarto z metanolem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (1,95 g, 69%).
MS-ESI: 451 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,4 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 64,2 H 6,5 N 11,7
C25H27FN4O3 0,91 metanol 0,08 CH2Cl2 0,1 H2O
Wymaga C 63,9 H 6,4 N 11,5%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Do roztworu 2-fluoro-4-nitroanizolu (9,9 g, 58 mmol) i 4-chlorofenoksyacetonitrylu (10,7 g, 64 mmol) w DMF (50 ml) ochłodzonego do temperatury -15°C dodano tert-butanolan potasu (14,3 g, 127 mmol) w DMF (124 ml). Po wymieszaniu przez 30 minut w temperaturze -15°C, mieszaninę wylano do ochłodzonego 1N kwasu solnego. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto 1N wodorotlenkiem sodu, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu. Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (180 ml) i kwasie octowym (24 ml) zawierającym 10% pallad na węglu (600 mg) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 3 atmosfer przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono i substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem
PL 199 802 B1
113 metylenu, otrzymując mieszaninę 4-fluoro-5-metoksyindolu i 6-fluoro-5-metoksyindolu (5,64 g, 59%) w proporcji 1/2.
1H NMR: (DMSO-d6) 3,85 (s, 3H); 6,38 (s, 1H, 6-fluoro); 6,45 (s, 1H; 4-fluoro); 6,9-7,4 (m, 3H)
Roztwór 4-fluoro-5-metoksyindolu i 6-fluoro-5-metoksyindolu w proporcji 1/2 (496 mg, 3 mmol) i diwęglanu di-tert-butylu (720 mg, 3,3 mmol) w acetonitrylu (12 ml) zawierający DMAP (18 mg, 0,15 mmol) mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 1N kwasem solnym, a następnie wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując mieszaninę 4-fluoro-5-metoksy-1-tert-butoksykarbonyloindolu i 6-fluoro-5-metoksy-1-tert-butoksykarbonyloindolu w proporcji 1/2 (702 mg, 88%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,65 (s, 9H); 3,9 (s, 3H); 6,6 (d, 1H, 6-fluoro); 6,72 (d, 1H, 4-fluoro); 7,2 (t, 1H, 6-fluoro); 7,4 (d, 1H, 4-fluoro); 7,62 (d, 1H, 6-fluoro); 7,68 (d, 1H, 4-fluoro); 7,78 (s, 1H, 4-fluoro); 7,85 (s, 1H, 6-fluoro)
Do roztworu 4-fluoro-5-metoksy-1-tert-butoksykarbonylo-indolu i 6-fluoro-5-metoksy-1-tert-butoksykarbonyloindolu w proporcji 1/2 (8,1 g, 30,5 mmol) w THF (100 ml) ochłodzonego do temperatury -65°C dodano tert-butylolit (1,7M) (23 ml, 35,7 mmol). Po wymieszaniu przez 4 godziny w temperaturze -70°C, dodano jodek metylu (8,66 g, 61 mmol) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano i zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
Surowy produkt rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml) i dodano TFA (25 ml). Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i warstwę organiczną przemyto 1N wodorotlenkiem sodu, a następnie wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu/eterem naftowym (3/7), otrzymując 6-fluoro-5-metoksy-2-metyloindol (1,6 g) i 4-fluoro-5-metoksy-2-metyloindol (0,8 g, 48%).
6-Fluoro-5-metoksy-2-metyloindol:
MS-ESI: 180 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 10,8 (s, 1H)
4-Fluoro-5-metoksy-2-metyloindol:
MS-ESI: 180 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 11,0 (s, 1H)
Do roztworu 4-fluoro-5-metoksy-2-metyloindolu (709 mg, 3,95 mmol) w chlorku metylenu (9 ml) ochłodzonego do temperatury -30°C dodano roztwór tribromku boru (2,18 g, 3,7 mmol) w chlorku metylenu (1 ml). Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia mieszaninę wylano do wody i rozcieńczono chlorkiem metylenu. pH warstwy wodnej doprowadzono do 6. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu/eterem naftowym (3/7), otrzymując 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindol (461 mg, 70%).
MS-ESI: 166 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,35 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 6,65 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,9 (s, 1H)
13C NMR: (DMSO-d6) 13,5; 94,0; 106,0; 112; 118,5 (d); 132 (d); 136 (d); 136,5; 142,5 (d)
Alternatywnie 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindol można wytworzyć jak następuje:
Do zawiesiny wodorku sodu (5,42 g, 226 mmol) (uprzednio przemytego pentanem) w THF (100 ml) ochłodzonej do temperatury 10°C dodano acetooctan etylu (29,4 g, 226 mmol) zarazem utrzymując temperaturę poniżej 15°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę dalej mieszano przez 15 minut i ochłodzono do 5°C. Dodano roztwór 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzenu (20 g, 113 mmol) w THF (150 ml), zarazem utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Następnie mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 24 godziny. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono między octan etylu i 2N wodny kwas solny. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w stężonym kwasie solnym (650 ml) i kwasie octowym (600 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 godzin. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono między wodny roztwór wodorowęglanu sodu (5%) i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto wodorowęglanem sodu, wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu/eterem naftowym (75/25), otrzymując 3-acetylometylo-1,2-difluoro-4-nitrobenzen (17,5 g, 72%).
1H NMR: (CDCl3) 2,4 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H)
114
PL 199 802 B1
Roztwór 3-acetylometylo-1,2-difluoro-4-nitrobenzenu (500 mg, 2,3 mmol) w chlorku metylenu (5 ml) zawierający montmorylonit K10 (1 g) i ortomrówczan trimetylu (5 ml) mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia. Substancję stałą odsączono, przemyto chlorkiem metylenu i przesącz odparowano, otrzymując 1,2-difluoro-3-(2,2-dimetoksypropylo)-4-nitrobenzen (534 mg, 88%).
1H NMR: (CDCl3) 1,2 (s, 3H); 3,2 (s, 6H); 3,52 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 7,6 (m, 1H)
Do roztworu alkoholu benzylowego (221 mg, 2,05 mmol) w DMA (1,5 ml) dodano 60% wodorek sodu (82 mg, 2,05 mmol). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Dodano roztwór 1,2-difluoro-3-(2,2-dimetoksypropylo)-4-nitrobenzenu (534 mg, 2,05 mmol) w DMA (1,5 ml) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozcieńczono 1N kwasem solnym (10 ml) i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną odparowano i pozostałość rozpuszczono w THF (2 ml) i dodano 6N kwas solny (0,3 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciś nieniem. Pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Substancję stałą roztarto z eterem, odsą czono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3-acetylometylo-1-benzyloksy-2-fluoro-4-nitrobenzen (350 mg, 56%).
1H NMR: (CDCl3) 2,35 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,32-7,5 (m, 5H); 8,0 (dd, 1H)
Roztwór 3-acetylometylo-1-benzyloksy-2-fluoro-4-nitrobenzenu (300 mg, 0,99 mmol) w etanolu (10 ml) i kwasie octowym (1 ml) zawierając 10% pallad na węglu (30 mg) uwodorniano pod ciśnieniem 2 atmosfer przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką i odparowano, otrzymują c 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindol. Pozostał ość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu/eterem naftowym (3/7), otrzymując 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindol (63 mg, 30%). Dane analityczne jak wyżej.
Alternatywnie 4-fluoro-5-metoksy-2-metyloindol można wytworzyć jak następuje:
Roztwór metanolanu sodu (świeżo wytworzony z sodu (1,71 g) i metanolu (35 ml)) dodano do roztworu 1,2-difluoro-3-(2,2-dimetoksypropylo)-4-nitrobenzenu (16,2 g, 62 mmol), (wytworzonego jak opisano wyżej), w metanolu (200 ml) ochłodzonego do temperatury 5°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 3 dni. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono między octan etylu i 2N kwas solny (1 ml). Warstwę organiczną zatężono do całkowitej objętości 100 ml i dodano THF (100 ml) i 6N kwas solny (25 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu/eterem naftowym (3/7), otrzymując 3-acetylometylo-2-fluoro-1-metoksy-4-nitrobenzen (12,7 g, 90%).
MS-ESI: 250 (MNa)+ 1H NMR: (CDCl3) 2,38 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H)
Do roztworu 3-acetylometylo-2-fluoro-1-metoksy-4-nitrobenzenu (11,36 g, 50 mmol) w acetonie (200 ml) dodano kroplami 4M wodny roztwór octan amonu (700 ml), a następnie trichlorku roztwór tytanu (15% w wodzie, 340 ml). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze otoczenia i ekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto 0,5N wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a następnie wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu, otrzymując 4-fluoro-5-metoksy-2-metyloindol (8,15 g, 90%).
1H NMR: (DMSO) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,1 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,02 (d, 1H)
Rozszczepienie 4-fluoro-5-metoksy-2-metyloindolu tribromkiem boru z wytworzeniem 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindolu opisano wyżej.
P r z y k ł a d 238
PL 199 802 B1
115
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 237, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (1,65 g, 4,89 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykł adzie 67), poddano reakcji z 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindolem (970 mg, 5,88 mmol), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 237), otrzymując 4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (1,9 g, 83%).
MS-ESI: 465 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,4 (br s, 2H); 1,5 (m, 4H); 1,95 (m, 2H); 2,25-2,5 (m, 6H); 2,45 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
P r z y k ł a d 239
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 237, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (106 mg, 0,30 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 176), poddano reakcji z 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindolem (60 mg, 0,36 mmol), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 237), otrzymując 4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (100 mg, 70%).
MS-ESI: 480 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,0 (t, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,2-2,6 (m, 10H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
P r z y k ł a d 240
Stosując taką samą procedurę jak opisana w Przykładzie 237, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (2 g, 6,22 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), poddano reakcji z 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindolem (1,23 g, 7,46 mmol), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 237), otrzymując 4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (1,41 g, 50%).
MS-ESI: 451 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,7 (br s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,5 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 63,3 H 6,4 N 11,9
C25H27FN4O3 1,08 H2O; 0,16 metanol
Wymaga C 63,6 H 6,3 N 11,8%
P r z y k ł a d 241
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)chinazoliny (300 mg, 0,9 mmol) i 4-fluoro-5-hydroksyindolu (162 mg, 1 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 242), w DMF (4,5 ml) zawierają cy wę glan potasu (185 mg, 1,3 mmol) mieszano
116
PL 199 802 B1 w temperaturze 90°C przez 1 godzinę . Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono i substancję stałą przemyto DMF. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu, następnie metanolem/chlorkiem metylenu (1/99), a następnie metanolem nasyconym amoniakiem/chlorkiem metylenu (2/98). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano. Substancję stałą roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(1-metylopipery-dyn-4-ylo)etoksy)chinazolinę (282 mg, 69%).
MS-ESI: 451 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,2-1,3 (m, 2H); 1,4-1,55 (m, 1H); 1,7-1,9 (m, 6H); 2,15 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,1 (dd, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,5 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Do roztworu 4-(2-hydroksyetylo)-(1-tert-butoksykarbonylo)piperydyny (12,9 g, 56 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 126), w eterze tert-butylowo-metylowym (120 ml) zawierającego 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (9,8 g, 87 mmol) ochłodzonego do temperatury -5°C dodano kroplami roztwór chlorku tosylu (14,5 g, 76 mmol) w eterze tert-butylowo-metylowym (120 ml), utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę wylano na eter naftowy (240 ml). Osad odsączono i przemyto eterem naftowym. Przesącz odparowano, a pozostałość rozpuszczono w eterze. Warstwę eterową przemyto 0,5N kwasem solnym, a następnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 4-(2-(4-metylofenylosulfonyloksy)etylo)-1-tert-butoksykarbonylopiperydynę (20,9 g, 97%).
1H NMR: (CDCl3) 0,95-1,05 (m, 4H); 1,45 (s, 9H); 1,4-1,6 (m, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,62 (t, 2H); 3,9-4,1 (m, 2H); 4,1 (t, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H)
Zawiesinę 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (7 g, 23 mmol), (wytworzonego jak opisane dla materiału wyjściowego w Przykładzie 12), i 4-(2-(4-metylofenylosulfonyloksy)etylo)-1-tert-butoksykarbonylopiperydyny (11,4 g, 30 mmol) w DMF (70 ml) zawierającą węglan potasu (6,32 g, 46 mmol) mieszano w temperaturze 100°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono między eter i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Substancję stałą roztarto z pentanem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(2-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10,5 g, 88%).
MS-ESI: 540 (MNa)+ 1H NMR: (CDCl3) 1,2 (s, 9H); 1,15-1,25 (m, 2H); 1,48 (s, 9H); 1,65-1,75 (m, 1H); 1,7 (d, 2H); 1,9 (dd, 2H); 2,72 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,0-4,2 (m, 2H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7, 65 (s, 1H);
8,2 (s, 1H)
Roztwór 7-(2-(-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10,5 g, 20 mmol) w chlorku metylenu (100 ml) zawierającym TFA (25 ml) mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Dodano wodę (50 ml) i chlorek metylenu (100 ml) i pH warstwy wodnej doprowadzono do 8 stałym wodorowęglanem sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem, zaś substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(2-(piperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,3 g, 100%).
1H NMR: (CDCl3) 1,2 (s, 9H); 1,65 (m, 2H); 1,9 (br s, 2H); 1,8-1,9 (m, 1H); 2,0 (d, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,45 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H)
Do roztworu 7-(2-(piperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (6 g, 14,4 mmol) w metanolu (30 ml) i chlorku metylenu (60 ml) dodano 37% wodny roztwór formaldehydu (2,2 ml; 28,9 mmol), a następnie kwas octowy (990 μ|; 17,3 mmol). Dodano porcjami borowodorek trioctan sodu (4,6 g, 21,6 mmol). Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono między wodę (50 ml) i chlorek metylenu (50 ml). pH warstwy wodnej doprowadzono do 7, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Substancję stałą roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,2 g, 68%).
MS-ESI: 432 (MH)+
PL 199 802 B1
117 1H NMR: (CDCl3) 1,22 (s, 9H); 1,68 (br s, 3H); 1,9 (m, 4H); 2,32 (br s, 2H); 2,52 (s, 3H); 3,18 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 2H)
Roztwór 7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (4,2 g, 9,7 mmol) w metanolu nasyconym amoniakiem (150 ml) mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z eterem. Substancję stałą odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,12 g, 100%).
MS-ESI: 318 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3 (m, 2H); 1,58 (br s, 1H); 1,72 (dd, 2H); 1,8 (d, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,2-2,45 (m, 2H); 3,0 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
Roztwór 7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,1 g, 9,8 mmol) w chlorku tionylu (40 ml) zawierający DMF (400 pl) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę i pH warstwy wodnej doprowadzono do 11 stałym wodorowęglanem sodu i wodnym roztworem amoniaku. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)chinazolinę (1,83 g, 54%).
MS-ESI: 336 (MH)+ 1H NMR: (CDCl3) 1,4-1,7 (m, 3H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (dd, 2H); 2,05 (t, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
P r z y k ł a d 242
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazoliny (213 mg, 0,662 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), i 6-fluoro-5-hydroksyindolu (120 mg, 0,794 mmol) w DMF (3 ml) zawierający węglan potasu (137 mg, 0,994 mmol) mieszano w temperaturze 95°C przez 3,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano do wody. Mieszaninę przesączono i substancję stałą przemyto wodą. Substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem/octanem etylu i substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(6-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (135 mg, 46%).
MS-ESI: 437 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,48 (br s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,0 H 5,8 N 12,7
C24H25FN4O3 0,4 H2O Wymaga C 65,0 H 5,9 N 12,6%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 2-fluoro-4-nitrofenolu (15 g, 95,5 mmol) i bromku benzylu (18 g, 105 mmol) w acetonie (125 ml) zawierającą węglan potasu (26,5 g, 190 mmol) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Substancje lotne usunięto i pozostałość podzielono między 2N kwas solny i octan etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą roztarto z eterem naftowym, otrzymując 2-fluoro-4-nitrobenzyloksybenzen (23 g, 97%).
1H NMR: (CDCl3) 5,3 (s, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,35-7,55 (m, 5H); 8,0 (m, 2H)
Do roztworu tert-butanolanu potasu (1,72 g, 15,4 mmol) w DMF (15 ml) ochłodzonego do temperatury -30°C dodano kroplami roztwór 2-fluoro-4-nitro-benzyloksybenzenu (1,73 g, 7 mmol) i 4-chlorofenoksyacetonitrylu (1,29 g, 7,7 mmol), utrzymując temperaturę poniżej -25°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -20°C, a następnie wylano do mieszaniny zimnego 1N kwasu solnego i eteru. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 1N wodorotlenkiem sodu, a następnie wodą, solanką, osuszono (MgSO4). Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/eterem naftowym (3/1), otrzymując mieszaninę 3-cyjanometylo-2-fluoro-4-nitrobenzyloksybenzenu i 5-cyjanometylo-2-fluoro-4-nitrobenzyloksybenzenu (1,2 g, 60%).
1H NMR: (DMSO-d6) 4,22 (s, 2H, izomer 3-cyjanometylowy); 4,3 (s, 2H, izomer 5-cyjanometylowy); 5,32 (s, 2H, izomer 5-cyjanometylowy); 5,36 (s, 2H, izomer 3-cyjanometylowy); 7,3-7,7 (m, 6H); 8,1 (d, 1H, izomer 3-cyjanometylowy); 8,2 (d, 1H, izomer 5-cyjanometylowy)
118
PL 199 802 B1
Roztwór mieszaniny 3-cyjanometylo-2-fluoro-4-nitrobenzyloksybenzenu i 5-cyjanometylo-2-fluoro-4-nitrobenzyloksybenzenu (23 g, 80,4 mmol) w etanolu (220 ml) i kwasie octowym (30 ml) zawierający 10% pallad na węglu (600 mg) uwodorniano pod ciśnieniem 3 atmosfer aż do zaniku pochłaniania wodoru. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na urządzeniu Prochrom® przy eluowaniu chlorkiem metylenu/eterem naftowym (20/80), otrzymując 4-fluoro-5-hydroksyindol (2,48 g) i 6-fluoro-5-hydroksyindol (3,5 g).
4-Fluoro-5-hydroksyindol:
1H NMR: (DMSO-d6) 6,32 (s, 1H); 6,75 (dd, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 8,8 (br s, 1H); 11,05 (br s, 1H)
6-Fluoro-5-hydroksyindol:
1H NMR: (DMSO-d6) 6,25 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,2 (dd, 1H); 9,0 (br s, 1H)
P r z y k ł a d 243
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazoliny (213 mg, 0,662 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), i 4-fluoro-5-hydroksyindolu (120 mg, 0,794 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 242), w DMF (3 ml) zawierający wę glan potasu (137 mg, 0,994 mmol) mieszano w temperaturze 95°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto w zimnym eterze. Substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (77 mg, 26%).
MS-ESI: 437 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7-1,95 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,1 (t, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 64,8 H 5,8 N 12,6
C24H25FN4O3 0,4 H2O Wymaga C 65,0 H 5,9 N 12,6%
P r z y k ł a d 244
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazoliny (282 mg, 0,662 mmol), 6-fluoro-5-hydroksyindolu (120 mg, 0,794 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 242), w DMF (3 ml) zawierającą węglan potasu (137 mg, 0,994 mmol) ogrzewano w temperaturze 95°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu pozostałość wylano do wody (12 ml) i pH doprowadzono do 8. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii kolumnowej na krzemionce C18 eluowanej 60% metanolem w wodnym roztworze węglanu amonu (2 g węglanu amonu/litr nasyconym CO2). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem i substancję stałą odsączono, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(6-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(4metylopi-perazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (147 mg, 48%).
MS-ESI: 466 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 2,3-2,4 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 3,2-3,9 (m, 8H); 3,5 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,52 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 62,1 H 6,4 N 14,2
C25H28FN5O3 0,9 H2O Wymaga C 62,3 H 6,2 N 14,5%
PL 199 802 B1
119
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Do zawiesiny 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (29 g, 94,7 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 12), w chlorku metylenu (280 ml) ochłodzonej do temperatury 5°C dodano trifenylofosfinę (37,1 g, 141,6 mmol), a następnie 3-bromo-1-propanol (12,8 ml, 141,6 mmol) i kroplami azodikarboksylan dietylu (2,4 ml, 141,6 mmol). Po wymieszaniu przez 2 godziny w temperaturze otoczenia substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (98/2). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano, a substancję stałą roztarto z eterem, odsą czono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (37,22 g, 92%).
MS-ESI: 427-429 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,18 (s, 9H); 2,32 (m, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H)
Zawiesinę 7-(3-bromopropoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (36,7 g, 86 mmol) w 1-metylopiperazynie (370 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 90 minut. Po usunięciu substancji lotnych pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodny roztwór chlorku amonu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Substancję stałą roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciś nieniem, otrzymując 7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (31,9 g, 83%).
MS-ESI: 447 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,15 (s, 9H); 2,25 (t, 2H); 2,5 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,2-4,0 (m, 8H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,6 (s, 1H)
Zawiesinę 7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (31,8 g, 71,3 mmol) w metanolu nasyconym amoniakiem mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą roztarto z eterem zawierającym około 10% chlorku metylenu, odsączono, i przemyto eterem zawierając około 10% chlorku metylenu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (22,63 g, 95%).
MS-ESI: 333 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,92 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,2-2,5 (m, 10H); 3,88 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,98 (s, 1H)
Roztwór 7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (22,6 g, 68 mmol) w chlorku tionylu (300 ml) zawierający DMF (5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość dwukrotnie oddestylowano azeotropowo z toluenem. Substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu i dodano wodę . Mieszaninę ochłodzono do 0°C i pH warstwy wodnej doprowadzono do 7 stał ym wodorowęglanem sodu, a następnie podniesiono do 10 6N wodorotlenkiem sodu. Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono (MgSO4), przesączono i substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (16,3 g, 68%).
MS-ESI: 351-353 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,98 (t, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,45 (t, 2H); 2,22-2,5 (m, 8H); 4,05 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,4 (s, 3H); 7,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
P r z y k ł a d 245
120
PL 199 802 B1
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 243, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (213 mg, 0,662 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), poddano reakcji z 6-fluoro-5-hydroksyindolem (120 mg, 0,794 mmol), (wytworzonym jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 242), w DMF (3 ml) zawierającym węglan potasu (137 mg, 0,993 mmol), otrzymując 4-(6-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (154 mg, 53%).
MS-ESI: 437 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,7-1,8 (m, 4H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,48 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H);
4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,4 H 6,0 N 12,9
C24H25FN4O3 0,2 H2O Wymaga C 65,5 H 5,8 N 12,7%
P r z y k ł a d 246
Do roztworu 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (500 mg, 1,2 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 70), w metanolu (11,5 ml) zawierającym jodek potasu (99 mg, 0,6 mmol) dodano chlorowodorek 4-(2-chloroetylo)morfoliny (134 mg, 0,72 mmol), a nastę pnie wodorowę glan sodu (151 mg, 1,8 mmol). Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia, dodano chlorowodorek 4-(2-chloroetylo)morfoliny (134 mg, 0,72 mmol) i wodorowęglan sodu (151 mg, 1,8 mmol). Po 1 godzinie mieszania w temperaturze wrzenia mieszaninę ochłodzono i odsączono osad, przemyto metanolem, a następnie wodą, i wysuszono nad pentatlenkiem fosforu, otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(1-(2-morfolinoetylo)piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (470 mg, 73%).
MS-ESI: 532 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 2,0 (t, 2H); 2,3-2,45 (m, 8H);
2,4 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 3,6 (t, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,08 (d, 2H); 6,18 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H);
7,35 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,05 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,3 H 7,1 N 12,6
C30H37N5O4 0,6 H2O 0,6 Metanol
Wymaga C 65,4 H 7,3 N 12,5%
P r z y k ł a d 247
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazoliny (1,76 g, 5,47 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), 4-fluoro-5-hydroksyindolu (0,992 g, 6,57 mmol), (wytworzono jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 242), w DMF (25 ml) zawierającym węglan potasu (1,14 g; 8,21 mmol) ogrzewano w temperaturze 95°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono i przemyto DMF. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu metanolem/chlorkiem metylenu (1/9), a następnie metanolem/chlorkiem metylenu/metanolem (zawierającym amoniak) (16/80/4). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano. Pozostałość ponownie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu gradientem chlorku metylenu/metanolu (80/20 do 40/60). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano. Pozostałość roztarto w zimnym metanolu i substancję stałą odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (1,24 g, 52%).
MS-ESI: 437 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,7 (br s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,58 (s, 1H); 7,1 (t, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,3 H 5,9 N 12,6
C24H25FN4O3 0,19 Metanol, 0,17 H2O
Wymaga
C 65,2 H 5,9 N 12,6%
PL 199 802 B1
121
P r z y k ł a d 248
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazoliny (222 mg, 0,662 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 67), i 6-fluoro-5-hydroksyindolu (120 mg, 0,794 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 242), w DMF (3 ml) zawierającym węglan potasu (137 mg, 0,993 mmol) ogrzewano w temperaturze 95°C przez 3,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(6-fluoroindoi-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (139 mg, 46%).
MS-ESI: 451 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,35-1,45 (m, 2H); 1,45-1,6 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,35 (br s, 4H); 2,42 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,9 H 6,2 N 12,3
C25H27FN4O3 0,3 H2O Wymaga C 65,9 H 6,1 N 12,3%
P r z y k ł a d 249
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 244, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (407 mg, 1,21 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 67), 4-fluoro-5-hydroksyindol (220 mg, 1,45 mmol) (wytworzony jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 242), i węglan potasu (251 mg, 1,82 mmol) w DMF (6 ml) ogrzewano w temperaturze 95°C przez 90 minut i oczyszczono, otrzymując 4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (367 mg, 67%).
MS-ESI: 451 (MH)+ 1H MMR: (DMSO-d6) 1,35-1,45 (m, 2H); 1,55 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,38 (br s, 4H); 2,45 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,0 H 6,2 N 12,4
C25H27FN4O3 0,2 H2O Wymaga C 66,1 H 6,1 N 12,3%
P r z y k ł a d 250
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 248, 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (268 mg, 0,833 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), poddano reakcji z 6-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindolem (165 mg, 1 mmol) w DMF (3,5 ml) zawierając węglan potasu (173 mg, 1,25 mmol), otrzymując 4-(6-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (215 mg, 57%).
MS-ESI: 451 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,65-1,8 (br s, 4H); 2,02 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,48 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,6 H 6,1 N 12,2
C25H27FN4O3 0,4 H2O Wymaga C 65,6 H 6,1 N 12,2%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Do roztworu 6-fluoro-5-metoksy-2-metyloindolu (1,23 g, 6,86 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 237), w chlorku metylenu (15 ml) ochłodzonego do temperatury -30°C dodano roztwór tribromku boru (3,78 g, 15,1 mmol) w chlorku metylenu (2 ml). Po wymieszaniu przez 90 minut w temperaturze otoczenia mieszaninę wylano na lód i rozcieńczono chlorkiem metylenu. pH warstwy wodnej doprowadzono do 6. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej
122
PL 199 802 B1 przy eluowaniu octanem etylu/eterem naftowym (8/2), otrzymując 6-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindol (905 mg, 80%).
MS-ESI: 166 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,3 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 10,6 (s, 1H) 13C NMR: (DMSO-d6) 13,3; 97,4 (d); 98,3; 105,5; 124,5; 128,8 (d); 135,6; 138,5 (d); 148,3 (d).
P r z y k ł a d 251
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(4-metyłopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazoliny (232 mg, 0,662 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładach 176 lub 244), i 4-fluoro-5-hydroksyindolu (120 mg, 0,794 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykł adzie 242), w DMF (3 ml) zawierają cym wę glan potasu (137 mg, 1 mmol) mieszano w temperaturze 95°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu pozostałość wylano do wody (12 ml) i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z odwróconą fazą C18 przy eluowaniu metanolem/węglanem amonu (2 g węglanu amonu/litr, nasycony CO2) (60/40, a następnie 70/30). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, osuszono (MgSO4) i substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (130 mg, 42%).
MS-ESI: 466 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 2,3-2,4 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,2-4,1 (m, 8H); 3,5 (t, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,6 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7, 82 (s, 1H); 8,95 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 64,4 H 6,1 N 15,0
C25H28FN5O3 Wymaga C 64,5 H 6,1 N 15,0%
P r z y k ł a d 252
Mieszaninę 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (600 mg, 1,43 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 70), 1-(2-chloroetylo)pirolidyny (292 mg, 1,72 mmol) w metanolu (14 ml) zawierającym węglan sodu (262 mg, 4,3 mmol) i jodek potasu (48 mg, 0,29 mmol) ogrzewano w temperaturze 50°C przez 20 godzin. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość metodą preparatywnej HPLC na krzemionce C18 z odwróconą fazą eluowanej metanolem/wodnym roztworem węglanu amonu (2 g węglanu amonu na litr, nasycony CO2) (60/40, a następnie 70/30). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem i substancję stałą odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(1-(2-(pirolidyn-1-ylo)etylo)-piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (102 mg, 20%).
MS-ESI: 516 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,6-1,75 (m, 4H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,95 (t, 2H);
2,45 (s, 3H); 2,4-2,5 (m, 5H); 2,95 (d, 2H); 3,35 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,18 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,05 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 68,6 H 7,2 N 13,3
C10H17N5O3 0,5 H2O Wymaga C 68,7 H 7,3 N 13,4%
P r z y k ł a d 253
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (110 mg, 0,325 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), i 6-fluoro-5-hydroksyindolu (59 mg, 0,39 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 242), w DMF (1,8 ml) zawierającym węglan potasu (67 mg, 0,487 mmol) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu dodano wodę. Substancję stałą oddzielono i roztarto z metanolem. Dodano
PL 199 802 B1
123 wodę i substancję stałą odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(6-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (55 mg, 41%).
MS-ESI: 453 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,95-2,05 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,5 (t, 2H); 3,62 (t, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Analiza elementarna: Stwierdzono C 61,6 H 5,5 N 11,9
C24H25FN4O4 0,8 H2O Wymaga C 61,7 H 5,7 N 12,0%
P r z y k ł a d 254
Do roztworu 7-hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazoliny (183 mg, 0,6 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 107), trifenylofosfiny (235 mg, 0,89 mmol) i 4-(2-hydroksyetylo)morfoliny (93 mg, 0,72 mmol) w chlorku metylenu (4 ml) ochłodzonego do temperatury 10°C dodano azodikarboksylan dietylu (140 pl, 0,89 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze otoczenia przez 3 godziny, mieszaninę pozostawiono przez noc w temperaturze 5°C. Mieszaninę wylano na kolumnę krzemionki i eluowano chlorkiem metylenu, a następnie metanolem/chlorkiem metylenu (2/98), a następnie 3N amoniakiem w metanolu/chlorkiem metylenu (2/98). Frakcje zawierające oczekiwane produkty połączono i odparowano, otrzymując 4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-morfolinoetoksy)chinazolinę (137 mg, 55%).
MS-ESI: 421 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 3,30 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,7-3,8 (m, 4H); 4,05 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,7 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,4-7,6 (m, 3H); 7,65 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H)
P r z y k ł a d y 255 - 257
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 254, 7-hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (183 mg, 0,6 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 107), użyto do wytworzenia podanych związków w Tabeli XVIII.
T a b e l a XVIII
Η /
Nr Przy- kładu | Ciężar (mg) | % wydajności | MS-ESI: [MH] + | R | Uwaga |
255 | 123 | 51 | 405 | a | |
256 | 124 | 48 | 434 | b | |
257 | 165 | 62 | 448 | c |
124
PL 199 802 B1
a) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (183 mg, 0,6 mmol) poddano reakcji z 1-(2-hydroksyetylo)pirolidyną (82 mg), otrzymując 4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(pirolidyn-1-ylo)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,72 (br s, 4H); 2,6 (br s, 4H); 2,9 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,48 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,4-7,5 (m, 3H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,3 (br s, 1H)
b) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (183 mg, 0,6 mmol) poddano reakcji z 4-(2-hydroksyetylo)-1-metylopiperazyną (103 mg), otrzymując 4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 2,5 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,7-3,8 (m, 4H); 4,05 (d, 2H);
4,1 (s, 3H); 4,7 (t, 2H); 7,05 (dd, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
2-Bromoetanol (2,36 g, 19 mmol) dodano kroplami do mieszaniny 1-metylopiperazyny (1,26 g, 13 mmol) i węglanu potasu (5,0 g, 36 mmol) w bezwodnym etanolu (150 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia, osady usunięto przez odsączenie i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość potraktowano acetonem/chlorkiem metylenu, substancje nierozpuszczalne usunięto przez odsączenie i rozpuszczalnik usunięto z przesączu przez odparowanie, otrzymując 4-(2-hydroksyetylo)-1-metylopiperazynę (870 mg, 48%) jako jasnobrunatny olej.
1H NMR: (CDCl3) 2,18 (s, 3H); 2,3-2,7 (br m, 8H); 2,56 (t, 2H); 3,61 (t, 2H)
MS-ESI: 145 (MH)+
c) 7-Hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (183 mg, 0,6 mmol) poddano reakcji z 1-(3-hydroksypropylo)-4-metylopiperazyną (113 mg), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 133), otrzymując 4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H); 2,3-2,4 (br s, 4H); 2,5-2,6 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 4,0 (s, 3H);
4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,4-7,5 (m, 4H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
P r z y k ł a d 258
Roztwór (2R)-7-(2-acetoksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksychinazoliny (570 mg, 1,12 mmol) w metanolu nasyconym amoniakiem (7 ml) mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem zawierającym amoniak (w przybliżeniu 3N), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (390 mg; 75%).
MS-ESI: 467 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,85-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 3,15 (m, 2H);
3,4 (d, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,32 (d, 2H); 4,4 (m, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,02 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Zawiesinę 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,2 g, 3,91 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 12), i tosylanu 2-(R)-(-)-glicydylu (1,25 g, 5,47 mmol) w DMF (10 ml) zawierającym węglan potasu (1,61 g, 11,7 mmol) mieszano w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono i substancję stałą przemyto DMA. Przesącz odparowano, a pozostałość podzielono między octan etylu i wodny roztwór amoniaku. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu octanem etylu. Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano, otrzymując (2R)-7-(oksiran-2-ylometoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,21 g, 85%).
MS-ESI: 363 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,12 (s, 9H); 2,75 (m, 1H); 2,9 (t, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,93 (s, 3H); 4,0 (dd, 1H); 4,52 (dd, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
Roztwór (2R)-7-(oksiran-2-ylometoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,1 g, 3 mmol) i pirolidyny (216 mg, 3 mmol) w trichlorometanie (15 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 11 godzin. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (85/15, a następnie 70/30), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksymetylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,18 g, 90%).
PL 199 802 B1
125 1H NMR: (DMSO-d6) 1,15 (s, 9H); 1,7 (br s, 4H); 2,48 (m, 1H); 2,5 (br s, 4H); 2,65 (dd, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (br s, 1H); 4,05 (dd, 1H); 4,18 (dd, 1H); 4,95 (br s, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H);
8,35 (s, 1H)
Roztwór (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksymetylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (778 mg, 1,8 mmol) w metanolu nasyconym amoniakiem (20 ml) mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem i pozostałość odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (800 mg, ilościowo).
1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,92 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,35 (d, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,18 (d, 2H); 4,32 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 9,2 (s, 1H)
Mieszaninę (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (803 mg, 2,51 mmol) w bezwodniku octowym (1,2 ml, 12,5 mmol) mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodano wodę (360 μ|, 20 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 90 minut. Mieszaninę podzielono między wodny roztwór wodorowęglanu sodu i chlorek metylenu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (2R)-7-(2-acetoksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (595 mg, 65%).
MS-ESI: 362 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,5 (br s, 4H); 2,72 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
Roztwór (2R)-7-(2-acetoksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (556 mg, 1,54 mmol) w chlorku tionylu (6 ml) zawierającym DMF (3 krople) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując (2R)-7-(2-acetoksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-chloro-6-metoksychinazolinę (530 mg, 90%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,55 (br s, 4H); 2,75 (br s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,35-4,5 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,9 (s, 1H)
Zawiesinę (2R)-7-(2-acetoksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-chloro-6-metoksychinazoliny (530 mg, 1,4 mmol) i 4-fluoro-5-hydroksy-2-metyloindolu (277 mg, 1,68 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 237), w DMF (8 ml) zawierającym węglan potasu (290 mg,
2,1 mmol) mieszano w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (95/5), otrzymując (2R)-7-(2-acetoksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (580 mg, 81%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,52 (br s, 4H); 2,65-2,82 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,62 (s, 1H);
8,5 (s, 1H)
P r z y k ł a d 259 - P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazoliny (61 mg, 0,19 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), i 5-aminoindolu (30 mg, 0,23 mmol) w izopropanolu (2 ml) zawierającym 6,2N chlorowodór w izopropanolu (33 μ!) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu osad odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorowodorek 4-(indol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazoliny (80 mg, 72%).
MS-ESI: 418 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,9 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,5 (s, 0,5H, częściowo wymienione); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H);
7,45 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
P r z y k ł a d y 260 - 265 - P r z y k ł a d y o d n i e s i e n i a
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 259, 5-aminoindol (30 mg, 0,23 mmol) zastosowano do syntezy związków opisanych w Tabeli XIX.
126
PL 199 802 B1
T a b e l a XIX
Nr Przy- kładu | Ciężar (mg) | % wydajności | MS-ESI: [MH] + | Uwaga | R |
260 | 101 | 76 | 510 | a | M e S 0 |
261 | 92 | 83 | 418 | b | |
262 | 92 | 80 | 434 | c | υ'^'Χ \X\ZX |
263 | 84 | 80 | 427 | d | |
264 | 78 | 79 | 4 01 | e | |
265 | 72 | 70 | 416 | f | V=H' |
a) 4-Chloro-6-metoksy-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (78 mg), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 12), poddano reakcji z 5-aminoindolem, otrzymując chlorowodorek 4-(indol-5-iloamino)-6-metoksy-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)chinazoliny.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,65-1,8 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,2 (br s, 1H); 3,1 (br s, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,5 (br s, 2H); 3,6 (d, 2H); 3,8 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 11,15 (br s, 1H); 11,32 (s, 1H); 11,5 (s, 1H).
b) 4-Chloro-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę (61 mg), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), poddano reakcji z 5-aminoindolem, otrzymując chlorowodorek 4-(indol-5-iloamino)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazoliny.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,6-1,8 (m, 2H); 2,02 (d, 2H); 2,15 (br s, 1H); 2,75 (s, 3H); 3,0 (br s, 2H);
3,45 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 10,4 (br s, 1H); 11,3 (s, 1H)
Obecność drugiej postaci pierścienia piperydynowego (wskutek protonowania) można wykryć w widmie NMR jako doublet przy 4,3 ppm (w przybliżeniu 20% związku macierzystego).
PL 199 802 B1
127
c) 4-Chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (64 mg), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), poddano reakcji z 5-aminoindolem, otrzymując chlorowodorek 4-(indol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny.
1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD): 2,35 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,8 (m, 2H); 4,02 (d, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,78 (s, 1H)
d) 4-Chloro-6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę (62 mg), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 50), poddano reakcji z 5-aminoindolem w obecności
6,2N chlorowodoru w izopropanolu (4 μΐ), otrzymując chlorowodorek 4-(indol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazoliny.
1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 2,2-2,4 (m, 2H); 3,07 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,5 (d, 0,5H, częściowo wymienione); 7,2-7,35 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H);
8,2 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
e) 4-Chloro-7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolinę (58 mg) poddano reakcji z 5-aminoindolem w obecności 6,2N chlorowodoru w izopropanolu (4 μθ, otrzymując chlorowodorek 4-(indol-5-iloamino)-7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazoliny.
1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 4,03 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 4,8 (t, 2H); 6,5 (d, 1H, częściowo wymienione); 7,30 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,25 (s, 1H)
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Azodikarboksylan dietylu (435 mg, 2,5 mmol) dodano kroplami do zawiesiny 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (612 mg, 2 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 12), 2-(imidazol-1-ilo)etanolu (280 mg, 2,5 mmol), (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060), i trifenylofosfiny (655 mg, 2,5 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) w temperaturze 5°C. Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze 5°C, a następnie przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Mieszaninę wylano wprost na szczyt kolumny z krzemionką i eluowano chlorkiem metylenu/metanolem (95/5), otrzymując 7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (640 mg, 80%).
1H NMR: (CDCl3) 1,19 (s, 9H); 3,98 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 8,17 (s, 1H)
MS-ESI: 423 (MNa)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 58,3 H 6,4 N 13,9
C20H24N4O5 0,7 H2O Wymaga C 58,2 H 6,2 N 13,6%
Roztwór 7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (640 mg, 1,6 mmol) w nasyconym metanolowym roztworze amoniaku (10 ml) mieszano przez 15 godzin w temperaturze otoczenia. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, substancję stałą roztarto z eterem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (412 mg, 90%).
1H NMR: (DMSO-d6) 3,89 (s, 3H); 4,4-4,5 (m, 4H); 6,9 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,99 (s, 1H)
MS-ESI: 287 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 57,8 H 5,2 N 19,3
C14H14N4O3 0,3 H2O Wymaga C 57,7 H 5,1 N 19,2%
Mieszaninę 7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (412 mg, 1,44 mmol), chlorku tionylu (5 ml) i DMF (0,2 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono toluenem i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość zawieszono w chlorku metylenu, ochłodzono do 0°C i dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Otrzymany osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-chloro-7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolinę (258 mg, 59%).
1H NMR: (DMSO-d6) 4,01 (s, 3H); 4,47 (m, 2H); 4,53 (m, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 327 (MNa)+
f) 4-Chloro-6-metoksy-7-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)propoksy)chinazolinę (61 mg) poddano reakcji z 5-aminoindolem w obecności 6,2N chlorowodoru w izopropanolu (4 μθ, otrzymując chlorowodorek 4-(indol-5-iloamino)-6-metoksy-7-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)propoksy)chinazoliny.
128
PL 199 802 B1 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 2,5 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,6 (t, 2H); 6,52 (d, 0,5H częściowo wymienione); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 9,43 (s, 1H)
P r z y k ł a d 266
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazoliny (144 mg, 0,43 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 67), węglanu potasu (91 mg, 0,66 mmol) i 3-fluoro-7-hydroksychinoliny (77 mg, 0,47 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 157), w DMF (3 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 2 godziny, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano do suchej masy i pozostałość poddano chromatografii na krzemionce eluowanej metanolem/dichlorometanem/wodnym roztworem amoniaku (0,880) (5/100/1). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano do suchej masy, otrzymując 4-(3-fluoro-chinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (87 mg, 44%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,37 (m, 2H); 1,49 (m, 4H); 1,96 (m, 2H); 2,34 (m, 4H); 2,43 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,69 (dd, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,34 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,98 (d, 1H)
MS-ESI: 463 (MH)+
P r z y k ł a d 267
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazoliny (218 mg, 0,68 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), węglanu potasu (138 mg, 1,13 mmol) i 3-fluoro-7-hydroksychinoliny (117 mg, 0,72 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 157), w DMF (4,5 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 4 godziny, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano do suchej masy i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto wodą, solanką i osuszono (MgSO4). Frakcje organiczne odparowano do suchej masy i pozostałość rekrystalizowano z acetonitrylu, otrzymując 4-(3-fluorochinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (86 mg, 28%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,90 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,27 (m, 2H); 3,02 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,59 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,99 (d, 1H); 8,11 (d, 1H);
8,35 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,97 (d, 1H)
MS-ESI: 449 (MH)+
P r z y k ł a d 268
Mieszaninę 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (280 mg, 0,87 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 49), węglanu potasu (370 mg, 2,68 mmol) i 4-toluenosulfonianu 4-(1-metylo-2-oksopiperydyn-4-ylo)metylu (260 mg, 0,87 mmol) w DMF (8 ml) mieszano w temperaturze 95°C przez 4 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono acetonem, przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu dichlorometanem/metanolem/0,88 amoniakiem (100/8/1). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując olej, który wykrystalizował przy rozcieraniu z eterem dietylowym z wytworzeniem 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(1-metylo-2-oksopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (66 mg, 17%). t.t. 250-251°C 1H NMR: (DMSO-d6) 1,66 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) i 10,98 (br s, 1H)
MS-ESI: 447 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,8 H 5,9 N 12,4
C25H26N4O4 0,2 H2O Wymaga C 66,7 H 5,9 N 12,5%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór 4-hydroksymetylo-1-metylo-2-piperydonu (120 mg, 0,84 mmol), (Yakugaku Zasshi 88, (5), 573-582, (1968)), w dichlorometanie potraktowano trietyloaminą (187 mg, 1,85 mmol), a następnie chlorkiem p-toluenosulfonylu (176 mg, 0,92 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i przemyto kolejno wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką. Roztwór dichlorometanowy osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując ciemną oleistą pozostałość. Przemyto ją kilka razy eterem dietylowym w celu usunięcia produktu z nierozpuszczalnych zanieczyszczeń, popłuczyny połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując
PL 199 802 B1
129
4-tolueno-sulfonian 4-(1-metylo-2-oksopiperydyn-4-ylo)metylu jako jasnobrunatny olej (130 mg, 52%). Użyto go bez dalszego oczyszczania.
MS-ESI: 298 (MH)+ i zanieczyszczenia
P r z y k ł a d 269
Mieszaninę (2R)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (300 mg, 0,79 mmoi), i 1-metylopiperazyny (0,26 ml, 2,38 mmol) w DMF (10 ml) mieszano w temperaturze 70°C przez 24 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy eluowaniu gradientowym (dichlorometan, 5% metanol/95% dichlorometan, dichlorometan/metanol/0,88 amoniak (100/8/1)) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (344 mg, 91%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,10 (s, 3H), 2,4 (m, 13H), 3,98 (s, 3H), 4,06 (m, 3H), 4,90 (br s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) i 10,98 (br s, 1H)
MS-ESI: 478 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 61,3 H 6,3 N 13,8
C26H30N4O4 0,2 H2O 0,5 dichlorometan
Wymaga C 61,9 H 6,2 N 13,4%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (300 mg, 0,93 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 49), węglanu potasu (385 mg, 2,79 mmol) i toluenosulfonianu (2R)-(-)-glicydylu (426 mg, 2,79 mmol) w DMF (15 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 2 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Następnie warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żółtą substancję stałą. Roztarto ją z eterem, odsączono i wysuszono, otrzymując (2R)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazolinę jako żółtą substancję stałą (185 mg, 53%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,40 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H) 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) i 10,98 (s, 1H)
MS-ESI: 378 (MH)+
P r z y k ł a d 270
Mieszaninę (2R)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (300 mg, 0,79 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 269), i dietyloaminy (0,25 ml, 2,38 mmol) w DMF (10 ml) mieszano w temperaturze 70°C przez 24 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy eluowaniu gradientowym (dichlorometan, 5% metanol/95% dichlorometan, dichlorometan/metanol/0,88 amoniak (100/8/1)), otrzymując (2R)-7-(3-(N,N-dietyloamino)-2-hydroksypropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (288 mg, 81%).
1H NMR: (DMSO-d6) 0,95 (t, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,4 (m, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,14 (m, 3H), 4,84 (br s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) i 10,98 (br s, 1H)
MS-ESI: 448 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 64,3 H 6,6 N 12,0
C25H30N4O4 0,4 dichlorometan
Wymaga C 64,0 H 6,4 N 11,6%
P r z y k ł a d 271
Mieszaninę 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (7,76 g, 18,9 mmol), mrówczanu amonu (17,82 g, 282 mmol) i 10% palladu na węglu (800 mg) w DMF (350 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Katalizator odsączono przez celit i placek filtracyjny przemyto DMF. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość mieszano z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu przez 2 godziny. Następnie zawiesinę przesączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 7-hydroksy-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (5,49 g, 91%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,20 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) i 10,82 (br s, 1H)
MS-ESI: 322 (MH)+
130
PL 199 802 B1
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (7,859 g, 26,1 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), węglanu potasu (18,03 g, 130 mmol) i 5-hydroksy-3-metyloindolu (5,00 g, 34,0 mmol), (Journal of Organic Chemistry 1993, 58, 3757), w DMA (600 ml) mieszano w temperaturze 75°C przez 2 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej 2,5% metanolem/97,5% dichlorometanem, otrzymując 7-benzyioksy-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (7,791 g, 73%).
1H NMR: (CDCl3) 2,30 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,43 (m, 8H), 7,62 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), i 8,60 (s, 1H)
MS-ESI: 412 (MH)+
P r z y k ł a d 272
Mieszaninę 7-hydroksy-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (800 mg, 2,49 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 271), węglanu potasu (687 mg, 4,98 mmol) i 1-chloro-3-morfolinopropanu (448 mg, 2,74 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), w DMF (20 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 2 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy eluowaniu gradientowym (dichlorometan, 5% metanol/95% dichlorometan, metanol/dichlorometan/0,880 nasycony wodny roztwór amoniaku (100/8/1)) i produkt rekrystalizowano z etanolu, otrzymując 6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (570 mg, 51%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,98 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,40 (t, 4H), 2,50 (m, 2H), 3,60 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), i 10,82 (br s, 1H)
MS-ESI: 449 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 64,2 H 6,0 N 11,8
C25H28N4O4 0,7 H2O 0,7 etanol
Wymaga C 64,2 H 6,9 N 11,4%
P r z y k ł a d 273
Mieszaninę 7-hydroksy-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (800 mg, 2,49 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 271), węglanu potasu (1,031 g, 7,47 mmol) i chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)morfoliny (510 mg, 2,74 mmol) w DMF (25 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 2 godziny i zostawiono do ostygnię cia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy eluowaniu gradientowym (dichlorometan, 5% metanol/95% dichlorometan, metanol/dichlorometan/0,880 nasycony wodny roztwór amoniaku (100/8/1)) i produkt rekrystalizowano z etanolu, otrzymując 6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-morfolinoetoksy)chinazolinę (510 mg, 47%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,20 (s, 3H), 2,55 (t, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,60 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), i 10,82 (br s, 1H)
MS-ESI: 449 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 64,1 H 6,3 N 12,2
C24H26N4O4 0,4 H2O 0,8 etanol
Wymaga C 64,3 H 6,1 N 11,7%
P r z y k ł a d 274
Mieszaninę 7-hydroksy-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (1,00 g, 3,11 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 271), węglanu potasu (1,288 g, 9,33 mmol) i 4-(4-metylofenylosulfonyloksymetylo)-1-tert-butoksykarbonylopiperydyny (1,264 g, 3,42 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 10), w DMF (35 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 2 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, 5% metanol/95% dichlorometan, i produkt rekrystalizowano z etanolu, otrzymując 6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (1,011 g, 63%).
PL 199 802 B1
131 1H NMR: (DMSO-d6) 1,3 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,90 (d, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), i 10,82 (br s, 1H)
MS-ESI: 519 (MH)+
P r z y k ł a d 275
Mieszaninę 7-hydroksy-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (600 mg, 1,87 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 271), węglanu potasu (773 mg, 5,60 mmol) i tosylanu 3-(1,1-dioksotiomorfolino)propylu (1,296 g, 3,74 mmol) w DMF (30 ml) mieszano w temperaturze 75°C przez noc i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy eluowaniu gradientowym (dichlorometan, 5% metanol/95% dichlorometan, metanol/dichlorometan/0,880 nasycony wodny roztwór amoniaku (100/8/1)) i produkt rekrystalizowano z etanolu, otrzymując 7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (525 mg, 56%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,98 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,90 (t, 4H), 3,10 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), i 10,82 (br s, 1H)
MS-ESI: 497 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 58,4 H 5,5 N 11,1
C25H28N4O5S 0,8 H2O Wymaga C 58,8 H 5,8 N 11,0%
P r z y k ł a d 276
Mieszaninę 6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (1,290 g, 2,49 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 274), w roztworze 25% kwasu trifluorooctowego/75% dichlorometanu (75 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Następnie rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i ciemnożółtą gumę roztarto ze stężonym amoniakiem. Otrzymaną substancję stałą odsączono i wysuszono, otrzymując 6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę (648 mg, 62%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,35 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), i 10,82 (br s, 1H)
MS-ESI: 419 (MH)+
P r z y k ł a d 277
Mieszaninę 6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazoliny (460 mg, 1,10 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 276), trietyloaminy (5 ml) i chloroacetonitrylu (0,38 ml, 6,05 mmol) w metanolu (5 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy eluowaniu gradientowym (dichlorometan, 5% metanol/95% dichlorometan, metanol/dichlorometan/0,880 nasycony wodny roztwór amoniaku (100/8/1)) i produkt rekrystalizowano z acetonitrylu, otrzymując 7-(1-cyjanometylopiperydyn-4-ylometoksy)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (178 mg, 35%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,40 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 2,20 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), i 10,83 (br s, 1H)
MS-ESI: 458 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,3 H 6,1 N 14,8
C26H27N5O3 0,7 H2O Wymaga C 66,4 H 6,1 N 14,9%
P r z y k ł a d 278
Mieszaninę 7-hydroksy-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (1,35 g, 4,2 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 271), węglanu potasu (1,74 g, 12,6 mmol) i toluenosulfonianu (2R)-(-)-glicydylu (1,92 g, 8,4 mmol) w DMF (25 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 2 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Następnie warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując substancję stałą. Roztarto ją z eterem i substancję stałą odsączono i wysuszono, otrzymując (2R)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoline (842 mg, 53%).
132
PL 199 802 B1 1H NMR: (DMSO-d6) 2,20 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H) 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) i 10,82 (s, 1H)
MS-ESI: 378 (MH)+
P r z y k ł a d 279
Mieszaninę (2R)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-1-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (300 mg, 0,65 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 278), i piperydyny (0,2 ml, 2,04 mmol) w DMF (5 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 24 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy eluowaniu gradientowym (dichlorometan, 5% metanol/95% dichlorometan, 1% 0,880 nasycony wodny roztwór amoniaku/10% metanol/89% dichlorometan), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (237 mg, 78%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,34 (m, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,16 (m, 3H), 4,85 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) i 10,82 (br s, 1H)
MS-ESI: 464 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,3 H 6,6 N 12,1
C26H30N4O4 0,5 metanol Wymaga C 66,5 H 6,7 N 11,7%
P r z y k ł a d 280
Mieszaninę (2R)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (300 mg, 0,65 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 278), i pirolidyny (0,17 ml, 2,04 mmol) w DMF (5 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 24 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy eluowaniu gradientowym (dichlorometan, 5% metanol/95% dichlorometan, metanol/dichlorometan/0,880 nasycony wodny roztwór amoniaku (100/8/1)), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (257 mg, 88%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,65 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,17 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) i 10,82 (br s, 1H)
MS-ESI: 449 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 64,1 H 6,4 N 12,6
C25H28N4O4 1,0 H2O Wymaga C 64,4 H 6,5 N 12,0%
P r z y k ł a d 281
Mieszaninę (2R)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (350 mg, 0,93 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 278), i 1-metylopiperazyny (0,31 ml, 2,78 mmol) w DMF (5 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 24 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy eluowaniu gradientowym (dichlorometan, 5% metanol/95% dichlorometan, metanol/dichlorometan/0,880 nasycony wodny roztwór amoniaku (100/8/1)), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (352 mg, 80%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,10 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,40 (m, 10H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) i 10,82 (br s, 1H)
MS-ESI: 478 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 61,6 H 6,4 N 14,4
C26H31N5O4 1,0 H2O 0,25 Metanol
Wymaga C 61,6 H 6,8 N 13,9%
P r z y k ł a d 282
Mieszaninę (2R)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (350 mg, 0,93 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 278), i morfoliny (0,24 ml, 2,78 mmol) w DMF (5 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 24 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy eluowaniu gradientowym (dichlorometan, 5% metanol/95% dichlorometan, metanol/dichlorometan/0,880 nasycony wodny roztwór amoniaku (100/8/1)), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (398 mg, 93%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,20 (s, 3H), 2,44 (m, 6H), 3,48 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 4,98 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) i 10,82 (br s, 1H)
PL 199 802 B1
133
MS-ESI: 465 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 58,5 H 6,0 N 11,2
C25H28N4O5 2,5 H2O Wymaga C 58,9 H 6,5 N 11,0%
P r z y k ł a d 283
Mieszaninę (2R)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (350 mg, 0,93 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 278), i 2,0M dimetyloaminy w etanolu (4,60 ml, 9,30 mmol) w DMF (5 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 24 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy eluowaniu gradientowym (dichlorometan, 5% metanol/95% dichlorometan, metanol/dichlorometan/0,880 nasycony wodny roztwór amoniaku (100/8/1)), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-dimetyloaminopropoksy)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (308 mg, 78%).
1H MMR: (DMSO-d6) 2,10 (m, 9H), 2,20 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 4,98 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) i 10,82 (br s, 1H)
MS-ESI: 423 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,5 H 6,2 N 13,2
C23H20N4O4 Wymaga C 65,4 H 6,2 N 13,3%
P r z y k ł a d 284
Mieszaninę (2R)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (350 mg, 0,93 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 278), i dietyloaminy (0,29 ml, 2,78 mmol) w DMF (5 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 24 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy eluowaniu gradientowym (dichlorometan, 5% metanol/95% dichlorometan, metanol/dichlorometan/0,880 nasycony wodny roztwór amoniaku (100/8/1)), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-((N,N-dietyloamino)propoksy))-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (338 mg, 81%).
1H NMR: (DMSO-d6) 0,95 (t, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,40 (m, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 4,84 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) i 10,82 (br s, 1H)
MS-ESI: 451 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 64,4 H 6,6 N 12,0
C25H30N4O4 1,0 H2O Wymaga C 64,1 H 6,9 N 12,0%
P r z y k ł a d 285
Mieszaninę (2R)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (350 mg, 0,93 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 278), i izopropyloaminy (0,29 ml, 4,65 mmol) w DMF (5 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 24 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy eluowaniu gradientowym (dichlorometan, 5% metanol/95% dichlorometan, metanol/dichlorometan/0,880 nasycony wodny roztwór amoniaku (100/8/1)), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-(izopropyloamino)propoksy)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (307 mg, 75%).
1H NMR: (DMSO-d6) 0,98 (d, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,55-2,80 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,02-4,20 (m, 3H), 4,98 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) i 10,82 (br s, 1H)
MS-ESI: 437 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 63,3 H 6,3 N 12,4
C24H28N4O4 1,0 H2O Wymaga C 63,4 H 6,7 N 12,3%
P r z y k ł a d 286
Mieszaninę (2R)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (350 mg, 0,93 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 278), i diizopropyloaminy (0,78 ml, 5,58 mmol) w DMF (10 ml) mieszano w temperaturze 130°C przez 24 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy eluowaniu gradientowym (dichlorometan, 5% metanol/95% dichlorometan, metanol/dichlorometan/0,880 nasycony wodny roztwór amoniaku (100/8/1)), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-((N,N-diizopropylo)amino)propoksy)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (398 mg, 93%).
134
PL 199 802 B1 1H NMR: (DMSO-d6) 0,98 (d, 12H), 2,20 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,11 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) i 10,82 (br s, 1H)
MS-ESI: 479 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,4 H 6,8 N 11,3
C27H34N4O4 0,8 H2O Wymaga C 55,8 H 7,2 N 11,4%
P r z y k ł a d 287
Mieszaninę (2R)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (100 mg, 0,28 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 278), i 4-(3-aminopropylo)morfoliny (0,12 ml, 0,84 mmol) w DMF (5 ml) ogrzewano do 70°C przez 3 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie. Przemyto ją wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy eluowaniu gradientowym (dichlorometan, 5% metanol/95% dichlorometan, 20% metanolowy roztwór amoniaku (7M)/80% dichlorometan), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-(3-morfolinopropyloamino)propoksy)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (67 mg, 46%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,28 (m, 2H), 2,30 (t, 4H), 2,56 (t, 2H), 2,650 (m, 4H), 3,55 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,15 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), i 11,19 (br s, 1H)
MS-ESI: 508 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 59,7 H 6,6 N 13,4
C27H33N5O5 1,8 H2O Wymaga C 60,1 H 6,8 N 13,0%
P r z y k ł a d 288
Mieszaninę (2R)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (100 mg, 0,28 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 278), i 1-(3-aminopropylo)-4-metylopiperazyny (132 mg, 0,84 mmol) w DMF (5 ml) ogrzewano do 70°C przez 3 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie. Przemyto ją wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy eluowaniu gradientowym (dichlorometan, 5% metanol/95% dichlorometan, 20% metanolowy roztwór amoniaku (7M)/80% dichlorometan), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propyloamino)propoksy)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (44 mg, 31%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,55 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,30 (t, 8H), 2,62 (m, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,12 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), i 11,19 (br s, 1H)
MS-ESI: 521 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 61,3 H 7,3 N 16,1
C28H16N6O4 1,6 H2O Wymaga C 61,2 H 7,2 N 16,3%
P r z y k ł a d 289
Mieszaninę (2R)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (70 mg, 0,19 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 278), i 1-(3-aminopropylo)pirolidyny (74 mg, 0,58 mmol) w DMF (5 ml) ogrzewano do 60°C przez noc. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu gradientowym (dichlorometan, 5% metanol/95% dichlorometan, 20% metanolowy roztwór amoniaku (7M)/80% dichlorometan), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-(3-(pirolidyn-1-ylo)propyloamino)propoksy)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (64 mg, 68%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,60 (m, 6H), 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,12 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), i 11,80 (br s, 1H)
MS-ESI: 492 (MH)+
P r z y k ł a d 290
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazoliny (380 mg, 1,13 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 67), węglanu potasu (469 mg, 3,4 mmol), 4-bromo-5-hydroksyindolu (240 mg, 1,13 mmol) i DMA (4,0 ml) mieszano w temperaturze 90°C przez 3 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu dichlorometanem/metanolowym roztworem amoniaku (7M) (95/5), otrzymując olej. Ten olej oczyszczono dalej metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu dichlorometanem/metanolem (60/40), otrzymując 4-(4-bromoindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (256 mg, 44%).
PL 199 802 B1
135 1H NMR: (CDCl3) 1,47 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,67 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,69 (s, 1H) 8,55 (br s, 1H) i 8,62 (s, 1H)
MS-ESI: 511, 513 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 58,2 H 5,3 N 10,8
C25H27BrN4O3 0,25 H2O Wymaga C 58,2 H 5,4 N 10,9%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
4-Bromo-5-hydroksyindolo-2-karboksylan etylu (1,49 g, 5 mmol), (J. Org. Chem. 1984, 49, 4761), rozpuszczono w etanolu (10 ml) i wodzie (3,5 ml). Dodano wodorotlenek potasu (840 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C pod osłoną atmosfery azotu przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do temperatury otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość ponownie rozpuszczono w wodzie (25 ml). Dodawano 2M wodny roztwór kwasu solnego, aż mieszanina reakcyjna osiągnęła pH 4, otrzymując osad, który odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując kwas 4-bromo-5-metoksyindolo-2-karboksylowy (1,30, 96%).
1H NMR: (DMSO-d6) 3,83 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 11,88 (br s, 1H) i 13,19 (br s, 1H)
MS-ESI: 268, 270 (M-H)
Kwas 4-bromo-5-metoksyindolo-2-karboksylowy (1,25 g, 4,19 mmol), chinolinę (15 ml) i chromian miedzi (313 mg) zmieszano razem. Azot łagodnie barbotowano przez mieszaninę przez 5 minut, po czym mieszaninę ogrzano szybko do 245°C pod osłoną atmosfery azotu. Po 90 minutach mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia, rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i przemyto 2M wodnym roztworem kwasu solnego (60 ml). Warstwę octanu etylu przesączono, przesącz osuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem/heksanem (1/1), otrzymując 4-bromo-5-metoksyindol (635 mg, 60%).
1H NMR: (CDCl3) 3,94 (s, 3H), 6,55 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 8,18 (br s, 1H)
MS-ESI: 224, 226 (M-H)-
Roztwór 4-bromo-5-metoksyindolu (540 mg, 2,4 mmol) w dichlorometanie (12 ml) ochłodzono do -40°C pod osłoną atmosfery azotu. Tribromek boru (4,8 ml 1M roztworu w dichlorometanie, 4,8 mmol) dodano kroplami, a następnie mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (5 ml) i przemyto 2M wodnym roztworem kwasu solnego (3 ml). Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując ciemny olej. Oczyszczono go metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem/octanem etylu (8/2), otrzymując 4-bromo-5-hydroksyindol (295 mg, 55%).
1H NMR: (CDCl3) 6,46 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 8,80 (br s, 1H)
MS-ESI: 210, 212 (M-H)-
P r z y k ł a d 291
Azot barbotowano przez mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazoliny (335 mg, 0,68 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 67), węglanu potasu (281,5 mg, 2,04 mmol), 5-hydroksy-1-metyloindolu (100 mg, 0,68 mmol) i DMA (4,0 ml) przez 5 minut. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 90°C przez 4 godziny pod osłoną atmosfery azotu i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez roztarcie z metanolem, a następnie wodą, otrzymując 6-metoksy-4-(1-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (148 mg, 49%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,38 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 6,42 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,59 (s, 1H) i 8,47 (s, 1H)
MS-ESI: 447 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 69,5 H 6,8 N 12,5
C26H30N4O3 Wymaga C 69,9 H 6,8 N 12,6%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Roztwór 5-benzyloksy-1-metyloindolu (3,5 g, 15,7 mmol), w etanolu (100 ml) uwodorniano w temperaturze otoczenia i pod ciśnieniem 1 atmosfery wodoru przez 4 godziny, stosując 10% pallad na węglu (0,5 g) jako katalizator. Katalizator odsączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej octanem etylu/dichlorometanem (10/90), otrzymując 5-hydroksy-1-metyloindol (2,1 g, 97%).
136
PL 199 802 B1
MS-ESI: 146 (M-H)- 1H NMR: (CDCl3) 3,74 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,17 (d, 1H)
P r z y k ł a d 292
Mieszaninę (2R)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (300 mg, 0,83 mmol) i pirolidyny (176 mg, 2,48 mmol) w DMF (5 ml) mieszano w temperaturze 75°C przez 3 godziny pod osłoną atmosfery azotu i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym przy gradientowym eluowaniu dichlorometanem, dichlorometanem/metanolem (95/5), dichlorometanem/metanolowym roztworem amoniaku (7M) (98/2 do 90/10), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (326 mg, 87%).
1H NMR: (CDCl3) 1,80 (m, 4H), 2,56 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,23 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,30 (br s, 1H) i 8,60 (s, 1H)
MS-ESI: 435 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 63,4 H 5,9 N 12,3
C24H26N4O4 1 H2O Wymaga C 63,7 H 6,2 N 12,4%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Azot barbotowano przez mieszaninę 7-hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazoliny (3,07 g, 10 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 107), węglanu potasu (4,14 g, 30 mmol) i toluenosulfonianu (2R)-(-)-glicydylu (4,57 g, 20 mmol) w DMA (35 ml) przez 5 minut. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 2 godziny pod osłoną atmosfery azotu i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesą cz odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem. Pozostał o ść oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy gradientowym eluowaniu dichlorometanem/metanolem (100/0 do 95/5), otrzymując (2R)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazolinę jako żółtą substancję stałą (1,92 g, 53%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,75 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,40 (m, 4H) 7,62 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 11,19 (br s, 1H)
MS-ESI: 364 (MH)+
P r z y k ł a d 293
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 292, (2R)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazolinę (300 mg, 0,83 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 292), poddano reakcji z morfoliną (211 mg, 2,49 mmol), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (338 mg, 85%).
1H NMR: (CDCl3) 2,48 (m, 2H), 2,624 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,31 (br s, 1H) i 8,62 (s, 1H)
MS-ESI: 451 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 60,3 H 5,9 N 12,3
C24H26N4O5 1,5 H2O Wymaga C 60,4 H 6,1 N 11,7%
P r z y k ł a d 294
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 292, (2R)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazolinę (300 mg, 0,83 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 292), poddano reakcji z piperydyną (211 mg, 2,49 mmol), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (325 mg, 86%).
1H NMR: (CDCl3) 1,47 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,54 (d, 2H), 2,64 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H) i 8,60 (s, 1H)
MS-ESI: 449 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,9 H 6,3 N 12,3
C25H28N4O4 0,5 H2O Wymaga C 65,6 H 6,4 N 12,3%
P r z y k ł a d 295
Mieszaninę (2R)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (300 mg, 0,83 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 292), i dimetyloaminy (1,24 ml 2M roztworu w THF, 2,48 mmol) w DMF (5 ml) mieszano w temperaturze 75°C przez 3 godziny pod osłoną atmosfery azotu, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalniki
PL 199 802 B1
137 usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez roztarcie z metanolem, otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-dimetyloaminopropoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (265 mg, 63%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,21 (s, 6H), 2,38 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,073 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) i 11,20 (br s, 1H)
MS-ESI: 409 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 62,8 H 5,8 N 13,2
C22H24N4O4 0,7 H2O Wymaga C 62,8 H 6,1 N 13,3%
P r z y k ł a d 296
Mieszaninę (2R)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (300 mg, 0,83 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 292), i diizopropyloaminy (1,35 ml, 9,7 mmol) w DMF (5 ml) mieszano w temperaturze 70°C przez 19 godzin pod osłoną atmosfery azotu, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym przy gradientowym eluowaniu dichlorometanem, dichlorometanem/metanolem (95/5), dichlorometanem/metanolowym roztworem amoniaku (7M) (98/2 do 90/10), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-((N,N-diizopropylo)amino)propoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (343 mg, 86%).
1H NMR: (CDCl3) 1,08 (m, 12H), 1,57 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,16 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,32 (br s, 1H) i 8,61 (s, 1H)
MS-ESI: 465 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 64,8 H 6,8 N 11,9
C26H12N4O4 1,0 H2O Wymaga C 64,6 H 7,0 N 11,6%
P r z y k ł a d 297
Mieszaninę (2S)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (100 mg, 0,28 mmol), i pirolidyny (60 mg, 0,84 mmol) w DMF (5 ml) mieszano w temperaturze 75°C przez 3 godziny pod osłoną atmosfery azotu, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym przy gradientowym eluowaniu dichlorometanem, dichlorometanem/metanolem (95/5), dichlorometanem/metanolowym roztworem amoniaku (7M) (98/2 do 90/10), otrzymując (2S)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (114 mg, 92%).
1H NMR: (CDCl3) 1,80 (m, 4H), 2,56 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,23 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,30 (br s, 1H) i 8,60 (s, 1H)
MS-ESI: 435 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 64,7 H 6,0 N 12,6
C24H26N4O4 0,5 H2O Wymaga C 64,9 H 6,1 N 12,7%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Azot barbotowano przez mieszaninę 7-hydroksy-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazoliny (3,07 g, 10 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 107), węglanu potasu (4,14 g, 30 mmol) i tosylanu (2S)-(+)-glicydylu (4,57 g, 20 mmol) w DMA (35 ml) przez 5 minut. Następnie tę mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 2 godziny pod osłoną atmosfery azotu i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy gradientowym eluowaniu dichlorometanem/metanolem (100/0 do 95/5), po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem i roztarciu pozostałości z eterem otrzymując (2S)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazolinę (1,88 g, 52%) jako żółtą substancję stałą.
1H NMR: (DMSO-d6) 2,75 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,46 (m, 4H) 7,62 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) i 11,19 (br s, 1H)
MS-ESI: 364 (MH)+
P r z y k ł a d 298
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 297, (2S)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazolinę (100 mg, 0,28 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 297), poddano reakcji z morfoliną (73,2 mg, 0,84 mmol), otrzymując (2S)-7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (82 mg, 63%).
138
PL 199 802 B1 1H NMR: (CDCl3) 2,48 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,29 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,31 (br s, 1H) i 8,62 (s, 1H)
MS-ESI: 451 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 61,7 H 5,7 N 11,8
C24H26N4O5 1,0 H2O Wymaga C 61,5 H 6,0 N 12,0%
P r z y k ł a d 299
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 297, (2S)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazolinę (100 mg, 0,28 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 297), poddano reakcji z piperydyną (70 mg, 0,83 mmol), otrzymując (2S)-7-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (93 mg, 73%).
1H NMR: (CDCl3) 1,47 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,54 (d, 2H), 2,64 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,29 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H) i 8,60 (s, 1H)
MS-ESI: 449 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 65,8 H 6,2 N 12,2
C25H28N4O4 0,5 H2O Wymaga C 65,6 H 6,4 N 12,3%
P r z y k ł a d 300
Mieszaninę (2S)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (100 mg, 0,28 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 297), i dimetyloaminy (0,42 ml 2M roztworu w THF, 0,84 mmol) w DMF (5 ml) mieszano w temperaturze 75°C przez 3 godziny pod osłoną atmosfery azotu, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez roztarcie z metanolem, otrzymując (2S)-7-(2-hydroksy-3-dimetyloaminopropoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (100 mg, 85%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,21 (s, 6H), 2,38 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,083 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) i 11,20 (br s, 1H)
MS-ESI: 409 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 63,6 H 6,0 N 13,3
C22H24N4O4 0,5 H2O Wymaga C 63,3 H 6,0 N 13,4%
P r z y k ł a d 301
Mieszaninę (2S)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (100 mg, 0,28 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 297), i diizopropyloaminy (0,45 ml, 3,2 mmol) w DMF (5 ml) mieszano w temperaturze 70°C przez 19 godzin pod osłoną atmosfery azotu, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, przy gradientowym eluowaniu dichlorometanem/metanolem (100/0 do 95/5), dichlorometanem/metanolowym roztworem amoniaku (7M) (98/2 do 90/10), otrzymując (2S)-7-(2-hydroksy-3-((N,N-diizopropylo)amino)propoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (43 mg, 33%).
1H NMR: (CDCl3) 1,08 (m, 12H), 1,57 (m, 1H), 1,759 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,16 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,32 (br s, 1H) i 8,61 (s, 1H)
MS-ESI: 465 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 67,2 H 7,0 N 11,9
C26H32N4O4 Wymaga C 67,2 H 6,9 N 12,1%
P r z y k ł a d 302
Mieszaninę (2R)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (100 mg, 0,28 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 292), i izopropyloaminy (1,0 ml) w THF (10 ml) mieszano w temperaturze 75°C przez 18 godzin pod osłoną atmosfery azotu, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym przy gradientowym eluowaniu dichlorometanem/metanolowym roztworem amoniaku (7M) (100/0 do 90/10), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-(izopropyloamino)propoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (82 mg, 68%).
1H NMR: (DMSO-d6) 0,98 (m, 6H), 2,68 (m, 3H), 3,96 (m, 4H), 4,13 (m, 2H), 5,06 (br s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,439 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) i 11,22 (s, 1H)
PL 199 802 B1
139
MS-ESI: 423 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 63,6 H 6,4 N 12,9
C23H26N4O4 0,6 H2O Wymaga C 63,8 H 6,3 N 12,9%
P r z y k ł a d 303
Mieszaninę (2S)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (100 mg, 0,28 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 297), i izopropyloaminy (1,0 ml) w THF (10 ml) mieszano w temperaturze 75°C przez 18 godzin pod osłoną atmosfery azotu, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym przy gradientowym eluowaniu dichlorometanem/metanolowym roztworem amoniaku (7M) (100/0 do 90/10), otrzymując (2S)-7-(2-hydroksy-3-(izopropyloamino)propoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (66 mg, 56%).
1H NMR: (DMSO-d6) 0,985 (m, 6H), 2,68 (m, 3H), 3,96 (m, 4H), 4,13 (m, 2H), 5,06 (br s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) i 11,22 (s, 1H)
MS-ESI: 423 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 63,1 H 6,3 N 12,7
C23H26N4O4 0,9 H2O Wymaga C 63,0 H 6,4 N 12,8%
P r z y k ł a d 304
Mieszaninę (2S)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (250 mg, 0,66 mmol), i pirolidyny (1,5 ml) w THF (10 ml) mieszano w temperaturze 75°C przez 3 godziny pod osłoną atmosfery azotu, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym przy gradientowym eluowaniu dichlorometanem/metanolowym roztworem amoniaku (7M) (100/0 do 90/10), otrzymując (2S)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (106 mg, 36%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,60 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,57 (m, 6H), 4,11 (m, 6H), 4,95 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) i 11,00 (s, 1H)
MS-ESI: 450 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 67,0 H 6,5 N 12,0
C25H28N4O4 0,1 H2O Wymaga C 66,7 H 6,3 N 12,4%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazoliny (300 mg, 0,93 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 49), węglanu potasu (385 mg, 2,79 mmol) i tosylanu (2S)-(-)-glicydylu (426 mg, 2,79 mmol) w DMF (15 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 2 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Następnie warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żółtą substancję stałą. Roztarto ją z eterem, odsączono i wysuszono, otrzymując (2S)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazolinę jako żółtą substancję stałą (277 mg, 78%).
1H NMR: (DMSO) 2,40 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H) 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) i 10,98 (s, 1H)
MS-ESI: 378 (MH)+
P r z y k ł a d 305
Mieszaninę (2R)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (250 mg, 0,66 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 269), i pirolidyny (1,5 ml) w THF (10 ml) mieszano w temperaturze 75°C przez 3 godziny pod osłoną atmosfery azotu, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym przy gradientowym eluowaniu dichlorometanem/metanolowym roztworem amoniaku (7M) (100/0 do 90/10), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (165 mg, 55%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,60 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,57 (m, 6H), 4,11 (m, 6H), 4,95 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) i 11,00 (s, 1H)
MS-ESI: 450 (MH)+
140
PL 199 802 B1
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,8 H 6,3 N 12,4
C25H28N4O4 0,1 H2O Wymaga C 66,7 H 6,3 N 12,4%
P r z y k ł a d 306
Mieszaninę (2S)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (250 mg, 0,66 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 304), i izopropyloaminy (1,5 ml) w THF (10 ml) mieszano w temperaturze 75°C przez 18 godzin pod osłoną atmosfery azotu, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym przy gradientowym eluowaniu dichlorometanem/metanolowym roztworem amoniaku (7M) (100/0 do 90/10), otrzymując (2S)-7-(2-hydroksy-3-(izopropyloamino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (210 mg, 73%).
1H NMR: (DMSO-d6) 0,99 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,66 (m, 3H), 4,07 (m, 6H), 5,08 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) i 11,03 (s, 1H)
MS-ESI: 437 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 64,3 H 6,4 N 12,3
C24H28N4O4 0,5 H2O Wymaga C 64,7 H 6,6 N 12,6%
P r z y k ł a d 307
Mieszaninę (2R)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (250 mg, 0,66 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 269), i izopropyloaminy (1,5 ml) w THF (10 ml) mieszano w temperaturze 75°C przez 18 godzin pod osłoną atmosfery azotu, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym przy gradientowym eluowaniu dichlorometanem/metanolowym roztworem amoniaku (7M) (100/0 do 90/10), otrzymując (2R)-7-(2-hydroksy-3-(izopropyloamino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę (243 mg, 84%).
1H NMR: (DMSO-d6): 0,99 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,66 (m, 3H), 4,07 (m, 6H), 5,08 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) i 11,03 (s, 1H)
MS-ESI: 437 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 64,3 H 6,5 N 12,3
C24H28N4O4 0,5 H2O Wymaga C 64,7 H 6,6 N 12,6%
P r z y k ł a d 308
Azot barbotowano przez mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (400 mg, 1,19 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), węglanu potasu (476 mg, 3,45 mmol), 5-hydroksy-1-metyloindolu (220 mg, 1,5 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 291), i DMA (5,0 ml) przez 5 minut. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 90°C przez 3 godziny pod osłoną atmosfery azotu i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez roztarcie z metanolem, otrzymując 6-metoksy-4-(1-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (312 mg, 59%).
1H NMR: (CDCl3) 2,13 (m, 2H), 1,48 (t, 4H), 1,57 (t, 2H), 3,72 (t, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (s, 1H) 8,59 (s, 1H)
MS-ESI: 449 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,5 H 6,4 N 12,3
C25H28N4O4 0,1 H2O Wymaga C 66,7 H 6,3 N 12,4%
P r z y k ł a d 309
Azot barbotowano przez mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(2-piperydynoetoksy)chinazoliny (400 mg, 1,24 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 180), węglanu potasu (500 mg, 3,62 mmol), 5-hydroksy-1-metyloindolu (231 mg, 1,57 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 291), i DMA (5,0 ml) przez 5 minut. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 90°C przez 3 godziny pod osłoną atmosfery azotu, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez roztarcie z metanolem, otrzymując 6-metoksy-4-(1-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-piperydynopropoksy)chinazolinę (447 mg, 83%).
1H MMR: (CDCl3) 1,47 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,57 (t, 4H) 2,94 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 6,49 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,60 (s, 1H)
PL 199 802 B1
141
MS-ESI: 433 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 69,2 H 6,7 N 12,7
C25H28N4O3 Wymaga C 69,4 H 6,5 N 13,0%
P r z y k ł a d 310
Azot barbotowano przez mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazoliny (400 mg, 1,24 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 9), węglanu potasu (500 mg, 3,62 mmol), 5-hydroksy-1-metyloindolu (231 mg, 1,57 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 291), i DMA (5,0 ml) przez 5 minut. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 90°C przez 3 godziny pod osłoną atmosfery azotu i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy gradientowym eluowaniu dichlorometanem/metanolowym roztworem amoniaku (7M), (100/0 do 90/10), otrzymując 6-metoksy-4-(1-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę (247 mg, 44%).
1H MMR: (CDCl3) 1,81 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,56 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,45 (d, 1H), 7,09 (dd, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (s, 1H) i 8,59 (s, 1H)
MS-ESI: 433 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,5 H 6,3 N 12,4
C25H28N4O3 0,1 dichlorometan + 0,7 H2O
Wymaga C 66,7 H 6,6 N 12,4%
P r z y k ł a d 311
Azot barbotowano przez mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazoliny (114 mg, 0,34 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 67), węglanu potasu (141 mg, 1,02 mmol), 5-hydroksy-4-nitroindolu (60,5 mg, 0,34 mmol) i DMA (8,5 ml) przez 5 minut w temperaturze otoczenia. Następnie tę mieszaninę mieszano w temperaturze 90°C przez 4 godziny pod osłoną atmosfery azotu i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy gradientowym eluowaniu dichlorometanem/metanolem (100/0 do 95/5), a następnie dichlorometanem/metanolowym roztworem amoniaku (7M) (95/5), otrzymując częściowo oczyszczono olej. Ten olej dalej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy gradientowym eluowaniu octanem etylu/metanolowym roztworem amoniaku (95/5 do 80/20), otrzymując 6-metoksy-(4-nitroindol-5-iloksy)-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (63 mg, 39%).
1H NMR: (CDCl3) 1,46 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,95 (d, 1H) i 9,09 (s, 1H)
MS-ESI: 478 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 62,5 H 5,8 N 14,7
C25H27N5O5 Wymaga C 62,9 H 5,7 N 14,7%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Mieszaninę 5-metoksyindolo-2-karboksylanu etylu (8,15 g, 37,2 mmol), (wytworzonego sposobem opisanym w Heterocycles tom 43, nr 2, str. 263-266), kwasu azotowego zaadsorbowanego na żelu krzemionkowym (24 g) i dichlorometanu (150 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Dichlorometan usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt zmyto z krzemionki acetonem. Aceton odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano ponownie kwasem azotowym na krzemionce (1 g) jak wyżej i powtórzono procedurę przerobu, otrzymując 5-hydroksy-4-nitroindolo-2-karboksylan etylu (5,8 g, 59%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,33 (t, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 1H) i 12,45 (br s, 1H)
5-Hydroksy-4-nitroindolo-2-karboksylan etylu (1,0 g, 3,8 mmol) zawieszono w mieszaninie etanolu (20 ml) i wody (5 ml). Dodano wodorotlenek potasu (840 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C pod osłoną atmosfery azotu przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do temperatury otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ponownie rozpuszczono w wodzie (25 ml). pH doprowadzono do pH 2 przy użyciu wodnego roztworu kwasu solnego (2M). Otrzymany osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując kwas 5-metoksy-4-nitroindolo-2-karboksyłowy (790 mg). Użyto go bez dalszego oczyszczania. Surowy
142
PL 199 802 B1 kwas 5-metoksy-4-nitroindolo-2-karboksylowy (720 mg, 3,05 mmol), chinolinę (9 ml) i chromian miedzi (180 mg) mieszano razem. Azot łagodnie barbotowano przez mieszaninę przez 5 minut, po czym mieszaninę ogrzano szybko do 225°C i mieszano w tej temperaturze przez 40 minut pod osłoną atmosfery azotu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia, rozcieńczono octanem etylu (80 ml) i materiał nierozpuszczalny odsączono. Przesącz ekstrahowano dwukrotnie wodnym roztworem kwasu solnego (2M), a następnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę octanu etylu osuszono (MgSO4), odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem, otrzymując 5-metoksy-4-nitroindol (129 mg, 22%).
1H NMR: (CDCl3) 3,99 (s, 3H), 6,88 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,55 (d, 1H) i 8,38 (br s, 1H)
MS-ESI: 193 (MH)+
Roztwór 5-metoksy-4-nitroindolu (110 mg, 0,57 mmol) w dichlorometanie (12 ml) ochłodzono do -30°C pod osłoną atmosfery azotu. Dodano kroplami tribromek boru (0,74 ml 1M roztworu w dichlorometanie, 0,74 mmol), a następnie mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do 5°C, rozcieńczono dichlorometanem (5 ml), i wodą (10 ml). Po wymieszaniu przez 5 minut materiał nierozpuszczalny odsączono i warstwę dichlorometanową oddzielono, osuszono (MgSO4), i odparowano, otrzymując ciemny olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej dichlorometanem, otrzymując 5-hydroksy-4-nitroindol (68 mg, 67%).
1H NMR: (CDCl3) 6,95 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,63 (d, 1H) i 11,60 (br s, 1H)
MS-ESI: 177 (M-H)-
P r z y k ł a d 312
6-Metoksy-(4-nitroindol-5-iloksy)-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (45 mg 0,094 mmol), (wytworzoną jak opisano w Przykładzie 311), etanol (20 ml) i 10% pallad na węglu uwodorniano w temperaturze 45°C i pod ciś nieniem 1 atmosfery wodoru przez 3,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia, katalizator odsączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy gradientowym eluowaniu dichlorometanem/metanolowym roztworem amoniaku (7M) (100/0 do 95/5), otrzymując 4-(4-amino-indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (39 mg, 87%).
1H NMR: (CDCl3) 1,39 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,43 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 4,84 (br s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,45 (br s, 1H) i 8,98 (s, 1H)
MS-ESI: 448 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 64,0 H 6,4 N 14,4
C25H29N5O3 0,3 H2O + 0,4 dichlorometan
Wymaga C 63,6 H 6,3 N 14,4%
P r z y k ł a d 313
Mieszaninę 4-chloro-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazoliny (227 mg, 0,68 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 67), 5-hydroksy-1H-pirolo[2,3-b]pirydyny (100 mg, 0,75 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 182), i wę glanu potasu (350 mg, 2,5 mmol) w DMF (4 ml) mieszano w temperaturze 95°C przez 6 godzin i zostawiono do ostygnię cia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 1,0N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i mieszano w temperaturze otoczenia przez parę minut. Otrzymany osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu, otrzymując surowy produkt. Oczyszczono go metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu początkowo dichlorometanem/metanolem (85/15) w celu wydzielenia mniej polarnego zanieczyszczenia, a następnie dichlorometanem/metanolem/0,88 amoniakiem (100/8/1) w celu wydzielenia związku docelowego. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując białą substancję stałą, którą roztarto z acetonem, odsączono i wysuszono, otrzymując 6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-4-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-5-yloksy)chinazolinę (58 mg, 20%).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,47 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,49 (s, 1H) i 11,76 (br s, 1H)
MS-ESI: 434 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 63,9 H 6,4 N 15,4
C24H27N5O3 1,0 H2O Wymaga C 63,8 H 6,5 N 15,5%
PL 199 802 B1
143
P r z y k ł a d 314
Do roztworu 7-(3-bromopropoksy)-4-(1H-indol-5-iloksy)-6-metoksychinazoliny (200 mg, 0,47 mmol) w chlorku metylenu dodano 4-piperydynopiperydynę (237 mg, 1,41 mmol) i reakcję ogrzewano w temperaturze 40°C przez 1 godzinę. Dodano dalszą porcję 4-piperydynopiperydyny (100 mg, 0,59 mmol) i reakcję ogrzewano przez dalsze 2 godziny. Reakcję oczyszczono metodą chromatografii rzutowej przy eluowaniu od chlorku metylenu do 15% metanolu/chlorku metylenu (+ 1% wodorotlenku amonu). Produkt odparowano, roztarto z eterem i odsączono, otrzymując 4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-piperydyno)piperydynopropoksy)chinazolinę (200 mg, 83%) jako żółtą substancję stałą.
1H NMR: (CDCl3) 1,48-2,18 (m, 19H), 2,58 (t, 2H), 3,06 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,59 (s, 1H)
MS: 516 (MH)+
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Do roztworu 7-hydroksy-4-(1H-indol-5-iloksy)-6-metoksychinazoliny (1 g, 3,2 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 107), w DMF (50 ml) dodano sproszkowany węglan potasu (1,32 g, 9,6 mmol) i 1,3-dibromopropan (6,43 g, 32 mmol). Reakcję ogrzewano w temperaturze 50°C przez 2 godziny. Materiał nieorganiczny odsączono, a następnie usunięto DMF. Pozostałość podzielono między chlorek metylenu/wodę. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad MgSO4, przesączono, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej przy eluowaniu od chlorku metylenu do 5% metanolu/95% chlorku metylenu. Produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, roztarto z eterem i otrzymaną substancję stałą odsączono, otrzymując 7-(3-bromopropoksy)-4-(1H-indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę (900 mg, 66%) jako białą substancję stałą.
1H NMR: (CDCl3) 2,46-2,57 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,38 (t, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,62 (s, 1H)
MS: 428 (MH)+
P r z y k ł a d 315
Do roztworu 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)chinazoliny (225 mg, 0,7 mmol), (wytworzonego jak opisano w Przykładzie 49), w DMF dodano sproszkowany węglan potasu (290 mg, 2,1 mmol) i (5S)-5-(p-toluenosulfonylometylo)-1-metylo-2-pirolidynon (340 mg, 1,2 mmol). Następnie reakcję ogrzewano w temperaturze 95°C przez 5 godzin. Materiał nieorganiczny odsączono i DMF usunięto przez odparowanie. Następnie pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu od chlorku metylenu do 12% metanolu/88% chlorku metylenu (+ 1% wodorotlenku amonu). Produkt odparowano, roztarto z eterem i odsączono, otrzymując (5S)-6-metoksy-4-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-7-(1-metylo-2-oksopirolidyn-5-ylometoksy)chinazolinę (100 mg, 33%) jako białą substancję stałą.
1H NMR: (DMSO-d6) 1-84-1,96 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,43-2,53 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,98 (s, 4H), 4,22 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,98 (br s, 1H)
MS: 429 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 64,4 H 5,4 N 12,6
C24H24N4O4 0,8 H2O Wymaga C 64,5 H 5,8 N 12,5%
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
(5S)-5-(p-Toluenosulfonylometylo)-2-pirolidynon (0,8 g, 3 mmol) rozpuszczono w suchym THF i ochłodzono do -70°C. Powoli dodano diizopropyloamidek litu i reakcję mieszano przez 20 minut przed dodaniem jodku metylu (2 ml, nadmiar). Reakcję zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia przez ponad 2 godziny. Reakcję podzielono między octan etylu i wodę, warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej przy eluowaniu od chlorku metylenu do 5% metanolu/95% chlorku metylenu i produkt odparowano, otrzymując (5S)-5-(p-toluenosulfonylometylo)-1-metylo-2-pirolidynon (340 mg, 40%) jako brunatny olej.
1H NMR: (CDCl3) 2,10-2,44 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,30-3,54 (m, 1H), 4,04 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,78 (d, 2H)
MS: 284 (MH)+
P r z y k ł a d 316
Do roztworu 7-hydroksy-4-(1H-indol-5-iloksy)-6-metoksychinazoliny (600 mg, 1,95 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 107), w DMF (20 ml) dodano sproszkowany węglan potasu (540 mg, 3,9 mmol) i (5S)-5-(p-toluenosulfonylometylo)-2-pirolidynon (580 mg,
144
PL 199 802 B1
2,16 mmol). Następnie reakcję ogrzewano w temperaturze 100°C przez 4 godziny. Materiał nieorganiczny odsączono i DMF usunięto przez odparowanie. Następnie pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu od chlorku metylenu do 12% metanolu/88% chlorku metylenu (+ 1% wodorotlenku amonu). Produkt odparowano, roztarto z eterem i odsączono, otrzymując (5S)-4-(1H-indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-oksopirolidyn-5-ylometoksy)chinazolinę (240 mg, 31%) jako białą substancję stałą.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,87-2,48 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,38-7,49 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,50 (s, 1H)
MS: 405 (MH)+
P r z y k ł a d 317
Do roztworu 7-hydroksy-4-(1H-indol-5-iloksy)-6-metoksychinazoliny (500 mg, 2,6 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 107), w DMF (20 ml) dodano sproszkowany węglan potasu (1,08 g, 7,8 mmol) i (5R)-5-(p-toluenosulfonylometylo)-2-pirołidynon (1,13 g, 4,2 mmol). Następnie reakcję ogrzewano w temperaturze 90°C przez 4 godziny. Materiał nieorganiczny odsączono i DMF usunięto przez odparowanie. Następnie pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu od chlorku metylenu do 12% metanolu/88% chlorku metylenu (+ 1% wodorotlenku amonu). Małą porcję chromatografowano ponownie stosując ten sam gradient. Produkt odparowano, roztarto z eterem i odsączono, otrzymując (5R)-4-(1H-indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-oksopirolidyn-5-ylometoksy)chinazolinę (70 mg, 6,5%) jako białą substancję stałą.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,64-2,45 (m, 4H), 3,78 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,38-7,48 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,73 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 11,18 (br s, 1H)
MS: 405 (MH)+
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Do roztworu (5R)-5-hydroksymetylo-2-pirolidynonu (5,0 g, 43 mmol) w chlorku metylenu (100 ml) dodano 4-dimetyloaminopirydynę (15,7 g, 129 mmol) i chlorek p-toluenosulfonylu (9,0 g, 47 mmol). Reakcję mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Następnie reakcję przemyto 1M kwasem solnym i warstwę organiczną oddzielono. Następnie osuszono ją nad MgSO4, przesączono i odparowano, otrzymując (5R)-5-(p-toluenosulfonylometylo)-2-pirolidynon (10,3 g, 89%) jako białą substancję stałą.
1H NMR: (CDCl3) 1,68-1,86 (m, 1H), 2,16-2,38 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,86-3,96 (m, 2H), 4,08 (dd, 1H), 6,20 (br s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,80 (d, 2H)
MS: 270 (MH)+
P r z y k ł a d 318
Do zawiesiny 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)chinazoliny (1,36 g, 4,24 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 49), w DMF (70 ml), dodano węglan potasu (2,34 g, 17,0 mmol, 4 eq.), a następnie (5R)-5-(p-toluenosulfonylometylo)-2-pirolidynon (1,25 g, 4,66 mmol, 1,1 eq.), (wytworzony jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 317), i otrzymaną żółtą zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia. Po 4 godzinach zostało nieco materiału wyjściowego i dodano dalszy (5R)-5-(p-toluenosulfonylometylo)-2-pirolidynon (0,57 g, 2,12 mmol, 0,5 eq.). Reakcję ogrzewano w temperaturze wrzenia przez dalsze 2 godziny, co spowodowało zużycie materiału wyjściowego. Reakcję ochłodzono do temperatury otoczenia, nieorganiczną pozostałość odsączono, a przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brunatny olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (chlorek metylenu/metanol, (100/0 do 90/10)), otrzymując jasnobrunatny olej. Roztarcie z eterem dało gęsty olej, który po chromatografii przy eluowaniu jak wyżej dał żółty olej. Roztarcie tego oleju z eterem dało pierwszy rzut (5R)-6-metoksy-4-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-7-(2-oksopirolidyn-5-ylometoksy)chinazoliny (5 mg) jako białawej substancji stałej (ok. 90% czystości według NMR). Chromatografia pozostałości (przy eluowaniu jak wyżej), a następnie roztarcie z eterem dało dalsze rzuty (5R)-6-metoksy-4-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-7-(2-oksopirolidyn-5-ylometoksy)chinazoliny jako białej substancji stałej (180 mg, >95% czystości według NMR), jako białawą substancję stałą (500 mg, ca. 95% czystości według NMR).
1H NMR: (DMSO-d6) 1,8-2,2 (m, 5H), 2,4 (s, 3H), 4,0 (br s, 3H), 4,1-4,2 (m, 2H), 6,1 (br s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,0 (br s, 1H)
MS: 419 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 60,8 H 5,3 N 12,1
C23H22N4O4 2 H2O Wymaga C 60,8 H 5,7 N 12,3%
PL 199 802 B1
145
P r z y k ł a d 319
Do roztworu 7-hydroksy-6-metoksy-4-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)chinazoliny (4,8 g, 15,7 mmol), (wytworzonej jak opisano w Przykładzie 49), w DMF (100 ml), dodano węglan potasu (6,5 g, 47 mmol) i 3-chloropropylopiperydynę (3,3 g, 20,4 mmol). Nastę pnie reakcję ogrzewano do 100°C przez 4 godziny. Materiał nieorganiczny odsączono i DMF usunięto przez odparowanie. Następnie pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu od chlorku metylenu do 10% metanolu/90% chlorku metylenu (+ 1% wodorotlenku amonu). Odpowiednie frakcje zatężono i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Dodano heksan i odsączono osad. Przesącz odparowano, a pozostałość roztarto z eterem i odsączono, otrzymując 6-metoksy-4-(1-(3-piperydynopropylo)-1H-indol-5-iloksy)-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę (170 mg, 1,9%) jako białą substancję stałą.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,38 (br s, 4H), 1,50 (br s, 8H), 1,92 (m, 4H), 2,14-2,48 (m, 12H), 3,98 (s, 3H), 4,24 (t, 4H), 6,43 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,44 (s, 1H)
MS: 558 (MH)+
P r z y k ł a d 320
Mieszaninę (2R)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (6,201 g, 16,4 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 269), i piperydyny (4,8 ml, 49,3 mmol) w DMF (100 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 24 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostał ość oczyszczono na ż elu krzemionkowym, przy eluowaniu dichlorometanem, dichlorometanem/metanolem (95/5), a następnie dichlorometanem/metanolem/0,880 wodnym roztworem amoniaku (89:10:1). Następnie produkt rekrystalizowano z acetonitrylu, otrzymując (2R)-6-metoksy-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-7-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)chinazolinę (3,33 g, 44%) jako białawą substancję stałą.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,35 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 2,30-2,40 (m, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H) 7,30 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) i 10,98 (br s, 1H)
MS-ESI: 463 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,5 H 6,6 N 12,0
C26H30N4O4 0,4 H2O Wymaga C 66,5 H 6,6 N 11,9%
P r z y k ł a d 321
Mieszaninę (2S)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(oksiran-2-ylometoksy)chinazoliny (175 mg, 0,46 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 304), i piperydyny (0,14 ml, 1,39 mmol) w DMF (5 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 24 godziny i zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostał o ść oczyszczono na ż elu krzemionkowym, przy gradientowym eluowaniu dichlorometanem, dichlorometanem/metanolem (95/5), a następnie dichlorometanem/metanolem/0,880 wodnym roztworem amoniaku (89:10:1). Następnie produkt rekrystalizowano z acetonitrylu, otrzymując (2S)-6-metoksy-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-7-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)chinazolinę (88 mg, 41%) jako białawą substancję stałą.
1H NMR: (DMSO-d6) 1,35 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 2,30-2,40 (m, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H) 7,30 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) i 10,98 (br s, 1H)
MS-ESI: 463 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 66,2 H 6,8 N 11,9
C26H30N4O4 0,5 H2O Wymaga C 66,2 H 6,6 N 11,9%
P r z y k ł a d 322
146
PL 199 802 B1
Roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)chinazoliny (1,22 g, 3,65 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 241), 4-fluoro-5-hydroksy2-mety-loindolu (723 mg, 4,38 mmol), (wytworzonego jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 237), w DMF (20 ml) zawierającym węglan potasu (756 mg, 5,48 mmol) mieszano w temperaturze 95°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (9/1), a następnie chlorkiem metylenu/metanolem/metanolem nasyconym amoniakiem (90/5/5). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu/octanie etylu i najmniejszej ilości metanolu, przesączono i substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, otrzymując 4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)chinazolinę (1,06 g, 62%).
MS-ESI: 465 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 1,1-1,3 (m, 2H); 1,35-1,5 (m, 1H); 1,6-1,9 (m, 6H); 2,12 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
P r z y k ł a d 323
Wodorek sodu (71 mg, 1,8 mmol) dodano do 5-hydroksy-2-metylobenzimidazolu (204 mg, 0,89 mmol) w bezwodnym DMF (2,5 ml) pod osłoną atmosfery argonu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 10 minut. Dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinazolinę (200 mg, 0,89 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 95°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono (MgSO4), dodano krzemionkę i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymany proszek umieszczono na szczycie jednorazowej kolumny z krzemionką (Isolute) i produkt eluowano stosując gradient metanolu/dichlorometanu (3/97, 5/95, 8/92). Odparowanie rozpuszczalnika dało 6,7-dimetoksy-4-(2-metylo-1H-benzimidazol-6-iloksy)chinazolinę (145 mg, 48%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,50 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 7,05 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,50 (s, 1H)
MS-ESI: 337 (MH)+
P r z y k ł a d 324
7-Hydroksychinazolinę (87 mg, 0,6 mmol) i węglan potasu (110 mg, 0,8 mmol) dodano do 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (180 mg, 0,53 mmol), (wytworzonej jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 1), w zawiesinie w DMF (3 ml) pod osłoną atmosfery argonu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 100°C przez 90 minut. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia reakcję rozcieńczono octanem etylu i nasyconym roztworem chlorku amonu. Fazę wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu, połączono fazy organiczne, osuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując gradient metanolu/dichlorometanu (3/97, 4/96, 5/95). Odparowanie rozpuszczalnika i roztarcie substancji stałej z eterem dało 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(chinazolin-7-yloksy)chinazolinę (197 mg, 83%).
1H NMR: (DMSO-d6) 2,01 (t, 2H); 2,47 (m, 4H); 2,49 (m, 2H); 3,60 (m, 4H); 4,01 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 9,34 (s, 1H); 9,69 (s, 1H)
MS-ESI: 448 (MH)+
Analiza elementarna: Stwierdzono C 63,4 H 5,7 N 15,6
C24H25N5O4 0,4 H2O Wymaga C 63,4 H 5,7 N 15,4%
PL 199 802 B1
147
Materiał wyjściowy wytworzono jak następuje:
Nikiel Raney'a (około 200 mg), (przemyty kilka razy etanolem), dodano do roztworu 7-hydroksy-4-tiometylochinazoliny (400 mg, 2,08 mmol), (Tet. Lett. 1999, 400, 3881), i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Dodano nikiel Raney'a (100 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez dalszą 1 godzinę. Mieszaninę przesączono, przemyto etanolem i substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (97/3, a następnie 96/4), otrzymując 7-hydroksychinazolinę (62 mg, 20%).
P r z y k ł a d 325
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 201, 7-hydroksy-4-(indol-6-iloamino)-6-metoksychinazolinę (98 mg, 0,32 mmol), (wytworzoną jak opisano dla materiału wyjściowego w Przykładzie 217), poddano reakcji z 5-(2-hydroksyetylo)-4-metylotiazolem (69 mg, 0,48 mmol), otrzymując 6-metoksy-4-(indol-6-iloamino)-7-(2-(4-metylotiazol-5-ilo)etoksy)chinazolinę (47 mg, 34%).
MS-ESI: 432 (MH)+ 1H NMR: (DMSO-d6) 2,4 (s, 3H); 3,3 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,25-7,4 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
P r z y k ł a d 326
Następujący tekst ilustruje przykładowe farmaceutyczne postacie dawkowania zawierające związek o wzorze II, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól (dalej określane jako związek X), do stosowania terapeutycznego lub profilaktycznego u ludzi:
(a) Tabletka I mg/tabletkę
Związek X 100,00
Laktoza Ph. Eur. 182,75
Kroskarmeloza sodowa 12,00
Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% wag./obj. pasty) 2,25
Stearynian magnezu 3,00 (b) Tabletka II mg/tabletkę
Związek X 50,00
Laktoza Ph. Eur. 223,75
Kroskarmeloza sodowa 6,00
Skrobia kukurydziana 15,00
Poliwinylopirolidon (5% wag./obj. pasty) 2,25
Stearynian magnezu 3,00 (c) Tabletka III mg/tabletkę
Związek X 1,00
Kroskarmeloza sodowa 4,00
Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% wag./obj. pasty) 0,75
Stearynian magnezu 1,00 (d) Kapsułka mg/kapsułkę
Związek X 10,00
Laktoza Ph. Eur. 488,50
Stearynian magnezu 1,50
148
PL 199 802 B1 (50 mg/ml)
5,00%
15,00% obj.
4,50% (10 mg/ml)
1,00%
3,60%
15,00% obj.
(1 mg/ml, zbuforowany do pH 6)
0,10%
2,26%
0,38%
3,50% (e) Zastrzyk I
Związek X
1N Roztwór wodorotlenku sodu
0,1N Kwas solny (doprowadzający pH do 7,6)
Glikol polietylenowy 400
Woda do wstrzyknięć do 100% (f) Zastrzyk II
Związek X
Fosforan sodu BP
0,1N Roztwór wodorotlenku sodu
Woda do wstrzyknięć do 100% (g) Zastrzyk III
Związek X
Fosforan sodu BP
Kwas cytrynowy
Glikol polietylenowy 400
Woda do wstrzyknięć do 100%
Uwaga
Powyższe postacie użytkowe można otrzymać typowymi procedurami znanymi w farmaceutyce Tabletki (a)-(c) mogą być typowymi sposobami pokryte powłoką chroniącą przed działaniem soku żołądkowego, na przykład z wytworzeniem powłoki octanu ftalanu celulozy.
Zastrzeżenia patentowe
Claims (26)
1) grupa X11 * * * * * * * 19C1-3alkilo (gdzie X19 oznacza -O-, -SO2- lub -NR115SO2- (gdzie R115 oznacza atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową);
1 (gdzie pierścień C, R1 i n mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1, Z oznacza Zb jak zdefiniowano w zastrz. 1, a (R2)s oznacza R2a jak zdefiniowano w zastrz. 1, zaś X1 ma znaczenie zdefiniowane w niniejszym punkcie) ze zwią zkiem o wzorze VI:
R5-L1 (VI) (gdzie R5 ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1 i L1 ma znaczenie zdefiniowane niniejszym);
1) atom wodoru, grupa oksiranyloC1-4alkilowa lub C1-5alkilowa, która może być niepodstawiona lub która może być podstawiona jedną lub więcej grup wybranych spośród atomu chloru;
PL 199 802 B1
149
1) grupa C1-5alkilowa, która może być niepodstawiona lub która może być podstawiona jedną lub więcej grup wybranych z grupy hydroksylowej;
1. Związek o wzorze II:
w którym:
pierścień C oznacza grupę chinolinylową, naftylową, benzodioksolilową, indazolilową, benzotiazolilową, dihydroindenylową, chromenylową, benzoksazynylową, dihydrobenzoksazynylową, indolilową, chinazolinylową, benzimidazolilową, tetrahydrochinolinylową, karbazolilową, dihydroindolilową lub 1H-pirolo[2,3-b]pirydynylową;
n wynosi 0, 1, 2 lub 3;
R1 oznacza atom wodoru, grupę okso, atom fluorowca, grupę hydroksylową, C1-4alkoksylową,
C1-4alkilową, C1-4alkanoilową, C1-4fluorowcoalkilową, cyjanową, aminową, nitrową, C1-4alkoksykarbonylową, karbamoilową, karboksylową lub grupę R56X10 (gdzie X10 oznacza wiązanie bezpośrednie lub 56
-O-), i R56 jest wybrany z jednej z następujących grup:
2) grupa NR116R117 (gdzie każdy z R116 i R117, które mogą być takie same lub różne, oznacza atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową);
2 5 1 5 (c) związek o wzorze II lub jego sól, gdzie R2 oznacza R5X1, gdzie R5 ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1 i X1 oznacza -O-, wytwarza się przez reakcję związku o wzorze VII:
ze związkiem o wzorze VIII:
R5-X1-H (VIII)
PL 199 802 B1
153 (gdzie R1, R5, pierścień C i n mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1, Z oznacza Zb jak zdefiniowano w zastrz. 1, a (R2)s oznacza R2a jak zdefiniowano w zastrz. 1, zaś L1 i X1 mają znaczenia zdefiniowane niniejszym);
(d) związek o wzorze II lub jego sól, gdzie R2 oznacza R5X1, gdzie X1 ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1 i R5 oznacza C1-5alkiloR113, gdzie R113 jest wybrany z jednej z następujących grup:
2 5 1 5 (b) związek o wzorze II lub jego sól, w których R2 oznacza R5X1, gdzie R5 ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1 i X1 oznacza -O-, wytwarza się przez reakcję związku o wzorze V:
2. Związek według zastrz. 1, w którym pierścień C oznacza grupę indolilową lub chinolinylową.
2) grupa C1-5alkiloX2C(O)R11 (gdzie X2 oznacza -NR12- (gdzie R12 oznacza grupę C1-3alkilową) i R11 oznacza -OR15 (gdzie R15 oznacza grupę C1-5alkilową));
2 11 2 12 12
2 5 1 1
R2 oznacza grupę hydroksylową, C1-3alkoksylową, lub R5X1- (gdzie X1 oznacza wiązanie bezpośrednie lub -O-), i R5 jest wybrany z jednej z następujących grup:
2) grupa C1-5alkiloX12R67 (gdzie X12 oznacza -NR72- (gdzie R72 oznacza grupę C1-3alkilową) i R67 oznacza grupę C1-3alkilową);
3) grupa X20C1-5alkiloX5R22 (gdzie X20 oznacza -O-, zaś X5 i R22 * * * * * mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1);
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R1 oznacza grupę metylową, atom fluoru, chloru lub bromu.
3) grupa C1-5alkiloX3R16 (gdzie X3 oznacza -O-, -SO2-,-NR20SO2- lub -NR21- (gdzie każdy z R20 i R21 niezależnie oznacza atom wodoru, grup ę C1-3alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową ) i R16 oznacza atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub piperydynylową, która to grupa C1-3alkilowa może mieć 1 podstawnik wybrany z grupy C1-4alkoksylowej i która to grupa piperydynylową może mieć 1 podstawnik wybrany z grupy C1-4cyjanoalkilowej i C1-4alkoksykarbonylowej);
3) grupa C1-5alkiloR79 (gdzie R79 oznacza grupę piperydynylową, która może mieć jeden podstawnik wybrany z grupy C1-4cyjanoalkilowej);
4) grupa R28 (gdzie R28 ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1);
4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę, 4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę, 4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę, 4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę, 4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)chinazolinę, (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę, i 4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)chinazolinę, lub jego sól.
4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę,
4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę,
4-(6-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę,
4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę,
4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(6-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę, lub jego sól.
4-(3-fluoro-chinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę,
4-(3-fluoro-chinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę,
4-(4-bromoindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę, (2R)-6-metoksy-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-7-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)chinazolinę, (5R)-6-metoksy-4-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-7-(2-oksopirolidyn-5-ylometoksy)chinazolinę,
4-(indol-6-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydyloksy)etoksy)chinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)chinazolinę,
4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)chinazolinę,
4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-(pirolidynylo)propoksy)chinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(1-metyłopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(indol-6-iloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(piperydyn-1-ylo)etoksy)chinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(piperydyn-2-ylo)etoksy)chinazolinę,
4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-3-ylometoksy)chinazolinę,
4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy)chinazolinę,
4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(piperydyn-1-ylo)etoksy)chinazolinę,
4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę,
4-(indol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę,
4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę,
4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
4-(4-chlorochinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę,
4. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym n wynosi 0, 1 lub 2.
4) grupa C1-5alkiloX4C1-5alkiloX5R22 (gdzie każdy z X4 i X5 oznacza -O-) i R22 oznacza grupę C1-3alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową;
5) grupa X21R29 (gdzie X21 oznacza -O-, -S- lub -NR123- (gdzie R123 oznacza grupę C1-3alkilową) i R29 ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1); i
5. Związek według zastrz. 1, w którym R2 nie ma żadnego z następujących znaczeń: atom wodoru, podstawiona lub niepodstawiona grupa C1-5alkilowa, C1-5alkoksylowa lub fenyloC1-5alkoksylowa; lub jego sól.
5) grupa C1-5alkiloR28 (gdzie R28 oznacza nasyconą grupę heterocykliczną (połączoną przez atom węgla lub azotu) wybraną z grupy obejmującej grupę piperazynylową, morfolinylową, tiomorfolinylową, pirolidynylową, piperydynylową, i dioksanylową, która to grupa heterocykliczna może mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę okso, hydroksylową, C1-4cyjanoalkilową, C1-4alkilową, C1-4hydroksyalkilową, C1-4alkoksylową, C1-4alkoksyC1-4alkilową, C1-4alkilosulfonyloC1-4-alkilową, C1-4alkoksykarbonylową i grupę -(-O-)f(C1-4alkilo)gpierścieńD (gdzie f wynosi 0, g wynosi 0 lub 1 i pierścień D oznacza grupę pirolidynylową, piperydynylową lub morfolinylową));
6) grupa R29 (gdzie R29 ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1);
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-5-yloksy)chinazolinę, (2S)-6-metoksy-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-7-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)chinazolinę, i
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(1-(2-morfolinoetylo)piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(1-(2-(pirolidyn-1-ylo)etylo)piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę, (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę, (2R)-7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę, (2R)-7-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę, (2S)-7-(2-hydroksy-3-((N,N-diizopropylo)amino)propoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę, (2S)-7-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę, (2R)-7-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę, (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę, (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę, (2R)-7-(2-hydroksy-3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(4-pirydyloksy)etoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)etoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(piperydyn-4-yloksy)etoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(piperydyn-4-ylometoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-((2-(2-pirolidyn-1-yloetylo)karbamoilo)winylo)chinazolinę,
6-metoksy-7-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylometoksy)-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy)etoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(N-metylo-N-(4-pirydylo)amino)etoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-piperydynoetoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(1-metylopiperydyn-3-ylometoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-morfolinoetoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-metylosulfonylopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(N-metyloamino)etoksy)chinazolinę, i
6-metoksy-4-(3-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-4-(6-trifluorometyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(2-(2-morfolinoetoksy)etoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-4-(2-trifluorometyloindol-5-iloksy)chinazolinę, (R,S)-4-(3-fluorochinolin-7-yloksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-4-(2-trifluorometyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-((1-(2-metylosulfonyloetylo)piperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-4-(4-metylochinolin-7-yloksy)-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(4-metyłochinolin-7-yloksy)chinazolinę,
150
PL 199 802 B1
6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-3-ylo)metoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)-4-(2-naftyloksy)chinazolinę,
6. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
6,7-dimetoksy-4-(1-naftyloksy)chinazolinę i 6,7-dimetoksy-4-(2-naftyloksy)chinazolinę; lub jego sól.
6) R28 (gdzie R28 ma znaczenie zdefiniowane niniejszym)
7) grupa X9C1-4alkiloR28 (gdzie X9 i R28 mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1); i
7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(3-(N,N-dietyloamino)-2-hydroksypropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(2-hydroksy-3-pirolidyn-1-ylopropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(2-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylometoksy)-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę,
7-(3-(N,N-dietyloamino)propoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę,
7-(3-(N,N-dimetyloamino)propoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę,
7-(2-(1-(2-cyjanoetylo)piperydyn-4-yloksy)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
PL 199 802 B1
151
7-((1-cyjanometylo)piperydyn-4-ylometoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
7-(2-hydroksy-3-(izopropyloamino)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę, lub jego sól.
7-(2-hydroksy-3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(3-(etylosulfonylo)propoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(2-(N,N-dietyloamino)etoksy)-4-(indol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę,
7-(3-(N,N-dimetyloamino)propoksy)-4-(2,3-dimetyloindol-5-iloksy)-6-metoksychinazolinę,
7-(3-(metylosulfonylo)propoksy)-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(2-(N,N-dietyloamino)etoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(3-N,N-dimetyloaminopropoksy)-6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)chinazolinę,
7-(3-(1,1-dioksotiomorfolino)propoksy)-6-metoksy-4-(chinolin-7-yloksy)chinazolinę,
7) grupa C2-5alkenyloR28 (gdzie R28 ma znaczenie zdefiniowane niniejszym);
8) grupa R54(C1-4alkilo)q(X9)rR55 (gdzie q, r, X9, R54 i R55 mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1); wytwarza się przez poddanie związku o wzorze IX:
(gdzie X1 ma znaczenie zdefiniowane niniejszym, R1, pierścień C i n mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1, Z oznacza Zb jak zdefiniowano w zastrz. 1, a (R2)s oznacza R2a jak zdefiniowano w zastrz. 1, zaś L1 ma znaczenie zdefiniowane niniejszym) reakcji ze zwią zkiem o wzorze X:
R113-H (X)
113 (gdzie R113 ma znaczenie zdefiniowane niniejszym);
oraz, gdy potrzebna jest sól związku o wzorze II, reakcję otrzymanego związku z kwasem lub zasadą z wytworzeniem dzięki temu pożądanej soli.
8. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
8) grupa C1-5alkiloR29 (gdzie R29 oznacza grupę fenylową lub 5-6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną (połączoną przez atom węgla lub azotu) wybraną z grupy obejmującej grupę furylową, pirydylową, triazolilową, tiazolilową, pirydazynylową i imidazolilową, która to grupa fenylowa lub aromatyczna grupa heterocykliczna może mieć jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę atom fluorowca i grupę C1-4alkilową);
9 28 9 28
9. Związek według zastrz. 1 w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
152
PL 199 802 B1
9 28 9 28
9) grupa C1-5alkiloX6R29 (gdzie X6 oznacza -O-, -S- lub -NR38- (gdzie R38 oznacza grupę C1-3-alkilową) i R29 ma znaczenie zdefiniowane niniejszym);
10. Sposób wytwarzania związku o wzorze II, jak określono w zastrz. 1, lub jego soli, znamienny tym, że obejmuje:
(a) reakcję związku o wzorze III:
(gdzie (R2)m oznacza R2 i R2a jak zdefiniowano w zastrz. 1 i L1 oznacza grupę opuszczającą), ze związkiem o wzorze IV:
(gdzie pierścień C, R1 i n mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1, a Z oznacza Zb jak zdefiniowano w zastrz. 1);
10) grupa C1-4alkiloX9C1-4alkiloR28 (gdzie X9 oznacza -O-, -C(O)NR50- lub -NR53- (gdzie R50 i R53 oznaczają atomy wodoru) i R28 ma znaczenie zdefiniowane niniejszym);
11. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką lub nośnikiem, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze II, jak określono w zastrz. 1, lub jego f armaceutycznie dopuszczaln ą sól.
11) grupa C2-5alkenylX9C1-4alkiloR28 (gdzie X9 i R28 mają znaczenia zdefiniowane niniejszym);
12. Zastosowanie związku o wzorze II, jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu stanów chorobowych związanych z rozwojem naczyń i/lub zwię kszoną przenikalnoś cią naczyń , takich jak rak, cukrzyca, ł uszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, mięsak Kaposiego, naczyniak krwionośny, nefropatie ostre i przewlekłe, ogniska miażdżycowe, nawrót zwężenia tętnic, choroby autoimmunologiczne, ostre zapalenie, nadmierne bliznowacenie i zrosty, endometrioza, dysfunkcyjne krwawienie maciczne i choroby oczne z rozrostem naczyń siatkówki, u zwierzęcia ciepłokrwistego, takiego jak człowiek.
12) grupa C1-4alkiloR54(C1-4alkilo)q(X9)rR55 (gdzie X9 ma znaczenie zdefiniowane niniejszym, q wynosi 0 lub 1, r wynosi 0, R54 oznacza grupę piperydynylową i R55 jest wybrany z grupy obejmującej grupę pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową);
i dodatkowo gdzie dowolna grupa C1-5alkilowa w R5X1- może mieć jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy hydroksylowej);
Zb oznacza -O-;
R2a oznacza atom wodoru, grupę C1-3alkoksylową lub R5a(CH2)zaX1a (gdzie R5a oznacza grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej grupę piperydynylową lub piperazynylową, która to grupa heterocykliczna może mieć 1 podstawnik wybrany z grupy C1-4cyjanoalkilowej, za oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4 i X1a oznacza -O-));
przy czym R2 nie oznacza atomu wodoru i wyklucza się związki:
13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że stan chorobowy stanowi rak.
14. Związek według zastrz. 1, który stanowi 6-metoksy-4-(2-metyloindol-5-iloksy)-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolina, lub jej sól.
15. Związek według zastrz. 1, który stanowi 4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)chinazolina, lub jej sól.
16. Związek według zastrz. 1, który stanowi 4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolina, lub jej sól.
17. Związek według zastrz. 1, który stanowi 4-(6-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolina, lub jej sól.
154
PL 199 802 B1
18. Związek według zastrz. 1, który stanowi 4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolina, lub jej sól.
19. Związek według zastrz. 1, który stanowi 4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolina, lub jej sól.
20. Związek według zastrz. 1, który stanowi 4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)chinazolina, lub jej sól.
21. Związek według zastrz. 1, który stanowi 4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-piperydynopropoksy)chinazolina, lub jej sól.
22. Związek według zastrz. 1, który stanowi 4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-((1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy)chinazolina, lub jej sól.
23. Związek według zastrz. 1, który stanowi 4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy)chinazolina, lub jej sól.
24. Związek według zastrz. 1, który stanowi 4-(4-fluoroindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)chinazolina, lub jej sól.
25. Związek według zastrz. 1, który stanowi (2R)-7-(2-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy)-4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksychinazolina, lub jej sól.
26. Związek według zastrz. 1, który stanowi 4-(4-fluoro-2-metyloindol-5-iloksy)-6-metoksy-7-(2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy)chinazolina, lub jej sól.
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 6,00 zł.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99400305 | 1999-02-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL350565A1 PL350565A1 (en) | 2002-12-16 |
PL199802B1 true PL199802B1 (pl) | 2008-10-31 |
Family
ID=8241873
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL381995A PL205557B1 (pl) | 1999-02-10 | 2000-02-08 | Pochodne indolu |
PL350565A PL199802B1 (pl) | 1999-02-10 | 2000-02-08 | Pochodne chinazoliny, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowania |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL381995A PL205557B1 (pl) | 1999-02-10 | 2000-02-08 | Pochodne indolu |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7074800B1 (pl) |
EP (3) | EP1553097B1 (pl) |
JP (3) | JP3893026B2 (pl) |
KR (2) | KR100838617B1 (pl) |
CN (2) | CN1167422C (pl) |
AT (2) | ATE298237T1 (pl) |
AU (1) | AU763618B2 (pl) |
BR (2) | BRPI0008128B8 (pl) |
CA (2) | CA2674803C (pl) |
CY (1) | CY1110979T1 (pl) |
CZ (3) | CZ306810B6 (pl) |
DE (2) | DE60020941T2 (pl) |
DK (2) | DK1154774T3 (pl) |
EE (3) | EE05345B1 (pl) |
ES (2) | ES2351699T3 (pl) |
HK (2) | HK1041212B (pl) |
HU (2) | HU230000B1 (pl) |
ID (1) | ID30552A (pl) |
IL (4) | IL144745A0 (pl) |
IS (2) | IS2512B (pl) |
MX (1) | MXPA01008182A (pl) |
NO (3) | NO321604B1 (pl) |
NZ (2) | NZ530832A (pl) |
PL (2) | PL205557B1 (pl) |
PT (2) | PT1553097E (pl) |
RU (1) | RU2262935C2 (pl) |
SI (2) | SI1154774T1 (pl) |
SK (3) | SK288378B6 (pl) |
TR (2) | TR200500745T2 (pl) |
UA (1) | UA73932C2 (pl) |
WO (1) | WO2000047212A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200106340B (pl) |
Families Citing this family (316)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EE05345B1 (et) * | 1999-02-10 | 2010-10-15 | Astrazeneca Ab | Kinasoliini derivaadid angiogeneesi inhibiitoritena |
PL203782B1 (pl) * | 1999-11-05 | 2009-11-30 | Astrazeneca Ab | Pochodne chinazoliny,sposoby ich wytwarzania,ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania |
WO2001066099A2 (en) * | 2000-03-06 | 2001-09-13 | Astrazeneca Ab | Use of quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
GB0008269D0 (en) * | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
KR20080027400A (ko) * | 2000-08-21 | 2008-03-26 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
JP2004511480A (ja) | 2000-10-13 | 2004-04-15 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
US6849625B2 (en) | 2000-10-13 | 2005-02-01 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity |
ATE399766T1 (de) | 2000-10-20 | 2008-07-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Stickstoff enthaltende aromatische heterozyklen |
DE60144284D1 (de) | 2000-11-01 | 2011-05-05 | Millennium Pharm Inc | Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
ATE430742T1 (de) | 2000-12-21 | 2009-05-15 | Smithkline Beecham Corp | Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren |
US7105682B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-12 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
US7102009B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-05 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
US6995162B2 (en) * | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
US6878714B2 (en) | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
TWI336328B (en) * | 2001-03-23 | 2011-01-21 | Bayer Healthcare Llc | Rho-kinase inhibitors |
ATE325795T1 (de) * | 2001-03-23 | 2006-06-15 | Bayer Corp | Rho-kinase inhibitoren |
ES2312557T3 (es) | 2001-04-19 | 2009-03-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
US7132427B2 (en) | 2001-06-21 | 2006-11-07 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinazolines and uses thereof |
EP1409481B1 (en) * | 2001-07-16 | 2006-10-04 | Astrazeneca AB | Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors |
GB0128109D0 (en) * | 2001-11-23 | 2002-01-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
CA2473572C (en) | 2002-02-01 | 2011-05-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
EP1481971B1 (en) | 2002-02-06 | 2011-11-16 | Ube Industries, Ltd. | Process for producing 4-aminoquinazoline compound |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
ATE429230T1 (de) * | 2002-07-09 | 2009-05-15 | Astrazeneca Ab | Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung |
EP1521747B1 (en) | 2002-07-15 | 2018-09-05 | Symphony Evolution, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
TW200420542A (en) | 2002-08-23 | 2004-10-16 | Kirin Brewery | A compound having TGF β inhibition activity and a medicinal composition containing the same |
AU2003278383B2 (en) | 2002-11-04 | 2007-06-14 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as Src tyrosine kinase inhibitors |
WO2004080462A1 (ja) | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Eisai Co., Ltd. | c-Kitキナーゼ阻害剤 |
GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB0310401D0 (en) * | 2003-05-07 | 2003-06-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agent |
GB0316123D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0316127D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0318422D0 (en) * | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0318423D0 (en) * | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
PL1660090T3 (pl) * | 2003-08-14 | 2013-04-30 | Array Biopharma Inc | Analogi chinazoliny jako inhibitory kinaz tyrozynowych receptora |
SI2213661T1 (sl) | 2003-09-26 | 2011-11-30 | Exelixis Inc | c-Met modulatorji in postopki uporabe |
US7683172B2 (en) | 2003-11-11 | 2010-03-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Urea derivative and process for preparing the same |
GB0328040D0 (en) * | 2003-12-03 | 2004-01-07 | Coleman Robert E | Pharmaceutical uses of bisphosphonates |
EP1699780A1 (en) | 2003-12-23 | 2006-09-13 | Pfizer, Inc. | Novel quinoline derivatives |
GB0330002D0 (en) * | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
WO2005070891A2 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Amgen Inc | Compounds and methods of use |
CA2553433A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Amgen Inc. | Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine compounds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer |
WO2005092384A2 (en) * | 2004-03-23 | 2005-10-06 | Astrazeneca Ab | Combination therapy with azd2171 and a platinum anti-tumour agent |
GB0406446D0 (en) * | 2004-03-23 | 2004-04-28 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0406445D0 (en) * | 2004-03-23 | 2004-04-28 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
MXPA06012613A (es) | 2004-05-07 | 2007-01-31 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos nitrogenados como moduladores de proteina cinasa y uso para el tratamiento de angiogenesis y cancer. |
WO2006030947A1 (ja) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
ES2322175T3 (es) | 2004-09-17 | 2009-06-17 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Composicion medicinal con estabilidad mejorada y gelificacion reducida. |
TW200624431A (en) | 2004-09-24 | 2006-07-16 | Hoffmann La Roche | Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
US7285569B2 (en) | 2004-09-24 | 2007-10-23 | Hoff Hoffmann-La Roche Inc. | Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
AU2005288736B2 (en) * | 2004-09-27 | 2008-08-14 | Astrazeneca Ab | Cancer combination therapy comprising AZD2171 and imatinib |
AU2005293336B2 (en) | 2004-10-12 | 2009-05-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
ES2450566T3 (es) | 2004-11-30 | 2014-03-25 | Amgen Inc. | Análogos de quinazolina y quinolinas y su uso como medicamentos para tratar el cáncer |
KR101017301B1 (ko) | 2004-12-21 | 2011-02-28 | 메드임뮨 리미티드 | 앤지오포이에틴-2에 대한 항체 및 그의 용도 |
EP1674467A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | 4Sc Ag | 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors |
MX2007012477A (es) | 2005-04-14 | 2007-11-08 | Hoffmann La Roche | Derivados de aminopirazol, su fabricacion y uso como agentes farmaceuticos. |
JO2787B1 (en) | 2005-04-27 | 2014-03-15 | امجين إنك, | Alternative amide derivatives and methods of use |
WO2007044084A2 (en) | 2005-05-18 | 2007-04-19 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
CA2611688A1 (en) | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Amgen Inc. | Bis-aryl kinase inhibitors and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer |
WO2007015569A1 (ja) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を予測する方法 |
EP2281901B1 (en) | 2005-08-02 | 2013-11-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors |
CN102716490A (zh) * | 2005-09-01 | 2012-10-10 | 卫材R&D管理有限公司 | 药物组合物的崩解性的改善方法 |
US8247556B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-08-21 | Amgen Inc. | Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles |
CA2627598C (en) | 2005-11-07 | 2013-06-25 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor |
US20090247576A1 (en) * | 2005-11-22 | 2009-10-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Anti-tumor agent for multiple myeloma |
GB0523810D0 (en) * | 2005-11-23 | 2006-01-04 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
WO2007071970A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Astrazeneca Ab | Combination of azd2171 and pemetrexed |
US7868177B2 (en) | 2006-02-24 | 2011-01-11 | Amgen Inc. | Multi-cyclic compounds and method of use |
AU2007221049A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Amgen Inc. | Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors |
WO2007099323A2 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives |
UY30183A1 (es) | 2006-03-02 | 2007-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina |
TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
WO2007136103A1 (ja) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
US20090203693A1 (en) * | 2006-06-29 | 2009-08-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for liver fibrosis |
CL2007002225A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
RS55881B1 (sr) | 2006-08-23 | 2017-08-31 | Kudos Pharm Ltd | 2-metilmorfolin pirido-,pirazo- i pirimido-pirimidin derivati kao inhibitori mtor-a |
JP5368096B2 (ja) | 2006-08-28 | 2013-12-18 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤 |
WO2008033748A2 (en) | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Curis, Inc. | Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety |
CL2007003158A1 (es) * | 2006-11-02 | 2008-05-16 | Astrazeneca Ab | Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion. |
AU2012204077B2 (en) * | 2006-11-02 | 2012-11-29 | Astrazeneca Ab | Process for preparing indol-5-oxy-quinazoline derivatives and intermediates |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
MX2009006543A (es) | 2006-12-20 | 2009-06-26 | Amgen Inc | Compuestos heterociclicos y su uso en el tratamiento de la inflamacion, angiogenesis y cancer. |
EP2119707B1 (en) | 2007-01-29 | 2015-01-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer |
CA2677336A1 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof |
US20080190689A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-14 | Ballard Ebbin C | Inserts for engine exhaust systems |
US8148532B2 (en) | 2007-03-14 | 2012-04-03 | Guoqing Paul Chen | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors |
TW200902018A (en) | 2007-03-20 | 2009-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Novel adenine compound |
EP2138497A4 (en) | 2007-03-20 | 2012-01-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW ADENINE CONNECTION |
WO2008125820A1 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Astrazeneca Ab | Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii |
NZ580671A (en) | 2007-04-16 | 2012-03-30 | Hutchison Medipharma Entpr Ltd | Pyrimidine derivatives |
WO2009030224A2 (de) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Schebo Biotech Ag | Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen |
AU2008299896B2 (en) | 2007-09-10 | 2012-02-02 | Curis, Inc. | Tartrate salts or complexes of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
US8119616B2 (en) | 2007-09-10 | 2012-02-21 | Curis, Inc. | Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
TW200922590A (en) * | 2007-09-10 | 2009-06-01 | Curis Inc | VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
TWI453021B (zh) | 2007-10-11 | 2014-09-21 | Astrazeneca Ab | 新穎蛋白質激酶b抑制劑 |
EP2220078B1 (en) * | 2007-10-29 | 2013-05-22 | Amgen, Inc | Benzomorpholine derivatives and methods of use |
CN101848895B (zh) | 2007-11-09 | 2013-10-23 | 卫材R&D管理有限公司 | 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用 |
KR101195329B1 (ko) | 2007-12-19 | 2012-10-29 | 제넨테크, 인크. | 5-아닐리노이미다조피리딘 및 사용 방법 |
AU2008340247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-11-15 | Genentech, Inc. | Azaindolizines and methods of use |
CN101215274B (zh) * | 2007-12-27 | 2011-05-04 | 上海北卡医药技术有限公司 | N取代吗啉类有机化合物的制备工艺 |
ES2385118T3 (es) * | 2008-01-17 | 2012-07-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina como inmunomoduladores, su preparación y uso como medicamentos |
WO2009094211A1 (en) * | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Quinazoline compounds and methods of treating cancer |
EP2248804A4 (en) * | 2008-01-29 | 2014-09-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | COMBINED USE OF AN ANGIOGENESIS INHIBITOR AND A TAXANE |
US8497369B2 (en) | 2008-02-07 | 2013-07-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spirocyclic heterocycles medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production |
MX2010009156A (es) * | 2008-02-21 | 2010-09-09 | Astrazeneca Ab | Terapia de combinacion 238. |
CA2717948C (en) * | 2008-03-26 | 2016-09-06 | Novartis Ag | 5imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of vegf-driven angiogenic processes |
US7829574B2 (en) * | 2008-05-09 | 2010-11-09 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases |
CA2723989C (en) | 2008-05-13 | 2017-04-25 | Astrazeneca Ab | Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline |
US8426430B2 (en) | 2008-06-30 | 2013-04-23 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Quinazoline derivatives |
EP2149565A1 (de) * | 2008-07-24 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma AG | Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen |
WO2010015522A1 (de) | 2008-08-08 | 2010-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
US8211911B2 (en) | 2008-08-19 | 2012-07-03 | Guoqing Paul Chen | Compounds as kinase inhibitors |
TW201008933A (en) | 2008-08-29 | 2010-03-01 | Hutchison Medipharma Entpr Ltd | Pyrimidine compounds |
CN102264763B (zh) | 2008-09-19 | 2016-04-27 | 米迪缪尼有限公司 | 定向于dll4的抗体及其用途 |
EP2532657B9 (en) | 2008-10-14 | 2017-04-19 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Compounds and methods of use |
TW201028410A (en) | 2008-12-22 | 2010-08-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 610 |
WO2010072740A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Astrazeneca Ab | TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO α5β1 AND USES THEREOF |
US8877776B2 (en) | 2009-01-16 | 2014-11-04 | Exelixis, Inc. | (L)-malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
KR102021728B1 (ko) | 2009-02-05 | 2019-09-16 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 신규한 벤조디아제핀 유도체 |
WO2010089580A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Astrazeneca Ab | Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4 |
CA2749926A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Astrazeneca Ab | Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer |
ES2529205T3 (es) | 2009-03-13 | 2015-02-17 | Cellzome Limited | Derivados de pirimidina como inhibidores de mTOR |
IT1393351B1 (it) * | 2009-03-16 | 2012-04-20 | Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa | Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi |
JP5583751B2 (ja) * | 2009-03-21 | 2014-09-03 | クイ ニング | アミノエステル誘導体、その塩、及び使用方法 |
GB0905127D0 (en) | 2009-03-25 | 2009-05-06 | Pharminox Ltd | Novel prodrugs |
CA2758614A1 (en) | 2009-04-14 | 2010-10-21 | Cellzome Limited | Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors |
US8389580B2 (en) | 2009-06-02 | 2013-03-05 | Duke University | Arylcyclopropylamines and methods of use |
US20100317593A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | 2,3-dihydro-1h-indene compounds |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
EP2475648A1 (en) | 2009-09-11 | 2012-07-18 | Cellzome Limited | Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors |
EA022120B1 (ru) | 2009-10-20 | 2015-11-30 | Целльзом Лимитид | Аналоги гетероциклил пиразолопиримидина в качестве ингибиторов jak |
US8399460B2 (en) | 2009-10-27 | 2013-03-19 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
RU2542582C2 (ru) | 2009-11-18 | 2015-02-20 | Астразенека Аб | Производные бензимидазола, полезные при лечении состояний, ассоциированных с активностью р2х3 или р2х2/3 |
LT3279215T (lt) | 2009-11-24 | 2020-04-10 | Medimmune Limited | Tiksliniai surišantys agentai prieš b7-h1 |
EP2507237A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr) |
EP2519517B1 (en) * | 2009-12-29 | 2015-03-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
EP3296313B1 (en) | 2010-01-15 | 2020-12-16 | Suzhou Neupharma Co., Ltd | Certain chemical entities, compositions, and methods |
WO2011089416A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Astrazeneca Ab | Pyrazine derivatives |
WO2011095807A1 (en) | 2010-02-07 | 2011-08-11 | Astrazeneca Ab | Combinations of mek and hh inhibitors |
MX341687B (es) | 2010-02-10 | 2016-08-30 | Immunogen Inc | "anticuerpos cd20 y su utilización". |
ES2535116T3 (es) | 2010-03-04 | 2015-05-05 | Cellzome Limited | Derivados de urea sustituida con morfolino como inhibidores de mtor |
JP2013525392A (ja) | 2010-04-30 | 2013-06-20 | セルゾーム リミティッド | Jak阻害剤としてのピラゾール化合物 |
SA111320519B1 (ar) | 2010-06-11 | 2014-07-02 | Astrazeneca Ab | مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr |
US9012458B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-04-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
WO2012000970A1 (en) | 2010-07-01 | 2012-01-05 | Cellzome Limited | Triazolopyridines as tyk2 inhibitors |
TWI535712B (zh) | 2010-08-06 | 2016-06-01 | 阿斯特捷利康公司 | 化合物 |
WO2012022681A2 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors |
WO2012027957A1 (en) | 2010-08-28 | 2012-03-08 | Suzhou Neupharma Co., Ltd. | Bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof |
GB201016442D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Pharminox Ltd | Novel acridine derivatives |
CA2815330A1 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Cellzome Limited | Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors |
WO2012066336A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists |
WO2012066335A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists |
WO2012067269A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease |
US20130267532A1 (en) | 2010-11-19 | 2013-10-10 | Shinya Tosaki | Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease |
CN103619865B (zh) | 2011-02-02 | 2016-10-12 | 苏州润新生物科技有限公司 | 某些化学个体、组合物及方法 |
WO2012112708A1 (en) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation |
CA2827172C (en) | 2011-02-17 | 2019-02-26 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Selective fak inhibitors |
JP5937111B2 (ja) | 2011-02-17 | 2016-06-22 | カンサー・セラピューティクス・シーアールシー・プロプライエタリー・リミテッドCancer Therapeutics Crc Pty Limited | Fak阻害剤 |
GB201104267D0 (en) | 2011-03-14 | 2011-04-27 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrrolopyridineamino derivatives |
WO2012136622A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-11 | Cellzome Limited | Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors |
UY34013A (es) | 2011-04-13 | 2012-11-30 | Astrazeneca Ab | ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?. |
MX2013009931A (es) | 2011-04-18 | 2013-10-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agentes terapeuticos contra tumores. |
WO2012143320A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Cellzome Limited | (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors |
EP3444363B1 (en) | 2011-06-03 | 2020-11-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
WO2012175991A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Pharminox Limited | Fused pentacyclic anti - proliferative compounds |
SG10201402860QA (en) | 2011-07-27 | 2014-08-28 | Astrazeneca Ab | 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer |
EP2736901A1 (en) | 2011-07-28 | 2014-06-04 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors |
WO2013017480A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
WO2013017479A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
CN104053442B (zh) | 2011-08-26 | 2017-06-23 | 润新生物公司 | 某些化学实体、组合物及方法 |
US9328081B2 (en) | 2011-09-01 | 2016-05-03 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
EP3332785B1 (en) | 2011-09-14 | 2020-05-06 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
US20140323504A1 (en) | 2011-09-20 | 2014-10-30 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]Pyridine Derivatives As Kinase Inhibitors |
EP2757885B1 (en) | 2011-09-21 | 2017-03-15 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entites, compositions, and methods |
RU2616619C2 (ru) | 2011-09-21 | 2017-04-18 | Селлзоум Лимитед | Морфолино-замещенные производные мочевины или карбамата в качестве ингибиторов mtor |
WO2013045955A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | The University Of Liverpool | Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis |
WO2013049701A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
ES2592219T3 (es) | 2011-10-07 | 2016-11-28 | Cellzome Limited | Derivados de {(4-(4-morfolino-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-2-il)aril}urea o carbamato como inhibidores de mTOR |
US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
BR112014015723A8 (pt) | 2011-12-23 | 2017-07-04 | Cellzome Ltd | derivados de pirimidino-2,4-diamina como inibidores da quinase |
US9670180B2 (en) | 2012-01-25 | 2017-06-06 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
EP2626066A1 (en) | 2012-02-10 | 2013-08-14 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Combination therapy comprising selective VEGFR-2 inhibitors and MEK inhibitors |
WO2013165924A1 (en) | 2012-04-29 | 2013-11-07 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CN104583235B (zh) | 2012-06-08 | 2019-03-01 | 苏特罗生物制药公司 | 含位点特异非天然氨基酸残基的抗体、其制备和使用方法 |
ES2611788T3 (es) | 2012-06-26 | 2017-05-10 | Sutro Biopharma, Inc. | Proteínas de Fc modificadas que comprenden residuos de aminoácidos no naturales específicos del sitio, conjugados de las mismas, métodos para su preparación y métodos para su uso |
CA2882158A1 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Vegfr3 inhibitors |
WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
SG11201501464TA (en) | 2012-08-31 | 2015-03-30 | Sutro Biopharma Inc | Modified amino acids comprising an azido group |
WO2014041349A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors |
WO2014045101A1 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Cellzome Gmbh | Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors |
US9688635B2 (en) | 2012-09-24 | 2017-06-27 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
EP2914265A4 (en) | 2012-11-05 | 2016-04-13 | Nant Holdings Ip Llc | SUBSTITUTED INDOL-5-OL COMPOUNDS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS |
WO2014075077A1 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
AU2013364953A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-04-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same |
EP2951177B1 (en) | 2013-01-31 | 2018-04-04 | Neomed Institute | Imidazopyridine compounds and uses thereof |
WO2014127214A1 (en) | 2013-02-15 | 2014-08-21 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
ES2831625T3 (es) * | 2013-02-20 | 2021-06-09 | Kala Pharmaceuticals Inc | Compuestos terapéuticos y sus usos |
US9688688B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-06-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof |
JP6494533B2 (ja) | 2013-02-28 | 2019-04-03 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体 |
US9901647B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-02-27 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
EP3954687A1 (en) | 2013-03-13 | 2022-02-16 | AbbVie Ireland Unlimited Company | Processes and intermediates useful in the preparation of an apoptosis-inducing agent |
WO2014144227A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Magceutics, Inc. | Magnesium compositions and uses thereof for cancers |
AR095443A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii | Heterociclos condensados con acción sobre atr |
US9550760B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-01-24 | Nantbioscience, Inc. | Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutic applications |
WO2014166386A1 (zh) * | 2013-04-09 | 2014-10-16 | 广州康睿生物医药科技有限公司 | 抗新生血管的化合物、其中间体及其用途 |
ES2687968T3 (es) | 2013-05-14 | 2018-10-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib |
EP2806480B1 (en) * | 2013-05-20 | 2017-08-09 | Nintendo Co., Ltd. | Battery accomodation structure and battery accomodation method |
CN103275069B (zh) * | 2013-05-22 | 2015-03-11 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 西地尼布的制备方法 |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
EP3004073A1 (en) | 2013-06-07 | 2016-04-13 | Université catholique de Louvain | 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases |
ES2865473T3 (es) | 2013-07-10 | 2021-10-15 | Sutro Biopharma Inc | Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso |
US9550770B2 (en) | 2013-08-23 | 2017-01-24 | Neupharma, Inc. | Substituted quinazolines for inhibiting kinase activity |
CN103509005B (zh) * | 2013-09-26 | 2015-04-08 | 苏州海特比奥生物技术有限公司 | 喹唑啉类化合物及其制备方法与应用 |
WO2015054658A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
EP2868702A1 (en) | 2013-10-29 | 2015-05-06 | DyStar Colours Distribution GmbH | Disperse dyes, their preparation and their use |
WO2015066482A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
EP3062795A4 (en) * | 2013-11-01 | 2017-05-31 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
GB201403536D0 (en) | 2014-02-28 | 2014-04-16 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
EP4089076A1 (en) | 2014-08-28 | 2022-11-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same |
CN105461698A (zh) * | 2014-09-12 | 2016-04-06 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 西地尼布盐及其晶型、以及其制备方法和药物组合物 |
MA41179A (fr) | 2014-12-19 | 2017-10-24 | Cancer Research Tech Ltd | Composés inhibiteurs de parg |
GB201501870D0 (en) | 2015-02-04 | 2015-03-18 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitors |
GB201502020D0 (en) | 2015-02-06 | 2015-03-25 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitory compounds |
AU2016220219B2 (en) | 2015-02-17 | 2020-05-14 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
KR20170122734A (ko) | 2015-02-25 | 2017-11-06 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 퀴놀린 유도체의 고미 억제 방법 |
CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
GB201510019D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
KR20180018695A (ko) | 2015-06-16 | 2018-02-21 | 가부시키가이샤 프리즘 파마 | 항암제 |
JP6842458B2 (ja) | 2015-08-04 | 2021-03-17 | オーセントラ セラピュティクス ピーティーワイ エルティーディーAucentra Therapeutics Pty Ltd | 治療化合物としてのn−(ピリジン−2−イル)−4−(チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン誘導体 |
BR112018006873A2 (pt) | 2015-10-05 | 2018-11-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | ativadores do fluxo autofágico e fosfolipase d e depuração de agregados de proteína incluindo tau e tratamento de proteinopatias |
BR112018015238A2 (pt) | 2016-01-27 | 2018-12-18 | Sutro Biopharma Inc | conjugado de anticorpo, anticorpo, kit, composição farmacêutica, e, métodos para tratar ou prevenir uma doença ou condição e para diagnosticar uma doença ou condição |
EP3417294B8 (en) | 2016-02-15 | 2022-05-04 | Astrazeneca AB | Methods comprising fixed intermittent dosing of cediranib |
HRP20221051T8 (hr) | 2016-04-15 | 2023-07-21 | Cancer Research Technology Limited | Heterociklički spojevi kao inhibitori ret kinaze |
GB2554333A (en) | 2016-04-26 | 2018-04-04 | Big Dna Ltd | Combination therapy |
EP3497087B1 (en) | 2016-08-15 | 2021-11-10 | Neupharma, Inc. | Pyrrolo[1,2-c]pyrimidine, imidazo[1,5-c]pyrimidine, quinazoline, purine and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
EP3507305A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-07-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating b cell disorders |
AU2017324713B2 (en) | 2016-09-08 | 2020-08-13 | KALA BIO, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
AU2017324251A1 (en) | 2016-09-08 | 2019-03-21 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
AU2017324716B2 (en) | 2016-09-08 | 2020-08-13 | KALA BIO, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
ES2845048T3 (es) | 2016-09-22 | 2021-07-23 | Cancer Research Tech Ltd | Preparación y usos de derivados de pirimidinona |
GB201617103D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Cancer Research Technology Limited | Compound |
JP6755775B2 (ja) * | 2016-11-04 | 2020-09-16 | 富士アミドケミカル株式会社 | 4−フルオロイソキノリンの製法 |
AU2017363307B2 (en) | 2016-11-22 | 2021-07-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (CDK12) and uses thereof |
MX2019006333A (es) | 2016-12-05 | 2019-09-26 | Apros Therapeutics Inc | Compuestos de pirimidina que contienen grupos ácidos. |
US10786502B2 (en) | 2016-12-05 | 2020-09-29 | Apros Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators |
CN106831729A (zh) * | 2016-12-19 | 2017-06-13 | 浙江工业大学 | 一种西地尼布的纯化方法 |
SG11201907095UA (en) | 2017-02-01 | 2019-08-27 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | DERIVATIVES OF N-CYCLOALKYL/HETEROCYCLOALKYL-4-(IMIDAZO [1,2-a]PYRIDINE)PYRIMIDIN-2-AMINE AS THERAPEUTIC AGENTS |
GB201704325D0 (en) | 2017-03-17 | 2017-05-03 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201705971D0 (en) | 2017-04-13 | 2017-05-31 | Cancer Res Tech Ltd | Inhibitor compounds |
CN108864079B (zh) | 2017-05-15 | 2021-04-09 | 深圳福沃药业有限公司 | 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐 |
IL302300A (en) | 2017-05-26 | 2023-06-01 | The Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital | Benzimidazolone derivative inhibitors of BCL6 |
EP3630749B9 (en) | 2017-05-26 | 2024-05-29 | Cancer Research Technology Limited | 2-quinolone derived inhibitors of bcl6 |
WO2019023316A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Sutro Biopharma, Inc. | METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA |
WO2019034890A1 (en) | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Cancer Research Technology Limited | PYRROLO [2,3-B] PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER |
EP3684814A1 (en) | 2017-09-18 | 2020-07-29 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses |
US11401260B2 (en) * | 2017-10-20 | 2022-08-02 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Biochemical binding of RET9 and VEGFR2 inhibitors |
NL2019801B1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Univ Leiden | Delivery vectors |
US11325900B2 (en) | 2018-01-15 | 2022-05-10 | Aucentra Holdings Pty Ltd | 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents |
GB201801128D0 (en) | 2018-01-24 | 2018-03-07 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
JP2021512893A (ja) | 2018-02-08 | 2021-05-20 | ニューファーマ,インク. | 特定の化学物質、組成物、および方法 |
WO2019175093A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Astrazeneca Ab | Method for treating lung cancer |
ES2939776T3 (es) | 2018-04-13 | 2023-04-26 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibidores de BCL6 |
FR3080620B1 (fr) * | 2018-04-27 | 2021-11-12 | Univ Paris Sud | Composes a activite inhibitrice de la polymerisation de la tubuline et aux proprietes immunomodulatrices |
EP3802519A1 (en) | 2018-06-04 | 2021-04-14 | Apros Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds containing acidic groups useful to treat diseases connected to the modulation of tlr7 |
GB201809102D0 (en) | 2018-06-04 | 2018-07-18 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
GB201810092D0 (en) | 2018-06-20 | 2018-08-08 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
JP2022500454A (ja) | 2018-09-17 | 2022-01-04 | ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド | 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法 |
WO2020057403A1 (zh) * | 2018-09-18 | 2020-03-26 | 北京越之康泰生物医药科技有限公司 | 吲哚衍生物及其在医药上的应用 |
CA3113241A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use |
GB201819126D0 (en) | 2018-11-23 | 2019-01-09 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
CN111747950B (zh) | 2019-03-29 | 2024-01-23 | 深圳福沃药业有限公司 | 用于治疗癌症的嘧啶衍生物 |
EP3946618A1 (en) | 2019-04-05 | 2022-02-09 | Storm Therapeutics Ltd | Mettl3 inhibitory compounds |
GB201905328D0 (en) | 2019-04-15 | 2019-05-29 | Azeria Therapeutics Ltd | Inhibitor compounds |
EP3962951A1 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
GB201908885D0 (en) | 2019-06-20 | 2019-08-07 | Storm Therapeutics Ltd | Therapeutic compounds |
EP4023639A1 (en) | 2019-08-31 | 2022-07-06 | Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. | Pyrazole derivative for fgfr inhibitor and preparation method therefor |
EP4031249A1 (en) | 2019-09-20 | 2022-07-27 | Ideaya Biosciences, Inc. | 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors |
GB201913988D0 (en) | 2019-09-27 | 2019-11-13 | Celleron Therapeutics Ltd | Novel treatment |
GB201914860D0 (en) | 2019-10-14 | 2019-11-27 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
GB201915828D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB201915831D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB201915829D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
IL293340A (en) | 2019-12-02 | 2022-07-01 | Storm Therapeutics Ltd | Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors |
EP4114852A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-01-11 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
GB202004960D0 (en) | 2020-04-03 | 2020-05-20 | Kinsenus Ltd | Inhibitor compounds |
GB202012969D0 (en) | 2020-08-19 | 2020-09-30 | Univ Of Oxford | Inhibitor compounds |
US20230391770A1 (en) | 2020-10-06 | 2023-12-07 | Storm Therapeutics Limited | Mettl3 inhibitory compounds |
US20240101589A1 (en) | 2020-10-08 | 2024-03-28 | Strom Therapeutics Limited | Inhibitors of mettl3 |
GB202102895D0 (en) | 2021-03-01 | 2021-04-14 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
TW202306568A (zh) | 2021-05-17 | 2023-02-16 | 南韓商怡諾安有限公司 | 苯甲醯胺衍生物、包含其之醫藥組成物、包含其之健康功能食品組成物、包含其之組合製劑、及其用途 |
GB202107907D0 (en) | 2021-06-02 | 2021-07-14 | Storm Therapeutics Ltd | Combination therapies |
GB202108383D0 (en) | 2021-06-11 | 2021-07-28 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder |
AU2022359801A1 (en) | 2021-10-04 | 2024-02-01 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compounds |
WO2023057394A1 (en) | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Forx Therapeutics Ag | N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
WO2023081923A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Frequency Therapeutics, Inc. | Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof |
GB202202199D0 (en) | 2022-02-18 | 2022-04-06 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds |
WO2023161881A1 (en) * | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Cytotoxicity targeting chimeras for ccr2-expressing cells |
WO2023175185A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
WO2023175184A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
GB202204935D0 (en) | 2022-04-04 | 2022-05-18 | Cambridge Entpr Ltd | Nanoparticles |
GB202209404D0 (en) | 2022-06-27 | 2022-08-10 | Univ Of Sussex | Compounds |
WO2024006542A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates |
WO2024003241A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Astrazeneca Ab | Treatment for immuno-oncology resistant subjects with an anti pd-l1 antibody an antisense targeted to stat3 and an inhibitor of ctla-4 |
WO2024030825A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Neupharma, Inc | Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate |
GB202213163D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213167D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213166D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
GB202213164D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
WO2024059169A1 (en) * | 2022-09-14 | 2024-03-21 | Blueprint Medicines Corporation | Egfr inhibitors |
WO2024074497A1 (en) | 2022-10-03 | 2024-04-11 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compound |
WO2024094963A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Cancer Research Technology Limited | 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024094962A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Cancer Research Technology Limited | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
Family Cites Families (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3557142A (en) * | 1968-02-20 | 1971-01-19 | Sterling Drug Inc | 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters |
US4460584A (en) | 1981-03-13 | 1984-07-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Nitrogen heterocycles |
IL81307A0 (en) | 1986-01-23 | 1987-08-31 | Union Carbide Agricult | Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives |
US5411963A (en) | 1988-01-29 | 1995-05-02 | Dowelanco | Quinazoline derivatives |
IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
GB8819307D0 (en) | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
US6645969B1 (en) | 1991-05-10 | 2003-11-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5714493A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
CA2102780C (en) | 1991-05-10 | 2007-01-09 | Alfred P. Spada | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
GB9300059D0 (en) | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9323290D0 (en) * | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
US5736534A (en) | 1994-02-23 | 1998-04-07 | Pfizer Inc. | 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents |
WO1995024190A2 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
WO1996011187A1 (fr) | 1994-10-07 | 1996-04-18 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Derive thioquinolone |
DE4436509A1 (de) * | 1994-10-13 | 1996-04-18 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide |
GB9505651D0 (en) * | 1995-03-21 | 1995-05-10 | Agrevo Uk Ltd | AgrEvo UK Limited |
US6046206A (en) | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
JP4009681B2 (ja) | 1995-11-07 | 2007-11-21 | キリンファーマ株式会社 | 血小板由来成長因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体ならびにキナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物 |
GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE19614718A1 (de) | 1996-04-15 | 1997-10-16 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
GB9707800D0 (en) | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9609641D0 (en) * | 1996-05-09 | 1996-07-10 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
ID19609A (id) | 1996-07-13 | 1998-07-23 | Glaxo Group Ltd | Senyawa-senyawa heterosiklik |
KR100567649B1 (ko) * | 1996-09-25 | 2006-04-05 | 아스트라제네카 유케이 리미티드 | 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체 |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
US6225318B1 (en) | 1996-10-17 | 2001-05-01 | Pfizer Inc | 4-aminoquinazolone derivatives |
EP0984692A4 (en) | 1997-05-30 | 2001-02-21 | Merck & Co Inc | ANGIOGENESIS INHIBITORS |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
ZA986729B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
DE69838172T2 (de) * | 1997-08-22 | 2008-04-10 | Astrazeneca Ab | Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer |
US6162804A (en) | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
GB9721437D0 (en) | 1997-10-10 | 1997-12-10 | Glaxo Group Ltd | Heteroaromatic compounds and their use in medicine |
WO1999028159A1 (de) | 1997-11-27 | 1999-06-10 | Continental Teves Ag & Co. Ohg | Verfahren und vorrichtung zum versorgen von kraftfahrzeugen mit daten oder zum datenaustausch |
GB9800575D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
US6172071B1 (en) | 1998-07-30 | 2001-01-09 | Hughes Institute | Lipid-lowering quinazoline derivative |
US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
GB2345486A (en) | 1999-01-11 | 2000-07-12 | Glaxo Group Ltd | Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors |
UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
EE05345B1 (et) * | 1999-02-10 | 2010-10-15 | Astrazeneca Ab | Kinasoliini derivaadid angiogeneesi inhibiitoritena |
DE19911509A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
TWI262914B (en) | 1999-07-02 | 2006-10-01 | Agouron Pharma | Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases |
EE05107B1 (et) | 1999-10-19 | 2008-12-15 | Merck & Co., Inc. | Türosiinkinaasi pärssiv ühend, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ning ühendi kasutamine |
MXPA03000874A (es) | 2000-08-09 | 2003-06-06 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos. |
US6887874B2 (en) | 2000-08-09 | 2005-05-03 | Astrazeneca Ab | Cinnoline compounds |
NZ523358A (en) | 2000-08-09 | 2004-09-24 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives having VEGF inhibiting activity |
CA2473572C (en) | 2002-02-01 | 2011-05-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
GB0318422D0 (en) | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0330002D0 (en) | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB0523810D0 (en) * | 2005-11-23 | 2006-01-04 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
CL2007003158A1 (es) | 2006-11-02 | 2008-05-16 | Astrazeneca Ab | Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion. |
-
2000
- 2000-02-08 EE EEP200100409A patent/EE05345B1/xx unknown
- 2000-02-08 CA CA2674803A patent/CA2674803C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 SK SK50002-2013A patent/SK288378B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 AU AU24475/00A patent/AU763618B2/en not_active Expired
- 2000-02-08 CZ CZ2012-888A patent/CZ306810B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 PL PL381995A patent/PL205557B1/pl unknown
- 2000-02-08 WO PCT/GB2000/000373 patent/WO2000047212A1/en active Application Filing
- 2000-02-08 AT AT00902730T patent/ATE298237T1/de active
- 2000-02-08 SI SI200030726T patent/SI1154774T1/xx unknown
- 2000-02-08 SI SI200031062T patent/SI1553097T1/sl unknown
- 2000-02-08 PT PT05004285T patent/PT1553097E/pt unknown
- 2000-02-08 PT PT00902730T patent/PT1154774E/pt unknown
- 2000-02-08 DK DK00902730T patent/DK1154774T3/da active
- 2000-02-08 DE DE60020941T patent/DE60020941T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 MX MXPA01008182A patent/MXPA01008182A/es active IP Right Grant
- 2000-02-08 DE DE60045047T patent/DE60045047D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 JP JP2000598164A patent/JP3893026B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 TR TR2005/00745T patent/TR200500745T2/xx unknown
- 2000-02-08 ES ES05004285T patent/ES2351699T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 TR TR2001/02314T patent/TR200102314T2/xx unknown
- 2000-02-08 SK SK1140-2001A patent/SK288138B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 CN CNB008060851A patent/CN1167422C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 NZ NZ530832A patent/NZ530832A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 HU HU1300035A patent/HU230000B1/hu unknown
- 2000-02-08 EP EP05004285A patent/EP1553097B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 EP EP00902730A patent/EP1154774B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 CZ CZ20012889A patent/CZ303692B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 KR KR1020017010133A patent/KR100838617B1/ko active IP Right Grant
- 2000-02-08 CN CNB2004100589826A patent/CN100360505C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 EE EEP200900039A patent/EE200900039A/xx unknown
- 2000-02-08 ES ES00902730T patent/ES2242596T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 CZ CZ2012-783A patent/CZ305827B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 HU HU0104964A patent/HU228964B1/hu unknown
- 2000-02-08 EP EP08168638A patent/EP2050744A1/en not_active Withdrawn
- 2000-02-08 AT AT05004285T patent/ATE482946T1/de active
- 2000-02-08 US US09/913,020 patent/US7074800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 BR BRPI0008128A patent/BRPI0008128B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 PL PL350565A patent/PL199802B1/pl unknown
- 2000-02-08 NZ NZ513204A patent/NZ513204A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 DK DK05004285.2T patent/DK1553097T3/da active
- 2000-02-08 CA CA2362715A patent/CA2362715C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-08 IL IL14474500A patent/IL144745A0/xx unknown
- 2000-02-08 BR BRPI0017548A patent/BRPI0017548B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 EE EEP201100025A patent/EE05708B1/xx unknown
- 2000-02-08 RU RU2001124816/15A patent/RU2262935C2/ru active
- 2000-02-08 SK SK5029-2011A patent/SK288365B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 ID IDW00200101712A patent/ID30552A/id unknown
- 2000-02-08 KR KR1020077031001A patent/KR20080015482A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-08-02 UA UA2001096186A patent/UA73932C2/uk unknown
-
2001
- 2001-07-24 IS IS6022A patent/IS2512B/is unknown
- 2001-08-01 ZA ZA200106340A patent/ZA200106340B/en unknown
- 2001-08-06 IL IL144745A patent/IL144745A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 NO NO20013882A patent/NO321604B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-12 HK HK02102781.7A patent/HK1041212B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-08 NO NO20052773A patent/NO331175B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-06-29 US US11/169,122 patent/US20060004017A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-21 HK HK05108262A patent/HK1076104A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-08 JP JP2006129249A patent/JP4651576B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-01-25 IS IS8708A patent/IS2807B/is unknown
- 2008-05-20 IL IL191580A patent/IL191580A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-05-20 IL IL191581A patent/IL191581A0/en unknown
-
2010
- 2010-10-13 JP JP2010230444A patent/JP5710931B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-12-09 CY CY20101101134T patent/CY1110979T1/el unknown
-
2011
- 2011-04-20 US US13/090,405 patent/US8492560B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-03 NO NO20111095A patent/NO332895B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100838617B1 (ko) | 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 | |
JP4201836B2 (ja) | オキシインドール誘導体 | |
JP4959049B2 (ja) | 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体 | |
US7268230B2 (en) | Quinazoline compounds | |
US7262201B1 (en) | Quinazoline derivatives | |
AU2001276521A1 (en) | Cinnoline compounds | |
WO2002012228A1 (en) | Cinnoline compounds |