CZ303692B6 - Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze - Google Patents

Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze Download PDF

Info

Publication number
CZ303692B6
CZ303692B6 CZ20012889A CZ20012889A CZ303692B6 CZ 303692 B6 CZ303692 B6 CZ 303692B6 CZ 20012889 A CZ20012889 A CZ 20012889A CZ 20012889 A CZ20012889 A CZ 20012889A CZ 303692 B6 CZ303692 B6 CZ 303692B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
quinazoline
methoxy
yloxy
methylindol
propoxy
Prior art date
Application number
CZ20012889A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20012889A3 (cs
Inventor
François Andre Hennequin@Laurent
Ple@Patrick
Sophie Elizabeth Stokes@Elaine
McKerrecher@Darren
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20012889A3 publication Critical patent/CZ20012889A3/cs
Publication of CZ303692B6 publication Critical patent/CZ303692B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Chinazolinový derivát obecného vzorce II, kde kruh C prestavuje chinolyl, naftyl, benzodioxolyl, indazolyl, benzothiazolyl, dihydroindenyl, chromenyl, benzoxazinyl, dihydrobenzoxazinyl, indolyl, chinazolinyl, benzimidazolyl, tetrahydrochinolyl, karbazolyl, dihydroindolyl nebo 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl. Chinazolinové deriváty podle vynálezu inhibují úcinky VEGF a tím snizují angiogenezi a/nebo propustnost cév u teplokrevných zivocichu. Popisuje se zpusob prípravy derivátu vzorce II, farmacetuické prostredky je obsahující a pouzití derivátu pro prípravu léku s antiangiogenními úcinky a/nebo s úcinky na snízení propustnosti cév nebo s protirakovinovými úcinky pro pouzití pri lécbe rady stavu, vcetne rakoviny a revmatické artritidy.

Description

Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze
Oblast techniky s
Předkládaný vynález se týká chinazolinových derivátů, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují jako aktivní složku, způsobu léčby onemocnění spojených s angiogenezí a/nebo zvýšenou propustností cév ajejich použití při přípravě léků, které snižují angiogenezi a/nebo propustnost cév u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Dosavadní stav techniky
Normální angiogeneze hraje důležitou roli v různých procesech včetně vývoje embrya, hojení ran a některých složek reprodukční schopností samic. Nežádoucí a patologická angiogeneze je spojena s onemocněními včetně diabetické retinopatie, psoriasy, rakoviny, revmatoidní arthritidy, ateromu, Kaposova sarkomu a hemangiomu (Fan a kok, 1995, Trends Pharmacok Sci., 16: 5766; Folkman, 1995, Nátuře Medicine 1:27-31). Předpokládá se, že změna propustnosti cév hraje roli v normálních i patologických fyziologických procesech (Cullinn-Bove a kok, 1993, Endo20 crínology 133, 829-837; Senger a kok, 1993, Cancer a Metastasis Reviews, 12, 303-324). Některé polypeptidy, které mají endoteliální aktivitu podporující buněčný růst, obsahují kyselé a bazické fibrioblastové růstové faktory (aFGF & bFGF) a cévní endoteliální růstový faktor (VEGF). Následkem omezeného výskytu jejich receptorů je aktivita růstového faktoru VEGF, naproti aktivitě FGF, relativně specifická k endoteliálním buňkám. Nedávné výsledky ukazují, že VEGF je důležitým stimulátorem normální i patologické angiogeneze (Jakeman a kok, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch a kok, 1995, Breast Cancer Reseach and Treatment, 36 :139— 155) a cévní propustnosti (Connoly a kok, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Antagonismus působení VEGF vyloučením VEGF protilátkou může vyústit v inhibici nádorového bujení (Kim a kok, 1993, Nátuře 362: 841-844). Bázický FGF (bFGF) je silný stimulátor angiogeneze (například Hayek a kok, 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880) a zvýšené úrovně FGF byly nalezeny v séru (Fujímoto a kok, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392) a močovině (Nguyen a kok, 1993, J. Nati. Cancer. Inst. 85: 241-242) pacientů s rakovinou.
Receptory tyrosinkináz (RTK) jsou důležité při přenosu biochemického signálu přes plazmatickou membránu buněk. Tyto transmembránové molekuly se skládají z extracelulámťch domén ligand-vazba připojených přes úsek v plazmatické membráně k intracelulámí tyrosinkinázové doméně. Vazba ligandu k receptorů má za výsledek stimulací aktivity tyrosinkinázy spojené s receptorem, což vede k fosforylaci tyrosinových zbytků na receptorů a na jiných intracelulár40 nich molekulách. Tyto změny ve fosforylaci tyrosinu vyvolají signalizační kaskádu, která vede k různým buněčným odpovědím. Dodnes bylo identifikováno nejméně 19 různých podskupin RTK, definovaných homologií aminokyselinové sekvence. Jedna z těchto podskupin právě obsahuje fms receptory' podobné tyrosinkináze, receptory obsahující vloženou kinázovou doménu Fit a Fit 1, KDR (také označený jako Flk 1) a další receptory fms podobné tyrosinkináze. Dvě z těchto, týkající se RTK, Fit a KDR, se ukázaly, že velmi silně váží VEGF (De Vries a kol., 1992, Science 255: 989-991; Terman a kol., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Vazba VEGF k těmto receptorům vyskytující se u různých buněk je spojená se změnami v tyrosin-fosforylačním stavu buněčných proteinů a toku vápníku.
Předkládaný vynález je založen na objevení sloučenin, které překvapivě inhibují účinky VEGF, mají schopnost léčit onemocnění spojená s angiogenezi a/nebo zvýšenou propustností cév, jako je rakovina, diabetes, psoriáza, revmatoidní artritida, Kaposův sarkom, hemangiom, akutní a chronická nefropatie, etherom, restenóza tepen, akutní záněty a oční onemocnění spojená s proliferaci sítnicových cév. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vyšší účinnost proti VEGF receptorů tyrosinkinázy než proti EGF receptorů tyrosinkinázy. Sloučeniny podle předkládaného
- i QZ 303692 B6 vynálezu, které byly testovány, vykazují aktivitu proti VEGF receptoru tyrosinkinázy, a mohou být použity v množství, které dostačuje pro inhibici VEGF receptoru tyrosinkinázy, zatímco nevykazují významnou aktivitu proti EGF receptoru tyrosinkinázy. Sloučeniny podle vynálezu mají vyšší účinnost proti VEGF receptoru tyrosin kinázy, než proti FGF R’ receptoru tyrosin5 kinázy.
Podstata vynálezu io Předkládaný vynález poskytuje chinazolinové deriváty obecného vzorce II
ve kterém kruh C představuje chinolyl, nafityl, benzodioxolyl, indazolyl, benzothiazolyl, dihydro15 indenyl, chromenyl, benzoxazinyl, dihydrobenzoxazinyl, indolyl, chinazolinyl, benzimidazolyl, tetrahydrochinolyl, karbazolyl, dihydroindolyl nebo 1 H-pyrrolo[2,3-Z>]pyridyl; n je 0, 1, 2 nebo 3;
Rl představuje atom vodíku, oxoskupinu, halogen, hydroxyskupinu, Ci^alkoxy, 4alkyl, Ci4alkanoyl, Ct lhaloalkvF kyano, amino, nitro, C i_4alkoxykarbonyl, karbamoyl, karboxy nebo skupinu R56X‘°, X10 představuje přímou vazbu nebo -O-, a R56je vybrán z následujících skupin:
1) Ci_5alkyl, jenž může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více hydroxyskupinami;
2) C|_5alkylX12R67, kde X12 představuje -NR72-, ve kterém R72 znamená Ci 3alkyl, a R67 představuje Ct_3alky 1;
3) Ci-salkylR79, kde R° je píperidyl, jenž může nést jeden substituent vybraný ze skupiny C|_4kyanoalkyl;
R2 představuje hydroxyskupinu, Ci 3alkoxy skupinu, nebo R5X'-, kde X1 představuje přímou vazbu nebo -O- a Rs je vybrán z následujících skupin;
1) atom vodíku, oxiranylC, 4alkvl nebo Ci _5alkyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo vícekrát atomem chloru;
2) Ci <alkyIX2C(O)RN, kde X2 představuje -NR12-, kde R12 představuje C, 4alkyl, R11 před35 stavuje -OR15, kde R15 představuje C| .jalkyl;
3) C, -adkylXRl kde X3 představuje -O_, -SO2- -NR20SO2- nebo -NR21-, kde R20 a R21 nezávisle představují Ci_3alkyl nebo C;alkoxyC23alkyl, a R16 představuje atom vodíku, C|.3alkyl nebo píperidyl, kde C]_3alkylová skupina může nést jeden substituent C, 4alkoxy a kde piperidylová skupina může nést jeden substituent vybraný ze skupin C; 4kyanoalkyl a io C|;alkoxy karbony i;
4) Ci salkylXJCi_saIkylX5R22, kde X4 a X5 jsou každý -O- a R22 představuje Ci 4alky 1 nebo Ci ialkoxyC2 3alkyl;
5) C| .5alkvlR2X, kde R28 je nasycená heterocyklická skupina, připojená přes atom uhlíku nebo dusíku, vybraná ze skupiny, kterou tvoří piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolidinyl, piperidyl a dioxanyl, kde heterocyklická skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny sestávající zoxoskupiny, hydroxyskupiny, C .tkyanoalkvf
Ci_4alkyl, C| .4hydroxyalkyL C, 4aIkoxy, Cb4alkoxyC| 4alkyl, Ci^alkylsulfonylCi _4alkyl,
C|.4alkoxykarbony 1 a skupiny (—O )t(C| 4aíkvl),r kruh D, kde f je 0, g je 0 nebo 1 a kruh D ie pyrrolidinyl, piperidyl nebo morfolinyl;
6) R28, kde R28 má význam uvedený výše;
7) CY5al konvi R/s. kde R28 má význam uvedený výše;
io 8) Ci_5alkylR2\ kde R29 představuje fenylovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocykl ickou skupinu, připojenou přes atom uhlíku nebo dusíku, vybranou ze skupiny, kterou tvoří furyl, pyridyl, triazolyl, thiazolyl, pyridazinyl a imidazolyl, jejichž fenylová nebo aromatická heterocyklická skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny halo a Ci^alkyl;
is 9) Ci_5alkylX6R29, X6 představuje -0-, -S- nebo -NR38-, kde RjS představuje C^alkyl a
R29 má význam uvedený výše;
10) (Á úilkyjXVi 4alkylR-\ kde X9 představuje -Ό-, -C(O)NR50- nebo -NR53-, kde R50 a R/3 představují atom vodíku a R28 má význam uvedený výše;
11) C2 salkenylX9Cí^alkyIR28, X9 a R28 mají význam uvedený výše;
12) C7| talkylR54(C'! 4alkyl)q(X9)ríť\ kde X9 má význam uvedený výše, q je 0 nebo 1, rje 0,
R54 je piperidyl a R55 je zvoleno ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidinyl, piperidyl, morfolinyl; a dále, kterákoliv Ci_5alkylová skupina v R5X'- může nést jednu nebo více hydroxyskupin;
Zb je-O-;
R2'1 představuje atom vodíku, Ci^alkoxy nebo R5a(CH2)zaXla, kde R5a je heterocyklická skupina zvolená z piperidylu nebo piperazinylu, přičemž tato heterocyklická skupina může nést jeden substituent zvolený z Ci^kyanoalkylu, za je celé číslo od 0 do 4 a 30 X,a představuje -O-;
pod podmínkou, že R2 není atom vodíku a s vyloučením sloučenin kterými jsou 6,7-dimethoxy4-<l-nafty toxy)chinazolin a 6,7-dimethoxy-4-(2-naftyloxy)chinazolin; nebo jeho solí.
Výhodnými deriváty podle vynálezu jsou takové sloučeniny obecného vzorce II, v němž kruh C představuje indolyl nebo chinolyl.
Výhodnými deriváty podle vynálezu jsou rovněž takové sloučeniny obecného vzorce II, v němž Rl představuje methyl, fluor, chlor nebo brom.
Výhodnými deriváty podle vynálezu jsou dále takové sloučeniny obecného vzorce II, v němž n je 0, 1 nebo 2.
Výhodnými deriváty podle vynálezu jsou dále takové sloučeniny obecného vzorce II, v němž Rx 45 nemá žádný z následujících významu: atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný (I talky I, Ci ?alkoxy nebo fenylC ^alkoxy.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ó-methoxy-7-(( 1 -methy lpíperidin^l-yl)methoxyý-4-(2-naftyloxy)chinazolin, ó mcthoxv 7 ((1 -methytpiperidin^4-vl)methoxv) 4 <chinolin -7-ylox\)chtnazolin.
7-{3 (l.l-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-metho.\y 4-(chinolin-7-_vloxy)chinazolm.
- j
6-methoxy~7~(3-(4~methy Ipiperazín- l-yl)propoxy>—4-(ehinolin-7-v loxy )chinazolin, 6-methoxy-7-(( 1 -methy lpiperidin-3-yl)methoxy)—4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
4-(4-chlorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((3-morfolinopropoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(( 1-methy lpiperidin-4-yl)methoxy)—4-(4-methy leh inolin-7-y loxy )chinazol i n,
6-methoxy-4-(4-methylchinolin-7-yloxy)-7-{3—(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(chino]in-7-yloxy)chinazolÍn,
6-methoxy-7-((l-(2-methylsulfonylethyl)piperidin—4-yl)methoxy)-4-{chinolÍn-7-yloxy)chinazolin,
4-(2,3-dimethylindol—5-yloxy)-6—methoxy— 7-(l-methy lpiperidin—4-ylmethoxy)chinazolin, io 4-(2,3-dtmethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pynOlidin-l-ylpropoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-4~(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin,
6- methoxy-7-(3-pyrrolidin—4-ylpropoxy)—4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin, (/?, y>-4( 3-fluore hinol i n-7-yloxy)-6-methoxy-7-(( 1 -methy lpiperid in-3-yl)methoxy )chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7~(3-methytsulfonylpropoxy)chÍnazolÍn,
7- (3-/V,/V-dimethylaminopropoxy)-6-methoxy—4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazoltn,
6- methoxy—4-(2-methylindoi-5-yloxy)-7-(2~(2-morfolinoethoxy)ethoxy)chinazolin,
7- (2-(/V,7V-diethylamino)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylÍndol-5-yloxy)chinazolÍn, 6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4—(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
4-(2-methylindol-5~yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolÍn,
4—(2-methyUndol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-l-yl)ethoxy)chinazolin,
4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(l//-l,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolin,
6- methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)—4—(6-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazo1in,
7- (3-(methylsulfonyl)propoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7-(3-(A(jV-dimethylamino)propoxy )-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin, 7-(2-( JV, Λ-diethy lam ino)ethoxy )-4-( indol-5-y loxy )-6-methoxychinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(piperidin-2-yl)ethoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(piperidin-l-yl)ethoxy)chinazolin,
4-(indol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3~morfolÍnopropoxy)chinazolÍn,
7-(3-(ethy!sulfonyl)propoxy)—6-methoxy—4·—(2-methy li ndol-5-y loxy )chinazolin,
6— methoxy—4-(3-methylindol-5-y loxy )-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
7- (2-hydroxy-3-ptperidinopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolÍn,
7-(2-hydroxy-3-(4-methyl ipiperazín- l-yl)propoxy )-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy )35 chinazolin,
6- methoxy—4—(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(jV-methylamino)ethoxy)chinazolin a <2 hydroxy-3—(isopropylamino)propoxy) 6 methoxy—4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin ajejich soli.
Zvlášť výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují
6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-{chinolin-7-yioxy)chinazolin,
6- methoxy-4-(2-methyl i ndol-5-y loxy )-7-((1 -methy lpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
4—(indol-5-yloxy)-6 methoxy-7-( 1-methylpiperidin -4-ylmethoxy)chinazolin.
4-(índol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidÍn-l-ylpropoxy)chinazolin,
6-methoxy—4—( 2-methyl indol-5-yloxy)-7-(3—methylsulfonylpropoxy)chinazolin,
7— ((l k\onometh\ l)piperidin—4-y lmethoxy)- 6 methoxy—4-(2 -methy lindoi-5-y lt)xy)ehinazolin
-4 CZ 303692 B6
6-tnethoxy- 4-(2-inethylindol-5-yloxy)--7 (2-mortblinoethoxy)chinazolin, hmethoxy—4(2-methylindol-5--yloxy)-7-(2pyrrolidin-l-\lethoxy)chinazolin. 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-y loxy )-7-( l-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazol i n, 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(jV-methyl-7V-(4-pyridyl)amino)ethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy}-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(2“(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)ctiinazolin, methoxy- 4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-( 1 Η-1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolin, io ómethoxy—4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-(4-methylpiperazin-l -yl)ethoxy)ethoxy)chinazolin,
6-m ethoxy ^4-( 2--methylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolÍn,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin
6-methoxy-7-(l-( 2-methoxyethyl )piperidin—4—y 1 methoxy )-4-{2-methylindol-5-y loxy)15 chinazolin,
6methoxy-4--(2-rnethylindol-5-yloxy}--7-4(2-(2-pyrrolÍdin-l-ylethyl)carbamoyl)vinyl)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin, 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin—4-y1methoxy)chinazolin, zo 6rnethoxy-4—(2-methylindol-5-y loxy )-7-(2-( piperidin-4y loxy )ethoxy)chinazolin,
6- methoxy-4-(2-methylíndol-5-yloxy )-7-(2-( Y-methyl-Y-methyIsulfonylamino)ethoxy)chinazolín,
7- (2-( l-(2-kyanoethyl)piperidÍn^4—yloxy)ethoxy)-6methoxy—4-(2-methylindol-5--yloxy)—7(3-(pyrrolidinyl)propoxy)chinazolÍn,
4-(2-methylindol-5-y loxy )-7-(3-(1 ,l-dioxothiomorfolino)propoxy)chinazolin,
4-(2-methylíndol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin,
7-(3-( AjVdimethy lam ino)propoxv )-4-( indol-5-y loxy )-6-methoxychinazo lin,
7-(3-(7/, jV-diethylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin,
7-(3-( l,l-dioxothiomorfolino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-rnethoxychinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin,
4-(Índol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chtnazolin, 7--(l{2-methoxyethyl)piperidin—4-yImethoxy)-4--(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolÍn,
7-(2-( l-(2-methoxyethy!)piperidin—4-yl)ethoxy)—6-methoxy-4-(2-methylindol-5-y loxy)chinazolin,
7-(2-hydroxy-3-pyrrolidÍn-l-ylpropoxy)-6-methoxy—4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7-(3-(7/, 2V-diethylamino)-2-hydroxy propoxy )-6-methoxy-4-(2-methylÍndol-5-y loxy )chinazolin,
7-(3-(1,1 dioxo(}iiomorfolino)propoxy)-6-rncthox\—k (2-meth\ lindol-5-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin, (2/?)-6-methoxy-(2-methyl-17/-indol-5-yloxv)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolin, (5 7?)-6-methoxy-(2-methyl-17/-indol-5-y loxy )-7-( 2-oxopy rro lídin-5-ylmethoxy)chinazo lin,
4-(4-bromindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolÍn,
- 5 CZ 303692 B6
6-methoxy-^l-(2-methylindol-5-yloxy )-7-(1 -(2-( pyrrolidin-l-yl)ethyl)piperidin-4-y!methoxy)chinazolin, (2/? )-7-( 2-h yd roxy-3-(py rro i id i n-1-y Opropoxy )-4-(Índol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, (2/?)-7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy )-4-( indol-5-ytoxy)~6-methoxychinazolÍn, (2Á)-7-(2-hyd roxy-3 -p i peri d i n opropoxy )-4-( i ndo 1-5-y 1 oxy )-6-methoxyc h i nazo lin, (2S)-7-(2-hydroxy-3-((JY,/V-diisopropyl)amirto)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychÍnazolin.
(2£)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychínazolin, (2Á)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)_6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin, io (2/?)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidÍn-1-y Opropoxy )-6-methoxy—4-(3-methylÍndol-5-yloxy)chinazolin, (2/?)-7~(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, (27?)-7-(2-hyd roxy-3-(4-methy lpiperazin-l-y Opropoxy )-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yl15 oxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindoI-5-yloxy)-7-(l-(2-morfblinoethyl)pÍperidin-4~ylmethoxy)chinazolin,
4-(3-fIuorchtnolÍn-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin, 4-(3-fluorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-( pyrrolidin-1-y Opropoxy )chinazolin,
2o 6-methoxy-7-(3-( pyrrolidin- 1-y Opropoxy )-4-( 1 //-pyrrolo[2,3-Z>]pyridin-5-yloxy)chinazolin, (2£)-6-methoxy-(2-methyl-///-indo 1-5-y loxy)-7—(2-hydroxy-3~piperidinopropoxy)chinazolin a
4—(6—fl uor-2-methy li ndo 1-5-y 1 oxy )-6~methoxy-7-(3-( pyrrolidin- 1-y Opropoxy )chinazol i n ajejich soli.
Ještě výhodnější sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují
6-methoxy-4 (2-methy li ndol-5-yloxy )-7-(3-<py rrolidin-1-y Opropoxy )chinazolin.
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolm,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindo 1-5-y loxy)-6-methoxy-7-(3-( pyrrolidin-1-y Opropoxy )chinazolin,
4-(4-fluorindo 1-5-y loxy)-6-methoxy-7-(3-(pynOlÍdin-1-y Opropoxy )chinazolin, 4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperÍdinopropoxy)chinazolin,
4—(4-fl uor-2—methy 1 i ndo 1-5-y 1 oxy )-6-methoxy-7-( 3 -(py rro I i d i η-1 -y 1 )propoxy )ch i nazo lin, 4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
4-(4-fluor-2—methyIindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4~y0methoxy)chinazo· lin,
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-y0propoxy)chÍna zolin,
4—(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(l-methy lpiperidÍn-4-yl)ethoxy)chinazolÍn, (2/?)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-y Opropoxy )-4—(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6methoxychinazolin a
4-(4-fluor-2 methylindo!-5--ylo\y)-ó-methoxy-7—(2 < 1 rnethylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin ajejich soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny podle vynálezu ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
- 6 CZ 303692 B6
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu rovněž zahrnují ty, jejichž příprava je popsána v příkladech 23,Ίθ, 5, 176, 7, 22, 13, 15, 177, 12,35,47,44,45, 157, 52,62,66, 75, 159,87, 88, 89, 167, 83,97, 101, 108, 113, 114, 121, 124, 178, 162, 165, 150 a 166 ajejich solí, zejména jejich hydrochloridové soli.
Zejména výhodné sloučeniny současného vynálezu zahrnují ty, jejichž příprava je popsána v příkladech 2, ll, 34, 36, 186, 151, 57, 54, 55, 58, 56, 60, 61, 64, 65, 67, 68, 71, 72, 74, 70, 77, 79, 80, 82, 86, 122, 107, 110, 112, 117, 118, 119, 123, 161, 147, 163, 164, 63, 78, 115, 320, 318, 290, 252, 292, 293, 294, 301,299, 279, 280, 305, 269, 246, 266, 267, 182, 321 a 250 a jejich soli, ío zejména jejich hydrochloridové soli.
Ještě výhodnější sloučeniny předkládaného vynálezu zahrnují ty, jejichž příprava je popsána v příkladech 9, 243, 251,245, 247, 249, 240, 238, 237, 239, 241, 258 a322 ajejich soli, zejména jejich chlorovodíkové soli.
V dalším provedení zahrnují výhodné sloučeniny současného vynálezu
6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(2-naftyloxy)chinazolÍn,
6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-4-(chinoÍin-7-yloxy)chinazolin, (3-( 1,1—dioxothiomorťolino)propoxy)-6 metho.\y -4-(chinazolin 7 -yloxyjchinazolin,
6-methoxy-7-(3-{4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin, 6-methoxy-7-((l-methyÍpiperidin-3-yl)methoxy)~4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
4-(4-chlorchinolin-7-yloxy)-6- methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(( 1 methylpiperidin-4—yl)metho\y)-4-(4-methylehinolin-7-yloxy)chinazolin. 6-methoxy^l-(4-methylchÍnolin-7-yloxy)-7-(3-(pyrrolidÍn-l-yl)propoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-{2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(chinolin-7-y loxy )chinazo lín,
6-methoxy-7-((l-(2-methylsulfbnylethyl)piperidin-4_yl)methoxy)—4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l -methy lpiperidin^-ylmethoxy)chinazolin,
4-(2,3—d i methy lindol-5-y loxy)—6—methoxy-7-(3pyrrolidin-l y (propoxy )chinazolin,
6-methoxy-7-( 1-methy lpiperidin-4-ylmethoxy)-+l-(2-trifluormethylindol-5-y loxy )chinazolin,
6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolÍn, (/?, 5)-4-(3-fluorchinolin-7-y loxy )—6-methoxy-7-((l -methy lpiperidin-3-y l)methoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-ó-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolÍn,
7 (3 .V.A'-dimethylaminopropo.\y)-6 methoxy—1—(2 mcthylindol-5-yloxy)chinazolin,
6- methoxy—4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-{2-(2-morfolinoethoxy)ethoxy)chinazolin,
7- (2-(jV,/V-diethylamino)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(chinoIin-7-vloxy)cliinazolin. 4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-morfblinopropoxy)chinazolin, ío 4—(2-met hýli ndo I-5-y loxy )-7-(2-( piperidín-l-yl )ethoxy)chi nazol i n,
4-{2-methyl i ndol-5-y loxy )-7-(2-( 1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolin,
6- methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4—(6-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazoIin,
7- (3-(methylsulfonyl)propoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 7-(3-(jV,iV-dimethylamino)propoxy)-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychÍnazolin,
4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin, 7-(2-(7/, jV—diethy lamí no)ethoxy )-4-( i ndol-5-y loxy )-6-methoxychinazo lín. 4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(piperidin-2-yl)ethoxy)chinazolin, 4-{indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(piperidin-l-yl)ethoxy)chinazolin,
- 7 CZ 303692 B6
4-4indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin,
7—(3—(ethyl sulfony l)propoxy)-6-methoxy-4—(2-methyl i ndol-5-yloxy)chinazolin,
6- methoxy—4-(3-met hyl i ndo l-5-y Ioxy )-7-( 3 -piperidinopropoxyjchinazolin,
7- (2-hydroxy-3piperidinopropoxy)-6—methoxy—4-(2-methylindol-5~yloxy)chinazolÍn,
7-(2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)—6—methoxy—4—(2-methyl indol-5-yloxyjchinazolin,
6-methoxy-4~{2-methy 1 i ndo 1-5-y Ioxy )-7-{ 2-(A-methy 1 am i no)ethoxy )ch i nazo lina 7 -(2-hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy)-6-methoxy—4—(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin ajejich soli, zejménajejich hydrochloridové soli.
V dalším provedení zahrnují výhodnější sloučeniny podle předkládaného vynálezu 6-methoxy-7—(3-morfolinopropoxy)—4—(chinoiin-7-yloxy)chinazolin),
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-y Ioxy )-7-(( l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin, 4-(indol-5-yloxy)~6-methoxy-7-( 1-methylpiperÍdin—4-ylmethoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6—methoxy—7-(3-pyrrolidin—1—ylpropoxy)chinazolin,
6- methoxy-M—(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin,
7- ((1-kyanomethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-y Ioxy )chinazo lin 6-methoxyM—(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-rnorfolinoethoxy)chinazolin,
6-methoxy—4-(2-rnethylindol-5-yloxy)—7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin,
6-methoxy—4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(l-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin,
6-methoxy-M-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidinoethoxy)chinazoÍin,
6—met hoxy-4-( 2-methvl indo 1-5 -y Ioxy )-7—(2-(A-methyl-V—( 4-pyrtdyl)amino)ethoxy)chinazolin,
6-methoxy—4-(2-methylindol-5-yloxv)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-{ 17/-1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolin,
6-methoxy—4-(2-methylindo]-5-yloxy)-7-(2<2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)ethoxy)chinazolin,
6-methoxy—4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chÍnazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-( 1 -(2-methoxy ethyl jpiperidin—4-ylmethoxy)-4-(2-methylindol--5y loxy)chinazolin,
6-methoxy—4-(2rnethylindoi-5--yloxy)-7-((2—(2-pyrrolidin-l-y!ethyl)carbamov l)viny 1)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-y Ioxy )-7-(3-(4-methy lpi perazin-l-yl)propoxy)chinazolin,
6-methoxy—4-(2-meihy! indol-5--yloxy)-7{piperidin—4-ylmethoxy)ehinazoliiK methoxy—4-(2-methylindol-5 yloxy)-7 (2-{piperidin—4-yloxy)ethoxy)chinazolin, 6-methoxy-4-(2-methy! indol-5-y Ioxy )-7-(2-( jY-methyl-jV-methylsulfonylaminojethoxy)chinazolin, to 7-(2-(1-( 2-k y an oet h y 1 )p i per i d i n-4-y 1 oxy )ethoxy )—6-m eth oxy -4-( 2 --rn ethy 1 i n d o 1-5 -y 1 oxy)chinazolin,
4-(2-met hyl i ndol-5-y Ioxy )-7-(3-( pyrrolidinyl)propoxy)chinazo lin,
4-( 2-methyl i ndol-5-y Ioxy )-7-(3-( l,l-dioxothiomorfolino)propoxy)chi nazo lin, 4-(2-methylindoi-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
4-(Índol-5-yloxy)- 6- methoxy-7 (2 (2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin,
-(3 (A7V-dimethylamino)propoxy)—4-(indol 5 yloxy)-6--methoxychinazolin.
-8CZ 303692 B6 (3 (ACV—diethvlamino)propoxy)-4-(indol-5 ylo\\j-6- methoxychinazol]n,
7-(3-( 1, l-dioxothiomorfolino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyIoxy)ethoxy)chinazolin,
4-(indol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
7-(l-(2-methoxyethyl)piperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, 7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin.
-(2 (1 (2-mclhoxyethyl)piperidin-4 yl)ethoxy)-6-methoxy—l-(2 methylindol 5-ylox\)chinazolin.
7-(2-hydroxy-3-pyrrolidin-l-yl propoxy )-6-methox\M—(2-inethylindol-5-y loxy )ch i nazo lin. io 7-(3-(yW-diethy lam i no)-2-hydroxy propoxy )-6-methoxy-4-(2-m ethyl i ndol-5-y loxy )ch i nazolin,
7-(3-< 1, l-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxy-A-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin,
4-(4-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morfb1inopropoxy)chinazolin, (2A)-6-methoxy-(2-methyl-l//-indol-5-yloxy)-7-(2-hydroxy-3-(piperidinopropoxy)-chinazolin, (5 Λ )-6- me t hoxy^4-( 2-methy 1-1H- i ndol-5-y 1 oxy )-7-( 2-oxopy rro 1 id i n-5-y 1 meth o xy )c h i nazolin,
4-(4-bromindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin, ó-rnethoxy-4—(2-methy lindol-5-y loxy )-7-( 1-(2-( pyrrolidin-l-yl)ethyl)-pÍperidin-4-yl methoxy )chinazolin, (2/?)-7-(2-hydroxy-3-(pynOlidin-l-yl)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, (2/?)-7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, (2/?)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(Índol-5-yloxy)-6-methoxychÍnazolin, (2S)-7-(2-hydroxy-3-((jV,jV-diisopropyl)amino)propoxy)-^-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, (2S)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, (2/?)—7—(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxy 4-(3-methylindol-5 yloxy)china/olin, (2J?)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-4-{3-methylindol-5-yloxy)30 chinazolin, (2/?)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, (2/?)-7—(2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-6-methoxy-4—(2-methy lindol-5-yloxy)chinazolin,
6 methoxy-4 (2 mcthylindol-5 yloxy>-7-( l (2-morfo!inoethyl)pipendin 4 vlmethoxy)chinazolin,
4-(3-f1uorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
4-(3-fluorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(3(pyrTolidin-l-yl)propoxy)-4-(17/-pyrrolo[2,3-ó]pyridin-5-yloxy)chinazo!in, (2S)-6-methoxy-(2-methyl-17/-indol-5-yloxy)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolin a
4-(6-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin a jejich soli.
V dalším provedení vynález zahrnuje výhodně sloučeniny
6-rnethoxy-4-(2-methy!indol 5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin- 1 -yl)propoxy)chinazo!m. M4-fkiorindol-5-y loxy hómcthoxy-7jl-methy lpiperidin-4-ylrnethoxv)china/olin.
-9 CZ 303692 B6
4-( 4-fluorin do 1-5-y] oxy )-6~methoxy-7-( 3-(4—methylpiperazin-l-yl)propoxy)chÍnazolin, 4-<6-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(6-fl uorindo l-5-y loxy)-6-methoxy-7-(3-(py rrol idin-1-y 1 )propoxy)ch inazol in, 4-(6~f1uorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3—piperidinopropoxy)chinazolin,
4-(4—fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy“7-(3-pynOlidin-l-yi)propoxy)chinazolin,
4—(4-fluor-2-methylÍndol-5-yloxy)-6-methoxy-7—(3-piperidinopropoxy)chÍnazolin, 4—(4_fluor~2—methylindol—5—yioxy)-6-methoxy—7—((1—methylpiperidin—4-yl)methoxy)chinazolin,
4-(4-ť1 uor-2-methy 1 i ndol-5_y loxy }-6-methoxy-7—(3-(4-methylpiperazÍn-l-yl)propoxy)ío chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-ó-methoxy-7-(2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolín, (2/?)-7-(2-hydroxy-3-( pyrrolidin-1 -yl)propoxy4—(4—fl uor-2-methyl indol-5-y loxy )-6methoxychinazolin a
4—(4—fl uor-2-methylindol-5-y loxy )-6-methoxy-7-(2-( 1 -methyl piperidin—4—yl)ethoxy)chinazolin ajejich soli, zejména jejich hydrochloridové soli.
V jiném aspektu předkládaný vynález zahrnuje výhodné sloučeniny
6-methoxy-7-((l—(2-methoxvethyl)piperidin—4—yl)methoxy)—4—(2-methyl indol—5-yloxy )chinazolin,
6-methoxy—4—(2-methyl indol—5—yloxy )-7-(2-(2-( pyrrolidin— 1 -yl)ethylkarbamoyl)vinyl)chinazolin,
4—(3-kyanochinolin-7-y1oxy)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin—4-yl)methoxy)chinazoiin,
6—methoxy-7-((l—methylpiperidin—3-yl)methoxy)—4—(4—trifluormethylchinolin—7-yloxy)chinazolin,
6—methoxy-7-( 2-methyl-1/7-benzimidazo 1-5-y loxy )-7-((1-methylpiperidin—4-yl)methoxy)chinazolin,
4-(3-karbamoylchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin~4—yl)methoxy)china30 zolin,
6-methoxy—4—(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(l-mcthy]piperazin—4-yl)propoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7~(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin ajejich soli, zejména jejich hydrochloridové soli.
Zvlášť výhodnou sloučeninou podle vynálezu je 6-methoxy—4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3pyrrolidin-1—yl)propoxychinazolin a její soli, zejména její hydrochloridové soli a její proléčiva, například estery, amidy a sulfidy, zejména estery a amidy.
Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba poznamenat, že pokud je zde uvedena formulace Jakje zde definováno nebo definováno shora”, takto označená skupina zahrnuje první a nej širší definici í všechny výhodné definice této skupiny,
V tomto popisu termín „alkylová skupina” zahrnuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkylové skupiny, jako je „propylová skupina“, jsou specifické pouze pro verze s přímým řetězcem. Podobné pravidlo platí pro ostatní všeobecné termíny. Jestliže není uvedeno jinak, termín „alkylová skupina” s výhodou znamená řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. Termín „alkoxylová skupina“ znamená, pokud není uvedeno jinak, skupinu „alkyl“-O-, kde „alkylová skupina“ je definována shora. Termín „arylová skupina“ znamená, pokud není uvedeno jinak, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, která může, pokud je to nutné, obsahovat jeden nebo více substituentů, mezi které patří atom
- 10CZ 303692 B6 halogenu, alkylová skupina, alkoxylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina a kyanoskupina (kde alkylová skupina a alkoxylová skupina jsou definovány shora). Termín „aryloxyskupina“ znamená, pokud není uvedeno jinak, skupinu „aryT-Ο-, kde „aryl“ je definován shora. Termín „sulfonyloxyskupina“ zahrnuje alkylsulfonyloxyskupinu a arylsulfonyloxyskupi5 nu. kde „alkyl“ a „aryl“ jsou definovány shora. Termín „alkanoylová skupina“, pokud není uvedeno jinak. zahrnuje skupiny alkylC=O, kde „alkyl“ je definován shora, například ethanoylová skupina znamená skupinu CH3C=O. V tomto popisu, pokud není uvedeno jinak, termín „alkenylová skupina“ zahrnuje přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkenylové skupiny, jako je 2-butenyi, jsou specifické pouze pro přímé verze. Pokud není uvedeno jinak, termín „alkenylová skupina“ s výhodou znamená řetězec obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, s výhodou 3 až 4 atomy uhlíku. V tomto popisu, pokud není uvedeno jinak, termín „alkynylová skupina“ zahrnuje přímou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkenylové skupiny, jako je 2-butynyl, jsou specifické pouze pro přímé verze. Pokud není uvedeno jinak, termín „alkynylová skupina“ s výhodou znamená řetězec obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, s výhodou 3 až 4 atomy uhlíku. Pokud není uvedeno jinak, termín „halogenalkylová skupina“ zahrnuje alkylovou skupinu, jak jsou uvedeny shora, která nese jeden nebo více atomů halogenu, jako je například trifluormethylová skupina.
Aby nedošlo k pochybnostem, kde R2 má hodnotu substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, R2 se zvolí z alkylové obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo ze skupiny R5X’, kde X1 je přímá vazba nebo skupina -CH2- a R5 je alkylová vazba obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná neboje substituovaná jednou nebo více skupinami, vybranými z hydroxy skupiny, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu a aminoskupiny.
Je třeba poznamenat, že sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu nebo její sůl mohou vykazovat jev tautomerie, a proto vzorce uvedené v této specifikaci mohou představovat pouze jednu z možných tautomemích forem. Předkládaný vynález zahrnuje jakékoli tautomemí formy, které vykazují inhibiční aktivitu na VEGF receptor tyrosinkinázy, a neomezuje se pouze na jednu tautomemí formu, která je uvedena na obrázcích vzorců. Obrázky vzorců uvedené v této specifikaci mohou představovat pouze jednu z možných tautomemích forem aje třeba vzít v úvahu, že specifikace zahrnuje všechny možné tautomemí formy sloučenin a nikoliv pouze ty formy, kteréjsou zobrazeny.
Je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich sůl mohou mít asymetrický atom uhlíku. Takový asymetrický atom uhlíku je také zahrnut v tautomerii popsané shora aje třeba uvést, že předkládaný vynález zahrnuje jakoukoliv chirální formu (včetně jak čistých enantiomerů, tak skalemických, tak racemických směsí) a rovněž jakoukoliv tautomemí formu, která vykazuje inhibiční aktivitu na VEGF receptor tyrosinkinázy, a není omezen pouze na tautomemí nebo chirální formu uváděnou na obrázcích vzorců. Je třeba uvést, že vynález zahrnuje všechny optické diastereomery, které vykazují inhibiční aktivitu na VEGF receptor tyrosinkinázy. Dáleje třeba uvést, že názvy chirálních sloučenin (7?,5) označují jakoukoliv racemickou nebo skalemickou směs, zatímco (R) a (5) označuje enantiomery. Pokud není (R,S), (R) nebo (X) v názvu uvedeno, je třeba vzít v úvahu, že název se týká jakékoliv skalemické nebo racemické směsi, kde skalemic45 ká směs obsahuje enantiomery R a X v jakémkoliv vzájemném poměru a racemická směs obsahuje enantiomery R a 5 v poměru 50:50.
Dáleje třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce 1 ajejich soli mohou existovat v solvatované i nesolvatované formě, jako je například hydratovaná forma. Předkládaný vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy, které vykazují inhibiční aktivitu na VEGF receptor tyrosinkinázy.
Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba poznamenat.že pokud je X1 například skupina obecného vzorce -NR^CO-, je atom dusíku nesoucí skupinu R6 připojen k chinazolinovému kruhu a karbo55 nylová skupina (CO) je připojena k R\ Pokud X1 je například skupina obecného vzorce
-CONR7-, karbonylová skupina je připojena k chinazolinovému kruhu a atom dusíku nesoucí skupinu R7 je připojen k R5. Podobná pravidla se vztahují na jiné dva atomy X1 připojující skupiny, jako například -NR9SO2- a -SO2NR8-. Pokud X1 je -NR10-, atom dusíku nesoucí skupinu R10 je připojen k chinazolinovému kruhu a k R5. Analogické pravidlo platí pro ostatní skupiny.
Dále je třeba poznamenat, že pokud X1 je skupina -NR - a R10 je alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, je alkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku připojená k atomu dusíku X1 a analogické pravidlo platí pro ostatní skupiny.
io Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba uvést, že ve sloučeninách obecného vzorce 1, kde R5 je například alkylX9alkylR29 skupina, obsahující v obou al kýlových částech 1 až 3 atomy uhlíku, je koncová alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku připojena ke skupině X1, podobně, pokud R5 je například skupina vzorce alkenylR28 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, je alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku vázaná ke skupině X1 a analogické pra15 vidlo platí pro ostatní skupiny. Pokud R5 je l-R29prop-l-en-3-ylová skupina, je k prvnímu atomu uhlíku připojena skupina R29 a ke třetímu atomu uhlíku je připojena skupina X1 a podobné pravidlo platí pro ostatní skupiny.
Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba uvést, že ve sloučeninách obecného vzorce I, kde R5 je například R28 a R28 je pyrro lid inyl ový kruh, který nese skupinu -ý-O-)f( alky lová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)gkruh D, je to skupina -O~ nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je připojena k pyrrolÍdinylovému kruhu, pokud f a g nejsou v obou případech 0, kdy je v takovém případě kruh D vázán k pyrrolÍdinylovému kruhu a podobné pravidlo se uplatňuje pro ostatní skupiny.
Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba uvést, že když R29 nese aminoalkylový substituent obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, je alkylová část obsahující 1 až 4 atomy uhlíku připojena k R29, zatímco když R29 nese alkylaminový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku, je to aminová část, která je připojena k R29, a podobné pravidlo se uplatňuje pro ostatní skupiny.
Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba uvést, že když R28 nese alkoxyalkylový substituent obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, je to alkylová část obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je připojena k R28, a podobné pravidlo se uplatňuje pro ostatní skupiny.
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce II a jejich solí. Soli pro použití ve farmaceutických prostředcích budou farmaceuticky přijatelné soli, ale při přípravě sloučenin obecného vzorce Ϊ a jejich farmaceuticky přijatelných solí mohou být použity také ostatní soli. Farmaceuticky přijatelnými solemi podle předkládaného vynálezu jsou soli sloučenin obecného vzorce
II. kteréjsou definovány výše, a kteréjsou dostatečně bazické pro tvorbu solí, s kyselinami. Mezi takové soli kyselin patří například soli anorganických nebo organických kyselin, které tvoří farmaceuticky přijatelné anionty, jako jsou soli s hatogenovodíky (zejména kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou) nebo soli s kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, nebo soli s kyselinou trifluoroctovou, kyselinou citrónovou nebo kyselinou maleinovou.
Dále, pokud jsou sloučeniny obecného vzorce I dostatečně kyselé, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými látkami nebo organickými bázemi za vzniku farmaceuticky přijatelného kationtu. Mezi takové soli patří například soli alkalických kovů, jako je sodná nebo draselná sůl, soli kovů alkalických zemin, jako je vápenatá nebo hořečnatá sůl, soli kovů alkalických zemin, jako je vápenatá nebo hořečnatá sůl, amoniové soli nebo například soli s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris(2-hydroxyethyl)aminem. Příprava sloučenin obecného vzorce II
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob přípravy chinazolinového derivátu obecného vzorce II, nebo jeho soli, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje:
- 12 Cl 303692 B6 (a) reakci sloučeniny obecného vzorce III:
kde (R2)m je R2 a R2a, jakjsou definovány výše, a L' představuje odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce IV:
(R)„ /
ZH (IV).
ve kterém kruh C, Rl a n mají význam uvedený výše a Z představuje Zb, jak je definováno výše;
(b) chinazolinový derivát obecného vzorce II nebo jeho soli, ve kterém R2 znamená R5Xl, v němž R5 má význam uvedený výše a X1 znamená -O—, se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce V:
v němž kruh C, R1 a n mají význam uvedený výše, Z má význam pro Zb uvedený výše a (R2)s má význam R2a. jak je uveden výše a X1 má význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce VI
R^L1 (VI), ve kterém
R? má význam uvedený výše a
L1 je definován výše;
(c) chinazolinový derivát obecného vzorce II nebo jeho soli, ve kterém R' je RX’, v němž R? má význam uvedený výše a X1 je -O~, se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce VII:
j> CZ 303692 B6
(R)n (VII) se sloučeninou obecného vzorce VIII:
r5-x*-h (VIII), ve kterém R1, R5, kruh C a n mají význam uvedený výše, Z má význam Zb uvedený výše a (R2)s má význam R2a uvedený výše a L1 a X1 jsou definovány výše;
io (d) chinazolinový derivát obecného vzorce II, nebo jeho soli, ve kterém R2 je R5X1, v němž X1 je definován výše a R3 je C|_5alkyIR1!3, kde R113 je zvolena z následujících skupin:
1) X19C,_3alkyl, kde X19 představuje -O-, -SO- nebo -NR1I5SO2- v němž R115 je atom vodíku, C]_3alkyl, nebo C, -,alkoxyC2.3alkyl;
2)NR116R117, kde R116 a R1'7 stejné nebo různé jsou každá atom vodíku, C]_3alkyl nebo
C i .3alkoxyC2_3alky 1;
3) X2í)C] 5alkylX5R22. kde X20 představuje -O- a X5 a R22 mají význam uvedený výše;
4) R28, kde R28 má význam uvedený výše;
5) X21R29, kde X21 představuje -O-, -S- nebo -NR123-, v němž R123 znamená C] 3alkyl, a
R29 má význam uvedený výše; a
6) R29, kde R29 má význam uvedený výše;
7) X9C Italky IR28, kde X9 a R28 mají význam uvedený výše; a
8) RS4(C]^alkyl)q(X9)rR55, kde q, r, X9, R54 a R55 mají význam uvedený výše;
ve kterém
X1 má význam uvedený výše, R1, kruh C a n mají význam uvedený výše, Z má význam Zb uvedený výše a (R2)s má význam R2a definovaný výše a L1 má význam uvedený výše se sloučeninou obecného vzorce X:
Rll3-H (X),
- 14CZ 303692 B6 ve kterém Rilj má význam uvedený výše; přičemž v případě, že je požadována sůl chinazolinového derivátu obecného vzorce II, provede se pro získání požadované soli reakce získané sloučeniny s příslušnou kyselinou nebo bází.
Příprava meziproduktů (i) Sloučeniny obecného vzorce III ajejich solí, ve kterých L! je atom halogenu, mohou být například připraveny pomocí halogenace sloučeniny obecného vzorce XI:
(XI) (kde R2 a m jsou definovány shora).
Mezi obvyklá halogenační činidla patří halogenidy anorganických kyselin, například thionylchlorid, chlorid fosfority, oxidchlorid fosforečný a chlorid fosforečný. Halogenační reakce se provádí za přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jako jsou například halogenovaná rozpouštědla, jako je dichlormethan, trichlormethan nebo tetrachlormethan, nebo aromatické uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen. Reakce se provádí při teplotě 10 až 150 °C, s výhodou při teplotě 40 až 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XI a jejich soli se mohou připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce Xll:
(kde R2, s a L1 jsou definovány shora) se sloučeninou obecného vzorce Vílí, která je definována shora. Reakce se provádí za přítomnosti báze (jak je uvedeno výše v popisu (a)) a s výhodou v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak je uvedeno výše v popisu (a)), s výhodou při teplotě například lOaž 150 °C, většinou při teplotě okolo 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XI ajejich soli, kde alespoň jeden z R2 je R5X] a kde X1 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina-SO2- skupina -C(O)-, skupina-C(O)NR7-, skupina -SO2NR8- nebo skupina -NR10- (kde každý R7, R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) je možné také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII:
- 15 CZ 303692 B6
(kde R2 a s mají význam definovaný shora a X1 má význam definovaný v této sekci) se sloučeninou obecného vzorce VI definovanou shora. Reakce se může například provést, jak je popsáno pro postup (b) shora. Pivaloyloxymethylová skupina se může potom rozštěpit reakcí produktu s bází, jakoje například vodný amoniak, triethylamin ve vodě, hydroxid nebo alkoxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, výhodně vodný amoniak, vodný hydroxid sodný nebo vodný hydroxid draselný v polárním protickém rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol nebo ethanol. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozsahu 20 až 100 °C, výhodně v rozsahu 20 až io 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XI ajejich soli se také mohou připravit cyklizaci sloučeniny obecného vzorce XIV:
(kde R2 a m mají význam definovaný shora a A1 je hydroxylová skupina, alkoxyskupina (s výhodou alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) nebo aminoskupina) za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI nebo její soli. Cyklizace se může provést pomocí reakce sloučeniny obecné20 ho vzorce XIV, kde A1 je hydroxylová skupina nebo alkoxylová skupina, s formamidem nebo jeho ekvivalentem za vzniku cyklické sloučeniny obecného vzorce XI nebo její soli, jakoje [3(dimethylamino)-2-azaprop-2~enyliden)dimethylamoniumchloridu. Cyklizace se většinou provádí za přítomnosti formamídu jako rozpouštědla nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jako je 1,4-dioxan. Cyklizace se většinou provádí za zvýšené teploty, s výhodou při 80 až 200 °C. Sloučeniny obecného vzorce XI je také možno připravit pomocí cyklizace sloučeniny obecného vzorce XIV, kde A1 je aminoskupina, s kyselinou mravenčí nebo jejím ekvivalentem za vzniku cyklické sloučeniny obecného vzorce XI nebo její soli. Ekvivalenty kyseliny mravenčí, kteréjsou účinné pro cyklizaci, jsou trialkoxymethan obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, například triethoxymethan a trimethoxymethan. Cyklizace se většinou provádí v příto30 mnosti katalytického množství bezvodé kyseliny, jako je kyselina sulfonová, například kyselina /2-toluensulfonová, a inertního rozpouštědla nebo ředidla, jako jsou například halogenovaná rozpouštědla, například methylenchlorid, trichlormethan nebo tetrachlormethan, ethery, jako je diethylether a tetrahydrofuran, nebo aromatické uhlovodíky, jakoje toluen. Cyklizace se provádí při teplotě 10 až 100 °C, s výhodou při teplotě 20 až 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XIV ajejich soli je možno připravit například redukcí nitroskupiny ve sloučenině obecného vzorce XV:
- 16CZ 303692 B6
(XV) (kde R2, m a A1 jsou definovány shora) za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV, který je uveden shora. Redukce nitroskupiny se provádí pomocí postupu, které jsou pro tuto transformaci známé. Redukce se může provést například mícháním roztoku nitrosloučeniny pod tlakem vodíku 0,101 až 0,404 MPa v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, která jsou definována shora, v přítomnosti kovového katalyzátoru, který účinně katalyzuje hydrogenací, jako je palladium nebo platina. Dalšími redukčními činidly jsou například aktivované kovy, jako je aktivované železo (připravené například promytím železného prášku zředěným roztokem kyseliny, jako je io kyselina chlorovodíková). Redukce může být tedy například provedena pomocí zahřívání nitrosloučeniny pod atmosférou vodíku 0,202 MPa, v přítomnosti aktivovaného kovu v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla, jako je směs vody a alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, na teplotu 50 až 150 °C, většinou na teplotu okolo 70 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XV ajejich soli mohou být připraveny například pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce XVI:
<XYí), kde R2, s, L1 a A1 jsou definovány shora, se sloučeninou obecného vzorce VIII, která je definována shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV. Reakce sloučeniny obecného vzorce XVI a VIII se většinou provádí za podmínek, které jsou popsané v postupu (c) shora.
Sloučeniny obecného vzorce XV se většinou provádí za podmínek, které jsou popsané v postupu (c) shora.
Sloučeniny obecného vzorce XV ajejich soli, kde alespoň jeden z R2 je R5X' a kde X1 je skupina —O—, skupina -S-, skupina -SO -. skupina-SO;-. skupinaskupina-C(O)NR7-, skupina -SO2NR8- nebo skupina -NRltl- (kde každý R7, R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až
3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) je možné také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII:
- 17 CZ 303692 B6 (kde R2, sa A1 mají význam definovaný shora a X1 má význam definovaný v této sekci) se sloučeninou obecného vzorce VI definovanou shora za získání sloučeniny obecného vzorce XV definované shora. Reakce sloučenin obecného vzorce XVII a VI se obvykle provádí za podmínek popsaných v postupu (b) shora.
Sloučeniny obecného vzorce III a jejich soli, kde alespoň jeden R2 je skupina R5X* a X1 je skupina Cil·-, se mohou připravit, například jak je popsáno shora ze sloučeniny obecného vzorce XV (kde R2 je skupina -CEL) nebo XIII (kde skupina HX1- je skupina -CH3) radikálovou bromací nebo chlorací za získání sloučeniny -CH2Br nebo -CH2CI, která může reagovat se sloučeninou obecného vzorce R5-H za standardních podmínek pro substituční reakce.
Sloučeniny obecného vzorce III a jejich soli, kde alespoň jeden R2 je skupina R5Xl a kde X1 je přímá vazba, se mohou připravit, například, jak je popsáno shora ze sloučeniny obecného vzorce
XI, kde skupina R3 jejíž přítomná v meziproduktových sloučeninách (například ve sloučenině obecného vzorce XV) použité k přípravě sloučeniny obecného vzorce XI.
Sloučeniny obecného vzorce III a jejich soli, kde alespoň jeden R2 je skupina R5X] a kde X1 je skupina -NR6C(O)- nebo -NR9SO2- se mohou připravit například ze sloučeniny obecného vzorce XIII, kde skupina HX1-je skupina -NHR6- nebo skupina -NHR9- (připravena například z aminoskupiny (později funkcionalizované, pokud je to nezbytné) redukcí nitroskupiny), která reaguje s chloridem kyseliny nebo sulfonylchloridovou sloučeninou obecného vzorce R5COC1 nebo RSO2C1.
Sloučeniny obecného vzorce III a jejich soli, kde alespoň jeden R2 je skupina R5X* a kde X1 je skupina-O-, skupina-S-, skupina-SO-, skupina -SO2- skupina-C(O)-, skupina-C(O)NR7 . skupina -SO2NR8- nebo skupina -NR10- (kde každý R7, R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a Ikoxyal kýlovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části) je možné také při30 pravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII:
(kde R2 a s mají význam definovaný shora, X1 má význam definovaný v této sekci a L2 znamená 35 odštěpitelnou chránící část) se sloučeninou obecného vzorce VI, jakje popsána shora, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce III, kde L1 znamená L2.
Sloučenina obecného vzorce XVIII se většinou použije, pokud L2 je fenoxyskupina, která může nést až 5 substituentu, s výhodou až 2 substituenty, kterými je atom halogenu, nitroskupina a kyanoskupina. Reakce se provádí za podmínek, kteréjsou popsány pro postup (b) shora.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII a jejich soli, kteréjsou definovány výše, je možné připravit pomocí odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XIX:
- 18 CZ 303692 B6
(kde R2, s a L2 jsou definovány shora, P1 je chránící skupina a X1 je definována shora v sekci popisující sloučeniny obecného vzorce XVIII). Výběr chránící skupiny P1 patří k běžným zna5 lostem odborníka, například jsou obsaženy v „Protective Groups in Organic Synthesis“, T. W. Greene a R. G. M. Wuts, 2. vyd., Wiley 1991, zahrnující .V-sul tony love deriváty (například ptoluensulfonyl), karbamáty (například íerc-butylkarbonyl), V-alkylderiváty (například 2-chlorethyi, benzyl) a aminoacetalové deriváty (například benzyloxymethyl). Odstranění chránící skupiny je možno provést pomocí postupů, kteréjsou popsány v literatuře, která je uvedena shora io nebo příbuzným postupem. Například pokud Pl je benzylová skupina, odstranění této skupiny se provede pomocí hydrogenolýzy nebo reakcí s kyselinou trifluoroctovou.
Jedna sloučenina obecného vzorce III může být, pokud je to nutné, převedena na jinou sloučeninu obecného vzorce III, která obsahuje jinou skupinu Ll. Například sloučenina obecného vzorce III, ve kterém je L1 jiné než atom halogenu, například popřípadě substituovaná fenoxylová skupina, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce III, ve které je L1 atom halogenu, pomocí hydrolýzy sloučeniny obecného vzorce III (kde L1 je jiné než atom halogenu) za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI, která je definována výše, a následně zavedením atomu halogenu do sloučeniny obecného vzorce XI, jak je definováno výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, ve které je Ll atom halogenu.
(ii) Sloučeniny obecného vzorce IV a jejich soli, kde kruh C je indolylová skupina, se mohou připravit jakýmkoliv způsobem známým ve stavu techniky, například jak je popsáno v „Indoles Part I“, „Indoles Part II“, 1972 John Wiley & Sons Ltd. a „Indoles Part III“ 1979, John Wiley & Sons Ltd., vyd, W. J. Houlihan.
Příklady přípravy indolů jsou uvedené v následujících příkladech, jako jsou příklady 48, 237, 242, 250 a 291.
Sloučeniny obecného vzorce IV ajejich solí, kde kruh C je chinolinyl, se mohou připravit podle kteréhokoliv způsobu známého ve stavu techniky, například podle způsobu popsaného v „The Chemistry of Heteocyclic Compounds: Quinoles Parts I, II a Iři“. 1982 (Interscience Publications) John Wiley & Sons Ltd., ed. G. J. Jones a v „Comprehensive Heterocyclic Chemistry vol II, A. R. Katritzski“, 1984 Pergamon Press, ed. A. J. Boulton a A. McKillop.
(iii) Sloučeniny obecného vzorce V, jak jsou definovány shora, ajejich soli mohou být připrave35 ny pomocí odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XX:
19CZ 303692 B6 (kde kruh C, Z, R1, R2, P1, n a s mají význam definovaný shora a X1 má význam definovaný v sekci popisující sloučeniny obecného vzorce V) podle postupu popsaného v (i) shora.
Sloučeniny obecného vzorce XX ajejich soli mohou být připraveny například pomocí reakce sloučenin obecných vzorců XIX a IV, které jsou definovány výše, za podmínek popsaných pro (a) shora, za získání sloučeniny obecného vzorce XX nebo její soli.
(iv) Sloučeniny obecného vzorce VII ajejich soli se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI:
io
(kde R2, sa každé L1 má význam definovaný shora a L1 ve 4-poloze a další L1 v jiné poloze chinazo li nového kruhu může být stejné nebo různé) se sloučeninou obecného vzorce IV, jak je definováno shora, přičemž reakce se provede postupem popsaným v (a) shora.
(v) Sloučeniny obecného vzorce IX, jak jsou popsány shora, ajejich soli se mohou například připravit reakcí sloučenin obecného vzorce V, jak jsou definovány shora, se sloučeninou obecného vzorce XXII:
L'-C( .alkyl-L1 (kde L1 má význam definovaný shora) za získání sloučenin obecného vzorce IX nebojejich solí. Reakce se může provést například postupem popsaným v (b) shora.
(vi) Meziproduktové sloučeniny, kde X1 je skupina -SO- nebo skupina—SO2—, se mohou připra25 vit oxidací z odpovídající sloučeniny, ve které X1 je skupina -S~ nebo -SO- (když X1 je skupina —SO2— požadovaná ve finálním produktu). Obvyklé oxidační podmínky a činidla pro takové reakce jsou odborníkovi dobře známé.
Jestliže se požadují farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I, mohou se získat například reakcí jmenované sloučeniny například s kyselinou pomocí obvyklého postupu, přičemž kyselina obsahuje farmaceuticky přijatelný anion.
Identifikace sloučenin, které účinně inhibují aktivitu tyrosinkinázy spojenou s VEGF receptory, jako je Fit a/nebo KDR, a které inhibují angiogenezí a/nebo zvýšenou propustnost cév, je žádoucí a je předmětem předkládaného vynálezu. Tyto vlastnosti mohou být testovány například za použití postupů popsaných níže.
(a) In vitro test inhibice receptoru tyrosinkinázy
Tato zkouška stanoví schopnost testované sloučeniny inhibovat aktivitu tyrosinkinázy. DNA kódující VEGF, FGF nebo receptor epidermálního růstového faktoru (EGF) cytoplazmatických domén mohou být získány totální syntézou genu (Edwards M., International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) nebo klonováním. Poté mohou být kultivovány ve vhodném kultivačním prostředí za získání polypeptidů s aktivitou tyrosinkinázy. Například VEGF, FGF a EGF receptor cytoplazmatických domén, které byly získány pomocí exprese rekombínantního proteinu v buňkách hmyzu, vykázaly skutečnou aktivitu tyrosinkinázy. V případě VEGF receptoru Fit (Číslo v genové bance X51602), 1,7 kb fragment DNA kódující většinu cytoplazmatických domén,
-20CZ 303692 B6 začínajících methioninem 783 a obsahujících koncový kód popsaný Shibuya a kol., (Oncogene, 1990, 5: 519-524), se izoluje zcDNA a klonuje se na bacilovirový přenosový vektor (například pAcYMl (viz The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King a R. D. Possee, Chapman a Halí, 1992) nebo pAc360 nebo pBlueBacHis (dostupný od Invitrogen
Corporation). Takto vybudovaný rekombinant se převede na buňky jedince (například Spodoptera frugiperda 21 (Sť21)) s virovou DNA (například Pharmingen BaculoGold) a připraví se rekombinant baciloviru. (Podrobnosti metod pro přípravu rekombinantu molekul DNA a příprava a použití rekombinantu baciloviru je uvedeno například v Sambrook a kol., 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2. vydání, Cold Spring Harbour Laboratory Press a CVReilly a kol., io 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman a kol., New York). Pro další tyrosinkinázy pro použití při testech mohou být cytoplazmatické fragmenty pocházející od methioninu 806 (KDR, číslo v genové bance L04947) a methioninu 668 (EGF receptor, číslo v genové bance X00588) a methionin 399 (FGFR1 receptor, číslo v genové bance
X5 1803) klonovány a kultivovány podobným způsobem.
Pro určení aktivity cFlt tyrosinkinázy se buňky Sf21 infikují cFtl rekombinantním virem při multiplicitě infikace 3 a sklidí se po 48 hodinách. Sklizené buňky se promyjí ledově studeným roztokem fosfátového pufrového fyziologického roztoku (PBS) (lOmM fosforečnan sodný pH 7,4, 138mM NaCl, 2,7mM KO), resuspendují se v ledově studeném HNTG/PMSF (20mM Hepes pH
7,5, 150mM NaCl, 10% obj./obj. glycerol, 1% obj./obj. Triton X100, l,5mM MgCl2, ImM ethylenglykol-bis(P-aminoethylether)-yV,Ν,Ν'Ν-tetraoctová kyselina (EGTA), ImM PMSF (fenylmethylsulfonylfluorid); PMSF se přidá těsně před použitím z čerstvě připraveného lOOmM roztoku v methanolu) za použití 1 ml HNTG/PMSF na 10 milionů buněk. Suspenze se odstřeďuje 10 minut při 13 000 otáčkách za minutu při 4 °C, supematant (zásoba enzymů) se vyjme a skladuje v alikvotních dílech při -70 °C. Každá nová dávka zásobního enzymu se titruje při zkoušce zředěním ředidlem enzymu (lOOmM Hepes pH 7,4, 0,2mM Na3VO4, 0,1% obj./obj. Triton XI00, 0,2mM dithiothreitol). Pro typickou dávku se zásobní enzym zředí 1 ku 2000 a pro každou zkušební jamku se použije 50 μΐ zředěného enzymu.
Zásobní roztok substrátového roztoku se připraví z náhodného kopolymeru obsahujícího tyrosin, například Póly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), skladovaného jako 1 mg/ml roztok v PBS při -20 °C a zředěného 1:500 PBS pro pokrytí desky.
Jeden den před testem se do všech jamek testovací desky nanese 100 μΐ zředěného substrátového roztoku (Nunc maxisopr 96 jamek), tato deska se utěsní a přes noc se skladuje při 4 °C.
V den testu se substrátový roztok vylije a testovací deska se jednou promyje PBST (PBS obsahující 0,05 % objemového Tween 20) a jednou 50mM roztokem Hepes s pH 7,4.
Testované sloučeniny se zředí 10% dimethylsulfoxidem (DMSO) a 25 μΐ zředěné sloučeniny se převede do jamek promytých testovacích desek. Kontrolní jamky obsahují místo sloučeniny 10% dimethylsulfoxid. Do všech jamek kromě kontrolní, která obsahuje MnCF bez ATP, se přidá 25 μΐ 40tnM roztoku MnCL obsahujícího 8 gmol adenosin-5'-tri fosfátu (ATP). Reakce se zahájí přidáním 50 μΐ čerstvě zředěného enzymu do každé jamky a desky se inkubují při teplotě míst45 nosti 20 minut. Tekutina se pak vylije a jamky se dvakrát promyjí PBST. Do každé jamky se přidá 100 μΐ myší IgG anti-fosfotyrosinové protilátky (Upstate Biotechnology Inc., produkt 05321) zředěné 1 ku 6000 pomocí PBST obsahující 0,5 % hmotnost/objem hovězího albuminového séra (BSA) a desky se 1 hodinu inkubují při teplotě místnosti. Pak se roztok vylije a jamky se promyjí dvakrát PBST. Pak se přidá 100 μΐ křenovou peroxidasou (HRP)-spojené ovčí anti-myší lg protilátky (Amersham produkt NXA 931) zředěné I ku 500 pomocí PBST obsahující
0,5 % w/v hmotnost/objem BSA a desky se 1 hodinu inkubují při teplotě místnosti. Pak se roztok vylije a jamky se promyjí dvakrát PBST. Pak se do každé jamky přidá 100 μΙ 2,2'-azino-bis(3cthylbenzthiazoIin-6-sulfonové) kyseliny (ABTS) čerstvě připravené zjedné 50mg ABTS tablety (Boehringer 1204 521) v 50 ml čerstvě připraveného 50mM fosfát-citrát pufru pH 5,0 +
-21 CZ 303692 B6
0,03% peroxoboritanu sodného (připraveného z 1 -fosfát-citrátového pufru a kapsle peroxoboritanu sodného (PCSB - Sigma P4922) na 100 ml destilované vody). Desky se pak inkubují 20 až 60 minut při teplotě místnosti, dokud optická hustota kontrolní jamky měřená při 405 nm nedosáhne přibližně hodnoty 1,0. Hodnoty vzorků „blank“ (bez ATP) a „total“ (bez sloučeniny) se použijí ke stanovení zřeďovacího poměru, při kterém testovaná sloučenina indukuje 50% inhibici aktivity enzymu.
(b) In vitro HUVEC proliferační test io Tento test stanoví schopnost testované sloučeniny inhibovat růstovým faktorem stimulovanou proliferaci lidských endothelových žilních buněk pupeční šňůry (HUVEC).
HUVEC buňky se izolují v MCDB 131 (Gibco BRIL) + 7,5 % objemově plodového telecího séra (FCS) a nanesou se (v řadě 2 až 8) v MCDB 131 + 2 % objemově FCS + 3 pg/ml heparin + is 1 pg/ml hydrokortisonu při koncentraci 1000 buněk/jamku na 96jamkovou desku. Po minimálně hodinách se přidá vhodný růstový faktor (tj. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml nebo b-FGF
0,3 ng/ml) a testovaná sloučenina. Kultury se pak inkubují 4 dny při 37 °C a 7,5% CO2. Čtvrtý den se kultury očkují 1 pCi/jamku tritiovaným thymidinem (Amersham produkt TRA 61) a inkubují se 4 hodiny. Buňky se zpracují pomocí aparátu Tomtek a pak testují na inkorporaci tritia pomocí Beta-čítače. Inkorporace radioaktivity do buněk vyjádřená jako cpm se použije pro hodnocení inhibice růstovým faktorem stimulované proliferace vyvolané sloučeninou.
(c) Model in vivo pevného nádorového onemocnění
Tento test stanoví kapacitu sloučenin inhibovat růst pevného nádoru.
Xenoimplantáty nádoru CaLu-6 se zavedou do boku samic athymických švýcarských nu/nu myší subkutánní injekcí lxl0ó CaLu-6 buněk/myš ve 100 μΐ 50% (objem/objem) roztoku Martigel v séru prostém kulturního média. Deset dnů po buněčném implantátu se myši rozdělí do skupin po 8 až 10, aby se dosáhlo srovnatelných hodnot průměrných objemů. Nádory se měří za použití vernier kaliperu a objemy se vypočtou jako: (1 xw)xa/(xw)x(k/6), kde 1 je nejdelší průměr a w je průměr, který je kolmý k nej delšímu. Sloučeniny se podávaly denně, minimálně 21 dnů a kontrolní skupina obdržela ředidlo pro sloučeninu. Nádory se měřily dvakrát týdně. Úroveň inhibice růstu se počítala porovnáním objemu středního nádoru kontrolní skupiny vůči léčené skupině, za použití testu Student T a/nebo Mann-Whitney Rank Sum Test. Inhibiční účinek sloučeniny použité k léčbě se pokládá za podstatný, když p < 0,05.
V souladu s dalším aspektem předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je definova40 ná dříve, ve spojení s farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem.
Prostředky mohou být ve formě vhodné pro orální podávání, například ve formě tablet nebo tobolek, pro parenterální podávání (včetně nitrožilního, podkožního, mezisvalového, cévního nebo infuzního) ve formě sterilního roztoku, suspenze nebo emulze, pro místní podávání ve formě číp45 ků. Výše uvedené prostředky se připraví běžným způsobem za použití obvyklých excipientů.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou obvykle upraveny do jednotlivých dávkových forem. Sloučenina se bude podávat teplokrevným živočichům v dávkách 5 až 5 000 mg na čtvereční metr povrchu těla živočicha, tj. asi 0,1 až 100 mg/kg. Jednotlivou dávkou je například 1 až
100 mg/kg, s výhodou 1 až 50 mg/kg a toto množství normálně představuje terapeuticky účinné množství. Jednotlivá dávková forma, jakoje tableta nebo tobolka, bude obvykle obsahovat 1 až 250 mg aktivní složky.
V souladu s dalším aspektem předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je definována výše, pro použití při léčbě lidí a zvířat.
-22 CZ 303692 B6
Nyní jsme zjistili, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu VEGF receptorů tyrosinkinázy a proto jsou zajímavé jejich antiangiogenické účinky a/nebo jejich schopnost způsobit snížení propustnosti cév.
Další aspekt podle předkládaného vynálezu tedy poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léků s antiangiogenickými účinky a/nebo s účinky na snížení propustnosti cév u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
ίο V souladu s dalším aspektem předkládaný vynález poskytuje způsob léčby s antiangiogenickými účinky a/nebo s účinky na snížení propustnosti cév u teplokrevných živočichů, jako je člověk, pokud tuto léčbu potřebují. Způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, která je definována výše, jmenovaným živočichům.
Jak je uvedeno výše, velikost dávky potřebné pro léčbu nebo profylaxi případných onemocnění bude nutně záviset na pacientovi, způsobu podávání a druhu léčeného onemocnění. Denní dávka se s výhodou pohybuje v rozmezí 1 až 50 mg/kg. Denní dávka se bude měnit v závislosti na pacientovi, konkrétním způsobu podávání a druhu léčeného onemocnění. Optimální dávku proto určí lékař, který léčí konkrétního pacienta.
Antiangiogenická a/nebo propustnost cév snižující léčba definovaná výše se může použít jako samostatná terapie nebo může zahrnovat jednu nebo více dalších látek a/nebo způsobů léčby kromě sloučenin podle předkládaného vynálezu. Této současné léčby může být dosaženo pomocí souběžného, sousledného nebo odděleného podávání jednotlivých složek léčby. V oblasti léčebné onkologie je běžné používat kombinaci různých forem léčby pro léčbu každého pacienta s nádorem. V onkologii mohou být jinými složkami takové souběžné léčby kromě antiangiogenické léčby a/nebo léčby pro snížení propustnosti cév použity následující terapie: chirurgický zásah, radioterapie nebo chemoterapie. Pro chemoterapii mohou být použity tři hlavní skupiny léčebných činidel:
(i) jiná antiangiogenická činidla, která působí jiným mechanismem, než látky definované v předkládaném vynálezu, (například linomid, inhibitory funkce integrinu ανβ3, angiostatin, razoxin, thalidomid) a zahrnující činidla zaměřená na cévy (například combretastin fosfát a Činidla poškozující cévy, popsaná v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 99/02 1666, která je zde uváděna jako odkaz (například V-acetylcolchinol-O- fosfát));
(ii) cytostatická činidla, jako jsou antiestrogeny (například tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, jodoxyfen), progesterony (například megestrolacetát), inhibitory aromatázy (například anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan), ant i progesterony, ant i androgeny (například flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteronacetát), LHRH agonisté a antagonisté (například goserelin40 acetát, luprolíd), antíínvazní činidla (například inhibitory metaloproteináz jako marimastat a inhibitory funkce receptorů urokináz plasminogen aktivátoru) a inhibitory funkce růstového faktoru (růstový faktor zahrnuje například růstový faktor odvozený od destiček a hepatocytový růstový faktor, jako jsou inhibitory zahrnující protilátky růstového faktoru, receptory protilátek růstového faktoru, inhibitory tyrosinkinázy a inhibitory serin/threonin kinázy); a (iii) antiproliferativní/antineoplastická léčiva a jejich kombinace, které se používají v léčebné onkologii, jako jsou antimetabolity (například antifoláty jako methotrexát, fluorpyrimidiny jako
5-fluoruracil, purin a analoga adenosinu, cytosin arabinosid); protinádorová antibiotika (například anthracykliny jako doxorubicin, daunomycin, epirubicin a idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mithramycin); deriváty platiny (například cisplatina. karboplatina), alkylační činidla (například dusíkatý yperit, melgalan, chlorambucil, busulgan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosomočovina, thiotepa); antimitotická činidla (například vinca alkaloidy jako vinkristin a taxoidy jako taxol, taxoter); inhibitory topoizomeráz (například epipodophyllotoxiny jako etoposid a teniposid, amsacrin, topotekan a také irinotekan); také enzymy (například asparagináza); a inhibitory thymidylát syntázy (například raltitrexed);
- ZJ (iv) modifikátory biologické odezvy (například interferon); a (v) protilátky (například edrecolomab).
Takové souběžné léčby může být dosaženo současným, postupným nebo odděleným podáním sloučeniny obecného vzorce II, jak je definována shora, a činidly zaměřenými na cévy, jako jsou činidla popsaná ve WO 99/02 166 jako je Ά-acetylcolchino 1-0-fosfát (příklad 1 WO 99/02 166).
Jak je uvedeno výše, sloučeniny definované podle předkládaného vynálezu mají zajímavé antiangiogenické účinky a/nebo účinky snižující propustnost cév. Očekává se, že tyto sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou využitelné při léčbě mnoha onemocnění včetně rakoviny, diabetů, psoriázy, revmatoidní artritidy, Kaposiho sarkomu, hemangiomů, akutní a chronické nefropatie, ateromu, arteriální restenózy, autoimunitních onemocnění, akutních zánětů, tvorby jizev a adheze, endometriózy, děložního krvácení a očních onemocnění s bujením sítnicových cév. Od sloučenin podle předkládaného vynálezu se zejména očekává, že s výhodou zpomalí růst primárních a opakovaných nádorů, například tlustého střeva, prsu, prostaty, plic a kůže. Výhodněji se od těchto sloučenin očekává, že budou inhibovat růst primárních a opakovaných nádorů, které jsou spojeny s VEGF, zejména nádorů, které jsou význačně závislé na VEGF z hlediska jejich růstu a rozšíření, včetně například určitých nádorů tlustého střeva, prsu, prostaty, plic a kůže.
Sloučeniny obecného vzorce II a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také využitelné jako farmakologické nástroje při vývoji a standardizaci testovacích systémů pro zhodnocení účinků inhibitorů aktivity VEGF receptorů tyrosinkinázy na laboratorních zvířatech, jako jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, při vývoji nových léků.
Je třeba poznamenat, že kdekoliv zde použitý termín „ether“ označuje diethylether.
Vynález bude v další části ilustrován příklady, které v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Vysvětlivky (pokud není uvedeno jinak):
(i) odpařování bylo prováděno na rotační vakuové odparce a zpracování směsi bylo prováděno po odstranění zbylých pevných podílů (jako je sušidlo) filtrací;
(ii) operace byly prováděny při teplotě místnosti, což je teplota 18 až 25 °C, a v atmosféře inertního plynu, jako je argon;
(iii) sloupcová flash-chromatografie a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) byly prováděny na Merck silikagelu (art. 9395) nebo na reverzní fázi Merck Lichroprep RP-18 (art. 9303) od firmy E. Merck, Darmstadt, Germany;
(iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou to nezbytně maximálně dosažitelné hodnoty;
(v) teploty tání nejsou korigovány a byly stanoveny na automatu Mettler SP62, na přístroji s olejovou lázní nebo na Kofflerově bloku;
(vi) struktura konečných produktů vzorce II byla potvrzena jadernou magnetickou rezonancí (NMR) a hmotnostním spektrem; hodnoty posunů protonové magnetické rezonance se měřily na delta škále a multiplicita signálů je vyjádřena následovně: s-singlet; d-dublet; ttriplet; m-multiplet; br-široký; q-kvartet, kvin, kvintet;
(vii) intermediáty nebyly obecně plně charakterizovány a čistota byla odhadnuta podle chromatografie na tenké vrstvě (TLC), kapalinové chromatografie s vysokým rozlišením (HPLC), infračervené (IR) nebo NMR analýzy;
(viii) HPLC byla prováděna při 2 různých podmínkách:
I) na koloně TSK Gel super ODS 2 μΜ 6,4 mm x 5 cm, eluováním s gradientem methanolu ve vodě (obsahující 1 % kyseliny octové) 20 až 100 % během 5 minut. Průtoková rychlost
1,4 ml/min. Detekce: U.V. při 254 nm a detekcí rozptylu světla;
-24 CZ 303692 B6
2) na koloně TSK Gel super ODS 2 μΜ 6,4 mm x 5 cm, eluováním s gradientem methanolu ve vodě (obsahující 1 % kyseliny octové) 0 až 100 % během 7 minut. Průtoková rychlost 1,4 ml/min. Detekce: U.V. při 254 nm a detekcí rozptylu světla:
(ix) petrolether se týká frakce o bodu varu mezi 40 až 60 °C (x) používají se následující zkratky:
DMF N, ;V d imethy l formám id
DMSO dimethylsulfoxid
TFAkyselina trifluoroctová
NMP 1 -methy 1-2-py rrol idon
THFtetrahydrofuran
HMDS 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan
HPLC RT retenční čas HPLC
DEAD diethylazodikarboxylát
DMA dimethylacetamid
DMAP 4-dimethyiaminopyridin
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs 4—chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (225 mg, 0,67 mmol), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a 6—hydroxychinolinu (112 mg, 0,77 mmol) v DMF (7,5 ml) se míchá 5 hodin pri teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Na reakční směs se působí ÍM vodným roztokem hydroxidu sodného (40 ml) a míchá se několik minut při teplotě okolí. Surová pevná látka se sebere filtrací a promyje se vodou. Výsledná pevná látka se rozpustí v dichlormethanu (2 ml) a filtruje se přes filtrační papír. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem, sebere se filtrací, suší se a získá se 6-methoxy-7-(3-morťolinopropoxy)-l(chinolín-6-yloxy)chÍnazolin (163 mg, 55 %).
'H NMR Spektrum (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,40 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,40 (s, IH); 7,58 (m, IH); 7,62 (s, IH); 7,74 (dd, 1H); 7,92 (d, IH); 8,10 (d, IH); 8,38 (d, IH); 8,55 (s, IH); 8,92 (m, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)4
Elementární analýza: C25H26N4O4.0,5H2O
Vypočteno: C, 65,9; H, 5,7; N, 12,4
Nalezeno: C, 65,9; H, 6,0; N, 12,3 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamidu (10 g, 0,04 mol), (J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149) a činidla Gold (7,4 g, 0,05 mol) v dioxanu (100 ml) se míchá a zahřívá 24 hodin při zpětném toku. K reakční směsi se přidají octan sodný (3,02 g, 0,037 mol) a kyselina octová (1,65 ml, 0,029 mol) a reakční směs se zahřívá další 3 hodiny. Těkavé látky se odstraní odpařováním, ke zbytku se přidá voda, pevná látka se sebere filtrací, promyje se vodou a suší se. Rekrystalizací z kyseliny octové se získá 7-benzyloxy-6-methoxy- 3.4-óihydrochinazolin-4 -on (8,7 g, 84 %).
7-Benzyloxy-6-metho\y-3.4-dihydrochinazolin 4 on (35 g, 124 mmol) se suspenduje v thionylchloridu (400 ml) a DMF (1,75 ml) a zahřívá se 4 hodiny při zpětném toku. Thionylchlorid se odpaří ve vakuu a zbytek se třikrát azeotropuje toluenem. Zbytek se rozpustí v NMP (250 ml) a získá se roztok 7-benzyloxy—4-chlor-6-methoxychinazolÍnu.
-25CZ 303692 B6
Fenol (29,05 g, 309 mmol) se rozpustí v NMP (210 ml) a po částech se za ochlazování přidá hydrid sodný (11,025 g, 60% disperze v minerálním oleji). Směs se míchá 3 hodiny. Viskózní suspenze se zředí NMP (180 ml) a míchá se přes noc. Přidá se roztok 7-benzyloxy-4-chlor—6— methoxychinazolinu a suspenze se míchá 2,5 hodiny při teplotě 100 °C. Suspenze se ochladí na teplotu okolí a za intenzivního míchání se vlije do vody (1,5 1). Sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se solankou a filtruje se přes filtrační papír. Filtrát se odpaří ve vakuu a poté se trituruje s etherem a získá se 7— benzy loxy-6_methoxy-4_fenoxychinazolin (87,8 g, 83 %) jako pevná látka světle krémové barvy.
’H NMR Spektrum: (CDC13) 4,09 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,42 (m, 12H); 7,63 (s, IH).
MS (ESI): 359 (MH)\
7-Benzyloxy—6-methoxy-4-fen oxy chi nazo lin (36,95 g, 105,5 mmol) se suspenduje v TFA (420 ml) a zahřívá se 3 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se ochladí a odpaří se ve vakuu. Zbytek se mechanicky míchá ve vodě a poté se alkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a míchá se přes noc. Voda se dekantuje a pevná látka se suspenduje v acetonu. Po míchání se bílá pevná látka sebere filtrací, promyje se acetonem, suší se a získá se 7-hydroxy-6-methoxy-4-fenoxychinazolin (26,61 g, 96 %).
!H NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,97 (s, 3H); 7,22 (s, IH); 7,30 (m, 3H); 7,47 (t, 2H); 7,56 (s, IH); 8,47 (s, IH); 10,70 (s, IH).
MS (ESI): 269 (MHf.
Morfolin (52,2 ml, 600 mmol) a l brom-3-chlorpropan (30 ml, 300 mmol) se rozpustí v suchém toluenu (180 ml) a zahřívají se 3 hodiny při teplotě 70 °C. Pevná látka se odstraní filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu. Výsledný olej se dekantuje z dodatečného pevného zbytku a olej se destiluje ve vakuu. Získá se l-chlor-3-morfolinopropan (37,91 g, 77 %) jako olej. ‘H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,85 (m, 2H); 2,30 (t, 4H); 2,38 (t, 2H); 3,53 (t, 4H); 3,65 (t, 2H).
MS (ESI): 164 (MHf.
7-Hydroxy-6-methoxy-4-fenoxychinazolin (25,27 g, 0,1 mol) a 1-chlor-3-morfolinopropan (18,48 g, 0,11 mol) se přenesou do DMF (750 ml) a přidá se uhličitan draselný (39,1 g, 0,33 mol). Suspenze se zahřívá 3 hodiny při teplotě 90 °C a poté se ochladí. Suspenze se filtruje a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje s ethylacetátem a 6—methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-fenoxychinazolin (31,4 g, 84 %) se sebere filtrací jako krystalická pevná látka žluté barvy.
’H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,97 (m, 2H); 2,39 (t, 4H); 2,47 (t, 2H); 3,58 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,31 (m, 3H); 7,36 (s, IH); 7,49 (t, 2H); 7,55 (s, IH); 8,52 (s, IH).
MS (ESI): 396 (MH)1.
6-Methoxy-7-(3-morťolinopropoxy)-4-fenoxychinazolin (33,08 g, 84 mmol) se rozpustí v 6M volné kyselině chlorovodíkové (800 ml) a zahřívá se 1,6 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se dekantuje a koncentruje na 250 ml. Poté se alkalizuje (pH 9) nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4 x 400 ml), organická vrstva se oddělí a filtruje se přes filtrační papír. Pevná látka se trituruje s ethylacetátem a získá se 6-methoxy-7 -(3--morfolinopropoxy}-3,4—dihydrochinazoIin- 4-on (23,9 g, 89 %) jako pevná látka bílé barvy.
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,91 (m, 2H); 2,34 (t, 4H); 2,42 (t, 2H); 3,56 (t, 4H); 3,85 (s, 3H); 4,12 (t,2H); 7,11 (s, IH); 7,42 (s, IH); 7,96 (s, IH); 12,01 (s, IH).
MS (ESI): 320(MH)+.
6-Methoxy-7-(3--morfolinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4—on (23,9 g, 75 mmol) se suspenduje v thionylchloridu (210 ml) a DMF (1,8 ml) a poté se zahřívá 1,5 hodiny při zpětném toku.
- 26 CZ 303692 B6
Thionylchlorid se odstraní odpařením ve vakuu a zbytek se třikrát azeotropuje toluenem. Zbytek se sebere vodou a alkalízuje se (pH 8) nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4 x 400 ml), organická vrstva se promyje vodou a solankou a poté se suší (MgSOO. Po filtraci se organická vrstva koncentruje ve vakuu a získá se pevná látka žluté barvy, která se trituruje s ethylacetátem. Získá se 4-chlor-6-methoxy-7-(3morfolinopropoxy)chinazolin (17,39 g, 52 %) jako pevná látka světle krémové barvy, 'H NMR Spektrum: (CDCh) 2,10 - 2,16 (m, 2H); 2,48 (široký s, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,73 (t, 411); 4,05 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,39 (s, 1 H); 8,86 (s, 1H).
MS (ESI): 337 (MH)+. io
Příklad 2
Směs 4--ch!or 6-methoxy-7—(3-morťolinopropoxy)chinazolinu (225 mg, 0,067 mmol) (připra15 vený podle postupu pro výchozí materiál v příkladu 1), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a 7-hydroxychinolinu (112 mg, 0,77 mmol) v DMF (7,5 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Na reakční směs se působí IM vodným roztokem hydroxidu sodného (40 ml) a míchá se několik minut při teplotě okolí. Surová pevná látka se za promývání vodou sebere filtrací. Výsledná pevná látka se rozpustí v dichlormethanu (2 ml) a filtruje se přes filtrační papír. Filtrát se odpaří ve vakuu a získá se pevný zbytek, který se trituruje s etherem, filtruje a suší a získá se 6—methoxy—7-(3—morfol inopropoxy )-4-(chinolin—7-yloxy)chinazolin (116 mg, 39 %).
’H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (t, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,62 (s, IH); 7,92 (d, IH); 8,10 (d, IH); 8,44 (d,
IH); 8,55 (s, IH); 8,92 (m, IH).
MS (ESI): 447 (MH)+.
Elementární analýza: C?sH?6N4O4.0,25H?O Nalezeno: C, 66,6; H, 5,7; N, 12,4
Vypočteno; C, 66,6; H, 5,9; N, 12,4 %
Příklad 3
Směs 4—chlor-6-methoxy-7-(3-morfblinopropoxy)chinazolinu (225 mg, 0,067 mmol) (příprave35 ný podle postupu pro výchozí materiál v příkladu 1), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a 1-naftolu (111 mg, 0,77 mmol) v DMF (7,5 ml) se míchá 5 hodin pří teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Na reakční směs se působí IM vodným roztokem hydroxidu sodného (40 ml) a míchá se několik minut při teplotě okolí. Na reakční směs se působí IM vodným roztokem hydroxidu sodného (40 ml) a míchá se několik minut při teplotě okolí. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a organické extrakty se promyjí vodou. Organické vrstvy se suší (\lgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupovou chromatografií eluováním směsí methylenchlorid/methanol (95/5) a získá se pevná látka, která se trituruje s etherem, filtruje a suší a získá se 6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-( l-naftyloxy)chinazolin (194 mg, 65 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (t, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (s, IH); 7,48 (m, 2H): 7,58 (m, 2H); 7,74 (s, IH); 7,75 (d, IH); 7,92 (d, IH); 8,03 (d, 1H); 8,42 (s, IH).
MS (ESI): 446 (MH)*.
Elementární analýza: C26H27N3O4
Nalezeno: C, 69,9; H, 6,2; N, 9,4
Vypočteno: C, 70,1; H, 6,1; N, 9,4 %
-27CZ 303692 B6
Příklad 4
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfblinopropoxy)chinazolinu (225 mg, 0,067 mmol) (připra5 vený podle postupu pro výchozí materiál v příkladu 1), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a 7-hydroxy-4-methylchinolinu (122 mg, 0,77 mmol) (Chem. Berich. 1967, 100, 2077) v DMF (7,5 ml) se míchá 5 hodin pri teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Na reakční směs se působí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (40 ml) a míchá se několik minut při teplotě okolí. Surová pevná látka se za promývání vodou sebere filtrací. Výsledná io pevná látka se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a filtruje se přes filtrační papír. Filtrát se odpaří ve vakuu a získá se pevný zbytek, který se trituruje s etherem, filtruje a suší a získá se 6methox\M-(4-methylchinolin-7-y!oxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (175 mg, 57 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 2,71 (s, 3H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (s, IH); 7,40 (s, IH); 7,41 (m, IH); 7,61 (dd, IH); 7,62 (s,
1H); 7,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,78 (d, 1H).
MS (ESI): 461 (MH)+.
Elementární analýza:
Nalezeno: C, 67,1; H, 5,9; N, 12,1
Vypočteno: C, 67,3; H, 6,2; N, 12,1 %
Příklad 5
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3~(l,l-dioxothiomorfolino)propoxy)chinazolinu (220 mg,
0,57 mmol) uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a hydroxychinazolinu (111 mg,
0,76 mmol) v DMF (7,5 ml) se míchá 5 hodin pri teplotě 100°C a poté se ochladí na teplotu okolí. Na reakční směs se působí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (40 ml) a míchá se několik minut při teplotě okolí. Surová pevná látka se za promývání vodou sebere filtrací. Výsledná pevná látka se rozpustí v dichlormethanu (2 ml) a filtruje se přes filtrační papír. Filtrát se odpaří ve vakuu a získá se pevný zbytek, který se trituruje s etherem, filtruje a suší a získá se
7—(3-( 1J—dioxothiomorfolino)propoxy)—6—methoxy—4—(chinolin-7-yloxy)ehinazolin (205 mg, 73 %).
lH NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,92 (m, 4H); 3,10 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,42 (s, IH); 7,58 (m, 2H); 7,64 (s, IH); 7,92 (d, IH); 8,10 (d, IH); 8,44 (d, lH);8,55(s, lH);8,92(m, IH).
MS (ESI): 447(MH)\
Elementární analýza: C^H^N.iOs.OJSI-hO Nalezeno: C, 60,0; H, 5,0; N, 11,1
Vypočteno: C, 60,2; H, 5,4; N, 11,2 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Benzyloxy 6 -methoxy -3,4-dihydrochinazolin-4—on (20,3 g, 124 mmol) (připravený podle postupu pro výchozí materiál v příkladu 1) se sebere do thionylchloridu (440 ml) a DMF (1,75 ml) a poté se 4 hodiny zahřívá při zpětném toku. Thionylchlorid se odpaří ve vakuu a zby45 tek se třikrát azeotropuje toluenem. Získá se 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolÍn.
Směs surového 7-benzylox\ 4-chlor-6-iTiethoxychinazolinu, uhličitanu draselného (50 g, 362 mmol) a 4-chlor-2-fluorfenolu (8,8 ml, 83 mmol) v DMF (500 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 100 °C a poté se přes noc ochlazuje na teplotu okolí. Reakční směs se vlije do vody (2 1) a
5» míchá se několik minut pri teplotě okolí. Surová pevná látka se sebere filtrací a promyje se vodou. Výsledná pevná látka se rozpustí v dichlormethanu a filtruje se přes infuzoriovou hlinku.
Na filtrát se působí odbarvovacím aktivním uhlím, několik minut se vaří a poté se filtruje přes
-28 CZ 303692 B6 infuzoriovou hlinku. Filtrát se filtruje přes filtrační papír a poté se odpaří ve vakuu. Získá se pevný zbytek, který se trituruje s etherem, filtruje se a suší, a získá se 7-benzyloxy-4-(4-chlor2-fluorfenyl)-6-methoxychÍnazolin (23,2 g, 76 %).
’H NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,98 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,42 (m, 9H); 7,69 (dd, 1H); 8,55 (s, IH).
MS (ESI): 411 (MH)'.
7-Benzyloxy^4-(4-chlor-2-f1uorfenoxy)-6-methoxychinazolin (1,4 g, 3,4 mmol) se suspenduje v TFA (15 ml) a zahřívá se 3 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se ochladí, přidá se toluen a io těkavé látky se odstraní odpařením ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem a poté s acetonem.
Sraženina se sebere filtrací, suší se a získá se 4 -(4 chlor-2-tluorfěnoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (21,8 g), který se v dalším kroku použije bez dalšího čištění.
lH NMR Spektrum: (DMSOd6) 3,97 (s, 3H); 7,22 (s, IH); 7,39 (d, IH); 7,53 (m, 2H); 7,67 (dd,
IH); 8,46 (s, IH). i5 MS (ESI): 321 (MH)+.
Směs 3-amino-l-propanolu (650 μΙ, 8,4 mmol) a vinylsulfonu (1 g, 8,4 mmol) se zahřívá minut při teplotě 110°C. Směs se ochladí a čistí se sloupcovou chromatografií eluováním směsí methylenchlorid/methanol (95/5) a získá se 3-(1,t-dioxothiomorfblino)-l-propanol (800 mg, 90 %).
!H NMR Spektrum: (CDCf) 1,7 - 1,8 (m, 2H); 2,73 (t, 3H); 3,06 (široký s, 8H); 3,25 (s, IH);
3,78 (t, 2H).
MS-ESI: 194 [MH]\
4-(4-Chlor-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (5,0 g, 15,6 mmol) se suspenduje v dichlormethanu (150 ml) a přidá se tributy lfosfin (11 ml, 44,6 mmol). Poté se míchá 30 minut při teplotě okolí. K této směsi se přidá nejprve 3-(l,l-díoxothiomorfolino)-l-propanol (4,2 g, 21,8 mmol) a poté po částech l,r-azodikarbonyl)dipiperidin (11,7 g, 46,6 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě okolí a poté se zředí etherem (300 ml). Sraženina se sebere filtrací. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (95/5). Relevantní frakce se spojí a odpaří a získá se pevná látka, která se trituruje s ethylacetátem, filtruje se a suší a získá se 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy )-7-(3-( l,l-dioxothiomorťolino)propoxy)-6methoxychinazolin (5,4 g, 70 %), který se v dalším kroku použije bez dalšího čištění. lH NMR Spektrum (DMSOd6) 1,86 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,92 (m, 4H); 3,08 (m, 4H); 3,97 (s, 3 H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,68 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H).
MS (ESI): 496(MH)\
Elementární analýza: C22H23N3ClFO5S.0,25H2O Nalezeno: C, 52,7; H, 4,4; N, 8,3
Vypočteno: C, 52,8; H, 4,7; N, 8,4 % (4 Chlor-2-fluor fenoxy )-7-(3-( 1, l-dioxothíomorfolÍno)propoxy)-6-methoxychinazolin (3,5 g, 7 mmol) se rozpustí v 2M vodné kyselině chlorovodíkové (56 ml) a zahřívá se 2 hodiny při teplotě 95 °C. Na ochlazenou reakční směs se působí pevným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a získá se hustá pasta, která se zředí vodou a filtruje. Pevná látka se přenese do baňky, dvakrát se azeotropuje s toluenem a získá se suchá pevná látka. Pevná látka se mžikově chromatografuje na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (95/5). Relevantní frakce se spojí a odpaří a získá se 7-(3-( 1,1 -dÍoxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxy-3,4— dihydrochinazolin-4-on (2,26 g, 87 %)jako bílá pevná látka.
MS (ESI): 368(MH)\ (3-4 l,l-Dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin^t-on (4,2 g,
11,4 mmol) se suspenduje v thionylchloridu (45 ml) a DMF (0,1 ml) a poté se zahřívá 2,5 hodiny
-29 CZ 303692 B6 při zpětném toku. Zbytek se zředí toluenem, thionylchlorid se odpaří ve vakuu a zbytek se třikrát azeotropuje s toluenem. Zbytek se sebere do vody a alkalizuje se (pH 8) nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (x 4), organická vrstva se promyje vodou a solankou a poté se filtruje přes filtrační papír. Organická vrstva se koncentruje ve vakuu a získá se pevná látka oranžové barvy. Pevná látka se mžikově chromatografuje na silice eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (95/5). Relevantní frakce se spojí a odpaří a získá se pevná látka, která se trituruje s etherem, filtruje se a suší a získá se 4chlor-7-(3-í l,l-dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxychinazolin (2,27 g, 52 %).
MS (ESI): 386 (MH)+.
i o
Příklad 6
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydrochinazoIin (290 mg, 1,4 mmol) se suspenduje v thionylchloridu (5 ml) a DMF (2 kapky) a zahřívá se 2 hodiny při zpětném toku. Thionylchlorid se odpaří ve vakuu a zbytek se třikrát azeotropuje s toluenem a získá se 4~chlor-6,7-dimethoxychinazolín. Směs surového 4—chlor—6,7—dimethoxychinazolinu. uhličitanu draselného (970 mg, 7 mmol) a 7hydroxychinolinu (235 mg, 1,62 mmol) v DMF (10 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 100 °C a poté se přes noc ochlazuje při teplotě okolí. Na reakční směs se působí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného a míchá se několik minut při teplotě okolí. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (x 4) a organické extrakty se promyjí vodou a solankou. Organické extrakty se suší (MgSO4), filtrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje se ethylacetátem a poté se rekrystalizuje z horkého ethylacetátu. Získá se 6,7-dimethoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (110 mg, 24 %) jako pevná látka bílé barvy.
'H NMR Spektrum (DMSOdJ 4,00 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 7,40 (s, IH); 7,59 (m, 3H); 7,92 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,42 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (dd, 1H).
MS (ESI): 334 (MH)\
Elementární analýza: Cj9H|5N3O3 Nalezeno: C, 68,2; H, 4,3; N, 12,5
Vypočteno: C, 68,5; H, 4,5; N, 12,6 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 4,5-dimethoxyanthranilové kyseliny (19,7 g) a formamidu (10 ml) se míchá a zahřívá se 5 hodin při teplotě 190 °C. Směs se ochladí na teplotu přibližně 80 °C a přidá se voda (50 ml).
Směs se poté nechá stát 3 hodiny při teplotě místnosti. Sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a suší a získá se 6,7-dimethoxy-3,4—d i hydroch inazo li n^4—on (3,65 g).
Příklad 7
Směs (RX)—4-chlor-6-rnethoxy-7-(( 1 -methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolinu (183 mg, 0,57 mmol), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a hydroxychinolinu (111 mg, 0,77 mmol) v DMF (7 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Na reakční směs se působí ÍM vodným roztokem hydroxidu sodného (30 ml) a míchá se
10 minut. Surová pevná látka se za promývání vodou sebere filtrací. Výsledná pevná látka se rozpustí v dichlormethanu (2 ml) a filtruje se přes filtrační papír. Filtrát se odpaří ve vakuu a získá se pevný zbytek, který se trituruje s etherem, filtruje se a suší a získá se scalemická směs 6— methoxy-7-(( 1-methy lpiperidin-3-yl)methoxy)-4-(chinoiin-7-y loxy )chinazol ínu (149 mg,
%).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,10 (m, IH); 1,51 (m, IH); 1,64 (m, IH); 1,85 (m, 3H); 2,09 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,62 (m, 1 H); 2,82 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 7,38 (s, IH); 7,55 (m, 2H); 7,63 (s, I H); 7,91 (d, IH); 8,10 (d, IH); 8,44 (d, 1H); 8,54 (s, IH); 8,93 (d, IH).
MS (ESI): 431 (MH)'.
-30CZ 303692 Β6
Elementární analýza: C?sl
Nalezeno: C, 68,7; H. 5,7; N, 12,8
Vypočteno: C, 68,9; H, 6.2; N, 12,8 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
(φ-Ethy In i pekotát (5,7 g, 365 mmol) (připravený rozpuštěním ethylnipekotátu, na který bylo působeno L(+)—vinnou kyselinou, jak je popsáno v J, Org. Chem. 1991, (56), 1168) se rozpustí v 38,5% vodném roztoku formaldehydu (45 ml) a kyseliny mravenčí (90 ml). Směs se zahřívá 18 hodin při zpětném toku. Směs se ochladí a po kapkách se přidá k ochlazenému nasycenému vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se upraví na pH 12 přidáním hydroxidu sodného a tato směs se poté extrahuje methylenchlorídem. Organické extrakty se promyjí solankou, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Získá se (R)-ethyl 1-methy Ipiperidin-3-karboxylát (4,51 g, 73 %) jako bezbarvý olej.
MS-ESI: 172 [MHf.
Roztok (R)-ethyl 1-methylpiperidin-3-karboxylátu (5,69 g, 33 mmol) v etheru (20 ml) se po kapkách přidá k míchanému roztoku tetrahydridohlinitanu lithného (36,6 ml 1M roztoku v THF,
36,6 mmol) v etheru (85 ml), ochlazeném na takovou teplotu, aby udržel teplotu reakční směsi okolo 20 °C. Směs se míchá při teplotě okolí 1,5 hodiny a poté se přidají voda (1.4 ml), 15% vodný roztok hydroxidu sodného (1,4 ml) a poté znovu voda (4,3 ml). Nerozpustné složky se odstraní filtrací a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Získá se (R)-(l-methylpÍpertdin3- yl)methanol) (4,02 g, 94 %) jako bezbarvý olej.
’H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,06 (q, IH); 1,51 - 1,94 (m, 5H); 2,04 (s, 3H); 2,34 (široký s, IH); 2,62 (m, IH); 2,78 (d, lH);3,49(m, IH);3,59(m, IH).
MS-ESI: 130 [MHf.
4- (4—Chlor-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolÍn (12,1 g, 38 mmol) (připravený podle postupu pro výchozí materiál v příkladu 5) se suspenduje v dichlormethanu (375 ml) a působí se na něj trifenylfosfinem (29,6 g, 113 mmol). Poté se 30 minut míchá pří teplotě okolí. (l-Methylpiperidin-3-yl)methanol (8,25 g, 63,8 mmol) a (R)-(l-methy lpiperidin-3-yl)methanol (1,46 g, 11,3 mmol) (CAS 205194-11-2), dávaje R:S (57,5:42,5 chirálním HPLC) (9,7 g, 75 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (75 ml) a přidají se k suspenzi. Za použití injekční stříkačky se po částech přidá diethylazodikarboxylát (17,7 ml, 75 mmol) a směs se poté zahřeje na teplotu okolí a míchá se přes noc. Zbytek se koncentruje ve vakuu, poté se chromatografuje na oxidu křemičitém eluováním nejprve dichlormethanem a poté směsí dichlormethan/methanol/amoniak (93/6/1). Relevantní frakce se spojí, odpaří se a získá se olej. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a suší a získá se (R.S)-4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-{( 1 -methylpiperidin— 3—yl)methoxy)chinazolin (8,7 g, 53 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,11 (m, IH); 1,50 (m, IH); 1,58 - 1,98 (m, 4H); 2,09 (m, IH);
2,15 (s, 3H); 2,62 (d, IH); 2,81 (d, IH); 3,95 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 7,39 (m, 2H); 7,55 (m, 2H);
7,67 (d, IH); 8,53 (s, I H).
MS-ESI: 432 (MH)+.
(//.54-4-(4-Chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin (8,7 g, 20 mmol) se rozpustí v 2M vodné kyselině chlorovodíkové (150 ml) a zahřívá se
1,5 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se koncentruje a poté se alkalizuje (pH 9) nasyceným vodným roztokem amoniaku (0,88). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4x400 ml) a organické extrakty se filtrují přes filtrační papír. Poté se odpaří ve vakuu. Pevná látka se trituruje s etherem a získá se (R,R)—6—methoxy-7-{( l-methylpiperidin-3-yl)methoxy)—3,4—dihydrochinazolín-4-on (4,05 g, 66 %) jako bílá pevná látka.
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,05 (m, IH); 1,40 - 1,95 (m, 5H); 2,02 (m, IH); 2,14 )s, 3H);
2.59 (d, IH); 2,78 (d, IH); 3,85 (s, 3H); 3,95 (d, 2H); 7,09 (s, IH); 7,42 (s, IH); 7,95 (s, IH); 12,00 (s, IH).
MS (ESI): 304 (MH)+.
(/?tS>6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-3-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,72 g,
8,9 mmol) se suspenduje v thionylchloridu (90 ml) a DMF (0,5 ml) a zahřívá se 45 minut při zpětném toku. Thionylchlorid se odpaří ve vakuu a zbytek se třikrát azeotropuje toluenem. Zbytek se poté sebere do vody a alkalizuje se (pH 8) nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (4x400 ml). Organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou a poté se suší (MgSO4). Po filtraci se organické extrakty koncentrují ve vakuu a poté se ve vakuu suší přes noc při teplotě 40 °C a získá (RtS>-4-chlor-6-methoxy-7-(( 1-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin (2,62 g, 91 %) jako pevná látka.
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,10 (m, IH); 1,42 - 1,96 (m, 5H); 2,09 (m, IH); 2,15 (s, 3H);
2.60 (d, 1H); 2,80 (d, IH); 3,98 (s, 3H); 4,10 (d,2H); 7,35 (s, IH); 7,42 (s, IH); 8,84 (s, IH).
MS (ESI): 322 (MH)+.
Příklad 8 (/?,y}-6-Methoxy-7-((l-methy lpiperidi n-3-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-y loxy )chinazoiin (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 7) se chromatografuje na Chiral CEL OD (250 mm x 4,6 mm) (obchodní značka Daicel Chemical Industries Ltd.) směsí izohexan/ethanol/triethylamin/TFA (80/20/0,5/0,25). Relevantní frakce pro S (RT 12,55) a R (RT 15,88) enantiomery se jednotlivě spojí a zpracují se následovně.
Roztok se odpaří ve vakuu a získá se kapalina, na kterou se působí 5M vodným roztokem hydroxidu sodného (15 ml) a která se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a solankou a filtrují se přes filtrační papír. Filtrát se odpaří a získá se (tV)-ó-methoxy-7-((lmethylpiperidin-3-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (50 mg). Stejné metody se použije pro získání (fl)-6-methoxy-7-((l-methylpiperÍdin-3-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolinu (71 mg).
Příklad 9
Suspenze 4—chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-y])propoxy)chinazolinu (0,13 g, 0,4 mmol),
5-hydroxy-2-methylindolu (74 mg, 0,5 mmol) a uhličitanu draselného (83 mg, 0,6 mmol) v DMF (1,5 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá voda (20 ml). Sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a suší se ve vakuu při teplotě 60 °C. Získá se 6-methoxy —l-(2-iuethylindo[-5- yloxy)—7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)chinazolin (80 mg, 46 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd*, CF3CO2D) 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,05 - 2,2 (m, 2H); 2,25 - 2,4 (m, 2H); 2,43 (s, 3H): 3,05 - 3,2 (m, 2H); 3,35 - 3,5 (m, 2H); 3,65 - 3,75 (m, 2H); 4,12 (s, 3H); 4,35-4,5 (t, 2H); 7,0(dd, IH); 7,35 (d, IH); 7,42 (d, IH); 7,6 (s, IH); 7,85 (s, IH); 9,15 (s, IH). MS (ESI): 433 (MH)'.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 4-hydroxy-3-meth oxy benzoové kyseliny (8,4 g, 50 mmol), 3-(pyrrolidin-l-yl)propylchloridu (14,75 g, 0,1 mmol) (J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2272), uhličitanu draselného (13,8 g,
0,1 mol) a jodidů draselného (1,66 g, 10 mmol) v DMF (150 ml) se míchá a 3 hodiny se zahřívá při teplotě 100 °C. Směs se poté ochladí, nerozpustné složky se odstraní filtrací a těkavé látky z filtrátu se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v ethanolu (75 ml), přidá se 2M vodný
-32 CZ 303692 B6 hydroxid sodný (75 ml) a směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě 90 °C. Směs se koncentruje odpařením, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, promyje se etherem a poté se čistí na Díaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicové koloně za eluování vodou a poté s gradientem methanolu (0 na 25 %) ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,2). Methanol se odstraní odpařením a vodný zbytek se lyofilizuje a získá se hydrochlorid 3-methoxy-4-(3(pyrrolidin— l-yl)propoxy)benzoové kyseliny (12,2 g, 77 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6. CF?CO2D) 2,2 (m, 2H): 3.15 (t. 2H): 3.3 (t. 2H): 3.5 (d. 2H); 3.7 (t, 2H); 3,82 (s, 3 H); 4,05 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,07 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,59 (d, 1H).
MS-El: 279 [M‘]+. io
Dýmavá kyselina dusičná (2,4 ml, 57,9 mmol) se pri teplotě 0 °C pomalu přidá k roztoku hydrochloridu 3-methoxy-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzoové kyseliny (12,15 g, 38,17 mmol) v TFA (40 ml). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. TFA se odstraní odpařením a ke zbytku se přidá směs led/voda. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, is Pevný zbytek se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,2), vlije se do Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicové kolony a eluuje se methanolem (gradient 0 na 50 %) ve vodě. Koncentrací frakcí odpařením se získá sraženina, která se sebere filtrací a suší ve vakuu nad oxidem fosforečným. Tak se získá hydrochlorid 5-methoxy-2-nitro—4-(3-( pyrro!idin-l-yl)propoxy)benzoové kyseliny (12,1 g, 90 %).
’H NMR Spektrum: (DMSOd6,) 1,8- 1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,1 - 2.2 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 - 3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,62 (s, 1H).
Roztok hydrochloridu 5-methoxy-2-nitro~4~{3-(pyrrolidin— l-yl)propoxy)benzoové kyseliny (9,63 g, 24 mmol) v thionylchloridu (20 ml) a DMF (50 μΐ) se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě 25 40 °C. Přebytek thionylchloridu se odstraní odpařením a azeotropováním toluenem (x 2).
Výsledná pevná látka se suspenduje v THF (250 ml) a směsí se 30 minut probublávají methylenchlorid (100 ml) a amoniak a směs se míchá při teplotě okolí další 1,5 hodiny. Těkavé látky se odstraní odpařením, zbytek se rozpustí ve vodě a nanese se na Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicovou kolonu a eluuje se směsí voda/methanol (100/0 na 95/5). Rozpouš30 tědlo se z frakcí obsahujících produkt odstraní odpařením, zbytek se rozpustí v minimálním množství methanolu a roztok se zředí etherem. Výsledná sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a suší ve vakuu a získá se 5—methoxy—2—nitro—4-(3-(pyrrolidin—l-yl)propoxy)benzamid (7,23 g, 73 %).
’H NMR Spektrum: (DMSOdó, CF3CO2D) 1,85 - 1,95 (m, 2H); 2 - 2,1 (m, 2H); 2,15 - 2,25 (m,
2H); 3,0 - 3,1 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4.2 (t, 2H); 7,15 (s, IH); 7,60 (s,
IH).
MS-El: 323 [M]'.
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 mi) se přidá k suspenzi 5-methoxy-2-nitro-4-(340 (pyrrolÍdin-l-yl)propoxy)benzamidu (1,5 g, 4,64 mmol) v methanolu (20 ml) a směs se zahřívá při teplotě 50 °C a získá se roztok. Po částech se přidá železný prášek (1,3 g, 23,2 mmol) a reakční směs se poté zahřívá 1 hodinu při zpětném toku. Směs se ochladí a nerozpustné složky se odstraní filtrací přes infuzoriovou hlinku a těkavé látky s z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí na Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicové koloně za eluování vodou a poté zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (pH 2). Frakce obsahující produkt se koncentrují odpařováním, výsledná sraženina se sebere filtrací a ve vakuu se suší nad oxidem fosforečným. Tak se získá 2-amino-5-methoxy-4-(3-{pyrrolidin-l—yl)propoxy)benzamidhydrochlorid (1,44 g, 85 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9 (široký s, 2H); 2,05 (široký s, 2H); 2,2 (široký s.
2H); 3,5 (široký s, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,61 (široký s, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 7,05 (s, lH);
7,53 (s, IH).
MS-El: 293 [M’]+.
- 33 CZ 303692 B6
Směs 2-amin<4-5-methoxy-4-{3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)benzamidhydroehloridu (5,92 g,
16,2 mmol) a Goldova činidla (3,5 g, 21,4 mmol) v dioxanu (50 ml) se zahřívá 5 hodin při zpětném toku. K reakční směsi se přidají kyselina octová (0,7ml) a octan sodný (1,33 g) a směs se poté zahřívá dalších 5 hodin při zpětném toku. Směs se ochladí a těkavá látka se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí ve vodě, pH se upraví na 8 vodným roztokem hydroxidu sodného a čistí se na Diaion (obchodní značka Mitsubishi) HP20SS pryskyřicové koloně za eluování methanolem (gradient 0 až 50 %) ve vodě. Frakce obsahující produkt se koncentrují odpařením, poté se lyofilizují a získá se 4-h vdroxv-6-methoxy-7-( 3-(pyrrolidin-l-y Opropoxy )chinazo lin (4,55 g, 83 %).
'Η NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (m, 2H); 2,2 - 2,3 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,6 - 3,7 (široký s, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,31 (s, IH); 7,55 (s, 1H);9,O2 (s, IH).
Směs 4-hydoxy-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-yi)propoxy)chinazolinu (1,7 g, 5 mmol) a thionylchlorídu (25 ml) obsahujícího DMF (0,2 ml) se zahřívá 3 hodiny při zpětném toku. Přebytek thionylchloridu se odstraní odpařením a azeotropní m toluenem (x 2). Zbytek se suspenduje v etheru a ke směsi se přidá 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO4), rozpouštědlo se odstraní odpařením a získá se 4~chlor-6-methoxy-7-(3(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (1,94 g, kvantitativní).
’H NMR Spektrum: (CDCh) 1,8 (široký s, 4H); 2,17 (m, 2H); 2,6 (široký s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,86 (s, IH).
MS-ESI: 322 [MH]\
Příklad 10
Suspenze 4-hydroxy-6-rnethoxy-7-((l-methylpiperidin—i-yl)methoxy)chinazolinu (74 mg, 23 mmol), uhličitanu draselného (48 mg, 0,35 mmol) a 7-hydroxychinazolinu (40,6 mg, 0,28 mmol) v DMF (1,5 ml) se zahřívá 3 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se směs míchá 10 hodin při teplotě okolí a přes noc při teplotě 5 °C. Po zředění methylenchloridem (5 ml) se směs vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se vzrůstajícím gradientem směsí methanol/methylenchlorid (10/90, 20/80) a poté směsí amoniak/methanol (5%) v methylenchloridu (25/75) a po odstranění těkavých látek odpařením a sušením ve vakuu se získá 6-methoxy-7-((lmethylpiperidin-A-yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (82 mg, 88 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,7-1,9 (m, 3H); 1,9 - 2,05 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,8-2,9 (d, 2H); 4,5 (s,3H);4,l (d, 2H); 7,4 (s, IH); 7,6 (dd, IH); 7,62 (dd, IH).
MS (ESI): 431 [MH]+.
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku ethyl 4-piperÍdínkarboxylátu (30 g, 0,19 mol) v ethylacetátu (150 ml), ochlazenému na teplotu 5 °C, se po kapkách přidá roztok di-Zerc-butyl d i karbonátu (41,7 g, 0,19mmol) v ethylacetátu (75 ml), přičemž se teplota udržuje mezi 0 až 5 °C. Směs se míchá 48 hodin při teplotě okolí a vlije se do vody (300 ml). Organická vrstva se oddělí a postupně se promyje vodou (200 ml), 0,lM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml) a solankou (200 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se.Tak se získá ethyl 4-(1-/ercbutyloxykarbonylpiperidinjkarboxylát (48 g, 98 %).
!H NMR Spektrum: (CDC1,) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55 - 1,70 (m, 2H); 1,8 - 2,0 (d, 2H);
2.35 - 2,5 (m, 1H); 2,7 - 2.95 (t, 2H); 3,9-4,1 (široký s, 2H); 4,15 (q, 2H).
K roztoku ethyl 4-(l-/m—butoxykarbonylpiperidin)karboxylátu (48 g, 0,19 mol) v suchém THF (180 ml), ochlazenému na teplotu 0 °C, se po kapkách přidá roztok IM tetrahydridohlinítanu lithného v THF (133 ml, 0,133 mol). Po dvouhodinovém míchání při teplotě 0 °C se přidá nejprve voda (30 ml) a poté 2M hydroxid sodný (10 ml). Sraženina se filtruje přes infuzoriovou
-34 CZ 303692 B6 hlinku a promyje se ethylacetátem. Filtrát se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá 4-hydroxymethyl-l-/erc-butyIoxykarbonyIpiperidin (36,3 g, 89 %).
'H NMR Spektrum: (CDCb) 1,05 - 1,2 (m, 2H); 1,35 - 1,55 (m, 10H); 1,6 - 1,8 (m, 2H); 2,6 2,8 (t, 2H); 3,4 - 3,6 (t, 2H); 4,0 - 4,2 (široký s, 2H).
MS (El): 215 [M'f.
K. roztoku 4 hydroxymethyl-l-/erc-butyloxykarbonylpipcridinu (52,5 g, 0,244 mol) v tercbutyl methyletheru (525 ml) se přidá l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (42,4 g, 0,378 mol). Směs se míchá 15 minut při teplotě okolí, poté se ochladí na teplotu 5 °C a po kapkách se během 2 hodin přidá roztok toluensulfonylchloridu (62,8 g, 0,33 mmol) v /erc-buty Imethy lesteru (525ml), přičemž teplota se udržuje na 0 °C. Po 1 hodinovém míchání při teplotě okolí se přidá petrolether (1 1), Sraženina se odstraní filtrací, filtrát se odpaří a získá se pevná látka, která se rozpustí v etheru a postupně se promyje 0,5M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2x500 ml), vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, poté se suší (MgSO4) a odpaří. Tak se získá 4-(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)-l-terc-butyloxykarbonylpiperidin (76,7 g, 85 %).
'H NMR Spektrum: (CDCb) CO - 1,2 (m, 2H); 1,45 (s. 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75 - 1,9 (m, 2H);
2,45 (s, 3H); 2,55 - 2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0 - 4,2 (široký s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H). MS (ESI): 392 [MNaf.
K. suspenzi ethyl 3-methoxv—4-hydroxybenzoátu (19,6 g, 0,1 mol) a uhličitanu draselného (28 g, 0,2 mol) v suchém DMF (200 ml) se přidá 4-(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)-l-terc-buty Ioxykarbonylpiperidín (40 g, 0,1 mol). Směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 95 °C a poté se ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi vodu a směs ethylacetát/ether. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Výsledný olej se krystalizuje z petroletheru a suspenze se míchá přes noc při teplotě 5 °C. Pevná látka se sebere filtrací, promyje se petroletherem, suší se ve vakuu a získá se 3-methoxy—4-(1-zcrc-butyloxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoát (35 g, 89 %).
t.t. = 81 až 83 °C.
'H NMR Spektrum: (CDCb) 1,2 - 1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,8-1,9 (d, 2H); 2,0 2,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05-4,25 (široký s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, IH); 7,55 (s,lH); 7,65 (d, IH).
MS (ESI): 416 [MNaf.
Elementární analýza: C2]H3]NO6.0,3H2O
Nalezeno: C, 63,4; H, 8,0; N, 3,5
Vypočteno: C, 63,2; H, 8,0; N, 3,5 %
K roztoku ethyl 3-methoxy-4-(l-/crc-butyloxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoátu (35 g, 89 mmol) v kyselině mravenčí (35 ml) se přidá formaldehyd (12M, 37% ve vodě, 35 ml, 420 mmol). Po tříhodinovém míchání při teplotě 95 °C se těkavé látky odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v methy lenchloridu a přidá se 3M chlorovodík v etheru (40 ml, 120 mmol). Po zředění etherem se směs trituruje, dokud se nevytvoří pevná látka. Pevná látka se sebere filtrací, promyje se etherem a přes noc se pří teplotě 50 °C suší ve vakuu. Tak se získá ethyl 3-methoxy4-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoát (30,6 g, kvant.).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,29 (t, 3H); 1,5 - 1,7 (m, 2H); 1,5 (d, 2H); 2,0-2,15 (široký s. IH); 2,72 (s, 3H); 2,9 - 3,1 (m, 2H); 3,35 - 3,5 (široký s. 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9 - 4,05 (široký s, 2H); 4,3 (q,2H); 7,1 (d, IH); 7,48 (s, IH); 7,6 (d, IH).
MS (ESI): 308 [MHf.
Roztok ethyl 3-tnethoxy—4-( l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoátu (30,6 g, 89 mmol) v methylenchloridu (75 ml) se ochladí na teplotu 0 až 5 °C, Přidají se nejprve TFA (37,5 ml) a poté po kapkách během 15 minut roztok dýmavé 24M kyseliny dusičné (7,42 ml, 178 mmol)
- 35 CZ 303692 B6 v methylenchloridu (15 ml). Po skončení přidávání se roztok zahřeje a míchá se 2 hodiny při teplotě okolí. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (50 ml). Roztok se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a přidá se ether. Sraženina se sebere filtrací a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu (500 ml) a přidají se nejprve
3M chlorovodík v etheru (30 ml) a poté ether (500 ml). Pevná látka se sebere filtrací a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Tak se získá ethyl 3-methoxy-4-(l-methylpiperidin—l-ylmethoxy)-6nitrobenozát (28,4 g, 82 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H); 1,45- 1,65 (m, 2H); 1,75-2,1 (m, 3H); 2,85 (s, 3H);
2,9 - 3,05 (m, 2H); 3,4 - 3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1); 7,66 (s, io IH).
MS (ESI): 353 [MHf.
Suspenze ethyl 3-methoxy-4-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-6-nitrobenzoátu (3,89 g, 10 mmol) v methanolu (80 ml), obsahující 10% platinu na aktivním uhlí (50% vlhkost) (389 mg) se hydrogenuje při 0,18 MPa, dokud nedojde k zastavení adsorpce vodíku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě (30 ml) a upraví se na pH 10 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zředí směsí ethylacetát/ether (1/1) a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se poté extrahuje směsí ethylacetát/ether a organické vrstvy se spojí. Organické vrstvy se promyjí vodou, solankou, suší se (MgSO4), filtrují se a odpaří se. Výsledná pevná látka ?() s trituruje směsí ether/petrolether, filtruje se, promyje se petroletherem a suší se při teplotě 60 °C ve vakuu. Tak se získá ethyl 6-amino-3-methoxy—4-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoát (2,58 g, 80%).
t.t. = 111 až 112 °C.
lH NMR Spektrum: (CDCI3) 1,35 (t, 3H); 1,4 - 1,5 (m, 2H); 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s,
3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (široký s, 2H); 6,13 (s, IH); 7,33 (s,
IH).
MS (ESI): 323 [MHf.
Elementární analýza: C]7H26N2O4.0,2H2O Nalezeno: C, 62,8; H, 8,5; N, 8,3
Vypočteno: C, 62,6; H, 8,2; N, 8,6 %
Roztok ethyl 6-am ino-3-methoxy—l-( 1-methy lpipcridin-4-y lmethoxy)benzoátu (16,1 g, 50 mmol) v 2-methoxyethanolu (160 ml), obsahující formamidinacetát (5,2 g, 50 mmol), se zahřívá 2 hodiny při teplotě 115 °C. Během 4 hodin se každých 30 minut po částech přidává for35 mamidinacetát (10,4 g, 100 mmol). Zahřívání pokračuje ještě 30 minut po posledním přidání. Po ochlazení se těkavé látky odstraní ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v ethanolu (100 ml) a methylenchloridu (50 ml). Sraženina se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje na konečný objem 100 ml. Suspenze se ochladí na teplotu 5 °C, pevná látka se sebere filtrací, promyje se nejprve studeným ethanolem a poté etherem, přes noc se při teplotě 60 °C suší se ve vakuu a získá se 640 methoxy-7--((1 -methy lpiperidin-4yl)methoxy)-3,4—dihydrochinazolin-d -on (12,7 g, 70 %).
lH NMR Spektrum: (DMSOdň) 1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, IH); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H).
MS (ESI): 304 [MHf.
Roztok 6-methoxy-7-((l-methylpiperidin—4-yl)methoxy>-3,4—dihydrochmazolin^l-onu (2,8 g,
9,24 mmol) v thionylchloridu (28 ml), obsahující DMF (280 μΐ), se zahřívá při teplotě 85 °C 1 hodinu při zpětném toku. Po ochlazení se těkavé látky odstraní odpařením. Sraženina se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a přidá se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá 4-chlor-6methoxy-7-(( l-methylpiperidin-4-yI)methoxy)chinazolin (2,9 g, 98 %).
-36C7. 303692 B6 ’Η NMR Spektrum: (DMSOdŘ) 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,75 - 1,9 (m, 3H); 2,0 (t, IH); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d,2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d,2H); 7,41 (s, 1 H); 7,46 (s, IH); 8,9 (s, IH),
MS (ESI): 322 [MHJr.
Příklad 11
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 9, reaguje 4chlor6methoxy- 7 (( 1-methylpiperidin^l-yl)methoxy)chinazolin (0,13 g, 0,4 mmol) (připravený podle io postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 10) s 5-hydroxy-2-methyl indolem (74 mg,
0,5 mol) a získá se 6-methoxy—4—(2-methylindol -5 yloxy)-7-((l-methylpiperidin-4—yl)methoxy)chinazolin (137 mg, 79 %).
!H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,7- 1,95 (m, 5H); 2,15 (s, 3H); 2.4 (s, 3H);
2,8 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 6,14 (s, IH); 6,88 (d, IH); 7,29 (s, IH); 7,32 (d, 1H); 7,35 i5 (s, IH); 7,6 (s, 1H); 8,45 (s, IH).
MS (ESI): 433 [MH]+.
Příklad 12
K roztoku 4-chlor-6-methoxy-7-((l-(2-methylsulfonylethyl)piperidin—4-yl)methoxy)chinazolinu (115 mg, 0,28 mmol) a 7-hydroxychinoIinu (50 mg, 0,33 mmol) v DMF (1,5 ml) se přidá uhličitan draselný (60 mg, 0,42 mmol). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení a odstranění těkavých látek odpařením se zbytek rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí ethylacetát/methylenchlorid/methanol (1/1/0 a poté 40/50/10 a 0/9/1). Po odstranění těkavých látek odpařením se zbytek trituruje pentanem, filtruje se a suší se ve vakuu. Tak se získá 6-methoxy-(( !-(2-rriethylsulfonylethyl)piperidin 4 yhmethoxy)—4(chinolin—7—yloxy)chinazolin (110 mg, 76 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,75 - 1,9 (m, 3H); 2,05 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 - 3,45 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,41 (s, IH); 7,57 (dd. IH); 7,62 (dd, IH); 7,65 (s, IH); 7,93 (s, IH); 8,12 (d, IH); 7,45 (d, 1H); 8,55 (s, IH); 8,95 (d, IH).
MS (ESI): 523 [MH]'.
Elementární analýza: C27H3oN405.0,4H20 Nalezeno: C, 61,3; H, 6,0; N, 10,6
Vypočteno: C, 61,2; H, 5,9; N, 10,6 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Hydrid sodný (1,44 g 60% suspenze v minerálním oleji, 36 mmol) se během 20 minut po částech přidá k roztoku 7-benzy1oxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (8,46 g, 30 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 1) v DMF (70 ml) a smčs se míchá 1,5 hodiny. Po kapkách se přidá chlormethylpivalát (5,65 g, 37,5 mmol) a směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Směs se zředí ethylacetátem (100 m) a vlije se do směsi led/voda (400 ml) a 2M kyseliny chlorovodíkové (4 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje se směsi etheru a petroletheru, pevná látka se sebere filtrací, suší se ve vakuu a získá se 7-benzyloxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin—4-on (10 g, 84 %).
!H NMR Spektrum: (DMSOdó) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, IH);
7,35 (m, IH); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, IH); 8.34 (s, IH).
- 37 CZ 303692 B6
Směs 7-benzyloxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4dihydrochinazolin-4-onu (7 g,
17.7 mmol) a 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (700 mg) v ethylacetátu (250 ml), DMF (50 ml), methanolu (50 ml) a kyseliny octové (0,7 ml) se míchá pod atmosférou vodíku 40 minut za atmosférického tlaku. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se trituruje s etherem, sebere se filtrací, suší se ve vakuu a získá se 7hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3.4-dihydroehinazolin—4-on (4,36 g, 80 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd,) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89(s, 2H); 7,0 (s, IH); 7,48 (s, IH);
8,5 (s,lH).
κι Suspenze 7-hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (6,12 g, 20 mmol) a uhličitanu draselného (5,52 g, 40 mmol) v DMF (60 ml) se 30 minut míchá při teplotě okolí. Přidá se 4-{4-rnethy 1 feny Isu ifony Ioxy methy I)-1-/ercbutoxy karbony lpiperid i n (8,86 g, 24 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 10) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se směs vlije do směsi voda/led (400 ml,
1/1), obsahující 2M kyselinu chlorovodíkovou (10 ml). Sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a suší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Pevná látka se trituruje směsí ether/pentan (1/1), sebere se filtrací a suší se. Tak se získá 6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-((\-tercbutyloxykarbonylpiperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,9 g, 78,5 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H); 1,1 - 1,3 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 1,73 (d, 2H); 1,93 20 2,1 (široký s, IH); 2,65 - 2,9 (široký s, 2H); 3,9 (s, 3H); 3,9 - 4,1 (m, 4H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s,
IH); 7,5 (s, IH); 8,35 (s, 1H).
MS (ESI): 526 [MNaf.
Roztok 6-methoxy-3-((pivaloy Ioxy)methy 1)-7-(( 1 -Zerc-butyloxykarbony 1 pipcridin—4—y 1)25 methoxy)~3,4-dihydrochinazoiin~4-onu (7,9 g, 16 mmol) v methylenchloridu (80 ml), obsahující 5,5 M chlorovodík v izopropanolu (80 ml), se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Přidá se ether a pevná látka se sebere filtrací, promyje se etherem, suší se při teplotě 60 °C ve vakuu a získá se 6mcthoxy~7((piperidin4-yl)methoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin—4onhydrochlorid (6,9 g, 100 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6, CF3OD2D) 1,15 (s, 9H); 1,5 - 1,7 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,2 - 2,3 (široký s, IH); 3,0 (t, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 5,97 (s, 2H); 7,3 (s, IH); 7,6 (s, IH); 8,6 (s, IH),
MS (ESI): 404 [MHf.
K roztoku 6-methoxy-7- {(piperidin—4-yl)inethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochtnazolÍn-T-onhydrochloridu (0,88 g, 2 mmol) a triethylaminu (0,3 ml, 2,1 mmol) v methanolu (10 ml) a methylenchloridu (10 ml) se přidá uhličitan draselný (280 mg, 2 mmol) a methylvinylsulfon (0,4 ml, 2,1 mmol). Po dvouhodinovém míchání při teplotě okolí se těkavé látky odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá 6-methoxy-7 {(l-(2 methylsulfonylethyl)piperidin—4yl)methoxy)-3-((pivaloyloxy)íncthylF-3,4-dihydrochinazolin—4-on (0,55 g, 54 %).
‘H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,09 (s, 9H); 1,25 - 1,4 (m, 2H); 1,7 - 1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 2H);
2.7 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,25 - 3,45 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 5,9 (s, 2H);
7.15 (s, IH); 7,49 (s, IH); 8,35 (s, 1 H).
MS (ESI): 510 [MH]'.
K suspenzi 6-methoxy-7-(( 1-(2-methyl sul fony lethy l)piperidin-^t-yl)methoxy )-3-( (pi val oyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (90 mg, 0,18 mmol) v methanolu (3 ml) se přidá 2M vodný hydroxid sodný (180 μΐ, 0,35 mmol). Po dvouhodinovém míchání při teplotě okolí se směs upraví na pH 10 s 2M kyselinou chlorovodíkovou. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se suspenduje ve vodě, filtruje se, promyje se vodou a poté etherem, suší se při teplotě 60 °C ve vakuu a získá se 6-methoxy-7-(( l-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (55 g, 79 %).
-38CZ 303692 B6 ]H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,2-1,4 (m, 2H); 1,7 - 1,85 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 211); 2,9 (d, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,3 - 3,5 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 111); 7,45 (s, 1 H); 7,97 (s, IH).
MS (ESI): 396 [MH]\
Roztok 6-methoxy-7-(( l-(2-methy Isulfony lethyl)piperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydroch inazofin-4-onu (335 mg, 0,85 mmol) v thionyichloridu (5 ml), obsahující DMF, (50 gl) se zahřívá 1 hodinu při zpětném toku. Po ochlazení se těkavé látky odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem a suší se. Pevná látka se suspenduje v methylenchloridu a přidá se hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a suší se ve vakuu. Tak se získá 4-chlor-6-methoxy-7-((t-(2methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (355 g, 95 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,25 - 1,45 (m, 2H); 1,75 - 1,90 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2); 2,92 (d, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,2 - 3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,40 (s, IH); 7,45 (s, 1 H);
8,9 (s, IH),
MS (ESI): 414 [MH]\
Příklad 13
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 10, reaguje 4-chlor-6methoxy-7-((l-methylpÍperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (130 mg, 0,4 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 10) s 4-methy 1-7-hydroxychinolinem (80 mg, 0,5 mol) (Chem. Ber. 1967, 100, 2077) a získá se 6- methoxy-7-((l-mcth\ lpiperidin4yl)methoxy)—4—(4—methylchinolin-7-yloxy)chinazolin (160 mg, 90 %).
’H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,7 - 1,95 (m, 3H); 1,9 (t, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,74 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (m, 2H); 7,65 (dd, IH); 7,65 (s, IH); 7,9 (s, IH); 8,21 (d, 1H); 8,54 (s, IH); 8,78 (d, 1H).
MS (ESI): 455 [MH]+.
Příklad 14
Roztok 4 -chlor-6-methoxy-7-((l-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chinazolinu (115 mg, 0,28 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 12),
5-hydroxy-2-methylindolu (50 mg, 0,33 mol) a uhličitanu draselného (60 mg, 0,42 mmol) v DMF (1,5 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Směs se ochladí a poté se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií eluováním směsí ethy lacetát/m ethy lenchlorid (1/1) a poté směsí methanol/ethylacetát/methylenchlorid (1/4/5 a 1/0/9) a získá se 6-methoxy-4-(2- rnethylindol-5 yloxy)-7-(( l-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (60 mg, 41 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,75 - 1,92 (m, 3H); 2,02 (t. 2H); 2,4 (s, 3H);
2,7 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,05 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (d,2H); 6,15 (s, IH); 6,85 (dd, IH); 7,25 (s, IH); 7,3 (d, 1H); 7,38 (s, IH); 7,6 (s, IH); 8,45 (s, IH).
MS (ESI): 525 [MH]+.
Elementární analýza: CivHíiOsS.O.SICO
Nalezeno: C, 60,7; H 6,2; N, 10,5
Vypočteno; C, 60,8; H, 6,2; N, 10,5 %
- 39CZ 303692 Β6
Příklad 15
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 9, reaguje 4-chlor-6— methoxy-7-(3-{pyrrolidin~l-yl)propoxy)chinazolin (0,13 mg, 0,4 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 9) s 7-hydroxy™4-methylchinolinem (80 mg, 0,5 mol) (Chem. Berich. 1967, 100, 2077) a získá se 6-methoxy^4-(4-methylchÍnolin~7-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (155 mg, 87 %).
lH NMR spektrum: (DMSOdJ 1,7 (široký s, 4H); 2,05 (m, 2H); 2,5 (široký s, 4H); 2,6 (t, 2H); 2,75 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,41 (s, IH); 7,45 (d, IH); 7,65 (s, IH); 7,6 (d, IH); 7,95 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,8 (d, 1H).
MS (ESI): 445 [MH]+.
Příklad 16
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 9, reaguje 4—chlor-6— methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (0,13 mg, 0,4 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 9) s 2,2,2-trimethyl_l,2-dihydrochinolin—
6-olem (95 mg, 0,5 mol) (IZV. ACAD. NAVK. SSSR. Ser. Khim, 1981, 9, 2008) a získá se 6methoxy-7-(3 -(pyrro lidi n- 1-yl )propoxy )-4-(2,2,2-tr i methy 1-1,2-d i hydroch inol i n_6yloxy)chinazolin (90 mg, 47 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,23 (s, 6H); 1,7 (široký s, 4H); 1,85 (s, 3H); 2,0 (m, 2H); 2,45 (široký s, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,35 (s, IH); 5,9 (s, IH); 6,5 (d, IH); 6,8 (dd, IH); 6,85 (s, 1); 7,32 (s, IH); 7,52 (s, IH); 8,5 (s, IH).
MS (ESI): 475 [MHf.
Příklad 17
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 9, reaguje 4—chlor-6methoxy-7-(( 1 -methylpiperidin—4-yl)methoxv)chinazolín (0,13 mg, 0,4 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 10) s 2,2,4—trimethyl-1,2-dihydrochinolin-6-olem (95 mg, 0,5 mol) (IZV. ACAD. NAVK. SSSR. Ser. Khim, 1981, 9, 2008) a získá se 6-rnethoxy-7-(( 1-methy Ipiperidin^l-yl)methoxy )-4-(2,2,4-trimethyl-l ,2-dihydrochÍnolin-6-yloxy)chinazolin (140 mg, 74 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,15 (s, 6H); 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,7 - 2,0 (m, 8H); 2,1 (s, 3H);
2,65 -2,85 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 5,35 (s, IH); 5,9 (s, IH); 6,5 (d, IH); 6,80 (d, IH);
6,82 (s, 1); 7,33 (s, IH); 7,5 (s, IH); 8,52 (s, IH).
MS (ESI): 475 [MHf.
Příklad 18
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 9, reaguje 4-chlor-6methoxy-7-(( 1 -methylpiperidin—4-yl)methoxy)chinazolin (0,13 mg, 0,4 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 10) s 2,4—dímethyl-7-hydroxychinolinem (87 mg, 0,5 mol) (Chem. Berichte, 1903, 35, 4016) a získá se 4-{2,4-dimethylchinolin-7yloxy)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin—4-yl)methoxy)chinazolin (61 mg, 33 %).
'H NMR spektrum: (DMSOdň) 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,7 - 1,95 (m, 5H); 2,2 (s, 3H); 2,65 (s, 3H);
2,7 (s, 3H); 2,75 - 2,9 (široký d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,3 (s, IH); 7,4 (s, 1 H); 7,52 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
MS (ESI): 459 [MH]\
-40CZ 303692 B6
Příklad 19
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 9, reaguje 4-chlor-ó5 methoxy—7-((1-methylpiperidin—4—yl)methoxy)chinazolin (0,13 mg, 0,4 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 10) s 6-hydroxy-27/-47/-l,4-benzoxazin-3-onem (83 mg, 0,5 mmol) (J. Chem. Soc. C. 1971, 2696) získá se 6-methoxy-7-(( 1methylpiperidin^f-yl)methoxv)—-4-(3-oxo-277-477-l,4-benzoxazin-6-yloxy)chinazolin (158 mg, 88%).
ιο 'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 - 1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7 - 1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H);
2,2 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,6 (s, 2H); 6,8 (s, IH); 6,85 (d, IH); 7,05 (d, IH); 7,35 (s, IH); 7,52 (s, IH); 8,55 (s, IH).
MS (ESI): 451 [MH]+.
Příklad 20
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 9, reaguje 4—chlor-6methoxy-7-(3-(pyrrolÍdin-l-yl)propoxy)chinazolin (0,13 mg, 0,4 mmol) (připravený podle
2o postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 9) s 2,4—6—hydroxy—27/-47/-l,4—benzoxazin-3-onem (83 mg, 0,5 mol) (J. Chem. Soc. C, 1971, 2696) a získá se 6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin—l-yl)propoxy)—4-(3-oxo-277-477-l,4-benzoxazin-6-yloxy)chinazolin (170 mg, 94 %). lH NMR spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,8 - 2,0 (m, 2H); 2,0 - 2,15 (m, 2H); 2,2 - 2,35 (m, 2H); 3,0 - 3,2 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6 - 3,75 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 4,65 (s, 2H);
6,85 (s, IH); 6,9 (d, IH); 7,1 (d, IH); 7,5 (s, lH);7,7(s, IH); 8,9 (s, IH).
MS (ESI): 451 [MHf.
Příklad 21
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 10, reaguje 4-chlor-6methoxy-7—((1-methy lpiperidin^t-yl)methoxy)chinazolin (74 mg, 0,23 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 10) s 6-hydroxychinolinem (41 mg, 0,28 mol) a získá se 6-methoxy-7-(( 1 -methylpiperidin^l—yl)methoxy)-4-(chÍnolin-6-yloxy)35 chinazolin (89 mg, 94 %).
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,99 (t, 2H); 1,8-1,9 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,82 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, IH); 7,6 (dd, IH); 7,65 (s, IH); 7,75 (d,
111); 7,95 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,95 (d, 1H).
MS (ESI): 431 [MHf.
Příklad 22
K 4-ehlor—6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (250 mg, 0,74 mmol) (připravenému 45 podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 1) v suspenzi DMF (4 ml) se postupně přidají 4—chlor-7-hydroxychinolin (133 mg, 0,74 mmol) a uhličitan draselný (153 mg, mmol) a reakční směs se zahřeje na teplotu 100 °C. Po l hodině se přidá další 4-chlor-7-hydroxychinolin (27 mg, 0,15 mmol) a zahřívání pokračuje dalších 30 minut. Produkt se za ochlazování pří teplotě okolí srazí. Reakční směs se zředí vodou, produkt se sebere filtrací a promyje se větším množstvím vody. Sušená pevná látka se trituruje s etherem, filtruje se, a získá se 4-(4ehlorchinolin—7-yloxy)-6-methoxy-7H3-morfolinopropoxy)chinazolin (166 mg, 74 %).
-41 CZ 303692 B6 'H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,3 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,5 (m, 2H);
3,7 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,75 (s, 1 H); 7,90 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,05 (d, 1H).
MS-ESI: 481 [MH]\
Elementární analýza: C25H25CIN4O4
Nalezeno: C, 61,8; H, 5,1; N, 11,5
Vypočteno: C, 62,4; H, 5,2; N, 11,7 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok 7-benzyloxv^4-chlorchinolinu (17 g, 56 mmol) (Konishi et al. WO 96/11 187) v TFA (170 ml) se zahřívá 2 hodiny při zpětném toku. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a promyje se vodou. Pevná látka se suspenduje ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (5,5 g, 65 mmol v 200 vody) a 30 minut se míchá při teplotě okolí. Pevná látka se sebere filtrací, promyje se vodou, přes noc se ve vakuu suší nad oxidem fosforečným a získá se 4-chlor-7-hydroxychinolin (9,85 g, 98 %).
lH NMR spektrum: (DMSOd6) 7,37 (s, IH); 7,38 (d, IH); 7,62 (d, IH); 8,15 (d, IH); 8,8 (d, IH). MS-El: m/z 179 [MT.
Příklad 23
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7- {( 1-methy lpiperidin—4-yl)methoxy)chinazolinu (74 mg,
0,23 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 10) a 2-hydroxynaftalenu (40 mg, 0,28 mol) v DMF (1,5 ml), obsahující uhličitan draselný (48 mg, 0,35 mmol), se míchá 3,5 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se přidá methylenchlorid (4,5 ml), reakční směs se vlije do kolony oxidu křemičitého (SÍO2 Isolute®) a postupně se eluuje methylenchloridem, směsí methylenchlorid/methanol (9/1) a směsí methylenchlorid/methanol/3M amoniak v methanolu (72/20/5). Frakce obsahující produkt se odpaří ve vakuu a získá se 6-methoxy7-(( l-rnethylpiperidin—4-yl)methoxy)-4—(2-naftyloxy)ehinazolin (80 mg, 83 %).
MS - ESI: 430 [MH]+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 - 1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 2,0 (t, IH); 2,2 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 3,3-3,4 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, IH); 7,5 (dd, IH); 7,55 (m, 2H); 7,65 (s, IH); 7,88 (s, lH);7,98(d, IH); 8,0 (d, IH); 8,1 (d, IH); 8,55 (s, IH).
Příklad 24
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfoÍinopropoxy)chinazolinu (74 mg, 0,23 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 1) a 3,4-(methylendioxy)anílínu (53 mg, 0,24 mol) v roztoku izopropanolu (3,5 ml), obsahující 5,5M chlorovodík v izopropanolu (42 μΙ), se zahřívá 3 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a při této teplotě se udržuje přes noc. Sraženina se sebere Filtrací, promyje se ethylacetátem a suší se ve vakuu. Tak se získá se 4-(l,3-benzodioxol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)ehinazolin (82 mg, 76 %).
MS - ESI: 439 [MH]+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 - 2,4 (m, 2H); 3,05 - 3,2 (m, 2H); 3.25 - 3,35 (m, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,82 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,1 (s, 2H); 7,02 (d, IH); 7,1 (dd,
1H); 7.3 (s, 1 H); 7,4 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
-42 CZ 303692 B6
Příklady 25 až 29
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 24, se 4-chlor-6-methoxy7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 1) použije v syntéze sloučenin popsaných níže, v tabulce 1, tak, jak je podrobněji popsáno v poznámkách a) - e) této tabulky.
Tabulka I
Příklad č. Hmotnost (mg) Výtěžek (%) ΜΞ- ESI [MH] + poznámka R
25 104 20 435, 1 a 177-indazol-6-yl
26 102 89 435, 1 b l//-indazol-6-yl
27 99 84 452 c 1,3-benzothiazol-6-yl
28 108 91 466 d 2-methyll, 3- -benzothiazol-5-yl
29 102 95 435, 1 e 2,3-dihydro-l77-inden-5- -yi
Poznámky
a) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morfo]inopropoxy)chinazolin (74 mg) reaguje s 6-aminoindazo15 lem (32 mg) a získá 4 (17/ indazol- 6-ylarnino)-6-mctho.\y -7 -(3--morfolinopropoxy)chinazO'· lin.
lH NMR spektrum: (DMSOdň) 2,3 - 2,4 (m, 2H); 3,05 - 3,2 (m, 2H); 3,2 - 3,3 (m, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 7,42 (s, IH); 7,45 (d, IH); 7,85 (d, IH); 7,98 (s, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).
b) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazoÍin (74 mg) reaguje s 5-aminoindazolem (32 mg) a získá 4 {1/7-indazol- 5-ykimino> 6 mcthoxy -7 43 -morfolinopropoxy)china/Olin.
'H NMR spektrum: (DMSOdft) 2,3 - 2,4 (m, 2H); 3,05 - 3,2 (m, 2H); 3,25 - 3,3 (m, 2H); 3,45 3,55 (m, 2H); 3,8 - 3,9 (m, 2H); 3,9 - 4,02 (m, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7.65 (m, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
c) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (74 mg) reaguje s 6-aminoindazolem (36 mg) a získá se 4-(l,3-benzothiazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 - 2,4 (m, 2H); 3,05 - 3,2 (m, 2H); 3,25 - 3,3 (m, 2H); 3,55 (d,
2H); 3,8 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4.08 (s. 3H); 4,32 (t, 2H); 7.4 (s. 1H); 7.88 (dd. 1H); 8.2 (d. 1H); 8.4 (s, 111); 8,55 (s, 1H); 8,85 (s, IH); 9,42 (s, 1H).
- 43 CZ 303692 B6
d) 4-Chlor-6~methoxy-7-(3-morfblinopropoxy)chinazolin (74 mg) reaguje s 6-amino-2methylthiazolem (57 mg) a získá 6-methoxy’U~(2-methyl-l,3-benzothiazol-5-ylamino)-7-(3morfolinopropoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 - 2,4 (m, 2H); 2,85 (s, 3H); 3,05 - 3,2 (m, 2H); 3,3 (t, 2H);
3,4 - 3,5 (m, 2H); 3,85 (t, 2H); 3,9 - 4,0 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,42 (s, IH); 7,75 (dd, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).
e) 4-C hlor-6-methoxy-7-(3-morfcl inopropoxy )ch i nazo lin (74 mg) reaguje s 5-aminoindanem (32 mg) a získá se 4-(2,3-dihydro-l 7/-inden-5-ylamino)-6“methoxy-7-(3-morfolinopropoxy )chinazolin.
ιο 'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,8 (m, 2H); 2,3 - 2,4 (m, 2H); 2,9 (m, 4H); 3,05 - 3,2 (m, 2H);
3,2 - 3, (m, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,82 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,32 (d, IH); 7,4 (m, 2H); 7,55 (s, IH); 8,32 (s, IH); 8,8 (s, IH).
Příklad 30
Suspenze 4-chlor-6-methoxy-7-(]-methy lpiperidin—4-ylmethoxy)chinazolinu (130 mg,
0,4 mmol) (připravená podle postupu pro přípravu v příkladu 10) 7-hydroxy-2-methylchromonu (88 mg, 0,5 mmol) (Bull. Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 233) a uhličitanu draselného (83 mg,
0,6 mmol) se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se směs rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje s etherem, sebere filtrací, promyje etherem a suší ve vakuu. Tak se získá 6-methoxy-4-(2-methyl-4-oxo—4H—chromen-7-y loxy )-7-(1-methylpiperidin—ylmethoxy)chinazolin (170 mg, 92 %).
MS-ESI: 462 [MH]*.
H NMR spektrum: (DMSOdó) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75 - 1,95 (m, 5H); 2,2 (s, 3H); 2,42 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,3 (s, 2H); 7,4 (s, IH); 7,45 (dd, IH); 7,6 (s, 1H); 7,7 (s, IH); 8,15 (d, IH); 8,61 (s, IH).
Příklady 31 až 33
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 30, se získají sloučeniny uvedené v tabulce II dále a podrobně v poznámkách a) až c) tabulky II.
-44 C7. 303692 B6
Tabulka II
Přík lad č. Hmotno st (mg) Výtěž ek (%) ΜΞ- ΕΞΙ [MH] + Pozn. Q R
31 180 85 451 a 1- -methylpiperi- din- -4-ylmethoxy 4-methyl-3, 4- -dihydro-2//- -1,4- -benzoxazin-6- -yloxy
32 160 87 462 b 3- -pyrrolidin- -1- -ylpropoxy 2-methyl-4- -oxo-47/- -chromen-7- -yloxy
33 100 56 451 c 3- -pyrrolidin- -1- -ylpropoxy 4-methyl-3,4- -dihydro~2//- -1,4- benzoxaz in-6- -yloxy
a) 4-Chlor-6-methoxy-7-( 1-methylpiperidin—4-ylmethoxy)chinazolin (130 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 10) reaguje s 3.4-dihydro 4methyl27/-l,4-benzoxazin-6-olem (83 mg) (J. Org. Chem. 1971, 36, (l)) a získá se 6-methoxy—4-(4methyl—3,4—dihydro-27/-1,4—benzoxazin-6—yloxy )-7-( 1-methylpiperidin—ylmethoio xy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOdó) 1,6- 1,75 (m, 2H); 1,9-2,3 (m, 5H); 2,8 (s, 3H); 2,9 (s, 3H); 3,0 - 3,15 (m, 2H); 3,3 (široký s, 2H); 3,5 - 3,6 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,2 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 6,55 (m, IH); 6,75 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7.6 (s, IH); 7,75 (s, IH); 9,15 (s, IH).
b) 4-Chlor-6-methoxy-7-( 1-methy lpiperid i n-4-yl methoxy )ch i nazo lin (130 mg) (připravený 15 podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 9) reaguje s 7-hydroxy-2-methylchromonem (88 mg) (Bull. Soc. Chin. Fr. 1995. 132, 233). Po ochlazení se přidá voda (20 ml) a sraženina se sebere filtrací a při teplotě 60 °C se suší ve vakuu nad oxidem fosforečným. Tak se získá 6—methoxy-4—(2-methyl-4-oxo-47/-chromen-7-y loxy)- 7(3-pyrrolid in-l-yl propoxy )ehínazolin.
-45 CZ 303692 B6 lH NMR spektrum: (DMSOd6 CF^COOD) 1,8 - 2,0 (m, 2H); 2,0 - 2,15 (m, 2H); 2,2 - 2,3 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,05 - 3,15 (m, 2H); 3,3 - 3,4 (m, 2H); 3,6 - 3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H);6,3(s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (s, IH); 7,72 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,75 (s, 1H).
c) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyiTolidin-l-ylpropoxy)chinazolin (130 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 9) reaguje s 3,4-dihydro-4-methyl-2/f— l,4-benzoxazin-6-olem (83 mg) (J. Org. Chem. 1971, 31, (1)) a získá se 6-methoxy—4-(4methyl-3,4-d i hydro-2íř-1,4-benzoxazin-6-yloxy)-7-(3-pyrTol idin-1-y lpropoxy)ch ínazol in.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,85 - 2,0 (m, 2H); 2,0 - 2,15 (m, 2H); 2,25 - 2,35 (m, 2H); 2,83 (s, 3H); 3,05 - 3,15 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,7 (široký m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H);
4,4 (t,2H); 6,52 (d, 1H); 6,7 (s, lH);6,8(d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 9,1 (s, 1H).
Příklad 34
Roztok 4-ch I or-6-methoxy-7-( 1-methy 1 pi per id i n-4-yl methoxy )chinazo li nu (110 mg, 0,34 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 10) a 5-hydroxyindolu (55 mg, 0,41 mmol) v DMF (1,5 ml), obsahující uhličitan draselný (70 mg, 0,51 mmol), se zahřívá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se přidá voda a sraženina se sebere filtrací, promyje se nejprve vodou a poté etherem a ve vakuu se suší nad oxidem fosforečným. Tak se získá 4-( i ndo 1-5-y loxy )-6-methoxy-7-( 1-methy lpiperid i n-4-yl methoxy )ch i nazolin (90 mg, 64 %).
MS - ESI: 419 [MH]+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,95 (t, 2H); 1,7-2,0 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,4 - 7,5 (m,3H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementární analýza: C24H20N4CH.O.5H2O
Nalezeno: C, 67,4; H, 6,5; N, 13,1
Vypočteno: C, 67,4; H, 6,4; N, 13,1 %
Příklad 35
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 34, reaguje 4-chlor-6methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-yimethoxy)chinazolin (110 mg, 0,34 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího produktu v příkladu 10) s 2,3-dimethy 1-5-hydroxyindolem (66 mg, 0,41 mmol)) (Arch. Pharm. 1972, 305, 159). Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí methanol/methylenchlorid (1/9) a poté směsí 3M amoniak v methanol u/meth ano 1/methylenchl or i d (5/15/80) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6—metho\y 7 (1 methylpiperidin—4-yltnethoxy)chinazolin (60 mg, 40 %).
MS-ESI: 447 [MHf.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,2-1,4 (m,2H); l,7(d,2H); 1,8 (t, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H);2,O5 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 6,8 (d, 1H); 7,15 (s, 1H);
7.2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,45 (s, 1H).
Elementární analýza: C26H30N4O3
Nalezeno: C, 68,6; H, 6,9; N, 12,5
Vypočteno: C, 68,8; H, 6,8; N, 12,4 %
Příklad 36
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 34, reaguje 4-chlor-6methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin (110 mg, 0,34 mmol) (připravený podle pos-46CZ 303692 B6 tupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 9) s 5-hydroxy indolem (55 mg, 0,41 mmol). Surový produkt se čistí chromatografií na alumine eluováním směsí methanol/ethylacetát/methylenchlorid (5/45/50) a získá se 4-(indol-5-yloxy)-6-metho\y-7-(3 pyrrolidin- l ylpropoxy)chinazolin (70 mg, 50 %).
MS-ESI: 419 [MH]\ 'H NMR spektrum: (DMSOdb CFjCOOD) 1,9-2,0 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,3 (t, 2H); 3,0 - 3,15 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6-3,75 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,5 (s, IH); 7,05 (d, IH); 7,5 (s, IH); 7,5 - 7,6 (m, 2H); 7,85 (s, IH); 9,11 (s, IH).
Elementární analýza: 024Η26Ν4θ3,.1,9Η2Ο to Nalezeno: C, 63,7; H, 6,4; N, 12,1
Vypočteno: C, 63,7; H, 6,6; N, 12,4 %
Příklad 37
Suspenze 4-chlor-6—methoxy-7—(l-methylpiperidin^l-ylmethoxy)chinazolinu (100 mg,
0,31 mmol) (připravená podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 10) a 5amino-2,3-dimethylindolu (55 mg, 0,34 mmol) v izopropanolu (6 ml), obsahující 5,5M chlorovodík v izopropanolu (60 μΙ), se zahřívá 30 minut při teplotě 70 °C. Po ochlazení se pevná látka sebere filtrací, promyje se nejprve izopropanolem a poté etherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 4-(2,3-dimethylindol—5—y lamí no)-6-meth oxy—7-(l—methy lpi peri din-4-ylmeth oxy )ch i nazo linhydrochlorid (118 mg, 74 %).
MS-ESI: 446 [MHf.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8 - 1,9 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,1 - 2,2 (m, IH); 2,16 (s, 3H);
2.33 (s, 3H); 2,75 (široký s, 3H); 2,95 - 3,05 (m, 2H); 3,5 (d, 2H); 4,0 (s, 3); 4,07 (d, 2H); 7,25 (d, IH); 7,4 (d, IH); 7,42 (s, IH); 7,52 (s, 1H); 8,25 (s, IH); 8,75 (s, IH); 10,0 (široký s, IH);
10,9 (s, IH); 11,25 (široký s, IH).
Elementární analýza: C26H3,N5O2.1 H2O.1,9HC1 Nalezeno: C, 58,5; H, 6,8; N, 12,9
Vypočteno: C, 58,6; H, 6,6; N, 13,1 %
Příklad 38
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 37, reaguje 4-chlor-6methoxy-7—(3-pyrrolÍdin— 1—ylpropoxy)chinazolín (100 mg, 0,31 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 9) s 5-amino-2.3-dimethylindolem (55 mg, 0,34 mmol) a získá se 4-(2,3-dímethylÍndol-5—ylamíno)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidÍn— 1-y 1 propoxy )chinazolinhydrochlorid (114 mg, 72 %).
MS-ESI: 446 [MHf.
'H NMR spektrum: (DMSOdň, CF3COOD) 1,85 - 2,0 (m, 2H); 2,05 - 2,15 (m, 2H); 2,1 (s, 3H);
2.2 (s, 3H); 2,25 - 2,35 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,0 - 3,15 (m, 2H); 3,32 - 3,42 (m, 2H); 3,6 - 3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,2 (d, IH); 7,3 (s, IH); 7,35 (d, IH); 7,57 (s, IH); 8,2 (s, IH);
8,8 (s, IH).
Elementární analýza: C26H31N5O.1,9H20.1,9HCE0,1 izopropanol Nalezeno: C, 58,8; H, 7,0; N, 12,5
Vypočteno: C, 58.6; H, 7,1; N, 12,9 %
-47 CZ 303692 Β6
Příklad 39
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 38, reaguje 4-chlor-6— methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin (100 mg, 0,31 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 9) s 5-amino-2-methyl indolem (50 mg, 0,34 mmol) a získá se 6-methoxy^4—(2-methy li ndol-5-y lamí no)-7-(3-py rro lidi n-l-yl propoxy )chinazolinhydrochlorid (138 mg, 89 %).
MS-ESI [MHf.
'H NMR spektrum: (DMSOdĎ) 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,15 - 2,35 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,00 - 3,1 (m, 2H); 3,2 - 3,3 (m, 2H); 3,5 - 3,6 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,2 (s, IH); 7,2 (d, IH); 7,3 (m, 2H); 7,65 (s, IH); 8,25 (s, IH); 8,75 (s, IH); 10,75 (široký s, IH); 11,15 (s, IH); 11,25 (široký s, IH).
Elementární analýza: C25H29N5O2.2,2HC1.0,lizopropanol
Nalezeno: C, 58,9; H, 6,6; N, 13,5
Vypočteno: C, 58,7; H, 6,2; N, 13,5 %
Příklad 40
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-pynOlidin-l-ylpropoxy)chinazolÍnu (100 mg, 0,31 mmol) (připravená podle postupu pro přípravu výchozího produktu v příkladu 9) a 7-hydroxy-2,4dimethylchinolinu (64 mg, 0,36 mmol) (Chem. Berichte, 1903, 36, 4016) v DMF (3 ml), obsahující uhličitan draselný (86 mg, 0,62 mmol), se 3 hodiny zahřívá při teplotě 90 °C. Po ochlazení se směs vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se směsí 2,5M amoniak v methanolu/methylenchlorid (5/95). Tak se získá 4-(2,4-dimethylchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-lylpropoxy)chinazolin (50 mg, 35 %).
MS-ESI: 459 [MH]+.
'H NMR spektrum: (CDCh) 1,8 (široký s, 42H); 2,2 (m, 4H); 2,55 (široký s, 4H); 2,7 (2s, 4H);
2,68 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,15 (s, IH); 7,35 (s, IH); 7,45 (d, IH); 7,6 (s, IH); 7,9 (s, IH); 8,05 (d, IH); 8,6 (s, IH).
Elementární analýza: C27H30N4O3.0,2ether
Nalezeno: C, 70,4; H, 7,1; N, 12,1
Vypočteno: C, 70,5; H, 6,8; N, 11,8 %
Příklad 41
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 37, reaguje 4—chlor-6— mcthoxy-7-( l -melhvlpiperidin—4-ylmethoxy)chinazolin (50 mg, 0,155 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 10) s 5-amino-2-methylindolem (0,171 mmol) a získá se 6-methoxy—4—(2-methylindol-5 -ylarnino)—7—(1 -methylpiperidin-4-ylrnethoxy)chinazolinhydrochlorid (72 mg, kvantitativní).
MS-ESI: 432 [MHf.
lH NMR spektrum: (DMSOdó, CF3COOD) 1,5 - 1,7 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,1 - 2,2 (m, IH);
2,45 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,2 (s, IH); 7,2 (d, IH); 7,32 (d, IH); 7,4 (d, 1H); 7,6 (s, IH); 8,2 (s, IH); 8,85 (s, IH).
Elementární analýza: C>5H2yN<;O2.2,6H2C).2,07HCl
Nalezeno: C, 53,9; H, 6,8; N, 12,4
Vypočteno: C, 54,2; H, 6,6; N, 12,6 %
-48 CZ 303692 B6
Příklad 42
Suspenze 4—chlor-6—methoxy-7—(3-py rrol idi n— l-ylpropoxy)chinazolínu (100 mg, 0,31 mmol) (připravená podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 9) a 7-hydroxy-2s methylchinolinu (54 mg, 0,34 mmol) (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062) v DMF (3 ml), obsahující uhličitan draselný (86 mg, 0,62 mmol), se zahřívá 2 hodiny při teplotě 90 °C. Po ochlazení se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje s minimálním množstvím etheru, sebere se filtrací, suší se ve vakuu a získá se 6—methoxy-^l—(2-methylchinolin-7-yloxy)-7—(3io pyrrolidin— l-ylpropoxy)chinazolin (95 mg, 69 %).
MS-ESI: 445 [MH]+.
'H NMR spektrum: (CDCh) h8 (široký s, 4H); 2,2 (m, 2H); 2,5 (široký s, 4H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,3 (d, IH); 7,35 (s, IH); 7,45 (dd, IH); 7,6 (s, IH); 7,85 (d, 1 H);
7,9 (s, IH); 8,1 (d, IH); 8,6 (s, IH)
Příklad 43
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 42, reaguje 4-chlor-62o methoxy-7-(l-(2-methylsulfonylethyl)pÍperidin-4-yÍmethoxy)chinazolin (156 mg, 0,38 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 12) se 7-hydroxy—2— methyIchinolinem (66 mg, 0,4 mmol) (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062) a získá se 6-methoxy—7(l-(2-methy lsulfony lcthyl)piperidin—4—ylmethoxy)-4—(2-methv leh inolin—7-y!oxv)chinazolin (166 mg, 82%).
MS-ESI: 537 [MH]*.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,75 - 1,95 (m, 3H); 1,95 - 2,15 (m, 2H); 2,7 (s, 3H); 2,7 - 2,8 (m, 2H); 2,9 - 3,0 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,2 - 3,35 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, IH); 7,45 (d, IH); 7,55 (d, IH); 7,65 (s, IH); 7,8 (s, IH); 8,05 (d, IH); 8,35 (d, IH); 8,55 (s, IH).
Elementární analýza: C28H32N4O5S.0,35ether.0,2DMF Nalezeno: C, 62,2; H, 6,3; N, 10,4
Vypočteno; C, 62,4; H, 6,4; N, 10,2 %
Příklad 44
Suspenze 4-chlor-6-methoxy-7-( 1-methylpiperidin--4-ylmethoxy)chinazolinu (50 mg,
0,155 mmol) (připravená podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 10) a 5— hydroxy-2-trifluormethylindolu (34 mg, 0,17 mmol) v DMF (1,5 ml), obsahující uhličitan dra40 selný (43 mg, 0,3 1 mmol), se zahřívá 2 hodiny při teplotě 90 °C. Po ochlazení se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí methanol/ethylacetát/methylenchlorid (10/50/40) a poté směsí 2,5M amoniak v methanolu/ethylacetát/methylenchlorid (10/50/40) a získá se 6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-yImethoxy)45 4-(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin (35 mg, 48 %).
MS-ESI: 487 [MH]*.
lH NMR spektrum: (CDCh) 1,25-1,4 (m, 2H); 1.75 (d, 211); 1,8 (t, 2H); 1,7-2,0 (m, IH); 2,2 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,0 (s, IH); 7,25 (d, IH); 7,4 (s, IH); 7,6 (d, 1H);
7,8 (s, IH); 8.5 (s, IH); 12,5 (s, IH).
Elementární analýza: C25H25F3N4O3.0,7H20,2ether Nalezeno: C, 60.2; H, 5,8; N, 10.9
Vypočteno: C, 60.3; H, 5,6; N, 10.9 %
-49CZ 303692 B6
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok 1,1-dimethylethylesteru (4-methoxy-2-methylfenyl)karbamové kyseliny (2 g, 8,43 mmol (J. Med. Chem. 1996, 39, 5119) v suchém THF (25 ml) se ochladí na teplotu —40 °C a přidá se .SíA-butyllithium (15 ml, 19,5 mmol). Po patnáctiminutovém míchání při této teplotě se po částech přidá A-methyl-.V-methoxytrifluoracetamid (1,32 g, 8,43 mmol) v THF (20 ml). Míchání při teplotě -40 °C pokračuje ještě 1 hodinu a poté se směs ohřeje na teplotu okolí. Směs se vlije do směsi ether/ΙΜ kyselina chlorovodíková. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením.
Surový produkt (1,4 g) se rozpustí v methylenchloridu (8 ml) a přidá se TFA (1,5 ml). Po tříhodinovém míchání při teplotě okolí se těkavé látky odstraní ve vakuu. Surový produkt se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí ether/petrolether (1/9) a získá se 5-methoxy-2-trÍfluormethylindol (845 mg, 47 %, 2 kroky).
lH NMR spektrum: (CDCb) 3,83 (s, 3H); 6,82 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 8,15 (Široký s, 1H).
Roztok 5-methoxy-2-trjf1uormethylindolu (800 mg, 3,7 mmol) v methylenchloridu (6 ml) se ochladí na teplotu -15 °C a po částech se přidá roztok ÍM bromidu boritého v methylenchloridu (7,44 ml, 7,4 mmol). Směs se zahřeje na teplotu okolí a míchá se 45 minut. Po ochlazení na teplotu 0 °C se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (25 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí ethylacetát/petrolether. Těkavé látky se odstraní odpařením a pevná látka se poté trituruje s pentanem, sebere se filtrací a suší se ve vakuu. Tak se získá 5-hydroxy-2-trifluormethylindol (290 mg, 39 %). MS - El: 201 [M‘]+.
'H NMR spektrum: (CDC14) 4,64 (s, 1H); 6,8 (s, 1H); 6,92 (dd, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 8,3 (široký s, 1H).
Elementární analýza: C9H6F3NO.0,lH2O
Nalezeno: C, 53,3; H, 2,9; N, 6,8
Vypočteno: C, 53,3; H, 3,1; N, 6,9 %
Příklad 45
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 44, reaguje 4-chlor—6— methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin (100 mg, 0,3 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 9) s 5-hydroxy-2-trifluormethylindolem (75 mg, 0,37 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 44) a získá se
6-methoxy-7-(3-pyrrolidÍn-l-ylpropoxy)-4—(2-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin (105 mg, 70%).
MS-ESI: 487 [MHf.
’H NMR spektrum: (CDCb) 1,8 (m, 4H); 2,1 -2,3 (m, 2H); 2,55 (široký s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,1 (s, 311); 4,3 (t, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,2 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,6 (s, 1H);
8,6 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
Elementární analýza: C25H25F3N4Cb
Nalezeno: C, 61,7; H, 5,5; N, 11,5
Vypočteno: C, 61,7; H, 5,2; N, 11,5 %
- 50 CZ 303692 B6
Příklad 46
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 42, reaguje 4 ehlor6 methoxy-7—(l-methylpipendÍn-4-y lmetho\y)chinazolin (100 mg, 0,31 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 10) se 7-hydroxy-2-methylchinolinem (54 mg, 0,34 mmol) (J, Med. Chem. 1998, 41, 4062) a získá se 6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmetho\y)-4-(2-methylehinolin-7-yloxyjchinazolÍn (86 mg, 63 %).
MS-ESI; 445 [MH]+.
'HNMR spektrum: (CDCb) 1,4- 1,6 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,05 (t, 2H); 1,9-2,1 (m, IH); 2,35 io (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,45 (dd, IH); 7,6 (s,
IH); 7,9 (d, 1H); 7,95 (s, IH); 8,1 (d, IH); 8,6 (s, IH).
Elementární analýza: ΟόΗ^ΝΧΕ.Ο^ΙΕΟ Nalezeno: C, 69,7; H, 6,5; N, 12,8
Vypočteno: C, 69,7; H, 6,4; N, 12,5 %
Příklad 47
Suspenze 4-chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolÍdin— l-ylpropoxy)chinazolinu (110 mg, 0,34 mmol) (připravená podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 9) a 2,3—dimethyl—5— hydroxyindolu (66 mg, 0,41 mmol) (Arch. Pharm. 1972, 305, 159) v DMF (1,5 ml), obsahující uhličitan draselný (7 mg, 0,5 mmol), se zahřívá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se zbytek čistí chromatografíi eluováním směsí methanol/methylenchlorid (1/9) a poté směsí 2,5M amoniak v methanolu/methanol/methylenchlorid (5/10/85) a získá se 4-(2,3-dímethylindol—525 yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin (50 mg, 33 %).
MS-ESI: 447 [MH]+.
'HNMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9-2,0 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,15 (s, 3H);
2,3 - 2,4 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,05 - 3,15 (m, 2H); 3,35 - 3,45 (t, 2H); 3,7 (široký s, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,3 (s, IH); 7,35 (d, IH); 7,55 (s, IH); 7,85 (s, IH); 9,15 (s, IH).
Elementární analýza: C26H3oN403.0,8H20,2 Nalezeno: C, 67,7; H, 6,8; N, 12,2
Vypočteno: C, 67,8; H, 6,9; N, 12,2 %
Příklad 48
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 32, reaguje 7-benzyloxy—4chlor-6-methoxychinazolin (1 g, 3,33 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 1) s 5-hydroxy-2-methylindolem (0,59g, 4 mmol) a získá se 7-benzyloxy40 6-methoxy-M—(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (1,25 g, 91 %).
MS - ESI: 412 [MH].
lH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,15 (s, IH); 6,85 (s, IH); 7,2 - 7,6 (m, 9H); 8,5 (s, IH).
Elementární analýza: C25H2iN3O3.0,2H2O
Nalezeno: C, 72,2; H, 5,1; N, 10,2
Vypočteno: C. 72,3; H, 5,2; N, 10,1 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok bromidu boritého (32,5 ml, 341 mmol) v methylenchloridu (60 ml) se po Částech přidá k roztoku 5-methoxy-2-methylindolu (25 g, 155 mmol) v methylenchloridu (250 ml), ochlazenému na teplotu -45 °C. Po patnáctimínutovém míchání při teplotě -30 °C se směs zahřeje na
- 51 CZ 303692 Β6 teplotu okolí a 1 hodinu se míchá. Po částech se přidá methylenchlorid (300 ml) a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Po částech se přidá voda a směs se upraví na pH 6 s 4N hydroxidem sodným. Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem a organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí ethylacetát/methylenchlorid (1/9 a poté 15/85) a získá se 5--hydroxy-2-methylindol (21,2 g, 93 %).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 6,5 (dd, 1H); 6,7 (s, 1H); 7,05 (d, 1H);
8,5 (s, IH).
Příklad 49
Na roztok 7-benzyloxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (0,2 g, 0,5 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 48) ve směsi methylenchloridu (5 ml) a DMF (2 ml), obsahující 10% palladium na aktivním uhlí (50 mg), se 2 hodiny působí vodíkem pri tlaku 0,18 MPa. Suspenze se filtruje a katalyzátor se promyje nejprve methanolem a poté methylenchloridem. Těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se tríturuje s vodou. Výsledná pevná látka se promyje vodou a pri teplotě 60 °C se ve vakuu suší nad oxidem fosforečným. Tak se získá 7-hvdroxy-6-methoxyM-(2~ methy lindol-5-y loxy )chinazoltn (140 mg, 89 %).
MS-ESI: 322 [MH]T.
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 6,15 (s, IH); 6,9 (d, IH); 7,2 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,4 (s, 1H).
Příklad 50
Suspenze 4-chIor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolinu (150 mg, 0,45 mmol) a
5-hydroxy-2-trifluormethylindolu (109 mg, 0,54mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 44) v DMF (1,5 ml) obsahující uhličitan draselný (94 mg, 0,67 mmol), se zahřívá 1 hodinu pri teplotě 100 °C. Po ochlazení se sraženina sebere filtrací, promyje se etherem, suší se ve vakuu a získá se 6-methoxy-7-(3-methylsu lfonylpropoxy )-4-(2trifluormethylindol-5-yloxy)chínazolin (195 mg, 87 %).
MS-ESI: 496 [MH]+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,25 - 2,4 (m, 2H); 3,1 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 7,1 (s, IH); 7,3 (d, IH); 7,5 (s, IH); 7,6 (d, 1H); 7,7 (s, IH); 7,78 (s, IH); 8,9 (s, IH).
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok 3-(m eth y 1 thi o)-1-propanolu (5,3 g, 50 mmol) v methanolu (500 ml) se přidá k roztoku OXONE (obchodní značka E.I. du Pont de Nemours & Co., Inc) (30 g) ve vodě (150 ml) a směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Sražená pevná látka se odstraní filtrací a methanol se z filtrátu odstraní odpařením. Vodný zbytek se nasytí chloridem sodným a extrahuje se methylenchloridem (4x25 ml). Vodný zbytek se poté nasytí chloridem amonným a extrahuje se ethylacetátem (4x25 ml). Extrakty se spojí, suší se (MgSO4 a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Tak se získá 3-(methylsuIfonyl)-l-propanol (610 mg, 9 %)jako olej.
'li NMR spektrum: (CDCI3) 2,10 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,20 (t, 2H); 3,80 (t, 2H).
MS-ESI: 139 [MHf.
Alternativně se 3-(methylsulfonyl)-l-propanol může být připravit také následovně:
zw-Chlorperoxybenzoová kyselina (67%, 25 g, 97,2 mmol) se po částech přidá k 3-(methylthio>1-propanolu (5 ml, 48,6 mmol) v roztoku dichlormethanu. Část kyseliny /n-chlorbenzoové se vysráží a odstraní filtrací. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí přes aluminu za použití nejprve
- 52CZ 303692 B6 dichlormethanu (100%) a poté směsi dichlormethan/methanol (95/5) a získá se 3-(methylsulfonyl)-l-propanol (4,18 g, 62 %) jako olej. Trifenylfosfin (8,9 g, 35,2 mmol) se přidá k suspenzi
7--hydroxy-6-methoxy--3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochínazolin^t-onu (6 g,
19,6 mmol) (připraven podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 12) v methylenchloridu (150 ml). Poté se přidá 3%methylsuifonyl)-l -propanol (3,5 g, 25,4 mmol) a po částech diethylazodi karboxy lát (5,55 ml, 35,2 mmol). Reakční směs se zpracuje, dokud se nestane homogenní. Přidá se oxid křemičitý a těkavé látky se odstraní odpařením. Volně tekoucí prášek se umístí na horní část kolony pro mžikovou chromatografií, předem vyrovnané ethylacetátem (100%). Za použití ethylacetátu (100%) a poté směsi methylenchlorid/ethylacetát/methanol (60/35/5) se provede eluce. Těkavé látky se odstraní odpařením a získá se 6-methoxy-7-(3methylsulfonyl)-3—((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (7,58 g, 91 %) jako bílá pevná látka.
'H NMR spektrum: (CDCIj) 1,2 (s, 9H); 2,4 - 2,5 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 3,25 - 3,35 (t, 2H); 5,95 (s, IH); 7,1 (s, IH); 7,6 (s, IH);8,2(s, IH).
6-Methoxy-7-(3-methy lsulfony Ipropoxy )-3-(( p ivaloyloxy)methy l)-3,4-dihydroch inazolin-4— on (7 g, 17 mmol) se suspenduje v methanolu a za neustálého míchání se přidá 2M hydroxid sodný (3,3 ml, 6,6 mmol). Reakční směs se stane homogenní po 15 minutách. Po dalších 45 minutách se přidá voda (7 ml) a pH reakční směsi se upraví na pH 10 pomocí 2M kyseliny chlorovodíkové. Sraženina (bílá pevná látka) se sebere filtrací, promyje se vodou a ve vakuu se suší nad oxidem fosforečným. Tak se získá 6—methoxy-7-( 3 -methy lsulfony Ipropoxy )-3,4díhydrochinazolin—4—on (5 g, 90 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2 - 2,3 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,3 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,0 (s, 1H).
6-Methoxy-7—(3-methylsulfonylpropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,6 g, 11,5 mmol) se suspenduje v thionylchloridu (40 ml). Pod argonem se přidá DMF (1,8 ml) a směs se zahřívá
1,5 hodiny při zpětném toku. Thionylchlorid se eliminuje několika azeotropními destilacemi za použití toluenu. Pevný zbytek se suspenduje ve směsi led/voda a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného k úpravě směsi na pH 7. Pevná látka se sebere filtrací, promyje se vodou, suší se ve vakuovém exsikátoru nad oxidem fosforečným a získá se 4—chlor-6-methoxy-7—(3methylsulfonylpropoxy)chinazolin-4-on (3,35 g, 88 %).
Příklad 51 až 52
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 50, reaguje 4-chlor-6methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 50) s vhodným fenolem a získají se sloučeniny popsané v tabulce III.
- 53 CZ 303692 B6
Tabulka III
Příklad č. Hmotnost (mg) Výtěžek (%) MS-ESI [MH] * Ar Poznámka
51 189 92 454 2-methylchinolin-7-yl a
52 175 90 428 indol-5-yl b
a) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulťonylpropoxy)chinazolin (150 mg, 0,45 mmol) reaguje se 7~hydroxy-2-methylchinolinem (86,6 mg, 0,54 mmol) (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062). Po ochlazení se přidá voda, sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou, poté etherem, suší se ve vakuu a získá se 6-methoxy-7-(3-methy lsulfonyl propoxy)—4-(2-methylchinolin-7-yloxy)chínazolin.
ιο 'H NMR spektrum: (DMSOdŘ, CF3COOD) 2,2 - 2,35 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,1 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 7,5 (s, IH); 7,7 (s, 1H); 7,95 (dd, IH); 8,02 (d, IH); 8,2 (s, IH);
8,48 (d, 1H); 8,7 (s, 1H); 9,12 (d, 1H).
b) Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v poznámce a), reaguje 4-ehlor-615 methoxy-7-(3-(methylsulfonyl)propoxy)chinazoIin (150 mg, 0,45 mmol) s 5-hydroxy indolem (72,4 mg, 0,54 mmol) a získá se 4-(indoI-5-yloxy)-6-methoxy~7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOíL) 2,2 - 2,35 (m, 2H); 3,1 (s, 3H); 3,3 - 3,4 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,5 (s, IH); 7,0 (dd, IH); 7,4 (s, IH); 7,4-7,5 (m, 3H); 7,6 (s, IH); 8,5 (s, IH); 11,25 (s,
IH).
Příklad 53
0,5M Trifenylfosfin v methylenchloridu a diizopropylazodikarboxylát (150 μΙ, 0,75 mmol) se po částech přidají k suspenzi 7 hydroxy 6-methoxy—4-(2-tnethylindol-5- yloxy)chinazolinu (112 mg, 0,35 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 49) a TV.jV-dimethylethanolaminu (62 mg, 0,7 mmol) v methylenchloridu (2 ml). Po dvouhodinovém míchání při teplotě okolí se reakční směs vlije na sloupec Isolute® (10 g oxidu křemičitého) a eluuje se nej30 prve směsí ethylacetát/methylenchlorid (1/1) a poté směsí methanol/ethylacetát/methylenchlorid (10/40/50), směsí methanol/methylenchloríd (10/90) a směsí 3Μ amoniak v methanolu/methanol/methylenchlorid (5/15/80). Po odstranění těkavých látek odpařením se zbytek rozpustí v minimálním množství methylenchloridu (okolo 3 ml) a přidají se ether (okolo 10 ml) a petrolether. Výsledná sraženina se sebere filtrací, suší se ve vakuu a získá se 7-(2-( AOV-d i methy 135 amino)ethoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (52 mg, 38 %).
MS-ESI: 393 [MHf.
'H NMR spektrum: (DMSOdň) 2,25 (s, 6H); 2,4 (s, 3H); 2,75 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H);
6,15 (s, 111); 6,87 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,6 (s, 1 H).
- 54 CZ 303692 B6
Příklady 54 až 56
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 53, reagují vhodné alkoholy 5 se 7-hydroxy -6-methoxy 4 -(2 -methylindol-5- yloxy)chinazolinem (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 49), ve shodných poměrech a získají se sloučeniny popsané v tabulce
IV:
o Tabulka IV
Příklad č. Hmotnost (mg) Výtěžek (%) [MH] + R Poznámka
54 25 17 419 2-pyrrolidin-l-ylethoxy a
55 112 74 433 l-methylpiperidin-3- -ylmethoxy b
56 115 72 456 2- (Λ-methyl-.V- (4- -pyridyl)amino)ethoxy c
a) 7-Hydroxy-6-methoxy—4—(2-methyl indol-5-yloxy)chinazolin reaguje s l-(2-hydroxy15 ethyl)pyrrolidinem (81 mg) a získá se 6-methoxy-4—(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-pyrrolidínl-ylethoxy)chinazolin.
’H NMR spektrum: (DMSOd„) 1,65 - 1,8 (m, 4H); 2,4 (s, 3H); 2,6 (široký s, 4H); 2,9 (t, 2); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,15 (s, IH); 6,9 (d, IH); 7,25 (s, IH); 7,3 (d, IH); 7,4 (s, IH); 7,6 (s, IH);
8,5 (s, IH).
b) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin reaguje s 1 -methy 1-3piperidinmethanolem (90 mg) a získá se 6-methoxy—4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(1-methy 1piperidin-3-ylmethoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOdŘ) 1,45 - 2,2 (m, 7H); 2,18 (s, 3H); 2,4 (s. 3H); 2,6 (široký d, IH);
2,85 (široký d, IH); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,15 (s, lH);6,9(d, lH);7,25(d, IH); 7,3 (d, IH);
7,35 (s, IH); 7,6 (s, IH); 8,5 (s, IH).
e) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin reaguje s 2-(2V-methyl-/V_ (4-pyridyl)amino)ethanolem (106 mg), (EP 0 359 389) a získá se 6-methoxy—4-(2 methylindol30 5-y loxy )-7-(2-(jV-methyl-jV-(4-pyridyI)amino)ethoxy chinazolin.
’H NMR spektrum: (DMSOdň) 2,4 (s, 3H); 3,1 (s, 3H); 3,9 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4.4 (t, 2H); 6.15 (s. 1H); 6,75 (d, 2H); 6,87 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7.6 (s, 1H); 8,15 (d,
2H); 8,5 (s, IH).
- 55 CZ 303692 B6
Příklady 57 až 66
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 53, s výjimkou toho, že amoniak v methanolu není během sloupcové chromatografie nutný, reagují vhodné alkoholy se 75 hydroxy-6-methoxy—4-(2-met hýli ndol-5-y loxy )ch i nazo línem (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 49), ve shodných poměrech a získají se sloučeniny popsané v tabulce V:
Tabulka V io
H i
Příklad č. Hmotnost (mg) Výtěžek % MS- ESI [MH] + R Poznámka
57 115 76 435 2-morfolÍnoethoxy a
58 64 42 433 2-piperidinoethoxy b
59 66 43 437 2- (Λ'- (2-methoxyethyl) -N- -methylaminoethoxy c
60 118 75 439 3-morfolinopropoxy d
61 101 68 424 2-(2-methoxyethoxy)ethoxy e
62 81 57 407 3- (N,N~ -dimethylamino)propoxy f
63 160 92 497 3-(1,1- -dioxothiomoefolino)propoxy g
64 121 i 83 417 1 t 2- (1//-1,2, 4-triazol-l- -yl)ethoxy h
65 38 22 492 2-(2-(4-methylpiperazin-l- -yl)ethoxy)ethoxy i
66 8 0 48 479 2- (2- -morfolinoethoxy)ethoxy 3
a) 7 Hydroxy-6-methoxy 4 -{2 -methviindol-5—yloxy)chinazolin reaguje s 4-(2-hydroxyethyl)morfolinem (92 mg) a získá se 6-methoxy 4-(2-rnethylindol-5-yloxy} 7-(2 morfolinoethoxy)chinazolin.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 2,5 - 2,7 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,6 (t, 4H); 4,0 (s, 3H);
4.35 (t, 2H); 6.15 (s, IH); 6,87 (dd, IH); 7,25 (s, IH); 7,32 (d, IH); 7,4 (s, IH); 7,6 (s, 1 H); 8,5 (s, IH).
- 56 CZ 303692 B6
b) 7- H vdroxy-6 methoxy—4-(2 methy lindol-5-y loxy)chi nazo lín reaguje s l-(2-hydroxyethyl)piperidineni (90 mg) a získá se 6-methoxy 4 -(2-methylindol 5 y loxy)-7-(2 piperidinethoxy)chinazolin.
1H NMR spektrum: (DMSOdJ 1,3-1,45 (m, 2H); 1,4-1,6 (m, 4H); 2,4 (s, 3H); 2,4 - 2,5 (m,
4H); 2,75 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,15 (s, IH); 6,9 (d, IH); 7,25 (s, IH); 7,3 (d, IH); 7,4 (s, IH); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, IH).
c) 7-Hydroxy-6—methoxy—4 (2-methylindol-S-yloxvJehinazolin reaguje s 2-(jV-(2-methoxyethyl)-jV-methylamino)ethanolem (93 mg) a získá se 6-methoxy-4-(2-(Vr-(2-methoxyethyl)“ ío N-methy lam i no)ethoxy)—4-(2-methylindol-5-yloxy)ehinazolin.
*H NMR spektrum: (DMSOdJ 2,35 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,65 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,25 (s, 3H);
3,45 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,15 (s, IH); 6,9 (dd, IH); 7,25 (s, IH); 7,32 (d, IH); 7,4 (s, IH); 7,6 (s, IH); 8,5 (s, IH).
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 2-(methylamino)ethanolu (5,4 g, 72 mmol), 2-bromethylmethyletheru (10 g, 72 mmol) a triethylaminu (10 ml, 72 mmol) v acetonitrilu (70 ml) se zahřívá přes noc pří zpětném toku. Po ochlazení se pevná látka filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje s etherem. Vrstva etheru se oddělí a odpaří se a získá se 2-JV—(2-methoxy ethyl )-N-m ethy lamin o)ethanol (3 g, 31 %).
MS-ESI: 134 [MHf.
'H NMR spektrum: (CDClj 2,35 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 2,65 (t, 2H); 3,35 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,6 (t, 2H).
d) 7 Hydroxy-6-methoxy—4-(2-methylindol-5--yloxy)ehinazolin reaguje s 4-(3-hydroxy25 propyl)morfolinem (102 mg) a získá se 6-methoxy—4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-rnorfolinopropoxy )ch i nazo lín.
'H NMR spektrum: (DMSOdJ 1,9 - 2,1 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,45 (t, 2H); 2,45 - 2,6 (s, 4H); 3,6 (t, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (d, IH); 7,25 (s, IH); 7,3 (d, 1H); 7,38 (s, IH);
7.6 (s, 1H); 8,5 (s, IH).
Výchozí materiál se připraví následovně:
Morfolin (94 g, 1,08 mmol) se po kapkách přidá k roztoku 3-brom-l-propanolu (75 g, 0,54 mmol) v toluenu (750 ml) a reakční směs se poté zahřívá 4 hodiny při teplotě 80 °C. Směs se ochladí na teplotu okolí a sražená pevná látka se odstraní filtrací. Těkavé látky se odstraní z filt35 rátu a výsledný žlutý olej se čistí destilací pří 53,32896 - 933,25668 Pa (0,4 - 0,7 mm Hg) a získá se 4-(3-hydroxypropyl)morfolin (40 g, 50 %) jako bezbarvý olej. t.t. - 68 až 70 °C (cca 66,6612 Pa (0,5 mm Hg).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6- 1,78 (m, 2H); 2,50 (t, 4H); 2,60 (t, 2H); 3,68 (t, 4H); 3,78 (t, 2H); 4,90 (široký d, IH).
e) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin reaguje s 2-(2-methoxyethoxy)ethanolem (84 mg) a získá se 6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-4-(2methylindol-5-yloxy)chmazolin.
Ή NMR spektrum: (DMSOd„) 2,42 (s, 3H); 3,27 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H);
4,0 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,15 (s, IH); 6,9 (d, 1H); 7,3 (s, IH); 7,35 (d, IH); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s,
IH); 8,5 (s, IH).
f) 7-Hydroxy 6 methoxy 4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin reaguje s 3-(N, N-dimethy lamino)propanolem (72 mg) a získá se 7-(3-M N-dimethy lamí nopropoxy)-6-methoxy-4-( 250 methylindol-5-yloxy)chinazolin.
’H NMR spektrum: (DMSOdJ 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2.17 (s, 6H); 2,4 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,22 (t,
2H); 6,14 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,25 (s, IH); 7,3 (d, lH); 7,35 (s, 1 H); 7,6 (s, I H); 8,47 (s. IH).
- 57 CZ 303692 Β6
g) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin reaguje s 3-(l,l-dioxothiomorfolino)-l-propanolem (135 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 5) a získá se 7-(3-( 1,1 -dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methylíndol5- yloxy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd,) 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,38 (s, 3H); 2,65 (t, 2H); 2,9 (široký s, 4H);
3,1 (široký s,4H); 3,96 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,15 (s, IH); 6,85 (dd, IH); 7,25 (s, IH); 7,3 (d, IH); 7,37 (s, IH); 7,56 (s, IH); 8,45 (s, 1H).
h) 7-Hydroxy-ťwnethoxy-4-{2-methylindol-5-yloxy)chinazolin reaguje s 2~( 1//-1,2,4-triazol-l-yl)ethanolem (79 mg) (Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503 - 508) a získá se 6-methoxy-4-(2methyl indo 1-5-y Ioxy )-7-(2-( 1 Η-1,2,4—triazol-1 -yl)ethoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,42 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,62 (m, 2H); 4,75 (m, 2H); 6,15 (s, IH); 6,9 (dd, IH); 7,27 (s, IH); 7,32 (d, IH); 7,47 (s, IH); 7,63 (s, IH); 8,03 (s, IH); 8,51 (s, IH); 8,60(s, IH).
i) 7-Hydroxy-6-methoxy-H-(2-met hýli ndo 1-5-y Ioxy )chínazo lin reaguje s 2-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)ethanolem (132 mg) (Arzneim. Forsch. 1966, 16, 1557 - 1560) a získá se
6- methoxy—4-(2-methy]irido!-5-yloxy )-7-(2-(2-( 4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)ethoxy)chinazolin, 'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,2 - 2,6 (m, 10H); 2,4 (s, 3H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,35 (m, 2H); 6,16 (s, IH); 6,9 (dd, IH); 7,3 (s, IH); 7,35 (d, IH); 7,4 (s, IH);
7,61 (s, IH); 8,5 (s, IH).
j) 7-Hydroxy-6-methoxy-M-(2-methyl indol-5-y Ioxy )ch inazolin reaguje s 2-(2-morfolinoethoxy)ethanolem (123 mg) a získá se 6-methoxy—4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-morfo1 inoethoxyjethoxy )ch inazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,40 (s, 3H); 2,4-2,5 (tn, 4H); 2,4 - 2,6 (m, 2H); 3,55 (t, 4H);
3,6 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 3,97 (široký s, 3H); 4,15 (široký s, 2H); 6,15 (s, IH); 6,9 (d, IH); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,48 (s, 1H).
Výchozí materiál se připraví následovně:
2-(2-Chlorethoxy)ethanol (1,25 g, 10 mmol) se přidá ke směsi morfolinu (2,58 g, 30 mmol) a uhličitanu draselného (5,5 g, 40 mmol) v acetonitrilu (50 ml). Směs se zahřívá 6 hodin při zpětném toku a poté se 18 hodin míchá při teplotě okolí. Nerozpustné složky se odstraní filtrací a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupovou chromatografií eluováním směsí methylenchlorid/methanol (95/5, poté 90/10 a 80/20) a získá se 2-(2-morfolinoethoxy)ethanol (600 mg, 34 %).
MS-(El): 175 [Mf.
'H NMR spektrum: (CDCh) 2,5 (široký s, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,6 - 3,85 (m, 10H).
Příklad 67
Roztok 4-chlor--6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (100 mg, 0,29 mmol), 5-hydroxy-2-methylindolu (53 mg, 0,36 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 48) a uhličitanu draselného (62 mg, 0,44 mmol) v DMF (2 ml) se zahřívá 3 hodiny při teplotě 85 °C a poté 2 hodiny při teplotě 95 °C. Po ochlazení se přidá směs led/voda (15 ml), sraženina se sebere filtrací a suší se ve vakuu. Pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií (eluováním směsí methylenchlorid/methanol (95/5) a poté směsí methylenchlorid/methanol/3M amoniak v methanolu (95/3/2) a získá se 6-methoxy-4-(2 -methylindol -5-yloxyý7{5-piperidinopropoxy)chinazolin (71 mg, 54 %).
MS -ESI: 447 [MH] .
-58CZ 303692 B6 'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 - 1,4 (m, 2H); 1,45 - 1,55 (m, 4H); 1,92 - 2,0 (m, 2H); 2,3 2,4 (m, 4H); 2.40 (s, 3H); 2,4-2,5 (m, 2H); 3,97 (s. 3H); 4,22 (t, 2H); 6,15 (s, IH); 6,9 (d, IH):
7.27 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,48 (s, 1H).
Výchozí materiál se připraví následovně:
Diethylazodikarboxylát (3,9 ml, 24,5 mmol) se po částech přidá k suspenzi 7-hydroxy-6methoxy-3-((pivaloylo.\y)methyl)-3,4_dihydrochinazoiin -4-onu (5 g, 16,3 mmol) (připraven podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 12), 3-brom-l-propanolu (2,21 ml,
24,5 mmol) a trifenylfosfinu (6,42 g, 24,5 mmol) v methylenchloridu (50 ml). Po dvouhodinoío vém míchání při teplotě okolí se těkavé látky odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním methylenchloridem a poté směsí methylenchlorid/methano! (95/5) a získá se 7-{3-brompropoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyIoxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (6 g, 83 %).
MS-ESI: 427-429 [MH]\ 'H NMR spektrum; (DMSOd,) 1,12 (s, 9H); 2,32 (t, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,20 Cs, 1H); 7,51 (s, 1H); 8,36 (s, 1H).
Elementární analýza: Ci8H23BrN2O5.0,2H2O Nalezeno: C, 50,1; H, 5,4; N, 6,4
Vypočteno: C, 50,2; H, 5,5; N, 6,5 %
Roztok 7-(3-brompropoxy)-6-!nethoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4·' dihydroelnnazolin—4-onu (2,89 g, 6,78 mmol) v piperidinu (10 ml) se 1 hodinu zahřívá při teplotě 100 °C. Po ochlazení se těkavé látky odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a promyje se nasyceným chloridem amonným a solankou. Organická vrstva se suší (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se suší ve vakuu a získá se 6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dÍhydrochínazolin-4-on (2,4 g, 83 %).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,15 (s, 9H); 1,35 - 1,5 (m, IH); 1,6- 1,8 (m, 3H); 1,8- 1,9 (d, 2H); 2,2 - 2,3 (m, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,25 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,24 (s, IH); 7,56 (s, IH); 8,46 (s, IH).
Roztok 6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochínazoIin4-onu (2,35 g, 5,45 mmol) v 7M amoniaku v methanolu (50 ml) se míchá při teplotě okolí přes noc. Těkavé látky se odstraní ve vakuu, zbytek se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se nejprve etherem a poté směsí ether/methylenchlorid (1/1) a suší se ve vakuu. Tak se získá 635 rncthoxy-7-(3- piperidinopropoxy)-3.4-díhydrochinazolirwi-on (1,65 g, 95 %).
MS-ESI: 318 [MHf ’H NMR spektrum: (DMSOdft) 1,3 - 1,4 (m, 2H); 1,4 - 1,55 (m, 4H); 1,85 - 1,95 (m, 2H); 2,35 (široký s, 4H); 2,4 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,11 (s, IH); 7,44 (s, IH); 7,49 (s, IH). Elementární analýza: CnH23N3O3.0,2H2O
Nalezeno: C, 63,5; H, 7,4; N, 13,1
Vypočteno: C, 63,6; H, 7,4; N, 13,0 %
Roztok 6 methoxy- 7-(3 pipcridinopropoxy) -3,4 díhydrochinazolin 4-onu (1,5 g. 4,7 mmol) v thionylchloridu (15 ml), obsahující DMF (1,5 ml), se zahřívá 3 hodiny pří zpětném toku. Po ochlazení se těkavé látky odstraní ve vakuu. Zbytek se azeotropuje s toluenem. Pevná látka se rozdělí mezi methylenchlorid a hydrogenuhličitan sodný. Vodná vrstva se upraví na pH 10 6M vodným hydroxidem sodným. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií a získá se 4chlor-6-methoxy-7-(3-pÍperidinopropoxy)chinazolin (1,21 g, 76 %).
MS-ESI: 336 [MHf.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 - 1,45 (m, 2H); 1,5-1,6 (m, 4H); 1,9 - 2,05 (m. 2H); 2.4 (široký s, 4H); 2,45 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8.9 (s, l H).
- 59CZ 303692 B6
Příklad 68
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 67, reaguje 4-chlor-6methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (100 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 67) s 5-hydroxyindolem (48 mg, 0,36 mmol) a získá se 4—(indol—
5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (57 mg, 45 %).
MS-ESI: 433 [MHf.
!H NMR spektrum: (DMSOd$) 1,4 (široký s, 2H); 1,45 - 1,6 (široký s, 4H); 1,9 - 2,1 (m, 2H);
2,4 (široký s, 4H); 2,45 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,47 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,35 (s, 1H);
7,45 (s, 2H); 7,47 (d, 1H); 7,61 (s, 1H); 8,49 (s, 1H).
Příklad 69
Roztok 7-hydroxy-6-methoxy—4-(2-methylindol—5-yloxy)chÍnazolinu (161 mg, 0,5 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 49), 4-(4—methylfenylsulfonyloxymethyl)l-/erc-butoxykarbonylpíperidinu (222mg, 0,6 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 10) a uhličitanu draselného (188 mg, 1 mol) v DMF (1,6 ml) se zahřívá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se přidá voda. Sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a při teplotě 60 °C se ve vakuu suší nad oxidem fosforečným. Pevná látka se trituruje s petroletherem, sebere se filtrací, promyje se směsí ether/petrolether (1/1), suší se ve vakuu a získá se 6-methoxy—4-(2-methy li ndol-5-yloxy)-7-( l-zcrc-butoxykarbonylpiperidin 4-ylmethoxy)chinazolin (200 mg, 77 %).
MS-ESI: 541 [MNaf.
'H NMR spektrum: (DMSOdó) 1,1-1,3 (m, 2H); l,4(s,9H); l,8(d,2H); 1,95-2,1 (m, 1H); 2,4 (s, 1H); 2,7 - 2,85 (široký s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 6,12 (s, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,45 (s, 1H).
Příklad 70
Roztok 6-methoxy—4—(2-methylindol-5yloxy}-7-( l-/ťrc-butoxykarbonyipiperidin—4-ylmethoxy)chinazolinu (155 mg, 0,3 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 69) v methylenchloridu (5 ml), obsahující TFA (1 ml), se 30 minut míchá při teplotě okolí. Těkavé látky se odstraní ve vakuu, na zbytek se působí vodou a poté se upraví na pH 12 s 2M hydroxidem sodným. Směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se suší (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí methylenchlorid/ethylacetát/methanol (5/4/1) a poté směsí methylenchlorid/methanol (9/1) a směsí 3M amoniak v methanolu/methanol/methylenchlorid (5/15/80). Po odstranění rozpouštědla odpařením se zbytek rozpustí v minimálním množství methylenchloridu a přidá se nejprve ether a poté petrolether. Sraženina se sebere filtrací, promyje se etherem, suší se ve vakuu a získá se 6methoxy 4 (2 methylindol-5-yloxy}-7 (piperidin -4—yl methoxy )chinazo lin (120 mg, 96 %). MS-ESI: 419 [MH]‘.
'H NMR spektrum: (DMSOd6, CF^COOD) 1,5 - 1.7 (m, 2H); 2,05 (široký d, 2H); 2,3 - 2,4 (m, 1H); 2,4 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,4 (d, 2H); 4,09 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 6,95 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H);
7,4 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
Příklad 71
Methoxyacetaldehyd (368 mg, 3,47 mmol) (čerstvě destilovaný) a poté triacetoxyhydridoboritan sodný (552 mg, 2,6 mmol) se přidají k roztoku ó-inethoxy—4—(2-methylindol-5 vloxv) -7 (pipe-60CZ 303692 B6 ridin-4-yImethoxy)chinazolinu (726 mg, 1,74 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 70) ve směsi methylenchloridu (15 ml) a methanolu (15 ml). Po jeden a půlhodinovém míchání při teplotě okolí se přidá nasycený hydrogen uhličitan sodný. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii eluováním směsí methylenchlorid/methanol (80/20). Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se poté trituruje s etherem, sebere se filtrací, promyje se etherem a suší se při teplotě 60 °C ve vakuu. Tak se získá 6-methoxy-7-( I-(2-methoxyethyl)piperidin-4-ylmethoxy )-4-(2methylíndol-5-yloxy)chÍnazolin (392 mg, 47 %).
to MS-ESI: 477 [MHf.
'HNMR spektrum: (DMSOd*, CF^COOD) 1,6-1,8 (m, 2H); 2,05 (široký d, 2H); 2,15-2,3 (m, IH); 2,4 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,3 (široký s, 2H); 3,32 (s, 3H); 3,58 (d, 2H); 3,65 (široký s, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,18 (d, 2H); 6,2 (s, 0,5H (částečně vyměněný); 6,92 (dd, IH); 7,32 (s, IH); 7,35 (d, l H); 7,55 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
Elementární analýza: C27H32N4O4
Nalezeno: C, 68,0; H, 6,8; N, 11,8
Vypočteno: C, 68,1; H, 6,8; N, 11,8 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok 1,1,2-trimethoxyethanu (90 g, 750 mmol) ve vodě (570 ml), obsahující 12N kyselinu chlorovodíkovou (3,75 ml), se míchá 1,5 hodiny při teplotě 40 °C. Po ochlazení se přidá pevný chlorid sodný a směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se suší (MgSO4). Organická vrstva se destiluje a frakce z rozsahu 70 až 90 °C se sebere. Tak se získá methoxy acetaldehyd (20,3 g), který se v dalším kroku použije přímo.
Příklad 72
Difenylfosforylazid (83 mg, 0,3 mmol) se po Částech přidá k roztoku 7-(2-karboxyvinyl)-630 methoxy-4-(2“methyIindol-5-yloxy)chinazolinu (75 mg, 0,2 mmol), triethylaminu (40 mg, 0,4 mmol) a l-(2-aminoethyl)pyaolidinu (46 mg, 0,4 mmol) v DMF (1,5 ml). Po pětihodinovém míchání při teplotě okolí se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí methylenchlorid/methanol (9/1) a poté směsí methylenchlorid/3M amoniak v methanolu (9/1). Po odstranění rozpouštědla se pevná látka trituruje s etherem, sebere se filtrací, promyje se etherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 6methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-((2-(2-pyrroiidin-l-ylethyl)karbamoyl)vinyl)chinazolin (25 mg, 26 %).
MS-ESI: 472 [MHf.
'H NMR spektrum: (DMSOd*, CF3COOD) 1,8 - 1,95 (m, 2H); 1,95 - 2,1 (m, 2H); 2,48 (s, 3H); 3,0 - 3,2 (m, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,65 (široký s, 2H); 4,11 (s, 3H); 6,18 (s, 0,5H, částečně vyměněný); 6,95 (dd, IH); 7,05 (d, IH); 7,35 (s, IH); 7,37 (d, IH); 7,8 (s, IH); 7,86 (d, IH); 8,2 (s, IH); 8,76 (s, IH).
Výchozí materiál se připraví následovně:
Anhydrid kyseliny triťluormethansulfonové (338 mg, 1,2 mmol) se přidá k suspenzi 4-(4-chlor2-ťluorfenoxy)-7-hydroxy-ó-methoxychinazoIinu (320 mg, 1 mmol) (připravená podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 5) v methylenchloridu (2 ml), obsahující pyridin (2 ml) ochlazený na teplotu 5 °C. Kdyžje přidávání dokončeno, zahřeje se směs na teplotu okolí
5o a míchá se 1 hodinu. Po odstranění těkavých látek odpařením se zbytek rozdělí mezí směs ethylacetát/ether a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se nejprve 0,5M kyselinou chlorovodíkovou a poté vodou a solankou, suší se (MgSO4), odpaří se a získá se 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-(trÍfluormethylsulfonyloxy)chinazolin (400 mg, 88 %).
- 61 CZ 303692 B6
MS - ESI: 453-455 [MHf.
lH NMR spektrum: (DMSOd6) 4,15 (s, 3H); 7,5 (d, IH); 7,62 (t, IH); 7,18 (d, IH); 8,02 (s, IH);
8,27 (s, IH); 8,77 (s, IH).
Triethylamin (33 mg, 0,33 mmol), Zerc-butylakrylát (77 mg, 0,6 mmol), difenylpropylfosfm (3,4 mg, 0,008 mmol) a octan palladnatý (1,7 mg, 0,0075 mmol) se pod argonem přidají k roztoku 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7~(trifluormethylsulfonyloxy)chinazolinu (136 mg, 0,3 mmol) v DMF (1,5 ml). Po skončení přidávání se reakční baňka vypláchne argonem. Směs se míchá 6 hodin při teplotě mezi 80 a 85 °C. Po ochlazení se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. to Vodná vrstva se upraví na pH 6 s 2M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií eluováním methy lenchloridem a poté směsí methylenchlorid/ether (95/5). Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se pevná látka trituruje se směsí pentan/ether, sebere se filtrací, suší se ve vakuu a získá se 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-(2-(/erc-butoxykarbonyl)vinyl)15 ehínazolin (63 mg,49 %).
MS-ESI: 431 [MHf.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,51 (s, 9H); 4,07 (s, 3H); 6,87 (d, IH); 7,45 (d, IH); 7,6 (t, IH);
7,7 (s, IH); 7,75 (d, IH); 7,91 (d, IH); 8,39 (s, IH); 8,65 (s, IH).
Elementární analýza: C22H2oClFN203
Nalezeno: C, 61,1; H, 4,8; N, 6,6
Vypočteno: C, 61,3; H, 4,7; N, 6,5 %
Roztok 4—(4—chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-(2-(Zerc-butoxykarbonyl)vinyl)chinazolÍnu (581 mg, 1,31 mmol) ve směsi methylenchlorid/TFA (2,5 ml/2,5 ml) se míchá při teplotě okolí
1,5 hodiny. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu.
Vodná vrstva se upraví na pH 3 s 0,5M hydroxidem sodným. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se a získá se 7-(2-karboxyvinyl)-4(4—chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxychinazolin (430 mg, 85 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd,) 4,08 (s, 3H); 6,9 (d, IH); 7,45 (s, IH); 7,6 (t, IH); 7,70 (s, IH);
7,73 (d, IH); 7,95 (d, lH);8,39(s, lH);8,66(s, IH).
IM HMDS sodný v THF (0,84 ml, 8,4 mmol) se přidá k suspenzi 7-(2-karboxyv i nyl )-4-(4chlor-2-fiuorfenoxy)-6-methoxychinazolÍnu (105 mg, 0,28 mmol) a 5-hydroxy-2-methylindolu (82 mg, 0,56 mmol) (připraven podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 48) v DMSO (1,5 ml). Po dvouhodinovém míchání při teplotě okolí se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se upraví na pH 3 s 2M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí methylenchlorid/methanol (95/5 a poté 90/10 a 70/30) a získá se 7/2-k.arboxyvinyl)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolÍn (75 mg, 71 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 4,06 (s, 3H); 6,15 (s, IH); 6,82 (d, IH); 6,9 (dd, IH);
7,3 (s, IH); 7,35 (d, 1H); 7,68 (s, IH); 7,84(d, IH); 8,25 (s, IH); 8,55 (s, IH).
Příklad 73
Suspenze 7-hydroxy-6 methoxy 4-(2-methylindol—5—yloxy)chinazolinu (321 mg, 1 mmol) (připravená podle postupu, který je popsán v příkladu 49), l-brom -3 -dilorpropanonu (120 μΙ,
1,2 mmol) a uhličitanu draselného (359 mg, 2,6 mmol) v DMF (5 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Po přidání vody se sraženina sebere filtrací, promyje se vodou a při teplotě 60 °C se
5o suší nad oxidem fosforečným a získá se 7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5yloxy)chinazolin (280 mg, 70 %).
MS-ESI: 398 [MH]'.
-62 C7. 303692 B6 'Η NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2 - 2,35 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,85 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (t. 2H); 6,15 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,27 (s, IH); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, IH); 8,5 (s, IH).
Příklad 74
Roztok 7--(3-chlorpropoxy) 6-methoxy—l·-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (150 mg,
0,38 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 73) v 1-methylpiperazinu (2 ml) se 2 hodiny zahřívá při teplotě 100 °C. Po ochlazení se směs rozdělí mezi ethylacetát a 5% io vodný hydrogenuhlicitan sodný. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na izolutové koloně eluováním směsi methanol/ethylacetát/methylenchlorid (1/4/5 a poté 1/9/0) a směsí 3M amoniak v methanolu/methanol/methylenchlorid (5/10/80). Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se pevná látka rozpustí v minimálním množství methylenchloridu a přidá se směs ether/petrolether. Sτάζει 5 nina se sebere filtrací, suší se ve vakuu a získá se 6—methoxy 4 (2 methylindol- 5--y loxy)—7-(3(4-methylpÍperazin-l-yl)propoxy)chinazolin (55 mg, 32 %).
MS-ESI: 462 [MHf.
lH NMR spektrum: (DMSOd6, CF^COOD, 60 °C) 2,2 - 2,3 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,9 (s, 3H); 3,4 - 3,5 (m, 4H); 3,5-3,8 (m, 6H); 4,07 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,95 (d, IH); 7,35 (s, IH); 7,4 (d, IH);
7,55 (s, lH);7,8(s, lH);8,95(s, IH).
Příklad 75
Trifenylfosfin (262 mg, 1 mmol) a VYdiethylethanolamin (88 mg, 0,75 mmol) se přidají k suspenzi 7-hydroxy—6—methoxy-M—(2-methyl indol-5-y loxy )chinazolinu (160 mg, 0,5 mmol) (připraven podle postupu, který je popsán v příkladu 49) v methy lenchloridu (5 ml) a poté se po Částech přidá díethylazodikarboxylát (165 μΐ, 1 mmol). Po hodinovém míchání při teplotě okolí se těkavé látky odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí methylenchlorid/methanol (95/5) a poté směsí methylenchlorid/3M amoniak v methanolu (90/10) a získá se 7-(2-(VtV-diethylamino)“6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (147 mg, 70%).
MS-ESI: 421 [MHf 'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,0 (t, 6H); 2,41 (s, 3H); 2,6 (q, 4H); 2,88 (t, 2H); 3,97 (s, 3H);
4,24 (t, 2H); 6,14 (s, IH); 6,89 (dd, IH); 7,25 (s, 1H); 7,32 (d, IH); 7,38 (s, IH); 7,58 (s, IH);
8,48 (s, IH).
Elementární analýza: C24H28N4O3.0,8H2O Nalezeno: C, 66,2; H, 6,9; N, 13,1
Vypočteno: C, 66,3; H, 6,9; N, 12,9 %
Příklad 76
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 75, reaguje 7-hydroxy-ó45 methoxy—4-(2-methylíndol-5-yIoxy)chinazolin (321 mg, 1 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 49) s 2-(( 1 -/tvr butoxy karbony l)p i per idin—4-y loxy )et hano lem (294 mg, 1,2 mmol) a získá se 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-((l-/erc-butoxykarbonyl)piperídin—4—yloxy)ethoxy)chinazolin (420 mg, 76 %).
MS-ESI: 549 [MHf.
’H NMR spektrum: (DMSOf) 1,4 (s, 9H); 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,7 - 1,9 (m, 2H); 2,38 (s, 3H); 3,0 (široký t, 2H); 3,5 - 3,7 (m, 3H); 3,85 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,12 (s, IH); 6,85 (d,
IH): 7,22 (s, IH); 7,3 (d, IH); 7,4 (s, IH); 7,55 (s, 1 H); 8,48 (s, IH).
- 63 CZ 303692 B6
Výchozí materiál se připraví následovně:
terc-Butoxykarbonylanhydrid (1,52 g, 7 mmol) v acetonu (3,5 ml) se přidá k roztoku 4,4-(ethylendioxy)piperidinu (1 g, 7 mmol) ve směsi aceton/trichlormethan (3,5 mi/3,5 ml), ochlazenému na teplotu 0 °C. Po Čtyřhodinovém míchání při teplotě okolí se těkavé látky odstraní ve vakuu.
Zbytek se rozpustí v etheru a roztok etheru se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá se 4,4-(ethylendioxy)-l-Zez-c-butoxykarbonylpiperidin (1,7 mg, kvantitativní).
‘H NMR spektrum: (CDCh) 1,46 (s, 9H); 1,65 (t, 4H); 3,5 (t, 4H); 3,97 (s, 4H).
io Čerstvě destilovaný etherát fluoridu boritého (52 μΐ, 0,41 mmol) a kyanotrihydridoboritan sodný (38 mg, 0,6 mmol) se přidají k roztoku 4,4-(ethylendioxy)-l—terč—butoxykarbonylpiperidinu (100 mg, 0,41 mmol) v THF (1,4 ml), ochlazenému na teplotu 0 °C. Po šestihodinovém míchání při teplotě okolí se přidají etherát fluoridu boritého (52 μΙ) a kyanotrihydridoboritan sodný (26 mg, 0,41 mmol). Po míchání pres noc při teplotě okolí se směs rozdělí mezi ethylacetát a 2M hydroxid sodný. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí methylenchlorid/methanol (95/5) a poté směsí methylenchlorid/methanol/3M amoniak v methanolu (80/15/5) a získá se 2-(((\-terc— butoxykarbonyl)piperidin-4~yloxy)ethanol (42 mg, 42 %).
MS-ESI: 268 [MNa]+.
'H NMR spektrum: (CDCh) 1,48 (s, 9H); 1,5 - 1,6 (m, 2H); 1,8- 1,9 (m, 2H); 2,0 (t, IH); 3,05 3,15 (m, 2H); 3,5 (m, IH); 3,57 (t, 2H); 3,7 - 3,9 (m, 4H).
Příklad 77
Roztok 6-methoxy—4—(2-rnethylindol-5-y loxy)—7-(2-(( l-terc-butoxykarbonyl)piperidin^4-yloxy)ethoxy)chinazolinu (379 mg, 0,69 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 76) v methylenchloridu (7 ml), obsahující TFA (2,5 ml) se míchá 1,5 hodiny pri teplotě okolí. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu.
K úpravě pH vodné vrstvy na okolo 10 se přidají pevný hydrogenuhličitan sodný a 2N hydroxid sodný. Organická vrstva se promyje vodou a poté solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 6— methoxy—4—(2-methy lindol-5-y loxy )-7—(2—(piperidin—4-y loxy )ethoxy)chinazolin (164 mg,
%).
'H NMR spektrum: (DMSOde) 1,2 - 1,4 (m, 2H); 1,8 - 1,9 (m, 2H); 2,47 (s, 3H); 2,4 - 2,5 (m, 2H); 2,9 - 3,0 (d, 2H); 3,3 - 3,5 (m, IH); 3,95 (s, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (s, 2H); 6,15 (s, IH); 6,9 (dd, IH); 7,28 (s, IH); 7,32 (d, IH); 7,41 (s, IH); 7,60 (s, IH); 8,49 (s, IH).
MS-ESI: 448 [M'f.
Příklad 78
Roztok 7 hydroxy-6-methoxy—4—(2- melhylindol -5-yloxy)chinazolinu (193 mg, 0,6 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 49), 4-(2-hydroxyethyl)pyridinu (166 mg,
1,2 mmol) (J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867) v methylenchloridu (5 ml), obsahujícím trifenylfosfin (330 mg, 1,26 mmol) a diizopropylazodikarboxylátu (255 mg, 1,26 mmol) se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Sraženina se filtruje, trituruje se nejprve etherem a poté ethylacetátem, suší se ve vakuu a získá se 6—methoxy-4—(2niethylindol-5-\loxy)-7—(2-(4—pyridy loxy )ethoxy)chinazolin (142 mg, 54 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd„) 2,40 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 4,52 (t, 2H); 4,58 (t, 2H); 6,14 (s, IH); 6.89(dd, IH): 7,07 (d, 2H); 7.26 (s. IH); 7,31 (d, IH); 7.46 (s,lH); 7,61 (s, 1H); 8.41 (d. 2H); 8,5 (s, IH).
MS-ESI: 443 [MHf.
-64 CZ 303692 B6
Elementární analýza: C25H22N4O4.0,12CTECU Nalezeno: C, 66,6; H, 5,0; N, 12,5
Vypočteno: C, 66,9; H, 5,0; N, 12,4 %
Příklad 79
Suspenze 6--methoxy^4-(2-methylindol--5--yloxy)-7-(2-(jV-methyl-jV-/erc-butoxykarbonylamino)ethoxy)chinazolinu (148 mg, 0,31 mmol) (připravená podle postupu, který je popsán v příkladu 149) v methylenchloridu (4 ml), obsahující TFA (1 ml), se míchá 1 hodinu. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se azeotropuje toluenem. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (3 ml) a přidá se nejprve triethylamin (215 μΐ, 1,5 mmol) a poté methansuífonylchlorid (48 μΙ, 0,62 mmol). Po hodinovém míchání při teplotě okolí se směs rozdělí mezi methy lenchlorid a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi eluováním směsí ethylacetát/methanol (99/1 a poté 97/3). Rozpouštědlo se odstraní, pevná látka se poté trituruje s etherem, filtruje se, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Tak se získá se 6-methoxy-4—(2-methylindol-5-yloxy)— 7— (2-(A-methyl-A-methylsulíonylamino)ethoxy)chinazolin (54 mg, 38 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 2,93 (s, 3H); 3,0 (s, 3H); 3,62 (t, 2H); 4,0 (s, 3H);
4,38 (t, 2H); 6,14 (s, 1H); 6,88 (dd, IH); 7,26 (s, IH); 7,3 (d, IH); 7,43 (s, IH); 7,61 (s, IH); 8,49 (s, IH).
MS-ESI: 457 [MH]+.
Příklad 80
Roztok 6—methoxy-4—(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy)chinazolinu (76 mg, 0,17 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 77) v akrylonitrilu (0,5 ml), methylenchloridu (1 ml) a methanolu (1 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Po odstranění těkavých látek ve vakuu se zbytek čistí sloupcovou chromatografíi eluováním směsí methylenchlorid/methanol (98/2 a poté 95/5 a 90/10). Zbytek se trituruje s ethylacetátem a etherem. Výsledná pevná látka se filtruje, suší se ve vakuu a získá se 7-(2-(l-(2-kyanoethyl)piperidin—4-v loxy )ethoxy)-6-methoxy)-4-(2rnelhy li ndol-5-y loxy )chinazolin (73 mg, 86 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 - 1,55 (m, 2H); 1,8 - 1,9 (m, 2H); 2,15 (t, 2H); 2,4 (s, 3H);
2,55 (t, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,7 - 2,8 (m, 2H); 3,4 - 3,5 (m, IH); 3,85 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t,
2H); 6,15 (s, IH); 6,9 (dd, IH); 7,25 (s, IH); 7,3 (d, IH); 7,4 (s, IH); 7,6 (s, IH); 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 502 [MHf
Elementární analýza: C2SH31N5O4 Nalezeno: C, 67,6; H, 6,2; N, 14,0
Vypočteno: C, 67,1; H, 6,2; N, 14,0 %
Příklad 81
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidÍn-l-ylpropoxy)chinazolinu (100 mg, 0,31 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 9), 6-hydroxyindolu (50 mg, 0,37 mmol) a uhličitanu draselného (64 mg, 0,466 mmol) v DMF (1 ml) se zahřívá 4 hodiny při teplotě 95 °C. Po ochlazení se směs zředí methylenchloridem a vlije se na sloupec oxidu křemičitého. Produkt se eluuje methylenchloridem a poté směsí methylenchlorid/methanol (80/20 a poté 70/30 a 50/50). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a sraženina se poté trituruje etherem, filtruje se, suší se ve vakuu a získá se 6-methoxy-4-(indol-6-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-1yl)propoxy)chinazolin (90 mg, 69 %).
-65 CZ 303692 B6 'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,85 (široký s, 4H); 2,15 - 2,25 (m, 2H); 2,85 -3,15 (m, 6H); 4,01 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,5 (s, IH); 6,95 (dd, IH); 7,32 (s, IH); 7,4 (s, 2H); 7,6 (d, IH); 7,65 (s, IH); 8,52 (s, IH).
MS - ESI: 419 [MH]+.
Příklad 82
Diizopropylazodikarboxylát (146 mg, 0,72 mmol) se přidá k roztoku 7-hydroxy-^4-(2-methylinio dol-5-yloxy)chinazolinu (100 mg, 0,34 mmol), trifenylfosfinu (189 mg, 0,72 mmol) a 3-pyrrolidinpropan-I-olu (89 mg, 0,686 mmol) (J. Org. Chem. 1988, 53, 3164) v methylenchloridu (2,5 ml). Po míchání přes noc při teplotě okolí se pevná látka filtruje. Filtrát se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí ethylacetát/methylenchlorid (1/1) a poté směsí ethylacetát/methylenchlorid/methanol (4/5/1), směsí methylenchlorid/methanol (9/1) a směsí 3M amoniak v methano15 lu/methylenchlorid (1/9). Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se tríturuje s etherem, filtruje se, suší se ve vakuu a získá se 4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-pyrrolidinyl)propoxy)chinazolin (49 mg, 35 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOdĎ) 1,8 - 2,0 (m, 2H); 2,0 - 2,15 (m, 2H); 2,2 - 2,32 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 3,0 - 3,2 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6 - 3,7 (m, 2H); 4,35 (t, 2H); 6,2 (s, IH); 6,95 (dd, IH); 7,3
2o (s, 1H);7,35 (d, lH);7,5(s, lH);7,57(dd, 1H);8,5 (d, lH);9,15(s, IH).
MS-ESI: 403 [MHj.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Sodík (368 mg, 16 mmol) se přidá k benzy lalkoholu (10 ml, 96 mmol) a směs se zahřívá 30 minut při teplotě 148 °C. Přidá se 7-fiuor-3,4—dihydrochinazolin—4—on (656 mg, 4 mmol) (J. Chem. Soc. B 1967, 449) a směs se udržuje 24 hodin při teplotě 148 °C. Reakční směs se ochladí, roztok se vlije do vody (170 ml) a vodná směs se upraví na pH 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a etherem, suší se ve vakuu a získá se 7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (890 mg, 89 %) jako bílá pevná látka.
so t.t. = 267 až 269 °C.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6, CF^COOD) 5,32 (s, 2H); 7,25 (d, IH); 7,32 - 7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H);8,99 (s, IH).
MS-ESI: 252 [MH]\
Elementární analýza: Ci5H 12^02.0,04^0
Nalezeno: C, 71,4; H, 4,9; N, 10,7
Vypočteno: C, 71,2; H, 4,8; N, 11,1 %
Směs 7-benzyloxy-3.4-dihydrochinazolin-4-nnu (11 g, 43,6 mmol) a DMF (1 ml) v thionylchloridu (100 ml) se zahřívá 1,5 hodiny při zpětném toku. Přebytečný thionylchlorid se odstraní odpařením a zbytek se azeotropuje toluenem. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu a přidává se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, dokud vodná vrstva nevykazuje pH okolo 9. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se a získá se
7-benzy loxy—1-chlorch i nazol in (10,5 g, 89 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd,) 5,4 (s, 2H); 7,35 - 7,65 (m, 6H); 8,2 (d, IH); 9,0 (s, IH).
MS - ESI: 270 [MHf.
Roztok 7-benzyloxy-4-chIorchinazolinu (2g, 7,4 mmol), 5-hydroxy-2-methylindo!u (1,3 g, 8,9 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 48) v DMF (20 ml), obsahující uhličitan draselný (1,53 g, 11,1 mmol), se míchá 3 hodiny pri teplotě 80 °C.
Po ochlazení se směs po částech vlije do směsi led/voda. Sraženina se filtruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a čistí se sloupcovou chromatogra-66CZ 303692 B6 ftí eluováním ethylacetátem a methylenchloridem (1/1) a získá se 7-benzyloxy-4-(2-metbylindol-5-yloxy)chinazolin (2,28 g, 81 %).
MS-ESI: 382 [MH]*.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,41 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,15 (s, IH); 6,9 (dd, IH); 7,3 (s, IH); 5 7,35 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,4 - 7,5 (m, 4H); 7,55 (d, 2H); 8,32 (d, 1H); 8,6 (s, 1H).
10% palladium na aktivním hulí (200 mg) a poté formiát amonný (4,34 g, 69 mmol) se přidají k roztoku 7 bcnzyloxy-4-(2 -methylindol-5-yloxy)ehinazolinu (1,75 g, 4,58 mmol) v DMF (60 ml). Po hodinovém míchání při teplotě okolí se směs filtruje. Filtrát se odpaří. Zbytek se triio turuje s vodou, filtruje se, promyje se ethylacetátem a suší se ve vakuu. Tak se získá 7-hydroxy4-(2-methylindol-5-yloxy)chÍnazolin (1,24 g, 93 %).
lH NMR spektrum: (DMSOdó) 2,4 (s, 3H); 6,14 (s, IH); 6,88 (dd, IH); 7,17 (s, IH); 7,25 - 7,3 (m, 2H); 7,30 (d, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,5 (s, t H).
Příklady 83 až 89
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 82, reagují vhodné alkoholy s 7-hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinem (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 82) a získají se sloučeniny uvedené níže, v tabulce VI.
-67CZ 303692 B6
Tabulka VI
H
Příklad číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MH]* R Pozn.
83 34 24 412 a
84 45 32 405 O N-X \-/ \_Q b
85 5 3 417 Gv, O c
86 56 35 467 O- / \ ;s o ó‘x—/ '—z d
87 63 44 419 QC~/N~~\ 7° e
88 24 17 403 O-vc f
89 84 63 387 XN- g
a) 7-Hydroxv-4—(2-methylindo] -5- > loxy)chinazolin (100 mg) reaguje s 3-(methy 1 sulfonyt)1-propanolem (95 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 50) a získá se 7-(3-( met hylsul fony Opropoxy )-4-(2-methylindol-5-y loxy )chinazolin.
io !H NMR spektrum: (DMSOd*, CF,COOD) 2,2 - 2,3 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,3-3,45 (m, 2H); 4,4 (t, 2H); 6,2 (s, IH); 6,95 (dd, IH); 7,38 (s, IH); 7,4 (d, lil); 7,5 (s, 1 H); 7,6 (dd, 1 H); 8,5 (d, 1 H); 9,2 (s, IH).
Elementární analýza: CSiFbiNsChS.O^DMF Nalezeno: <2,60.2; H, 5,3; N, 10,6
Vypočteno: C, 60,5; H, 5,4; N, 10,8 %
b) 7-Hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg) reaguje s 4-(2-hydroxyethyl)morfolinem (90 mg) a získá se 4-(2-methylindol-5-yloxy)-7--(2-morfolinoethoxy)chinazolin.
- 68 CZ 303692 B6 ‘H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,4 (s, 3H); 3,1 - 3,3 (m, 2H); 3,62 (d, 2H); 3.7 - 3.9 (m, 4H); 4,05 (d, 2H); 4,7 (t, 2H); 6,2 (s, 0,5 H, částečně změněný): 6,95 (dd, IH); 7,35 (s, 1 H); 7.39 (d, lH);7,6(s, IH); 7,65 (dd, IH); 8.55 (d, IH); 9,15 (s, IH).
Elementární analýza: C23H24N4O4.0,3H2O
Nalezeno: C, 67.2: H, 6,0; N, 13,5
Vypočteno: C, 67,4; H, 6,1; N, 13,7%
c) 7-Hydroxy—4—(2-rnethylindol-5-yloxy)chinazolin (100 mg) reaguje s l-(3—hydroxypropyOpiperidinem (98 mg) a získá se 4-(2--methyIindol 5 yloxy)—7—(3—(piperidin l-yl)propo10 xy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,2 - 1,5 (m, 2H); 1,6 - 1,8 (m, 2H); 1,8 - 1,9 (m, 2H); 2,25 - 2,35 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 3,25 - 3,3 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 4,4 (t, 2H); 6,95 (dd, IH); 7,4 (s, IH); 7,45 (d, IH); 7,5 (s, IH); 7,6 (d, IH); 8,55 (d, 1H); 9,15 (s, IH).
d) 7-Hydroxy—4-(2-methylindol-5-yIoxy)chinazolin (100 mg) reaguje s 3-(l,l-dioxothiomorfolino)—1-propanolem (133 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 5) a získá se 4—(2-methylindol -5 yloxy)-7-(3-( 1,1 -dioxothiomorfblino)propoxy)chínazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 1,6 - 1,7 (m, 2H); 2,9 (široký s,
4H); 3,1 (široký s, 4H); 4,25 (t, 2H); 6,12 (s, IH); 6,85 (d, IH); 7,22 (s, IH); 7,3 (d, IH); 7,3 7,4 (m, 2H); 8,25 (d, IH); 8,55 (s, IH).
e) 7 Hydroxy—4 (2 rnethy]indol-5 yloxy)chinazolin (100 mg) reaguje s 4-(3-hydroxypropyl)morfolinem (100 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu
60) a získá se 4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-morfolÍnopropoxy)chinazolin.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95 - 2,05 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 2,5 (t, 2H); 2,55 (t, 4H); 3,6 (t, 4H); 4,3 (t, 2H); 6,18 (s, IH); 6,9 (dd, IH); 7,3 (s, IH); 7,35 (d, IH); 7,3 - 7,4 (m, 2H); 8,3 (d, IH); 8,6 (s, IH).
Elementární analýza: C24H26N403,0,14CH2C1?.0,7H20
Nalezeno: C, 66,5; H, 6,2; N, 12,7
Vypočteno: C, 66,7; H, 6,4; N, 13,0 %
f) 7-Hydroxy-4-(2-methylindoi-5-yloxy)chinazolin (100 mg) reaguje s t-(2-hydroxyethyl)piperidinem (89 mg) a získá se 4-<2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidin-l-yl)ethoxy)35 chinazolin.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,4- 1,5 (široký s, 2H); 1,5 - 1,7 (široký s, 4H); 2,42 (s, 3H); 2,5 -2,7 (široký s, 4H); 2,8 - 3,0 (široký s, 2H); 4,35 (široký s, 2H); 6,18 (s, IH); 6,9 (dd, IH); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 8.3 (d, 1H); 8,6 (s, 1H).
Elementární analýza: C24H26N4O2.0,8H2O
Nalezeno: C, 69,0; H, 6,6; N, 13,4
Vypočteno: C, 69,1; H, 6,7; N, 13,4%
g) 7 Hydroxy—4—(2-methyl i ndol-5-y loxy )ch i nazolin (100 mg) reaguje s 2—(1—//—l ,2,4—tríazol-l-yl)ethanolem (78 mg) (Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503 - 508) a získá se 4-(2-methylindol45 5-yloxy)-7-(2-(17/-H2,4-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 4,6 (m, 2H); 4,7 (m, 2); 6,15 (s, IH); 6,9 (dd, 1 H);
7,28 (s, IH); 7,3 (d, 2H); 7,4 (s, IH); 8,02 (s, IH); 8,3 (d, IH); 8,6 (s, IH), 8,6 (s, IH).
Elementární analýza: C2|Hi8N6O2.0,5H2O
Nalezeno: C, 63,7; H, 4,8; N, 21,5
Vypočteno: C. 63,8; H. 4,8; N, 21.3 %
-69 CZ 303692 B6
Příklad 90
Roztok 7-hydroxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (423 mg, 1,45 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 82), trifenylfosfínu (685 mg,
2,61 mmol), 4-hydroxymethyl-l-terc-butoxykarbonylpiperidinu (500 mg, 2,32 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 10) a diizopropylazodikarboxylátu (528 mg, 2,61 mmol) v methylenchloridu (18 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Směs se poté vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek trituruje s etherem, filtruje se, suší se ve vakuu a získá se 7-( 1-terc-butoxykarbonylpiperidin—4-ylmethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (478 mg, 68 %), 'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,4 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 1,85 (d, 2H); 2,0 - 2,1 (m, IH);
2,42 (s, 3H); 2,7-2,9 (široký s, 2H); 3,95 - 4,05 (m, 2H); 4,1 (d, 2H); 6,15 (s, IH); 6,9 (dd, IH);
7,3 (s, lH);7,33(d, IH); 7,38 (s, IH); 7,35-7,4 (m, IH); 8,3 (d, IH); 8,6 (s, IH).
MS-ESI: 489 [MHf.
Elementární analýza: C^gHaiNaOg
Nalezeno: C, 68,7; H, 6,7; N, 11,3
Vypočteno: C, 68,6; H, 6,6; N, 11,5 %
Příklad 91
K suspenzi 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (124 mg, 0,32 mmol) v methylenchloridu (2,5 ml) se po Částech přidají trifenylfosfin (179 mg, 0,628 mmol), l-(2-5-hydroxyethyl)pyrrolidin (75 mg, 0,65 mmol) a diizopropylazodikarboxylát (134 μΙ, 0,68 mmol). Po míchání přes noc při teplotě okolí se směs vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se směsí ethylacetát/methylenchlorid (1/1) a poté směsí ethylacetát/methylenchlorid/methanol (4/5/1) a směsí methylenchlorid/methanol (9/1). Po odstranění rozpouštědla se pevná látka trituruje s etherem, filtruje se, promyje se etherem, a suší se ve vakuu. Tak se získá 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)~6-methoxy-7-(2-(pynOlidin-l-yl)ethoxy)chinazolin (51 mg, 37%).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,75 (m, 4H); 2,12 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,52 (široký s, 4H);
3,85 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,8 (d, IH); 7,17 (s, IH); 7,22 (d, IH); 7,33 (s, IH); 7,54 (s, IH); 8,43 (s, IH).
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku 2,3-dimethyl-5-methoxyindolu (175 mg, 1 mmol) (J. Chem. Soc. 1957, 3175 - 3180) v methylenu (5 ml), ochlazeném na teplotu -60 °C, se po kapkách přidá bromid boritý (210 μΐ,
2,2 mmol). Po skončení přidávání se směs ohřeje na teplotu místnosti a 1 hodinu se míchá. Přidá se voda a pH se upraví na 6 s 2N hydroxidem sodným. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá 2,3dimethyl-5-hydroxyindol (124 mg, 77 %).
lH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,1 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 6,5 (dd, IH); 6,6 (d, IH); 7,0 (d, IH);
8,45 (s, IH).
Pod dusíkem se k roztoku 2,3-dimethyl-5-hydroxyindoIu (643 mg, 4 mmol) v DMF (10 ml) přidá uhličitan draselný (690 mg, 5 mmol). Po patnáctiminutovém míchání při teplotě okolí se přidá 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (1 g, 3,33 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 1). Směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě 90 °C a poté 30 minut při teplotě 95 °C. Po ochlazení se směs vlije do vody (100 ml), ochlazené na teplotu 5 °C. Sraženina se filtruje, promyje se vodou a etherem, suší se ve vakuu a získá se 7-benzyloxy4 {2.3 dimethy!indol 5-yloxy) -6 -methoxychinazolin (1,4 g, 95 %).
- 70 CZ 303692 B6 'Η NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s. 3H); 2,35 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,9 (dd, IH); 7,22 (d, IH); 7,3 (d, IH); 7,35 - 7,6 (m, 6H); 7,65 (s, IH); 8,5 (s. IH).
Roztok 7-benzyloxy—4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolinu (2 g, 4,7 mmol) 5 v DMF (120 ml), obsahující formiát amonný (11 g, 174 mmol) a 10 % palladia na aktivním uhlí (200 mg) se 2,5 hodiny míchá pri teplotě okolí. Směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem a pevná látka se filtruje, promyje se vodou a etherem, při teplotě 50 °C se suší ve vakuu a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychÍnazolin (1,1 g, 69%).
ίο 'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,1 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 7,85 (dd, IH); 7,2 (široký s,2H); 7,25 (d, IH); 7,58 (s, IH); 8,4 (s, IH).
Příklady 92 až 106 15
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 91, reaguje vhodný alkohol s 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinem (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 91) a získají se sloučeniny uvedené níže, v tabulce VII.
Tabulka VII
- 71 CZ 303692 B6
Příklad číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MH]* R HPLC* RT (min) Pozn.
92 91 65 431 a
93 78 55 438 b
94 34 27 435 c
95 39 33 407 X__. N \^O d
96 58 44 449 O N-a \-' e
97 58 47 421 O f
98 85 66 447 O ÓN^° g
99 24 18 447 H h
100 110 82 461 O 0 i
101 9 7 447 -Q j
102 81 62 463 °CDN\y0 3.4 k
103 75 57 451 1 1 1
- 72 CZ 303692 B6
104 96 65 511 °'S? XN—a O o \\—/ m
105 103 78 457 o n
106 64 49 456 0
* Podmínky HPLC 2) jak popsáno shora
a) 4-{2,3-DimethylÍndol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (124 mg) reaguje s 25 (l//-l,2,4-triazol-l-yl)ethanolem (74 mg) (Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503 - 508) a získá se 4(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-( 1 //1,2,4-triazol-l -yl)ethoxy)chinazolin.
lH NMR spektrum: (DMSOdJ 2,10 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 4,52 (m, 2H); 4,55 - 4,65 (m, 2H); 6,85 (d, IH); 7,2 (s, IH); 7,25 (d, IH); 7,4 (d, IH); 7,58 (s, IH); 8,0 (s, IH); 8,48 (s, IH); 8,58 (s, IH).
b) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinzolin (124 mg) reaguje s 2-(2methoxyethoxy)ethanolem (78 mg) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7 (2(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,14 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,3 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,65 (t, 2H);
3,85 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,9 (d, IH); 7,25 (d, IH); 7,28 (d, IH); 7,4 (s, IH); 7,6 (s,
IH); 8,5 (s, IH).
c) 4-(2,3 Dimethylindol--5-yloxy)-7-hydroxy-6-rnethoxychinzolin (97 mg) reaguje sN,Ndiethylamino)ethoxy )-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6methoxychinazolin.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,05 (t, 6H), 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,6-2,7 (m, 4H); 2,92 (široký s, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,9 (dd, IH); 7,25 (s, IH); 7,3 (d, IH); 7,4 (s, 1 H); 7,6 (s, IH); 8,5 (s, IH).
d) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yIoxy)-7-hydroxy-6-methoxychÍnzonn (97 mg) reaguje s N.N25 dimethylethanolaminem (52 mg) a získá se 7-{2—(A,/V-dimethyIamíno)ethoxy)-4—(2,3—dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 9H); 2,85 (široký s, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,87 (dd, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
e) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) reaguje s 4-(2hydroxyethyl)rnorťolinem (59 mg) a získá se 4—(2,3—dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7—(2morťolinoethoxy)chinazolin.
'11 NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 9H); 3,25-3,4 (m, 2H); 3,65 (d. 2H); 3,7 3,8 (m, 4H); 4,0 - 4,1 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,7 (t, 2H); 6,95 (dd, 1H); 7,3 (s, IH); 7,35 (d, lil);
7,6 (s, lH);7,8(s, lH);9,0(s, IH).
f) 4-(2,3-DimethyIindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinzolm (97 mg) reaguje s 3(/V,yV-dimethylamino)propan-l-olem (60 mg) a získá se 7 {3(.V,.\ dimcthylatnino)propox\)-4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOdJ 1,95 - 2,05 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,2 (s, 6H); 2,35 (s. 3H); 2.45 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,9 (dd, IH); 7,22 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,37 (s, IH); 7,6 (s, IH);
8.5 (s, IH).
- 73 CZ 303692 B6
g) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychÍnzolin (97 mg) reaguje s l-(2— hydroxyethyl)-2-pyrrolidinem (75 mg) a získá se 4-(2,3~dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy7-(2-(2-oxopyrrolidin-l-yÍ)ethoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9 - 2,05 (m, 4H); 2,15 (s, 3H); 2,25 (t, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,65 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,9 (d, IH); 7,25 (s, IH); 7,3 (d, IH); 7,45 (s, IH); 7,62 (s, IH);
8,5 (s, IH).
h) 4-(2,3-Dimethylindol-5~yloxv)-7-hydroxy-6-methoxychinzolin (97 mg) reaguje s 2~(2hydroxyethyl)piperidinem (75 mg) a získá se 4—(2,3-dimethylindol-5—yloxy)-6-methoxy-7—(2— (piperidin—2—yl)ethoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,0- 1,15 (m, IH); 1,25 - 1,4 (m, 2H); 1,5 (širokýs, IH); 1,65 (d, IH); 1,7- 1,8 (m, IH); 1,8- 1,9 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,5 (d, IH); 2,6-2,7 (m, IH); 2,9 - 3,0 (m, IH); 4,0 (s, 3H); 4,2 - 4,35 (m, 2H); 6,88 (dd, IH); 7,2 (s, IH); 7,27 (d, IH);
7,4 (s, lH);7,6(s, IH); 8,5 (s, IH).
i) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinzolin (97 mg) reaguje s l-(2hydroxyethyl)pyrrolidin—2,5—dionem (83 mg) a získá se 4—(2,3-dimethylindol—5-yloxy)-7—(2— (2.5-dioxopyrrolidin-l-yl)ethoxyý-6-methoxychinazolin.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,12 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,68 (s, 4H); 3,85 (t, 2H); 3,95 (s, 3H);
4,35 (t, 2H); 6,88 (dd, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
j) 4—(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6—methoxychinazolin (97 mg) reaguje s 1methyl-3-piperidinmethanolem (75 mg) a získá se 4~(2,3-dimethy lindol-5-y loxy )-6-methoxy— 7-(l-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolÍn,
k) 4-(2,3-Di methyl indol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolÍn (97 mg) reaguje s 4-(3hydroxypropyl)morfolinem (75 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 60) a získá se 4-( 2,3 -d i methy lindol-5 -y loxy)-6-methoxy-7-( 3 -morfoli nopropoxy)chinazolin.
’H NMR spektrum: (DMSOdó) 1,95 - 2,05 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,42 (široký s, 4H); 2,5 (t, 2H); 3,6 (m, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H) 6,85 (dd, IH); 7,25 (d, IH); 7,3 (d, IH);
7,4 (s, lH);7,6(s, IH); 8,5 (s, IH).
l) 4-(2,3-DimethylÍndol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) reaguje s 2-(N— (2-methoxyethyl)-/V-methylamÍno)ethanolem (77 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 59) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2(jV-(2-methoxyethyl)-V-methylamino)ethoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 6H); 2,65 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,25 (s, 3H);
3,45 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,9 (dd, IH); 7,22 (s, IH); 7,3 (d, IH); 7,4 (s, IH); 7,6 (s, IH); 8,5 (s, IH).
m) 4-(2,3-Dimethyl indol-5-yloxy)-7-hydroxy-6— methoxychinazolin (97 mg) reaguje s 3(l,l-dioxothiomorfolino)-l-propanolem (112 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 5) a získá se 4-( 2,3-d i methy 1 i ndo 1-5-y loxy )-7-(3-(1,1—dioxothiomorfolinú)propoxy)-6-methoxychinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95 - 2,05 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (široký s, 4H); 3,15 (široký s, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 6,9 (dd, IH); 7,25 (s, IH); 7,3 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1 H); 7,61 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
n) 4-(2,3-DÍ methyl i ndol-5-y loxy )-7-hydroxy-6-methoxychinazoIÍn (97 mg) reaguje s 2-(4pyridyloxy)ethanolem (81 mg) (J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1987, 12, 1987) a získá se 4-(2,3dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin.
- 74 CZ 303692 B6 'H NMR spektrum: (DMSOdfi) 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,55 (m, 2H); 4,6 (m, 2H): 6,88 (dd, 1H); 7,08 (d, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,42 (d, 2H); 8,5 (s, IH); 10,78 (s, IH).
s o) 4-(2,3-Dimethylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (97 mg) reaguje s 3(methylsulfonyi)-l-propanolem (80 mg) (připravený podie postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 50) a získá se 4—(2,3—dimethy!indol 5 yloxyj-6-methoxy--7 (3-inerhxlsulfonylpropoxy)chinazolin.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8- 1,9 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,25 -2,35 (m, 2H); 2.35 (s, 3H); io 3,0 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,9 (dd, IH); 7,25 (s, IH); 7,3 (d, IH); 7,4 (s, 1H); 7,7 (s,
IH); 8,52 (s, IH).
Příklad 107
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 91, reaguje 7-hydroxy—4— (indol~5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) s 2-(2-methoxyethyl)ethanolem (70 mg) a získá se 4-(indol-5-y1oxy)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin (50 mg, 42 %).
lH NMR spektrum; (DMSOd6) 3,3 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 4,02 (s, 3H);
4,35 (t, 2H); 6,58 (s, IH); 7,0 (dd, IH); 7,4 (s, IH); 7,45 (široký s, 2H); 7,47 (d, IH); 7,61 (s, 1H); 8,5 (s, IH).
MS - ESI: 410 [MHf.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazoIinu (3g, 10 mmol) (připravená podle postupu pro přípravu výchozího produktu v příkladu 1), 5-hydroxy indolu (1,46 g, 11 mmol) v DMF (30 ml), obsahující uhličitan draselný (2,75 g, 20 mmol), se zahřívá 2 hodiny při teplotě 95 °C. Po ochlazení se směs vlije do vody (100 ml). Sraženina se filtruje, promyje se vodou a ve vakuu se při teplotě 50 °C suší nad oxidem fosforečným. Pevná látka se trituruje s etherem, filtruje se, pro30 myje se etherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 7-henzyloxy—4-{indol-5-yloxy)-6-inethoxychínazolin (3,5 g, 88 %).
lH NMR spektrum: (DMSOd,) 4,02 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,0 (dd, IH); 7,4 - 7,6 (m, 9H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,23 (s, 1H).
MS-ESI: 398 [MHf.
Roztok 7-benzyloxy—4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolinu (8 g, 20 mmol) v DMF (50 ml) a methylenchloridu (100 ml), obsahující 10% palladium na aktivním uhlí (2 g), se hydrogenuje při tlaku 0,18 MPa, dokud se nezastaví sorpce vodíku. Roztok se filtruje, katalyzátor se promyje DMF a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním methylenchloridem a poté směsí methy lenchlorid/methanol (95/5 a 90/10). Po odpaření rozpouštědla se zbytek trituruje s etherem, filtruje se, suší se ve vakuu a získá se 7-hydroxy—4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (2,7 g, 44 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H); 6,46 (s, IH); 7,01 (dd, IH); 7,2 (s, IH); 7,4 - 7,5 (m, 3H); 7,6 (s, 1H); 8,41 (s, IH).
Příklad 108 až 118
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 107, reaguje vhodný alkohol se 7-hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychÍnazolinem (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 107) a získají se sloučeniny uvedené níže, v tabulce VIII.
- 75 CZ 303692 B6
Tabulka VIII
H
Příklad číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MHf R Pozn.
108 58 49 407 Γ
109 14 13 379 s
110 55 48 393 \ /N^~\ O t
111 27 23 405 1 O ° u
112 58 47 421 O v
113 63 52 419 H w
114 64 53 419 Cx X
115 106 84 435 </ \l _Q y
116 76 62 423 1 -----1 z
-76CZ 303692 B6
117 113 81 483 s ,n~\ θ aa
118 24 19 429 N Vo O bb
r) 7 -Hydroxv -4-( indol-5- yloxy>-6 -niethoxychinazolin (89 mg) reaguje s N, Adiethy 1ethanolaminem (68 mg) a získá se 7-(2-(.V.A'—diethylamino)ethoxy)-4-(indol -5 --yIoxy)--6methoxychinazolin.
s) 7-HydroxyM—(indol -5 yloxy)-6-methoxyehinazolin (89 mg) reaguje s AOV-dimethylethanolaminem (52 mg) a získá se 7-(2-(2/,jV-dimethylamino)ethoxy)-4-(indol-5-y Ioxy)-6methoxychinazolin.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (s, 3H); 6,45 (s, IH); 7,0 (dd, IH); 7,4 - 7,5 (m,4H); 7,6 (s, IH); 8,5 (s, IH).
t) 7-Hydroxy ^i-(indol-5 -yloxv)-ó-rnethoxychinazolin (89 mg) reaguje s 3-(2/,jV-dimethylamino)propan-l-olem (60 mg) a získá se 7—(3-(2/, jV-dimethylamino)propoxy)-4-(indo 1-5yloxy)-6-methoxychinazolin.
!H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9 - 2,05 (m, 2H); 2,21 (s, 6H); 2,45 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,47 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,36 - 7,4 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, IH).
u) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) reaguje s (25)-2-<hydroxymethyl)-!-methyIpyrrolidinem (67 mg) a získá se (2S)~4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(lmethylpyrrolidin-2-yl)chinazolin.
v) 7-Hydroxy—4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolÍn (89 mg) reaguje s 3-(2/,2/-diethy 1amino)-l—propanolem (76 mg) a získá se 7-(3—(2r,2L-diethylamino)propoxy)-4—(indol-5y Ioxy )-6-methoxy ch i n azo lín.
H NMR spektrum: (DMSOd6) 0,95 (t, 6H); 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,5 (m, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,48 (s, IH); 7,0 (dd, IH); 7,38 (s, IH); 7,42 - 7,5 (m, 3H); 7,6 (s, IH); 8,5 (s, IH).
w) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) reaguje s 2-(2-hydroxyethyl)piperidínem (75 mg) a získá se 4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-H(2-(piperidin-2-yl)ethoxy)chinazolin.
’H NMR spektrum: (DMSOdft) 1,45- 1,75 (m, 3H); 1,75- 1,85 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, IH); 2,1 2,2 (m, 1H); 2,25 - 2,35 (m, 1H); 2,95 (t, 1H); 3,3 - 3,4 (m, 2H); 4,1 (d, 3H); 4,4 - 4,5 (m, 2H);
6,5 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,45 - 7,6 (m, 4H); 7,75 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).
x) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) reaguje s 1-(2-hydroxyethyl)piperidinem (75 mg) a získá se 4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(piperidin-l-yl)ethoxyjchinazolin.
lH NMR spektrum: (DMSOd6) 1.1 - 1,3 (m, IH); 1,35 - 1,5 (m, IH); 1,65 - 1,8 (m, 2H); 1,8 1,9 (m, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,6 (d, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,7 (t, 2H); 6,5 (d, IH); 7.5 (dd,
IH); 7,45 (s, IH); 7,5 - 7,55 (m, 2H); 7,61 (s, IH); 7,8 (s, IH); 9,0 (m, IH).
-77CZ 303692 B6
y) Ί-Hydroxy—H i ndol-5-y loxy fó-rnethoxychinazol i n (89 mg) reaguje s 4-(3-hydroxypropyl)morfblinem (84 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 60) a získá se 4-(indol-5-vloxy)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)ehinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOdJ 1,9 - 2,1 (m, 2H); 2,4 (široký s, 4H); 2,5 (t, 2H); 3,6 (t, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,45 (s, IH); 7,0 (dd, IH); 7,4 (s, IH); 7,4 - 7,45 (m, 2H); 7,47 (d, IH); 7,6 (s, IH); 8,5 (s, 1H).
z) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) reaguje s 2-(V--(2-methoxyethyl)-jV-methylamino)ethanolem (77 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího io materiálu v příkladu 59) a získá se 4-{indoI-5-yloxy)-ó-methoxy-7-(2-(jV-(2-methoxyethyl)V-methylamino)ethoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 2,65 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,45 (s, IH); 7,05 (dd, IH); 7,4 - 7,5 (m, 4H); 7,6 (s, IH); 8,5 (s, 1H).
aa) 7-Hydroxy—4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) reaguje s 3-(l,l-dioxothiomorfolino)-l-propanolem (112 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 5) a získá se 7-(3-(l,l-dioxothiomorfolino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,9 (široký s, 4H); 3,15 (široký s, 4H);
4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,35 - 7,5 (m, 4H); 7,65 (s, l H); 8,5 (s, 1H).
bb) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (89 mg) reaguje s 2-(4-pyrtdyloxy)ethanolem (81 mg) (J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1987, 12, 1867) a získá se 4-(indol-5y!oxy)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazo]in.
Příklad 119
Roztok 4-chlor-6-methoxy~7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (200 mg, 0,59 mmol) (připralo vený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 67), 6-hydroxyindolu (96 mg,
0,715 mmol) v DMF (3 ml), obsahující uhličitan draselný (291 mg, 0,894 mmol), se zahřívá 4 hodiny při teplotě 90 °C. Po ochlazení se směs zředí vodou, sraženina se filtruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí methylenchlorid/methanol (90/10, poté se zvyšuje na 50/50) a získá se 4-(indol~6-yloxy)-635 methoxy-7-(3-pipertdinopropoxy)chinazolin (240 mg, 93 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 -1,45 (m, 2H); 1,45- 1,55 (m, 4H); 1,9-2,05 (m, 2H); 2,3 -2,4 (m, 4H); 2,45 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,5 (s, IH); 6,9 (dd, IH); 7,3 (s, IH); 7,357,40 (m, 2H); 7,55 - 7,65 (m, 2H); 8,5 (s, IH).
MS-ESI: 433 [MHf.
Elementární analýza: CisH^gNiOi-OJH^O Nalezeno: C, 68,4; H, 6,4; N, 12,8
Vypočteno: C, 68,3; H, 6,6; N, 12,7 %
Příklad 120
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolinu (200 mg, 0,6 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 50) a 6-hydroxyindolu (97 mg, 0,73 mmol) v DMF (3 ml), obsahující uhličitan draselný (125 mg, 0,91 mmol), se zahří>o vá 2,5 hodiny při teplotě 90 °C. Po ochlazení se přidá voda. Sraženina se filtruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 4-(indol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolÍn (130 mg, 50%).
-78CZ 303692 B6 'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2 - 2,35 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,3 (m. 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,48 (s, IH); 6,9 (dd, IH); 7,3 (s, IH); 7,4 (2s, 2H); 7,6(d, IH); 7,65 (s, IH); 7,9 (d, IH).
MS-ESI: 428 [MH]’.
Elementární analýza: €2ΐΗ21Ν3Ο;.1,1Η2θ s Nalezeno: C, 56,2; 11, 4,9; N, 9,3
Vypočteno: C, 56,4; H, 5,2; N, 9,4 %
Příklad 121 io
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 120, reaguje 4-chlor-6methoxy-7-(3-morfolÍnopropoxy)chinazolin (200 mg, 0,59 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 1) s 6-hy droxy indolem (95 mg, 0,71 mmol) a získá se 4-{mdol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazoIin (155 mg, 60 %).
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95 - 2,05 (m, 2H); 2,4 (široký s, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,6 (t, 4H);
4,0 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 6,5 (s, IH); 6,93 (dd, IH); 7,3 (s, IH); 7,4 (široký s, 2H); 7,6 (d, 1 H);
7,61 (s, IH); 8,5 (s, IH).
MS-ESI: 435 [MHf.
Elementární analýza: C24H26N4O4.1,6H2O
Nalezeno: C, 62,0; H, 6,2; N, 12,1
Vypočteno: C, 62,2; H, 6,4; N, 12,2 %
Příklad 122
Suspenze 7-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (150 mg, 0,31 mmol) (připravená podle postupu, který je popsán v příkladu 90) v methylenchloridu (2 ml) a TFA (1,5 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Po odstranění těkavých látek ve vakuu se zbytek azeotropuje toluenem. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu a vodná vrstva se upraví na pH 11. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se etherem, suší se ve vakuu a získá se 4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-y1methoxy)chinazolin (80 mg, 67 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,5 - 1,65 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,15 - 2,3 (m, 1H);
2,4 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 3,38 (d, 2H); 4,2 (d, 2H); 6,2 (s, 0,5H, částečně přeměněný); 6,9 (dd,
1H); 7,35 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,58 (dd, 1H); 8,5 (s, 1H); 9, l (s, 1H).
MS-ESI: 389 [MHf.
Elementární analýza: C23H24N402.0,2H20.0,12CH2Cl2 Nalezeno: C, 68,9; H, 6,2: N, 13,7
Vypočteno: C, 69,0; H, 6,2; N, 13,9 %
Příklad 123
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 71, reaguje 4-(2-methylindo 1-5-y loxy )-7-( piperidin—4-ylmcthoxy)ch i nazo lin (150 mg, 0,386 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 122) s methoxyacetaldehydem (83 mg, 0,772 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 71) a získá se 7-( l-(2-methoxyethy l)piperidin—4-ylmethoxy)-4-{2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (80 mg, 46 %).
- 79 CZ 303692 Β6 'Η NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,3 - 1,42 (m, 2H); 1,7 - 1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,4 (s, 3H);
2,48 (t, 2H); 2,92 (d, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,42 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 6,15 (s, 1 H); 6,88 (dd, IH);
7,25 (s, IH); 7,3 (d, I H); 7,35 (s, IH); 7,37 (d, IH); 8,28 (d, IH); 8,6 (s, I H).
MS-ESI: 447 [MHJ1.
Elementární analýza: CiůHioNíO-j.O^HiO
Nalezeno: C, 68,4; H, 6,4; N, 12,2
Vypočteno: C, 68,6; H, 6,9; N, 12,3 %
Příklad 124
Diethylazodi karboxy lát (117 mg, 0,67 mmol) se po částech přidá k roztoku 7-hydroxy-6methoxy^l-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (120 mg, 0,37 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 49) a 3-{ethylsulfonyl)-l -propanolu (74 mg, 0,48 mmol) v methylenchloridu (3,5 ml) a trifenylfosfinu (176 mg, 0,67 mmol). Po dvouhodinovém míchání při teplotě okolí se zbytek vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se směsí ethylacetát/methylenchlorid (1/1) a poté směsí methylenchlorid/methanol (97/3, poté 95/5). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se poté tríturuje s etherem, filtruje se a suší ve vakuu a zbytek se poté tríturuje s etherem, filtruje se a suší se ve vakuu. Tak se získá 7-(3-(ethylsulfonyl)propoxy)—6-methoxy4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (93 mg, 55 %).
lH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 (t, 3H); 2,2 - 2,3 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,2 (q, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,15 (s, IH); 6,9 (dd, IH); 7,28 (s, IH); 7,32 (d, IH); 7,4 (s, IH);
7,62 (s, IH); 8,5 (s, IH).
MS-ESI: 456 [MHf.
Elementární analýza: C23H25N3O5.S
Nalezeno: C, 60,3; H, 5,6; N, 9,2
Vypočteno: C, 60,6; H, 5,5; N, 9,2 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok ethylthiopropanolu (1,2 g, 10 mmol) v methylenchloridu (30 ml), obsahující kyselinu 3chlorperoxybenzoovou (5 g, 20 mmol), se míchá 30 minut při teplotě okolí. Sraženina se filtruje, promyje se methylenchloridem a filtrát se vlije do kolony oxidu hliničitého a eluuje se methylenchloridem a poté směsí methylenchlorid/methanol (95/5 a 90/10). Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se poté rozpustí v methylenchloridu, suší se (MgSO4) a odpaří se. Tak se získá 3(ethylsulfonyl)-l-propanol (1,05 mg, 69 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 (t, 3H); 1,75 - 1,9 (m, 2H); 3,0 - 3,2 (m, 4H); 3,5 (q, 2H);
4,7 (t, IH).
MS-ESI: 153 [MH]‘.
Příklad 125
Za použití analogického postupu ktomu, kterýje popsán v příkladu 124, reaguje 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-7 <hydroxy-ó-rnethoxyehinazolin (120 mg, 0,36 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 91) s 3-(ethylsulfonyl)-l-propanolem (71 mg, 0,46 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 124) a získá se 4 {2.3 dimethylindol-5-yloxy)-7-{3—eihvlsulfonvlpropoxy)—6 meihoxychinazolin (96 mg, 57 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,25 (t, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,2 - 2,3 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,2 (q, 2H); 3,3 (t. 2H): 4,02 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,9 (dd, IH); 7,22 (s, IH); 7,3 (d, IH); 7,4 (s, IH);
7.63 (s, IH); 8,51 (s, IH).
Elementární analýza: C24H27N3O5S.0,4H2O
- 80CZ 303692 B6
Nalezeno: C, 60,0; H, 6,0; N, 8,8
Vypočteno: C, 60,5; H, 5,9; N, 8,8 %
Příklad 126
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladu 124, reaguje přes noc 7-hydroxy-6-methoxy—4—(2methylmdol-5yloxy)chinazolin (128 mg, 0,4 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 49) s 4-(2-hydroxyethy 1)-(1 -zere butoxykarbonyDpíperidiio nem (119 mg, 0,52 mmol) a získá se 7-(2-( l—zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy)-6methoxy-4-(2-methyl indol-5-yloxy)chinazolín (34 mg, 16 %).
’H NMR spektrum: (DMSOdJ 1,05 - 1,2 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 1,62 - 1,85 (m, 5H); 2,42 (s,
3H); 2,62 - 2,82 (m, 2H); 3,9 - 4,0 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,17 (s, IH); 6,9 (dd, IH);
7,3 (d, l H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 533 [MHf.
Elementární analýza:
Nalezeno: C, 67,8; H, 6,9; N, 10,5
Vypočteno: C, 67,7; H, 6,8; N, 10,5 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok 4-(2-hydroxyethyl)pyridinu (1,8 g, 14,6 mmol) v kyselině octové (15 ml), obsahující oxid platiny (200 mg), se hydrogenuje 20 hodin za tlaku 0,33 až 0,40 MPa. Po filtrací se filtrát odpaří a dvakrát se azeotropuje toluenem. Zbytek se trituruje s 2N hydroxidem sodným a přidá se pevný hydroxid sodný, aby došlo k úpravě pH na 13. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se methylenchloridem a suší se ve vakuu. Tak se získá
2-(píperidin-4-yl)-l-ethanol (860 mg, 46 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,3-1,5 (m, 4H); 1,6-1,7 (m, 1H); 1,7-1,9 (d,
2H); 1,75 (t, 2H); 3,25 (d, 2H); 3,55 (t, 2H).
Roztok 2—(piperidin—4-yl)-1—ethanolu (830 mg, 6,4 mmol) v DMF (5 ml), obsahující anhydrid /erc-butyldikarbonátu (1,4 g, 6,4 mmol), se míchá 48 hodin při teplotě okolí. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSOJ, odpaří se a získá se 4-(2-hydroxyethyl)-(1- ferc butoxykarbonyl)piperidin (1 g, 68 %).
lH NMR spektrum: (DMSOdJ 0,9 - 1,1 (m, 2H); 1,3 - 1,6 (m, 3H); 1,4 (s, 9H); 1,6 (d, 2H); 2,5
- 2,8 (široký s, 2H); 3,45 (dd, 2H); 3,9 (d, 2H); 4,35 (t, 1H).
Příklad 127
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 121, reaguje 4-chlor-6methoxy-7--(3-morfolinopropoxy)chinazolin (160 mg, 0,47 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 1) s 6-hydroxy-2-methylindolem (84 mg, 0,57 mol) Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 187) a získá se 6 methoxy 4-(2-melhylindol-6-yloxy)-7-(345 morfolinopropoxy)chinazolin (157 mg, 73 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,25 - 2,35 (m, 2H); 2.38 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4.35 (t, 2H): 6,18 (s, IH); 6,9 (d, IH);
7,22 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,8 (s, 1 H); 9,05 (s, 1H).
MS - ESI: 449 [MH]“.
Elementární analýza: Ci^H^sN^.O^ITO Nalezeno: C, 66,4; H. 6,4; N, 12,4
Vypočteno: C, 66,4; H, 6.3; N, 12,4 %
- 81 CZ 303692 B6
Příklad 128
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán pro syntézu 4-(2-methyItndol-5yloxy)-7-(piperidin~4-ylmethoxy)-chinazolinu (připraven podle postupu, který je popsán v příkladu 122), se použije 7-(2-(l -fórc-butoxykarbonylpiperidin^l-y])ethoxy)-ó-methoxY-4-(2methyl indol-5-yloxy)-chinazolin (400 mg, 0,75 mmol) (připravený podle postupu, který je poprán v příkladu 126) a získá se 6-methoxy^l-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidin^4yl)etboxy)chinazolin (284 mg, 87 %).
'HNMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,8-2,0 (m, 5H); 2,4 (s, 3H); 2,9 (t, 2H); 3,3 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H), 6,2 (s, IH); 6,95 (dd, 1H); 7,35 (s, IH); 7,37 (d, 1H);
7,52 (s, IH); 7,8 (s, 1H); 9,1 (s, 1H).
MS-ESI: 422 [MHf
Příklad 129
Diethylazodikarboxylát (65 μΐ, 0,4 mmol) se po částech přidá k suspenzi 4-(2,3-dimethylindol5-ylamino)-7~hydroxy-6-methoxychinazolinu (68 mg, 0,2 mmol), trifenylfosfinu (107 mg, 0,4 mmol), (£)-4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-olu (40 mg, 0,28 mmol) v DMF (0,4 ml) a dichlormethanu (1,5 ml), ochlazené na teplotu 0 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí a poté se míchá přes noc. Směs se vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se methylenchloridem a poté směsí methylenchlorid/methanol (98/2) a směsí methylenchlorid/3N amoniak v methanolu (95/5 a 90/10) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxy-7-((£)-4(pyrrolidin-I-yl)-but-2-en-l-yloxy)chinazolin (51 mg, 55 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd*) 1,6-1,7 (m, 4H); 2,15 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 2,4 (široký s, 4H); 3,1 (d, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,7 (d, 2H); 5,8-6,0 (m, 2H); 7,15 (s, IH); 7,22 (s, 1H); 7,3 (d, IH); 7,55 (s, 1H); 7,87 (s, IH); 8,3 (s, IH); 9,4 (s, IH); 10,62 (s, IH).
MS-ESI: 458 [MH]+.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Thíonylchoríd (9,3 ml 128 mmol) se po částech přidá k míchanému roztoku 2-butyl-l,4-diolu (10 g, 116 mmol) v toluenu (15 ml) a pyridinu (10,3 ml), ochlazené na teplotu 0 °C. Směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě okolí a poté se vlije do vody. Směs se extrahuje etherem, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté solankou, suší se (MgSO4) a těkavé látky se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí petrolether/ether (7/3) a získá se 4-chlorbut-2-yn-l-ol (4,74 g, 39 %).
1 HNMR spektrum: (CDCI3) 1,68 (t, 1H); 4,18 (d, 2H); 4,33 (d, 2H).
Pyrrolidin (7,8 ml, 94 mmol) se po kapkách přidá k roztoku 4—chlorbut-2-yn-l-olu (4,74 g, 45 mmol) v toluenu (40 ml) a směs se míchá a zahřívá při teplotě 60 °C 1 hodinu. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií eluováním směsí methylenchlorid/methanol (96/4) a získá se 4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-yn-l-ol (4,3 g, 69 %).
'H NMR spektrum: (CDCI,) 1,82 (t, 4H); 2,63 (t, 4H); 3,44 (t, 2H); 4,29 (t, 2H).
Roztok 4-(pyrrolidin- l -yl)but-2-yn-l—olu (4,3 g, 31 mmol) v THF (20 ml) se po kapkách přidá k suspenzi tetrahydridohlinítanu lithného (2,35 g, 62 mmol) v bezvodém THF (8 ml) a směs se míchá a zahřívá 2 hodiny při teplotě 60 °C. Směs se ochladí na teplotu 5 °C a po kapkách se přidá 2M vodný roztok hydroxidu sodného (28 ml). Výsledná suspenze se filtruje a těkavé látky se z filtrátu odstraní odpařením. Rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí ve směsi methylenchlorid/ethylacetát, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu hlinitém eluováním směsi methylenchlorid/methanol (97/3) a získá se (Ej-^4-(pyrrolidin-1 -y 1 )but-2-en-l-ol (3,09 g, 70 %).
- 82 CZ 303692 B6 'HNMR spektrum: (CDCh) 1,82 (m, 4H); 2,61 (m, 4H); 3,17 (m, 2H); 4,13 (s, 2H); 5,84 (m, 2H).
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu (7 g, 23 mmol) (připravený podle postupu s pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 1) a 5-amino-2.3-dimethyl indolu (4,5 g, 28 mmol) v izopropanolu (90 ml), obsahující 6,2N chlorovodík v izopropanolu (380 μΐ), se zahřívá 3 hodiny při zpětném toku a přes noc se míchá při teplotě okolí. Směs se trituruje s etherem a pevná látka se filtruje, promyje se etherem a suší se ve vakuu. Tak se získá 7-benzyloxy-4-(2.3 dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (10,5 g, kvant.) io lH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,16 (2, 3H); 2,33 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,2 (d, 1 H): 7,32 (d, IH); 7,35 -7,55 (m, 7H); 8,2 (s, 1H); 8,7 (s, IH); 10,9 (s, IH); 11,15 (s, 1H). MS - ESI: 425 [MHf.
Formiát amonný (20 g, 326 mmol) a 10% palladium na uhlí (1 g) se připraví k roztoku 7-benzyl15 oxy—4-(2,3 -dimethylindol-5- yl -arnino)-6—methoxychinazolinu (10 g, 22 mmol) v DMF (100 ml) a methanolu (300 ml). Po tříhodinovém míchání při teplotě okolí se přidá vodný amoniak (120 ml). Sraženina se filtruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Zbytek se trituruje s ethylacetátem a etherem, filtruje se, suší se ve vakuu a čistí se sloupcovou chromatografií eluováním směsí methanol/mcthylenchlorid (5/95, poté 10/90) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-ylaminof
2o 7-methoxy-6-methoxychinazolin (5,5 g, 75 %).
HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 7,0 (s, IH); 7,22 (d, IH);
7,3 (d, IH); 7,55 (s, IH); 7,85 (s, IH); 8,28 (s, IH); 9,35 (s, IH); 10,2 (široký s, IH); 10,62 (s, 1H); MS - ESI: 355 [MHf
Příklady 130 až 145
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 129, reaguje 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 129) s vhodným alkoholem a získají se sloučeniny popsané v tabulce IX.
Tabulka IX
Příklad
Hmotnost
Výtěžek
MS-ES1
Pozn.
- 83 CZ 303692 B6
Číslo (mg) % [MHf
130 10 11 458 0 a
131 63 69 450 MeCr > b
132 5 6 443 1 N V-N c
133 35 36 475 d
134 53 51 510 °'SZ N—ξ O Ó' \—/ \—/ e
135 56 58 469 Z=\ / n y-N 0 f
136 4 4.6 415 O , ° g
137 29 35 406 / h
138 49 56 432 Gn^-° i
139 8 8.6 481 j
140 15 15 477 Zr- k
141 38 42 446 Ov0 1
142 69 72 470 N.— N N-/ O ni
- 84 CZ 303692 B6
143 21 21 492 Π |
144 36 40 440 Oa -0 0
145 31 33 460 O ^0 P
a) 4-(2.3 -Dimethylindol-5-ylamino)-7 hydroxy-6-inethoxy-chinazolin (68 mg, 0.2 mmol) reaguje s 3-(5-methyl-[l,2,4]triazol-l-yl)propan-l-oIem (40 mg) a získá se 4-(2,3-dimethyl5 indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(5-methyl-l//-[l,2,4]triazol-I-yl)propoxy)chinazolin. Výchozí materiál se připraví následovně:
1,2,4-Triazol (13,8 g, 200 mmol) se pod argonem přidá k roztoku ethoxidu sodného (čerstvě připravený ze sodíku (4,6 g) a ethanolu (250 mi)). Po úplném rozpuštění se po kapkách přidá 3io brompropan-l-ol (18 ml, 200 mmol). Směs se zahřívá 18 hodin při zpětném toku a pevná látka se filtruje a promyje se ethanolem. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí methylenchlorid/methanol (9/1) a získá se 3-(l,2,4-triazol-yl)propan-l-ol (22,8 g, 90 %).
'HNMR spektrum: (CDCb) 2,2 (m, 2H); 2,6 (široký s, IH); 3,65 (t, 2H); 4,35 (t, 2H); 7,95 (s,
1H); 8,1 (s, IH).
K roztoku 3-( 1,2.4-triazol--l-yl)propan-l-olu (7 g,55 mmol) v DMF (70 ml) se přidá nejprve terc-butyldimethylsilylchlorid (9,1 g, 60 mmol) a poté DMAP (336 mg, 2,7 mmol) a imidazol (4,5 g, 66 mmol). Po míchání přes noc při teplotě okolí se těkavé látky odstraní ve vakuu a zby20 tek se rozdělí mezí vodu a směs ethylacetát/ether. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí methylenchlorid/ether (6/4) a získá se 3-(/erc-buty ldimethylsilyloxy )-1-( 1,2,4-triazo 1-1yl)propan (11,1 g, 84 %) MS - El: 242 [MHf.
'HNMR spektrum: (CDCb) (0,25 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); (2,05 (m, 2H); 3,52 (t, 2H); 4,25 (t, 2H);
7,9 (s, lH);8,02(s, IH).
K roztoku 3-(/erc-butyldimethylsilyloxy )-1-(1,2,4-triazol-l-yl)propanu (7 g, 29 mmol) v DMF (100 ml), ochlazenému na teplotu -70 °C, se během 45 minut přidá 2,5M n-butyllithium (17,4 ml). Po devadesátiminutovém míchání při teplotě -70 °C se přidá methyljodid (3,6 ml,
58 mmol). Po dvouhodinovém míchání při teplotě okolí se směs vlije do nasyceného chloridu amonného. Směs se poté zředí etherem a ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se nejprve thiosulfátem sodným a poté solankou, suší se (MgSO4) odpaří se. Tak se získá 3-(tercbutyldimethylsilyloxy)-l-(5-methyl-[l,2,4]triazol-l-yl)propan (7,3 g, 98 %).
MS-El: 256 [MH]’.
'H NMR spektrum: (CDCb) 0,25 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 2,0 (s, 2H); 2,4 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 4,15 (t, 2H); 7,72 (s, IH).
K. roztoku fluoridu amonného (10,4 g, 280 mmol) v methanolu (110 ml) se přidá roztok 3-{tercbutyldimethyldímethylsilyloxy)-1-(5-methyl-[l,2,4]triazol-l-yl)propanu (7,2 g, 28 mmol) v methanolu (30 ml). Směs se zahřívá 4,5 hodiny při zpětném toku. Po ochlazení se přidá oxid křemičitý (100 g) a těkavé látky se odstraní ve vakuu. Zbytek se přenese na sloupec oxidu křemi- 85 CZ 303692 B6 čitého a eluuje se směsí methylenchlorid/methanol (9/1). Tak se získá 3 (5-methyk[l,2,4]triazol—yl)propan-ol (3,65 g, 92 %).
MS-ESI: 142 [MH]\ 'H NMR spektrum: (CDCl3) 2,05 (m, 2H); 2,5 (s, 3H); 3,62 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,8 (s, IH).
b) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 2-(A-(2- methoxy ethy l)-;V-met hyl amino )eth ano lem (38 mg) připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 59) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6methoxy-7-(2-{Ar-(2-methoxyethyl)-Aí-methylamino)ethoxy)chinazolin.
io 'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 6H); 2,65 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,25 (s, 3H);
3,45 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,15 (s, IH); 7,22 (s, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,55 (s, IH); 7,85 (s, IH); 8,3 (s, lH);9,4(s, IH); 10,62 (s, IH).
c) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 2-(l-methylimidazol-2-yl)ethanolem (36 mg 0 675 II12 Al) a získá se 4-(2,3dimethylindof-5-ylamino)—6-methoxy-7-(2-( l-methylimidazol-2-yl)—ethoxy )chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 3,32 (s, 3H); 3,2 (t, 2H); 3,7 (s, 3H); 3,95 (s, 3H);
4.45 (t, 2H); 6,8 (s, IH); 7,05 (s, IH); 7,15 (s, IH); 7,22 (d, IH); 7,3 (dd, IH); 7,55 (s, IH); 7,88 (s, IH); 8,32 (s, lH);9,4(s, IH); 10,62 (s, IH).
d) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s l-(3-hydroxypropyl)-4-methyIpiperazinem (45 mg) a získá se 4-(2,3-dimethylindol5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin.
Ή NMR spektrum: (DMSOd,) 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,15 (2s, 6H); 2,0 - 2,9 (m, 8H); 2,32 (s, 3H);
2.45 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,1 (s, IH); 7,22 (d, IH); 7,3 (dd, IH); 7,55 (s, IH); 7,85 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,4 (s, 1H); 10,62 (s, 1H).
Výchozí materiál se připraví následovně:
3-Brompropan-l-ol (20 ml, 20 mmol) se po kapkách přidá k roztoku 1-methyl piperazi nu 30 (29 ml, 26 mmol) v ethanolu (200 ml). Přidá se uhličitan draselný (83 g, 60 mmol) a směs se zahřívá 20 hodin při zpětném toku. Po ochlazení se pevná látka filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a odpaří se. Zbytek se destiluje pod zhruba 0,2 mm Hg při teplotě mezi 60 a 70 PC a získá s l-(3-hydroxypropyl)-4-methyl piperazin (17 g, 53 %).
'H NMR spektrum: (CDCh) 1,72 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,2 - 2,8 (m, 8H); 2,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H);
5,3 (široký s, IH).
e) 4-(2,3-Dimethyíindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 3-( 1,1-d i oxoth i omor foli no)-1 -propanol em (55 mg) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 5) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-640 methoxy-7-(3-( 1, l-dioxothiomorfolino)propoxy)chinazolin.
lH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,5 (s, 9H); 2,65 (t, 2H); 2,9 (široký s, 4H);
3,15 (široký s, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H); 7,85 (s, IH); 8,0 (dd, IH); 8,15 (d, IH); 8,2 (s, IH); 8,45 (s, IH); 9,6 (s, IH); 10,95 (s, IH).
f) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychmazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 2 (Λ—inethyl-\-(4 4-(2.3-dimethylindol-5-yiamino)-6-methoxy-7-(2-(.V-methyl,V-(4-pyridyl)amÍno)ethoxy)chinazo1in.
'H NMR spektrum: (DMSOd,) 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,07 (s, 3H); 3,85 (t, 2H); 3,95 (s, 3H);
4.3 (t, 2H); 6,7 (d, 2H); 7,15 (s, IH); 7,22 (d, IH); 7,3 (dd, IH); 7,55 (s, IH); 7,85 (s, IH); 8,15 (d, 2H); 8,3 (s, 1H); 9,4 (s, 1H); 10,65 (s, 1H).
-86CZ 303692 B6
g) 4-{2.3 -Dimethylindol-5 ylamino)-?-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0.2 mmol) reaguje s 2-furanmcthanolem (28 mg) a získá se 4-(2.3-dimethylindol-5--ylamino)-6-methox\ 7-(2-furylmethoxy)chinazolin.
h) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0.2 mmol) reaguje s 2-Λ\Λ—dimelhylethanolaminem (25 mg) a získá se 4-(2,3-dímethylÍndol-5-ylamino)6-methoxy-7-(2-{AGV-dimethylamino)ethoxy)chinazolin.
'HNMR spektrum: (DMSOd6): 2,15 (s, 3H); 2,25 (s, 6H); 2,32 (s, 3H); 2,72 (t, 2H); 3,95 (s, 3H);
4.2 (t, 2H); 7,15 (s, IH); 7,22 (d, IH); 7,3 (dd, IH); 7,55 (s, IH); 7,85 (s, IH); 8,32 (s, IH); 9,4 io (s, IH); 10.6 (s, IH).
i) 4-(2,3-Dimethyl i ndol-5-y lam ino)-7-hydroxy-6-methoxychtnazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 1—(2-hydroxyethyl)pyrrolidÍnem (33 mg) a získá s 4—(2,3-dimethyIindo 1-5-vIlamino)—
6-methoxy-7-(2-( py rro 1 i di η-1 -y 1 )ethoxy )c h inazo I i n.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,65 - 1,75 (m, 4H); 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,55 - 2,65 (m, 4H); 2,9 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t 2H); 7,15 (s, IH); 7,22 (d, IH); 7,3 (dd, IH); 7,55 (s, 1H);
7,85 (s, IH); 8,32 (s, IH); 9,4 (s, IH); 10,62 (s, IH).
j) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s triethylenglykolmonomethyletherem (47 mg) a získá se 4-{2,3—dimethyl indol-5—ylamino)-6-methoxy-7-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)chinazolin.
k) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino}-7-hydroxy-6~methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 5,5—dimethyl-l,3-dioxan-2-ethanolem (46 mg) a získá se 7-(2-(5,5-dimethy 1-1,325 dioxan-2-yl)ethoxy )-4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 0,7 (s, 3H); 1,15 (s, 3H); 2,05 - 2,1 (m, 2H); 2,1 (s, 3H); 2,6 (s, 3H); 3,42 (d, 2H); 3,57 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 4,7 (t, 1H); 7,2 (s, IH); 7,82 (s, lH); 8,0 (dd, IH); 8,17 (d, IH); 8,3 (s, IH); 8,45 (s, IH); 9,6 (s, IH); 10,95 (s, IH).
1) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 1-(2-hydroxyethyl)piperidinem (37 mg) a získá se 4-(2,3—dimethylindol-5-ylamino)6-methoxy-7-( 2-p iperi dinethoxy )chinazo 1 in.
'HNMR spektrum: (DMSOdŘ) 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,45 - 1,6 (m, 4H); 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H);
2,45 (široký s, 4H; 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,15 (s, IH); 7,22 (dd, IH); 7,3 (dd,
IH), 7,55 (s, IH); 7,85 (s, IH); 8,3 (s, IH); 9,4 (s, IH); 10,62 (s, IH).
m) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 2-(JV-methyl-JV-(pyridazin-4-yl)amino)ethanolem (44 mg) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-y lam ino)-6-inethoxy-7-(2-(?V-methyl-?V-(pyrtdazin-4-yl)amino)ethoxy)ch inazo40 lín.
'H NMR spektrum: (DMSOdó) 2,15 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,1 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 3,95 (t, 2H);
4,35 (t, 2H); 6,85 (dd, IH); 7,15 (s, IH); 7,20 (d, IH); 7,28 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H);
8.3 (s, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,9 (d, 1H); 9,4 (s, 1H); 10,62 (s, 1H).
Výchozí materiál se připraví následovně.
Roztok 4-brom-3,6-dichlorpyridazinu (1,11 g, 5 mmol) (J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1974. 969) a 2-(methylamino)ethanolu (0,75 g, 10 mmol) v izopropanolu (10 ml) se zahřívá 30 minut při zpětném toku. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, zbytek se rozdělí mezi methy lenchlorid a vodu a vodná vrstva se upraví na pH 9 pevným uhličitanem draselným. Organická vrstva se od50 dělí, promyje se solankou, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje s etherem, sebere se filtrací a suší se ve vakuu. Tak se získá 2-{Λ-(3,6—dichlorpyridazin-4yl)-A-methy1amino)ethanol (1 g, 90 %).
-87CZ 303692 B6 'HNMR spektrum: (CDCIj) 2,1 (široký s, IH); 3,09 (s, 3H); 3,71 (t, 2H); 3,93 (t, 2H); 6,8 (s, IH).
MS-ESI: 221 [MHf.
Směs 2-(2V-(3,6-dichlorpyridazin-4-yl)-Aí-methylamino)ethanolu (444 mg, 2 mmol) a 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (150 mg) v ethanolu (15 ml), methanolu (5 ml) a vodném amoniaku (15 ml) se míchá za tlaku 0,3 MPa 4 hodiny pod vodíkem. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se z filtrátu odstmí odpařením. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, nerozpustný materiál se odstraní filtrací a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se io Čistí sloupcovou chromatografií na neutrálním oxidu hlinitém eluováním směsí methylenchlorid/methanol (95/5, poté 90/10). Čištěný produkt se trituruje s petroletherem, pevný produkt se sebere filtrací, suší se ve vakuu a získá se 2-(/V-methyl-?/-(pyridazin-4-yl)amino)ethanol (275 mg, 91 %).
‘HNMR spektrum: (CDCIj) 3,06 (s, 3H); 3,57 (t, 2H); 3,89 (t, 2H); 6,52 (dd, IH); 8,48 (d, IH); i? 8,54 (d,lH);
MS-ESI: 153 [MHf.
n) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazoÍin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 2-(2-morfolinoethoxy)ethanolem (50 mg) a získá se 4-(2,3~dimethylindol-5-yl2() amino)-6-methoxy-7-(2-(2-morfolinoethoxy)ethoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6): 2,18 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,35 - 2,45 (m, 4H); 2,45 - 2,5 (m, 2H); 3,5 - 3,55 (m, 4H); 3,65 (t, 2H; 3,8 - 3,85 (m, 2H); 3,95 (s, 1H); 4,25 (m, 2H); 7,15 (s, 1H);
7,22 (d, IH); 7,3 (dd, IH); 7,55 (s, IH); 7,85 (s, IH); 8,3 (s, IH); 9,4 (s, IH); 10,62 (s, IH).
Výchozí materiál se připraví následovně:
2-(2-Chlorethoxy)ethanol (1,25 g, 10 mmol) se přidá ke směsi morfolinu (2,58 g, 30 mmol) a uhličitanu draselného (5,5 g, 40 mmol) v acetonitrilu (50 ml). Směs se zahřívá 6 hodin při zpětném toku a poté se 18 hodin míchá při teplotě okolí. Nerozpustné složky se odstraní filtrací a těkavé látky se filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí methylenchlorid/methanol (95/5, poté 90/10, poté 80/20) a získá se 2-(2-morfolinoethoxy)ethanol (600 mg, 34 %).
‘HNMR spektrum: (CDCIj) 2,5 (široký s, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,6 - 3,85 (m, 10H).
MS-El: 175 (Mf.
o) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 3-(2-hydroxyethyl)pyridinem (35 mg) a získá se 4-(2,3-dimethylindol-5-ylamino)-6— methoxy-7-(2-(3-pyridyl)ethoxy)chinazolin.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,15 (t, dd, IH); 7,35 (dd, IH); 7,55 (s, IH), 7,8 (d, IH); 7,85 (s, IH); 8,32 (s, IH); 8,45 (dd, IH); 8,6 (s, lH);9,4(s, IH); 10.68 (s, IH).
p) 4-(2,3-Dimethylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s l-(3-hydroxypropyl)pyrrolidin-2-onem (41 mg) se získá se 4-(2,3-dimethylindol-5ylamino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin.
H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9 - 2,05 (m, 4H); 2,12 (s, 3H); 2,15 - 2,3 (m, 2H); 2,6 (s, 3H);
3.3 - 3,45 (m, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,0 (dd, 1H); 8,17 (d, 1H);
8,3 (s, IH); 8,45 (s, IH); 8,45 (s, IH); 9,6 (s, IH); 10,95 (s, IH).
Příklad 146
Za použití analogického postupu ktomu, kterýje popsán v příkladu 121, reaguje 4-chlor-6methoxy-7—(3-pyrrolidinopropoxy)chinazolin (150 mg, 0,47 mmol) připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 9) s hydroxy-2-methylindolem (83 mg, 0,56 mol)
- 88 CZ 303692 B6 (Eur. J. med. Chem. 1975, 10, 187) a získá se 6-methoxy—4-(2-methylindo 1—6—yloxy)-7 -(3pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (170 mg, 85 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd,) 1,65 - 1,8 (m, 4H); 1,95 - 2,05 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 2,5 (široký s, IH); 2,6 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 6,2 (s, IH); 6,85 (dd, IH); 7,2 (s, IH); 7,4 (s, 1 H);
7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, l H).
MS-ESI: 433 [MHf.
Elementární analýza: C^^gN^iO^HiO.
Nalezeno: C 68,3; H, 6,4; N, 12,8
Vypočteno: C 68,3; H, 6,6; N, 12,7 %
H)
Příklad 147
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 123, je použito 6-methoxy15 4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidin-4-yl)ethoxy)chinazolÍnu (120 mg, 0,28 mmol) a získá se 7-(2-( l-(2-methoxyethyl)piperidin—4—yl)ethoxy-6-methoxy—4—(2-methylindoi-5—yloxy)chinazolin (55 mg, 40 %) 'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,15 - 1,3 (m, 2H); 1,4- 1,55 (m, IH); 1,65 - 1,8 (m, 4H); 1,95 (t, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,42 (t, 2H); 2,85 (d, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,42 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,22 (t, 2H);
io 6,15 (s, lH);6,85(dd, lH);7,25(s, lH);7,3(d, IH); 7,38 (s, lH);7,59(s, lH); 8,5 (s, IH). MS-3SI: 491 [MHf.
Elementární analýza: C2sH34N4O4.l,3H2O Nalezeno: C, 65,3; H, 7,1; N, 10,9
Vypočteno: C, 65,4; H, 7,2; N, 10,9 %
Příklad 148
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 120 nebo 121 reaguje 430 chlor-6-methoxy-7—(3-morfolinopropoxy)chinazolin (160 mg, 0,48 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 1) s 1,2-dimethyl-5-hydroxyindolem (92 mg, 0,57 mmol) (Tetrahedron 1994, 50, 13433) se získá se 4-(l,2-dimethylindol-5-yloxy)6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxyjchinazolin (163 mg, 74 %).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,95 - 2,1 (m, 2H); 2,4 (široký s, 4H); 2,45 (s, 3H); 2,5 (t, 2H);
3,65 (t, 4H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, IH); 6,95 (dd, IH); 7,3 (s, IH); 7.38 (s, IH); 7,45 (d, IH); 7,6 (s, IH); 8,5 (s, IH);
MS-ESI: 463 [MHf.
Nalezeno: C, 67,2; H, 6,5; N, 12,1
Vypočteno: C, 67,5; H, 6,5; n, 12,1 %
Příklad 149
Za použití analogického postupu ktomu, který je popsán v příkladu 124, reaguje 7-hydroxy-645 methoxy—4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (2,3 g, 7,16 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 49) s (V-methyl-V-tere-butoxykarbonyl)ethanolaminem (1,51 g,
8,6 mmol) a získá se 6 methoxy—4-(2 -methýlindol-5-ylo\yí-7-(2-(.V -methyl A /erc butoxykarbonylamino)ethoxy)chinazolin (1,93 g, 56 %).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (s, 9H); 2,4 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,65 (t, 2H); 4,0 (s, 3H);
4,35 (t, 2H); 6,15 (s, IH); 6,8 (dd, IH); 7,28 (s, 1 H); 7,35 (d, 1 H); 7.42 (s, IH): 7.6 (s, IH); 8.5 (s, IH).
- 89CZ 303692 B6
MS-ESI: 479 [MHf.
Elementární analýza: C26H3oN405S Nalezeno: C, 65,0; H, 6,4; N, 11,7
Vypočteno: C, 65,3; H, 6,3; N, 11,7 % $
Příklad 150
Roztok 6-methoxy—4-( 2-methyl i ndol-5-y loxy )-7-(2-(A-methyl-jV-Zerc-butoxy karbony 1io amino)ethoxy)chinazolinu (550 mg, 1,15 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 149) v methylenchloridu (10 ml), obsahující TFA (12 ml), se 3 hodiny míchá pri teplotě okolí. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se poté rozdělí mezí methylenchlorid a hydrogenuhličitan sodný. pH vodné vrstvy se upraví na 11 s 2N hydroxidem sodným. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje is s etherem, filtruje se a suší se ve vakuu. Tak se získá 6-methoxy—4-(2-methyIindol-5-yloxy)-7(2-CV_rnethylamino)ethoxy)chtnazolin (356 mg, 82 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 2,9 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, IH); 6,9 (dd, IH); 7,25 (s, IH); 7,3 (d, IH); 7,4 (s, IH); 7,6 (s, IH); 8,5 (s, IH); ll,0(s, IH).
MS-ESI: 379 [MHf.
Elementární analýza: Cji^N^.OJ^O
Nalezeno: C, 64,6; H, 5,8; N, 14,2
Vypočteno: C, 64,5; H, 6,0; N, 14,3 %
Příklad 151
Směs 6-methoxy-4-(2-methylindol-6-yloxy)-7-(piperidin—4-yl)methoxy)chinazolinu (419 mg, mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 70) v DMF (6 ml), obsahující chloracetonitril (114 mg, 1,5 mmol), uhličitan draselný (345 mg, 2,5 mmol) a jodid draselný (50 mg, 0,3 mmol) se míchá přes noc při teplotě okolí. Směs se vlije do vody a sraženina se filtruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi, eluováním nejprve methylenchloridem a poté směsí methylenehlorid/methanol (98/2 a 95/5). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vaku. Tak se získá 7-((1-kyanomethyl)piperidin—1—yl methoxy )^6-methoxy-4-(2-methy li ndol35 5-yloxy)chinazolin (304 mg, 66 %).
'HNMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,6-1,8 (m, 2H); 2,05 - 2,2 (d, 2H); 2,2 - 2,3 (m, IH); 2,45 (s, 3H); 3,2 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,22 (d, 2H); 4,6 (s, 2H); 6,2 (s, 0,5H, částečně změněný), 6,9 (dd, IH); 7,35 (s, lH);7,4(d, IH); 7,55 (s, IH); 7,8 (s, IH),9,1 (s, IH). MS-ESI: 458 [MHf.
Elementární analýza: C26H27N5O3.0,2H2O Nalezeno: C, 67,9; H, 6,1; N, 15,2
Vypočteno: C, 67,7; H, 6,0; η, 15,2 %
Příklad 152
Směs 4-chlor-6- methoxy -7-(3 <.V-methyl-.V-methylsulfbnylamino)propoxy)chinazolinu (36 mg, 1,0 mmol), uhličitanu draselného (215 mg, 1,56 mmol) a 5-hydroxyindolu (147 mg,
1,10 mmol) v DMF (8,0 tni) se míchá 5 hodin pri teplotě 100°C a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se Čistí sloupcovou chromatografíi na oxidu křemičitém eluováním methanolem (2,5 až 5%) v dichlormethanu. Výsledná pevná látka se rekry stal izuje z ethylacetátu, filtruje se a promyje se diethyietherem. Tak se získá 4-{indol-5- 90CZ 303692 B6 \ lo\y> 6-metho\y-7-(3 (A-tncthyl Λ' inethylsiilf'onylamino)propoxy)chinazolin (77 mg,
%).
'HNMR spektrum: (DMSOdó) 2,07 (m, 2H); 2,78 (s. 3H); 2,87 (s, 3H); 3,25 (t. 2H); 3,97 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 6,43 (široký s, IH); 6,96 (dd, IH); 7,32 (s, IH); 7,41 (m, 3H); 7,59 (d, IH);
s 8,48 (s, lH);a 11,17 (s, IH).
MS (ESI): 457 (MH).
Elementární analýza: C22H24N4O5S Nalezeno: C, 57,5; H, 5,3; N, 12,0
Vypočteno: C, 57,9; H, 5,3; N, 12,3 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán pro syntézu výchozího materiálu v příkladu 5, se podobnou cestou, jakou byl připraven 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6methoxych inazolin, připraví 4-(brom-2-ťluorfenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin. Místo
4- ehlor-2-íluorf'enolu je zde použito 4-brom-2-fluorfenolu.
Směs 4- {4-brom-2-fluorfeno\v)-7-hydroxy -ó—methoxych inazolin u (9,64 g, 26,4 mmol) a trifenylfosfinu (20,9 g, 79,8 mmol) v dichlormethanu (240 ml) se pod dusíkem míchá 30 minut pri teplotě okolí. Přidají se 3-(V-/erc butoxykarbonyl)propanolamin (6,26 g, 35,8 mmol) a diethyl20 azod i karboxy lát (12,4 ml, 13,7 g, 78,7 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny. Rozpouštědlo se poté odstraní odpařením a zbytek se sebere v acetonitriíu (250 ml). Roztok se koncentruje na polovinu původního množství a poté se ochladí. Výsledná krystalická pevná látka se filtruje, promyje se etherem a suší se. Tak se získá 4—(4-brom-2-fluorťenoxy)-7-(3-CV-/erc-butoxykarbonylamino)propoxy)-ó-tnethoxychinazolÍn (10,0 g, 73 %).
‘HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,37 (s, 9H); 1,94 t, 2H); 3,13 (q, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 6,89 (široký s, IH); 7,38 (s, IH); 7,43 -7,53 (m, IH); 7,59 (s, IH); 7,78 (dd, lH);a8,55(s, IH). MS (ES): 522 (MH).
Elementární analýza: C23H25N3BrFO5 Nalezeno: C, 52,1; H, 4,7; N, 7,9
Vypočteno: C, 52,3; H, 4,9; N, 8,0 %
4-(4-Brom-2-fiuorfenoxy )-7-(3-( A-íerc-butoxy karbony lam i no)propoxy)-6-methoxych inazolin (5,46 g, 10,5 mmol) se sebere v kyselině trifluoroctové (75 ml a zahřívá se 1,5 hodiny při teplotě 85 °C. Roztok se ochladí a nadbytek kyseliny chlorovodíkové se odstraní odpařením. Na zbytek se poté působí vodným roztokem amoniaku (0,88), poté se extrahuje dichlormethanem (3,150 ml) a filtruje se přes fázi dělícího papíru. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a získá se
7-(3-aminopropoxy)-4-(4-brom-2-fluorfenoxy)-6-methoxychinazolin (4,42 g, 100 %).
‘H NMR Spektrum: (DMSOd6) ,87 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (s, IH); 7,50 (m, 2H); 7,55 (s, IH); 7,78 (dd, IH); a 8,55 (s, lH).
MS (ESI): 422 (MH)’.
Na roztok 7-{3-aminopropoxy )-4-( 4-brom—2-fluorťenoxy)-6-methoxychÍnazolinu (2,71 g,
6,4 mmol) a tríethylaminu (1,1 ml, 0,80 g, 7,9 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se působí roztokem methansulfonylchloridu (0,53 ml, 0,79 g, 6,9 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a poté se při teplotě okolí míchá 18 hodin pod dusíkem. Dichlormethan se poté odstraní odpařením a přidá se THF (4 ml). Na výsledný roztok se působí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (na pH 8), poté se 30 minut prudce míchá, sraženina se filtruje, promyje se vodou a suší se. Tak se získá 4-{4-brom-2-fluorťenoxy)-6-methoxy-7-(3-(jV-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (2,98 g, 93 %).
‘H NMR Spektrum: (DMSOd6): 2,01 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,25 (t,
2H); 7,06 (s, 1H); 7,40 (7,40 (s, 1H); 7,49 (m, 2H); 7,56 (s, 1H); 7,78 (dd, 1H); a 8,54 (s, l H).
-91 CZ 303692 B6
MS (ESI): 500/502 (MHf.
4-( 4- B ro m - 2 - Π uorfen oxy } -6-methoxy-7-( 3-( V-m ethy I su I fon y 1 am i no) propoxy )c h i nazo I i n (1,0 g, 2 mmol) se sebere v DMF (10 ml), působí se na něj hydridem sodným (60% disperze v minerálním oleji, 0,11 g, 2,7 mmol) a 30 minut se míchá pod dusíkem. Přidá se methyljodid (0,16 ml, 2,6 mmol) a směs se míchá 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, zbytek se sebere ve vodě a extrahuje se dichlormethanem (3 x 30 ml). Organický roztok se poté promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se do sucha. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém eluováním methanolem (z 2,5 na 5%) v dichlormethanu a io získá se 4-(4-bro m-2-fl uorfen oxy )-6-methoxy-7-(3-(;V-methyl-V-methy Isulfony lam ino)propoxy)chinazolin (0,86 g, 83 %).
‘H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,06 (m, 2H); 2,78 (s, 3H); 2,87 (s, 3H); 3,24 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,78 (dd, 1H); a 8,54 (s, 1H).
MS (ESI): 514/516 (MHf.
4-(4-Brom-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-(3-(.V-methyl-Y-methylsulfonylamino)propoxyjchinazolin (4,70 g, 9,1 mmol) se rozpustí v 2N vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (85 ml) a 1 hodinu se zahřívá při zpětném toku. Po ochlazení se roztok opatrně vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (na pH 8) a prudce se míchá 30 minut. Výsledná sra20 ženina se filtruje a suší. Filtrační koláč se poté sebere jako suspenze v acetonu, filtruje se, promyje se diethyletherem a suší se. Tak se získá 6-methoxy-7-( 3—(N-methyl-A-methyIsulfony 1amino)propoxy)chinazolin-4-on (3,23 g, 88 %).
'HNMR Spektrum: (DMSOd6) 2,02 (m, 2H); 2,77 (s, 3H); 2,86 (s, 3H); 3,22 (t, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,13 (t, 2H); 7,09 (s, IH); 7,42 (s, H); 7,95 (s, 1H); a 12,02 (s, IH).
MS (ESI): 342 (MHf.
6--Methoxy-7-(3-(A-methyl-A-methylsulťonylamino)propoxy)chinazolin^l-on (2,24 g,
6,6 mmol) se sebere v thionylchloridu (25 ml) a působí se na něj DMF (5 kapek). Výsledný roztok se poté míchá 1 hodinu při zpětném toku a následně se ochladí na teplotu okolí. Nadbytek thionylchloridu se odstraní odpařením a následným azeotropováním s toluenem (3x). Zbytek se alkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (na pH 8) a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se do sucha. Tak se získá 4-ch lor-6-methoxy-7H3H7Y-· met hyl-A-m ethy Isulfony lamino)propoxy)chinazolin (1,90 g, 80%).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,08 (m, 2H); 2,78 (s, 3H); 2,88 (s, 3H); 3,24 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,37 (s, IH); 7,42 (s, lH);a8,86(s, IH).
MS (ESI): 360 (MHf.
Příklad 153
Směs 4-chlor-6~methoxy-7-(3-(\-methyl-A'-methyIsulfonylamino)propoxy)chinazolinu (360 mg, 1,00 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 152), uhličitanu draselného (215 mg, 1,56 mmol) a 5-hydroxy-2-methylindolu (162 mg, 1,10 mmol) v DMF (8,0 ml) se 5 hodin míchá pří teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém eluováním methanolem (z 2,5 na 5%) v dichlormethanu. Výsledná pevná látka se rekrystalizuje z ethylacetátu, filtruje se a promyje se diethyletherem. Tak se získá 6-methoxy-4-(2methylindol-5-y loxy )-7-( 3-fV-m ethy 1-V-methy Isulfony lam ino)propoxy)chinazolin (166 mg,
35 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd,) 2,6 (m 2H); 2,38 (s, 3H); 2,79 (s, 3H); 2,89 (s, 3H); 3,24 (t, 2H);
3,96 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 6,11 (široký s, IH); 6,87 (dd, IH); 7,23 (d, IH); 7,30 (d, IH); 7.35 (s,
111); 7,57 (s, IH); 8,46 (s, 1H); a 10,98 (s, 1H).
-92 CZ 303692 B6
MS (ESI): 471 (MH)\
Elementární analýza: C23H26N4O5S Nalezeno: C, 58,3; H, 5,6; N, 11,7
Vypočteno: C, 58,7; H, 5,6; N, 11,9 %
Příklad 154
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(V-methyl-/V-methylsulfonylamino)propoxy)chinazolÍnu (150 mg, 0,42 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 152), uhličitanu draselného (90 mg, 0,63 mmol) a 7-hydroxychinolinu (67 mg, 0,46 mmol) v DMF (5,0 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se sebere v 2N vodném roztoku hydroxidu sodného. Sraženina se odfiltruje, suší se, sebere se v dichlormethanu a roztok se filtruje přes fázi bělícího papíru. Filtrát se poté odpaří do sucha. Výsledná pevná látka se re kry sta li zuje z acetonitrilu, filtruje se a promyje se diethyletherem. Tak se získá 6-methoxy-7-(3-(jV-methyl-Ar-methylsulfonylamino)propoxy)-4—(chinolin-7-yloxy)chinazolin (122 mg, 63 %).
'HNMR Spektrum: (DMSOd6) 2,09 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,26 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,39 (s, IH); 7,54 (dd, IH); 7,56 (dd, IH); 7,60 (s, IH); 7,91 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); a 8,93 (dd, 1H).
MS (ESI): 469 (MH)\
Elementární analýza: C23H24N4O5S
Nalezeno: C, 58,6; H, 5,1; N, 11,9
Vypočteno: C, 59,0; H, 5,2; N, 12,0 %
Příklad 155
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-<3-(Vmethyl-.V-methy lsulfony lam ino)propoxy)chinazo linu (150 mg, 0,42 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 152), uhličitanu draselného (90 mg, 0,63 mmol) a 7 hydroxy 4 methylcliinolinu (71 mg, a 0,46 mmol) (Chem. Berich. 1967, 100, 2077) v DMF (5,0 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. DMF rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se sebere v 2N vodném roztoky hydroxidu sodného. Sraženina se odfiltruje, suší se, sebere se v dichlormethanu a poté se filtruje přes fázi dělicího papíru. Roztok se poté odpaří do sucha. Výsledná pevná látka se rekrystalizuje z acetonitrilu, filtruje se, promyje se diethyletherem a získá se 6-methoxy-7-(3-.V-inethyl-V methyl sulfony lamí no)propoxy)--4-( 4 met hylch i no lín7-yloxy)chinazolin (84 mg, 42 %).
'HNMR Spektrum: (DMSOdĎ) 2,09 (m, 2H); 2,71 (s, 3H); 2,79 (s, 3H); 2,89 (s, 3H); 3,25 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4.25 (t, 2H); 7,37 (s, IH); 7,38 (d, IH); 7,61 (dd, IH); 7,63 (s, IH); 7,89 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); a 8,76 (d, 1H);. MS (ESI): 483 (MH)\
Elementární analýza: Cfylí^N/VS
Nalezeno: C, 59,1; H, 5,3; N, 11,5
Vypočteno: C, 59,1; H, 5,0; N, 12,0 %
Příklad 156
Směs (7?,A)-4-chÍor-6--methoxy-7-((l-methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolinu (90 mg,
0,28 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 7), uhličitanu draselného (60 mg, 0,44 mmol) a 7-methoxy—4-trifluormethylchinolinu (65 mg, 0,31 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v uhkr. Khim. Zh. (Russ. Ed) Vol. 59, No.4, pp. 408 -93 CZ 303692 B6
411, 1993) v DMF (2 ml) se 6 hodin míchá při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. DMF rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se sebere ve směsi methanol/dichlormethan (1/1) a preabsorbuje do oxidu křemičitého. Surová směs se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém eluováním směsi dichlormethan/methanol/0,880 vodný amoniak (95/5/1) a produkt se re krystal i zuje z acetonitrilu. Tak se získá (7?,ó)-6-methoxy-7-{( 1-methy lpíperidin-3yl)methoxy)—4-(4-trifluormethylchinolin-7-yloxy)chinazolin (58 mg, 42 %), 'H NMR Spektrum: (DMSOd6, 100 °C), 1,24 (m, IH); 1,59 (m, IH); 1,70 (m, IH); 1,83 (m, IH); 2,05 (m, 2H); 2,17 (m, IH); 2,214 (s, 3H); 2,64 (dt, IH); 2,84 (dd, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,18 (d, 2H); 7,43 (s, IH); 7,69 (s, IH); 7,87 (dd, IH); 7,96 (s, IH); 8,18 (s, IH); 8,25 (dd, IH); 8,59 (s, IH); a 9,16 (d, IH);
Elementární analýza: C26H25N4F3O
Nalezeno: C, 62,2; H, 5,1; N, 11,0
Vypočteno: C, 62,6; H, 5,1; N, 11,2 %
Příklad 157
Směs (A,5>-4“Chlor-6-methoxy-7-(( 1-methylpiperidin-3-yI)methoxy)chinazolinu (150 mg, 0,46 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 7), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mol) a 3-fluor-7-hydroxychinolinu (119 mg, 0,73 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a na zbytek se působí 1,0 N vodným roztokem hydroxidu sodného (30 ml) a poté s 30 minut míchá. Surová pevná látka se sebere filtrací a promyje se vodou. Výsledná pevná látka se rozpustí v dichlormethanu a filtruje se přes fázi dělícího papíru. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu. Tak se získá (/?,5>-4-(3-fluorchinolin-7yloxy)-ó-methoxy-7-(( 1 -methylpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolin (83 mg, 40 %). lH NMR Spektrum: (DMSOd<0 1,11 (m, IH); 1,50 (m, IH); 1,64 (m, IH); 1,84 (m, 3H); 2,10 (m, IH); 2,15 (s, 3H); 2,62 (d, IH); 2,83 (d, IH); 4,00 (s, IH); 4,08 (d, 2H); 7,38 (s, IH); 7,62 (s, IH); 7,68 (dd, IH) 7,97 (d, IH); 8,10 (d, IH); 8,34 (dd, IH); 8,54 (s, IH); 8,97 (d, IH).
MS (ESI): 449 (MHfElementámí analýza: C35H25N4FO3.0,2H2O
Nalezeno: C,66,2; H, 5,6; N, 12,3
Vypočteno: C 66,4; H, 5,7; M, 12,4 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
3-Fluor-7-methoxychinol -2-(l//)-on (300 mg, 1,5 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v Tetrahedron, Vol. 52, No. 9, pp. 3223 - 3228, 1996) se rozpustí v thionylchloridu (3 ml), působí se na něj DMF (1 kapka) a zahřívá se 1 hodinu při zpětném toku. Nadbytek thionylchloridu se odstraní odpařením a zbytek se azeotropuje toluenem (3 x). Zbytek se alkalizuje na pH 8 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3 x 20 ml). Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4), odpaří se do sucha a získá se 2-chlor-3-fluor-7-methoxychinolin (320 mg, 97 %).
'HNMR Spektrum: (CDCb) 3,95 (s, 3H); 7,25 (dd, IH); 7,37 (d, IH); 7,67 (d, IH); a 7,78 (d, III).
MS (ESI): 212 (MHf.
Směs 2-chlor-3-fluor-7-methoxychinolínu (310 mg, 1,47 mmol), triethylaminu (310 mg, 0,4 ml, 3,07 mmol) a 10% palladia na aktivním uhlí (50 mg) v suchém ethanolu (5 ml) se míchá pod vodíkovým plynem 24 hodin při teplotě okolí. Směs se poté filtruje přes celit. Celit se promyje m ethanolem a rozpouštědlo se ze spojených filtrátu odstraní odpařením. Surový materiál se Čistí chromatografíí na oxidu křemičitém eluováním 10% ethylacetátem v izohexanu a získá se
3-fluor-7-methoxychinolin (130 mg, 54 %).
-94 CZ 303692 B6 'HNMR Spektrum: (CDCh) 3,96 (s, 3H); 7,24 (dd, IH) 7,44 (dd, IH); 7,66 (d, IH): a 7.73 (dd,
1H); a 8,76 (d, 1H). MS (ESI): 178 (MHf.
3-Fluor-7-methoxychinolin (130 mg, 0,74 mmol) se pod dusíkem sebere v dichlormethanu (2 ml) a působí se na něj bromidem boritým (4 ml IM roztoku v dichlormethanu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí a reakce se poté zastaví pomalým přidáním nadbytečného methanolu. Roztok se míchá další 2 hodiny, poté se odpaří do sucha a získá se 3 -fluor-7 -hydroxychinolin, který se použije bez dalšího čištění.
MS (ESI): 164 (MHf. io
Příklad 158
Směs (/?,Sf4-chlor-6-methoxy-7-((l-methy lpiperidin-3-yl)methoxy)chinazolinu (240 mg,
0,75 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 7), uhličitanu draselného (160 mg, 1,16 mmol) a 3-fluor-7-hydroxy-2-methylchínolinu (150 mg, 0,85 mmol) v DMF (6 ml) se 5 hodin míchá při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a na zbytek se poté působí vodou a l,0N vodným roztokem hydroxidu sodného (30 ml) a poté se 30 minut míchá. Surová pevná látka se sebere filtrací a promyje
2o se vodou. Výsledná pevná látka se rozpustí v dichlormethanu a filtruje se přes fázi dělicího papíru. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a získá se pevný zbytek, který se rekrystalizuje z acetonitrilu. Tak se získá 4-(3-fluor-2-methylchinoíin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(( 1 -methyIpiperidin3-yl)methoxy)chinazolin (71 mg, 21 %).
'HNMR Spektrum: (DMSOd6) 1.11 (m, IH); 1,68 (m, 5H); 2,10 (m, IH); 2,20 (s, 3H); 2,64 (m,
4H); 2,87 (d, IH); 3,98 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 7,37 (s, IH); 7,57 (dd, IH); 7,60 (s, IH); 7,86 (d,
1H); 8,02 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); a 8,53 (s, 1H).
MS (ESI): 463 (MHf.
Elementární analýza: C26H27N4FO3.0,4H2O Nalezeno: C, 66,4; H, 6,1; N, 11,8
Vypočteno: C, 66,5; H, 6,0; N, 11,9 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
2-Chlor-3-fluor-7-methoxychinolin (210 mg, 1 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 157) v bezvodém THF (1 ml) se při teplotě -78 °C přidá ke směsi bromidu měďného (570 mg, 4 mmol) a methylmagnesiumbromidu (3,0M roztok v diethyletheru,
2,7 ml, 8 mmol) v bezvodém THF (20 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C, poté se zahřeje na teplotu okolí a následně se míchá dalších 18 hodin. Přidají se nasycený vodný roztok chloridu amonného a 5N vodný roztok hydroxidu sodného (pH 12) a produkt se extrahuje ethylacetátem (3x). Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4), odpaří se do sucha a získá se 3-fluor-7-methoxy-2-methylchÍnolin (0,17 g, 91 %).
'HNMR Spektrum: (CDCh) 2,70 (d, 3H); 3,94 (s, 3H); 7,17 (dd, IH); 7,37 (d, IH); a 7,61 (m, 2H).
MS (ESI): 192 (MHf.
3-Fluor-7-methoxy-2-methylchinolin (0,16g, 0,85 mmol) a pod dusíkem sebere v dichlormethanu a působí se na něj roztokem bromidu boritého (4 ml l,0M roztoku v dichlormethanu, 4,0 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí a poté následuje pomalé přidání nadbytku methanolu. Roztok se míchá další 2 hodiny, poté se odpaří do sucha a získá se 3-fluor7-hydroxy-2-methylchinolin, který se použije bez dalšího čištění.
MS (ESI): 178 (MHf.
- 95 CZ 303692 B6
Příklad 159
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-pÍperidinopropoxy)chtnazolÍnu (400 mg, 1,19 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 67), uhličitanu draselného (255 mg, 1,84 mmol) a 7-hydroxychinolinu (180 mg, 1,32 mmol) v DMF (10 ml) se míchá hodiny při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Na výslednou směs se působí l,0N vodným roztokem hydroxidu sodného (30 ml) a míchá se 1 hodinu. Surová pevná látka se sebere filtrací a promyje se vodou. Výsledná pevná látka se rozpustí v dichlormethanu a filtruje se přes fázi dělícího papíru. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a získá se pevný zbytek, který se io rekrystalizuje z acetonitrilu. Tak se získá 6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(chinolin-7yloxy)chinazolin (0,27 g, 52 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOdJ 1,37 (m, 2H), 1,51 (m, 4H); 1,95 (m, 2H); 2,32 (m, 4H); 2,42 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,91 (d, IH); 8,09 (d, IH); 8,44 (d, IH); 8,54 (s, lH);a8,91 (dd, IH).
(5 MS (ESI): 445 (MHf.
Elementární analýza pro: C26H28N4O3 Nalezeno: C,70,9; Η, 6,3; N, 12,7
Vypočteno: C, 70,3; H, 6,3; N, 12,6
Příklad 160
Směs 4-chlor-ó-methoxy-7J3 JA-rnethyl-A-methy lsulfony lam ino)propoxy)chinazol i nu (360 mg, 1,00 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu
152), uhličitanu draselného (215 mg, 1,56 mmol) a 2,3-dimethyl-5-hydroxyindolu (177 mg,
1,10 mmol) (Arch. Pharm. 1972, 305, 159) v DMF (8,0 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém eluováním methanolem (2,5 % v dichlormethanu. Výsledná pevná látka se rekrystalizuje ze směsi Zerc-butylmethylether/acetonitril, filtruje se a promyje se diethy letherem. Tak se získá 4-(2,3—di methy lindol—5-y loxy )-ó-methoxy-7-(3-( A-methyl-Amethylsuifonylamino)propoxy)chinazolin (201 mg, 52 %).
H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,7 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,79 (s, 3H); 2,89 (s, 3H);
3,25 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 6,86 (dd, IH); 7,20 (d, IH); 7,25 (d, IH); 7,35 (s, IH);
7,58 (s, IH); 8,46 (s, IH); a 11,17 (s, IH).
MS (ESI): 485 (MHf.
Elementární analýza: C24H28N4O5S Nalezeno: C, 59,5; H, 5,8; N, 11,4
Vypočteno: C, 59,5; H, 5,8; N, 11,6 %
Příklad 161
Směs 7-hydroxy-órnethoxy—4-(2-methylíndol-5-yloxy)chinazolinu (322 mg, 1,00 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 49), uhličitanu draselného (414 mg,
3,00 mmol) a epibromhydridu (274 mg, 2,00 mmol) v DMF se míchá 2 hodiny pří teplotě 60 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se sebere v dichlormethanu (10 ml). Na podíl (5 ml) tohoto roztoku se působí morfolinem (48 μϊ, 0,6 mmol) a poté se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, na roztok se poté působí vodou a 30 minut se prudce míchá. Sraženina se filtruje, promyje se vodou a suší se.
Výsledná pevná látka se míchá jako suspenze v acetonu, filtruje se, promyje se diethy letherem, suší se a získá se 7-<2 -hydroxySmorfolinopropoxy)—6—methoxy-4-(2-methylindol-5-yIoxy)chinazolin (127 mg, 27 %).
-96CZ 303692 B6 'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,38 (s, 3H); 2,45 (m, 6H); 3,57 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,03 -4,14 (m, 2H); 4,23 (m, IH); 4,95 (s, 1H); 6,12 (s, 111); 6,86 (dd, IH); 7,23 (d, IH); 7,29 (d, IH); 7,37 (s, IH); 7,57 (s, IH); 8,47 (s, lH);a 10,98 (s, IH).
MS (ESI): 465 (MHf.
Elementární analýza: CfšH^Nff.O.VlfO Nalezeno: C, 62,7; H, 5,9; N, 11,5
Vypočteno; C, 62,9; H, 6,2; N, 11,7 % io Příklad 162
Směs 7-(23 -epoxypropoxy)-6-methoxy—4 -(2-rnethylindol -5-ylo\y)chinazolinu (100 mg,
0,27 mmol) a piperidinu (79 μΐ, 0,8 mmol) a DMF (4 ml) se zahřívá 24 hodin při teplotě 70 °C. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu. Pevná látka se fil15 truje, promyje se diethyletherem a suší se. Tak se získá 7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6methoxy-4—(2-methylindol-5-yloxy)—chinazolin (80 mg, 65%).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,35 (m, 2H); 1,51 (m, 4H); 2,39 (m, 9H); 3,96 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 4,21 (dd, IH); 4,86 (široký s, IH); 6,11 (s, IH); 6,87 (dd, IH); 7,23 (d, IH); 7,29 (d, IH); 7,37 (s, IH); 7,56 (s, IH); 8,45 (s, lH);a 10,98 (s, IH).
MS (ESI): 464 (MHf.
Elementární analýza: C26H3oN404.0,4H20 Nalezeno: C, 66,2; H, 6,4; N, 11,9
Vypočteno: C, 66,5; H, 6,6; N, 11,9 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 7-hydroxy-6--methoxy—4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (1,89 g, 5,90 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 49), uhličitanu draselného (2,43 g, 17,6 mmol) a epibromhydridu (1,61 g, 11,7 mmol) v DMF (40 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě 60 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Nerozpustný anorganický materiál se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje s diethyletherem, filtruje se, promyje se dalším diethyletherem a suší se. Tak se získá 7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxy—4—(2-methylindol-5yloxy)chinazolin (1,97 g, 98 %).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,38 (s, 3H); 2,76 (m, IH); 2,90 (t, IH); 3,43 (m, IH); 3,97 (s, 3H); 4,04 (m, IH); 4,57 (dd, IH); 6,11 (s, IH); 6,86 (dd, IH); 7,27 (m, 2H); 7,38 (s, IH); 7,59 (s,
IH); 8,46 (s, IH); a 10,92 (s, IH).
MS (ESI): 378 (MHf
Příklad 163
Směs 7-(2,3-epoxypropoxyf-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (100 mg, 0,27 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 162) a pyrrolidinu (67 μΐ, 0,8 mmol) v DMF (4 ml) se 24 hodin zahřívá při teplotě 70 °C. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém eluová15 ním směsí dichlormethan/methanol/0,880 vodný amoniak (100/8/1).
Relevantní frakční složky se odpaří do sucha a na zbytek se poté působí malým dichlormethanem a suší se ve velkém vakuu. Tak se získá 7-(2-hydroxy-3-pyrrolidin-l-yIpropoxy)-6-methoxy(4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (44 mg, 37 %) jako bílá pěna.
'HNMR Spektrum: (DMSOd6) 1,69 (široký s, 4H); 2,38 (s, 3H); 2,50 (m, 6H); 3.97 (s, 3H); 4,07 (m, 2H);4,21 (/dd, IH); 4,96 (široký s, 1H); 6,11 (s, lH);6,86(dd, IH); 7,23 (dd, IH);7,29(d,
1H); 7,35 (s, 1H); 7,56 (s, IH); 8,46 (s, 1H); a 10.98 (s, 1H).
- 97 CZ 303692 B6
MS (ESO): 450 (MHf.
Elementární analýza: C2sH28N4O4.0,2H3O Nalezeno: C, 65,5; H, 2,3; N, 11,8
Vypočteno: C, 65,9; H, 6,4; N, 12,3 %
Příklad 164
Směs 7-(2,3-epoxypropoxy)—6—methoxy—4-(2—methylindol—5—yloxy)chinazolinu (100 mg, io 0,27 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 162) a diethylaminu (100 μΐ, 0,8 mmol) v DMF (4 ml) se zahřívá 24 hodin při teplotě 70 °C. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethan/methanol/0,880 vodný amoniak (100/8/1).
Relevantní frakční složky se odpaří do sucha a na zbytek se působí malým množstvím dichlormethanu a suší se ve velkém vakuu. Tak se získá 7-(3-7V,/V-diethylamino)-2-hydroxypropoxy)6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (55 mg, 46 %) jako bílá pěna.
'HNMR Spektrum: (DMSOdé) 0,96 (t, 6H); 2,38 (s, 3H); 2,52 (m, 6H); 3,96 (s, 3H); 3,97 (m, IH); 4,09 (m, IH); 4,23 (dd, IH); 4,84 (široký s, IH); 6,12 (s, IH); 6,88 (dd, IH); 7,24 (d, IH);
7,29 (d, IH); 7,36 (d, IH); 7,56 (s, IH); 8,45 (s, IH); a 10,98 (s, IH).
MS (ESI): 452 (MHf.
Elementární analýza: C25H30N4O4 Nalezeno: C, 66,2; H, 6,7; N, 12,4
Vypočteno: C, 66,6; H, 6,7; N, 12,4 %
Příklad 165
Směs 7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxy-4~(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (100 mg,
0,27 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 162) a jVmethyl-piperazinu (200 μΐ, 1,8 mmol) v DMF (4 ml) se zahřívá 24 hodin při teplotě 70 °C. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rekry sta li zuje z acetonitrilu. Pevná látka se filtruje, promyje se diethyletherem a suší se. Tak se získá 7-(2-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxyf-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin (41 mg, 32 %).
'HNMR Spektrum: (DMSOd6) 2,11 (s, 3H); 2,29 (m, 4H); 2,40 (s, 3H); 2,47 (m, 6H); 3,96 (s, 3H); 4,07 (m, 2H); 4,20 (dd, IH); 4,89 (d, IH); 6,11 (s, IH); 6,87 (dd, IH); 7,23 (d, IH); 7,29 (d, IH); 7,35 (s, IH); 7,58 (s, IH); 8,46 (s, IH); a 10,98 (s, IH).
MS (ESI): 479 (MHf.
Elementární analýza: C26H3iN5O4.0,3H2O
Nalezeno: C, 64,4; H, 6,5; N, 14,4 Vypočteno: C, 64,7; H, 6,6; N, 14,5 %
Příklad 166
Směs 7-(2,3-epoxypropoxy)-6-rnethoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (100 mg, 0,27 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 162) a izopropylaminu (100 μΙ, 0,8 mmol) v DMF (4 ml) se zahřívá 24 hodin při teplotě 70 °C. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethan/methanol/0,880 vodný amoniak (100/8/1). Tak se získá 7-(2-hydroxy-3-(izopropylamino)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methyIindol-5-yloxy)chinazolin (í 8 mg, 16 %).
-98 CZ 303692 B6 'HNMR Spektrum: (DMSOd6) 1,00 (d, 6H); 2,40 (s, 3H); 2,56 - 2,78 (m, 3H); 3,97 (m, 4H); 4,07 - 4,28 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,12 (s, 1H); 6,88 (dd, 1H); 7,22 - 7,33 (m, 2H); 7,38 (s, 1 H);
7.58 (s, IH); 8,48 (s, IH); a 10,98 (s, IH).
MS (ESI): 437 (MH)\
Příklad 167
Směs 4-chlor-ó—methoxy-7-(3-piperidÍnopropoxy)chinazolinu (168 mg, 0,5 mmol) (připravený io podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 67), uhličitanu draselného (276 mg,
2,0 mmol) a 5-hydroxy-6-trifluormethylindolu (110 mg, 0,5 mmol) a DMA (4,0 ml) se míchá
1,5 hodiny při teplotě 95 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethan/methanol/0,880 vodný amoniak (89/10/1) a získá se částečně čistý olej.
Tento olej se dále čistí sloupcovou chromatografií vysoké účinnosti na oktadecylsilanové zpětné fázi na oxidu křemičitém eluováním směsí acetonitril/voda/trifluoroctová kyselina (60/39,8/0,2) a získá se olej, který se rozpustí v dichlormethanu a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, Dichlormethanová vrstva se odpaří a získá se 6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy )-4-( 6-trifluormethylindol-5-yloxy)chinazolin (62 mg, 25 %).
lH NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,45 (m, 2H); 1,60 (m, 4H); 2,13 (m, 2H); 2,44 (m, 4H); 2,56 (m, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 6,63 (široký s, IH); 7,33 (s, IH); 7,40 (t, IH); 7,61 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); a 8,60 (m, 2H).
MS (ESI): 501 (MHf.
Elementární analýza: C26H27F3N4O3.0,35H2O
Nalezeno: C, 62,0; H, 5,6; N, 10,6
Vypočteno: C, 61,6; H, 5,5; N, 11.0 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Hydrid sodný (1,8 g, 60% disperze v oleji, 45 mmol) se za prudkého míchání roztoku benzyl30 alkoholu (10,8 g, 100 ml) v DMA (100 ml). Po třiceti minutovém ohřívání při teplotě 45 °C se směs ochladí na teplotu okolí a po kapkách se přidá k míchanému roztoku 2-chlor-5-nitrofluormethylbenzenu (11,3 g, 50 mmol) v DMA (30 ml), přičemž teplota se udržuje pod 10 °C. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 25 °C, poté se okyselí kyselinou octovou a odpaří se. Získá se pevná látka. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se vodou, poté se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se suspenduje ve směsi hexanu (70 ml) a diethyletheru (10 ml) a výsledná pevná látka se odfiltruje. Tak se získá 2-benzyloxy-5-nitrofIuormethylbenzen (6,6 g, 49 %).
'HNMR Spektrum: (DMSOd6) 5,33 (s, 2H); 7,13 (d, IH); 7,31-7,43 (m, 5H); 8,35 (dd. IH):
8,52 (d, IH).
Terc-Butoxid draselný (3,94 g, 35,4 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF (15 ml) a během 30 minut se přidá směs 2-benzyloxy-5-nitrotrifIuormethylbenzenu (3,5 g, 16,1 mmol) a 4-ehlorfenylaceto nitrilu (2,96 g, 17,7 mmol) v DMF (20 ml), přičemž teplota se udržuje na -15 °C. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě -10 ;C a poté se vlije do 1M kyseliny chlorovodíkové (150 ml). Produkt se extrahuje dichlormethanem (2x100 ml). Organické extrakty se suší (MgSO4) a čistí se sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethan/hexan (1/1) a získá se 5-benzyloxy-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenylacetonitril (5.2 g. 77 %).
'HNMR Spektrum: (CDCfi) 4,30 (s, 2H); 5,38 (s, 2H); 7,25 (s, IH); 7,33 - 7,50 (m, 5H); a 8,51 (s, IH).
MS (ESI): 335 (M-H)'.
- 99 CZ 303692 B6
5- Benzy loxy-2-nitro-4-<4—(triťluormethyl)fenylacetonitril (2,22 g, 6,6 mmol) se rozpustí v ethanolu (45 ml), vodě (5 ml) a kyselině octové (0,32 ml) a poté se 2 hodiny hydrogenuje s 10% palladiem na uhlí za atmosférického tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří a získá se 5-hydroxy-6-trifluormethylindol (1,12 g, 84 %).
‘HNMR Spektrum: (CDCb) 4,48 (s, lH);6,48(m, lH);7,14(s, lH);7,32(t, lH);7,57(s, lH);a
8,20 (široký s, 1H).
MS (ESI): 200 (M-H)’.
io Příklad 168
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (200 mg, 0,6 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 67), uhličitanu draselného (248 mg,
1,8 mmol) a 5-hydroxy-6-methoxyindolu (127 mg, 0,78 mmol) v DMA (4,0 ml) se míchá 2,5 is hodiny při teplotě 95 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatograřií na oxidu křemičitém eluováním směsi dichlormethan/methanol/0,880 vodný amoniak (89/10/1) a výsledný olej se trituruje s diethyietherem a získá se 4—(6-methoxy indol-5-y loxy )-6~-methoxy-7-(3-piperidínopropoxy)ch i nazolin (106 mg,
%).
21» 'H NMR Spektrum: (DMSOd«) 1,38 (m, 2H); 1,47 (m, 4H); 1,95 (m, 2H); 2,32 (m, 4H); 2,40 (m, 2H); 3,66 (3H, s), 3,97 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,35 (široký s, IH); 7,06 (s, IH); 7,24 (t, 1H); 7,34 (s, IH); 7,36 (s, IH); 7,55 (s, IH); a 8,41 (s, IH).
MS (ESI): 463 (MH)+.
Elementární analýza: C20H30N4O41,0 H2O.0,3diethylether
Nalezeno: C, 65,2; H, 6,8; N, 11,2 Vypočteno: C, 64,9; H, 7,0; N, 11,1 %
Výchozí materiál (5-hydroxy-6-methoxyindol) se připraví následovně:
5-Benzyloxy-6-methoxyindol (253 mg, 1,0 mmol) se při teplotě 25 °C za 1 atmosférického tla30 ku 2 hodiny hydrogenuje v methanolu (10 ml) s 10% palladiem na uhlí (50 m,g). Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří a získá se 5-hydroxy-6-methoxyindol (141 mg, 87 %).
'HNMR Spektrum: (CDCb) 3,92 (s, 3H); 5,40 (s, IH); 6,42 (široký s, IH); 6,87 (s, IH); 7,07 (m, IH); 7,13 (s, IH); 7,93 (široký s, IH).
MS (ESI): 162 (M-H) .
Příklad 169
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (200 mg, 0,595 mmol) (připra40 vený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 67), uhličitanu draselného (411 mg, 2,98 mmol) a 4-hydroxyindolu (103 mg, 0,774 mmol) v DMA (2,0 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě 85 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje, filtrát se odpaří a získá se pevný zbytek. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi na oxidu křemičitém za použití dichlormethanu s 0%, 2%, 4% a 10% amoniakem v methanolu jako graduačního eluentu a získá se 4-(indol-4-yloxy>-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (131 mg, 51 %).
Ή NMR Spektrum: (DMSOd,) 1,39 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 1,98 (t, 2H); 2,35 (m, 4H); 2,40 (t,
2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,10 (t, IH); 6,90 (d, IH); 7,15 (t, IH); 7,30 (t, IH); 7,35 (d, IH);
7,38 (s, 1H); 7,62 (s, IH); 8,45 (s, IH); a 11,29 (s, IH).
MS (ESI): 433 (MH)',
t.t. = 80 až 82 °C.
- 100CZ 303692 B6
Příklad 170
Směs 4- chlor-6-rnethoxy-7-(3-pipericlinopropo.\y)china/.olinLi (200 mg, 0,595 mmol) (připra5 vený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 67), uhličitanu draselného (411 mg, 2,98 mmol) a 3-hydroxykarbazolu (142 mg, 0,774 mmol) v DMA (2,0 ml) se míchá hodiny při teplotě 85 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se pevný zbytek. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití dichlormethanu s 0%, 2%, 4% a 10% amoniakem v methanolu jako graduačního ío eluentu a získá se 4-(9//-karbazof-3-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (212 mg, 74%).
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,39 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,35 (m, 4H); 2,40 (t, 2H); 3,98 (s,
3H); 4,25 (t, 2H); 7,05 (dd, IH); 7,15 (t, IH); 7,35 (t, IH); 7,38 (s, IH); 7,40 (s, IH); 7,50 (d,
IH); 7,60 (s, IH); 8,10 (d, IH); 8,15 (d, IH); 8,55 (s, IH); a 11,33 (s, IH).
MS ESI): 483 (MH)\
Příklad 171
Směs 4- chlor-6-methoxy-7- (3 -piperidinopropoxy)chinazolinu (84 mg, 0,24 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 67), uhličitanu draselného (162 mg, 1,18 mmol) a ethyl 7-chlor--5 hydroxyíndol-2-karboxylátu (62 mg, 0,26 mmol) v DMA (2,0 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití dichlormethanu s 2,5%, 5% a 10% methanolem a poté dichlormethanu s 2% amoniakem jako graduačního eluentu a získá se 4-(7-chlor-2 -ethoxykarbonyl)indol-5-yloxy)-6-meiht)xy-7-(3piperidinopropoxy)chinazolin (78 mg, 63 %).
’H NMR Spektrum: (DMSOdJ 1,30, (t, 3H), 1,40 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 1,98 (t, 2H); 2,35 (m, 4H); 2,40 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 4,30 (q, 2H); 7,15 (m, IH); 7,18 (s, IH); 7,60 (s,
1H); 8,40 (s, 1H); a 12,60 (s, 1H).
MS (ESI): 539(MH)+.
Elementární analýza: C28H3iCIN4O5.0,2H2O Nalezeno: C, 61,2; H, 5,9; N, 10,3
Vypočteno: C, 61,4; H, 5,9; N, 10,2 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
2-Chlor—4-methoxyanilin (2,719 g, 14 mmol) se přidá k 8,0M vodné kyselině chlorovodíkové (15 ml) a suspenze se ochladí na teplotu -5 °C. Jako roztok ve vodě (3 ml) se přidá dusitan sodný (1,063 g, 15,4 mmol). Po přidání se pH upraví na 4 až 5 přidáním acetátu sodného. V dělící baňce se při teplotě -15 °C působí hydroxidem draselným (864 mg, 15,4 mmol) ve vodě (3 ml) a následně ledem (4 g) na ethyl-a-ethylacetoacetát (2,18 ml, 15,4 mmol) v ethanolu (15 ml). Původně připravená sůl diazonia se poté rychle přidá k druhému roztoku a 4 hodiny se míchá při teplotě -5 °C a poté se přes noc zahřívá při teplotě okolí. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml) a organické roztoky se suší (MgSO4), suší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se oranžový olej. Tento olej se rozpustí v ethanolu (35 ml) a baňka se vybaví zpětným chladičem. Poté se po kapkách přidá koncentrovaná kyselina sírová, což způsobí, že reakční směs se neextcrně zahřívá při zpětném toku. Roztok se míchá 1 hodinu a rozpouštědlo se poté odstraní odpařením. Zbytek se sebere ve vodě a poté se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organický roztok se promyje solankou, suší se (MgSO4), filtruje se a odpaří se a získá se hnědý olej. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém eluováním dichlormethanem a získá se ethyl 7-chlor-5-methoxyindol-2-karboxylát (125 mg, 4 %).
lH NMR Spektrum: (CDCh) 1,40 (t, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,40 (q, 2H); 6,60 (d, IH): 7.05 (d. IH);
7,15 (s, !H);a9,10(s, IH). MS (ESI): 254(MH)\
- 101 CZ 303692 Bó
K roztoku ethyl 7-chlor-5-methoxyindol-2-karboxylátu (82 mg, 0,323 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se při teplotě -78 °C přidá bromid boritý (1,07 ml ÍM roztoku v DCM, 1,07 mmol) a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C a poté se přes noc zahřívá při teplotě okolí. Opatrně se přidá voda a pH se upraví na 6 až 7 přidáním 2M hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem (2x50ml)a organický roztok se promyje solankou, suší se (MgSO4), filtruje se a odpaří se a získá se ethyl 7-chlor-5-hydroxyindol-2-karboxylát (55 mg, 71 %) jako oranžová pevná látka.
'HNMR Spektrum: (DMSOd,,) 1,38 (t, 3H); 4,35 (q, 2H); 6,60 (d, IH); 6,95 (d, IH); 7,10 (d, IH); 9,80 (s, IH) a 11,80 (s, ÍH).MS(ESI); 238 (MH)’.
Příklad 172
Směs 7-benzyioxy—l-chlor-ó-methoxychinazolinu (1,5 g, 4,99 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 1), uhličitanu draselného (2,07 g, 15 mmol) a 2,3-dimethyl—5-hydroxy indolu (1,21 g, 7,5 mmol) Arch. Pharm. 1972, 305, 159) v DMF (75 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří, pevný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém eluováním
2,5 % methanolem v dichlormethanu a získá se 7-benzyloxy—4-(2,3—dimethy lindol-5-y loxy)-6methoxychinazolin (976 mg, 46 %).
'HNMR Spektrum: (CDC13) 2,10 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 5,30 (s, 2H; 6,85 (dd, 1H);
7,20 (d, IH); 7,25 (d, IH); 7,40 (m, 6H); 7,60 (s, IH); 8,40 (s, IH); a 10,74 (s, IH). MS (ESI): 426 (MH)\
Příklad 173
Směs 7—benzy loxy—4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6—methoxychinazolinu (912 mg,
2.14 mmol) (připravený podle postupu, který je popsán v příkladu 172), di-/erc-butyldikarbonátu (1,871 g, 8,56 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (70 mg, 5 mmol.%) v acetonitrilu (40 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědlo se poté odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organický roztok se promyje dvakrát 2N kyselinou chlorovodíkovou a poté solankou. Organická vrstva se poté suší (MgSO4) filtruje se a odpaří se a získá se 7 -benzyloxy—4-( 1-řerc-butoxykarbonyl-2,3—dimethylíndol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (1,108 g, 99 %) jako žlutá pevná látka.
'H NMR spektrum: (CDC13) 1,70 (s, 9H); 2,08 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 4,10 (s, 3H); 5,35 (s, 2H);
7.15 (dd, 1H); 7,38 (m, 6H); MS (ESI): 526 (MHf.
Příklad 174
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfbÍinopropoxy)chinazolinu (225 mg, 0,67 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 1), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a 2-hydroxychínolinu (111 mg, 0,76 mmol) v DMF (7,5 ml) se míchá 5 hodin pří teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Na reakční směs se působí l,0N vodným roztokem hydroxidu sodného (40 mi) a poté se míchá několik minut pří teplotě okolí. Reakční směs se třikrát extrahuje ethylacetátem a extrakty se promyjí vodou a solankou. Organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethan/methanol (95/5) a získá se pevná látka, která se trituruje s etherem, filtruje se a suší se a získá se 6—methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(chinolin-2-yÍoxy)chinazolin (33 mg, 1 I %).
- 102 CZ 303692 Β6 'HNMR Spektrum: (DMSOd*) i .98 ím. 2H); 2.3δ (m. 4h); 2.48 (t. 2H); 3,58 (m, 4H); S.yS <s. 3H); 4,26 (t, 2H); 7,41 (s, IH); 7,52 (d, IH); 7.58 (s. IH); 7,64 (t, IH); 7,78 (m, IH); 7,88 (d. 1H); 8.06 (d, l H); 8,56 (d, 1 H); a 8,57 (s, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)’.
Elementární analýza: CiíH^óN^.O^HiO
Nalezeno: C, 66,8; H, 5,9; N, 12,4
Vypočteno: C, 66,7; H, 5,9; N, 12,4 %
Příklad 175
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (225 mg, 0.67 mmol) (připravený podle postupu pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 1), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a 5-hydroxychinolinu (111 mg, 0,77 mmol) v DMF (7,5 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Na reakční směs se působí l,0N vodným roztokem hydroxidu sodného (40 ml) a míchá se několik minut při teplotě okolí. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se solankou a chvíli se suší na vzduchu. Vlhká pevná látka se rozpustí v dichlormethanu, filtruje se přes fázi dělícího papíru a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a suší se a získá se 6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)—4(chinolin-5-yloxy)chinazolin (178 mg, 59 %).
'HNMR Spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (t, 4H); 4,01 (s, 3h); 4,28 (t, IH); 7,42 (s, lH);7,50(m, IH); 7,59 (d, IH); 7,74 (s, IH); 7,87 (t, IH); 8,02 (d, IH);
8,20 (m, 1H); 8,44 (s, 1H); a 8,96 (m, 1H).
MS (ESI): 447 (MHf.
Elementární analýza: C25H26N4O4.0,4H2O
Nalezeno: C, 66,2; H, 5,7; N, 12,4
Vypočteno: C, 66,2; H, 6,0; N, 12,4 %
Příklad 176
Směs 4-chIor-6-methoxy-7-(3-(4-methoxypiperazin-l-yl)propoxy)chinazoIinu (200 mg, 0,57 mmol), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a 7-hydroxychinolinu (111 mg, 0,76 mmol) v DMF (7 ml) se míchá při 100 °C po dobu 5 hodin a ochladí se na teplotu okolí. Na reakční směs se působí l,0N roztokem vodného hydroxidu sodného (40 ml) a míchá se několik minut při teplotě okolí. Reakční směs se čtyřikrát extrahuje ethylacetátem a organické extrakty se promyjí vodou a solankou. Organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje se směsí etheru a izohexanu, filtruje a suší, získá se 6-methoxy 7 (3 (4--methyipiperazin-1 -yl)propoxyf4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (102 mg, 39%).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,96 (m, 2H); 2,15 (s, 3H), 2,35 (m, 8H); 2,46 (t, 2H); 3,99 (s, 3H), 4,24 (t, 2H); 7,39 (s, IH), 7,56 (m, IH), 7,61 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,92 (d, IH), 8,10 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,54 (s, 1H) a 8,92 (m, IH).
MS (ESI): 460 (MHf.
Elementární analýza: C2ňH29N5O3.0,3 H3O
Nalezeno: C, 67,2; H, 6,2; N 15,0
Vypočteno: C, 67,2; H, 6,4; N 15,1 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Na roztok l-(3-hydroxvpropyl)-4-methylpiperazinu (2,4 g, 15 mmol), (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 133) v dichlormethanu (60 ml) se působí triethylaminem (4,6 ml.
- 103 ι,/ 303692 R6 mmol) a />-ro mensu t tony leh loridem (7.2 g, '7 mmol) a míchá .,c po Jobu 2 hodin pí i icpluié okolí. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, poté vodou a filtruje sc přes filtrační papír. Filtrát se odpaří ve vakuu a získá se 3-(4-methylpiperazin-lyDpropyl—4-toluensulfát jako olej, který stáním krystalizuje (3,7 mg, 78 %).
MS (ESI): 3 13 (MHf.
Směs 2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamidu (J. Med. Chem. 1977, vol. 20, 146-149, lOg, 0,04 mol) a Goldova činidla (7,4 g, 0,05 mol) v dioxanu (100 ml) se míchá a zahřívá 24 hodin při zpětném toku. K reakční směsi se přidá octan sodný (3,02 g, 0,037 mol) a kyselina octová (1,65 ml, 0,029 mol) a směs se zahřívá další 3 hodiny. Směs se odpaří, ke zbytku se přidá voda, pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a suší. Rekrystalizací z kyseliny octové se získá 7-benzyloxy-6~methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,82 g, 0,01 mol), thionylchloridu (40 ml) a DMF (0,28 ml) se míchá a zahřívá 1 hodinu při zpětném toku. Směs se odpaří a azeotropuje s toluenem a získá se hydrochlorid 7-benzyloxy—t—chlor—6-methoxychinazolÍnu (3,45 g).
4-chlor-2-fluorfenol (264 mg, 1,8 mmol) se přidá k roztoku hydrochloridu 7-benzyloxy—4chlor-6-methoxychinazolinu (506 mg, 1,5 mmol) v pyridinu (8 ml) a směs se při zpětném toku zahřívá po dobu 45 minut. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje 0,lM HCI, vodou a solankou, suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek pevné látky se trituruje s petroletherem a surový produkt se sebere filtrací a čištěním mžikovou chromatografií eluováním směsí methylenchloridu a etheru (9/1) se získá se 7-benzyl oxy—4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxychinazolin (474 mg, 77 %) ve formě krémové pevné hmoty.
t.t. 179 až 180°C
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 3,99 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,35 - 7,5 (m, 4H), 7,55 - 7,65 (m, 5H), 7,72 (d, IH), 8,6(s, IH).
MS-ESI: 411 [MHf.
Elementární analýza: C22H16CIFN203.0,06H20.0,05CH2C12
Nalezeno: C, 63,38; H, 4,07; N 6,78
Vypočteno: C, 63,64; H, 3,93; N 6,73 %
Roztok 7-benzyloxy—4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxychinazolinu (451 mg, 1,1 mmol) v TFA (4,5 ml) se 3 hodiny zahřívá za zpětného toku. Směs se zředí toluenem a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje s methylenchloridem, sebere se filtrací, promyje etherem a suší ve vakuu a získá se 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (320 mg, 90 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H); 7,25 (s, IH); 7,43 (dd, IH); 7,56 (t, IH); 7,56 (t, IH); 7,57 (s, IH); 7,72 (dd, IH); 8,5 (s, IH).
MS-ESI: 321 [MHf
Směs soli kyseliny trifluoroctové 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (3,2 g, 7,4 mmol), uhličitanu draselného (6,1 g, 44,2 mmol) a 3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyM-toluensulfonátu (3,0 g, 9,6 mmol) v DMF (60 ml) se míchá 5 hodin pri 90 °C a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se vlije do vody (700 ml) a pětkrát extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a nasycenou solankou. Ethylacetátový roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se zbytek, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethan/methanol/0,880 vodný amoniak (100/8/1). Relevantní frakce se spojí a odpaří ve vakuu a získaný zbytek se trituruje s etherem, filtruje a suší a získá se 4-(4chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin (1,64 g, 48 %).
- 104 CZ 303692 136
II NMR spektrum: (UMSud6) i,95 (m, 2K), 2,14 ís. 3H), 2.35 (rn, <8111 2.44 íí. 2H), 3.96 <s. 3H); 4,22 (t, 2H), 7,38 (s, IH), 7,40 (m, IH), 7,54 (m, 2H), 7,68 (m, lH)a8.55(s, IH).
MS (ESI): 4611 (MH)'.
Elementární analýza: C23H26CIFN4O3
Nalezeno: C, 59,6: H, 5,7; N, 12,2
Vypočteno: C, 59,9; H, 5,7; N, 12,2 %
Na 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-ó-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin (2,6 g, 5,6 mmol) se působí 2,ON vodnou kyselinou chlorovodíkovou (45 ml) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 95 °C. Směs se ochladí, alkalizuje přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného a voda se odstraní azeotropní destilací s toluenem. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethan/methanol/0,880 vodný amoniak (50/8/1) a získá se
6-methoxy-7 (3 (4-methyIpiperazín-1 yl)propoxy-3,4-dihydrochinazolin—4-«n (1,8 g, 96 %). MS (ESI); 333 (MHf.
-methoxv-7-(3-(4--iTiethy!piperazin-l-yDpropcxy)-3.4-dihydrochinazolin—l-on (2,15 g,
6,48 mmol) se suspenduje v thionylchloridu (25 ml) a DMF (0,18 ml) a míchá se 2 hodiny za zpětného toku. Thionylchlorid se odpaří ve vakuu a zbytek se dvakrát azeotropuje toluenem. Zbytek se přenese do vody, alkalizuje nasyceným roztokem vodného hydrogenuhličitanu sodného a vodný roztok se čtyřikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodou a solanka se poté filtruje přes filtrační papír. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, eluováním směsí dichlormethan/methanol/0,880 vodný amoniak (100/8/1) a získá se pevná látka, která se trituruje s malým množstvím acetonu, filtruje a suší a získá se 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(4-methyIpiperazín-l-yl)propoxy)chinazolin (1,2 g, 53%). Ten se použije bez dalšího čištění.
MS (ESI): 351 (MHf.
Příklad 177
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolinu (200 mg, 0,64 mmol), uhličitanu draselného (102 mg, 0,74 mmol) a 7—hydroxychinolinu (107 mg, 0,74 mmol) v DMSO (5 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 100 °C a ochladí se na teplotu okolí. Směs se vlije do vody, promyje dichlormethanem a dvakrát extrahuje 10/1 směsí dichlormethan/methanol. Extrakty se promyjí vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, eluováním směsí dichlormethan/methanol/0,880 vodný amoniak (100/8/1) a získá se olej, který krystalizuje triturací s etherem a získá se 6methoxy-7-(2-(2-[nethoxyethoxy)ethoxy—4-fchinolin-7-yloxy)chinazolin (148 mg, 55 %).
’H NMR spektrum: (DMSOdf) 3,25 (s, 3H); 3,50 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 7,40 (s, IH), 7,55 (m, IH), 7,60 (m, IH), 7,65 (s, IH), 7,90 (d, IH), 8,10 (d, 1H),
8,40 (m, 1H), 8,50 (s, 1H) a 8,90 (m, 1H).
MS (ESI): 422 (MH)'.
Elementární analýza: C23H23N3O5
Nalezeno: C, 65,8; H, 5,2; N, 10,0
Vypočteno: C, 65,6; H, 5,5; N, 10,0 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Díethylazodikarboxylát (864 μΙ, 5,5 mmol) se po kapkách přidá ke směsi 7-hydroxy-6methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl}-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1.2 g, 3,9 mmol) (připraven, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 12), trifenylfosflnu (1,44 g, 5,5 mmol) a 2-(2methoxyethoxy)ethanolu (653 μΐ, 5,5 mmol) v methylenchloridu (70 ml) ochlazeném na 0 °C.
Směs se míchá 1.5 hodiny při teplotě okolí a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí
- 105L·/ 30J692 BC doupv-vHii chrouMlourafií. cínováním směsi emviaceráumcThyicnchiorid (50/50 a potě X0/20) Vyčištěná pevná látka se suspenduje v etheru, sebere se filtrací a suší ve vakuu a získá se 6methoxv-7- (2 (2-methoxyethoxy)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)inelhyl)-3,4-dihydrochinazolin-^4on(l,70 g, 100%).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,13 (s, 9H); 3,26 (s, 3H); 3,5 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, IH); 7,5 (s, IH); 8,4(s, IH).
Nasycený methanolický amoniak (20 ml) se přidá k roztoku 6-methoxy-7~(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3-((pivaloytoxy)methyl)~3,4^dihydrochinazolin-4-onu (2,26 g, 5,5 mmol) ve io směsi ethanolu (40 ml) a methy lenchloridu (15 ml). Směs se míchá 24 hodin pri teplotě okolí a poté se přidá methanol ický amoniak. Směs se míchá dalších 24 hodin při teplotě okolí a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje s etherem, sebere se filtrací, suší ve vakuu a získá se 6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3,4-dihydr0chinazolÍn-4-on (975 mg,
%).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,2 (t,2H); 7,15 (s, IH);7,45(s, lH);8,0(s, IH).
MS-El: 294 [Mf.
Roztok 6-methoxy-7 ~(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (930 mg,
3,16 mmol) v thionylchloridu (15 ml) a DMF (150 μΐ) se 1,5 hodiny zahřívá pri teplotě 60 °C.
Směs se ochladí a těkavé podíly se odstraní odpařením a azeotropní destilací s toluenem. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 5% roztok vodného hydrogenuhličitanu sodného, dokud pH vodné vrstvy není 8. Organická vrstva se oddělí, dvakrát promyje solankou, suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií, eluováním ethyl25 acetátem a získá se 4-chlor-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin (863 mg, 87 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd„) 3,24 (s, 3H); 3,47 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,84 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,41 (s, IH); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, IH).
Příklad 178
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (168 mg, 0,5 mmol), (připravená, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 67), uhličitanu draselného (207 mg, 1,5 mmol),
3-methyl-5-hydroxy indolu (88 mg, 0,6 mmol), (Can. J. Chem. 1964, 42, 514) a DMA (2,0 ml) se 5 minut proplachuje dusíkem pri teplotě 25 °C. Tato směs se poté míchá 3 hodiny při teplotě 100 °C, poté se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, eluováním směsí dichlormethan/methanol ický amoniak (7M) (90/10) a získá se 6-methoxy-4-(3-methylindol-5~yloxy)-7-(3-piperidÍnopropoxy)china40 zolin (155 mg, 69 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOdó) 1,37 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,34 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,95 (dd, IH), 7,16 (s, IH), 7,35 (m, 3H), 7,58 (s, IH), 8,48 (s, IH) a 10,82 (s, IH).
MS (ESI): 447 (MH)+.
Elementární analýza: C26H3[)N4O3.0,5 H2O,
Nalezeno: C, 68,2; H, 6,8; N, 12,6
Vypočteno: C, 68,5; H, 6,8; N, 12.3 %
Příklad 179
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 178, se použije 4-chlor-6-methoxy?43-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (připravený, jak uvedeno pro výchozí materiál v
- 106lZ 303692 Bó přikladu 9) a získá se 6-inethoxy—4-(3-rnethylindol-5-yloxy)—7—(3 pyrro1ídin-l-yl)propoxy)chinazolin (154 mg, 79 %).
lH NMR spektrum: (DMSOd*) 1,68 (m, 4H), 1,97 (m. 2H), 2,22 (s. 3H), 2,43 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,93 (dd, IH), 7,16 (s, IH), 7,35 (m, 3H), 7,58 (s, IH), 8,48 (s, IH) a 10,82 (široký s, IH).
MS (ESI): 433 (MHf.
t.t. 75 až 77 °C io Příklad 180
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 178, se použije 4-chlor-ó-methoxy7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin a získá se 6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin (156 mg, 80 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,93 (dd, IH), 7,16 (s, IH), 7,32 (d, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,58 (s, IH), 8,47 (s, l H) a 10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 433 (MHf.
Elementární analýza: C25H28N4O3.0,75 H2O
Nalezeno: C, 67,0; H, 6,5; N, 13,0
Vypočteno: C, 67,3; H, 6,6; N, 12,6 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Hydrochlorid l-(2~chlorethyl)piperidinu (0,83 g, 4,5 mmol) se přidá k 7-hydroxy-ó-methoxy25 4-fenoxychinazolinu (1,0 g, 3,73 mmol), (připravenému, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 1) a uhličitanu draselnému (2,6 g, 18,8 mmol) v DMF (30 ml) a směs se zahřívá
2,5 hodiny při teplotě 110 °C a poté se nechá ochladit. Nerozpuštěné látky se odstraní filtrací a těkavé podíly se z filtrátu odstraní odpařením. Zbytek se Čistí sloupcovou chromatografii, eluováním směsí methylenchlorid/methanol (9/1) a získá se 6-methoxy-4-fenoxy-7-(2-píperidino30 ethoxy)chinazolin (1,2 g, 85 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd„) 1,38 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,4 - 2,5 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,54 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
MS-ESI: 380 [MHf.
Směs 6-methoxy^l-íenoxy- 7- <2-piperidinoeihoxy)chinazolinu (1,15 g, 3,0 mmol) a 2M kyseliny chlorovodíkové (20 ml) se zahřívá 2 hodiny při 90 °C a poté se ochladí. Směs se neutralizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje methy lenchloridem. Organická fáze se oddělí, přenese přes filtrační papír a těkavé podíly se odstraní odpařením a získá se pevný produkt (230 mg). Vodná fáze se upraví na pH 10 a výsledná sraženina se sebere filtrací, promyje vodou io a suší a získá se druhá část produktu (220 mg). Produkty se spojí a získá se 6-methoxy-7-(2piperidinoetho\y)-3,4dihydrochinazolin-4-on (450 mg, 50 %).
MS-ESI: 304 [MH]+.
Směs ó- methoxy -7 {2-piperidinocthoxy)-3.4 -clihydrochinazolin 4-onu (440 mg, 1,45 mmol).
thionylchloridu (15 ml) a DMF (3 kapky) se 3 hodiny zahřívá při zpětném toku a poté se ochladí. Přebytečný thionylchlorid se odstraní odpařením a zbytek se azeotropuje s toluenem a získá se surový hydrochlorid 4-chlor-6-methoxy-7-(2-pÍperidinoethoxy)chinazolinu (640 mg). Hydrochlorid 4-chlor-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolinu se suspenduje v methylenchloridu (10 ml) a nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a poté se 10 minut intense živně míchá při teplotě okolí. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší (MgSO4) a poté odpaří a získá se bílá pevná látka. Tato látka se trituruje s methanolem (2,5 ml), výsledná látka se
- 107CZ 303692 B6 odfiltruje, promyje studeným methanolem a suší a získá se 4-chlor-6~methoxy-7-(2-piperidinoethoxyjehinazolin (0,36 g).
> Příklad 181
Za použití analogického postupu, kterýje popsán v příkladu 178, se použije 4-chlor-6-methoxy— 7-(3-(Ar-methyl-/V-methyIsulfonylamino)propoxy)ch inazolin (připravený, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 152) a získá se 6-methoxy—4-( 3-methy li ndo 1-5-y loxy )-7-( 3-{jVio methyl-V~rnethylsulfonylamino)propoxy)chinazolin (104 mg, 49 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,08 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,27 (t, 2H),
3,97 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,95 (dd, IH), 7,17 (s, IH), 7,35 (m, 3H), 7,59 (s, IH), 8,48 (s, IH) a
10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 471 (MH)*.
i5 Elementární analýza: C^Hi^N^S.OjS H?O Nalezeno: C, 57,0; H, 5,6; N, 11,4
Vypočteno: C, 57,5; H, 5,7; N, 11,7 %
Příklad 182
Směs 4-chIor-ó-methoxy—7-(3-(pyrrolidin—1—yl)propoxy)chinazolinu (218 mg, 0,68 mmol) (připravená, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 9), 5-hydroxy-l//-pyrrol[2,3~Z>]pyridinu (100 mg, 0,75 mmol) a uhličitanu draselného (280 mg, 2,0 mmol) v DMF (4 ml) se míchá
6 hodiny při 90 °C a ochladí se na teplotu okolí. Na reakční směs se působí l,0N vodným roztokem hydroxidu sodného a směs se míchá několik minut při teplotě okolí. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší se na vzduchu a získá se surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí dichlormethan/methanol/880 amoniak (100/8/1). Relevantní frakce se spojí a odpaří ve vakuu a získá se pevná látka bílé barvy. Ta se znovu chromatogra30 fuje za použití směsi dichlořmethan/methanol (4/1) a získá se bílá pevná látka, která se tríturuje s acetonem, filtruje a suší a získá se 6-methoxy—7—(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy )-4-(1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin-5-yloxy)chinazolin (50 mg, 18 %),
t.t. 184,0-185,5 °C lH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,70 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 4,00 (s,
3H), 4,26 (t,2H), 6,48 (t, IH), 7,36 (s, IH), 7,55 (t, IH), 7,60 (s, IH), 7,92 (d, IH), 8,19 (d, IH),
8,50 (s, ϊH) a 11,78 (široký s, IH).
MS (ESI): 420 (MH)\
Elementární analýza: C^H^sN^Ch-OJ H2O,
Nalezeno: C, 63,9; H, 5,9; N, 16,1
Vypočteno: C, 63,9; H, 6,2; N, 16,2 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Suspenze 5-methoxy-l//-pyrrolo[2,3-6]pyridinu (210 mg, 1,42 mmol), (Heterocycles 50, (2), 106 - 1080, (1999)), v dichlormethanu (10 ml) se míchá v inertní atmosféře, po kapkách se přidá
1,0M roztok bromidu boritého v dichlormethanu (4,3 ml, 4,3 mmol) a směs se přes noc míchá při teplotě okolí. Potom se upraví přikapáním 5N vodného hydroxidu sodného pH na hodnotu 6 a směs se dále zředí vodou. Vodný roztok se několikrát extrahuje ethylacetátem, extrakty se spojí, promyjí vodou a solankou a suší nad síranem hořečnatým. Ethylacetátové rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí dichlormethan/50 methanol (95/5) a získá se pevná látka bílé barvy. Pevná látka se tríturuje s etherem, filtruje a suší a získá se 5-hydroxy-l//-pyrrol[2,3-ó]pyridin (108 mg, 57 %).
t.t. 206 až 209 °C
- 108 CZ 303692 Bó ’Η NMR spektrum: (DMSOdó 6.25 (s. lH),7.27(s. lH),7,33(s, IH), 7.82 (s, iH). 9.00 (s. IH) a 11,20 (s, IH).
MS (ESI): 135 (MH)\
Příklad 183
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (168 mg, 0,5 mmol) (připravená, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 67), uhličitanu draselného (345 mg, 5,0 mmol), 5— io hydroxy-2-ind o Ikarboxy lové kyseliny (106 mg, 0,6 mmol) a DMA (2,0 ml) se proplachuje minut dusíkem při teplotě 25 °C. Tato směs se poté míchá 3 hodiny při 100 °C, ochladí se na teplotu okolí, filtruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí na oxidu křemičitém s reverzní fází eluováním směsí acetonitril/voda/kyselína trifluoroctová (s gradientem z 30/69,8/0,2 do 50/49,8/0,2) a produkt se dále čistí chromatografíi na oxidu křemičitém, eluováním směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (90/10) a získá se 4-(2-karboxyindo!-5-\lo.\y)-6methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (85 mg, 36 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,43 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 2,59 (m, 6H), 3,97 (s,
3H), 4,24 (t, 2H), 7,01 (s, IH), 7,11 (dd, IH), 7,36 (s, IH), 7,48 (m, 2H), 7,58 (s, IH), 8,48 (s,
1H) a 11,53 (široký s, 1H).
MS (ESI): 477 (MH)/
Příklad 184
4-Chlor-6-methoxy-7-{3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (0,15 g, 0,45 mmol) (připravený, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 50), uhličitan draselný (94 mg, 0,68 mmol) a 7-hydroxychinolin (79 mg, 0,54 mmol) se suspendují v bezvodém DMF (1,5 ml) a přes noc se zahřejí na 90 °C. Sloučenina se vy sráží přidáním vody. Sraženina se sebere filtrací, promyje vodou a suší ve vakuu nad oxidem fosforečným a získá se 6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)-430 (chinolin-7-yloxy)chinazolin (161 mg, 81 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,26 (m, 2H); 3,08 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,38 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,65 (m, IH); 7,70 (s, IH); 7,95 (d, IH); 8,15 (d, IH); 8,46 (d, IH); 8,60 (s, IH); 8,95 (d, IH).
MS (ESI): 440 [MH]*.
Příklad 185 až 188
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 184, 4-chlor-6- methoxy -7 (340 methylsulfonylpropoxyjchinazolin (0,15 g, 0,45 mmol) (připravený, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 50), reaguje s vhodným fenoly za vzniku sloučenin uvedených v tabulce X.
-109LZ 303692 BO ;a Λ ,AR
-o — SO.
Příklad čisto 185 Hmotnost (mg) 199 Výtěžek % 93 MS-ESl [MH|+ 474 AR Pozn, a
186 171 85 422 H b
187 183 88 460 c
188 83 40 455 xa.. d
a) Za použití 4-chlor-7-hydroxychinazolinu (96 mg) se získá 4-(4-chlorchinolin)-7-'yloxy)6-methoxy-6-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,24 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,42 (s, IH); 7,64 (s, IH); 7,80 (d, 2H); 8,04 (d, IH); 8,29 (d, IH); 8,55 (s, IH); 8,87 (d, IH).
io
b) Za použití 5-hydroxy-2-methylindolu (80 mg) se získá 6-methox\M-( 2-methyl i ndo 1-5yloxy)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd,) 2,24 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,32 (m,2H); 7,36 (d, IH); 7,41 (s, IH); 7,6 (s, IH); 7,87 (d, IH); 8,11 (d, IH); 8,53 (s, IH).
c) Za použití 5-hydroxy-2-methylbenzothiazolu (90 mg) se získá 6-methoxy-4-(2-methyll,3-benzothíazol-5-yloxy)-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chÍnazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOdó) 2,24 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,36 (d, IH); 7,41 (s, IH); 7,65 (s, IH); 7,87 (d, IH); 8,11 (d, IH); 8,53 (s,
1H).
d) Za použití 2,7-dihydroxynaftalenu (87 mg) se získá 4-(7-hydroxy-2 naítyloxy>--6 methoxy-7-{3-metbylsulfonylpropoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,24 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,32 (m,
2H); 7,06 (d, IH); 7,12 (s, 1 H); 7,18 (d, 1 H); 7,40 (d, IH); 7,59 (m, 2H); 7,85 (m, 2H); 8,55 (d,
1H); 9,8 (široký s, IH).
-110./ 303692 B6
Příklad 1S9
K části 2-ehlor-5-hydroxybenzimidazolu (191 mg, 0,75 mmol) v DME (3 ml) se při teplotě okolí přidá hydrid sodný (60 mg, 1,5 mmol) pod argonem. Po deseti minutách se přidá 4-chlors 6-methoxy-7-( 1-methylpiperidin—4-yDmethoxychinazolin (200 mg, 0,62 mmol) (připravený, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 10) a směs se 2 hodiny zahřívá při 100 °C. Vzhledem k tomu, že reakce neproběhla úplně, přidá se další 2-chlor-5-hydroxybenzimidazol (30 mg,
0,12 mmol) a hydrid sodný (11 mg, 0,28 mmol). Zahřívání pokračuje další l hodinu. Zpracováním za použití ethylacetátu a nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, následované io sušením organické fáze (MgSO4) a odpařením rozpouštědla se získá surový produkt, který se adsorbuje na alumině za použití směsi dichlormethan/methanol, který se čistí mžikovou chrornatografií za použití neutrální aluminy a směsi dichlormethan/methanol (98:2) jako eluentu. Odpařením rozpouštědla a triturací v etheru se získá 4-(2-chlor-l//-benzimidazol-6-yloxy)-6methoxy-7-((l-methy lpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (46 mg, 16 %).
lH NMR spektrum: (DMSOd6 + TFA) 1,60 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,15 (m, IH); 2.80 (s, 3H);
3.05 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,20 (dd, IH); 7,50 (dd, 2H); 7,65 (d, IH); 7,70 (s, IH); 8,80 (s, IH).
MS (ESI): 454 [MH]\
Výchozí materiál se připraví následně:
2-Chlor-5-methoxybenzimidazol (0,3 g, 1,64 mmol) se suspenduje v dichlormethanu (20 ml) pod argonem, poté se přidá bromid boritý (233 μΐ, 2,46 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý prášek se po částech přidá do methanolu (30 ml). Přidá se oxid křemičitý a rozpouštědlo se odpaří. Vzniklý prášek se umístí na vrchol silikagelové kolony a produkt se eluuje za použití směsi dichlormethan/methanol (95/5). Odpařením rozpouštědla a triturací v etheru se získá 2-chlor-5-hydroxybenzimidazol (440 mg, 99 %).
Příklad 190
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 189, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7(l-methylpiperidin-4-yl)methoxychinazolin (připravený, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 10), s 5-hydroxy-2-methylbenzimidazolem (200 mg, 0,62 mmol) a po zpracování a čištění na koloně ISOLUTE s 10 g oxidu křemičitého, za použití postupně dichlormethanu, směsi dichlormethan/methanol (95/5) a směsi dichlormethan/methanol nasycený amoniakem (95/5) se získá 6-methoxy-4 (2-methyl-l //-benzimidazol-6-yloxy)-7-(( 1 -methylpiperidin—l yljinethoxy)chinazolin (68 mg, 25 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6 + TFA) 1,60 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 2,20 (m, IH); 2,80 (s, 3H);
2,85 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,50 (s, IH); 7,55 (d, 2H);
7,70 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,65 (s, 1H).
MS (ESI): 434 [MHf.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Volná báze dihydrochloridu 4-methoxy-l,2-fenylendiaminu (10 g) se získá jeho třepáním se směsí ethylacetátu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se poté promyje solankou, suší (MgSO4) se solubilizuje v toluenu (60 ml) a postupně se přidá kyselina p-toluensulfonová (60 mg) a triethylorthoacetát (9,15 ml, 50 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 110 °C. dokud neoddestiluje všechen ethanol. Zbývající toluen se odstraní rotačním odpařením a zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití směsi dichlormethan/methanol (95/5) so jako eluentu. Získaný tmavý olej se trituruje v etheru a pevná látka se sebere filtrací a získá se 5methoxy-2-methylbenzimidazol (4,15 g, 51 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6 + TFA) 2,75 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 7,15 (dd. 1 H); 7.25 (s. IH);
7,70 (d, IH).
-111( / 303692 B6
Za použití analogického postupu, kterýje popsán pro přípravu 2-hydroxybenzimidazolu v příkladu 189, reaguje 5-methoxy-2-methylbenzimidazol (4,0 g, 25 mmol) s bromidem boritým (7 ml, 74 mmol) v dichlormethanu (15 ml) a tak se, po zpracování a čištění mžikovou chromatografií za použití směsi dichlormethan/methanol (90/10), získá 5-hydroxy-2-methylbenzimÍdazol (4,4 g, 76 %).
'HNMR spektrum: (DMSOd6)2,70 (s, 3H); 6,95 (dd, IH); 7,00(d, IH); 7,55 (d, IH).
Příklad 191
4-C h 1 or-6~methoxy-7-(( 1 -methy lpiperidin-4-yl)methoxy)ch i nazo lin (200 mg, 0,62 mmol) (připravený, jak je popsáno pro výchozí materiál v příkladu 10), se suspenduje v DMF (3 ml) pod argonem. Přidají se 3-kyano~7-hydroxychinolin (116 mg, 0,68 mmol) a uhličitan draselný (129 mg, 0,93 mmol) a reakční směs se zahřívá 90 minut při 95 °C. Po ochlazení na teplotu okolí se směs zředí dichlormethanem a nalije se na vrchol kolony s oxidem křemičitým ISOLUTE. Eluce se provede za postupného použití dichlormethanu, směsi dichlormethan/methanol (95/5) a směsi dichlormethan/methanol nasycený amoniakem (95/5). Odpařením rozpouštědla a triturací pevné látky v etheru se získá 4-(3-kyanochinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((l-methyIpiperidin4-yl)methoxy)chinazolin (244 mg, 86 %).
lH NMR spektrum: (DMSOdó + TFA) 1,60 (m, 2H); 2,10 (m, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,20 (d, 2H); 7,55 (s, IH); 7,80 (s, IH); 7,85 (dd, IH); 8,15 (s, IH);
8,3 (d, IH); 8,85 (s, IH); 9,20 (s, 1H);9,25 (s, IH).
MS (ESI): 456 [MHf 456.
Výchozí materiál se připraví následovně:
m-Anisidin (50 g,40 mmol) a diethyl ethoxy methy lenmalonát (102 g, 407 mmol) se 20 minut zahřívají při teplotě 60 °C. Poté se přidá difenylether (270 ml) a teplota se po dobu 30 minut zvýší na 240 °C. Utvořený ethanol oddestiluje. Zahřívání se na této teplotě pokračuje 1 hodinu, poté se reakční směs ochladí na 120°C, při které se reakční směs zředí heptanem a nechá přes noc stát při teplotě okolí. Pevná látka hnědé barvy se sebere filtrací a promyje methanolem a etherem a získá se ethyl 7-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát (45 g, 45 %). Tato reakce se dvakrát zopakuje.
'H NMR spektrum: (DMSOdĎ) 1,25 (t, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,20 (q, 2); 6,95 (d, IH); 7,00 (s, IH); 8,05 (d, IH); 8,50 (s, IH).
Oxidchlorid fosforečný (88 ml) se přidá k ethyl 7- methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (58 g, 235 mmol) a směs se 45 minut zahřívá při zpětném toku v bezvodém prostředí. Po ochlazení na teplotu okolí se oxidchlorid fosforečný odpaří a pevný zbytek se po Částech přidá ke směsi amoniaku (150 ml) a ledu (200 g). K udržení pH na hodnotě okolo 8 během této hydrolýzy je potřeba vnější chlazení a další přidání amoniaku. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem a organická fáze se promyje vodou a solankou, suší (MgSO4) a zkoncentruje na přibližně 300 ml. Přidá se pentan (400 ml) a utvořená sraženina se sebere filtrací. Sušením ve vakuu se získá 4-chlor-3-ethoxykarbonyl-7-methoxychinolin (45,5 g,73 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,40 (t, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,45 (q, 2H); 7,45 (dd, IH); 7.55 (d, IH); 8,30 (d, IH); 9,10 (s, IH).
Chlor-3-ethoxykarbonyI-7-methoxychinolin (43 g, 162 mmol) se rozpustí v kyselině octové (250 ml), s 1 0% palladiem na aktivním uhlí (1,5 g) a poté se hydrogenuje 8 hodin při atmosférickém tlaku. Katalyzátor se odstraní filtrací přes polštářek celitu a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zředí vodou a pH se upraví na hodnotu 7 až 8 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Pevná látka se sebere filtrací, promyje vodou a suší ve vakuu přes oxid fosforečný a získá se
3-ethoxykarbonyl-7-methoxychinolin (33 g, 88 %) ve formě béžového prášku.
- 112 t /, 303692 136 'ϊϊ NMR spektrum: (DMSOdJ 1.40 (t, 311); 3.95 (s, 311); 4.40 (q, 211); 7.35 (dd, Hl); 7.50 (d, IH); 8,15 (d, IH); 8,90 (d, 1H); 9,25 (d, III).
3-Ethoxykarbonyl-7-methoxychÍnolin (28 g, 120 mmol) se přidá k roztoku methanolu nasyce5 ného amoniakem. Suspenze se míchá 2 týdny při teplotě okolí ve skleněné tlakové nádobě. Filtrací se sebere pevná látka bílé vrstvy, promyje se methanolem a suší ve vakuu a získá se 3-karbamoyl-7-methoxychinolin (21 g, 86 %).
'H NMR spektrum (DMSOdJ 3,95 (s, 3H); 7,35 (dd, IH); 7,45 (d, IH); 7,60 (široký s, IH); 8,00 (d, 1H); 8,20 (široký s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
to
3-Karbamoyl-7-methoxychinolin (4 g, 20 mmol) se suspenduje v bezvodém dichlormethanu (60 ml) pod argonem. Přidá se bezvodý dimethylsulfoxid (2,25 ml, 32 mmol), směs se ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá během 1 hodiny roztok oxalylchloridu (2,08 ml, 24 mmol) v dichlormethanu (20 ml). 15 minut po skončení přidávání se po kapkách přidá triethylamin (8,3 ml, i? 60 mmol) a heterogenní reakční směs se míchá další 1 hodinu při teplotě -78 °C a poté se nechá teplota stoupnout na teplotu okolí. Nezreagovaný výchozí materiál se odstraní filtrací a filtrát se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyjí solankou, suší (MgSOJ a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití směsi dichlormethan/methanol (97/3). Získaná pevná látka se trituruje s etherem a po sušení ve vakuu se získá
3-kyano—7—methoxychinolin (1,47 g, 40 %).
'H NMR spektrum (DMSOdó) 4,00 (t, 3H); 7,40 (dd, IH); 7,50 (d, IH); 8,00 (d, IH); 8,95 (s, IH); 9,10 (d, IH).
3-K.yano—7-methoxychinolin (380 mg, 2,1 mmol) se suspenduje v benzenu (10 ml), přidá se chlorid hlinitý (826 mg, 6,2 mmol) a směs se zahřívá 30 minut pří zpětném toku. Přidá se další chlorid hlinitý (275 mg, 2,1 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku další 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří, tmavě zelená pevná látka se přidá k ledu a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou, suší (MgSO4) a odpaří. Bylo zjištěno, že pevná látka obsahuje některé aluminiové soli, které se odstraní následovně. Pevná látka se rozpustí v dichlormethanu (200 ml) a intenzívně se 1 hodinu míchá s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se sebere filtrací vodné fáze a suší nad oxidem fosforečným ve vakuu a získá se 3-kyano—7-hydroxychinolín (238 mg, 68 %).
’H NMR spektrum (DMSOdJ 7,25 (d, IH); 7,30 (d, IH); 7,95 (d, IH); 8,85 (d, IH); 9,00 (d, IH).
Příklad 192
K 6-methoxy-7-(3-morfo li no propoxy )-4-(( l-/ďrc-butoxy karbony 1-1,2,3,4-tetrahydroch i nolin40 6-yl)oxy)chinazolinu (110 mg, 0,2 mmol) v roztoku dichlormethanu (3 ml) se přidá TFA (0,3 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Rozpouštědla se odpaří a zbývající olej se zředí dichlormethanem a pH se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na 9. Organická fáze se promyje solankou, suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 6methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-( 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yloxy)chinazolin (84 mg,
93 %).
'H NMR spektrum (CDClj 1,95 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,45 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,80 (t, 2H);
3.35 (t, 2H); 3,75 (m, 4H); 3,90 (široký s, I H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,85 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
MS (ESI): 451 [MHf.
Elementární analýza: C25H30N4O4
Nalezeno: C, 66,4; H, 6,9; N, 12,4
Vypočteno: C, 66,7; H, 6,7; N, 12,4 %
-113CZ 303692 B6
Výchozí materiál se připraví následovně:
6-Hydroxychinolin (1 g, 6,9 mmol) se rozpustí v methanolu a hydrogenuje 24 hodin pri atmosférickém tlaku s oxidem platičitým (276 mg). Katalyzátor se odstraní filtrací přes polštářek celitu a rozpouštědlo se odpaří. Pevná látka se promyje etherem a získá se 6-hydroxy-(l,2,3,4}-tetrahydrochinolin (698 mg, 68 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd,) 1,75 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 4,90 (širokýs, IH); 6,30 (m,3H); 8,25 (široký s,IH).
6-Hydroxy-{l,2,3,4)-tetrahydrochinolin (250 mg, 1,7 mmol) se suspenduje v acetonu (1 ml) a trichlormethanu (1 ml) pod argonem. Po kapkách se přidá /erc-butoxykarbonylanhydrid (365 mg, 1,7 mmol) v roztoku v acetonu, poté se přidá THF (2 ml), který usnadní rozpuštěni. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se promyje vodou, solankou, suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Výsledná pryskyřice se čistí mžikovou chromatografíi za použití směsi dichlormethan/methanol (97/3) jako rozpouštědla. Odpařením rozpouštědla se získá 6-hydroxy—4—(1/erc-butoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (344 mg, 82 %) ve formě hnědé pěny.
'H NMR spektrum (DMSOd,) 1,50 (m, 9H); 1,90 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,75 (široký s, IH); 6,55 (d, IH); 6,65 (dd, IH); 7,45 (d, IH).
6-Hydroxy—M 1-fórc-butoxykarbony 1-1,2,3,4-tetrahydrochínolin (82 mg, 0,32 mmol) se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu pod argonem, s uhličitanem draselným (61 mg, 0,44 mmol) a 4-chlor~6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinem (100 mg, 0,3 mmol) připraveným, jak je popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1. Po dvou hodinách při 60 °C nedojde k žádné reakci. Přidá se hydrid sodný (12 mg, 0,3 mmol) a reakční směs se 90 minut zahřívá při teplotě 120 °C. Ochlazená směs se vlije do vody a ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou, solankou, suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografíi za použití směsi dichlormethan/methanol (97/3) jako rozpouštědla. Odpařením rozpouštědla se získá 6-methoxy-7-(3-morfol inopropoxy )-4-(( l-/erc-butoxykarbonyll,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yI)oxy)chinazolin (115 mg, 71 %) ve formě pevné látky bílé barvy. 'H NMR spektrum (DMSOd,) 1,55 (s, 9H); 1,95 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,50 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,75 (m, 6H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,00 (m, 2H); 7,35 (s, IH); 7,55 (s, lH);7,8O(d, 1H);8,65 (s, IH).
Příklad 193
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 192, reaguje 4-(l-/ezc-butoxykarbonyl-2,3-dihydroindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrTolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (169 mg, 0,32 mmol) s TFA (1 ml) a získá se, po zpracování a čištění, 4-(2,3-dihydro-l//indol-5-yl)oxy-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (124 mg, 91 %).
'H NMR spektrum (CDCfi) 1,90 (br, 4H); 2,30 (br, 2H); 2,70 (široký d, 6H); 3,10 (t, 2H); 3,65 (t, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,70 (d, IH); 6,80 (dd, IH); 7,00 (s, IH); 7,30 (s, IH); 7,55 (s, IH); 8,65 (s, IH).
MS (ESI): 421 [MH]+
Výchozí materiál se připraví následovně:
5-Hydroxyindol (2 g, 15 mmol) se rozpustí v methanolu (60 ml) pod argonem. Přidají se kyanotrihydridoboritan sodný (1,89 g, 30 mmol) a etherát fluoridu boritého (4,2 ml, 33 mmol) a směs se 3 hodiny zahřívá při zpětném toku a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Přidáním amoniaku se pH upraví na lé a vodná fáze se extrahuje dalším ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, solankou, suší (MgSO4), filtrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografíi za použití
-114rz 303692 36 směsi dichlormethan/methanol (95/5) jako rozpouštědla. Odpařením rozpouštědla se získá 5hydroxy-2,3-dihydro-l //-indol (1,45 g. 73 %) ve formě ne zcela bílé pevné látky.
’íl NMR spektrum (DMSOd6 + TFA) 3,50 (t. 2H); 3,70 (t, 2H); 6,75 (dd, IH); 6,85 (d, IH); 7,30 (d, IH).
5-Hydroxy-2,3-dihydro-l// indol (1,5 g, 11,1 mmol) se suspenduje ve směsi acetonu (7 ml), trichlormethanu (7 ml) a THF (6 ml). Po kapkách se přidá řerc-butoxykarbonylanhydrid (2,42 g, 11 mmol) v roztoku THF (7 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se promyje vodou, solankou, suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevná látka se čistí mžikovou chromatografií za použití směsi dichlormethan/methanol (95/5) jako rozpouštědla. Odpařením rozpouštědla se získá
5-hydroxy—(1-7erc-butoxv karbony I)-2,3-dihydro indol (2,28 g, 87 %) ve formě ne zcela bílé pevné látky.
’H NMR spektrum (CDCh) 3,05 (t, 2H); 3,95 (široký s, 2H); 4,70 (široký s, IH); 6,60 (d, IH);
6,65 (s, 1H); 7,70 (široký s, IH).
Hydrid sodný (22 mg, 0,56 mmol) se suspenduje v bezvodém dimethylformamidu pod argonem. Přidá se 5-hydroxy-( l- zerc-butoxykarbonyl)-2.3- dihydroindol (131 mg, 0,56 mmol) a po 10 minutách se přidá 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-7-yl)propoxy)chinazolin (150 mg, 0,47 mmol) (připravený, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 9). Reakční směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 110 °C, ochladí se na teplotu okolí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití směsí rozpouštědel se zvyšující se polaritou, vycházeje ze směsí dichlormethan/methanol (90/10) a konče směsí dichlormethan/methanol/methanol nasycený amoniakem (80/15/5). Odpařením rozpouštědla se získá 4-(l-/erc-butoxykarbonyl-2,3-dihydroindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (178 mg, 73 %) ve formě pevné látky bílé pevné látky.
'H NMR spektrum (DMSOd6) 1,60 (s, 9H); 1,80 (m, 4H); 2,20 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,05 (široký s, 5H); 4,30 (t, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,05 (s, IH); 7,30 (s, IH); 7,55 (s, 1H); 7,90 (široký s, IH); 8,60 (s, IH).
Příklad 194
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 192, reaguje 4-(l-/trc-butox>karbonyl-2,3-dihydroindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (191 mg, 0,37 mmol) s TFA (1 ml) a tak se získá, po spotřebování a vyčištění, 4-(2,3dihydro-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin—4-ylmethoxy)chinazolin (103 mg, 67 %). 'H NMR spektrum (CDCh) 1,65 (m, 2H); 2,00 (m, 3H); 2,25 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,10 (m, 4H); 3,65 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 6,70 (d, IH); 6,85 (dd, IH); 7,00 (s, IH); 7,25 (s, IH); 7,55 (s, IH); 8,60 (s, IH).
MS (ESI): 421 [MHJr
Výchozí materiál se připraví následovně:
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 193, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7(1-methylpiperidin 4- ylniethoxy)china7olin (150 mg, 0.47 mmol) (připravený, jak je popsáno pro výchozí materiál v příkladu 10), s 5-hydroxy-(l-/erc-butoxykarbonyl)-2,3-dihydroindolem (132 mg, 0,56 mmol), (připravený, jak je popsáno pro výchozí materiál v příkladu 193) a získá se, po zpracování a vyčištění 4-(l-/erc-butoxykarbonyl-2,3-dihydroíndol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (197 mg, 81 %) ve formé pevné látky bílé barvy.
- 115( Z 303692 Bó ’Η NMR spektrum (CDCb) 1.50 (široký s, 11H); 2,00 (m, 5H): 2,30 )s, 311); 2.90 (d, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,05 (široký s, 7H); 7,05 (široký s, 2H); 7,30 (s, IH); 7,55 (s, IH); 7,95 (široký s, 1 H); 8,60 (s, IH).
Příklad 195
K suspenzi 4-chlor~6-methoxy-7—(2-piperidinoethoxy)chinazolÍnu (250 mg, 0,78 mmol) (připravenému, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 180) v DMF (10 ml) se přidá bezvodý uhličitan draselný (320 mg, 2,30 mmol) a 7-hydroxychinolin (135 mg, 0,94 mmol) a směs se zahřívá při 90 °C 1 hodinu při zpětném toku. Směs se ochladí na teplotu okolí a přidá se IN vodný hydroxid sodný. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a acetonem a suší se za odsávání a získá se 6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)-4-(chinolÍn-7-yloxy)chinazolin (248 mg, 0,58 mmol, 75 %) ve formě pevné látky bílé barvy.
H NMR spektrum: cf (300 MHz, CDCb): 1,5 (2H, m; NCH2CH2CH2), 1,6 (4H, m; 2 x NCH2CH2); 2,6 (4H, t; 2 xNCH2); 2,9 (2H, t; NCH2), 4,1 (3H, s; OCH3), 4,3 (2H, t; OCH2), 7,3 (IH, s; ArH), 7,4 (IH, dd; ArH), 7,5 (IH, dd; ArH), 7,6 (IH, s; ArH), 7,9 (IH, d; ArH), 8,0 (IH, d; ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; ArH) a 8,9 (1H, dd; ArH).
m/z (ESP+) 431 (MH+, 100%).
Příklad 196
K suspenzi 7-benzyloxy—4-chlor-ó-methoxychinazolinu (1,82 g, 6,1 mmol) (připravenému, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1) v DMF (50 ml) se přidá uhličitan draselný (2,50 g,
18,1 mmol) a 7-hydroxychinolin (1,06 mg, 7,3 mmol) a směs se zahřívá 4 hodiny při zpětném toku při 90 °C. Směs se vlije do IN vodného hydroxidu sodného a výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší za odsávání. Dalším sušením ve vakuu se získá 7-benzyloxy—6— methoxy—4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin (1,50 g, 3,7 mmol, 60 %) ve formě krémové pevné látky.
'H NMR spektrum: <7H (300 MHz, DMSO-dé): 4,0 (3H, s; OCH3), 5,4 (2H, s; OCH2), 7,3 - 7,7 (9H, m; 9 x ArH), 7,9 (1H, široký s; ArH), 8,1 (1H, d; ArH), 8,4 (1H, d; ArH), 8,5 (1H, s; ArH) a
8,9 (IH, d; ArH).
Příklad 197
Roztok 7-benzyloxy—6—methoxy—4—(chinolin-7-yloxyjchinazolinu (1,50 g, 3,70 mmol) (připravený, jak popsáno v příkladu 196) v kyselině trifluoroctové (50 ml) se zahřívá 150 minut při zpětném toku. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a směs se neutralizuje nasyceným vodným hydroxidem amonným. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a suší za odsávání a získá se 7-hydroxy-6-methoxy-4—(chinolin-7-yloxy)chínazolin (0,90 g, 2,82 mmol, 76 %) ve formě pevné látky bílé barvy.
'li NMR spektrum: (300 MHz, DMSO-dó): 4,0 (3H, s; OCH3), 7,1 (IH, s; ArH), 7,3 - 7,4 (3H, m; 3 x ArH); 7,9 (1H, široký s; ArH), 8,1 (IH, d; ArH), 8,4 - 8.5 (2H, d; 2 xArH) a 8,9 (1H, d; ArH).
m/z (ESP+) 320 (MH, 100 %)
Příklad 198
K suspenzi 7-hydroxy-6-methoxy-4 ýchinolin-7—yloxy)chinazolinu (450 mg, 1,40 mmol) (připravené, jak popsáno v příkladu 197) v DMF (50 ml) se přidá bezvodý uhličitan draselný (773 mg, 5,60 mmol) a 4-(2-hydroxyethyl)morfolin (335 mg, l,80 mmol) a směs se zahřívá 2 hodiny
-116cZ 303692 Βύ při zpětném toku. DMF se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a IN vodný hydroxid sodný. Směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 200 ml), suší (MgSO4) a koncentruje ve vakuu. Surový produkt se trituruje ve směsi hexan/ether a získá se pevná látka, která se filtruje, a suší za odsávání a získá se 6-methoxy-7-(2-morfolinoethoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)china5 zolin (430 mg, 1,00 mmol, 71 %) ve formě světle hnědé pevné látky.
'H NMR spektrum: JH (300 MHz, CDCl.,): 2,7 (4H, t; 2 x NCH2), 3.0 (2H, t, NCH2); 3,7 (4H, t; 2 x OCH2), 4,1 (3H, s; OCH3), 4,4 (2H, t; OCH2); 7,2 (IH, s; ArH), 7,9 (IH, d; ArH), 8,0 (IH, široký s; ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; ArH) a 8,9 (1H, dd; ArH).
m/z (ESP+) 433 (MH+, 100 %) ío Elementární analýza: C24H24N4O4.0,5 H2O
Nalezeno: C, 65,0; H, 5,6; N, 12,6
Vypočteno: C, 65,3; H, 5,7; N, 12,7 % i5 Příklad 199
K roztoku Ί--hydroxy-6-m ethoxy—4-(chinolin-7-yloxy)chinazolinu (100 mg, 0,31 mmol) (připravenému, jak je popsáno v příkladu 197) a (£)-(+)-5-(hydroxymethyl)-2-pyrrolidinu (101 mg, 0,47 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá trifenylfosfin (244 mg, 0,93 mmol) a DEAD (0,15 m, 162 mg, 0,93 mmol) a směs se přes noc míchá při teplotě okolí. Reakční směs se umístí přímo na 2 g ionexové kolony SCX a eluuje se dichlormethanem, poté směsí dichlormethan/methanol (4/1) a nakonec směsí dichlormethan/methanol/hydroxid sodný (20/5/1). Vhodné frakce se koncentrují ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem a získá se pevná látka, která se filtruje a suší za odsávání a získá se (5£)-6-methoxy-7-(5-oxo-pyrrolidin-2-ylmethoxy)—4-(chinolin-725 yloxy)chinazolin (55 mg, 0,13 mmol, 43 %) ve formě žluté pevné látky.
'H NMR spektrum: (300 MHz, CDC13): 2,3 - 2,5 (4H, m; 2 x pyrrolidinon-CH2), 4,0 - 4,1 (4H, m; pyrrolidinon-CH; OCH3), 4,2 - 4,3 (2H, m; OCH2), 6,1 (IH, široký s; NH), 7,3 (IH, s; ArH), 7,4 (IH, dd; ArH), 7,5 (IH, dd; Arh), 7,9 (IH, d; Arh), 8,0 (IH, široký s; ArH), 8,2 (IH, d; ArH), 8,6 (l H, s; ArH) a 8,9 (1H, dd; ArH).
/m/z (ESP+) 417 (MH+, 100%).
Příklad 200
K roztoku 4-chlor-ó-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolinu (100 mg,
0,31 mmol) (připravenému, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 9) v DMF (10 ml) se přidá uhličitan draselný (124 mg, 0,9 mmol, 3 ekv.) a následně 2-hydroxykarbazol (66 mg, 0,36 mmol, 1,2 eq.) a směs se zahřívá 4 hodiny při teplotě 100 °C. DMF se odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí v dichlormethanu a umístí na 2 g ionexové kolony SXC. Eluci dichlormetha40 nem a poté 20% směsí methanol/dichlormethan a nakonec směsí 20% methanol/dichlormethan +
3% hydroxid amonný se získá surový produkt ve formě pevné látky hnědé barvy. Dalším chromatografickým čištěním na oxidu křemičitém eluováním dichlormethanem až směsí 15% methanol/dichlormethan + 1% hydroxid amonný a následnou triturací s etherem se získá 4 (9//-karbazol-2-y1oxy)-6-inethoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)ehinazolin (31 mg, 22%) ve formě pevné látky bílé barvy.
H NMR spektrum: J\\ (300 MHz, DMSO-dň): 1,7 (4H, m; 2 x pyrrolidin-CH2), 2,0 (2H, t;
OCH2CH2), 2,5 (4H, m; 2 x pyrrolidin-NCH,), 2,6 (2H, t; NCH2), 4,0 (3H, s; OCHJ, 4,2 (2H, t; OCH2), 7,1 (IH, široký d; ArH), 7,2 (IH, t; ArH), 7,3 - 7,4 (3H, m; 3 x ArH), 7,5 (IH, široký d, ArH), 7,6 (IH, s; ArH), 8,1 - 8,2 (2H, m; 2 x ArH), 8,5 (IH, s; ArH), 11,3 (IH, s; karbazol NH).
so m/z (ESP+) 469 (MH\ 100 %).
-117/ 303692 Bo
Příklad 201
Κ roztoku 7-Hydroxy-4 (indol-5--\ lamino) 6 methoxychinazolinu (98 mg, 0,32 mmol), 2-((Λ (3,6-dichlorpyridazin-N—vl)-,V-rnethyl)amino)ethanolu (107 mg, 0,48 mmol) (připraveného, jak s je popsáno pro výchozí materiál v příkladu 142), trifenylfosfinu (169 mg, 0,64 mmol) v methylenchloridu (1 ml) a DMF (0,5 ml) ochlazeném na 4 °C se přidá roztok diethylazodikarboxylátu (101 μ], 0,64 mmol) v methylenchloridu (0,4 ml). Směs se míchá 12 hodin při teplotě 4 °C a přes noc pří teplotě okolí. Sraženina se filtruje, promyje etherem a suší ve vakuu a tak se získá 7-(2-((/V-(3,6-dichIorpyridazin-4-yl)-jV-methyl)amino)ethoxy)-4-(índol-5-ylamino)lo 6-methoxychinazolin (72 mg, 44 %).
MS-ESI: 510-512 [MHf.
'HNMR spektrum: (DMSOd6): 3,12 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,1 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 6,45 (s, IH);
7,2 (s, IH); 7,3 (s, IH); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, IH); 7,8 (s, IH); 7,85 (s, IH); 7,85 (s, IH); 9,45 (s, IH).
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok 7-benzyloxy-^-chlor-6-methoxychinazolinu (5 g, 16,6 mmol) (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1) 5-aminoindolu (2,4 g, 18,2 mmol) v izopropanolu (60 ml) obsahujícím 5N chlorovodík v izopropanolu (260 μΙ, 1,6 mmol) se 90 minut zahřívá při zpětném toku. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu. Pevná látka se trituruje izopropanolem, filtruje, promyje izopropanolem a následně etherem a suší se ve vakuu a tak se získá hydrochlorid
7-benzyloxy-4-(índol-5-ylamino)-6-methoxychinazolinu (6,9 g, 96 %).
'HNMR spektrum: (DMSOd6): 4,05 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,5 (s, IH); 7,3 (d, IH); 7,4 - 7,65 (m, 9H); 7,8 (s, IH); 8,3 (s, IH); 8,7 (s, IH).
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(indot-5-ylamino)-6~methoxychinazolinu (10 g,
23,1 mmol) v methanolu (300 ml) a DMF (100 ml) obsahující mravenčan amonný (22g, 347 mmol) a 10% palladium na aktivním uhlí (1 g) se přes noc míchá pří teplotě okolí. Roztok se filtruje přes celit a promyje DMF a poté methanolem. Filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodném amoniaku 2mM (300 ml) a míchá se 15 minut. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a poté ethylacetátem a etherem a míchá 2 dny ve vakuu při teplotě 50 °C. Pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí methanol/methylenchlorid (1/9). Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a pevná látka se nechá ve vakuu 2 dny při teplotě 70 °C a tak se získá 7hydroxy—4-(indol-5-ylamino)—6-methoxvchinazolin (6,8 g, 97 %).
MS-ESI: 307 [MH]+.
‘H NMR spektrum: (DMSOd„) 3,98 (s, 3H); 6,42 (s, IH); 7,0 (s, 1H); 7,3 - 7,45 (m, 3H); 7,85 (s,2H); 8,28 (s, lH);9,35(s, IH); 10,25 (široký s, IH); 11,05 (s, IH).
Příklady 202 až 204
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 201, se 7- hydroxy-4 <indol—5—ylamino)-6-methoxychinazolin (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 201) použije v syntéze sloučenin uvedených v tabulce XI.
-118C7 303692 B6
Tabulka XI
Příklad číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % i MS-ESI [MH]* Pozn. R
202 83 59 441 a
203 91 72 398 b CP
204 76 55 432 c
a) 7-Hydroxv-4—(indol -5-ylamino)-6-methoxychinazolin reaguje s 2 (Λ' methy4-Λ’-(4-pyridyl)amino)ethanolern (73 mg), (EP 0 359 389) a tak se získá 4-(indol-5-ylamino)-6-rnethoxy7-(2-( .V-methyl-;V-(4-pyridyl)amino)ethoxy)chinazolin.
io lH NMR spektrum: (DMSOd6) 3,08 (s, 3H); 3,9 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, IH); 6,75 (d, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,4 (d, IH); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, IH); 8,15 (d, 2H); 8,38 (s, 1H);9,45 (s, IH).
b) 7-Hydroxy4-(indol-5y lainino)-6-methoxychinazolin reaguje s 3-hydroxymethylpyridi15 nem (53 mg) a tak se získá 4—(índol-5-ylamino)—6—methoxy-7-((3-pyridyl)methoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOdf,) 4,0 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,42 (s, IH); 7,3 - 7.55 (m, 5H); 7,8 8,0 (m, 3H); 8,4 (s, IH); 8,6 (d, 1H); 8,75 (s, IH); 9,5 (s, IH).
c) 7-Hydroxy—4—findol—5—ylamino)-6-methoxychinazolin reaguje s 6-(2-hydroxyethyl)-420 methylthiazolem (69 mg) a tak se získá 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(4-methy 1-1,3thiazol-5-yl)ethoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,45 (s, 3H); 3.32 (t, 2H); 3,95 (s, 311); 4,32 (t, 2H); 6,45 (s, IH);
7,15 (s, IH); 7,3 - 7,45 (m, 3H); 7,85 (s, IH); 7,9 (s, IH); 8,35 (s, IH); 8,85 (s, lH);9,45(s, l H).
-119/. ..OJ<>92 no
Příklad 205
K roztoku 7 hydroxy-6-methoxy--4-(2 methyl indol 5 ylamino)chinazolínu (102 mg, 0,32 mmol), 4-(3-hydroxypropyl)morfolinu (70 mg, 0,48 mmol) (připravenému, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 60), trifenylfosfinu (168 mg, 0,64 mmol) v methylenchloridu (1 ml) a DMF (0,5 ml) ochlazeném na 4 °C, se přidá roztok diethylazodikarboxylátu (101 μΐ, 0,64 mmol) v methylenchloridu (0,4 ml). Tato směs se míchá 12 hodin při teplotě 4 °C a přes noc při teplotě okolí. Směs se vlije na sloupec oxidu křemičitého (IST izolut ® 10 g oxidu křemičitého) a eluuje methylenchloridem (15 ml), poté 5% methanolem v methylenchloridu (45 ml), poté 5% methalo nolem (nasyceným amoniakem) v methylenchloridu (30 ml), poté 10% methanolem (nasyceným amoniakem) v methylenchloridu (45 ml), poté 15% methanolem (nasyceným amoniakem) v methylenchloridu (30 ml). Frakce obsahující očekávaný produkt se odpaří a tak se získá 6— methoxy-4-(2-methylindol“5-yIamino)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (63 mg, 44 %). MS-ESI: 448 [MH]'.
'H NMR spektrum: (DMSOd6): 2,0 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,3 - 2,6 (m, 6H); 3,6 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,12 (s, IH); 7,12 (s, 1H); 7,3 (široký s, 2H); 7,7 (s, IH); 7,85 (s, IH); 8,35 (s, IH); 9,4(s, IH).
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok 2-methyl-5—nitroindolu (1 g, 5,7 mmol) v ethanolu (25 mí) a THF (25 ml) obsahující 10 % palladium na aktivním uhlí (128 mg) se hydrogenuje, dokud neustane sorpce vodíku, Směs se filtruje a filtrát se odpaří a tak se získá 5-amino-2-methylindol (830 mg, kvant.).
'H NMR spektrum: (DMSOd6): 2,3 (s, 3H); 4,3 (široký s, 2H); 5,8 (s,lH); 6,35 (d, IH); 6,55 (s, IH); 6,95 (d, IH); 10,35 (široký s, IH).
Za použití analogického postupu, který je popsán pro syntézu výchozího materiálu v příkladu 201, reaguje 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin (2 g, 6,6 mmol) (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1) s 5-amino—2-methylindolem (1,07 g, 7,3 mmol) a tak se získá hydrochlorid 7-benzyloxy-6-methoxy—4-( 2-methyl i ndol-5-y lam ino)ch inazo linu (2,9 g, kvant.)
MS-ESI: 411 [MH]*.
'H NMR spektrum: (DMSOd6): 2,41 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 5,33 (s, 2H); 6,18 (s, IH); 7,25 (d, IH); 7,3-7,7 (m, 8H); 8,3 (s, IH); 8,7 (s, IH); 11,1 (s, IH); 11,4 (s, IH).
Za použití analogického postupu, který je popsán pro syntézu výchozího materiálu v příkladu 201, reaguje hydrochlorid 7-benzyloxy-ó—methoxy—4-(2—methylindol—5-ylamino)chinazolÍnu (2,87 g, 6,4 mmol) s mravenčanem amonným (6 g, 9,6 mmol) a tak se získá 7-hydroxy-6methoxy-4-(2-methylÍndol-5-ylamÍno)chinazolinu (1,91 g, 93 %).
MS-ESI: 321 [MH]*.
'H NMR spektrum: (DMSOd6): 2,4 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 6,12 (s, IH); 7,0 (s, IH); 7,25 (s, 1 H);
7,7 (s, IH); 7,85 (s,lH); 8,3 (s, IH); 9,35 (s, IH); 10,2 (široký s, 1H); 10,9(s, IH).
Příklad 206 až 207
Za použití analogického postupu, který je popsán pro příklad 205, se 7- hydroxy- 6--methoxy—4(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 205) použije v syntéze sloučenin uvedených v tabulce XII.
- 120/ 303692
Tabulka XII
Příklad číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MHf Pozn. R
206 65 41 496 a °=o h O
207 62 45 b
a) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindoI-5-ylamino)chÍnazoim (98 mg) reaguje s 3-(1,1dioxothiomorfolino)-l-propanolem (93 mg) (připraveným, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 5) a tak se získá 7-(3-(1,1—dioxoth iomorfo li no)propo\y)-6-methoxy—4-( 2-methy li ndol-5-ylamino)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6): 2,0 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); io 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,15 (s, IH); 7,18 (s, IH); 7,28 (m, 2H); 7,7 (s, IH); 7,85 (s,lH); 8,35 (s,
IH); 9,4 (s, IH).
b) 7-Hydroxy—6—methoxy 4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (98 mg) reaguje s l-(2hydroxyethyl)piperidinem (62 mg) a tak se získá 6-methoxy-4-{2 -methylindol-5-y!amino)-7 15 (2-piperidinoethoxy)chinazoIin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (m, 2H); 1,45 - 1,6 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 2,45 (široký s, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,15 (s, 1 H); 7,15 (s, IH); 7,25 (široký s, 2H); 7,7 (s, IH); 7,88 (s, IH); 8,35 (s, IH); 9,4 (s, IH).
Příklad 208
Za použití analogického postupu, uvedeného v příkladu 205, reaguje 7-hydroxy-4-(Índol-5ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg, 0,32 mmol) (připravený, jak popsáno pro výchozí mate25 riál v příkladu 201) s 3-(l,2,3-triazol-l-yl)propan-l-oÍem (61 mg, 0,48 mmol) a tak se získá 4(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3—(l,2,3-triazol-l-yl)propoxy)chinazolin (56 mg, 42 %). MS-ESI: 416 [MH]\ 'H NMR spektrum: (DMSOdft): 2,4 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 4,65 (t, 2H); 6,45 (s, IH);
7,15 (s, IH); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, IH); 7,75 (s, IH); 7,88 (s, IH); 7,9 (s, IH); 8,2 (s, IH); 8,38 ao (s, lH);9,42(s, IH).
- 121 i / 303692 Β6
Vvchozí materiál se připraví následovně:
Směs 1,2,3-triazolu (5 g, 72,4 mmol) a ethylakry látu (7,8 ml, 72,4 mmol) obsahující pyridin (50 kapek) se zahřívá 4 hodiny při teplotě 90 °C. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí methy lenchlorid/ether a tak se získá ethyl (l//-l,2,3-triazol-l-yl)propanát (8,96 g, 73 %).
*H NMR spektrum: (CDCh): 1,25 (t, 3H); 2,95 (t, 2H); 4,15 (q, 2H); 4,7 (t, 2H); 7,65 (s, IH); 7,7 (s, IH).
Roztok ethyl (l//-l,2,3-triazol-l-yl)propanátu (8,96 g, 53 mmol) v THF (50 ml) se po kapkách io přidá k suspenzi tetrahydridohlinitanu lithného (3 g, 79 mmol) v THF (250 ml) ochlazené na °C, Po jednohodinovém míchání při 5 °C se směs míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Směs se ochladí na 0 PC a po kapkách se přidá 4N hydroxid sodný (30 ml). Směs se filtruje a pevná látka se promyje THF a poté ethylacetátem. Filtrát se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí methylenchlorid/methanol (94/6) a tak se získá 3-(1,2,315 triazol-l-yl)propan-l-o 1 (6,2 g, 92 %).
'H NMR spektrum: (CDCh): 2,1 - 2,2 (t, 3H); 3,65 (m, 2H); 4,6 (t, 2H); 7,6 (s, 1H); 7,72 (s, 1H).
Příklady 209 až 216
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 208, se 7-hydroxyM-(indo 1-5-y 1amino)-6-methoxychinazolin (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 201) použije v syntéze sloučenin uvedených v tabulce XIII.
Tabulka XIII
Příklad číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MH]+ Pozn. R
209 77 57 422 a 1 MeO N
210 64 45 446 b /^f°
yN^ o 1
- 122 / 303692 Bo
211 76 49 482 c lí O
212 70 48 462 d JM. o n \
213 85 59 447 e i 0 \
214 62 54 365 f
215 71 54 409 g
216 73 55 418 h
a) 7--Hydroxy^4-(indol-5-y lamino)-6-methoxychinazo lin (98 mg) reaguje s 2-(N-(2methoxyethyl)-jV-methylamino)ethanolem (64 mg) (připraveným, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 59) a tak se získá 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(N-(2-methoxyethyl)-jV-rnethylamino)ethoxy)chÍnazolin.
lH NMR spektrum: (DMSOdJ 2,35 (s, 3H); 2,68 (t, 2H); 2,82 (t, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,5 (t, 2H);
3,97 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, IH); 7,3 - 7,45 (m, 3H); 7,88 (m, 2H); 8,35 (s, IH); 9,42 (s, IH).
b) 7--Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 1--(3-hydroxypropyl)pyrrolidin-2,5-dionem (76 mg) atak se získá 7-(3-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)propoxy)4-(índol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin.
lH NMR spektrum: (DMSOdJ 2,05 (m, 2H); 2,65 (s, 3H): 3,6 (t, 2H); 3,98 (s, 2H); 4,15 (t, 2H);
6,45 (s, IH); 7,1 (s, 1H); 7,3 - 7,45 (m, 3H); 8,7 (s, 1H); 8,8 (s, IH); 8,35 (s, IH); 9,45 (s, IH).
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok pyrrolidin-2,5-dionu (5 g, 50,5 mmol) a 3-brompropan-l-olu (6,85 ml, 76 mmol) v acetonitrilu (80 ml) obsahujícím uhličitan draselný (14 g, 100 mmol) se přes noc zahřívá při zpětném
2o toku. Po ochlazení se směs filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí ethylacetát/petrolether (4/1). Po odpaření těkavých podílů se zbytek destiluje při 10-125 °C při přibližně 13.33224 Pa (OJ mm Hg) a tak se získá lJ3-hydroxypropyl)pyrrolidin-2,5-dion (2,6 g, 34 %).
1H NMR spektrum: (CDCl j: 1,8 (m, 2H); 2,52 (t, 1H); 2,78 (s, 4H); 3,58 (q, 2H); 3,7 (t, 2H).
c) 7-Hydroxy-4Jindol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 3-(1,1dioxothiomorfolino)~l-propanolem (93 mg) (připraveným, jak popsáno pro výchozí materiál
- 123CZ 303692 B6 v příkladu 5) a tak se získá 7-(3-( 1,1 -dioxothiomorfolin)propoxy)-4-( indol-5-y lam ino)-6methoxychtnazolin.
lH NMR spektrum: (DMSOdfi) 2,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (široký s, 4H); 3,15 (široký s, 4H),
3,97 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,45 (s, IH); 7,2 (s, IH); 7,3 - 7,5 (m, 3H); 7,9 (s, 2H); 8,35 (s, IH);
9,42 (s,lH).
d) 7-Hydroxy—4-(tndol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 3-((~4-methyl~ 4//-1,2,4-triazol-3-yI)sulfanyl)propan~l-oIem (83 mg) tak se získá 4-{indol-5-ylamino)-6~ methoxy-7—(3—((4-methyl—4//-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propoxy)chinazolin.
'HNMRspektrum: (DMSOd,)2,22(m,2H); 3,3 (m,2H); 3,65 (s, 3H); 3,95 (s,3H); 4,25 (t, 2H);
6.45 (s, IH); 7,15 (s, IH); 7,3-7,45 (m,3H); 7,88 (s, IH); 8,0 (s, IH); 8,35 (s, IH); 8,58 (s, IH);
9.45 (s, IH).
Výchozí materiál se připraví následovně:
is Roztok 4-methy 1-4//-1,2,4-triazol-3-thiolu (1,72 g, 15 mmol) a 3-brompropan-l-olu (1,39 g, 10 mmol) v DMF (10 ml) obsahující uhličitan draselný (1,57 g, 14 mmol) se zahřívá 30 minut pri 40 °C. Směs se poté rozdělí mezi nasycený chlorid amonný a ethylacetát. Vodná vrstva se odpaří do sucha a zbytek se tríturuje s ethylacetátem a methylenchloridem. Suspenze se filtruje a filtrát se suší (MgSCU) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí methylen2o chlorid/methanol (9/1) se získá 3-((4-methy 1-4//-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyi)propan-l-ol (510 mg, 30%).
'HNMRspektrum: (CDClj): 2,02 (m,2H); 3,45(t, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 8,15 (s, IH).
e) 7-Hydroxy—4-(indol-5-ylamino)~6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s l-(3-hydroxy25 propylý-4-methylpiperazinem (76 mg) (připraveným, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 133) a tak se získá 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)ch inazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,25 - 2,55 (m, 10H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,45 (s, IH); 7,15 (s, IH); 7,34 (m, 2H); 7,42 (d, IH); 7,88 (široký s, 2H); 8,38 (s, IH); 9,42 (s, 1H).
f) 7-Hydroxy- 4 (indol -5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 2-methoxyethanolem (37 mg) a tak se získá 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-{2-methoxyethoxy)chinazolin. 'H NMR spektrum: (DMSOd,) 3,4 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 6,45 (s, IH);
7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, IH); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,38 (s, IH); 9,5 (s, 1H).
g) 7 Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 2-(2-methoxyethoxy)ethanolem (58 mg) a tak se získá 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy )ethoxy )ch inazo 1 i n.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,3 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,45 (s, IH); 7,18 (s, IH); 7,35 (m, 2H); 7,45 (d, IH); 7,88 (s, IH); 7,9 (s, IH); 8,35 (s, IH); 9,45 (s, IH).
h) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazofÍn (98 mg) reaguje s l-(2-hydroxy45 ethyl)piperidinem (62 mg) a tak se získá 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(2-píperidinoethoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOdň) 1,3 - 1,6 (m, 6H); 2,5 (široký s, 4H); 2,7 (t, 2H); 3.98 (s, 3H);
4.25 (t, 2H); 6,45 (s, IH); 7,18 (s, IH); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, IH); 7,9 (široký s, 2H); 8,38 (s,
IH); 9,42 (s, IH).
- 124C7 303692 B6
Příklad 217 až 223
Za použití analogického postupu, popsaného v příkladu 205, se 7hydrc)xy—4-{iodol-6-\lamino)-6-methoxychinazolin použije v syntéze sloučenin uvedených v tabulce XIV.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Za použití analogického postupu, popsaného pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 201, se hydrogenuje 6-nitroindol (500 mg, 3 mmol) a tak se získá 6-aminoindol (395 mg, kvant.). lH NMR spektrum: (DMSOd6) 6,41 (s, IH); 6,6 (dd, IH); 6,63 (s, IH); 7,0 (t, IH); 7,4 (d, IH);
io 7,87 (široký s, 1H).
Za použití analogického postupu, popsaného pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 201, reaguje 7-benzyloxy—4-chlor-6-methoxychinazolin (2,5 g, 8,3 mmol) (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu l) s 6-aminoindolem (1,5 g, 11,4 mmol) a tak se získá hyd15 rochlorid 7-benzyloxy—4-(indol-ó-ylamino)-6-methoxychinazolinu (3,18 g, 89 %).
MS-ESI: 397 [MH]4.
lH NMR spektrum: (DMSOd6) 4,02 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,5 (s, IH); 7,25 (dd, IH); 7,35 - 7,6 (m,5H); 7,63 (d, IH); 7,72 (s, IH); 8,3 (s, IH); 8,75 (s, IH); 11,3 (široký s, IH)
Za použití analogického postupu, popsaného pro přípravu výchozího materiálu v příkladu 201, se na hydrochlorid 7—ben/yloxy—4-(indol-6-ylamino)—6—methoxychínazolinu působí mravenčanem amonným (655 mg, 10,4 mmol) a tak se získá 7-hydroxy—4—(indol-6-ylarnino)—6-rnethoxychinazolin (162 mg, 76 %).
MS-ESI: 307 [MHf.
lH NMR spektrum: (DMSOd6) 4,0 (s,3H); 6,4 (s, lH);7,0(s, IH); 7,3 (m, 2H); 7,5 (d, IH);7,85 (s, IH); 8,0 (s, IH); 8,35 (s, IH); 9,35 (s, IH); 11,05 (s, IH).
- 125 CZ 303692 BÓ
Tabulka XIV
Příklad číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MH]+ Pozn. R
217 46 35 416 a
218 57 37 482 b °'S^Y h 0
219 37 25 462 c \
220 38 29 418 d
221 10 7 418 e G^
222 94 61 483 f 1 Y
223 56 44 398 g CY
- 126 < / 303692 Bb
a) 7-Hydroxy-4 (indol-6 ylamino)-6—methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 3-( 1,2,3-triazol
1-yl)propan-l-olem (61 mg) (připraveným, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 208) a tak se získá4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(l,2,4-triazol-l-yl)propoxy)chinazolin.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,42 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,42 (s, IH); 7,15 (s, IH); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, IH); 7,75 (s, IH); 7,92 (s, IH); 8,02 (s, IH); 8,2 (s, IH); 8,42 (s. IH); 9,45 (s, 1 H).
b) 7-Hydroxy—4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 3-(l,l-dioxothiomorfolino)-l-propanolem (93 mg) (připraveným, jak popsáno pro výchozí materiál v příklaio du 5) a tak se získá 7-(3-( 1,1-d i oxothiomorfo li no )propoxy )-4-( i ndol-ó-y lam i no)-6—methoxychinazolin.
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (široký s, 4H); 3,12 (široký s, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,42 (s, IH); 7,2 (s, IH); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, IH); 7,9 (s, IH); 8,02 (s, IH); 8,42 (s, IH); 9,48 (s, IH),
c) -Hydroxy-4—(indol-6-y lamí no)—6— methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 3-((4-methyl4//-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propan-l-olem (83 mg) (připraveným, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 212) a tak se získá 4-(indoI-6-ylamino>-6-methoxy-7-(3-((4-methyl-4//!,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propoxy)chinazolin.
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 2,22 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,4 (s, IH); 7,18 (s, IH); 7,3 (m, 2H); 7,53 (d, IH); 7,9 (s, IH); 8,02 (s, IH); 8,42 (s, IH); 8,58 (s, IH);9,45 (s, IH).
d) -Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolÍn (98 mg) reaguje s l-(2-hydroxy25 ethyl)piperídinem (62 mg) a tak se získá 4—(indol-6-ylamino)-ó-methoxy-7-(2-piperÍdÍnoethoxy )c h in azo 1 i n.
'H NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,6 (m, 6H); 2,5 (široký s, 4H); 2,75 (t, 2H); 4,0 (s, 3H);
4,25 (t, 2H); 6,42 (s, IH); 7,2 (s, IH); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, IH); 7,9 (s, IH); 8,02 (s, IH); 8,42 (s, IH); 9,45 (s, IH).
e) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino}-6-methoxychinazolm (98 mg) reaguje s l-(3-hydroxy propyl)pyrrolidinem (62 mg) a tak se získá 4-(indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidinl-ylpropoxy)chinazolin.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok pyrroiídinu (50 g, 0,7 mmol) a 3-chlorpropan-l-olu (66,15 g, 0,7 mmol) v acetonitrilu (I 1) obsahující uhličitan draselný (145 g, 1,05 mmol) se 20 hodin zahřívá při zpětném toku. Po ochlazení se směs filtruje, pevná látka se promyje acetonitrilem a filtrát se odpaří. Zbytek se destiluje při teplotě okolo 130 °C při přibližně 9332,5668 Pa (70 mmHg) a tak se získá l-(340 hydroxypropyl)pyrrolidin (62,1 g, 69 %).
MS-ESI: 130 [MH]+.
'HNMR spektrum: (CDCl3) 1,6-1,8 (m, 6H); 2,55 (široký s, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 5.2 - 5,8 (široký s, IH).
f) 7-Hydroxy—4—(indol-6-ylamino) 6-methoxychinazo!in (98 mg) reaguje s 3-((.V-(2,6dimethyl-4-pyridyl)-jV-methyl)amino)propan-l-olem (93 mg) a tak se získá 7-(3-((7/-(2,6dimethyl 4--pyridyl> .V-methyl)amino)propoxy) 4-(indol-^-\lamino)-6-methox\chinazo!in.
'H NMR spektrum: (DMSO6) 2,08 (m, 2H); 2,22 (s, 6H); 2,95 (s, 3H); 3,6 (t, 2H); 4,05 (s, 3H);
4,15 (t, 2H); 6,35 (s, 2H); 6,42 (s, IH); 7,15 (s, IH); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1 H); 7,92 (s, IH); 8,02 (s, lH);8,4(s, IH); 9,45 (s, IH).
Výchozí materiál se připraví následovně:
- 127Z 203692 36
Roztok 4-chlor-2.6-dimethylpyridinu (2.12 g, 15 mmol) a 3 TiV-methylamino)propan-l-olu (4 g, 45 mmol) obsahující 2N chlorovodík v etheru (10 kapek) se zahřívá I hodinu při 140 VC. Směs se zředí vodou (10 ml) a nalije na suspenzi MgSO4 (125 g) v ethylacetátu (200 ml). Směs se filtruje. Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje s etherem. Pevná látka se odfiltruje a suší ve vakuu a tak se získá 3-((/V-(2,6-dimethyl—4-pyridyl)—A-methyíjarninojpropan-l-ol (1,76 g, 61 %).
MS-EI: 194 [M*]’.
'H NMR spektrum: (CDC13): 1,75 - 1,95 (m, 2H); 2,4 (s, 6H); 3,0 (s, 3H); 3,48 (t, 2H); 3,7 (t, 2H); 6,25 (s, 2H).
g) 7-Hydroxy—4-( i ndo 1—6—y lam i no)—6—methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 3-hydroxymethylpyridinem (63 mg) a tak se získá 4-(indol-6-ylamino)-6-methoxy--7-((3-pyridyl)methoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,02 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,42 (s, IH); 7,22 - 7,4 (m, 3H); 7,5 (m, IH); 7,55 (d, IH); 7,95 (s, IH); 7,97 (d, IH); 8,0 (s, IH); 8,42 (s, IH); 8,6 (d, IH); 8,78 (s, IH); 9,5 (s, IH).
Příklad 224
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 208, reaguje 7—hydroxy—4—(indol—
5- ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg, 0,32 mmol) (připravený, jak je popsáno pro výchozí materiál v příkladu 201), s (£)-4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-olem (68 mg, 0,48 mmol) (připraveným, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 129). Po odpaření frakcí obsahujících očekávaný produkt se zbytek trituruje s izopropanolem (1 ml) obsahujícím 6,2N chlorovodík v izopropanolu (100 μΐ). Po míchání při teplotě okolí po 10 minut se přidá ether (500 μΐ). Sraženina se odfiltruje a několikrát promyje etherem a tak se získá hydrochlorid 4-(indol-5-ylamino)6- methoxy-7~((£)—4-(py rrol idin-l-y l)but-2-en-l-y loxy )ch inazol inu (14 mg, 10 %).
MS-ESI: 430 [MH]’.
H NMR spektrum (DMSOd6) 1,85 - 2,7 (široký s, 4H); 2,95 - 3,1 (široký s, 2H); 3,0 (m, 2H);
3,4 - 3,5 (m, 2H); 3,8 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,8 (d, 2H); 6,0 - 6,3 (m, 2H); 6,5 (s, IH); 7,2 - 7,53 (m, 4H); 7,75 (s, IH); 8,25 (s, IH); 8,8 (široký s, IH).
Příklad 225
Na 7-hydroxy—4-( i ndol-5-y lam i no)-6-methoxychinazolin (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 201) se působí následovně. Po vyčištění chromatografií a odpaření rozpouštědla se zbytek trituruje v roztoku izopropanolu (1 ml) obsahujícím 6,2N chlorovodík v izopropanolu (100 μΐ). Po míchání při teplotě okolí po 10 minut se přidá ether (500 μΐ). Pevná látka se odfiltruje a suší ve vakuu a tak se získá hydrochlorid 7-hydroxy—4-(indol-5-ylamino)-6— inethoxychinazolinu.
Za použití analogického postupu, popsaného v příkladu 224, se hydrochlorid 7-hydroxy-^l·(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolinu použije v syntéze sloučenin popsaných v tabulce XV.
- 128CZ 303692 Ω6
Tabulka XV
Η
Příklad číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MH]+ Pozn. R
225 77 50 483 a
a) Hydrochlorid 7-hydroxy-4—(i ndol-5-y lamí no )-6-methoxy chinazolinů (98 mg) reaguje s 3((JV-(2,6-dimethyl-4-pyrÍdyl)-yV-methyl)amino)propan-l-olem (93 mg) (připraveným, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 222) a tak se získá 7-(3-(( jV~(2,6-d imethy l^t-pyridyl)-yV-methyl)amino)propoxy-M—(indol-5-ylamino)-6-methoxychinazolin.
io 'H NMR spektrum (DMSOd6) 2,2 (m, 2H); 2,5 (2 Široký s, 6H); 3,2 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,52 (s, IH); 6,75 (široký s, IH); 6,9 (široký s, IH); 7,35 (dd, IH); 7,45 (široký s, 2H); 7,5 (d, IH); 7,8 (s, IH); 8,4 (s, IH); 8,75 (s, IH).
Příklad 226
Za použití analogického postupu, popsaného v příkladu 224, reaguje 7-hydroxy-4—(indol-6ylamino)-6-methoxychinazolin (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 217) (98 mg, 0,32 mmol) s 4-{3--hydroxypropyl)morfolinem (70 mg, 0,48 mmol) (připraveným, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 60) a tak se získá hydrochlorid 4-(indol-6-ylamino)-6methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (26 mg, 19 %).
MS-ESI: 434 [MH]\ 'H NMR spektrum (DMSOd6, CF3COOD) 2,35 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,52 (d, 2H);
3,8 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 0,5 H, částečně změněno); 7,3 (d, IH); 7,4 (s, IH); 7.45 (s, IH); 7.65 (d, IH); 7,75 (s, IH); 8,3 (s, IH); 8,75 (s, IH).
Příklady 227 až 229
Za použití analogického postupu, popsaného v příkladu 226, se 7-hydroxy-4-(indol- 6 -ylamino)-6-methoxychinazolin (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 217) použije v syntéze sloučenin uvedených v tabulce XVI.
-129CZ 303692 B6
Tabulka XVI
Příklad číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MHf Pozn. R
227 24 17 441 a
228 14 10 430 b
229 15 10 447 c
a) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxy ehínazolin (98 mg) reaguje s 2-((A'-methyl V-(4-pyridy]))amÍno)ethanolem (73 mg) (EP 0 359 389 Al) a tak se získá hydrochlorid 4— (indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(2-((V-methyl-AL-(4-pyridyl))amino)ethoxy)chinazolinu.
’H NMR spektrum: (DMSOdó) 3,3 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,18 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 6,5 (s, IH);
7,35 (d, IH); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,62 (d, IH); 7,75 (s, 1H); 8,3 (d, 2H); 8,4 (s, IH); 8,75 (s, IH).
b) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s (£)-4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-olem (68 mg, 0,48 mmol) (připraveným, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 129) a tak se získá hydrochlorid 4-(indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-((£)-4-(pyrroli15 din— 1 —yl)but—2-en-l-yloxy)chinazolinu.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8-2,1 (m, 4H); 2,9 - 3,1 (m, 2H); 3,4 - 3,5 (široký s, 2H); 3,87 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4.9 (d, 2H); 6,1 (m, 1H); 6,3 (m, IH); 6,5 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,65 (d, 1II); 7,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
c) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg) reaguje s 1 -(3-hydroxypropylf4—methylpiperazinem (76 mg) (připraveným, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 133) a tak se získá hydrochlorid 4-(indol-6-ylamÍno)—6-methoxy-7-(3-(4-methytpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolinu.
- 130*, 7 303692 Π6
Příklad 230
Za použití analogického postupu, popsaného v příkladu 224, reaguje 7-livdroxv-6- methoxy—4— (2-methylindol-5-ylamino)chinazoIin (102 mg, 0,32 mmol) (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 205) s 1-(3- hydroxypropyl)-2--methylimidazolem (67 mg, 0,48 mmol) (EP 0 060 696 Al) a tak se získá 6-methoxy-7-(3-(2-nnethylimidazol-l-yl)propox\M—(2methylindol-5-ylamino)chinazolin (53 mg, 37 %).
MS-ESI: 443 [MH]+.
'H NMR spektrum (DMSOd6) 2,42 (s, 3H); 2,62 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,35 (t, 2); 6,2 (s, IH); 7,22 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,7 (s, IH); 8,35 (s, IH); 8,75 (s, IH).
Příklady 231 až 235
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 224, se 7-hydroxy-6-methoxy-4(2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (102 mg, 0,32 mmol) (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 205) použije v syntéze sloučenin popsaných v Tabulce XVII.
- i 31 C7. 303692 B6
Tabulka XVII
H i
Příklad Číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MH]+ Pozn. R
231 49 31 497 a
232 25 18 444 b
233 23 15 476 c N'VS^^/
234 33 22 461 d
235 26 19 423 e
a) 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)chinazoIin (102 mg) reaguje s 3((A-(2,6-dimelh\T4 pvridyl)-A'-methyl)amino)propan-l Olem (93 mg) (připraveným, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 222) a tak se získá 7—(3{(,V2.6-dirnethyi—4-pyTÍdyl).V-melhyl )amino)propoxy)—6-inelhoxv—4—(2-methyl indol-5-ylamino)chinazolin.
ίο 'H NMR spektrum: (DMSOdó) 2,2 (m, 2H); 2,4 (s, 6H); 2,45 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,2 (s, IH); 6,72 (široký s, IH); 6,85 (široký s, IH); 7,2 (dd, IH); 7,3 7,4 (m, 2H); 7,62 (s, IH); 8,3 (s, IH); 8,7 (s, IH).
b) 7-Hydroxy-6--methoxy—4-(2-methylindol-5—ylamino)chinazolin (102 mg) reaguje s (£)15 4-(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-olem (68 mg, 0,48 mmol) (připraveným, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 129) a tak se získá 6- methoxy-4-(2-methylindol-5-ylamino)7((Á3 4(pyrrolidin-l-yl)but-2-en-l-yloxy)chinazolin.
- 132 // 303692 Β6 'II NMR spektrum: (DMSOd,) 1,8 - 2.1 (m, 4H); 2.4 (s, 3H); 2,9 - 3.1 (m. 2H); 3,4 - 3,6 (m, 2H); 3,9 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,9 (d, 2H); 6,1 (m, 1 H); 6,2 (s, IH): 6,3 (d, t, IH); 7,2 (m. IH): 7,37 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,32 (s, 111); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H),
c) 7 Hvdroxy-6-metho\y 4-<2-methylindol-5-ylamino)chinazolin (102 mg) reaguje s 3-((4methyl-4//-1,2,4-triazol-3-yI)sulfanyl)propan-l-olem (83 mg) (připraveným, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 212) a tak se získá 6-methoxy—4-(2-methylÍndol-5-ylamino)-7-(3((4-methyl-4//-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,25 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3.65 (s, 3H); 4,05 (s,3H); 4,35 (t, 2H); 6,2 (s, IH); 7,2 (d, IH); 7,35 (s, 1H); 7,37 (d, IH); 7,62 (s, IH); 8,25 (s, IH); 8,75 (s, IH); 8,9 (s, IH).
d) 7-Hydroxy-6-methoxy—4—(2-methylindol-5-ylamino)chinazohn (103 mg) reaguje s l-(3hydroxypropyl)-4-methylpiperazinein (76 mg) (připraveným, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 133) a tak se získá 6—methoxy-4—(2-methylindol-5-ylamino)-7-(3-(4-methylpiperazin-1 -y l)propoxy)chinazolin,
e) 7 -Hydroxy -6-methoxy—4--(2 methy l indol—5-yIamino)chinazolin (102 mg) reaguje s 2—(2methoxyethoxy)ethanolem a tak se získá 6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)—4—(2methylindol-5-ylamino)chinazolin.
'H NMR spektrum: (DMSOd,) 2,45 (s, 3H); 3,28 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 6,2 (s, IH); 7,2 (d, IH); 7,4 (m, 2H); 7,63 (s, IH); 8,28 (s, IH); 8,73 (s, IH).
Příklad 236
Roztok 4 chlor-6- methoxy-7--((l kyanomethylpipcridin—4-yl)methoxy)chinazolinu (200 mg, 0,58 mmol), 5-hydroxy indolu (85 mg, 0,63 mmol) v DMF (3 ml) obsahující uhličitan česný (282 mg, 0,86 mmol) se míchá 90 minut při teplotě 90 °C. Po ochlazení se směs vlije na vodu (25 ml). Sraženina se odfiltruje, suší ve vakuu a Čistí sloupcovou chromatografií s reverzní fází na oxidu křemičitém (kromasil ® C18) eluováním směsí methanol/voda (1% kyselina octová) (1/1). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří a tak se získá 7-((l-kyanomethyl)piperidin-4-ylmethoxy)—4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychÍnazolin (44 mg, 17 %).
MS-EI: 444 [MHf.
lH NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD): 1,7 (m, 2H); 2,15 (d, 2H); 2,2 - 2,35 (m, IH); 3,20 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,62 (s, 2H); 6,5 (s, 0,5H, částečně vyměněno);
7,1 (dd, IH); 7,5 (s, IH); 7,5 - 7,6 (m, 3H); 7,85 (s, 1H); 9,1 (s, IH).
Výchozí materiál se připraví následovně:
K suspenzi hydrochloridu 6 rnethoxy-7-(piperidin—4-ylmethoxy)- 3-((pivaloyloxy)methy]}3,4-dihydrochinazolin—4-onu (34 g, 84 mmol) (připraveného jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 12) ve vodě ochlazené na 0 °C se přidá IN hydroxid sodný, dokud směs nedosáhne pH 8. Roztok se extrahuje trichlormethanem a organická vrstva se suší (MgSO4), filtruje a odpaří a tak se získá 6-methoxy-7-(piperidin-4—yl methoxy )-3-((pivaloy loxy )methyl)-3,4-d ihydrochinazolin—4-on (29 g). K roztoku 6-methoxy-7-(piperidin-4-yImethoxy)-3-((pivaloyloxy)niethyl) 5.4-dihydrochinazolin—4-onu (28,9g, 72 mmol) a vodnému formaldehydu Í2M (11,95 ml, 141 mmol) ve směsi methanol/THF (1/1) (580 ml) se po částech přidá kyanotrihydridoboritan sodný (5,7 g, 86 mmol). Po míchání po 90 minut při teplotě okolí se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu nasyceném amoniakem (500 ml). Směs se míchá 36 hodin při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje se směsí ether/methylenchlorid, filtruje, promyje etherem a suší ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v thionylchloridu (180 ml) a přidá se DMF (1.8 ml). Po míchání po 75 minut při teplotě 80 °C se
- 133 Γ7. 303692 B6 těkavé podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se dvakrát azeotropuje toluenem a pevná látka se rozdělí mezi methy lenchlorid a vodu a pH vodné vrstvy se 2N hydroxidem sodným upraví na 9. Organická vrstva se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu hlinitém, eluováním methylenchloridem a poté směsí methylenchlorid/ethylacetát (70/30, poté 50/50) a poté ethylacetátem a směsí ethylacetát/methanol (80/20) a tak se získá 4-chlor-6-methoxy-7((1-methy lpiperidin—4-yl)methoxv)chinazolin (11,2 g) (identický s výchozím materiálem připraveným v příkladu 10) a 4-chlor-6-methoxy-7-((l-kyanomethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chÍnazolin (2,55 g).
MS-E1: 347 [MHf.
'H NMR spektrum: (DMSOd6): 1,42 (m, 2H); 1,85 (d, 2H); 1,8-1,9 (m, IH); 2,2 (t, 2H); 2,85 (d, 2H); 3,75 (s, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
Příklad 237
Roztok 4-chlor-6_methoxy-7-{(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazo]inu (2 g, 6,22 mmol), (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 10) a 4-fluor~5-hydroxy~2-methylindolu (1,23 g, 7,46 mmol) v DMF (39 ml) obsahujícím uhličitan draselný (1,28 g, 9,33 mmol) se míchá 2 hodiny při teplotě 95 °C. Po ochlazení se těkaví podíly odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem, filtruje a suší ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí methanol/methylenchlorid (1/9) a poté směsí methanol/methanol nasycený amoniakem/methy lenchlorid (20/1/79 a poté 20/5/75). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří. Pevná látka se trituruje s methanolem, filtruje a suší ve vakuu a tak se získá 4-(4-fluoro-2methylindol-5-yloxy)-6~methoxy-7-((l-methylpiperidin~4-yl)methoxy)chinazolin (1,95 g,
%).
MS-EI:451 [MH]+.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6): 1,4 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, IH); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,25 (s, IH); 7,0 (dd, IH); 7,2 (d, IH);
7,4 (s, 1H); 7,62 (s, IH); 8,5 (s, IH).
Elementární analýza: C25H27FN4O3.0,91 methanol.0,08CH2Cl2.0,1H2O
Nalezeno: C, 64,2; H 6,5, N, 11,7
Vypočteno: C, 63,9; H, 6,4, N, 11,5 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku 2-fiuor-4-nitroanisolu (9,9 mg, 58 mmol) a 4-chlorfenoxyacetonitrilu (10,7 g, 64 mmol) v DMF (50 ml) ochlazenému na -15 °C se přidá Zerc-butoxid draselný (14,3 g, 127 mmol) v DMF (124 ml). Po míchání po 30 minut při -15 °C se směs vlije na ochlazenou IN kyselinu chlorovodíkovou. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje IN hydroxidem sodným, solankou, suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií eluováním methylenchloridem. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu (180 ml) a kyselině octové (24 ml) obsahující 10% palladium na aktivním uhlí (600 mg) a smě se 2 hodiny hydrogenuje při tlaku 0,3 MPa. Směs se filtruje a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí a
- 134< 7 303692 R6 promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a poté solankou, suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi eluováním methylenchloridem a tak se získá směs 4tluor-5 -methoxyindolu a 6-fluor-5-methoxyindolu (5,64 g, 59 %) v poměru /2.
'H NMR spektrum: (DMSOdfi): 3,85 (s, 3H); 6,38 (s, IH, 6-fluor); 6,45 (s, IH, 4-fluor); 6.9 7,4 (m,3H).
Roztok 4-fluor-5-methoxy indolu a 6-fluor-5-methoxyindolu v poměru 1/2 (496 mg, 3 mmol), di-řerc-butylkarbonátu (720 mg, 3,3 mrnoi) v acetonitrilu (12 ml) obsahujícím DMAP (18 mg, 0,15 mmol) se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, poté vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří a tak se získá směs 4-fluor-5-methoxy-l-/erc-butoxykarbonylindolu v poměru 1/2 (702 mg, 88 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd„): 1,65 (s, 9H); 3,9 (s, 3H); 6.6 (d, IH, 6-fluor); 6,72 (d, IH, 6fluor); 7,2 (t, IH, 6-fluor); 7,4 (d, IH, 4-fluor); 7,62 (d, IH, 6-fluor); 7,68 (d, IH, 4-fluor); 7,78 (s, IH, 4-fluor); 7,85 (s, IH, 6-fluor).
K roztoku 4-fluor-5-methoxy-l-Zcrc-butoxykarbonylindolu a 6-fluor-5-methoxy-l-Zercbutoxykarbonyiindolu v poměru 1/2 (8,1 g, 30,5 mmol) v THF (100 ml) ochlazenému na -65 °C se přidá íerc-butyllithium (1,7M) (23 ml, 35,7 mmol). Po míchání při -70 °C po 4 hodiny se přidá methy (jodid (8,66 g, 61 mmol) a směs se zahřeje na teplotu okolí. Přidá se voda a směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší (MgSOfl a odpaří se a použije se přímo v dalším postupu.
Surový produkt se rozpustí v methylenchloridu (100 ml) a přidá se TFA (25 ml). Po hodinovém míchání při teplotě okolí se těkavé podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a organická vrstva se promyje IN hydroxidem sodným, poté vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi, eluováním směsí ethylacetát/petrolether (3/7) a tak se získá 6-fluor-5-methoxy-2-methylindol (0,8 g, 48 %).
6-fluor-5—methoxy-2-methyl indol:
MS-ESI: 180 [MH]+.
'H NMR spektrum: (DMSOdó): 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,05 (s, IH); 7,1 (s, IH); 7,12 (s, 1H);
10,8 (s, IH).
4—fl uor-5-methoxy-2-methy 1 indol:
MS-ESI: 180 [MH]/ 'H NMR spektrum: (DMSOdé): 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,15 (s, IH); 6,9 (t, IH); 7,05 (d, IH); 11,0 (s, IH).
K roztoku 4-fluor-5-methoxy-2-methylindolu (709 mg, 3,95 mmol) v methylenchloridu (9 ml) ochlazeném na -30 °C se přidá roztok bromidu boritého (2,18 g, 8,7 mmol) v methylenchloridu (1 ml). Po hodinovém míchání při teplotě okolí se směs vlije na vodu a zředí methylenchloridem. pH vodné vrstvy se upraví na 6. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, solankou, suší (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi, eluováním směsí ethylacetát/petrolether (3/7) a tak se získá 4-fluor-5-hydroxy-2-m ethyl indol (461 mg, 70 %).
MS-ESI; 166 [MH]’.
'H NMR spektrum: (DMSOd6): 2.35 (s, 3H); 6,05 (s, IH); 6,65 (dd, IH); 6,9 (d, IH); 8,75 (s, IH); 10,9 (s, IH).
,3C NMR spektrum: (DMSOd6) 13,5; 94,0; 106,0; 112; 118,5 (d); 132 (d); 136 (d); 136,5 (d);
142,5 (d).
Alternativně je možno připravit 4-fluor-5-hydroxy-2-methyl indol následovně:
- 135 CZ 303692 36
K suspenzi hydridu sodného (5,42 g, 226 mmol) (předem promytému pentanem) v THF (100 ml) ochlazeném při 10 °C se přidá ethylacetoacetát (29,4 g, 226 mmol), přičemž se teplota udržuje na teplotě pod 15 °C. Po dokončení přidávání se směs dále míchá 15 minut a ochladí se na 5 °C. Přidá se roztok 1,2,3-trifluor-M-nitrobenzenu (20 g, 113 mmol) v THF (150 ml) přičemž se teps lota udržuje pod 5 °C. Směs se poté zahřeje na teplotu okolí a míchá 24 hodin. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2N vodnou kyselinu chlorovodíkovou.
Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se rozpouští v koncentrované kyselině chlorovodíkové (650 ml) a kyselině octové (600 ml) a směs se 15 hodin zahřívá při zpětném toku. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se io rozdělí mezi vodný hydrogenuh lič itan sodný (5%) a ethylacetát. Organická vrstva se promyje hydrogenuhličitanem sodný, vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí ethylacetát/petrolether (75/25) a tak se získá 3-acety 1methyl-l,2~difluor-4-nitrobenzen (17,5 g, 72 %).
'H NMR spektrum: (CDCld3): 2,4 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,25 (dd, IH); 8,0 (dd, IH).
Roztok 3-acetylmethyl-l,2-difluor-4~nitrobenzenu (500 mg, 2,3 mmol) v methylenchloridu (5 ml) obsahující montmorilonit K10 (1 g) a trimethylorthoformiát (5 ml) se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Pevná látka se filtruje, promyje methylenchloridem a filtrát se odpaří a tak se získá l,2-difluor-3-(2,2-dÍmethoxypropyl)-M-nitrobenzen (534 mg, 88 %).
lH NMR spektrum: (DMSOd6): 1,2 (s, 3H); 3,2 (s, 6H); 3,52 (s, 2H); 7,18 (dd, lH);7,6(m, IH).
K roztoku benzylalkoholu (221 mg, 2,05 mmol) v DMA (1,5 ml) se přidá 60 % hydrid sodný (82 mg, 2,05 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Přidá se roztok l,2-difluor-3(2,2—dimethoxypropyl)—4—nitrobenzenu (534 mg, 2,05 mmol) v DMA (1,5 ml) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolí. Směs se zředí IN kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se odpaří a zbytek se rozpustí v THF (2 ml) a přidá se 6N kyselina chlorovodíková (0,3 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Pevná látka se trituruje s etherem, filtruje, promyje se etherem a suší se ve vakuu a tak se získá 3-acetylmethy 1-1 -benzyloxy-2-fluor—4-nitrobenzen (350 mg, 56 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6): 2,35 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 7,0 (dd, IH); 7,32 - 7,5 (m, 5H); 8,0 (dd, IH).
Roztok 3-acetylmethyl-l-benzyloxy-2-fluor-4-nitrobenzenu (300 mg, 0,99 mmol) v ethanolu (10 ml) a kyselině octové (1 ml) obsahující 10% palladium na aktivním uhlí (30 mg) se hydrogenuje 2 hodiny při tlaku 0,2 MPa. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a organická vrstva se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a odpaří se a tak se získá 4-fluor-5-hydroxy-2~m ethyl indol. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí ethylacetát/petrolether (3/7) a tak se získá 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindol (63 mg, 30%).
Analytická data jako shora.
Alternativně je možno připrav Ít4 fluor-5-methoxy-2- methyl indol následovně:
Roztok methoxidu sodného (čerstvě připraveného ze sodíku (1,71 g) a methanolu (35 ml)) se přidák roztoku l,2-difluor-3-(2,2-dimethoxypropyl)-4-nitrobenzenu (16,2 g. 62 mmol) (připravenému, jak popsáno shora) v methanolu (200 ml) ochlazeném na 5 °C. Směs se ohřeje na teplotu okolí a míchá se 3 dny. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a
2N kyselinu chlorovodíkovou (1 ml). Organická vrstva se koncentruje na celkový rozsah 100 ml a přidá se THF (100 ml) a 6N kyselina chlorovodíková (25 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu.
Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí
- 136 '7. 303692 B6 sloupcovou chromatografií eluováním směsí ethyl acetát/petrolether (3/7) a tak se získá 3 acctylmcthyl-2-fluor-I-methoxy—4-nitrobenzen (12,7 g, 90 %).
MS-ESI: 250 [MNaf.
!H NMR spektrum: (CDCb): 2,38 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 8,05 (d, i H).
K roztoku 3-acetylmethy 1-2-fiuor -l methoxy—l-nitrobenzenu (11,35 g, 50 mmol) v acetonu (200 ml) se přidá 4M vodný octan amonný (700 ml) a po kapkách se přidá roztok chloridu titanitého (15% ve vodě, 340 ml). Směs se míchá 10 minut při teplotě okolí a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje 0,5N vodným hydroxidem sodným a poté vodou, solankou, suší se (MgSO4) a těkavé podíly se odstraní ve vakuu.. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním methylenchloridem a získá se 4-ťluor-5-methoxy-2-methylindol (8,15 g, 90 %).
'HNMR spektrum: (DMSO): 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,1 (s, IH); 6,85 (dd, IH); 7,02 (d, IH).
Štěpení 4—fluor-5-methoxy-2-methylindolu bromidem boritým, kterým se získá 4-fluor-5-hydroxy-2-methyÍindol, je popsáno shora.
Příklad 238
Za použití analogického postupu, popsaného v příkladu 237, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3piperidinopropoxy)chinazolin (1,65 g, 4,89 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 67) s 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindolem (970 mg, 5,88 mmol) (připraveným, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 237) a tak se získá 4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-ó-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (1,9 g, 83 %).
MS-ESI: 465 [MHf.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (široký s, 2H); 1,5 (m, 4H); 1,95 (m, 2H); 2,25 - 2,5 (m, 6H);
2,45 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, IH); 7,0 (dd, IH); 7,15 (d, IH); 7,4 (s, 1 H); 7,6 (s, IH); 8,5 (s, IH).
Příklad 239
Za použití analogického postupu, popsaného v příkladu 237, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin (106 mg, 0,30 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 176) s 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindolem (60 mg, 0,36 mmol)
- 137C/ 303692 86 (připraveným, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 237) a tak se získá 4-(4-fluor-2 methyl i ndo 1-5-y Ioxy )--6—methoxy-7(3<4-met hyl piperazi n- l-yl)propoxy)ch ínazolin (100 mg. 70 %).
MS-ESI: 480 [MH]+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,0 (t, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,2 - 2,6 (m, 10H); 4,02 (s, 3 H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, IH); 7,0 (dd, IH); 7,18 (d, IH); 7,4 (s, lH); 7,62 (s, IH); 8,5 (s, IH).
Příklad 240
Za použití analogického postupu, popsaného v příkladu 237, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3(pyrrolidin-1—yl)propoxy)chinazolin (2 g, 6,22 mmol) (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 9) s 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindolem (1,23 g, 7,46 mmol) (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 237) a tak se získá 4-(4-fluor-2-methylÍndol-5— yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (1,41 g, 50 %).
MS-ESI: 451 [MH]+.
H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (široký s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,5 (široký s, 4H);
2,6 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, IH); 7,2 (d, IH); 7,4 (s, IH); 7,6 (s, IH); 8,5 (s, IH).
Elementární analýza: C25H27FN4O3.l,08 H2O. 0,16 methanol
Nalezeno: C, 63.3; H, 6,4; N, 11,9
Vypočteno: C, 63,6; H, 6,3; N, 11,8 %
Příklad 241
Roztok 4—chlor-6--methoxy-7-( l-( 1 -methylpiperidin-M-yl)ethoxy)chinazolinu (300 mg, 0,9 mmol) a 4-fluor-5-hydroxyindolu (162 mg, 1 mmol) (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242) v DMF (4,5 ml) obsahující uhličitan draselný (185 mg, 1,3 mmol) se míchá 1 hodinu při 90 °C. Po ochlazení se směs filtruje a pevná látka se promyje DMF. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí, eluováním methy lenchloridem a následně směsí methanol/methylenchlorid (1/99) a poté směsí methanol nasycený amoniakem/methylenchlorid (2/98). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří. Pevná látka se trituruje s etherem, filtruje, promyje se etherem a suší se ve vakuu a tak se získá 4-{4-fluorindol-5—yloxy)-6-methoxy-7-(2-(l-methyIpiperidin—4-yl)ethoxy)chinazolin (282 mg, 69 %).
MS-ESI: 451 [MH]\ 'HNMR spektrum: (DMSOdň) 1,2 - 1,3 (m, 2H); 1,4- 1,55 (m, IH); 1,7- 1,9 (m, 6H); 2,15 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,55 (s, IH); 7,1 (dd, IH); 7,3 (d, IH); 7,4 (s, IH); 7,5 (s, IH); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,5 (s, 1H).
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku 4-<2 hydroxyethylf-l-O-6'r<>-butoxykarbonyl)piperidinu (12,9 g, 56 mmol) (připravenému, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 126) v /erc-butylmethyletheru (120 ml) obsahujícímu l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (9,8 g, 87 mmol) ochlazený na -5 °C se po kapkách
- 138 CZ 303692 Bó přidá roztok tosylchloridu (14,5 g, 76 mmol) v terč butylmethyletheru (120 ml), přičemž se teplota udržuje pod 0 °C. Po dokončení přidávání se směs ohřeje na teplotu okolí a míchá 1 hodinu. Směs se nalije na petrolether (240 ml). Sraženina se filtruje a promyje petroletherem. Filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí v etheru. Etherová vrstva se promyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, následně nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší se (MgSO4) a odpaří se a tak se získá 4-(2—(4—methy 1 fenyIsulfonyloxy)ethyl)-l-řerc-butoxykarbonylpiperidin (20,9 g, 97 %).
'H NMR spektrum: (CDCb): 0,95 - 1,05 (m, 4H); 1,45 (s, 9H); 1,4- 1,6 (m, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,62 (t, 2H); 3,9 - 4,1 (m, 2H); 4,1 (t, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H).
Suspenze 7-hydroxy-6—methoxy—3—((pivaloy]oxy)methy!)- 3,4 -<iihydrochinazolin^í onu (7 g, 23 mmol) (připravenému, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 12) 4-(2-(4-methylfenylsulfonyloxy)ethyl)-l-/erc-butoxykarbonylpiperidinu (11,4 g, 30 mmol) v DMF (70 ml) obsahujícím uhličitan draselný (6,32 g, 46 mmol) se míchá 3 hodiny při 100 °C. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Pevná látka se trituruje s pentanem, filtruje se a suší se ve vakuu a tak se získá 7-(2-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy)-6methoxy-3-{(pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-^—on (10,5 g, 88 %).
MS-ESI: 540 [MNaf.
‘HNMR spektrum: (CDCb): 1,2 (s, 9H); 1,15 - 1,25 (m, 2H); 1,48 (s,9H); 1,65- 1,75 (m, 1 H);
1,7 (d, 2H); 1,9 (dd, 2H); 2,72 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,0 - 4,2 (m, 2H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H);7,65 (s, IH); 8,2 (s, IH).
Roztok 7-(2—(1-řerc-butoxy karbony lpiperidin—4-yl)ethoxy)-6—methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4—dihydrochinazolin-4-onu (10,5 g, 20 mmol) v methylenchloridu (100 ml) obsahujícím TFA (25 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Přidá se voda (50 ml) a methylenchlorid (100 ml) a pH vodné vrstvy se pevným hydrogenuhličitanem sodným upraví na 8. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem a pevná látka se filtruje a suší ve vakuu a tak se získá 7-(2-(piperidin-4-yl)ethoxy)—6methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,3 g, 100%).
’H NMR spektrum: (CDCb): 1,2 (s, 9H); 1,65 (m, 2H); 1,9 (široký s, 2H); 1,8 - 1,9 (m, IH); 2,0 (d, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,45 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, IH); 7,65 (s, IH);
8,2 (s, IH).
K roztoku 7—(2-(píperidÍn^4—yl)ethoxy)—6—methoxy—3-{(pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin—4—onu (60 ml) se přidá 37% vodný formaldehyd (2,2 ml; 28,9) a následně kyselina octová (990 μΙ; 17,3 mmol). Po částech se přidá triacetoxyhydridoboritan sodný (4,6 g,
21,6 mmol). Po míchání po 1 hodinu při teplotě okolí se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu (50 ml) a methylenchloridu (50 ml). pH vodné vrstvy se upraví na 7. promyje se vodou, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Pevná látka se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vakuu a tak se získá 7-(2-( 1 -methylpiperidin—4-yl)ethoxy)6-methoxy-3-<(pivaloyloxy)methyl) 3.4-dihydrochinazolin^!-on (4,2 g, 68 %).
MS-ESI: 432 [MH]'.
'H NMR spektrum: (CDCb): 1,22 (s, 9H); 1,68 (široký s, 3H); 1,9 (m, 4H); 2,32 (široký s, 2H);
2.52 (s, 3H); 3,18 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7.1 (s, IH); 7,65 (s, 1 H); 8,2 (s, 2H).
Roztok 7—(2—(l-methy lpíperidin-4-yl)ethoxy)—6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin--4-onu (4,2 g, 9,7 mmol) v methanolu nasyceném amoniakem (150 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem. Pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu a tak se získá 7-(2-( 1-methylpiperiJin 4-yl)ethoxy)—6-methoxy-3,4—dihydrochinazolin—4-on (3,12 g, 100 %).
MS-ESI: 318 [MH]\
-139CZ 303692 B6 'H NMR spektrum: (CDClj: 1,3 (m. 2H); 1,58 (široký s. IH); 1,72 (dd, 2H); 1.8 (d, 2H); 2, (s, 3H); 2,2 - 2,45 (m, 2H); 3,0 (široký s, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,15 (s, IH); 7,45 (s, 1 H>: 8,0 (s,lH).
Roztok 7-(2-( 1 -methylpiperidin—4-y l)ethoxy)-6-methoxy-3,4—dihydrochinazolin—4-onu (3,1 g, 9,8 mmol) v thionylchloridu (40 ml) obsahujícím DMF (400 μϊ) se 4 hodiny zahřívá při zpětném toku. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu a pH vodné vrstvy se upraví na 11 pevným hydrogenuhličitanem sodným a vodným amoniakem. Organická vrstva se odstraní, suší (MgSOJ a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje, promyje se etherem a suší se ve vakuu a tak se získá 4-chlor-6-methoxy7-(2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin (1,83 g, 54 %).
MS—ESI: 336 [MH]+.
'H NMR spektrum: (CDClj: 1,4-1,7 (m, 3H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (dd, 2H); 2,05 (t, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 8,88 (s, IH).
Příklad 242
Roztok 4-chlor-ó-methoxy-7-((l-methylpiperidin-A-yl)methoxy)chinazolinu (213 mg,
0,662 mmol) (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 10) a 6-fluor-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol) v DMF (3 ml) obsahujícím uhličitan draselný (137 mg, 0,994 mmol) se 3,5 hodiny míchá při teplotě 95 °C. Po ochlazení se směs nalije na vodu. Směs se filtruje a pevná látka se promyje vodou. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu. Organická vrstva se suší (MgSOJ a odpaří. Zbytek se trituruje ve směsi ether/ethylacetát a pevná látka se odfiltruje a suší ve vakuu a tak se získá 4-(6-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(1-methylpíperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (135 mg, 46 %),
MS-ESI: 437 [MHf.
'H NMR spektrum (DMSOd6) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7- 1,9 (m, IH); 2,17 (s,3H); 2,8(d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,48 (široký s, IH); 7,38 (d, IH); 7,4 (s, IH); 7,42 (t, IH); 7,58 (d, IH); 7,6 (s, IH); 8,5 (s, IH).
Elementární analýza: C24H25FN4O3,0,4 H2O
Nalezeno: C, 65,0; H, 5,8; N, 12,7
Vypočteno: C, 65,0; H, 5,9; N, 12,6 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 2-fluor-4-nitrofenolu (15 g, 95,5 mmol) a benzylbromidu (18 g, 105 mmol) v acetonu (125 ml) obsahující uhličitan draselný (26,5 g, 190 mmol) se zahřívá za zpětného toku 2 hodiny. Těkavé podíly se odstraní a zbytek se rozdělí mezi 2N kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, solankou, suší se (MgSO4) a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Pevná látka se trituruje s petroletherem a tak se získá 2-fluor—1-nitrobenzyloxybenzen (23 g, 97 %).
'H NMR spektrum (CDC13) 5,3 (s, 2H); 7,1 (t, IH); 7,35 - 7,55 (m, 5H); 8,0 (m, 2H).
K roztoku /erc-butoxidu draselného (1,72 g, 15,4 mmol) v DMF (15 ml) ochlazenému na -30 °C se po kapkách přidá roztok 2 fluor—1—nitrobenzyloxybenzenu (1,73 g, 7 mmol) a 4-chlorfenoxyacetonitriíu (1,29 g, 7,7 mmol), přičemž se teplota udržuje pod -25 °C. Po dokončení přidávání se směs míchá 30 minut při teplotě -20 °C a poté se vlije do směsi studené IN kyseliny chlorovodíkové a etheru. Organická vrstva se oddělí, promyje IN hydroxidem sodným a poté vodou a solankou a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí methy lenchlorid/petrolether (3/1) a tak se získá směs 3-kyanotnethyl-2-fluor—I-nitrobenzyloxybenzenu a 5 kyanomethyl-2-fluor T-nitroben/yloxybenzenii (1,2 g, 60%).
- 140 1 / 303692 36 'Η NMR spektrum: (DMSOd,,) 4,22 (s, 2H, 3-kyanomethylizomer): 4.3 (s, 2H, 5-kyanomethyl izomer); 5,32 (s, 2H, 5-kyanomethylizomer); 5,36 (s, 2H, 3-kyanomethylizomer); 7,3 - 7,7 (m. 6H); 8,1 (d, IH, 3-kyanomethylizomer); 8,2 (d, IH. 5-kyanomethylizomer).
Roztok směsi 3-ky an om ethy l-2-tl u or—4-n i t roben zv loxy benzenu a 5-kyanomethyl-2-fluor-4nitrobenzyloxybenzenu (23 g, 80,4 mmol) v ethanolu (220 ml) a kyselině octové (30 ml) obsahující 10% palladium na aktivním uhlí (600 mg) se hydrogenuje při tlaku 0,3 MPa, dokud se nezastaví sorpce vodíku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití aparatury Prochron/, eluováním směsí methylenchlorid/petrolether (20/80) io a tak se získá 4-fluor-5-hydroxyindol (2,48 g) a 6-fluor-5-hydroxyindol (3,5 g).
4-fluor-5-hydroxyindol:
' H NMR spektrum (DMSOdň) 6,25 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,2 (dd, 1H); 9,0 (široký s, IH).
Příklad 243
Roztok 4-chlor 6 methoxy-7-((l-methylpiperidin—4-yl)methoxy)chinazolinu (213 mg,
0,662 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 10) a 4—fluor-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242) v DMF (3 ml) obsahujícím uhličitan draselný (137 mg, 0,994 mmol) se míchá 3 hodiny při teplotě 95 °C. Po ochlazení se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří. Zbytek se trituruje ve studeném etheru. Pevná látka se odfiltruje a suší ve vakuu a tak se získá 4-(4-fluorindoi-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chmazo!in (77 mg, 26 %).
MS-ESI: 437 [MH]\ 'H NMR spektrum (DMSOdó) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7-1,95 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,55 (s, IH); 7,1 (t, IH); 7,3 (d, IH); 7,4 (s, 1H);
7,48 (t, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementární analýza: C24H25FN4O3.0,4 H2O Nalezeno: C, 64,8; H, 5,8; N, 12,6
Vypočteno: C, 65,0; H, 5,9; N, 12,6 %
Příklad 244
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolinu (282 mg,
0,662 mmol), 6-fluor-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol) (přípraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242) v DMF (3 ml) obsahujícím uhličitan draselný (137 mg, 0,994 mmol) se zahřívá 3 hodiny při teplotě 95 °C. Po ochlazení se zbytek vlije do vody (12 ml) a pH se upraví na 8. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí preparativní sloupcovou chromatografií na C18 a oxidu křemičitém, eluováním 60% methanolem ve vodném uhličitanu amonném (2 g uhličitanu amonného/litr nasycený CO2). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří.
- 141 tv 303692 36
Zbytek se trituruje s etherem a pevná látka se filtruje, suší se ve vakuu a tak se získá 4-(6-fluorindol-5-yioxy)~6“methoxy-7-(3-{4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin (147 mg, 48 %). MS-ESI: 466 [MHf.
'HNMR spektrum (DMSOd6, CF3COOD) 2,3 -2,4 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 3,21 -3,9 (m, 8H); 3,5 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,52 (d, IH); 7,45 (d, IH); 7,48 (s, IH); 7,6 (s, IH); 7,65 (d, IH);
7,82 (s, IH); 9,0 (s, IH).
Elementární analýza: C2iH28FN5O3.0,9 H2O Nalezeno: C, 62,1; H, 6,4; N, 14,2
Vypočteno: C, 52,3; H, 6,2; N, 14,5 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
K suspenzi 7-hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin—4-onu (29 g, 94,7 mmol) (připraveného, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 12) v methylenchloridu (280 ml) ochlazené na 5 °C se po kapkách přidá trifenylfosfin (37,1 g, 141,6 mmol) a poté 3-brom-1-propanol (12,8 ml, 141,6 mmol) a diethylazodikarboxylát (2,4 ml, 141,6 mmol).
Po dvouhodinovém míchání při teplotě okolí se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí methylenchlorid/methanol (98/2). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří a pevná látka se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vakuu a tak se získá 7-( 3-brom propoxy )-6-methoxy-3-{( piva loy 1 oxy)2« methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (37,22 g, 92 %).
MS-ESI: 427 - 429 [MHf 'H NMR spektrum (DMSOd6) 1,18 (s, 9H); 2,32 (m, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,28 (t, 2H);
5,95 (s, 2H); 7,2 (s, IH); 7,5 (s, IH); 8,4 (s, IH).
Suspenze 7-(3-brompropoxv)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4—dihydrochinazolin—4onu (36,7 g, 86 mmol) v 1-methylpiperazinu (370 ml) se míchá 90 minut při teplotě 100 °C. Po odstranění těkavých podílů ve vakuu se zbytek rozdělí mezi methy lench lorid a vodný chlorid amonný. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Pevná látka se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vakuu a tak se získá
7-(3-( 4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)-6~methoxy-3“{(piva1oyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolinyl—on (31,9 g, 83 %).
MS-ESI: 447 [MHf.
'H NMR spektrum (DMSOd6, CF3COOD) 1,15 (s, 9H); 2,25 (t, 2H); 2,5 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,2 - 4,0 (m, 8H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,22 (s, IH); 7,55 (s, IH); 8,6 (s, IH).
Suspenze 7-(3-(4-methylpiperazÍn-l-yl)propoxy)-6—methoxy-3—((pivaloy loxy )methy 1)-3,4dihydrochinazolin^l-onu (31,8 g, 71,3 mmol) v methanolu nasyceném amoniakem se přes noc míchá při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Pevná látka se trituruje s etherem obsahujícím okolo 10 % methylenchloridu, filtruje se, promyje se etherem obsahujícím okolo
10% methylenchloridu a suší se ve vakuu a tak se získá 7-(3-(4-methyIpiperazin-l-yl)propoxy)-6~methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (22,63 g, 95 %).
MS-ESI: 333 [MHf.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,92 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,2 - 2,5 (m, 10H); 3,88 (s, 3H); 4,15 (t,2H); 7,1 (s, IH); 7,45 (s, 1H); 7,98 (s, IH).
Rozto k 7—( 3-(4-methy 1 p i pe razí η-1 -y 1 )propoxy )-6-m ethoxy-3,4-d i h y d roch i n azo 1 i n—4-on u (22,6 g, 68 mmol) v thionylchloridu (300 ml) obsahujícím DMF (5 ml) se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se dvakrát azeotropuje toluenem. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a přidá se voda. Směs se ochladí na 0 °C a pH vodné vrstvy se pevným hydrogenuhličitanem upraví na 7 a poté zvýší na 10 s 6N hydroxidem sodným. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje solankou, suší se (MgSO4), filtruje se a těkavé podíly se odstraní ve
- 142 ( / 303692 B6 vakuu. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vakuu a tak se získá 4 ehlor-6-metho\y-7-(3 -<4-methy lpiperazin- l \ l)propo\\ )chinazolin (16,3 g, 68 %). MS-ESI: 351-353 [MHf.
!H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,98 (t, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,45 (t, 2H); 2,22 - 2.5 (m, 8H): 4,05 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,4 (s, 3H); 7,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
Příklad 245
H
Za použití analogického postupu, který'je popsán v příkladu 243, reaguje 4-chlor-6-methoxy—7(3-(pyrrolidin— l-yl)propoxy)chinazolin (213 mg, 0,662 mmol) (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 9) s 6-fluor-5-hydroxyindolem (120 mg, 0,794 mmol) (připraveným, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242) v DMF (3 ml) obsahujícím uhličitan draselný (137 mg, 0,993 mmol) a tak se získá 4-(6—fluorindo 1-5-y loxy)—6—methoxy-7-(3-( pyrro lidin-l-yl)propoxy)chinazolin (154 mg, 53 %).
MS-ESI: 437 [MH]*.
'H NMR spektrum: (DMSOd„) 1,7 - 1,8 (m, 4H); 2,0 - 2,1 (m, 2H); 2,48 (široký s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, IH); 7,4 (d, 1H); 7,45 (t, IH); 7,6 (d, IH); 7,62 (s, IH); 8,52 (s, IH).
Elementární analýza: C24H25HN4O3.0,2 H2O
Nalezeno: C, 65,4; H, 6,0; N, 12,9
Vypočteno: C, 65,5; H, 5,8; N, 12,7 %
Příklad 246
K roztoku 6—methoxy-4-(2—methy li ndol-5-y loxy )-7-( piperidin-4-y lmethoxy)ch i nazol inu (500 mg, 1,2 mmol) (připraveného, jak popsáno v příkladu 70) v methanolu (11,5 ml) obsahujícím jodid draselný (99 mg, 0,6 mmol) se přidá hydrochlorid 4—(2—chlorethyljinorfoiinu (134 mg, 0,72 mmol) a poté hydrogenuhličitan sodný (151 mg, 1,8 mol). Po hodinovém míchání za zpětného toku se přidá hydrochlorid 4-(2-chlorethyl)morfolinu (134 mg, 0,72 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (151 mg, 1,8 mmol). Po míchání po 1 hodinu při zpětném toku se směs ochladí a sraženina se filtruje, promyje methanolem a vodou a suší se nad oxidem fosforečným a tak se získá 6-methoxy—4-(2-methylindo1-5-yloxy)-7-( l-(2-morťolinoethyl)piperidin-4-\ loxy)ehínazolin (470 mg, 73 %).
MS-ESI: 532 [MH]’.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1.45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7- 1,9 (m, IH); 2,0(t,2H); 2,3 -2.45 (m, 8H); 2,4 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 3,6 (t, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,08 (d. 2H); 6.18 (s, IH); 6.9 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,05 (s, 1H).
Elementární analýza: C30H37H37N5O4.0,6.H2O.0,6 methanol
Nalezeno: C, 65,3; H, 7,1; N, 12,6
Vypočteno: C, 65,4; H, 7,3; N, 12,5 %
- 143 CZ 303692 136
Příklad 247
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolÍdin-l-yl)propoxy)chinazolinu (1,76 g, 5,47 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 9), 4-fluor-5-hydroxy indolu (0,992 g, 6,57 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242) v DMF (25 ml) obsahujícím uhličitan draselný (1,14 g, 8,21 mmol) se 1 hodinu zahřívá při 95 °C. Po ochlazení se io směs filtruje a promyje DMF. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí methanol/methylenchlorid (1/9 a následně směsí methanol/methanolchloríd/methanol (obsahující amoniak) (16/80/4). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří.
Zbytek se znovu čistí sloupcovou chromatografií, eluováním s gradientem směsi methy lenchlorid/methanol (80/20 až 40/60). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří.
Zbytek se trituruje ve studeném methanolu a pevná látka se filtruje, promyje etherem a suší ve vakuu a tak se získá 4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (1,24 g, 52 %).
MS-ESI: 437 [MHf.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (široký s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,45 (široký s, 4H); 2,6 (t, 2H);
4,05 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,58 (s, IH); 7,1 (t, 2H); 7,35 (d, IH); 7,4 (s, IH); 7,5 (t, IH); 7,65 (s, 1H); 8,52 (s, IH).
Elementární analýza: C24H25FN4O3.0,19 methanol. 0,17 H2O Nalezeno: C, 65,3; H, 5,9; N, 12,6
Vypočteno: C, 65,2; H, 5,9; N, 12,6 %
Příklad 248
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (222 mg, 0,662 mmol) (pripra30 ven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 67) a 6-fluor-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol) (připraveného, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242), v DMF (3 ml) obsahujícím uhličitan draselný (137 mg, 0,993 mmol) se zahřívá 3,5 hodiny pri 95 °C. Po ochlazení se směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organické vrstva se promyjí vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a suší se ve vakuu a tak se získá 4-(6-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (139 mg, 46%).
MS-ESI: 451 [MHf.
'H NMR spektrum (DMSOdň) 1,35 - 1,45 (m, 2H); 1,45 - 1,6 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,35 (široký s, 4H); 2,42 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,5 (s, IH); 7,4 (d, IH); 7,42 (s, IH); 7,44 (t, IH);
7,6 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementární analýza: C25H27FN4O3.0,3 H2O Nalezeno: C, 65,9; H, 6,2; N, 12,3
Vypočteno: C, 65,9; H, 6,1; N, 12,3 %
- 144 <?Z 303692 B6
Příklad 249
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 244, se 4-chlor-6-methoxy-7-(3piperidinopropoxy)chinazolin (407 mg, 1,21 mmol) (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 67), 4-fluor-5-hydroxyindol (220 mg, 1,45 mmol) (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242) a uhličitan draselný (251 mg, 1,82 mmol) v DMF (6 ml) zahřívá 90 minut při 95 °C a čistí se a tak se získá 4-(4—fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidiio nopropoxy)chinazolin (367 mg, 67 %).
MS-ESI: 451 [MH]*.
'H NMR spektrum (DMSOd6) 1,35 - 1,45 (m, 2H); 1,55 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,38 (široký s, 4H); 2,45 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,55 (s, IH); 7,12 (dd, IH); 7,32 (d, 1H); 7,4 (s, IH);
7,5 (s, IH); 7,65 (s, IH); 8,52 (s, IH).
Elementární analýza: C25H27FN4O3.0,2 H2O Nalezeno: C, 66.0; H, 6,2; N, 12,4
Vypočteno: C, 66,1; H, 6,1; N, 12,3 %
Příklad 250
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 248, reaguje 4-chlor-ó-methoxy-7(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (268 mg, 0,833 mmol) (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 9) s 6-fluor-5-hydroxy-2-methylindolem (165 mg, 1 mmol) (v DMF (3,5 ml) obsahujícím uhličitan draselný (173 mg, 1,25 mmol) a tak se získá 4-(6-fluor2-methylindol-5-yloxv)-6-mctho\y-7-(3-(pyrTolidin-] -y])propoxy)china/olin (215 mg,
%).
MS-ESI: 451 [MHf.
'H NMR spektrum (DMSOd„) 1,65 - 1,8 (široký s, 4H); 2,02 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,48 (široký s, jo 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,18 (s, IH); 7,25 (d, IH); 7,4 (s, IH); 7,6 (s, IH); 8,5 (s, IH).
Elementární analýza: C25H27FN4O3.0,4 H2O Nalezeno: C, 65,6; H, 6,1; N, 12,2
Vypočteno: C, 65,6; H. 6,1; N, 12,2%
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku 6-fluor-5-methoxy-2-methylindolu (1,23 g, 6,86 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 237) v methylenchloridu (15 ml) ochlazeném na -30 °C se přidá roztok bromidu boritého (3,78 g, 15,1 mmol) v methylenchloridu (2 ml). Po míchání po 90 minut io při teplotě okolí se směs nalije na led a zředí methylenchloridem. pH vodné vrstvy se upraví na 6.
Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí ethylacetát/petro lether (8/2) a tak se získá 6fluor-5-hydroxy-2-methylindol (905 mg, 80 %).
MS-ESI: 166 [MHf.
- 145CZ 303692 B6
Ίΐ NMR spektrum (DMSOd,,) 2,3 (s, 3H); 5,95 (s, IH); 6,9 (d, 111); 7.0 (d, IH); 8.85 (s. 1HL 10,6 (s, IH).
I3C NMR spektrum: (DMSOdJ 13,3; 97,4 (d); 98,3; 105,5; 124,5; 128,8 (d); 135,6; 138,5 (d);
148,3 (d).
Příklad 251
H
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolinu (232 mg,
0,662 mmol) (připraveného, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladech 176 nebo 244) a 4fluor-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol) (připraveného, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242) v DMF (3 ml) obsahujícím uhličitan draselný (137 mg, 1 mmol) se míchá 3 hodiny při teplotě 95 °C. Po ochlazení se zbytek vlije do vody (12 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií na koloně 08 s obrácenými fázemi, eluováním směsí methanol/uhličitan amonný (2 g uhličitan amonný/litr nasycený CO2) (60/40 a následně 70/30). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, suší se (MgSO4) a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a suší se ve vakuu a tak se získá 4-(4-fluorindol-5-yloxy)6-methoxy-7<3-(4-methylpiperazin-lyl)propoxy)chinazolín (130 mg, 42 %).
MS-ESI: 466 [MHf.
'H NMR spektrum (DMSOd6, CF3COOD) 2,3 - 2,4 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,2 - 4,1 (m, 8H); 3,5 (t, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,6 (d, IH); 7,15 (t, IH); 7,38 (d, IH); 7,5 (d, IH); 7,6 (s, IH); 7,82 (s, IH); 8,95 (s, IH).
Elementární analýza: C25H28FN5O3
Nalezeno: C, 64,4; H, 6,1; N, 15,0
Vypočteno: C, 64,5; H, 6,1; N, 15,0 %
Příklad 252
Směs 6-methoxy—4-(2-methylindol-5--yloxy)-7-(piperidin—4-ylmethoxy)chinazoltnu (600 mg,
1,43 mmol) (připraven, jak popsáno v příkladu 70), l-(2-chlorethyl)pyrrolidinu (292 mg, 1,72 mmol) v methanolu (14 ml) obsahující uhličitan sodný (262 mg, 4,3 mmol) a jodid draselný (48 mg, 0,29 mmol) se zahřívá 20 hodin při 50 °C. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC na reverzní koloně 08 s oxidem křemičitým, eluováním směsí methanol/vodný uhličitan amonný (2 g uhličitanu amonného/litr nasycený CCl·) (60/40 a následně 70/30). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem a pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a suší se ve vakuu a tak se získá 6-methoxy—4-(2-methylindol-5-yloxy) -7 (l-(2-(pyrTolidin-l-yl)ethyl)piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (102 mg, 20 %).
MS-ESI: 516 [MHf.
'H NMR spektrum (DMSOd6) 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,6 - 1,75 (m, 4H); 1,8 (d, 2H); 1,7 - 1,9 (m, IH); 1,95 (t, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,4 - 2,5 (m, 5H); 2,95 (d, 2H); 3,35 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1
- 146 CZ 303692 R6 (d, 2H); 6,18 (s, IH); 6.9 (d, IH); 7.25 (s, IH); 7.35 (d. IH); 7.38 (s. IH); 7,6 (s, IH); 8.5 (s. I H): 11,05 (s, IH).
Elementární analýza: CioEbyNsOi.O^ II2O
Nalezeno: C, 68,6; H, 7,2; N. 13,3
Vypočteno: C, 68,7; H, 7,3; N, 13,4 %
Příklad 253
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (110 mg, 0,325 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1) a 6-fluor-5-hydroxyindolu (59 mg, 0,39 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 242) v DMF (1.8 ml) obsahujícím uhličitan draselný (67 mg, 0,487 mmol) se zahřívá 2 hodiny při teplotě 90 °C. Po ochlazení se přidá voda. Pevná látka se oddělí a trituruje s methanolem. Přidá se voda a pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu a tak se získá 4-(6-fluorindol-5-yloxy)-6methoxy-7(3-morfolinopropoxy)chinazolin (55 mg, 41 %).
MS-ESI: 453 [MH]+.
'H NMR spektrum (DMSOd6) 1,95 - 2.05 (m, 2H); 2,45 (široký s, 4H); 2,5 (t, 2H); 3,62 (t, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, IH); 7,4 (d, IH); 7,45 (s, IH); 7,47 (t, 1H); 7,58 (d, IH); 7,62 (s, IH); 8,5 (s, IH).
Elementární analýza: C24H2SFN4O4.0,8 H2O
Nalezeno: C, 61,6; H, 5,5; N, 11,9
Vypočteno: C, 61,7; H. 5,7; N, 12,0 %
Příklad 254
K roztoku 7-hydroxy—4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazoIinu (183 mg, 0,6 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 107), trifenylfosfinu (235 mg, 0,89 mmol) a 4(2-hydroxyethyl)morfolinu (93 mg, 0,72 mmol) v methylenchloridu (4 ml) ochlazeném na 10 °C se přidá d iethy lazod ikarboxy lát (140 μΐ, 0,89 mmol). Po míchání při teplotě okolí po 3 hodiny se směs přes noc ponechá při 5 °C. Směs se vlije na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se methylenchloridem a poté směsí methanol/methylenchlorid (2/98) a následně směsí 3N amoniakální methanol/methylenchlorid (2/98). Frakce obsahující očekávané produkty se spojí a odpaří se a tak se získá 4-ýindol-5-yloxy)-ó-methoxy-7-(2-morfolinoethoxy)chinazolin (137 mg, 55 %).
MS-ESI: 421 [MHf.
'H NMR spektrum (DMSOd6. CF3COOD) 3,30 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,7 - 3,8 (m, 4H); 4,05 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,7 (t, 2H); 6,5 (s, IH); 7,05 (dd, IH); 7,4 - 7,6 (m, 3H); 7,65 (s, IH); 7,82 (s, IH); 9,0 (s, IH).
Příklady 255 až 257
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 254, se 7-hydroxy 4 -{indol -5 yloxy)-6-methoxychinazolin (183 mg, 0,6 mmol) (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 107) použije k přípravě sloučenin v tabulce XVIII.
-147Z 303692 B6
Tabulka XVIII
H
Příklad číslo hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MH]+ R Pozn.
255 123 51 405 cr a
256 124 48 434 i b
257 165 62 448 c
a) 7-1 Iydroxy- 4-(indot-5-yloxyj-ó-methoxychinazolin (183 mg, 0,6 mmol) reaguje s l-(2hydroxyethyl)pyrrolidinem (82 mg) a tak se získá 4-(indol-5-yloxy)—6-methoxy-7-(2-(pyrrolidín— l-yl)ethoxy)chinazolin.
!H NMR spektrum (DMSOd6) 1,72 (široký s, 4H); 2,6 (široký s, 4H); 2,9 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 io (t, 2H); 6,48 (s, lH);7,0(dd, 1); 7,4-7,5 (m, 3H); 7,6(s, lH);8,5(s, IH); 11,3 (široký s, IH).
b) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (183 mg, 0,6 mmol) reaguje s 4-{2hydroxyethyl)-l-methylpiperazinem (103 mg) a tak se získá 4-(indol—5—yloxy)-ó-methoxy-7— (2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum (DMSOd6, CF,COOD) 2,5 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,7 - 3,8 (m, 4H); 4,05 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,7 (t, 2H); 7,05 (dd, IH); 7,45 (s, 1H); 7,5 - 7,6 (m, 2H); 7,65 (s, IH); 7,82 (s, IH); 9,0 (s, IH).
Výchozí materiál se připraví následovně:
2-Bromethanol (2,36 g, 19 mmol) se po kapkách přidá k směsi 1-methylpiperazinu (1,26 g, 13 mmol) a uhličitanu draselnému (5,0 g, 36 mmol) v absolutním ethanolu (150 ml) a směs se 18 hodin zahřívá při zpětném toku. Směs se ochladí a sraženiny se odstraní filtrací a těkavé podíly rozpouštědla se odstraní odpařením. Na zbytek se působí směsí aceton/methylenehlorid, nerozpustné látky se odstraní filtrací a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením a tak se získá
4-(2 · hydroxyethyl)-l-methylpiperazin (870 mg, 48 %) ve formě světle hnědého oleje.
'HNMR spektrum (CDCb) 2,18 (s, 3H); 2,3-2,7 (široký m, 8H); 2,56 (t, 2H); 3,61 (t, 2H).
MS-ESI: 145 [MH]+.
- 148 CZ 303692 B6
c) 7-Hydroxy—4-(indol-5-yloxy)-6-nriethoxychinazolin (183 mg, 0,6 mmol) reaguje s 1-(3-hydroxypropyl)-4-methylpÍperazinem (113 mg) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 133) a tak se získá 4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpÍperazin—1yl)propoxy)chinazolin.
'H NMR spektrum (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,3 - 2,4 (široký s, 4H); 2,5 - 2,6 (m, 4H); 2,8 (t. 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, IH); 7,0 (dd, IH); 7,4 - 7,5 (m, 4H); 7,62 (s, IH); 8,5 (s, IH).
Příklad 258
Roztok (27?>7-( 2-acet oxy-3 -( py rro 1 id i η-1—yl) propoxy )-4-(4-fluor-2-methy li ndo 1-5-y loxy )6-methoxychinazolinu (570 mg, 1,12 mmol) v methanolu nasyceném amoniakem (7 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí methylenchlorid/methanol obsahující amoniak (přibližně 3N) a tak se získá (2/?)-7-(2-hydroxy-3~(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-fiu0r-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (390 mg; 75 %).
MS-ESI: 467 [MH]+.
'H NMR spektrum (DMSOd6, CF3COOD) 1,85 - 2,0 (m, 2H); 2,0 - 2,15 (m, 2H); 2,42 (s, 3H);
3,15 (m, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,32 (d, 2H); 4,4 (m, IH); 7,05 (dd, 1 H);
7,22 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,02 (s, 1H).
Výchozí materiál se připraví následovně:
Suspenze 7-hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,2g, 3,91 mmol) (připraveného, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 12) a (2/?)-(-)-glycidyltosylátu (1,25 g, 5,47 mmol) v DMF (10 ml) obsahujícím uhličitan draselný (1,61 g,
11,7 mmol) se míchá 4 hodiny pri teplotě 60 °C. Po ochlazení se směs filtruje a pevná látka se promyje DMA. Filtrát se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný amoniak. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním ethylacetátem. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří a tak se získá (2/?)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)-6-((pivaloyloxy)methyl)-3,4~dihydroehinazolin—4-όγί (1,21 g, 85 %).
MS-ESI: 363 [MH]+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,12 (s, 9H); 2,75 (m, IH); 2,9 (t, IH); 3,4 (m, IH); 3,93 (s, 3H); 4,0 (dd, IH); 4,52 (dd, IH); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, IH); 7,52 (s, IH); 8,35 (s, IH).
Roztok (2/?)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl-3,4-dihydrochÍnazolin—4-onu (1,1 g, 3 mmol) a pyrrolidinu (216 mg, 3 mmol) v trichlormethanu (15 ml) se 11 hodin zahřívá při zpětném toku. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí methylenchlorid/methanol (85/15 a následně 70/30) a tak se získá (2/?)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyT-6-methoxy-3-((pivaloyloxymethyl)5.4 dihvdrochina/olin-4- on (1,18 g, 90 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,15 (s, 9H); 1,7 (široký s, 4H); 2,48 (m, IH); 2,5 (široký s, 4H);
2,65 (dd, IH); 3,9 (s, 3H); 4,0 (široký s, IH): 4,05 (dd, IH); 4,18 (dd, IH); 4,95 (široký s, IH);
5,9 (s, 2H); 7,2 (s, IH); 7,5 (s, IH); 8,35 (s, IH).
Roztok (2R)~7-(2-hvdroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-ó-methoxy-3-((pívaloyloxymethylý3.4 dihvdrochinazolin -4—onu (778 mg, 1,8 mmol) v methanolu nasyceném amoniakem (20 ml) se míchá 24 hodin pri teplotě okolí. Tekavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se tríturuje s etherem a zbytek se filtruje, promyje se etherem a suší se ve vakuu a tak se získá (2/?)—7—<2— hydroxy--3- (pyrrolidin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4 on (800 mg, kvant.).
-149<'Z 303692 Β6 'Η NMR spektrum: (DMSOď,. CF.COOD) 1,92 (m, 2H); 2.05 (m, 2H); 3.15 (m, 2H); 3.35 (d,2H); 3,62 (m, 211); 3,98 (s, 3H); 4,18 (d, 2H); 4.32 (m, lil); 7,35 (s, IH); 7,6 (s, IH); 9,2 O, IH).
Směs (27?)-7—(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-]-yl)propoxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4onu (803 g, 2,51 mmol) v anhydridu kyseliny octové (1,2 ml, 12,5 mmol) se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Přidá se voda (360 μΐ, 20 mmol) a míchání pokračuje 90 minut. Směs se rozdělí mezi vodný hydrogenuhličitan sodný a methylenchlorid. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se a suší se ve vakuu a tak se získá (2/ř)-742-ac etoxy-3-( pyrrolidin-l~yl)propoxy ý-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin^l-on (595 mg, 65 %).
MS-ESI: 362 [MHf.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (široký s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,5 (široký s, 4H); 2,72 (m, 2H);
3,9 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H),
Roztok (2 A)-7-(2-acetoxy-3-(pyrro lidi n-l-yl)propoxy )-6-methoxy-3,4-~dihydrochinazo li nylonu (556 mg, 1,54 mmol) v thionylchloridu (6 ml) obsahujícím DMF (3 kapky) se zahřívá 4 hodiny při 80 °C. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a organická vrstva se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným, solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se a tak se získá (2A)-7-(2-acetoxy-3-pyrrolidin-l~yl)propoxy)—4—chlor-6-methoxychinazolin (530 mg, 90 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (široký s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,55 (široký s, 4H); 2,75 (široký s,2H); 4,02 s, 3H); 4,35 - 4,5 (m, 2H); 5,3 (m, IH); 7,4 (s, lH);7,5(s, IH); 7,9 (s, IH).
Suspenze (27?)-7-(2-acetoxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-chlor-6-methoxychinazolinu (530 mg, 1,4 mmol) a 4-fluor-5-hydroxy-2-methylindolu (277 mg, 1,68 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 237) v DMF (8 ml) obsahujícím uhličitan draselný (290 mg, 2,1 mmol) se míchá 2 hodiny při teplotě 90 °C. Po ochlazení se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí methylenchlorid/methanol (95/5) a tak se získá (2A)-7-(2-acetoxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-fluor2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (580 mg, 81 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (široký s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,52 (široký s, 4H);
2,65 - 2,82 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 5,3 (m, IH); 6,25 (s, IH); 7,0 (dd, IH); 7,18 (d, IH); 7,48 (s, IH); 7,62 (s, IH); 8,5 (s, IH).
Příklad 259
Roztok 4-chlor-6~methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolinu (61 mg, 0,19 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 9) a 5-aminoindolu (30 mg, 0,23 mmol) v izopropanolu (2 ml) obsahujícím 6,2N chlorovodík v izopropanolu (33 μΐ) se zahřívá 6 hodin při teplotě 80 °C. Po ochlazení se sraženina odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu a tak se získá hydrochlorid 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolinu (80 mg, 72 %).
MS-ESI: 418 [MHf.
'H NMR spektrum: (DMSOd6, CF.COOD) 1,9 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 3,1 (m, 2H);
3.4 (t, 2H); 3.65 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4.35 (t, 2H); 6,5 (s, 0,5H, částečně změněno); 7,3 (d, IH);
7.4 (s, IH); 7,45 (s, 1H); 7.55 (d, IH); 7,8 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
-150t Z 303692 R6
Příklad 260 až 265
Za použití analogického postupu, popsaného v příkladu 259, se 5-aminoindol (30 mg, 0,23 mmol) použije v syntéze sloučenin uvedených v tabulce XIX.
Tabulka XIX
Příklad číslo Hmotnost (mg) Výtěžek % MS-ESI [MHf Pozn. R
260 101 76 510 a
261 92 83 418 b .cr
262 92 80 434 c
263 84 80 427 d
264 78 79 401 e \=/
265 72 70 416 f N^N—
a) 4-Chlor-6-methoxy-7-((l-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl)methoxy)chinazolin (78 mg) (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 12) reaguje s 5-aminoindolem a tak se získá hydrochlorid 4—(indol-5-ylamino>-6-methoxv-7-{( ]-(2-rnethylsiilíonyleth\ I)15 piperidin-4- y l)methoxy)ehinazolinu.
- 151 C7 303692 36
Ή NMR spektrum: (DMSOd,,) 1,65 - 1.8 (m. 2H); 2,05 (d, 2H); 2,2 (široký s, IH); 3J (široký s. 2H): C2 (s. 3H): 3.5 (široký s, 2H); 3,6 (d, 2H); 3,8 (m. 2H): 4.05 (s. *H): 4.1 (d. 2H); 6,5 (s. IH): 7.3 (d, 1 H); 7.42 (m, 2H); 7.5 (d, IH); 7,8 (s, lil); 8,4 (s, I H); 8,7 (s, IH); 11,5 (široký s, IH); 11,32 (s, IH); ll,5(s, IH).
b) 4-Chlor-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4—yl)methoxy)chinazolin (61 mg) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 10) reaguje s 5-aminoindolem a tak se získá hydrochlorid 4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-((l -methy lpiperidin-4-yl)methoxy)chinazol inu.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6 - 1,8 (m, 2H); 2,02 (d, 2H); 2,15 (široký s, IH); 2,75 (s, 3H); io 3,0 (široký s, 2H); 3,45 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,5 (s, IH); 7,3 (d, IH); 7,4 (m, 2H);
7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 10,4 (široký s, 1H); 11,3 (s, 1H).
Přítomnost druhé formy piperidinového kruhu (v důsledku protonizačních efektů) je zjistitelná v NMR spektru jako dublet při 4,3 ppm (přibližně 20 % výchozí látky).
c) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolm (64 mg) (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1) reaguje s 5-aminoindolem a tak se získá hydrochlorid 4(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3~morfolinopropoxy)chinazoÍinu.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD): 2,35 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); zo 3,8 (m, 2H); 4,02 (d, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (d, IH); 7,3 (dd, IH); 7,4 (s, IH); 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,78 (s, 1H).
d) 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin (62 mg) (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 50) reaguje s 5-aminoindolem v přítomnosti 6,2N ch Ιος? rovodíku v izopropanolu (4 μΙ) a tak se získá hydrochlorid 4~(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7(3-methy isulfony lpropoxy)chinazolinu.
'HNMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,2 - 2,4 (m, 2H); 3,07 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 4,05 (s,
3H); 4,35 (t, 2H); 6,5 (d, 0,5H, částečně změněno); 7,2 - 7,35 (m, 2H); 7,45 (s, IH); 7,5 (d, IH);
7.8 (s, lH);8,2(s, IH); 8,75 (s, IH).
e) 4^Chlor—7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin (58 mg) reaguje s 5-aminoindolem v přítomnosti 6,2N chlorovodíku v izopropanolu (4 μ!) a tak se získá hydrochlorid 4(indol-5-ylamino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychmazolinu.
'H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 4,03 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 4,8 (t, 2H); 6,5 (d, IH, 35 částečně změněno); 7,30 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,8 (s, 1H);
7.9 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
Výchozí materiál se připraví následovně:
Diethylazodikarboxylát (435 mg, 2,5 mmol) se přidá po kapkách k suspenzi 7-hydroxy-6methoxy-3-((pivaloyIoxy)methyl)-3,4-dihydrochinazoIin-4-onu (612 mg, 2 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 12), 2-(imidazol-l-yl)ethanolu (280 mg, 2,5 mmol) (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060) a trifenylfosfínu (655 mg, 2,5 mmol) v methylenchloridu (10 ml) při 5 °C. Směs se míchá 10 minut při teplotě 5 °C a poté 1 hodinu při teplotě okolí. Směs se vlije přímo na sloupec oxidu křemičitého a eluuje se směsí methylenchlorid/methanol (95/5) a získá se 7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyIoxy)methyI)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (640 mg, 80 %).
'H NMR spektrum: (CDCh) 1,19 (s, 9H); 3,98 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 5,94 (s, 2H);
7,02 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 8,1 7 (s, 1H)
MS-ESI: 423 [MH]7
Elementární analýza: C2()H24N4O5.0,7 H2O
Nalezeno: C, 58,3; N, 6,4; N, 13,9
- 152CZ 303692 B6
Vypočteno: C, 58,2; H, 6,2; N, 13,6 %
Roztok 7-(2--(imidazol-l -yl)ethoxy)-6- methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (640 mg, 1,6 mmol) v methanolu nasyceném amoniakem (10 ml) se 15 hodin míchá při teplotě okolí. Těkavé podíly se odstraní odpařením, pevná látka se trituruje s etherem, sebere se filtrací a suší se ve vakuu a tak se získá 7-( 2-( imidazol-l-yl)ethoxy )-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolirM-on (412 mg, 90 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 3,89 (s, 3H); 4,4 - 4,5 (m, 4H); 6,9 (s, IH); 7,16 (s, 1H); 7,28 (s, IH); 7,47 (s, IH); 7,7 (s, IH); 7,99(s, IH).
io MS-ESI: 287 [MHf
Elementární analýza: C]4H|4N4O3.0,3 H2O Nalezeno: C, 57,8; N, 5,2; N, 19,3
Vypočteno: C, 57,7; H, 5,1; N, 19,2 % is Směs 7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (412 mg,
1,44 mmol), thionylchloridu (5 ml) a DMF (0,2 ml) se 1 hodinu zahřívá pri zpětném toku. Směs se zředí toluenem a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se suspenduje v methylenchloridu, ochladí na 0 °C a přidá se vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná sraženina se sebere filtrací a suší ve vakuu a tak se získá 4-chlor-7—(2-(imidazol—Ισο yl)ethoxy)-ó-methoxychinazolin (258 mg, 59 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,01 (s, 3H); 4,47 (m, 2H); 4,53 (m, 2H); 6,89 (s, IH); 7,27 (s, IH); 7,41 (s, IH); 7,49 (s, IH); 7,70 (s, lH);8,88(s, IH).
MS-ESI: 327 [MNaf.
0 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-(l//-l,2,4-triazol-l-yl)propoxy)chinazolin (61 mg) reaguje s 5aminoindolem v přítomnosti 6,2N chlorovodíku v izopropanolu (4 μΐ) a tak se získá hydrochlorid
4-(indol-5-ylamino)-6-methoxy-7-(3-(l//-l,2,4-triazol-l-yl)propoxy)chinazolinu.
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,5 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,6 (t, 2H); 6,52 (d, 0,5H, částečně změněno); 7,3 (s, IH); 7,35 (d, IH); 7,45 (s, IH); 7,55 (d, IH); 7,8 (s, IH);
8,16 (s, lH);8,66(s, lH);8,77(s, lH);9,43(s, IH).
Příklad 266
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (144 mg, 0,43 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 67), uhličitanu draselného (91 mg, 0,66 mmol) a 3-fluor-7-hydroxychinolinu (77 mg, 0,47 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 157) v DMF (3 ml) se míchá 2 hodiny při 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém, eluováním směsí methanol/dichlormethan/vodný amoniak (0,880) (5/100/1). Relevantní frakce se spojí a odpaří do sucha a tak se získá 4-(3-fiuorchinoIin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (87 mg, 44 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,37 (m, 2H); 1,49 (m, 4H); 1,96 (m, 2H); 2,34 (m, 4H); 2,43 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,38 (s, IH); 7,62 (s, IH); 7,69 (dd, IH); 8,00 (d, 1H); 8,12 (d,
1 H); 8,34 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,98 (d, 1H).
MS (ESI): 463 (MHf
Příklad 267
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolinu (218 mg, 0,68 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 9), uhličitanu draselného (138 mg,
- 153Í Z 303692 Β6
1,13 mmol) a 3-fluor_7-hydroxychinolinu (117 mg, 0,72 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 157) v DMF (4,5 ml) se míchá 4 hodiny při 100 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se přenese do dichlormethanu, promyje vodou a solankou a suší se (MgSO4). Organické frakce se odpaří do sucha a zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu a tak se získá 4-{3-fluorchinolin-7-yloxy}~6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin (86 mg, 28 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,90 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,27 (m, 2H); 3,02 (tn, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,59 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,62 (s, IH); 7,70 (dd, IH); 7,99 (d, IH); 8,11 (d, IH); 8,35 (dd, IH); 8,54 (s, IH); 8,97 (d, IH).
MS (ESI): 449 (MH)+
Příklad 268
Směs 7-hydroxy-6-methoxy—4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (280 mg, 0,87 mmol) (připraveného, jak popsáno v příkladu 49), uhličitanu draselného (370 mg, 2,68 mmol) a 4-(lmethyl-2-oxopiperidin~4-yl)methyM-toIuensulfonátu (260 mg, 0,87 mmol) v DMF (8 ml) se míchá 4 hodiny při teplotě 95 °C a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se zředí acetonem, filtruje se a filtrát se odpaří ve vakuu a tak se získá zbytek, který se čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí dichlormethan/methanol/0,88 amoniak (100/8/1). Relevantní frakce se spojí a odpaří ve vakuu a tak se získá olej, který krystalizuje při trituraci s diethyletherem a tak se získá 6-inethoxy^f-(2-methy li ndo l-5-y loxy )-7-( 1 -methy l-2-oxopiperidin—4-y lmethoxy)chinazolin (66 mg, 17 %).
t.t.: 250 až 251 °C 'H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,66 (m, IH), 2,10 (m, 2H) 2,40 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 6,12 (s, IH), 6,86 (m, IH), 7,25 (d, IH), 7,30 (d, IH), 7,38 (s, IH), 7,59 (s, IH), 8,48 (s, lH)a 10,98 (široký s, IH).
MS (ESI): 447 (MH)+.
Elementární analýza: C25H36N4O4.0,2 H2O
Nalezeno: C, 66,8; H, 5,9; N, 12,4
Vypočteno: C, 66,7; H, 5,9; N, 12,5 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Na roztok 4-hydroxymethyl-l-methyl-2-piperidonu (120 mg, 0,84 mmol) Yakugaku Zasshi 88, (5), 573 - 582, (1968)), v dichlormethanu se působí triethy 1 aminem (187 mg, 1,85 mmol) a následně p-toluensulfonylchloridem (176 mg, 0,92 mmol) a směs se přes noc míchá při teplotě okolí. Reakční směs se zředí dichlormethanem a poté promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou. Roztok dichlormethanu se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a filtrát se odpaří ve vakuu a tak se získá tmavý olejový zbytek. Ten se několikrát promyje diethyletherem, čímž se z produktu odstraní nerozpustné nečistoty, promývací kapaliny se spojí a odpaří ve vakuu a tak se získá 4-( 1 -methy 1-2-oxopiperidin—4-yl)methyl-4-toluensulfonát ve formě oleje světle hnědé barvy (130 mg, 52 %). Ten se použije bez dalšího čištění.
MS (ESI): 298 (MH)* a nečistoty.
Příklad 269
Směs (2/?)-6-meth oxy-4-( 2-methy li ndo 1-5-y loxy )-7-( o xiran-2-yl met hoxy)ch inazol inu (300 mg, 0,79 mmol) a 1 -methylpiperazinu (0,26 ml, 2,38 mmol) v DMF (10 ml) se míchá hodin při 70 °C a ochladí se na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, s elučním gradientem (dichlormethan, 5% methanol/95% dichlormethan, dichlormethan/methanol/0,88 amoniak (100/8/1) a odpaří se ve
- 154 (/ 303692 Bh \akuu a tak se získá (2/?j-7-(2-hydroxy—3-(4—methy 1 piperazin-1-yl)propoxyý-ó-methoxy-4(2 - methylÍndol-5-yloxy)chinazolin (344 mg, 91 %).
'H NMR spektrum: (DMSO d,,) 2,10 (s, 3H) 2,4 (m, 13H), 3,98 (s, 3H), 4,06 (m, 3H), 4,90 (široký s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) a 10,98 (široký s, 1H).
MS (ESI): 478 (MHf.
Elementární analýza: C26H30N4O4.0,2 II2O.0,5dichlormethan Nalezeno: C, 61,3; H, 6,3; N, 13,8
Vypočteno: C, 61,9; H, 6,2; N, 13,4 % ia
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 7-hydroxy-6-methoxy—4-(2-methyIÍndol-5-yloxy)chinazolinu (300 mg, 0,93 mmol) (připraven, jak popsáno v příkladu 49), uhličitanu draselného (385 mg, 2,79 mmol) a (27?)-(-)-glycidyltosylátu (426 mg, 2,79 mmol) v DMF (15 ml) se míchá 2 hodiny pri teplotě 60 °C a ochladí is na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se poté suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a tak vznikne pevná látka žluté barvy. Ta se trituruje s etherem, odfiltruje a suší a tak se získá (2 /?)—6-methoxy—M 2-methyl indol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin ve formě pevné látky žluté barvy (185 mg,
2o 53 %).
!H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,40 (s, 3H) 2,75 (m, IH), 2,90 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,98 (s, 3H), 4,05 (m, IH), 4,60 (m, IH), 6,15 (s, IH), 6,85 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, IH), 8,45 (s, lH)a 10,98 (široký s, IH).
MS (ESI): 378 (MHf.
Příklad 270
Směs (27?)-6-methoxy—4—(2—methyl indol-5—yloxy )-7-{oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (300 mg, 0,79 mmol) (připraveného, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 269) a diethylaminu (0,25 ml, 2,38 mmol) v DMF (10 ml) se míchá 24 hodiny pri 70 °C a ochladí se na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, s elučním gradientem (dichlormethan, 5% methanol/95% dichlormethan, směs dichlormethan/methanol/0,88 amoniak (100/8/1) a tak se získá (2/?)-7-(3-fV,jV-diethylamino)-2-hyd35 roxypropoxv)-6—methoxy—4—(2-methylindol-5—yloxy)chinazolin (288 mg, 81 %).
'H NMR spektrum: (DMSO-d6) 0,95 (t, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,4 (m, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,14 (m, 3H), 4,84 (široký s, IH), 6,12 (s, IH), 6,85 (dd, IH), 7,3 (m, 3H), 7,58 (s, IH), 8,42 (s, I H) a 10,98 (široký br, IH).
MS (ESI): 448 (MHf.
Elementární analýza: C25H30N4O4.0,4dichlormethan Nalezeno: C, 64,3; 11, 6,6; N, 12,0
Vypočteno: C, 64,0; H, 6,4; N, 11,6 %
Příklad 271
Směs 7-benzyloxy-6-methoxy—4—(3-methylíndol-5-yloxy)chinazolinu (7,76 g, 18,9 mmol), mravenčanu amonného (17,82 g, 282 mmol) a 10% palladia na aktivním uhlí (800 mg) v DMF (350 ml) se míchá 1 hodinu pri teplotě okolí. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a koláč se pro50 myje DMF. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se 2 hodiny míchá s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Suspenze se poté filtruje, promyje vodou a suší se a tak se získá 7--hydroxy-6-methoxy--4-T3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (5,49 g, 91 %).
-155CZ 303692 B6
Ή NMR spektrum: (DMSOdJ 2,20 (s, 3H) 3,98 (s, 3H), 6,98 (dd, IH), 7,18 (s, IH), 7,20 (s. IH), 7,35 (m,3H), 7,58 (s, IH), 8,40 (s, IH) a 10,82 (široký s, IH).
MS (ESI): 322 (MHf.
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (7,859 g, 26,1 mmol), (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1), uhličitanu draselného (18,03 g, 130 mmol) a 5-hydroxy3-methylindolu (5,00 g, 34,0 mmol) (Journal of Organic Chemistry, 1993, 58, 3757) v DMA (600 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 75 °C a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se filin truje a filtrát se odpaří ve vakuu. Surová pevná látka se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, eluováním směsí 2,5% methanol/97,5% dichlormethan a získá se 7-benzyloxy-6niethoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (7,791 g, 73 %).
'H NMR spektrum: (CDClj 2,30 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,36 (s, 2H) 7,04 (m, 2H); 7,43 (m, 8H),
7,62 (s, 1H), 8,02 (s, 1H) a 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 412 (MH)*
Příklad 272
Směs 7-hydroxy-6-methoxy—4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (800 mg, 2,94 mmol) (připraveného, jak popsáno v příkladu 271), uhličitanu draselného (687 mg, 4,98 mmol) a l-chlor3-morfolinopropanu (448 mg, 2,74 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1) v DMF (20 ml) se míchá 2 hodiny při 80 °C a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu kře25 mičitého s elučním gradientem (dichlormethan, 5% methanol/95% dichlormethan, methanol/dichlormethan/0,880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a produkt se rekrystalizuje z ethanolu a získá se 6~methoxy-4-(3-methylindoI-5-yloxy)-7-(3-morfolÍnopropoxy)chinazolin (570 mg, 51 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H) 2,20 (s, 3H), 2,40 (t, 4H), 2,50 (m, 2H); 3,60 (t, 4H),
3,98 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 6,98 (dd, IH), 7,18 (s, IH), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, IH), 8,45 (s, IH) a
10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 449 (MHf.
Elementární analýza: C25H28N4O4.0,7 H2O.0,7 ethanol Nalezeno: C, 64,2; H, 6,0; N, 11,8
Vypočteno: C, 64,2; H, 6,9; N, 11,4 %
Příklad 273
Směs 7-hydroxy—6-methoxy-4—(3-methyl índol-5-y loxy )chinazol ínu (800 mg, 2,94 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 271), uhličitanu draselného (1,031 g, 7,47 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)morfolinu (510 mg, 2,74 mmol) v DMF (25 ml) se míchá 2 hodiny při 80 °C a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého, s elučním gradientem (dichlormethan, 5% methanol/95% dichlormethan, methanol/dichlormethan/0,880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a produkt se rekrystalizuje z ethanolu a tak se získá se 6-methoxy—4-(3methylindol-5-yloxy)-7-(2-morfolinopropoxy)chinazolin (510 mg, 47 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,20 (s, 3H), 2,55 (t, 4H); 2,80 (t, 2H), 3,60 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,98 (dd, IH), 7,18 (s, IH), 7,35 (m, 2H), 7,40 (s, I H), 7,60 (s, IH), 8,45 (s, I H) a
10,82 (široký s, IH).
MS (ESI): 449 (MHf.
Elementární analýza: C74H26N404.0,4H20.0,8ethanol
- 156CZ 303692 B6
Nalezeno: C, 64.1; H, 6,3; N, 12,2
Vypočteno: C, 64,3; H, 6,1; N, 1 1,7 % s Příklad 274
Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazoIinu (1,0 g, 3,11 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 271), uhličitanu draselného (1,288 g, 9,33 mmol) a 4-(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)-l-Zďrc-butoxykarbonylpiperidinu (1,264 g, io 3,42 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 10) v DMF (35 ml) se míchá hodiny při teplotě 80 °C a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografíi na koloně oxidu křemičitého, směsí 5% methanol/95% dichlormethan a produkt se rekrystalizuje z ethanolu a tak se získá se 6-methoxy4-{3-methylindol-5-yloxy )-7-( l-íerc-butoxykarbonylpiperidin^t-ylmethoxy)chinazolin (1,011 g, 63 %).
'H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,3 (m, 4H), 1,42 (s, 9H); 1,90 (d, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,28 (s,
3H), 2,80 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (d, 2H), 6,98 (dd, IH), 7,18 (s, IH), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, IH), 8,45 (s, IH) a 10,82 (široký s, IH).
MS (ESI): 519 (MHf.
Příklad 275
Směs 7-hydroxy-ó-methoxy—4-{3-methy!indol-5-yloxy)chinazolinu (600 mg, 1,87 mmol) (při25 praven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 271), uhličitanu draselného (773 mg,
5,60 mmol) a 3-(l,l-dioxothiomorfolino)propoxytosylátu (1,296 g, 3,74 mmol) v DMF (30 ml) se přes noc míchá při 75 °C a ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografíi na koloně oxidu křemičitého, s elucním gradientem (dichlormethan, 5% methanol/95% dichlormethan, methanol/95% dichlormethan/0,880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a produkt se rekrystalizuje z ethanolu a tak se získá 7-(3(1.1 dioxothiomorfolino)propoxy)-6-methoxy-4—(3-methylíndol-5-yloxy)chinazolin (525 mg,
%).
'H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,98 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,90 (t, 4H), 3,10 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H) 6,95 (dd, IH), 7,15 (s, IH), 7,30 (d, IH), 7,35 (m, 2H), 7,60 (s, 35 1H), 8,45 (s, 1H) a 10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 497 (MHf
Elementární analýza: C25H28N4O5S.0,8H2O
Nalezeno: C, 58,4; H, 5,5; N, 11,1
Vypočteno: C, 58,8; H, 5,8; N, 11,0 %
Příklad 276
Směs 6-methoxy—4-(3-methy lindol-5-y loxy )-7-( l-íerc-butoxy karbony lpiperidin—4—yl methoxy )chinazolinu (1,290 g, 2,49 mmol) (připraven, jak popsáno v příkladu 274) v směsi 25% kyselina trifíuoroctová/75% roztok dichlormethanu (75 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě okolí.
Rozpouštědla se poté odstraní ve vakuu a tmavá žlutá guma se trituruje s koncentrovaným amoniakem. Výsledná pevná látka se odfiltruje a suší a tak se získá 6-methoxy-4-(3-methylindol-5yioxy>-7 (piperidin—l ylmethoxy)ehinazolin (648 mg, 62 %).
'HNMR spektrum: (DMSO-d6) 1,35 (m,2H), 1,80 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,70 (m, 50 2H), 3,10 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (d, 2H) 6,98 (dd, IH), 7,18 (s, IH), 7,34 (m, 3H), 7,60 (s,
IH), 8,45 (s, IH) a 10,82 (široký s, IH).
MS (ESI): 4l9(MHf
- 157</ 303692 Bó
Příklad 277
Směs ó methoxy-4 (3 methylindoi-5-yloxy)-7—(piperidin—4-ylmethoxy)chínazolinu (460 mg,
1,10 mmol) (připraven, jak popsáno v příkladu 276), triethylaminu (5 ml) a chloracetonitrilu (0,38 ml, 6,05 mmol) v methanolu (5 ml) se 24 hodin míchá při teplotě okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého za použití elučního gradientu (dichlormethan, směs 5% methanol/95% dichlormethan, směs methanol/dichlormethan/0,880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a produkt se re krystal izuje z acetonitrilu a tak se získá 7-( 1-kyanomethylpiperidin—4-ylmethoxy)-6-methoxy-4~(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (178 mg, 35 %).
lH NMR spektrum: (DMSO-dó) 1,40 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 2,20 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 6,98 (dd, IH), 7,1 5 (s, IH), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, IH), 8,45 (s, 1H) a 10,83 (široký s, 1H).
MS (ESI): 458 (MHf
Elementární analýza: C26H37N5O3.0,7H2O
Nalezeno: C, 66,3; H, 6,1; N, 14,8
Vypočteno: C, 66,4; H, 6,1; N, 14,9 %
Příklad 278
Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-(3-methylindol-5—yloxy)chinazolinu (1,35 g, 4,2 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 271), uhličitanu draselného (1,74 g,
12,6 mmol) a (2/?)-(-}-glycidyltosyJátu (1,92 g, 8,4 mmol) v DMF (25 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 60 °C a ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se poté suší (MgSÓ4), filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a tak se získá pevná látka. Ta se trituruje s etherem a pevná látka se odfiltruje a suší a tak se získá (2/ť)-ó-methoxyM-(3-methylindo!-5-yloxy)-7-(oxiran-2-y]methoxy)chinazolin (842 mg, 53 %).
'H NMR spektrum: (DMSO- dJ 2,20 (s, 3H), 2,80 (m, IH), 2,90 (m, IH), 3,42 (m, IH), 3,98 (s, 3H), 4,02 (m, 1H) 4,60 (m, IH), 6,98 (dd, IH), 7,18 (s, IH), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, IH), 8,45 (s, 1H) a 10,82 (široký s, IH).
MS (ESI): 378 (MHf.
Příklad 279
Směs (2/?)- ó-meth oxy-4-(3-methy 1 ίndo 1-5-y 1 oxy)-7-(oxiran-2-y 1 methoxy)chinazolinu (300 mg, 0,65 mmol) (připraveného, jak popsáno pro příkladu 278) a piperidinu (0,2 ml, 2,04 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 24 hodin při teplotě 60 °C a ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého s elučním gradientem (dichlormethan, 5% methanol/95% dichlormethan, směs 1% 0,880 nasycený vodný amoniak (10%methanol/89% dichlormethan) a získá se (2A)-7-(2-hydroxy-3-pÍperidinopropoxy >-6-methox\ 4 -(3-inethylindol-5-y!oxy)chinazolin (237 mg, 78 %).
'H NMR spektrum: (DMSO-dň) 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,34 (m, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,16 (m, 3H) 4,85 (široký s, IH), 6,98 (dd, IH), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1 H), 8,42 (s, IH) a
10,82 (široký s, IH).
MS (ESI): 464 (MH)'
Elementární analýza: C26H30N4O4.0,5 methanol
Nalezeno: C, 66,3: H, 6,6; N, 12,1
Vypočteno: C, 66,5; H, 6,7; N, 1 1,7 %
- 158ιΖ 303692 B6
Příklad 280
SmČs (2/?)-6-methoxy-4-(3-methylÍndol-5-yloxy)-7Joxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (300 mg, 0,65 mmol) (připraven, jak popsáno v příkladu 278) a pyrrolidinu (0,17 ml, 2,04 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 24 hodin pri teplotě 60 °C a ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se Čistí chromatografíi na koloně oxidu křemičitého za použití e luc ního gradientu (dichlormethan, směs 5% methanol/95% dichlormethan, směs methanol/dichlormethan/0,880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a tak se získá (27?)-7-<2-hydroxy-3pyiToiidin-l-yl)propoxy)- ó-methoxy 4-<3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (257 mg, 88 %).
'H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,6 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,17 (m, 3H) 6,98 (dd, IH), 7,18 (s, IH), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, IH), 8,42 (s, IH)a 10,82 (široký s, IH).
MS (ESI): 449 (MH)’
Elementární analýza: Ο^Η^Ν,ίΟ). l,0H?O
Nalezeno: C, 64,1; H, 6,4; N, 12,6
Vypočteno: C, 64,4; H, 6,5; N, 12,0 %
Příklad 281
Směs (2/?)—6—methoxy-J-(3-methy1Índol-5-yloxy)-7—(oxiran—2-ylmethoxy)chínazoiinu (350 mg, 0,93 mmol) (připraven, jak popsáno v příkladu 278) a 1-methylpiperazinu (0,31 ml, 2,78 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 24 hodin při 60 °C a ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografíi na koloně oxidu křemičitého za použití elučního gradientu (dichlormethan, směs 5% methanol/95% dichlormethan, směs methanol/dichlormethan/0,880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a tak se získá (27?)-7-(2-hydroxy-3(4-methylpiperazin— 1—yl)propoxy}-6-methoxy-4 --(3- methylindol-5~yloxy)chinazolin (352 mg, 80 %).
'H NMR spektrum: (DMSO-d6) 2,10 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,40 (m, 10H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H) 6,98 (dd, IH), 7,18 (s, IH), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, IH), 8,42 (s, lH)a 10,82 (široký s, IH).
MS (ESI): 478 (MHf
Elementární analýza: CJ.H31N5O4J.OH2O-0,25 methanol
Nalezeno: C, 61,6; H, 6,4; N, 14,4
Vypočteno: C, 61,6; H, 6,8; N, 13,9 %
Příklad 282
Směs (27?)—6-methoxy—4—(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (350 mg, 0,93 mmol) (připraven, jak popsáno v příkladu 278) a morfolinu (0,24 ml, 2,78 mmol) v DMF (2 ml) se míchá 24 hodin pri 60 °C a ochladí se na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se Čistí chromatografíi na koloně oxidu křemičitého za použití elučního gradientu (dichlormethan, směs 5% methanol/95% dichlormethan, směs methanol/dichlormethan/0,880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a získá se (27?)-7-(2-hydroxy-3-morťolinopropoxy)6-rnethoxy 4 -(3-methylindol-5—yloxy)chinazolin (398 mg, 93 %).
’H NMR spektrum: (DMSO-Λ) 2,20 (s, 3H), 2,44 (m, 6H), 3,48 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H) 4,98 (široký s, IH), 6,98 (dd, IH), 7,18 (s, IH), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, IH), 8,42 (s, IH) a
10,82 (široký s, 1 H).
MS (ESI): 46 (MH)
Elementární analýza: C25H2eN4O5.-2.5H2O
Nalezeno: C, 58,5; H, 6,0; N, 11,2
Vypočteno: C, 58,9; H, 6,5; NJ 1,0 %
-159CZ 303692 Bb
Příklad 283
Směs (2R)-6—methoxy-4-(3-methylindo!-5 yloxy)—7-(oxiran-2 ylmethoxy)chinazoÍinu (350 mg, 0,93 mmol) (připraveného, jak uvedeno v příkladu 278) a 2,0M dimethylaminu v ethanolu (4,60 ml, 9,30 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 24 hodin při teplotě 60 °C a ochladí se na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se Čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého s elučním gradientem (dichlormethan, směs 5% methanol/95% dichlormethan, směs methanol/dichlormethan/0,880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a tak se získá (2R)-7(2-hydroxy-3-dimethylaminopropoxy)-^-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin io (308 mg, 78%).
'H NMR spektrum: (DMSO_d6) 2,10 (m, 9H), 2,20 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H) 4,98 (široký s, IH), 6,98 (dd, IH), 7,18 (s, IH), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, IH), 8,42 (s, IH) a 10,82 (široký s, IH).
MS (ESI): 423 (MHf.
Elementární analýza: C23H20N4O4
Nalezeno: C, 65,5; H, 6,2; N, 13,2
Vypočteno: C, 65,4; H, 6,2; N, 13,3 %
Příklad 284
Směs (2Rf-6—rnethoxy^l-(3-methylindol-5-yloxy>-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (350 mg, 0,93 mmol) (připraveného, jak uvedeno v příkladu 278) a diethylaminu (0,29 ml, 2,78 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 24 hodin při teplotě 60 °C a ochladí se na teplotu okolí. Roz25 pouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého za použití elučního gradientu (dichlormethan, směs 5% methanol/95% dichlormethan, směs methanol/dichlormethan/0,880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a získá se (2R>-7 -(2-hydroxy-3((.V,A-diethylamino)propoxy)-6—methoxy—4—(3-methylindo 1-5-yIoxy)chinazolin (338 mg,
%).
]H NMR spektrum: (DMSO-d6) 0,95 (t, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,40 (m, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H) 4,98 (široký s, IH), 6,98 (dd, IH), 7,18 (s, IH), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, IH), 8,42 (s, IH) a
10,82 (široký s, IH).
MS (ESI): 451 (MHf.
Elementární analýza: C25H3oN404,l,OH20
Nalezeno: C, 64,4; H, 6,6; N, 12,0
Vypočteno: C, 64,1; H, 6,9; N, 12,0 %
Příklad 285
Směs (2/?)-6—methoxy—4-{3-methylindol-5 -yIoxy)—7—(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (350 mg, 0,93 mmol) (připraven, jak popsáno v příkladu 278) a izopropylaminu (0,29 ml,
4,6 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 24 hodin při teplotě 100 °C a ochladí se na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého za použití elučního gradientu (dichlormethan, směs 5% methanol/95% dichlormethan, směs methanol/dichlormethan/0,880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a získá se (2R)-7-(2-hydroxy-3(izopropylamino)propoxy)-6-methoxy—4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (307 mg, 75%).
'H NMR spektrum: (DMSO-dĎ) 0,98 (d, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,55 - 2,80 (m, 3H), 3,98 (s, 3H),
4,02 - 4,20 (m. 3H) 4,98 (široký s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 3H), 7,60 (s,
1H), 8,42 (s, 1H) a 10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 437 (MHf.
Elementární analýza:
- 160 CZ 303692 Bó
Nalezeno: C. 63.3; H. 6.3; N. 12.4
Vypočteno: C, 63,4; H, 6,7; N, 12,3 % s Příklad 286
Směs (2R)—6-methoxy^—(3-methyl indol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (350 mg, 0,93 mmol) (připraveného, jak uvedeno v příkladu 278) a diizopropylaminu (0,78 ml.
5,58 mmol) v DMF (10 ml) se 24 hodin míchá při 130 °C a ochladí se na teplotu okolí. Rozio pouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého za použití elučního gradientu (dichlormethan, směs 5% methanol/95% dichlormethan, směs methanol/dichlormethan/0,880 nasycený vodný amoniak (100/8/1)) a získá se (27?)-7-(2-hydroxy—3((jV,V—dÍizopropyl)amino)propoxy)-6—methoxy—4—(3-methylÍndol-5-yloxy)chinazolin (398 mg, 93 %).
is 'H NMR spektrum: (DMSO-d6) 0,98 (d, 12H), 2,20 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,11 (m, 3H) 6,98 (dd, IH), 7,18 (s, IH), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, I H), 8,42 (s, lH)a 10,82 (široký s, l H).
MS (ESI): 479 (MHf.
Elementární analýza: CCJT^NjCf.O.SI f O zo Nalezeno: C, 65,4; H, 6,8; N, 11,3
Vypočteno: C, 55,8; H, 7,2; N, 11,4 %
Příklad 287
Směs (2/?f-6—methoxy—4—(3-methylindol-5—yloxy)-7-(oxiran—2—ylmethoxy)chinazolinu (100 mg, 0,28 mmol) (připraveného, jak uvedeno v příkladu 278) a 4-(3-aminopropyl)morfolinu (0,12 ml, 0,84 mmol) v DMF (5 ml) se 3 hodiny zahřívá na 70 °C. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se přenese do dichlormethanu. Ten se promyje vodou, suší (MgSO4), filtruje a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého za použití elučního gradientu (dichlormethan, směs 5% methanol/95% dichlormethan, směs 20% methanolický amoniak (7M)/80% dichlormethan) a získá se (2Af-7--(2--hydroxy-3-(3-morfolinopropylamino)propoxy>-6-methoxy^4-(3-methylindoI-5-yloxy)chinazolin (67 mg, 46 %).
’H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,28 (m, 2H), 2,30 (t, 4H), 2,56 (t, 2H), 2,650 (m, 4H), 3,55 (t,
4H), 3,98 (s, 3H), 4,15 (m, 3H) 6,42 (s, IH), 6,98 (dd, IH), 7,42 (m, 4H), 7,60 (s, IH), 8,45 (s,
IH) a 11,19 (široký s, IH).
MS (ESI): 508 (MHf.
Elementární analýza: C27H33N5O5.1,8H2O Nalezeno: C, 59,7; H, 6,6; N, 13,4
Vypočteno: C, 60,1; H, 6,8; N, 13,0 %
Příklad 288
Směs (2/?) 6 methoxy —4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (100 mg, 0,28 mmol) (připraven, jak uvedeno v příkladu 278) a l-(3-aminopropyl)-4-methylpiperazinu (132 mg, 0,84 mmol) v DMF (5 ml) se zahřívá 3 hodiny na teplotu 70 °C. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se přenese do dichlormethanu. Ten se promyje vodou, suší se (MgSO4), filtruje se a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého za použití elučního gradientu (dichlormethan, směs 5% methanol/95% dichlormethan, směs 20% methanolický amoniak (7M)/80% dichlormethan) a získá se (2/ř)-7-(2-hydroxy-3-(3-(4- 161 ('/ 303692 B6 methylpiperazin-l-yl)propylamino)propoxy>-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (44 mg, 31 %).
'H NMR spektrum: (DMSO<f) 1,55 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,30 (t, 8H), 2,62 (m, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,12 (m, 3H) 6,42 (s, IH), 6,98 (dd, IH), 7,42 (m, 4H), 7,60 (s, IH), 8,45 (s, IH) a 11,19 (široký s, IH).
MS (ESI): 521 (MHf.
Elementární analýza: C28H36N6O4.l,6H2O
Nalezeno: C, 61,3; H, 7,3; N, 16,1
Vypočteno: C, 61,2; H, 7,2; N, 16,3 %
Příklad 289
Směs (27?)-6-methoxy-4-(3-methylindoI-5-yloxy)-7-{oxÍran-2-ylmethoxy)chinazolinu (70 mg, 0,19 mmol) (připraven, jak popsáno v příkladu 278) a l-(3-aminopropyi)pyrrolidinu (74 mg, 0,58 mmol) v DMF (5 ml) se přes noc zahřívá na 60 °C. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití elučního gradientu (dichlormethan, směs 5% methanol/95% dichlormethan, směs 20% methanolický amoniak (7M)/80% dichlormethan) a získá se (2Á)-7-(2-hydroxy-3-( 3-(pyrrolidin-1 -yl)propylamino)propoxy )-ó-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin (64 mg, 68 %).
’H NMR spektrum: (DMSO-d„) 1,60 (m, 6H), 2,25 (m. 4H), 2,60 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,12 (m, 3H) 6,42 (s, IH), 6,98 (dd, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,58 (s, IH), 8,42 (s, IH) a 11,80 (široký s, IH).
MS (ESI): 492 (MHf.
Příklad 290
Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (380 mg, 1,13 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 67), uhličitanu draselného (469 mg, 3,4 mmol),
4-brom-5-hydroxyindolu (240 mg, 1,13 mmol) a DMA (4,0 ml) se míchá 3 hodiny při 90 °C a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (95/5) a získá se olej. Tento olej se dále čistí sloupcovou chromatografií, eluováním směsí dichlormethan/methanol (60/40) a získá se 4-(4-bromindol-5-yloxy)-ó-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (256 mg, 44 %).
’H NMR spektrum: (CDCfi) 1,47 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,54 (t, 211),4,08 (s, 3H) 4,27 (t, 2H), 6,67 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,32 (t, IH), 7,36(s, IH), 7,42 (d, IH),
7,69 (s, IH), 8,55 (široký s, !H)a8,62 (s, IH).
MS (ESI): 51 1,513 (MHf.
Elementární analýza: ίΕΑΤ-ΒΓΝιίΕ.Ο^ΙΤΟ
Nalezeno: C, 58,2; H, 5,3; N, 10,8
Vypočteno: C, 58,2; H, 5.4; N, 10,9 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Ethyl 4-brom-5-hydroxyindol-2-karboxylát (1,49 g, 5 mmol), (Jnl. Org. Chem. 1984. 49, 4761) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a vodě (3,5 ml). Přidá se hydroxid draselný (840 mg) a směs se 1 hodinu míchá při 50 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se znovu rozpustí ve vodě (25 ml). Přidává se 2M vodná kyselina chlorovodíková, dokud se pH reakční směsi neupraví na 4, čímž vznikne sraženina, která se odfiltruje, promyje se vodou a suší ve vakuu a získá se 4-brom-5-methoxyindol-2-karboxylová kyselina (1.30, 96%).
- 162 CZ 303692 B6 'H NMR spektrum: (DMSO-dft) 3,83 (s, 3H), 6,90 (d. 1 H), 7.16 (d, IH), 7.40 (d. IH), 1 1.88 (široký s, lH)a 13,19 (široký s, IH)
MS (ESI): 268, 270 (M-H).
4-Brom-5-methoxyindol-2-karboxylová kyselina (1,25 g, 4,19 mmol), chinolin (15 ml) a chromit měďnatý (313 mg) se navzájem smíchají. Potom se 5 minut jemně probublává směsí dusík a směs se rychle zahřeje na 245 °C v atmosféře dusíku. Po 90 minutách se směs ochladí na teplotu okolí, zředí se ethylacetátem (100 ml) a promyje se 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (60ml). Ethylacetátová vrstva se filtruje, filtrát se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethan/hexan (1/1) a získá se 4-brom-5-methoxyindol (635 mg, 60 %).
'H NMR spektrum: (CDC13) 3,94 (s, 3H), 6,55 (m, 1 H), 6,93 (d, IH), 7,27 (m, 2H), 8,18 (široký s, IH).
MS (ESI): 224, 226 (M-H) .
Roztok 4-brom-5-methoxyindolu (540 mg, 2,4 mmol) v dichlormethanu (12 ml) se ochladí na 40 °C v atmosféře dusíku. Po kapkách se přidá bromid boritý (4,8 ml 1M roztoku v dichlormethanu, 4,8 mmol) a směs se zahřívá na teplotu okolí a míchá 1 hodinu. Směs se zředí dichlormethanem (5 ml) a promyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3 ml). Organická vrstva se oddělí, suší se (MgSO4) a odpaří se a získá se olej. Ten se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethan/ethylacetát (8/2) a získá se 4-brom-5hydroxyindol (295 mg, 55 %).
'HNMRspektrum: (CDCb) 6,46(m, IH), 7,92 (d, IH), 7,22 (m, 2H), 8,80(široký s, IH).
MS (ESI): 210, 212 (M-H)’.
Příklad 291
Dusík se 5 minut probublává směsí 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazohnu (335 mg, 0,68 mmol) (připraveného, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 67), uhličitanu draselného (281,5 mg, 2,04 mmol), 5-hydroxy-l-methylindolu (100 mg, 0,68 mmol) a DMA (4,0 ml). Směs se poté 4 hodiny míchá při 90 °C v atmosféře dusíku a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí triturací s methanolem a poté vodou a získá se 6—methoxy-4-(l-methyhndol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazoÍ!n (148 mg, 49%).
'HNMR spektrum: (DMSOdfJ) 1,38 (m,2H), 1,51 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 2,35 (m,4H), 2,41 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 6,42 (d, IH), 7,06 (dd, IH), 7,33 (s, IH), 7,42 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,59 (s, 1H) a 8,47 (s, 1H).
MS (ESI): 447 (MHf.
Elementární analýza: C2ĎH30N4O3
Nalezeno: C, 69,5; H, 6,8; N, 12,5
Vypočteno: C, 69,9; H, 6,8: N, i 2,6 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Roztok 5-benzyloxy-l-methylindolu (3,5 g, 15.7 mmol) v ethanolu (100 ml) se 4 hodiny hydrogenuje při teplotě okolí a atmosférickém tlaku vodíku za použití 10% palladia na uhlí (0,5 g) jako katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se Čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém eluováním směsí ethylacetát/dichlormethan (10/90) a získá se 5-hydroxy- 1-methylindol (2,1 g, 97 %).
MS (ESI): 146(M-Hf.
'H NMR spektrum: (CDCb) 3,74 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,79 (dd, l H), 7,00 (m, 2H),
7,17 (d, IH).
- 163 <”7 303692 B6
Příklad 292
Směs (2/?f4- (indol-5-y loxy >-6-methoxy-7-(oxiran-2--ylmethoxy)chinazo linu (300 mg, 0,83 mmol) a pyrrolidinu (176 mg, 2,48 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 3 hodiny při 75 °C v atmosféře dusíku a ochladí se na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu s elučním gradientem dichlormethanem, směsí dichlormethan/methanol (95/5), směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (98/2 až 90/10) a získá se (27?)-7-(2-hydroxy3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (326 mg, 87 %).
'H NMR spektrum: (CDCb) 1,80 (m, 4H), 2,56 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,87 (m, IH), 4,04 (s, io 3H), 4,23 (m, 3H) 6,59 (m, IH), 7,07 (dd, IH), 7,25 (m, IH), 7,32 (s, IH), 7,45 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,61 (s, IH), 8,30 (široký s, lH)a8,60(s, IH).
MS (ESI): 435 (MHf
Elementární analýza: C24H26N4O4.1H2O Nalezeno: C, 63,4; H, 5,9; N, 12,3
Vypočteno: C, 63,7; H, 6,2; N, 12,4 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Dusík se 5 minut probublává směsí 7-hydroxy—4—(indol—5-yloxy)-6-methoxychinazolinu (3,07 g, 10 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 107), uhličitanu dra20 selného (4,14 g, 30 mmol) a (27?)-(-)-glycidyItosylátu (4,57 g, 20 mmol) v DMA (35 ml). Směs se poté 2 hodiny míchá při 60 °C v atmosféře dusíku a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém s elučním gradientem směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 95/5) a získá se (2A)-4— (indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin ve formě pevné látky žluté barvy (1,92 g, 53%).
'H NMR spektrum: (DMSO-d6) 2,75 (m, IH), 2,89 (m, IH), 3,44 (m, IH), 3,97 (s, 3H), 4,06 (m, IH), 4,58 (dd, IH), 6,44 (m, IH), 6,95 (dd, IH), 7,40 (m, 4H), 7,62 (s, IH), 8,47 (s, IH), 11,19 (široký s, 1H).
MS (ESI): 364 (MHf.
Příklad 293
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 292, reaguje (2/?)-4—(indol-535 yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazoiin (300 mg, 0,83 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 292) s morfolinem (211 mg, 2,49 mmol) a získá se (27?)-7-(2-hydroxy-3-morfo] inopropoxy )-4-( indol-5-y loxy )-6-methoxychinazolin (338 mg, 85 %).
’H NMR spektrum: (CDCb) 2,48 (m, 2H), 2,624 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (m, 3H), 6,58 (m, IH), 7,08 (dd, IH), 7,29 (m, IH), 7,34 (s, IH), 7,46 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,62 (s, IH), 8,31 (široký s, lH)a8,62 (s, IH).
MS (ESI): 451 (MHf.
Elementární analýza: C24H26N4O5.1,5H2O Nalezeno: C, 60,3; 11, 5,9; N, 12,3
Vypočteno: C, 60,4; H, 6.1; N, 11,7 %
Příklad 294
Za použití analogického postupu, který je popsán v příkladu 292, reaguje (2/č)-4-(indol-5yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (300 mg, 0,83 mmol) (připraven, jak uvedeno ve výchozím materiálu v příkladu 292) s piperidinem (211 mg, 2,49 mmol) a získá se
- 164 CZ 303692 B6 (2/?) 7 (2-h\dro\y-3-piperidiru^propoxy) 4 (indol-5-vloxy)-6-methoxychinazolin (325 mg, 86 %).
]H NMR spektrum: (CDCb) 1,47 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,39 (τη, 2H), 2,54 (d, 2H), 2,64 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (m. 3H), 6,58 (m, IH), 7,08 (dd, IH), 7,29 (m, IH), 7,34 (s, IH). 7,45 (d,
IH), 7,48 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,28 (široký s, 1H) a 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 449 (MHf.
Elementární analýza: C^I-bsNbChASI-kO Nalezeno: C, 65,9; H, 6,3; N, 12,3
Vypočteno: C, 65,6; H, 6,4; N, 12,3 % io
Příklad 295
Směs (2/ř)-4-{indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-<oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (300 mg, 0,83 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 292) a dimethylaminu (1,24 ml 2M roztoku v THF, 2,48 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 3 hodiny při 75 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí triturací s methanolem a získá se (27?)-7-(2-hydroxy-3-d i methy lamin opropoxy )propoxyf4-( i ndo 1-5yloxy)-6-methoxychÍnazolin (265 mg, 63 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,21 (s, 6H), 2,38 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,073 (m, 2H), 4,21 (m, IH) 4,96 (d, IH), 6,43 (m, IH), 6,97 (dd, IH), 7,37 (s, IH), 7,43 (m, 3H), 7,62 (s, IH), 8,48 (s, 1H) a 11,20 (široký s, 1H).
MS (ESI): 409 (MHf
Elementární analýza: C22H24N4O4.0,7H2O
Nalezeno: C, 62,8; H, 5,8; N, 13,2
Vypočteno: C, 62,8; H, 6,1; N, 13,3 %
Příklad 296
Směs (2Λ)-4—(indol-'5-yloxy)- 6- niethoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chiriazolinu (300 mg,
0,83 mmol) (připraveného, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 292) a diizopropylaminu (1,35 ml, 9,7 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 19 hodin při 70 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu za pou35 žití eluěního gradientu s dichlormethanem, směsí dichlormethan/methanol (95/5), směsí dichlormethan/methanol (95/5), směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (98/2 až 90/10) a získá se (2/?)-7-(2-hydroxy-3-((.V,A'-diizopropy l)amino)propoxy)propoxy )-4-( indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (343 mg, 86 %).
'H NMR spektrum: (CDCb) 1,08 (m, 12H), 1,57 (m, IH), 1,75 (m, IH), 3,10 (m, 2H), 4,04 (s,
3H), 4,16 (m, 3H) 6,58 (m, IH), 7,08 (dd, IH), 7,26 (m, IH), 7,32 (s, IH), 7,45 (d, IH), 7,50 (d,
III), 7,61 (s, IH), 8,32 (široký s, lH)a8,ól (s, l H).
MS (ESI): 465 (MHf
Elementární analýza: C20H32N4O4.Ι,ΟΗίΟ Nalezeno: C, 64,8; H, 6,8; N, 11,9
Vypočteno: C, 64,6; H, 7,0; N, 11,6 %
Příklad 297
Směs (2óf)-4-{indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxÍran-2-ylmethoxy)chinazolinu (100 mg,
0,28 mmol) a pyrrolidinu (60 ml, 0,84 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 3 hodiny při 75 °C
- 165 CZ 303692 B6 v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu s eiučním gradientem dichlormethanem, směsí dichlormethan/methanol (95/5), směsi dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (98/2 až 90/10) a získá se (25)-7-(2hydroxy-3-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (114 mg, 92%).
'H NMR spektrum: (CDCb) 1,80 (m, 4H), 2,56 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,86 (m, IH), 4,04 (s, 3H), 4,23 (m, 3H) 6,59 (m, IH), 7,07 (dd, IH), 7,25 (m, IH), 7,32 (s, IH), 7,45 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,61 (s, IH), 8,30 (široký s, lH)a8,60(s, IH).
MS (ESI): 435 (MHf io Elementární analýza: C24H2óN4O4.0,5H2O Nalezeno: C, 64,7; H, 6,0; N, 12,6
Vypočteno: C, 64,9; H, 6,1; N, 12,7 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Dusík se 5 minut probublává směsí 7-hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolinu (3,07 g, 10 mmol) (připraven, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 107), uhličitanu draselného (4,14 g, 30 mmol) a (25f-(-)-glycidyltosylátu (4,57 g, 20 mmol) v DMA (35 ml). Tato směs se poté 2 hodiny míchá při 60 °C v atmosféře dusíku a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém s eiučním gradientem směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 95/5) a po odstranění rozpouštědel ve vakuu a trituraci zbytku s etherem se získá (25f^1—(indol-5-yloxy)-6-methoxy7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (1,88 g, 52 %) ve formě pevné látky žluté barvy.
’H NMR spektrum: (DMSOdó) 2,75 (m, IH), 2,89 (m, IH), 3,44 (m, IH), 3,97 (s, 3H), 4,06 (m, lH),4,58(dd, IH), 6,44 (m, IH), 6,95 (dd, IH), 7,46 (m, 4H), 7,62 (s, IH), 8,47 (s, lH)a 11,19 (široký s, IH).
MS (ESI): 364 (MHf.
Příklad 298
Za použití analogického postupu, popsaného v příkladu 297, reaguje (25)-4-(indol-5-yloxy)-ómethoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (100 mg, 0,28 mmol) (připravený, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 297) s morfolinem (73,2 mg, 0,84 mmol) a získá se (25)-7-(2-hydroxy-3-morfolÍnopropoxy)—4—(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (82 mg, 63 %).
H NMR spektrum: (CDCb) 2,48 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,29 (m, 3H), 6,58 (m, IH), 7,08 (dd, IH), 7,29 (m, IH), 7,34 (s, IH), 7,46 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,62 (s, IH), 8,31 (široký s, IH) a 8,62 (s, IH).
MS (ESI): 451 (MHf.
Elementární analýza: C24H2ňN4O5.1,0H2O
Nalezeno: C, 61,7; H, 5,7; N, 11,8
Vypočteno: C, 61,5; H, 6,0; N, 12,0 %
Příklad 299
Za použití analogického postupu popsaného v příkladu 297, reaguje (25f4-(Índol-5“yloxy)-6methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolin (100 mg, 0,28 mmol) (připraven, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 297) s piperidinem (70 mg, 0,83 mmol) a získá se (25)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxyf-6-methoxychinazolin (93 mg, 73 %).
- 166_'Z 303692 R6 'H NMR spektrum: (CDClj 1.47 ím, 2H), 1.61 (m. 4H). 2.39 ím. 2H), 2.54 íd. 2H). 2.64 ím. 2H), 4,04 (s, 3 H), 4,29 (m, 3H), 6,58 (m, IH), 7,08 (dd, IH), 7,29 (m, IH), 7,32 (s, IH), 7,45 (d,
1H), 7,48 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,28 (široký s, 1H) a 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 449 (MHf.
Elementární analýza: Ο'.Ι1?κΝ4()4.(),51 TO Nalezeno: C, 65,8; H, 6.2; N, 12,2
Vypočteno: C, 65,6; H, 6,4; N, 12,3 % io Příklad 300
Směs (25)-4(indol-5-y 1 oxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-yImethoxy)chinazolinu (100 mg,
0,28 mmol) (připraveného, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 297) a dimethylaminu (0,42 ml 2M roztoku v THF, 0,84 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 3 hodiny při 75 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí triturací s methanolem a získá se (25)-7-( 2-hydroxy-3-d i methy lam i nopropoxy )-4—(indol—5— yloxy)-6-methoxychinazolin (100 mg, 85 %), 'H NMR spektrum: (DMSOdJ 2,21 (s, 6H), 2,38 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,083 (m, 2H), 4,21 (m, IH) 4,96 (d, IH), 6,43 (m, IH), 6,97 (dd, IH), 7,37 (s, IH), 7,43 (m, 3H), 7,62 (s. IH), 8,48 (s, lH)a 11,20 (široký s, IH).
MS (ESI): 409 (MHf Elementární analýza: C22H24N4O4.0,5H2O Nalezeno: C, 63,6; H, 6,0; N, 13,3
Vypočteno: C, 63,3; H, 6,0; N, 13,4 %
Příklad 301
Směs (25f4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (100 mg,
0,28 mmol) (připraven, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 297) a diizopropylaminu (0,45 ml, 3,2 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 19 hodin při 70 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu za použití elučního gradientu směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 95/5), směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (98/2 až 90/10) a získá se (25)-7-(2-hydroxy-3-((N)N-diizo35 propyl)amino)propoxy)-4-(indoí-5-yloxy)-6-methoxychinazolin (43 mg, 33 %).
'H NMR spektrum: (CDClj) 1,08 (m, 12H), 1,57 (m, IH), 1,759 (m, IH), 3,10 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,16 (m, 3H) 6,58 (m, IH), 7,08 (dd, IH), 7,26 (m, IH), 7,32 (s, IH), 7,45 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,61 (s, IH), 8,32 (široký s, lH)a 8,61 (s, IH).
MS (ESI): 465 (MHf.
Elementární analýza: C^HjJ^Cf
Nalezeno: C, 67,2; H, 7,0; N, 11,9
Vypočteno: C, 67,2; H, 6,9; N, 12,1 %
Příklad 302
Směs (2/?)-4-{ indol—5-y loxy )-6-methoxy-7-(oxiran-2-y 1 methoxy )chínazo linu (100 mg,
0,28 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 292) a izopropylaminu (1,0 ml) se míchá 18 hodin při 75 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s elučním gradientem směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (100/0 až 90/10) a získá se (2R)-7- 167 CZ 303692 B6 (2 hydroxy -3 (izopropylamino)propoxy)-4 <indol-5-y!oxy)-6-rnethoxychinazolin (82 mg,
%).
'H NMR spektrum: (DMSOdb) 0,98 (m, 6H), 2,68 (m, 3H), 3,96 (m, 4H), 4,13 (m, 2H), 5,06 (široký s, IH), 6,44 (s, IH), 6,98 (dd, IH), 7,439 (m, 4H), 7,60 (s, IH), 8,46 (s, IH) a 11,22 (s, IH).
MS (ESI): 423 (MHf Elementární analýza: C23H26N4O4.0,6H2O Nalezeno: C, 63,6; H, 6,4; N, 12,9
Vypočteno: C, 63,8; H, 6,3; N, 12,9 % to
Příklad 303
Směs (2S)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(oxiran~2-ylmethoxy)chinazolinu (100 mg,
0,28 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 297) a izopropylaminu (1,0 ml) v THF (10 ml) se míchá 18 hodin při 75 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (100/0 až 90/10) a získá se (25)-7-(2-hydroxy-3-(izopropyl amin o) propoxyf-4-( i ndol-5-yl oxy f-620 methoxychinazolin (66 mg, 56 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 0,985 (m, 6H), 2,68 (m, 3H), 3,96 (m, 4H), 4,13 (m, 2H), 5,06 (široký s, IH), 6,44 (s, IH), 6,98 (dd, IH), 7,43 (m, 4H), 7,60 (s, IH), 8,46 (s, IH) a 11,22 (s, IH).
MS (ESI): 423 (MHf
Elementární analýza: C23H26N4O4.0,9H2O Nalezeno: C, 63,1; H, 6,3; N, 12,7
Vypočteno: C, 63,0; H, 6,4; N, 12,8 %
Příklad 304
Směs (2S)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)chinazolinu (250 mg, 0,66 mmol) a pyrrolidinu (1,5 ml) v THF (10 ml) se míchá 3 hodiny při 75 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu.
Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (100/0 až 90/10) a získá se (25)“7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-lyl)propoxy)-6-methoxy-4-(2 methylindol-5-yloxy)chinazolin (106 mg, 36 %).
!H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,60 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,57 (m, 6H), 4,11 (m, 6H), 4,95 (d, IH), 6,14 (s, IH), 6,88(dd, IH), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, IH), 7,59 (s, lH)a 11,00 (s, IH).
MS (ESI): 450 (MHf.
Elementární analýza: C25H28N4O4.0,l H2O Nalezeno: C, 67,0; H, 6,5; N, 12,0
Vypočteno: C, 44,7; H, 6,3; N, 12,4 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolinu (300 mg, 0,93 mmol) (připraven, jak uvedeno v příkladu 49), uhličitan draselného (385 mg, 2,79 mmol) a (25)-(-)gíycidyltosylátu (426 mg, 2,79 mmol) v DMF (15 ml) se míchá 2 hodiny při 60 °C a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se poté suší (MgSO4), filtruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se pevná látka žluté
- 168* ’/ 303692 B6 barvy. Ta se trituruje s etherem, odfiltruje se a suší se a získá se (25)-6-methoxy—f-(2-inethvlindol—5—yloxy)-7—(oxiran—2-ylmethoxy)chinazolin ve formě pevné látky žluté barvy (277 mg, 78 %).
'H NMR spektrum: (DMSO) 2,40 (s, 3H), 2,75 (m, IH), 2,90 (m. IH). 3.40 (m, IH), 3.98 (s, 3H), 4,05 (m, IH), 4,60 (m, IH), 6,15 (s, IH), 6,85 (dd, IH), 7,30 (m, 2H), 7,40 (s, IH), 7,60 (s. IH). 8,45 (s, lH)a I0,98(s, IH).
MS (ESI): 378 (MH)*
Příklad 305
Směs (2A)—6—methoxy—4—(2—methy lindol-5-y loxy )-7-(oxiran—2-ylmethoxy)ch inazol i nu (250 mg, 0,66 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 269) a pyrrolidinu (1,5 ml) v THF (10 ml) se míchá 3 hodiny při 75 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (100/0 až 90/10) a získá se (2/?)-7—(2-hydroxy-3-(pyrroÍidin-l-yl)propoxy)- 6-methoxy—4-(2-methylindol—5—yloxy)chinazolin (165 mg, 55 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,60 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,57 (m, 6H), 4,11 (m, 6H), 4,95 (d, IH), 6,14 (s, IH), 6,88 (dd, IH), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, IH), 7,59 (s, IH), 8,48 (s, IH) a 11,00 (s, IH).
MS (ESI): 450 (MH)*
Elementární analýza: C25H28N4O4.0,l H2O
Nalezeno: C, 66,8; H, 6,3; N, 12,4
Vypočteno: C, 66,7; H, 6,3; N, 12,4 %
Příklad 306
Směs (25)—6—methoxy-4-( 2-methy lindol—5—yloxy)-7-(oxiran—2-ylmethoxy)chinazoiinu (250 mg, 0,66 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 304) a izopropylaminu (1,5 ml) v THF (10 ml) se míchá 18 hodin při 75 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (100/0 až 90/10) a získá se (25)—7-(2-hydroxy-3—(izopropylamino)propoxy)- 6-methoxy—l—(2methyltndol-5-yloxy)chinazolin (210 mg, 73 %).
'H NMR spektrum: (DMSOdó) 0,99 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,66 (m, 3H), 4,07 (m, 6H), 5,08 (d, IH), 6,14 (s, IH), 6,88 (dd, IH), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, IH), 7,58 (s, IH), 8,49 (s, IH) a 11,03 (s, IH).
MS (ESI): 437 (MH)*.
Elementární analýza: C24H28N4O4.0,5 H2O
Nalezeno: C, 64,3; H, 6,4; N, 12,3
Vypočteno: C, 64,7; H, 6,6; N. 12,6 %
Příklad 307
Směs (2Á}-6-methoxy-4-( 2-methy li ndo l-5-y loxy )-7-(oxiran-2-ylmethoxy)ch inazol i nu (250 mg, 0,66 mmol) (připraveného, jak uvedeno v příkladu 269) a izopropylaminu (1,5 ml) v
THF (10 ml) se míchá 18 hodin při 75 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí.
Směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za pou- 169 ί'Ζ 303692 lift
Žití elučního gradientu směsí dichlormethan/methanol ický amoniak (7M) (100/0 až 90/10) a získá se (2/0 -7 {2 hydro\v-3-4izopropylamino)propoxy}- 6—methoxy—l-{2-inethylindol-5-yloxy)ehinazolin (243 mg, 84 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 0,99 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,66 (m, 3H), 4,07 (m, 6H), 5,08 (d, IH), 6,14 (s, IH), 6,88 (dd, IH), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, IH), 7,58 (s, IH), 8,49 (s, IH) a 11,03 (s, IH).
MS (ESI): 437 (MHf.
Elementární analýza: €24^^.,04.0,5 H2O
Nalezeno: C, 64,3; H, 6,5; N, 12,3
Vypočteno: C, 64,7; H, 6,6; N, 12,6 %
Příklad 308
Dusík se 5 minut pro bub lává směsí 4-chlor-6—methoxy~7-( 3 -morfo 1 inopropoxy )ch i nazo li nu (400 mg, 1,19 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1), uhličitanu draselného (476 mg, 3,45 mmol), 5-hydroxy-l-methylindolu (220 mg, 1,5 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 291) a DMA (5,0 ml). Směs se poté míchá 3 hodiny při 90 °C v atmosféře dusíku a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí triturací methanolem a získá se 6-methoxy-4-( 1 -methylindol-5y 1 oxy)-7-(3—morfo 1 inopropoxy)chinazolin (312 mg, 59 %).
'H NMR spektrum: (CDCh) 2,13 (m, 2H), 1,48 (t, 4H), 1,57 (t, 2H), 3,72 (t, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,50 (d, IH), 7,08 - 7,13 (m, 2H), 7,32 (s, IH), 7,37 (s, IH), 7,47 (d, IH), 7,62 (s, IH), 8,59 (s, IH).
MS (ESI): 449 (MHf.
Elementární analýza: C25H28N4O4,0,l H2O
Nalezeno: C, 66,5; H, 6,4; N, 12,3
Vypočteno: C, 66,7; H, 6,3; N, 12,4 %
Příklad 309
Dusík se 5 minut probublává směsí 4-chlor-6-methoxy-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolinu (400 mg, 1,24 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 180), uhličitanu draselného (500 mg, 3,62 mmol), 5-hydroxy-l-methylindolu (231 mg, 1,57 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 291) a DMA (5,0 ml). Směs se poté 3 hodiny míchá při 90 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí triturací s methanolem a získá se 6-methoxy-4-(l-methylindol-5-y loxy)—7—(2—piperidinopropoxy)chinazolin (447 mg, 83 %).
!H NMR spektrum: (CDCh) 1,47 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,57 (t, 4H), 2,94 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 6,49 (d, IH), 7,10 (m, 2H), 7,32 (s, IH), 7,38 (s, IH), 7,45 (d, IH),
7,62 (s, IH), 8,60 (s, IH).
MS (ESI): 433 (MHf.
Elementární analýza: C25H28N4Ch
Nalezeno: C, 69,2; H, 6,7; N, 12,7
Vypočteno: C, 69,4; H, 6,5; N, 13,0 %
-170CZ 303692 Bó
Příklad 310
Dusík se 5 minut probublává směsí 4-chlor-6—methoxy7-(3—(pyrrolidin l -yI)propoxy)chinazolinu (400 mg, 1,24 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 9), uhličitanu draselného (500 mg, 3,62 mmol), 5-hydroxy-l-methylindoiu (231 mg, 1,57 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 291) a DMA (5 ml). Směs se poté 3 hodiny míchá při 90 °C v atmosféře dusíku a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii s elučním gradientem, směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M), (100/0 až 90/10) a získá se 6—methoxy—l—( 1 methylíndol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolÍdin-l-yl)propoxy)chÍnazolÍn (247 mg, 44 %).
’H NMR spektrum: (CDCfi) 1,81 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,56 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,45 (d, IH), 7,09 (dd, 2H), 7,31 (s, IH), 7,38 (d, IH), 7,47 (d, IH),
7,62 (s, IH), 8,59 (s, IH).
MS (ESI): 433 (MHf.
Elementární analýza: (Z^Hi^Ch 0,ldichlormethan+0,7H?O
Nalezeno: C, 66,5; H, 6,3; N, 12,4
Vypočteno: C, 66,7; H, 6,6; N, 12,4 %
Příklad 311
Dusík se 5 minut probublává směsí 4—chlor-6—methoxy-7-(3—piperidinopropoxy)chínazolinu (114 mg, 0,34 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 67), uhličitanu draselného (141 mg, 1,02 mmol), 5-hydroxy—4—nítroindolu (60,5 mg, 0,34 mmol) a DMA (8,5 ml) při teplotě okolí. Tato směs se poté míchá 4 hodiny při 90 °C v atmosféře dusíku a ochladí se na teplotu okolí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití elučního gradientu směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 95/5) a následně směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (95/5) a získá se částečně vyčištěný olej. Tento olej se dále čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém s elučním gradientem směsí ethylacetát/methanolícký amoniak (95/5 až 80/20) vzniká 6-methoxy-(4-nitroindol-5-yloxy}-7-(3-pÍperidÍnopropoxy)chinazolin (63 mg, 39 %). 'H NMR spektrum: (CDC13) 1,46 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,10 (s, IH), 7,47 (s, IH), 7,57 (d, IH), 7,83 (d, IH),
7,95 (d, !H)a9,09(s, IH).
MS (ESI): 478 (MHf.
Elementární analýza: C25H27N5O5
Nalezeno: C, 62,5; H, 5,3; N, 14,7
Vypočteno: C, 62,9; H, 5,7; N, 14,7 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Směs ethyl 5-methoxyindol-2-karboxylátu (8,15 g, 37,2 mmol) (připraven podle metody uvedené v Heterocycles sv. 43, č. 2, str. 263-266), kyseliny dusičné adsorbované na silikagelu (24 g) a dichlormethanu (150 ml) se míchá 18 hodin při teplotě okolí. Dichlormethan se odstraní ve vakuu a produkt se acetonem smyje z oxidu křemičitého. Aceton se odpaří ve vakuu. Na zbytek se opět působí kyselinou dusičnou na oxidu křemičitém (1 g) stejně jako výše a opakováním postupu se získá ethyl 5-hydroxy-4-nitroindol-2-karboxylát (5,8 g, 59 %).
'HNMR spektrum: (DMSOdJ 1,33 (t, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,19 (d, IH), 7,35 (d, IH), 7,75 (d, 1H) a 12,45 (široký s, 1H).
Ethyl 5-hydroxy-4-nitroindol-2-karboxylát (1,0 g, 3,8 mmol) se suspenduje ve směsi ethanolu (20 ml) a vody (5 ml). Přidá se hydroxid draselný (840 mg) a směs se míchá 1 hodinu při 50 °C v atmosféře dusíku a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek
- 171 / 593692 B6 sc znovu rozpustí vc vodě (25 ml). pH se upraví na 2 za použití vodné kyseliny chlorovodíkové (2M). Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší se ve vakuu a získá se kyselina 5methoxy - 4-nitroindol-2-karboxylová (790 mg). Ta se použije bez dalšího čištění.
Surová kyselina 5-methoxy-4-nitroindol-2-karboxylová (720 mg, 3,05 mmol), chinolin (9 m) a chromit měďnatý se společně míchají. Směsí se jemně probublává 5 minut dusík, potom se směs rychle zahřeje na 225 °C a míchá se při této teplotě 40 minut v atmosféře dusíku. Směs se ochladí na teplotu okolí, zředí se ethylacetátem (80 ml) a nerozpustný materiál se odfiltruje. Filtrát se dvakrát extrahuje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2M) a poté nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu. Ethyl acetátová vrstva se suší (MgSO4), odpaří se a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a eluováním dichlormethanem se získá 5-methoxy—4— nitroindol (129 mg, 22 %).
'H NMR spektrum: (CDCh) 3,99 (s, 3H), 6,88 (t, IH), 6,97 (d, 1H), 7,37 (t, IH), 7,55 (d, IH) a 8,38 (široký s, IH).
MS (ESI): 193 (MHf.
Roztok 5-methoxy—4-nitroindolu (110 mg, 0,57 mmol) v dichlormethanu (12 ml) se ochladí na 30 °C v atmosféře dusíku. Po kapkách se přidá bromid boritý (0,74 ml IM roztoku v dichlormethanu, 0,74 mmol) a poté se směs ohřeje na teplotu okolí a míchá se 1 hodinu. Směs se ochladí na 5 °C, zředí dichlormethanem (5 ml) a vodou (10 ml). Po pětiminutovém míchání se nerozpustný materiál odfiltruje a dichlormethanová vrstva se oddělí, suší (MgSO4) a odpaří a získá se tmavý olej, který se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a eluováním dichlormethanem se získá 5-hydroxyM-nitroindol (68 mg, 67 %).
’H NMR spektrum: (CDCh) 6,95 (d, IH), 7,29 (m, IH), 7,43 (t, IH), 7,63 (d, lH)a 11,60 (široký s, IH).
MS (ESI): 177 (M-H)’.
Příklad 312
6-Methoxy-(4-nitroindol-5-yloxy)-7—(3-piperidinopropoxy)chinazolin (45 mg, 0,094 mmol) (připraven, jak uvedeno v příkladu 311), ethanol (20 ml) a 10% palladium na aktivním uhlí se 3,5 hodin hydrogenují při 45 °C a tlaku vodíku 0,101 MPa. Směs se ochladí na teplotu okolí, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití elučního gradientu směsí dichlormethan/methanolický amoniak (7M) (100/0 až 95/5) a získá se 4-(4-aminoindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (39 mg, 87 %).
'H NMR spektrum: (CDCh) 1,39 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,43 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 4,84 (široký s, 2H), 6.68 (d, IH), 6,78 (d, IH), 6,94 (s, IH),
7,28 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,45 (široký s, 1H) a 8,98 (s, 1H).
MS (ESI): 448 (MH)'.
Elementární analýza: C^lbyN^Ch.OJ H2O+ 0,4 dichlormethan
Nalezeno: C, 64,0; H, 6,4; N, 14,4
Vypočteno: C, 63,6; H, 6,3; N, 14,4 %
Příklad 313
Směs 4-chlor 6- rnethoxv-7-(3-piperidinopropoxy)chÍnazolinu (227 mg, 0,68 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 67), 5-hydroxy-l//-pyrrolo[2,3-Z>]pyridinu (100 mg, 0,75 mmol) (připraven, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 182) a uhličitanu draselného (350 mg, 2,5 mmol) v DMF (4 ml) se míchá 6 hodin při teplotě 95 °C a ochladí se na teplotu okolí. Na reakční směs se působí 1,0N vodným roztokem hydroxidu sodného a míchá se několik minut při teplotě okolí. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší na vzdu- 172 CZ 303692 B6 chu a získá se surový produkt. Ten se čistí sloupcovou chromatografií, eluováním se nejprve směsí dichlormethan/methanol (85/15) izoluje méně polární nečistota a poté se směsí dichlormethan/methanol/0,88 amoniak (100/8/1) izoluje cílová sloučenina. Relevantní frakce se spojí a odpaří ve vakuu a získá se bílá pevná látka, která se trituruje s acetonem, filtruje a suší a získá se 6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy )-4-( l//-pyrrolo[2,3-Z)]pyridin-5-y Ioxy )chinazolin (58 mg, 20 %).
’H NMR spektrum: (DMSO-44 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,42 (t. 2H), 3,99 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,47 (m. IH), 7,36 (s, IH), 7,55 (m, IH), 7,60 (s, IH), 7,90 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,49 (s, 1H) a 11,76 (široký s, 1H).
MS (ESI): 434 (MH)*.
Elementární analýza: CS4H27N5O3.1,0 H2O
Nalezeno: C, 63,9; H, 6,4; N, 15,4
Vypočteno: C, 63,8; H, 6,5; N, 15,5 %
Příklad 314
K roztoku 7~(3-brompropoxy)-4-(l//-indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolinu (200 mg,
0,47 mmol) v methylenchloridu se přidá 4-piperÍdinopiperidin (237 mg, 1,41 mmol) a směs se 1 hodinu zahřívá při 40 °C. Přidá se další množství 4-piperidinopiperidinu (100 mg, 0,59 mmol) a směs se zahřívá další 2 hodiny. Směs se čistí mžikovou chromatografií eluováním od methylenchloridu do směsi 15% methanol/methylenchlorid (+ 1% hydroxid amonný). Produkt se odpaří, trituruje s etherem a filtruje a získá se 4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-pÍperidino)piperidinopropoxy)cbinazolin (200 mg, 83 %) ve formě pevné látky žluté barvy.
NMR spektrum: (CDCh) 1,48 - 2,18 (m, 19H), 2,58 (t, 2H), 3,06 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 6,59 (s, IH), 7,08 (dd, IH), 7,28 (d, IH), 7,36 (s, IH), 7,50 (d, IH), 7,63 (s, IH), 8,30 (s, IH), 8,59(s, IH).
MS:516[MH]+.
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku 7-hydroxy—1-(l//-indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolinu (1 g, 3,2 mmol) (připraveného, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 107) v DMF (50 ml) se přidá uhličitan draselný ve formě prášku (1,32 g, 9,6 mmol) a 1,3-dibrompropan (6,43 g, 32 mmol). Směs se 2 hodiny zahřívá při 50 °C. Anorganický materiál se odfiltruje a poté se DMF odstraní. Zbytek se rozdělí mezi směs methylenchlorid/voda. Organické podíly se oddělí, suší nad MgSOI(, filtrují, odpaří ve vakuu a čistí mžikovou chromatografií eluováním od methylenchloridu do směsi 5% methanol/95% methylenchlorid. Produkt se koncentruje ve vakuu, trituruje s etherem a výsledná pevná látka se filtruje a získá se 7-{3-brompropoxy )-4-( 1 H-\ ndo 1-5-y Ioxy )-6-meth oxy chinazolin (900 mg, 66 %) ve formě pevné látky bílé barvy.
‘H NMR spektrum; (CDCh) 2,46 - 2,57 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,38 (t, 2H), 6,58 (s, IH). 7,09 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (s, IH), 7,63 (s, IH), 8,30 (s, 1H),
8,62 (s, IH).
MS: 428 [MH]+.
Příklad 315
K roztoku 7-hydroxy-6-m ethoxy—4-(2-methyl-l//-indol-5-yloxy)chinazolinu (225 mg,
0,7 mmol) (připraveného, jak uvedeno v příkladu 49) v DMF se přidá práškový uhličitan draselný (290 mg, 2,1 mmol) a (S,,S)-5-(/7-toluensulfonylmethyl)-l-methyl-2-pyrrolidinon (340 mg,
1,2 mmol). Směs se poté 5 hodin zahřívá při 95 °C. Anorganický materiál se odfiltruje a DMF se odstraní odpařením. Zbytek se poté čistí chromatografíí eluováním od methylenchloridu do směsi
- 173 / 703692 B6
12% mcthanol/88% methylenchlorid (+ 1% hydroxid amonný). Produkt se odpaří, tríturuje s etherem a získá sc (5.Sj ó melhoxv 4 <2 methyl-1//-indol-5-yloxy)-7 <l-methyl-2-oxopyrrolidin-5-ylmethoxy)chinazolin (100 mg, 33 %) ve formě pevné látky bílé barvy.
'H NMR spektrum: (DMSO-xf) 1,84 - 1,96 (m, IH), 2,10 - 2,30 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,43 2,53 (m, IH), 2,80 (s, 3H), 3,98 (s, 4H), 4,22 (dd, IH), 4,40 (dd, IH), 6,10 (s, IH), 6,84 (dd, IH),
7,23 (d, IH), 7,30 (d, IH), 7,40 (s, IH), 7,59 (s, IH), 8,49 (s, IH), 10,98 (široký s, IH).
MS: 429 [MH]+,
Elementární analýza: C24H24N4O4.0,8H2O
Nalezeno: C, 64,4; H, 5,4; N, 12,6
Vypočteno: C, 64,5; H, 5,8; N, 12,5 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
(55)-5-(p-Toluensulfonylmethyl)-2-pyrrolÍdinon (0,8 g, 3 mmol) se rozpustí v suchém THF a ochladí se na -70 °C. Pomalu se přidá diizopropylamid lithný a směs se 20 minut míchá a poté se přidá methyIjodid (2 ml, nadbytek). Reakční směs se více než 2 hodiny zahřívá na teplotu okolí, Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se rozdělí, suší se nad MgSO4, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií eluováním od methylenchloridu do směsi 5% methanol/95% methylenchlorid a produkt se odpaří a získá se (55)-5(p-toluensulfonylmethyl)-l-methyl-2-pyrrolidinon (340 mg, 40 %) ve formě hnědého oleje.
'H NMR spektrum: (CDC13) 2,10 - 2,44 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,30 - 3,54 (m, IH), 4,04 (dd, IH), 4,15 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
MS: 284 [MH]*.
Příklad 316
K roztoku 7-hydroxy^Hl/ř-indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolinu (600 mg, 1,95 mmol) (připraven, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 107) v DMF (20 ml) se přidá práškový uhličitan draselný (540 mg, 3,9 mmol) a (55)-5^(/?-to1uensulfonylmethyl)-2-pyrrolidinon (580 mg,
2,16 mmol). Směs se poté 4 hodiny zahřívá pri 100 °C. Anorganický materiál se odfiltruje a DMF se odstraní odpařením. Zbytek se poté čistí chromatografií eluováním od methylenchloridu do směsi 12% methanol/88% methylenchlorid (+ 1% hydroxid amonný). Produkt se odpaří, trituruje s etherem a získá se (55)-4-(l//-indol-5-yloxyý-6-methoxv-7-(2-oxopyrrolidin-5ylmethoxy)chinazolin (240 mg, 31 %) ve formě pevné látky bílé barvy.
'H NMR spektrum: (DMSO-d6) 1,87 - 2,48 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 6,45 (s, IH),
6,96 (dd, 1H), 7,38-7,49 (m,4H), 7,60 (s, IH), 7,ál (s, IH), 8,50 (s, IH).
MS: 405 [MH]*.
Příklad 317
K roztoku 7-hydroxy-4-(l 7/-indol-5-yloxy)-6-methoxyehinazolinu (800 mg, 2,6 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 107) v DMF (20 ml) se pridá práškový uhličitan draselný (1,08 g, 7,8 mmol) a (57?}-5-(/>-toluensulfonylmethyl)-2-pyrrolidinon (1,13 g,
4,2 mmol). Směs se poté 4 hodiny zahřívá při 90 °C. Anorganický materiál se odfiltruje a DMF se odstraní odpařením. Zbytek se poté čistí chromatografií eluováním od methylenchloridu do směsi 12% methanol/88% methylenchlorid (+ 1% hydroxid amonný). Malé množství se znovu chromatografuje za použití stejného gradientu. Produkt se odpaří, tríturuje s etherem a filtruje a získá se (5Λ)-4-( l//-indol-5-yloxy)-6~methoxy-7-(2-oxopyrrolidin-5-ylmethoxy)chinazolin (70 mg, 6,5 %) ve formě pevné látky bílé barvy.
-174/ 303692 R6 ’Η NMR spektrum: (DMSO-d„) 1,64 - 2,45 (m, 4H), 3.78 (m, IH), 3,99 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6,42 (s, IH), 6,97 (dd, IH), 7,38 - 7,48 (m, 3H), 7,60 (s, IH), 7,73 (s, 2H), 8.48 (s, IH), 11.18 (široký s, 1H).
MS: 405 [MHf.
Výchozí materiál se připraví následovně:
K roztoku (5/?)-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidinonu (5,0 g, 43 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se přidá 4-dimethylaminopyridin (15,7 g, 129 mmol) a />-toluensulfonylchlorid (9,0 g, 47 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě okolí. Reakční směs se poté promyje ÍM kyselinou chlorovodíkovou a organická vrstva se oddělí. Směs se poté suší nad MgSO4, filtruje se a odpaří se a získá se (57ř)-5—(p-toluensulfonylmethyl)-2-pyrrolidÍnon (10,3 g, 89 %) ve formě pevné látky bílé barvy.
'HNMR spektrum: (CDCb) 1,68- 1,86 (m, IH), 2,16 - 2,38 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,86-3,96 (m, 2H), 4,08 (dd, 1H), 6,20 (široký s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
MS: 2704 [MH]*.
Příklad 318
K suspenzi 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2-methyl-l//~indol-5-yloxy)chÍnazolinu (1,36 g,
4,24 mmol) (připraven, jak uvedeno v příkladu 49) v DMF (70 ml) se přidá uhličitan draselný (2,34 g, 17,0 mmol, 4 eq.) a následně (5Á)-5-(/?-toIuensuJfonylmethyl)-2-pyrrolidinon (1,25 g,
4,66 mmol, 1,1 eq.), (připravený, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 317) a výsledná žlutá suspenze se zahřívá při zpětném toku. Po 4 hodinách část výchozího materiálu zbývá a přidá se další (5R)-5-(p-toluensulfonylmethyl)-2-pyrrolidinon (0,57 g, 2,12 mmol, 0,5 ekv.). Směs se zahřívá další 2 hodiny při zpětném toku, přičemž se výchozí materiál spotřebuje. Směs se ochladí na teplotu okolí, anorganický zbytek se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu a vzniklý hnědý olej se čistí sloupcovou chromatografíi (směs methylenchlorid/methanol (100/0 až 90/10)) a získá se světle hnědý olej. Triturací s etherem se získá hustý olej a chromatografíi tohoto oleje se získá žlutý olej. Triturací tohoto oleje s etherem se získá první část (5/(}ó-methoxY-4-(2methyl-17/-indol-5-yloxy)-7-(2-oxopyrrolidin-5-ylmethoxy)chinazolinu (5 mg) ve formě ne zcela bílé pevné látky (cca 90% čistota NMR). Chromatografíi zbytků (eluováním stejně jako shora) a poté triturací s etherem se získají další části (5/?) 6-methoxy^4-(2-rnethyl-l//indol-5-yloxy)-7-(2-oxopyrrolidin-5-ylmethoxy)chinazolinu ve formě pevné látky bílé barvy (180 mg, >95% čistota NMR), ve formě ne zcela bílé pevné látky (800 mg, cca 95% čistota NMR).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8 - 2,2 (m, 5H), 2,4 )s, 3H), 4,0 (široký s, 3H), 4,1 - 4,2 (m, 2H), 6,1 (široký s, IH), 6,9 (dd, IH), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d, IH), 7,4 (s, IH), 7,6 (s, IH), 7,8 (s, IH),
8,5 (s, IH), 11,0 (široký s, IH).
MS: 419 [MHf.
Elementární analýza: C23H22N4O4.2H2O
Nalezeno: C, 60,8; H, 5,3; N, 12,1
Vypočteno: C, 60,8; H. 5,7; N, 12,3 %
Příklad 319
K roztoku 7-hydroxy-6—methoxy—l-(2-methy i-1//-indol-5-y loxy )ch inazo linu (4,8 g,
15,7 mmol) (připraven, jak popsáno v příkladu 49) v DMF (100 ml) se přidá uhličitan draselný (6,5 g, 47 mmol) a 3-chlorpropyipiperidin (3,3 g, 20,4 mmol). Směs se poté 4 hodiny zahřívá na
100 °C. Anorganický materiál se odfiltruje a DMF se odstraní odpařením. Zbytek se čistí ehromatografíí eluováním od methylenchloridu do směsí i0% methanol/90% methy lenchlorid (+ 1% hydroxid amonný). Relevantní frakce se koncentrují a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Přidá se
-175;Z 503692 Bó hexan a sraženina se odfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje s etherem a filtruje se a získá se 6-methoxy—4-( l-(3-piperidinopropyÍ)- l//-indol -5-yloxy)-7-(3 piperidinopropoxy)chinazolin (170 mg, 1,9 %) ve formě pevné látky bílé barvy.
‘H NMR spektrum: (DMSCd6) 1,38 (široký s, 4H), 1,50 (široký s, 8H), 1,92 (m, 4H), 2,14 2,48 (m, 12H), 3,98 (s, 3H), 4,24 (t, 4H), 6,43 (s, IH), 7,02 (d, IH), 7,38 (s, IH), 7,38 (s, IH), 7,42 (s,2H), 7,53 (d, IH), 7,58 (s, IH), 8,44 (s, IH).
MS: 558 [MH]+.
Příklad 320
Směs (2/?)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(oxÍran-2-ylmethoxy)chinazolÍnu (6,201 g, 16,4 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 269) a piperidinu (4,8 ml, 49,3 mmol) v DMF (100 ml) se míchá 24 hodin při 60 °C a ochladí se na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu, eluováním dichlormethanem, směsí dichlormethan/methanol (95/5) a poté směsí dichlormethan/methanol/0,880 vodný amoniak (89:10:1). Produkt se poté rekrystalizuje z acetonitrilu a získá se (2A)-6-methoxy-(2-methyll//-indol-5-yloxy}-7~(2-hydroxy-3-piperidÍnopropoxy)chinazolÍn (3,33 g, 44%) ve formě ne zcela bílé pevné látky.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 2,30 - 2,40 (m, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m,2H), 4,21 (m, IH), 4,86 (m, IH), 6,10 (s, IH), 6,87 (dd, IH), 7,25 (d, IH), 7,30 (d, IH),
7,40 (s,lH), 7,60 (s, IH), 8,45 (s, lH)a 10,98 (široký s, IH).
MS (ESI): 463 (MH)\
Elementární analýza: C26H3oN404.0,4H20
Nalezeno: C, 66,5; H, 6,6; N, 12,0
Vypočteno: C, 66,5; H, 6,6; N, 11,9 %
Příklad 321
Směs (2S)-6—methoxy-4—(2-methylindol-5-yloxy)-7“(oxiran-2-y!methoxy)chinazolinu (175 mg, 0,46 mmol) (připraveného, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 304) a piperidinu (0,14 ml, 1,39 mmol) v DMF (5 ml) se míchá 24 hodin při 60 °C a poté se ochladí na teplotu okolí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu s elučním gradientem eluováním dichlormethanem, směsí dichlormethan/methanol (95/5) a poté směsí dichlormethan/methanol/0,880 vodný amoniak (89:10:1). Produkt se poté rekrystalizuje z acetonitrilu a získá se (2S)-6-methoxy-(2-methy 1-1 //-indol-5-yloxy)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolin (88 mg, 41 %) ve formě ne zcela bílé pevné látky.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 2,30 - 2,40 (m, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,10 (s, 1 H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,30 (d, 1H),
7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) a 10,98 (široký s, 1H).
MS (ESI): 463 (MHf.
Elementární analýza: (226ΗιοΝ404.0,5Η20
Nalezeno: C, 66,2; H, 6,8; N, 11,9
Vypočteno: C, 66,2; H, 6,6; N, 11,9 %
-176Z 303692 Βή
Příklad 322
Roztok 4-chlor-6-methoxy-7-(2-( 1 -methylpiperidin-4-y l)ethoxy)chinazolinu (1,22 g,
3,65 mmol) (připraven, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 241), 4-fluor-5-hydroxy-2methylindolu (723 mg, 4,38 mmol) (připraveného, jak popsáno pro výchozí materiál v příkladu 237) v DMF (20 ml) obsahující uhličitan draselný (756 mg, 5,48 mmol) se 3 hodiny míchá při 95 °C. Po ochlazení se směs filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií io eluováním směsí methylenchlorid/methanol (9/1) a poté směsí methylenchlorid/methanol/methanol nasycený amoniakem (90/5/5). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a odpaří. Zbytek se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v směsi methylenchlorid/ethylacetát a minimu methanolu, filtruje se a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Pevná látka se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vakuu při 50 °C a získá se 4H4-fluor-2 mcthylindol 5- yloxy)-6-metho.\y 7 (2 < 1-methyf piperidin—4—yl)ethoxy)chinazolin (1,06 g, 62 %).
MS-ESI: 465 [MH]+.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,1 - 1,3 (m, 2H); 1,35 - 1,5 (m, IH); 1,6- 1,9 (m, 6H); 2,12 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 4,22 (t, 2H); 6,2 (s, IH); 6,95 (dd, IH);
7,15 (d, l H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, t H).
Příklad 323
Hydrid sodný (71 mg, 1,8 mmol) se přidá k 5-hydroxy-2-methylbenzimidazolu (204 mg, 0,89 mmol) v bezvodém THF (2,5 ml) v atmosféře argonu. Směs se 10 minut míchá při teplotě okolí. Přidá se 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (200 mg, 0,89 mmol) a reakční směs se 2 hodiny míchá při 95 °C. Po ochlazení na teplotu okolí se směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO4), přidá se oxid křemičitý a rozpouštědlo se odpaří. Získaný prášek se umístí na vrchol kolony s oxidem křemičitým (ISOLLJTE) a produkt se eluuje za použití gradientu směsi methanol/dichlormethan (3/97, 5/95, 8/92). Odpařením rozpouštědla se získá 6,7-dimethoxy-4-{2-methyl-lH-benzimidazol-6-yioxy)chinazolin (145 mg, 48 %).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,50 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 7,05 (d, IH); 7,38 (s, IH);
7,39 (d, 1H); 7,51 (d, l H); 7,60 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
MS (ESI): 337 [MHf.
Příklad 324 40
7-Hydroxychinazolin (87 mg, 0,6 mmol) a uhličitan draselný (110 mg. 0.8 mmol) se přidají k 4~ chlor-6-methoxy-7-(3-morťoIinopropoxy)chinazolinu (180 mg, 0,53 mmol) (připraven, jak
- 177 CZ 303692 Bó popsáno pro výchozí materiál v příkladu 1) v suspenzi v DMF (3 mi) v atmosféře argonu. Reakční směs se 90 minut zahřívá na 100 °C. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs zředí ethylacetátem a nasyceným roztokem chloridu amonného. Vodná fáze se opět extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití gradientu směsi methanol/dichlormethan (3/97, 4/96, 5/95). Odpařením roztoku a trituraci pevné látky s etherem se získá 6-methoxy-7-(3-inorfolinopropoxy)-4(ch inazolin-7-y loxy )chinazo lin (197 mg, 83 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,01 (t, 2H); 2,47 (m, 4H); 2,49 (m, 2H); 3,60 (m, 4H); 4,01 (s,
(s, 1H); 9,34 (s, IH); 9,69 (s, IH).
MS (ESI): 448 [MHf.
Elementární analýza: C24H25N5O4.0,4 H2O
Nalezeno: C, 63,4; H, 5,7; N, 15,6
Vypočteno: C, 63,4; H, 5,7; N, 15,4 %
Výchozí materiál se připraví následovně:
Raney nikl (okolo 200 mg) (předem několikrát promyt ethanolem) se přidá k roztoku 7-hydroxy— 4-thiomethylchÍnazolinu (400 mg, 2,08 mmol) (Tet.Lett. 1999, 40, 3881) a roztok se 1 hodinu zahřívá při zpětném toku. Přidá se Raney nikl (100 mg) a směs se zahřívá při zpětném toku další 1 hodinu. Směs se filtruje, promyje ethanolem a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí methy lenchlorid/methanol (97/3 a následně 96/4) a získá se 7-hydroxychinazolin (62 mg, 20 %).
Příklad 325
HO
OH
Za použití analogického postupu uvedeném v příkladu 201 reaguje 7-hydroxy—4-(indol-6-ylamino)-6-methoxychinazolin (98 mg, 0,32 mol) (připraven, jak uvedeno pro výchozí materiál v příkladu 217) s 5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazolem (69 mg, 0,48 mmol) a získá se 6— methoxy-4—(indoi-6-ylamino)-7—(2-(4—methylthíazol-5-yl)ethoxy)chinazoIin (47 mg, 34 %). MS-ESI: 432 [MH]T ’H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 3,3 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, IH); 7,2 (s, IH); 7,25 - 7,4 (m, 2H); 7,555 (d, IH); 7,9 (s, IH); 8,05 (s, IH); 8,45 (s, IH); 8,87 (s, IH);
9,45 (s, IH).
Příklad 326
Následující údaje ilustrují representativní farmaceutické dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce II, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (dále sloučeninu obecného vzorce X), pro terapeutické nebo profýlaktícké použití u člověka:
- 178 C/ 303692 Bó fa) Tableta 1 mg/tableta
Sloučenina X 100
Laktóza Ph. Eur. 182,75
Kroskarmelóza, sodná sůl 12,0 Kukuřičná škrob, pasta 2,25 (5% hmotn./obj. pasta)
Stearát hořečnatý 3,0 (b) Tableta II mg/table ta
Sloučenina X 50
Laktóza Ph. Eur. 223,75
Kroskarmelóza, sodná sůl 6,0
Kukuřičná škrob, pasta 15,0 (5% hmotn./obj. pasta) Polyvinylpyrrolidon 2,25
Stearát horečnatý 3,0 (c) Tableta III mg/tableta
Sloučenina X 1,0
Laktóza Ph. Eur. 93,25
Kroskarmelóza, sodná sůl 4,0
Kukuřičná škrob, pasta 0,75 (5% hmotn./obj. pasta)
Stearát hořečnatý 1,0 (d) Kapsle
Sloučenina X Laktóza Ph. Eur. Stearát hořečnatý mg/tableta
488,5
1,5 (e)
Injekce I Sloučenina X mg/ml
5,0 % hmotn./obj.
IN roztok hydroxidu sodného 15,0 % obj./obj. 0,lN kyselina chlorovodíková (k úpravě pH na 7,6)
Polyethylenglykol 400 Voda do 100%
4,5 % hmotn./obj.
(0
Injekce II
Sloučenina X Fosforečnan sodný BP 0,lN roztok hydroxidu Voda do 100% mg/ml 1,0 % hmotn./obj.
3,6 % hmotn./obj.
sodného 15,0 % obj./obj.
(g) Injekce III Sloučenina X Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová Polyethylenglykol 400 Voda do 100 % l mg/ml, pufrována na pH 6
0,1 % hmotn./obj.
2,26 % hmotn./obj.
0,38 % hmotn./obj.
3,5 % hmotn./obj.
Poznámka
Výše uvedené prostředky mohou být připraveny pomocí běžných postupů, které jsou ve farmacii známé. Tablety (a) až (c) mohou být běžně potaženy, například obalem z acetátu ftalátu celulosy.

Claims (26)

1--((l-kyanomethyl)p i perid i n-4-yl methoxy )-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
- 182 '·/ 303692 Bb
1) Ci_5alkyl, jenž může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více hydroxyskupinami;
2) NRll6R117, kde R116 a R117 stejné nebo různé jsou každá atom vodíku, Ci 3alkyl nebo C i _3alkoxyC2_3alky 1;
2.
2) Ci_5alkylX2C(O)Rn, kde X2 představuje -NR12-, kde R12 představuje Ci_3alkyl, R11 představuje -OR15, kde R15 představuje Ci_5alkyl;
2) C[_5alkylXi2R67, kde X12 představuje -NR72-, ve kterém R72 znamená Ci_3alkyl, a R67 představuje C]_3alkyl;
3) X20C]_5alkylX5R22, kde X20 představuje -O- a X5 a R22 mají význam uvedený v nároku
3. Chinazolinový derivát podle nároku 1 nebo nároku 2 obecného vzorce II, kde R1 představuje methyl, fluor, chlor nebo brom.
3) C, 5alkylX3R16, kde X3 představuje -O-, -SO2- -NR20SO2- nebo -NR21-, kde R20 a R21 35 nezávisle představují C|_3alky1 nebo Ci_3alkoxyC2_3alkyl, a RIĎ představuje atom vodíku,
CMalkyl nebo piperidyl, kde C|_3alkylová skupina může nést jeden substituent Cwalkoxy a kde piperidylová skupina může nést jeden substituent vybraný ze skupin C|.4kyanoalkyl a Ci_4alkoxykarbonyl;
4) R28, kde R28 má význam uvedený v nároku 1;
4-( 4-fluor-2-methy li ndo 1-5-y loxy )-6-methoxy-7-(2-( 1-methy lpiperidin-4-yl)ethoxy)45 ehínazolin, nebo jeho soli.
- 184cz 303692 B6
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yt)propoxy)chinazolin,
40 4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(l— methy lpiperÍdin-4-yl)ethoxy)chinazolÍn, (2/?)-7-<2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4—(4-fIuor-2-methylindol-5-yloxy)-6methoxychinazolin a
4-(4-fluor-2-methyrindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin—4-yl)methoxy)chinazolin,
4-(6-fluorindol-5-ytoxy)-6-methoxy-7-(3-(pynOlidin-l-yl)propoxy)chinazolin, 4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-( pyrrolidin- l-yl)propoxy)chinazolin, 4-{4-fluorindol-5-yloxy)-6~methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolÍn, 4-(4-fIuor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pynolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
35 4-{4-fluor-2—methyl i ndol-5-y loxy )-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazoIÍn,
4—<4—fl uor i ndo 1-5-y loxy )-6-methoxy-7-( 1-methy lpiperid i n~4-yl methoxy )chinazo lin,
30 4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7“(3-(4—methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(6-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-<3-(pyrrolidÍn-l-yl)propoxy)chinazolin,
4~(3-fluorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidmopropoxy)chinazolin,
4-{4-bromindo| Y \ ln\vV 6 -metliow 7 (3 piperidinopropoxy)chinazolin.
4-( indol-5-y Ioxy )-6-methoxy-7-(2-(4—pyridyl oxy )ethoxy)chinazolin, 4-(indol-6-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazoHn,
4 -(indol-5-yloxy)—6-methoxy-7 -(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)chinazolin.
4-( 2-methy lindol-5-y Ioxy )-7-(piperidin—4-ylmetho\y)chinazolin.
4-( 2-meth y 1 i ndo 1-5-y 1 oxy )-7-( 3 -(1,1 -d ioxoth i omorfo 1 ino)pro poxy )ch i nazo l in,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin,
4—(i ndo 1—5—y loxy)-6-methoxy-7-( 1 -methylpiperidin-4-y lmethoxy)chinazolin,
4-(indol-6-yloxy)-6-methoxy~7-(3~morfolinopropoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(piperidin-l-yl)ethoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy“7-(2-(piperidin-2-yl)ethoxy)chinazolin,
4-(2-methyl i ndol-5-y loxy )-7-(2-( ΪΗ-1,2,4-triazo 1-1 -yl)ethoxy)chinazolin,
4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7~(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin,
4-( 2.3-d i methy lindol-5-y loxy )—6-methoxy-7-(3-pyrro lid in-l-y 1 propoxy )chinazolin, 6-methoxy-7-(l-methy lpiperidin^-ylmethoxyj—4-(2-trifluormethylindol-5-y1oxy)chinazolin,
4-( 2,3-d i m ethyl i n do 1-5-y 1 oxy )-6-methoxy-7-( 1 -methy 1 p i perid i n-4-y 1 methoxy )c h i nazo lin,
4. Chinazolinový derivát podle nároku 1 nebo nároku 2 obecného vzorce II, kde n je 0, 1 nebo
4) Ci_5alkylX4Ci jalkylX^R22, kde X4 a X5 jsou každý -O- a R22 představuje Ci_jalkyl nebo 40 Ci.3alkoxyC2_3alkyl;
5 Z má význam Zb uvedený v nároku 1 a (R2)s má význam R2a definovaný v nároku 1 a L má význam uvedený v tomto nároku výše, se sloučeninou obecného vzorce X:
Ki,5H (X), io ve kterém R3 má význam uvedený v tomto nároku výše;
přičemž v případě, zeje požadována sůl chinazolinového derivátu obecného vzorce II, provede se pro získání požadované soli reakce získané sloučeniny s příslušnou kyselinou nebo bází,
5) X21R29, kde X21 představuje -O-, -S- nebo -NR123-, v němž Rí23 znamená Cj_3alky 1, a R29 má význam uvedený v nároku 1;
a
30 6) R29, kde R29 má význam uvedený v nároku 1;
5 (c) chinazolinový derivát obecného vzorce II nebo jeho soli, ve kterém R2 je R5X’, v němž R5 má význam uvedený v nároku 1 a X1 je -O-, se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce VII:
(VII) io se sloučeninou obecného vzorce VIII:
R5-X‘-H (VIII), ve kterém Rl, R5, kruh Can mají význam uvedený v nároku 1, Z má význam Zb uvedený 15 v nároku 1 a (R2)s má význam R2a uvedený v nároku 1 a L1 a X1 jsou definovány v tomto nároku výše;
(d) chinazolinový derivát obecného vzorce II, nebo jeho soli, ve kterém R2 je R5X], v němž X1 je definován v nároku 1 a R5 je Ci-salkylR113, kde R1 je zvolena z následujících skupin:
5 (2/?)-7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, (27?>-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(Índol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, (25)-7-(2-hydroxy-3-((/V,V-diisopropyl)amino)propoxy)-4—(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin.
5 6-methoxy-4-(2-methylindoi-5-yloxy)-7-(2-(jV-methyl-yV-{4-pyridyl)amino)ethoxy)chinazolin,
5. Chinazolinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II, kde R2 nemá žádný z následují45 cích významů: atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný Ci salkyl, C|.5alkoxy nebo fenylCi 5alkoxy; nebojeho soli.
5) C[_5alkyIR28, kde R28 je nasycená heterocyklická skupina, připojená přes atom uhlíku nebo dusíku, vybraná ze skupiny, kterou tvoří piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolidinyl, piperidyl a dioxanyl, kde heterocyklická skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané
-180CZ 303692 Bó ze skupiny sestávající z oxoskupiny, hydroxyskupiny, Ci_4kyanoalkyl. Ci^alkyl, Ci Jiydroxyalkyl, Ci4alkoxy, Ci 4alkoxyCi^alky 1, CiúilkylsulfonylC, 4alkyl. C, 4alkoxykarbony! a skupiny -(-O-)i(Ci_4alkyl)gkruhD, kde f je 0, g je 0 nebo 1 a kruh D je pyrrolidinyl, piperidyl nebo morfolinyl;
s
5 1. Chinazolinový derivát obecného vzorce II:
(II) ve kterém io kruh C představuje chinolyi, naftyl, benzodioxolyl, indazolyl, benzothiazolyi, dihydro indenyl, chromenyl, benzoxazinyl, ďihydrobenzoxazinyl, indolyl, chinazolinyl, benzimidazolyl, tetrahydrochinolyl, karbazolyl, dihydro indolyl nebo l//-pyrrolo [2,3-Z>] pyridyl;
6-methoxy—4-( 2-methy lindol-5-y loxy )-7-(3-(pyrrolÍd in-l-yl )propoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(3-( pyrro lidin-l-yl)propoxv )-4-(17/-py rro lo[2,3-ó]pyridin-5-yloxy)chinazolin.
(2S)-6-methoxy~{2-methyl-/Jf/-indol-5-yloxy)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolin a
6-met hoxy—4—(2-methy lindol-5-y loxy )-7-( l-(2-morfol i noethyl)pí peridin-4-y 1 methoxy )ehínazolin,
6-methoxy—4(2 methyl indol 5 yloxy) 7 (1 (2-{pyrro1idÍn-l-yl)ethyl)piperidin—4-ylmethoxy)chinazolin, (27?)-7-(2-hydroxy-3-(pyiTolidin-l-yl)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychÍnazolin,
6- methoxy-4-( 2-methy lindol-5-y Ioxy )-7-(2-(/V-methy l-A-methyi sulfonylam ino)ethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(piperidÍn-4-ylmethoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy>-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yioxy )-7-((2-( 2-pyrrolidin-l-ylethyl)karbamoyl)vinyl)chinazolin,
6-methoxy-7-(l-(2methoxyethyl)piperidin—4-ylmethoxy)-4 -(2-methy lindol-5-yloxy)china15 zolin,
6-methoxy—4-( 2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolÍn, 4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidÍnopropoxy)chinazolin,
6-methoxy—7-(2-(2-methoxy ethoxy )ethoxy)—4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolÍn, 6-methoxy—4-( 2-methy 1 indol-5-y Ioxy )-7-(2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -y l)ethoxy)chinazolin, io 6-methoxy—4-(2 methylindol-5-yloxy)-7 -(2 (2-(4-methylpiperazin-l-yi)ethoxy)cthoxy)chinazolin,
6-methoxy-4-(2mcthylindol-5y Ioxy )-7-( 3-morfol i nopropoxy)chinazolin,
6-rnethoxy—4-(2mcthylindol-5-yloxy>7-( l-methylpiperidin-3-ylmethoxy)chinazolin, 6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidinoethoxy)chinazolin,
6-meth 4-( 2-methy I i ndo 1-5-y I oxy )-7-(2-py rro 1 id i η-1 -y 1 ethoxy )ch i n azo i i n,
6-methoxv-4-í2-ine thy li ndo 1-5-y Ioxy )-7-( 2-morfol i noethoxy)chinazolin.
6-methoxy—4-(2-methyl indo 1-5-y loxy )-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin,
6-methoxy—4~(2-methylindol-5-y loxy )-7-(( l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(3-morfo I inopropoxy )-4-(ch i nol i n-7-yloxy)chinazo lin,
6- methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(jV-methylamino)ethoxy)chinazolin a
6- methoxv-4-(3-methylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin.
6- methoxy-7-(3-piperid inopropoxy)—4—(6-trifl uormethy li ndol-5-yloxy)ch i nazo lin,
6- methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-morfolÍnoethoxy)ethoxy)chinazolin,
6- m ethoxy-7-( 3 -py rro 1 i d i η-1 -y 1 propoxy )—4—(2—t r i fl uormethy 1 i n do 1-5-y 1 oxy )ch i nazo lin, (Á,5}-4-(3-fluorchinolin-7-yloxy)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidÍn-3-yl)methoxy)chínazolin,
6-methoxy~7-(( l-(2-methylsu Ifony lethy l)piperidin^4—yl)methoxy)-4-(chinolin-7-yIoxy)chinazolin,
6-methoxy-7-(( 1 -methy lpiperidÍn-4-yl)methoxy)-4-( 4-methy leh inol i n-7-y loxy )chinazolin, 6-methoxy-4-(4-methylchinolin-7-yloxy>-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin, 6-methoxy-7-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)—4-(chinolin-7-yloxy)chinazolin,
6 methoxy-7 ((1 methy lpiperidin-3-yl)methoxy>-4-(chinolin-7y loxy jchínazolin, 4-(4-chlorch i nol i n-7-y loxy )-6-inethoxy-7-(3-inorfol inopropoxy )eh i nazo li n,
6- methoxy-7—((1 -methy lpiperidin—4-yl)rnethoxy>-4 (2 nafty loxy )chinazolin, so 6methoxy-7—(O-methy lpiperidin^l—yl )methoxy)4-{chinolin-7-y loxy )chinazolin.
6. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je
6,7-d i methoxy -4-( 1-nafty loxy jchinazol i n a 6,7-dimethoxy-4-(2-naftyloxy)chinazolin;
nebojeho soli.
35 2. Chinazolinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II, kde kruh C je indolyl nebo chinolyl.
6) R28, kde R28 má význam uvedený výše;
7) X C14alkylR , kde X a R mají význam uvedený v nároku 1; a
7 (3 (!J-dioxothiomorťolino)propoxy) 6-methoxy—4-<2-methylindo!-5-yloxy)chinazolirk 6-methoxy-4-(2-methy lindol-5-y Ioxy )-7-(2-( 4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin, 4-(indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-morfolÍnopropoxy)chinazolÍn, (2R)-6-methoxy-(2-methyl-l//-Índol-5-yloxy)-7-{2-hydroxY-3-pÍperidinopropoxy)china45 zolin, (5R)-6-methoxy-(4-methyl-l //-indol-5-yloxy)-7-(2-oxopyrrolidin-5-ylmethoxy)chinazolin,
- 183 ' ΝΠ6<)? nr,
7 <3 {AAA-dÍethylamino) 2 hydroxypropoxyf ó-methoxy—4—(2-methylindol-5 ylo\y)china40 zolin,
7-( 2-h yd roxy-3 -pyrro 1 i d i η-1 -y 1 propoxy )-6-m et ho xy —4-( 2-m e thy l i ndo 1-5 -y Ioxy )e h i nazo 1 i n,
7-(2-( 1(2-methoxy ethy l)piperidin-4-yl)ethoxy)-6-niethoxy-4-( 2-methy lindol-5-yloxy)chinazolin,
7-( l-(2methoxyethy i )piperidín—4-yl methoxy )-4-(2--methy lindo 1-5-y Ioxy )ehinazolin,
35 7-(2 hydroxy-3-morťolinopropoxy)-6-methoxy—4-(2-methy i indo 1-5-y luxy (chinazolin.
7-(3-( 1, l-dioxothiomorfoiino)propoxy)-4-(indol-5-y loxy)-6-methoxychinazolin,
7-(3-( MA—di methy lam ino)propoxy )-4-( indol-5-y Ioxy )-6-methoxychinazolin,
30 7 -(3-(V,A;—diethy lam ino (propoxy )-4-(indol-5-v Ioxy )-6-methoxych i nazo li n,
7- (2--(1 (2-kyanoethyl)piperidin—4-yloxv)ethoxv)-6-methoxy-4 (2-methy 1 indol-5 yloxv)chinazolin,
7. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterýmje
7- (2-hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy)—6-methoxy-4—(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin, nebo jeho soli.
7-(2-hydroxy-3~(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)-6-methoxy-4-(2-methy]indol-5-yloxy)ehinazolin,
7- (2-hy d roxy-3-p i perid i nopropoxy )-6-methoxy-4—(2-m ethy 1 i n do 1-5-y 1 oxy )c h i nazo lin,
7-(3-( ethy Isuifony Opropoxy }-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-y loxy )chinazolin,
7-(3-( jV,/V-dimethylamino)propoxy )-4-(2,3~d imethy lindo 1-5-y loxy )-6-methoxychinazolin, 4-(2,3-dimethylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7~(l-methy]piperidin-3-ylmethoxy)chinazolin, 7--(2-( AGV-diethyiamÍno)ethoxy)-4-(indol-5-yloxy)—6—rnethoxychinazolin,
7- (3-(methylsulfonyl)propoxy)-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolÍn,
7- (2-{W, iV-diethy lam ino)ethoxy)-6-methoxv—4-(2-methyl indol-5-y loxy )chinazolin, 6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4—(ch inol in-7-y loxy )chinazolin, 4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-morfoIinopropoxy)chinazolin, 4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-l~yl)ethoxy)chinazolin,
7- (3-ŤV,A-dimethylaminopropoxy)-6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)chinazolin,
7- (3-( I .l-dioxothiomorfolino)propoxy)—6-methoxy· 4--(chinolin-7- v loxy )chinazolin, 6-methoxy-7-(3-{4-methy Ipiperazín- l-yl)propoxy)-4—(ch i nolín-7-y loxy )chinazolin.
- 181 / 303692 B6
7) C2 5alkenylR28, kde R28 má význam uvedený výše;
8) R54(C)_4alkyl)q(X9)rR5í, kde q, r, X9, R54 a R5 mají význam uvedený v nároku 1;
- 186•2/ 303692 B6 \e kterém
X1 má význam uvedený v tomto nároku výše, Rl, kruh Can mají význam uvedený v nároku 1,
8. Chinazoiinový derivát podle nároku 1, kterým je
8) C ]5alky IR79, kde R29 představuje feny lovou skupinu nebo 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, připojenou přes atom uhlíku nebo dusíku, vybranou ze skupiny, kterou tvoří furyl, pyridyl, triazolyl, thiazolyl, pyridazinyl a imidazolyl, jejichž fenylová nebo aromaticio ká heterocyklická skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny halo a C,.4alkyl;
9 28 9 28
9. Chinazolinový derivát podle nároku 1 ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
9) C,_5alkylX6 * *R29, X6 představuje -O-, -S- nebo -NR38-, kde R38 představuje Ci_3alkyl a R29 má význam uvedený výše;
10. Způsob přípravy chinazolinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce II, nebo jeho soli, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(a) reakci sloučeniny obecného vzorce III:
io kde (R2)m je R2 a R2a, jak jsou definovány v nároku 1, a L1 představuje odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce IV:
(R1), (IV).
ve kterém kruh C, Rl a n mají význam uvedený v nároku 1 a Z představuje Zb, jak je definováno v nároku 1;
10) C, 4alkylX9C; 4alkylR2\ kde X9 představuje -O-, -C(O)NRí0- nebo -NR53-, kde R50 a R53 15 představují atom vodíku a R28 má význam uvedený výše;
11) C2_5alkenylX9Ci 4alkylR28, X9 a R28 mají význam uvedený výše;
12. Použití chinazolinového derivátu obecného vzorce II podle nároku 1 nebo jeho farmaceutic20 ky přijatelné soli pro přípravu léků s antiangiogenními účinky a/nebo s účinky na snížení propustnosti cév u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
12) C] 4alkylR54(Ct^alkyl)q(X9)rR55, kde X9 má význam uvedený výše, q je 0 nebo 1, r je 0, R54 je piperidyl a R55 je zvoleno ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidinyl, piperidyl, morfolinyl;
13. Použití chinazolinového derivátu obecného vzorce II podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léků s proti rakovinovým účinkem u teplokrevných živočichů, jako
14. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je 6-methoxy 4-(2-rnethylindol-5-yloxy)— 7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin, nebo jeho sůl.
15. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je 4-(4-ťluorindol-5-yloxy)-6--methoxy-7(lmethy lpiperidin—4—vlmethoxy)ehinazolin, nebo jeho sůl.
35
16. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je 4-(4-f1uorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin, nebo jeho sůl.
15 11. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje chinazolinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl ve spojení s farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem.
15 (2/?)-7-{2-hydroxy-3-(4-methy lpi perazin-l-yl )propoxy)-ó-methoxy-4-( 2-methy lindol—5—yloxy)chinazolin,
15 n je 0, 1, 2 nebo 3;
R1 představuje atom vodíku, oxoskupinu, halogen, hydroxyskupinu, C, 4alkoxy, Ct-4alkyl, Ci_4alkanoyl, C ^haloalkyl, kyano, amino, nitro, C,4alkoxykarbonyl, karbamoyl, karboxy nebo skupinu R56X10, kde X10 představuje přímou vazbu nebo -O-, a R56 je vybrán z následujících
17. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je 4-(6-nuorindol-5-yloxy> 6--methoxy 7 40 (3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin, nebo jeho sůl.
18. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je 4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
45 nebo jeho sůl.
19. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je 4-{4-fluor i ndo 1-5-y loxy)-6-methoxy-7(3-piperidinopropoxy)chinazolin, nebo jeho sůl.
20. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je 4-(4-fluor-2-methyÍindol-5-yloxy)-6methoxy-7-(3(pyÍT0 lid i n-l-yl)propoxy)ch inazol in, nebo jeho sůl.
- 187 CZ 303692 B6
20 1) Xl9C[_3alkyl, kde X19 představuje -O-, -SO2- nebo -NRtl5SO2-, v němž R115 je atom vodíku, C]_3alkyl, nebo C]_3alkoxyC2_3alkyI;
20 (b) chinazolinový derivát obecného vzorce II nebo jeho soli, ve kterém R2 znamená R5Xl, v němž R5 má význam uvedený v nároku 1 a X1 znamená —O-, se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce V:
H (V), v němž kruh C, R1 a n mají význam uvedený v nároku 1, Z má význam pro Zb uvedený v nároku 1 a (R2)s má význam R2a, jak je uveden v nároku 1, a X1 má význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce VI
R-L1 (VI), ve kterém
-185// 303692 B6
R5 má význam uvedený v nároku 1 a L1 je definován výše;
20 4-(3-fluorchinoiin-7-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
20 6-methoxy—4-(2methylindol-5-y Ioxy)—7—(2—(piperidin—4—y Ioxy )ethoxy)chinazolin,
20 a dále, kterákoliv Ci 5alkylová skupina v R5X - může nést jednu nebo více hydroxy skupin;
Zb je-O-;
R2a představuje atom vodíku, Cj^alkoxy nebo R5a(CH2)zaXIa, kde R5a je heterocyklická skupina 25 zvolená z piperidylu nebo piperazinylu, přičemž tato heterocyklická skupina může nést jeden substituent zvolený z C, 4kyanoalkvlu. za je celé číslo od 0 do 4 a
30 Xla představuje-O-;
pod podmínkou, že R2 není atom vodíku a s vyloučením sloučenin, kterými jsou
20 skupin:
21. Chínazolinový derivát podle nároku 1. kterým je 4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6 inethoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazoÍin, nebo jeho sůl.
22. Chínazolinový derivát podle nároku 1, kterým je 4-(4-fluor-2-m ethy lindo 1-5-y loxy )-6methoxy-7-(( 1 -methy lpiperÍdín-4—yl)methoxy)chinazolin, nebo jeho sůl.
23. Chínazolinový derivát podle nároku 1, kterým je 4-{4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-]-yl)propoxy)chinazoiin, nebo jeho sůl.
24. Chínazolinový derivát podle nároku 1, kterým je 4-(4-fluorindol-5-yIoxy)-6-methoxy-7(2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin, nebo jeho sůl.
25. Chínazolinový derivát podle nároku 1, kterým je (2Á)-7-(2 -hydroxy-3-(pyrrolidin-lyl)propoxy)-4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, nebo jeho sůl.
25 je člověk.
25 1;
25 nebo jeho soli.
(25)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-methoxychinazolin, io (27?)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-methoxy-4-(3-methylindol-5-yloxy)chinazolin, (2/?)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolÍdin-l-yl)propoxy)-6-methoxy—4-(3-methylindol-5-yloxy)ehinazolin, (27?)-7-(2-hyd roxy-3 -(py rro 1 id i η-1 -y 1 )propoxy )6-m eth oxv4—(2-methy 1 i ndo 1-5-y 1 oxy )ehínazolin,
25 4 (2-methylindol-5-yloxy )-7-(3-( pyrro lid i nyl)propoxy)chinazolin.
25 3) Ci 5alkylR79, kde R79 je piperidyl, jenž může nést jeden substituent vybraný ze skupiny
C|.4kyanoalkyl;
R2 představuje hydroxyskupinu, Ci_3alkoxyskupinu, nebo R5X1-, kde X1 představuje přímou vazbu nebo -O- a R5 je vybrán z následujících skupin;
30 1) atom vodíku, oxíranylCi^alkyl nebo Ci 5alkyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo vícekrát atomem chloru;
26. Chínazolinový derivát podle nároku 1, kterým je 4-(4-fluor~2-methylindol-5-vloxy)-6methoxy-7-(2~{l-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolÍn, nebo jeho sůl.
CZ20012889A 1999-02-10 2000-02-08 Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze CZ303692B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99400305 1999-02-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012889A3 CZ20012889A3 (cs) 2001-11-14
CZ303692B6 true CZ303692B6 (cs) 2013-03-13

Family

ID=8241873

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2012-783A CZ305827B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Indolové deriváty
CZ2012-888A CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
CZ20012889A CZ303692B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2012-783A CZ305827B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Indolové deriváty
CZ2012-888A CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2000-02-08 Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7074800B1 (cs)
EP (3) EP1154774B1 (cs)
JP (3) JP3893026B2 (cs)
KR (2) KR20080015482A (cs)
CN (2) CN100360505C (cs)
AT (2) ATE482946T1 (cs)
AU (1) AU763618B2 (cs)
BR (2) BRPI0017548B8 (cs)
CA (2) CA2362715C (cs)
CY (1) CY1110979T1 (cs)
CZ (3) CZ305827B6 (cs)
DE (2) DE60045047D1 (cs)
DK (2) DK1154774T3 (cs)
EE (3) EE05345B1 (cs)
ES (2) ES2351699T3 (cs)
HK (2) HK1041212B (cs)
HU (2) HU228964B1 (cs)
ID (1) ID30552A (cs)
IL (4) IL144745A0 (cs)
IS (2) IS2512B (cs)
MX (1) MXPA01008182A (cs)
NO (3) NO321604B1 (cs)
NZ (2) NZ530832A (cs)
PL (2) PL205557B1 (cs)
PT (2) PT1154774E (cs)
RU (1) RU2262935C2 (cs)
SI (2) SI1154774T1 (cs)
SK (3) SK288365B6 (cs)
TR (2) TR200500745T2 (cs)
UA (1) UA73932C2 (cs)
WO (1) WO2000047212A1 (cs)
ZA (1) ZA200106340B (cs)

Families Citing this family (317)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE05345B1 (et) * 1999-02-10 2010-10-15 Astrazeneca Ab Kinasoliini derivaadid angiogeneesi inhibiitoritena
ES2306306T3 (es) 1999-11-05 2008-11-01 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de quinazolina.
WO2001066099A2 (en) * 2000-03-06 2001-09-13 Astrazeneca Ab Use of quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
EP1313727A1 (en) * 2000-08-21 2003-05-28 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
US6849625B2 (en) 2000-10-13 2005-02-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
JP2004511480A (ja) 2000-10-13 2004-04-15 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
WO2002036587A2 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
NZ526542A (en) 2000-12-21 2005-01-28 Glaxo Group Ltd Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
ATE353889T1 (de) * 2001-03-23 2007-03-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Rho-kinase inhibitoren
PE20021011A1 (es) * 2001-03-23 2003-02-01 Bayer Corp Derivados quinazolinicos como inhibidores de la rho-quinasa
DE60229046D1 (de) * 2001-04-19 2008-11-06 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
US7501516B2 (en) * 2001-07-16 2009-03-10 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
GB0128109D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
UA81619C2 (ru) * 2002-02-01 2008-01-25 Астразенека Аб Хиназолиновые соединения, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе
AU2003207291A1 (en) 2002-02-06 2003-09-02 Ube Industries, Ltd. Process for producing 4-aminoquinazoline compound
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP1528925B1 (en) * 2002-07-09 2009-04-22 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
CA2491191C (en) 2002-07-15 2014-02-04 Exelixis, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
AU2003257666A1 (en) 2002-08-23 2004-03-11 Kirin Beer Kabushiki Kaisha COMPOUND HAVING TGFss INHIBITORY ACTIVITY AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME
KR101089462B1 (ko) 2002-11-04 2011-12-07 아스트라제네카 아베 Ｓｒｃ 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US7994159B2 (en) 2003-03-10 2011-08-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. c-Kit kinase inhibitor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0316127D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA06001767A (es) * 2003-08-14 2006-05-12 Array Biopharma Inc Analogos de quinazolina como inhibidores de la tirosina quinasa receptora.
JP4638436B2 (ja) 2003-09-26 2011-02-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
GB0328040D0 (en) * 2003-12-03 2004-01-07 Coleman Robert E Pharmaceutical uses of bisphosphonates
BRPI0418102A (pt) 2003-12-23 2007-04-27 Pfizer derivados de quinolina
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2553433A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine compounds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
CN1933839A (zh) * 2004-01-23 2007-03-21 安进公司 化合物和使用方法
CA2558346A1 (en) * 2004-03-23 2005-10-06 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
ES2505090T3 (es) 2004-05-07 2014-10-09 Amgen Inc. Derivados heterocíclicos nitrogenados como moduladores de proteína cinasas y su uso para el tratamiento de angiogénesis y cáncer
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1796672A1 (en) * 2004-09-27 2007-06-20 AstraZeneca AB Cancer combination therapy comprising azd2171 and imatinib
CN101072758B (zh) 2004-10-12 2013-07-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
US7652009B2 (en) 2004-11-30 2010-01-26 Amgem Inc. Substituted heterocycles and methods of use
CN105085678B (zh) 2004-12-21 2019-05-07 阿斯利康公司 血管生成素-2的抗体及其应用
EP1674467A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors
EP1879894A1 (en) 2005-04-14 2008-01-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
US8299076B2 (en) 2005-05-18 2012-10-30 Array Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-(2-flouro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
EP1896461A2 (en) * 2005-06-30 2008-03-12 Amgen Inc. Bis-aryl kinase inhibitors and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
US20100105031A1 (en) * 2005-08-01 2010-04-29 Esai R & D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
WO2007026864A1 (ja) * 2005-09-01 2007-03-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
CA2627598C (en) * 2005-11-07 2013-06-25 Eisai R & D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
WO2007061130A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
GB0523810D0 (en) * 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
KR20080077678A (ko) * 2005-12-22 2008-08-25 아스트라제네카 아베 Ａｚｄ2171 및 페메트렉시드의 조합물
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
MX2008010953A (es) * 2006-02-28 2008-09-08 Amgen Inc Derivados de cinolina y quinoxalina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10.
UY30183A1 (es) * 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
JP2009528336A (ja) * 2006-03-02 2009-08-06 アストラゼネカ アクチボラグ キノリン誘導体
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
JP5190361B2 (ja) 2006-05-18 2013-04-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
US20090203693A1 (en) * 2006-06-29 2009-08-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
KR101438245B1 (ko) 2006-08-23 2014-09-04 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 Ｍｔｏｒ 억제제로서의 2-메틸모르폴린 피리도-, 피라조- 및 피리미도-피리미딘 유도체
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
AU2007296745B2 (en) 2006-09-11 2011-12-01 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors
AU2012204077B2 (en) * 2006-11-02 2012-11-29 Astrazeneca Ab Process for preparing indol-5-oxy-quinazoline derivatives and intermediates
US7851623B2 (en) * 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
MX2009006543A (es) 2006-12-20 2009-06-26 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y su uso en el tratamiento de la inflamacion, angiogenesis y cancer.
AU2008211952B2 (en) 2007-01-29 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
WO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2008-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
JP2010523634A (ja) * 2007-04-13 2010-07-15 アストラゼネカ アクチボラグ Ａｚｄ２１７１およびａｚｄ６２４４またはｍｅｋ阻害剤ｉｉを含む併用療法
DK2154967T5 (en) 2007-04-16 2014-11-17 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyriminderivater
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
US8119616B2 (en) 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
EP2190287B1 (en) 2007-09-10 2014-10-29 Curis, Inc. Tartrate salts or complexes of quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
TW200922590A (en) * 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
SI2201012T1 (sl) 2007-10-11 2014-10-30 Astrazeneca Ab Derivati pirolo(2,3-D)pirimidina kot inhibitorji proteina kinaze B
JP5343082B2 (ja) * 2007-10-29 2013-11-13 アムジエン・インコーポレーテツド ベンゾモルホリン誘導体および使用方法
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
JP5421925B2 (ja) 2007-12-19 2014-02-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド ５−アニリノイミダゾピリジン及び使用の方法
EP2220092B1 (en) 2007-12-21 2012-06-06 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
CN101215274B (zh) * 2007-12-27 2011-05-04 上海北卡医药技术有限公司 N取代吗啉类有机化合物的制备工艺
CA2712367C (en) * 2008-01-17 2016-01-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immunomodulators, their preparation and use as medicaments
WO2009094211A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Quinazoline compounds and methods of treating cancer
KR101506062B1 (ko) * 2008-01-29 2015-03-25 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 저해 물질과 탁산의 병용
AU2009211523B2 (en) 2008-02-07 2014-03-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production
KR20100135754A (ko) * 2008-02-21 2010-12-27 아스트라제네카 아베 병용 요법 238
MX338088B (es) * 2008-03-26 2016-04-01 Novartis Ag Imidazoquinolinas y derivados de pirimidina como moduladores potentes de los procesos angiogenicos impulsados por el factor de crecimiento endotelial vascular (vegf).
US7829574B2 (en) * 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
JP5739802B2 (ja) 2008-05-13 2015-06-24 アストラゼネカ アクチボラグ ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンのフマル酸塩
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2149565A1 (de) * 2008-07-24 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US8211911B2 (en) * 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
US7737157B2 (en) 2008-08-29 2010-06-15 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine compounds
WO2010032060A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Medimmune Llc Antibodies directed to dll4 and uses thereof
AU2009303602B2 (en) * 2008-10-14 2012-06-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds and methods of use
TW201028410A (en) 2008-12-22 2010-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 610
US20120114667A1 (en) 2008-12-23 2012-05-10 Medimmune Limited TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO a5BETA1 AND USES THEREOF
TW201920110A (zh) 2009-01-16 2019-06-01 美商艾克塞里克斯公司 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
IL271761B (en) 2009-02-05 2022-09-01 Immunogen Inc (12as)-8-methoxy-9-benzyloxy-11,12,12a,13-tetrahydro-6h-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6-one, 4-benzyloxy-5-methoxy -2-nitrobenzoic acid and a process for their preparation
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
PE20120603A1 (es) 2009-02-10 2012-06-14 Astrazeneca Ab Derivados de triazolo[4,3-b]piridazina y sus usos para el cancer de prostata
US8785457B2 (en) 2009-03-13 2014-07-22 Cellzome Limited Pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors
IT1393351B1 (it) * 2009-03-16 2012-04-20 Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
WO2010111063A1 (en) * 2009-03-21 2010-09-30 Ning Xi Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
CA2758614A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EP2475648A1 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
EA022120B1 (ru) 2009-10-20 2015-11-30 Целльзом Лимитид Аналоги гетероциклил пиразолопиримидина в качестве ингибиторов jak
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
WO2011062550A1 (en) 2009-11-18 2011-05-26 Astrazeneca Ab Benzoimidazole compounds and uses thereof
MX343747B (es) 2009-11-24 2016-11-22 Medimmune Ltd Agentes de union diana contra b7-h1.
EP2507237A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
US9180127B2 (en) * 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
CN103980338B (zh) 2010-01-15 2017-04-26 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
BR112012017884A2 (pt) 2010-01-19 2019-09-24 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, derivado de pirazina, métodos para o tratamento ou prevenção, para promoção óssea, e, para tratar lesões ósseas em cânceres
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
TW201129384A (en) 2010-02-10 2011-09-01 Immunogen Inc CD20 antibodies and uses thereof
EP2542536B1 (en) 2010-03-04 2015-01-21 Cellzome Limited Morpholino substituted urea derivatives as mtor inhibitors
EA201291038A1 (ru) 2010-04-30 2013-05-30 Целльзом Лимитид Соединения пиразола в качестве ингибиторов jak
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
EP2588105A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
JP2013534233A (ja) 2010-08-20 2013-09-02 セルゾーム リミティッド 選択的ｊａｋ阻害剤としてのヘテロシクリルピラゾロピリミジン類似体
WO2012027957A1 (en) 2010-08-28 2012-03-08 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
EP2638018A1 (en) 2010-11-09 2013-09-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors
US20130267532A1 (en) 2010-11-19 2013-10-10 Shinya Tosaki Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
EP2670763B1 (en) 2011-02-02 2018-08-01 Suzhou Neupharma Co., Ltd Certain chemical entities, compositions, and methods
US9534000B2 (en) 2011-02-15 2017-01-03 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation
CA2827171C (en) 2011-02-17 2019-04-09 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
CA2827172C (en) 2011-02-17 2019-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
EP2694511A1 (en) 2011-04-04 2014-02-12 Cellzome Limited Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
UY34013A (es) 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
MY161925A (en) 2011-07-27 2017-05-15 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
WO2013014162A1 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
JP6002223B2 (ja) 2011-08-26 2016-10-05 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
CN104080335B (zh) 2011-09-01 2017-06-09 钱向平 某些化学实体、组合物及方法
CA2848506C (en) 2011-09-14 2020-07-21 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2849340A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors
EP2758379B1 (en) 2011-09-21 2016-10-19 Cellzome Limited Urea and carbamate derivatives of 2-morpholino-1,3,5-triazine as mTOR inhibitors for the treatment of immunological or proliferative diseases
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
US20140235573A1 (en) 2011-09-29 2014-08-21 The University Of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2013050508A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Cellzome Limited Morpholino substituted bicyclic pyrimidine urea or carbamate derivatives as mtor inhibitors
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
KR20140114344A (ko) 2011-12-23 2014-09-26 셀좀 리미티드 키나제 억제제로서의 피리미딘-2,4-디아민 유도체
US9670180B2 (en) 2012-01-25 2017-06-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2626066A1 (en) 2012-02-10 2013-08-14 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Combination therapy comprising selective VEGFR-2 inhibitors and MEK inhibitors
WO2013165924A1 (en) 2012-04-29 2013-11-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2859017B1 (en) 2012-06-08 2019-02-20 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
DK2863955T3 (en) 2012-06-26 2017-01-23 Sutro Biopharma Inc MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
US20160009686A1 (en) 2012-08-17 2016-01-14 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Vegfr3 inhibitors
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
EP3584255B1 (en) 2012-08-31 2022-02-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising an azido group
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
EP2897618B1 (en) 2012-09-24 2021-11-17 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2890018A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Nant Holdings Ip, Llc Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutical applications
EP2916838B1 (en) 2012-11-12 2019-03-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2014-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
PT3381917T (pt) 2013-01-31 2021-10-27 Bellus Health Cough Inc Compostos imidazopiridina e suas utilizações
JP6669499B2 (ja) 2013-02-15 2020-03-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物
US9353123B2 (en) * 2013-02-20 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
UY39847A (es) 2013-03-13 2022-09-30 Abbvie Ireland Unlimited Co Procesos para la preparación de un agente inductor de la apoptosis
JP2016513735A (ja) 2013-03-15 2016-05-16 マグシューティクス，インコーポレイテッド 癌のためのマグネシウム組成物およびその使用
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
US9550760B2 (en) 2013-03-15 2017-01-24 Nantbioscience, Inc. Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutic applications
AU2014252584B2 (en) 2013-04-09 2016-10-13 Lan Tech Limited Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
KR102204279B1 (ko) 2013-05-14 2021-01-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지
EP2806480B1 (en) * 2013-05-20 2017-08-09 Nintendo Co., Ltd. Battery accomodation structure and battery accomodation method
CN103275069B (zh) * 2013-05-22 2015-03-11 苏州明锐医药科技有限公司 西地尼布的制备方法
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US20160115146A1 (en) 2013-06-07 2016-04-28 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
EP3035936B1 (en) 2013-08-23 2019-03-13 NeuPharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN103509005B (zh) * 2013-09-26 2015-04-08 苏州海特比奥生物技术有限公司 喹唑啉类化合物及其制备方法与应用
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
EP2868702A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Disperse dyes, their preparation and their use
AU2014341966B2 (en) * 2013-11-01 2017-08-17 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN106061261B (zh) 2013-11-01 2018-04-24 卡拉制药公司 治疗化合物的结晶形式及其用途
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
MX2017001980A (es) 2014-08-28 2017-05-04 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion.
CN105461698A (zh) * 2014-09-12 2016-04-06 杭州普晒医药科技有限公司 西地尼布盐及其晶型、以及其制备方法和药物组合物
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
CA2976227C (en) 2015-02-17 2023-10-24 Neupharma, Inc. Quinazoline derivatives and their use in treatment of cancer
BR112017017428A2 (pt) 2015-02-25 2018-04-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. ?método para supressão do amargor de derivado de quinolina?
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
JP6757959B2 (ja) 2015-06-16 2020-09-23 株式会社 ＰＲＩＳＭ ＢｉｏＬａｂ 抗がん剤
EP3957637B1 (en) 2015-08-04 2023-06-28 Aucentra Therapeutics Pty Ltd N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
RU2018130757A (ru) 2016-01-27 2020-02-27 Сутро Биофарма, Инк. Конъюгаты антитела к cd74, композиции, содержащие конъюгаты антитела к cd74, и способы использования конъюгатов антитела к cd74
HUE058114T2 (hu) 2016-02-15 2022-07-28 Astrazeneca Ab Cediranib rögzített idõszakos adagolását tartalmazó eljárások
PL3442535T3 (pl) 2016-04-15 2022-10-24 Cancer Research Technology Limited Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy ret
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
CA3033370A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
AU2017324716B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017332839B2 (en) 2016-09-22 2021-11-11 Cancer Research Technology Limited Preparation and uses of pyrimidinone derivatives
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
JP6755775B2 (ja) * 2016-11-04 2020-09-16 富士アミドケミカル株式会社 ４−フルオロイソキノリンの製法
AU2017363307B2 (en) 2016-11-22 2021-07-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (CDK12) and uses thereof
CA3045517A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Apros Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds containing acidic groups
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
CN106831729A (zh) * 2016-12-19 2017-06-13 浙江工业大学 一种西地尼布的纯化方法
CA3051604A1 (en) 2017-02-01 2018-08-09 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of n-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo [1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
WO2018215801A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Cancer Research Technology Limited Benzimidazolone derived inhibitors of bcl6
EP4371562A2 (en) 2017-05-26 2024-05-22 Cancer Research Technology Limited 2-quinolone derived inhibitors of bcl6
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
CN111278840B (zh) 2017-08-18 2023-11-17 癌症研究科技有限公司 吡咯并[2，3-b]吡啶化合物及其治疗癌症的用途
KR20200051802A (ko) 2017-09-18 2020-05-13 서트로 바이오파마, 인크. 항-엽산 수용체 알파 항체 접합체 및 이의 용도
CA3079673A1 (en) * 2017-10-20 2019-04-25 Kala Pharmaceuticals, Inc. Ret9 and vegfr2 inhibitors
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
EP3740484A4 (en) 2018-01-15 2021-06-09 Aucentra Holdings Pty Ltd 5- (PYRIMIDIN-4-YL) THIAZOL-2-YL-UREA DERIVATIVES AS THERAPEUTICS
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
CA3090528A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
WO2019197842A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Cancer Research Technology Limited Bcl6 inhibitors
FR3080620B1 (fr) * 2018-04-27 2021-11-12 Univ Paris Sud Composes a activite inhibitrice de la polymerisation de la tubuline et aux proprietes immunomodulatrices
AR114910A1 (es) 2018-06-04 2020-10-28 Apros Therapeutics Inc Compuestos de pirimidina que contienen grupos ácidos
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2020060944A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CN112996784B (zh) * 2018-09-18 2023-05-30 北京越之康泰生物医药科技有限公司 吲哚衍生物及其在医药上的应用
CN113382986A (zh) 2018-09-25 2021-09-10 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
CN113905787A (zh) 2019-04-05 2022-01-07 斯托姆治疗有限公司 Mettl3抑制化合物
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
CN114728910B (zh) 2019-08-31 2024-05-14 上海奕拓医药科技有限责任公司 用于fgfr抑制剂的吡唑类衍生物及其制备方法
CA3147493A1 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Jr. James Clifford Sutton 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
JP2023506147A (ja) 2019-12-02 2023-02-15 ストーム・セラピューティクス・リミテッド Ｍｅｔｔｌ３阻害剤としてのポリヘテロ環式化合物
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
WO2022074379A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CN117396463A (zh) 2021-05-17 2024-01-12 怡诺安有限公司 用于预防或治疗癌症的苯甲酰胺衍生物、其制备方法和含有其作为活性成分的药物组合物
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
AU2022359801A1 (en) 2021-10-04 2024-02-01 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023161881A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for ccr2-expressing cells
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
TW202408589A (zh) 2022-06-30 2024-03-01 美商舒卓生物製藥公司 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物，及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法
WO2024003241A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Astrazeneca Ab Treatment for immuno-oncology resistant subjects with an anti pd-l1 antibody an antisense targeted to stat3 and an inhibitor of ctla-4
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024059169A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Blueprint Medicines Corporation Egfr inhibitors
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0602851A1 (en) * 1992-12-10 1994-06-22 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
WO1995015758A1 (en) * 1993-12-10 1995-06-15 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit csf-1r receptor tyrosine kinase
WO1996029301A1 (en) * 1995-03-21 1996-09-26 Agrevo Uk Limited Fungicidal compounds
WO1996039145A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of her-2 autophosphorylation properties
WO1997022596A1 (en) * 1995-12-18 1997-06-26 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
WO1997042187A1 (en) * 1996-05-06 1997-11-13 Zeneca Limited Oxindole derivatives
WO1998013350A1 (en) * 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf
WO1999010349A1 (en) * 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
US4460584A (en) 1981-03-13 1984-07-17 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen heterocycles
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
GB8819307D0 (en) 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
EP0746554A1 (en) 1994-02-23 1996-12-11 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
US5773449A (en) 1994-10-07 1998-06-30 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Thioquinolone compounds which have useful pharmaceutical activity
DE4436509A1 (de) * 1994-10-13 1996-04-18 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AU7340096A (en) 1995-11-07 1997-05-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9609641D0 (en) * 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
EP0912559B1 (en) 1996-07-13 2002-11-06 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
AU734009B2 (en) 1997-05-30 2001-05-31 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO1999028159A1 (de) 1997-11-27 1999-06-10 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum versorgen von kraftfahrzeugen mit daten oder zum datenaustausch
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6172071B1 (en) 1998-07-30 2001-01-09 Hughes Institute Lipid-lowering quinazoline derivative
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
EE05345B1 (et) * 1999-02-10 2010-10-15 Astrazeneca Ab Kinasoliini derivaadid angiogeneesi inhibiitoritena
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
DE60017179T2 (de) 1999-10-19 2006-01-05 Merck & Co., Inc. Tyrosin kinaseinhibitoren
BR0113056A (pt) 2000-08-09 2003-07-08 Astrazeneca Ab Composto, processo papa a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, e, uso de um composto
JP2004505966A (ja) 2000-08-09 2004-02-26 アストラゼネカ　アクチボラグ シンノリン化合物
NZ523987A (en) 2000-08-09 2004-10-29 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives having VEGF inhibiting activity
UA81619C2 (ru) * 2002-02-01 2008-01-25 Астразенека Аб Хиназолиновые соединения, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0523810D0 (en) 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
US7851623B2 (en) 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0602851A1 (en) * 1992-12-10 1994-06-22 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
WO1995015758A1 (en) * 1993-12-10 1995-06-15 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit csf-1r receptor tyrosine kinase
WO1996029301A1 (en) * 1995-03-21 1996-09-26 Agrevo Uk Limited Fungicidal compounds
WO1996039145A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of her-2 autophosphorylation properties
WO1997022596A1 (en) * 1995-12-18 1997-06-26 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
WO1997042187A1 (en) * 1996-05-06 1997-11-13 Zeneca Limited Oxindole derivatives
WO1998013350A1 (en) * 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf
WO1999010349A1 (en) * 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bridges A. J. et al.:"Enantioselective inhibition of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase by 4-(a-phenethylamino)quinazolines" Bioorg. Med. Chem., 1995, vol. 3, str. 1651-1656 (cely dokument) *
Gazit A. et al.:"Tyrphostins IV - highly potent inhibitors of EGF receptor kinase. Structure-activity relationship study of 4-anilidoquinazolines" Bioorg. Med. Chem., 1996, vol. 4, str. 1203-1207 (cely dokument) *
Gibson K. H. et al.:"Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase: structure-activity relationships and antitumour activity of novel quinazolines" Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, vol. 7, str. 2723-2728 (cely dokument) *
Hennequin L. F. et al.:"Design and structure-activity relationship of a new class of potent VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors" J. Med. Chem., 1999, vol. 42, no. 26, str. 5369-5389 (cely dokument) *

Also Published As

Publication number Publication date
SI1553097T1 (sl) 2010-12-31
DE60045047D1 (de) 2010-11-11
IL191581A0 (en) 2008-12-29
NO331175B1 (no) 2011-10-24
SK288378B6 (sk) 2016-07-01
NO332895B1 (no) 2013-01-28
IS6022A (is) 2001-07-24
HK1041212A1 (en) 2002-07-05
CA2362715A1 (en) 2000-08-17
SK288365B6 (sk) 2016-07-01
PL205557B1 (pl) 2010-05-31
IL144745A0 (en) 2002-06-30
CN1346271A (zh) 2002-04-24
BR0008128B1 (pt) 2014-11-18
BRPI0017548B1 (pt) 2015-06-09
HUP0104964A3 (en) 2003-02-28
AU2447500A (en) 2000-08-29
NZ530832A (en) 2005-05-27
CN100360505C (zh) 2008-01-09
IL191580A (en) 2011-08-31
CA2362715C (en) 2010-10-19
HK1041212B (zh) 2005-12-02
ATE482946T1 (de) 2010-10-15
IL191580A0 (en) 2008-12-29
EE200900039A (et) 2011-02-15
CN1167422C (zh) 2004-09-22
ATE298237T1 (de) 2005-07-15
EP1553097A1 (en) 2005-07-13
BRPI0017548B8 (pt) 2023-05-02
IS2512B (is) 2009-05-15
RU2262935C2 (ru) 2005-10-27
CY1110979T1 (el) 2015-06-11
UA73932C2 (uk) 2005-10-17
JP2006273860A (ja) 2006-10-12
EE05708B1 (et) 2014-04-15
US20060004017A1 (en) 2006-01-05
NO20052773L (no) 2001-10-09
EP1154774B1 (en) 2005-06-22
SK11402001A3 (sk) 2002-01-07
JP4651576B2 (ja) 2011-03-16
NZ513204A (en) 2004-04-30
EP1553097B1 (en) 2010-09-29
SI1154774T1 (en) 2005-10-31
PL199802B1 (pl) 2008-10-31
IL144745A (en) 2008-11-03
HUP0104964A2 (hu) 2002-04-29
HU230000B1 (en) 2015-04-28
EE201100025A (et) 2011-08-15
IS8708A (is) 2008-01-25
IS2807B (is) 2012-09-15
KR20010102044A (ko) 2001-11-15
SK50292011A3 (en) 2002-01-07
AU763618B2 (en) 2003-07-31
CA2674803A1 (en) 2000-08-17
JP2002536414A (ja) 2002-10-29
SK288138B6 (sk) 2013-11-04
BR0008128A (pt) 2002-02-13
WO2000047212A1 (en) 2000-08-17
DE60020941D1 (de) 2005-07-28
CN1597667A (zh) 2005-03-23
SK500022013A3 (en) 2002-01-07
ES2242596T3 (es) 2005-11-16
MXPA01008182A (es) 2003-08-20
EP2050744A1 (en) 2009-04-22
CZ306810B6 (cs) 2017-07-19
US20120197027A1 (en) 2012-08-02
KR20080015482A (ko) 2008-02-19
JP2011037887A (ja) 2011-02-24
JP5710931B2 (ja) 2015-04-30
ZA200106340B (en) 2002-11-01
KR100838617B1 (ko) 2008-06-16
CZ20012889A3 (cs) 2001-11-14
DK1553097T3 (da) 2010-12-13
BRPI0017548A2 (pt) 2010-07-27
PT1154774E (pt) 2005-10-31
HU228964B1 (en) 2013-07-29
US8492560B2 (en) 2013-07-23
CA2674803C (en) 2012-10-09
US7074800B1 (en) 2006-07-11
JP3893026B2 (ja) 2007-03-14
TR200500745T2 (tr) 2005-05-23
PT1553097E (pt) 2010-12-13
NO20013882D0 (no) 2001-08-09
PL350565A1 (en) 2002-12-16
ID30552A (id) 2001-12-20
NO20013882L (no) 2001-10-09
CZ305827B6 (cs) 2016-03-30
HK1076104A1 (en) 2006-01-06
ES2351699T3 (es) 2011-02-09
TR200102314T2 (tr) 2002-01-21
NO321604B1 (no) 2006-06-12
DE60020941T2 (de) 2006-05-11
EE05345B1 (et) 2010-10-15
EP1154774A1 (en) 2001-11-21
BRPI0008128B8 (pt) 2021-05-25
NO20052773D0 (no) 2005-06-08
NO20111095L (no) 2001-10-09
EE200100409A (et) 2002-12-16
DK1154774T3 (da) 2005-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303692B6 (cs) Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze
EP1005470B1 (en) Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US7087602B2 (en) Cinnoline derivatives and use as medicine
US8293902B2 (en) Quinazoline compounds
SK282443B6 (sk) Chinazolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
SK285141B6 (sk) Použitie chinazolínového derivátu, chinazolínový derivát, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje
NZ523987A (en) Indole, azaindole and indazole derivatives having VEGF inhibiting activity

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20200208