CN105461698A

CN105461698A - 西地尼布盐及其晶型、以及其制备方法和药物组合物

Info

Publication number: CN105461698A
Application number: CN201410464782.4A
Authority: CN
Inventors: 朱涛; 盛晓红; 盛晓霞
Original assignee: HANGZHOU PUSHA PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: HANGZHOU PUSHA PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2014-09-12
Filing date: 2014-09-12
Publication date: 2016-04-06

Abstract

本发明涉及西地尼布盐及其晶型，与现有技术相比，本发明的西地尼布盐及其晶型在水中具有更好的溶解度。本发明还涉及所述西地尼布盐及其晶型的制备方法，其药物组合物及其在制备用于治疗和/或预防病理性血管生成疾病的药物中的用途。

Description

西地尼布盐及其晶型、以及其制备方法和药物组合物

技术领域

本申请涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，本申请涉及新型的西地尼布盐及其晶型，以及其制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

西地尼布(英文名称为Cediranib)也称为AZD2171，暂定商品名为Recentin，是一种泛血管内皮生长因子(pan-VEGF)受体酪氨酸激酶的强效抑制剂，是阿斯利康公司开发的一种可能用于治疗癌症的口服化疗药物，化学名称为4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，其化学结构式如下所示：

西地尼布的作用机理主要是通过抑制VEGF-1、VEGF-2、VEGF-3和PDGFR。研究发现它能同时抑制3种因子的活性，对血管生长占重要地位的VEGF-2受体的抑制作用更强。目前在进行脑胶质瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌等一期或二期临床试验，据说对脑转移也有效果。

专利文献WO2000/47212A1公开了西地尼布及其制备方法，并公开了西地尼布的MS、¹H-NMR和元素分析的检测数据。

专利文献WO2008/053221A2、CN102603718B和CN103275069A公开了西地尼布的合成方法。

专利文献WO2005/061488A1公开了西地尼布马来酸盐的晶型A和晶型B及其制备方法，并提供了其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱和差热分析(DSC)图谱。

本发明人研究发现，按照WO2005/061488A1制备方法得到的西地尼布马来酸盐的晶型A和晶型B，在室温下水中的溶解度都小于1mg/mL，存在水溶性差的缺点，易导致其固体药物制剂的生物利用度低、药效差。

此外，药物的不同对离子形式对药物的稳定性、吸湿性、溶解度及安全性等有较大的影响。文献(handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selectionanduse，2012)中提到马来酸盐可引起肾小管坏死。

因此，本领域仍需要开发具有改进性能的西地尼布盐及其晶型，以满足药物制剂对于活性成分的严格要求。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供新型的西地尼布盐及其晶型以及它们的制备方法、包含所述盐及其晶型的药物组合物和用途。本发明的西地尼布盐及其晶型应具有一种或多种改进的特性，特别是表现在具有更好的水溶性、更高的生物利用率、更好的流动性、更好的制剂可加工性等方面。

根据本发明目的，本发明的内容之一是提供固态的西地尼布盐酸盐及其晶型以及它们的制备方法。

本发明的西地尼布盐酸盐，是由西地尼布和氯化氢以摩尔比约为1:1形成的化合物，其结构式如下：

所述西地尼布盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成西地尼布在醇中的溶液，加入盐酸，西地尼布与盐酸的摩尔比为1:1～1:1.5，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述西地尼布盐酸盐。所述“加入盐酸”，可以直接加入浓盐酸，浓盐酸由商购获得，一般为12mol/L的氯化氢水溶液；也可以将浓盐酸配制成其醇溶液加入，盐酸醇溶液与西地尼布醇溶液中优选使用相同的醇；优选直接加入浓盐酸。所述醇优选自乙醇、异丙醇或其混合物。所述西地尼布溶液的浓度优选为10～50mg/mL，更优选为10～25mg/mL。所述搅拌的时间优选为0.5～3小时。所述西地尼布盐酸盐的制备方法的操作温度优选为10℃～40℃。

在本发明优选的一个实施方案中，本发明的西地尼布盐酸盐为结晶态的西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物，它是由本发明的西地尼布盐酸盐和乙醇以摩尔比约为1:1形成的化合物，其结构式如下所示：

使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：6.1±0.2°、14.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、18.1±0.2°和20.9±0.2°。

优选地，所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：6.1±0.2°、10.1±0.2°、12.2±0.2°、14.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、18.1±0.2°、20.9±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、27.0±0.2°和29.2±0.2°。

更优选地，所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

非限制性地，所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物的一个典型实例具有如图4所示的XRPD图谱。

所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物的DSC图谱显示：在80～130℃有一个吸热峰，熔点为255.4℃，熔融伴随着分解。

所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物的TGA图谱显示：在150℃之前失重约7.9％，约合每摩尔西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物含有一摩尔乙醇；分解温度约为245.8℃。

所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物的制备方法，包括以下步骤：将根据前述制备方法得到的西地尼布盐酸盐在溶剂中形成浆液，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物，其中所述溶剂选自乙醇、乙醇与水的混合溶剂、乙醇与C₃～C₅酯的混合溶剂或乙醇与C₃～C₄酮的混合溶剂。优选地，所述C₃～C₅酯为乙酸乙酯，所述C₃～C₄酮为丙酮。优选地，所述西地尼布盐酸盐与溶剂的质量体积比为50～100mg:1mL。优选地，所述析晶的时间为2～12小时。优选地，所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物的制备方法在室温下进行。

在本发明优选的另一个实施方案中，本发明的西地尼布盐酸盐为结晶态的西地尼布盐酸盐的晶型II。

使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布盐酸盐的晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：3.8±0.2°、5.0±0.2°、9.9±0.2°、11.0±0.2°、16.5±0.2°和19.8±0.2°。

非限制性地，所述西地尼布盐酸盐的晶型II的一个典型实例具有如图10所示的XRPD图谱。

所述西地尼布盐酸盐的晶型II的制备方法，包括以下步骤：将根据前述制备方法得到的西地尼布盐酸盐在甲醇中形成溶液，加入抗溶剂甲基叔丁基醚，搅拌析晶，进而分离固体，干燥，得到所述西地尼布盐酸盐的晶型II。优选地，所述抗溶剂与甲醇的体积比为3:1～10:1。优选地，所述西地尼布溶液的浓度为20mg/mL～100mg/mL。优选地，所述搅拌析晶的时间为2～10小时。优选地，所述西地尼布盐酸盐的晶型II的制备方法在室温下进行。

与已知的西地尼布马来酸盐的晶型A和晶型B相比，本发明的西地尼布盐酸盐、其乙醇溶剂化物或其晶型II具有至少一种如下的有益性质：溶解性好；溶出速度快；稳定性好；结晶度高；不易吸湿；易于纯化和处理；化学纯度高；低残留溶剂；颗粒形貌佳；适宜的制剂可加工性；改善药物的生物利用度；延长制剂保存期；适合新剂型应用等。特别是，本发明的西地尼布盐酸盐及其乙醇溶剂化物在室温下水中的溶解度都大于60mg/mL，而西地尼布马来酸盐的晶型A和晶型B在室温下水中的溶解度都小于1mg/mL；因此，本发明的西地尼布盐酸盐及其乙醇溶剂化物均具有更好的水中溶解度，其固体药物制剂可具有更高的溶出度及更好的生物利用度。

根据本发明目的，本发明的内容之二是提供固态的西地尼布的硫酸盐及其晶型、以及它们的制备方法。具体地，所述西地尼布的硫酸盐包括西地尼布二硫酸盐和西地尼布一硫酸盐。

本发明的西地尼布二硫酸盐，是西地尼布和硫酸以摩尔比约为1:2形成的化合物，其结构式如下所示：

所述西地尼布二硫酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成西地尼布在醇中的溶液，加入硫酸，西地尼布与硫酸的摩尔比为1:2～1:3，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述西地尼布二硫酸盐。所述“加入硫酸”，可以直接加入浓硫酸，浓硫酸由商购获得，一般为18.4mol/L的H₂SO₄的水溶液；也可以将浓硫酸配制成其醇溶液加入，硫酸醇溶液与西地尼布醇溶液中优选使用相同的醇；优选直接加入浓硫酸。所述醇优选自乙醇、异丙醇或其混合物。所述西地尼布溶液的浓度优选为10～50mg/mL，更优选为10～25mg/mL。所述搅拌的时间优选为0.5～3小时。所述西地尼布二硫酸盐的制备方法的操作温度优选为10℃～40℃。

在本发明优选的一个实施方案中，本发明的西地尼布二硫酸盐为结晶态的西地尼布二硫酸盐的晶型A。

使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布二硫酸盐的晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：8.5±0.2°、11.2±0.2°、12.1±0.2°、15.3±0.2°、15.7±0.2°和24.2±0.2°。

优选地，所述西地尼布二硫酸盐的晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：8.5±0.2°、11.2±0.2°、12.1±0.2°、13.1±0.2°、15.3±0.2°、15.7±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°、21.9±0.2°、22.8±0.2°和24.2±0.2°。

更优选地，所述西地尼布二硫酸盐的晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

非限制性地，所述西地尼布二硫酸盐的晶型A的一个典型实例具有如图7所示的XRPD图谱。

所述西地尼布二硫酸盐的晶型A的DSC图谱显示：在200～250℃有一个吸热峰，熔点为205.4℃。

所述西地尼布二硫酸盐的晶型A的TGA图谱显示：分解温度约为248.5℃。

所述西地尼布二硫酸盐的晶型A的制备方法，包括以下步骤：将根据前述制备方法得到的西地尼布二硫酸盐在溶剂中形成浆液，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到所述西地尼布二硫酸盐的晶型A，其中所述溶剂选自C₁～C₄醇、水、C₃～C₅酯、C₃～C₄酮或其混合物。优选地，所述溶剂选自异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。优选地，所述西地尼布二硫酸盐与溶剂的质量体积比为50～100mg:1mL。优选地，所述析晶的时间为2～8小时。优选地，所述西地尼布二硫酸盐的晶型A的制备方法在室温下进行。

本发明的西地尼布一硫酸盐，是西地尼布和硫酸以摩尔比约为1:1形成的化合物，其结构式如下：

所述西地尼布一硫酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成西地尼布在醇中的溶液，加入硫酸，西地尼布与硫酸的摩尔比为1:1～1:1.5，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述西地尼布一硫酸盐。所述“硫酸加入”，可以直接加入浓硫酸，浓硫酸由商购获得，一般为18.4mol/L的H₂SO₄的水溶液；也可以将浓硫酸配制成其醇溶液加入，硫酸醇溶液与西地尼布醇溶液中优选使用相同的醇；优选直接加入浓硫酸。所述醇优选为异丙醇。所述西地尼布溶液的浓度优选为25～100mg/mL。所述搅拌时间优选为0.5～8小时。所述西地尼布一硫酸盐的制备方法优选在室温下进行。

在本发明优选的一个实施方案中，本发明的西地尼布一硫酸盐为结晶态的西地尼布一硫酸盐的晶型B。

使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布一硫酸盐的晶型B以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：7.8±0.2°、11.4±0.2°、12.4±0.2°、15.1±0.2°、20.1±0.2°和23.9±0.2°。

非限制性地，所述西地尼布一硫酸盐的晶型B的一个典型实例具有如图11所示的XRPD图谱。

所述西地尼布一硫酸盐的晶型B的制备方法，包括以下步骤：将根据前述制备方法得到的西地尼布一硫酸盐在溶剂中形成浆液，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到所述西地尼布一硫酸盐的晶型B，其中所述溶剂选自C₃～C₄酮、C₃～C₅酯或其混合物。所述溶剂优选自丙酮、乙酸乙酯或其混合物。所述西地尼布一硫酸盐与溶剂的质量体积比优选为50mg:1mL～100mg:1mL。所述析晶的时间优选为2～5小时。所述西地尼布一硫酸盐的晶型B的制备方法优选在室温下进行。

与已知的西地尼布马来酸盐的晶型A和晶型B相比，本发明的西地尼布二硫酸盐或其晶型A、西地尼布一硫酸盐或其晶型B具有至少一种如下的有益性质：溶解性好；溶出速度快；稳定性好；结晶度高；不易吸湿；易于纯化和处理；化学纯度高；低残留溶剂；颗粒形貌佳；适宜的制剂可加工性；改善药物的生物利用度；延长制剂保存期；适合新剂型应用等。特别是，本发明的西地尼布二硫酸盐及其晶型A在室温下水中的溶解度都大于4mg/mL，而西地尼布马来酸盐的晶型A和晶型B在室温下水中的溶解度都小于1mg/mL；因此，本发明的西地尼布二硫酸盐及其晶型A均具有更好的水中溶解度，其固体药物制剂可具有更高的溶出度和更好的生物利用度。

本发明的内容之三是提供西地尼布马来酸盐的新的固态形式以及它们的制备方法，所述西地尼布马来酸盐的新的固态形式包括西地尼布马来酸盐的晶型1、晶型2、晶型3、晶型4、晶型5、晶型6、晶型7、晶型8及无定型物。

使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布马来酸盐的晶型1以2θ角度表示的XRPD图谱具有以下特征峰：4.3±0.2°、5.7±0.2°、6.9±0.2°、10.9±0.2°、22.9±0.2°和26.3±0.2°。非限制性地，使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布马来酸盐的晶型1的一个典型实例具有如图12所示的XRPD图谱。

所述西地尼布马来酸盐的晶型1的制备方法，包括以下步骤：将西地尼布马来酸盐的甲醇溶液在室温下挥发至干，得到所述西地尼布马来酸盐的晶型1。

使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布马来酸盐的晶型2以2θ角度表示的XRPD图谱具有以下特征峰：7.4±0.2°、8.0±0.2°、10.1±0.2°、13.8±0.2°、17.4±0.2°和22.3±0.2°。非限制性地，使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布马来酸盐的晶型2的一个典型实例具有如图13所示的XRPD图谱。

所述西地尼布马来酸盐的晶型2的制备方法，包括以下步骤：将西地尼布马来酸盐溶解于三氟乙醇中形成溶液，加入抗溶剂1,4-二氧六环，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到所述西地尼布马来酸盐的晶型2。所述1,4-二氧六环与三氟乙醇的用量体积比优选为5:1～10:1。所述西地尼布马来酸盐溶液的起始浓度优选为50～100mg/mL。所述搅拌析晶时间优选为3小时。所述西地尼布马来酸盐的晶型2的制备方法优选在室温下进行。

使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布马来酸盐的晶型3以2θ角度表示的XRPD图谱具有以下特征峰：7.7±0.2°、11.1±0.2°、13.4±0.2°、19.5±0.2°、24.5±0.2°和26.7±0.2°。非限制性地，使用Cu-Kα辐射，所所述西地尼布马来酸盐的晶型3的一个典型实例具有如图14所示的XRPD图谱。

所述西地尼布马来酸盐的晶型3的制备方法，包括以下步骤：将西地尼布马来酸盐在乙腈中加热溶解形成溶液，冷却析晶，进而分离晶体，干燥，得到所述西地尼布马来酸盐的晶型3。所述加热的温度优选为65℃。所述冷却后的温度优选为10℃。所述冷却的速率优选为10℃/小时～30℃/小时。所述西地尼布马来酸盐溶液的浓度优选为10mg/mL～20mg/mL。

使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布马来酸盐的晶型4以2θ角度表示的XRPD图谱具有以下特征峰：5.7±0.2°、6.6±0.2°、8.5±0.2°、10.3±0.2°、13.7±0.2°和15.6±0.2°。非限制性地，使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布马来酸盐的晶型4的一个典型实例具有如图15所示的XRPD图谱。

所述西地尼布马来酸盐的晶型4的制备方法，采用下述方法中的任意一种：(1)将西地尼布马来酸盐溶解于含水占1％～10％体积百分比的丙酮中，挥发至溶剂干，得到所述西地尼布马来酸盐的晶型4；(2)将西地尼布马来酸盐的无定型物于相对湿度75％～97％的环境中放置1～3天，得到所述西地尼布马来酸盐的晶型4。

使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布马来酸盐的晶型5以2θ角度表示的XRPD图谱具有以下特征峰：7.6±0.2°、12.3±0.2°、14.1±0.2°、16.6±0.2°、21.7±0.2°和24.6±0.2°。非限制性地，使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布马来酸盐的晶型5的一个典型实例具有如图16所示的XRPD图谱。

所述西地尼布马来酸盐的晶型5的制备方法，包括以下步骤：将西地尼布马来酸盐的无定型物于充满硝基甲烷的溶剂气氛中放置1～3天，得到所述西地尼布马来酸盐的晶型5。

使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布马来酸盐的晶型6以2θ角度表示的XRPD图谱具有以下特征峰：7.7±0.2°、12.2±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、19.4±0.2°和21.7±0.2°。非限制性地，使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布马来酸盐的晶型6的一个典型实例具有如图17所示的XRPD图谱。

所述西地尼布马来酸盐的晶型6的制备方法，包括以下步骤：将西地尼布马来酸盐的无定型物于充满正庚烷的溶剂气氛中放置1～3天，得到所述西地尼布马来酸盐的晶型6。

使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布马来酸盐的晶型7以2θ角度表示的XRPD图谱具有以下特征峰：5.1±0.2°、10.6±0.2°、11.9±0.2°、12.6±0.2°、15.0±0.2°和24.1±0.2°。非限制性地，使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布马来酸盐的晶型7的一个典型实例具有如图18所示的XRPD图谱。

所述西地尼布马来酸盐的晶型7的制备方法，包括以下步骤：将西地尼布马来酸盐的无定型物在丁酮中形成悬浊液，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到所述西地尼布马来酸盐的晶型7。所述搅拌析晶的时间优选为0.5～5小时。所述西地尼布马来酸盐的无定型物和丁酮的质量体积比优选为20mg:1mL～100mg:1mL。

使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布马来酸盐的晶型8以2θ角度表示的XRPD图谱具有以下特征峰：7.8±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、17.1±0.2°、20.8±0.2°和21.7±0.2°。

非限制性地，使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布马来酸盐的晶型8的一个典型实例具有如图19所示的XRPD图谱。

所述西地尼布马来酸盐的晶型8的制备方法，包括以下步骤：将西地尼布马来酸盐的无定型物在氯仿中形成悬浊液，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到所述西地尼布马来酸盐的晶型8。所述搅拌析晶的时间为0.5～5小时。所述西地尼布马来酸盐的无定型物和氯仿的质量体积比为20mg:1mL～100mg:1mL。

使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布马来酸盐的无定型物的一个典型实例具有如图20所示的XRPD图谱。

所述西地尼布马来酸盐的无定型物的制备方法，包括以下步骤：将西地尼布马来酸盐的甲醇溶液减压浓缩至干，得到所述西地尼布马来酸盐的无定型物。优选地，所述减压浓缩的温度为30～40℃，压力小于0.09MPa。

与已知的西地尼布马来酸盐的晶型A和晶型B相比，本发明的西地尼布马来酸盐的晶型1、晶型2、晶型3、晶型4、晶型5、晶型6、晶型7、晶型8或无定型物具有至少一种如下的有益性质：溶解性好；溶出速度快；稳定性好；结晶度高；不易吸湿；易于纯化和处理；化学纯度高；低残留溶剂；颗粒形貌佳；适宜的制剂可加工性；改善药物的生物利用度；延长制剂保存期；适合新剂型应用等。

本发明的西地尼布盐及其晶型的各制备方法中：原料“西地尼布”可以为已公开的西地尼布化合物、其晶型或其无定型物，例如包括但不限于参照专利文献WO2000047212A1实施例240、WO2008/053221A2实施例6、CN102603718B实施例1、CN103275069A实施例1～3中任意一种制备方法得到的西地尼布。原料“西地尼布马来酸盐”可以为已公开的西地尼布马来酸盐或其晶型，例如包括但不限于参照专利文献WO2005061488A1实施例1～3、WO2008053221A2实施例7中任意一种制备方法得到的西地尼布马来酸盐的晶型A或晶型B。这些专利文献通过引用其全文的方式并入到本申请中。

本发明中使用的术语有：

所述“C₃～C₅酯”包括甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，乙酸丙酯和丙酸乙酯，“C₃～C₄酮”包括丙酮和丁酮，“C₁～C₄醇”包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇。

所述“室温”，是指10～30℃。

所述“搅拌”可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分，优选300～900转/分。

所述“分离”可以采用本领域的常规方法，例如离心或过滤。优选减压过滤，一般是在室温下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。

所述“干燥”，可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥，在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行；可以减压或不减压，优选压力小于0.09MPa。干燥温度为10～40℃，干燥时间为10～72小时，优选为2～24小时，更优选为2～8小时。

本发明各晶型的制备方法采用了晶浆、挥发结晶、扩散结晶、冷却结晶和抗溶剂结晶的结晶方式，具体为：所述“晶浆”，是将样品的过饱和溶液(有不溶解固体存在)，搅拌形成浆液，得到所需晶体；所述“挥发结晶”，是指将装有样品溶液的反应瓶在相应温度下敞口进行挥发结晶；所述“扩散结晶”是指将样品于充满相应溶剂的气氛中放置进行扩散得到所需晶体；所述“冷却结晶”，是指将样品的溶液按照一定的降温速度降温结晶；所述“抗溶剂结晶”，是指在样品的溶液中，加入一定量的抗溶剂，析出固体进行结晶，其中抗溶剂是指对样品微溶或基本不溶的溶剂。

本发明中所述的“晶型”、“晶体”或“结晶态”是指被所示X-射线粉末衍射图谱表征所证实的。本领域技术人员公知，其中的实验误差取决于仪器条件、样品准备和样品纯度。图谱通常会随着仪器条件而有所改变。峰的相对强度可能随实验条件而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素；峰角度的实验误差也应被考虑进去，通常允许误差±0.2°；样品高度等实验因素的影响会造成峰角度整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明X射线粉末衍射图谱相同或相似特征峰的晶型均属于本发明的范畴。“单一晶型”是指经X-射线粉末衍射检测为单一晶型。

本发明所述西地尼布盐的晶型是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型或非晶态。本发明中“基本没有”当用来指新晶型时，指这个新晶型中含有的其他晶型或非晶态少于20％(重量)，更指少于10％(重量)，尤其指少于5％(重量)，特别是指少于1％(重量)。

根据本发明目的，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗和/或预防有效量的药物活性成分选自本发明的西地尼布盐或其晶型或者由本发明制备方法制备得到的西地尼布盐或其晶型，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂，其中所述本发明的西地尼布盐或其晶型包括西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物和晶型II，西地尼布二硫酸盐的晶型A，西地尼布一硫酸盐的晶型B，西地尼布马来酸盐的晶型1、晶型2、晶型3、晶型4、晶型5、晶型6、晶型7、晶型8和无定型物。此外，所述药物组合物还可以包含西地尼布的其它可药用盐、晶型或无定型物。任选地，所述药物组合物还可以包含一种或多种其他的药物活性成分，例如其他抗血管发生剂、细胞生长抑制剂、抗增殖/抗肿瘤药物。

所述药物组合物可以制成适当的药物制剂形式施用，可以为口服施用(例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、锭剂、丸剂、粉剂、散剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂,配方可适于活性成分的速释、缓释或调节释放。)，通过吸入施用(例如，可细分的粉剂或液体气溶胶)，通过吹入施用(例如，可细分的粉剂)，通过肠胃外注射(例如，用于静脉内、皮下、肌肉、血管内或者输注给药的无菌溶液剂、混悬剂或者乳剂)，通过局部施用(例如，霜剂、软膏剂、凝胶剂或者水性或油性溶液剂或混悬剂)，或通过直肠施用(例如栓剂)的形式。优选所述药物组合物为口服施用的药物制剂形式，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、锭剂、丸剂、粉剂、散剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。

优选以单位剂型的形式提供本发明的药物组合物，其中可含有0.5～100mg的本发明的西地尼布盐或其晶型，规格例如10mg、15mg、20mg、30mg、45mg、60mg或90mg。

在所述药物组合物中，本发明的西地尼布盐或其晶型的重量范围为0.5～99％，适当地为0.5～50％，优选为0.5～20％。

所述药物组合物中药学上可接受的载体或助剂包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、改性淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮等；崩解剂，例如淀粉、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。其他可用的药学上可接受的载体或助剂例如成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。口服片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，还可以加入润滑剂如硬脂酸镁；口服胶囊剂的情况下，有用的载体/稀释剂包括乳糖、高和低分子量聚乙二醇和干玉米淀粉；明胶胶囊剂的情况下，粉末载体例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸与类似物；当以混悬液口服给药时，所述活性成分与乳化剂和悬浮剂混合；如果需要，可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。水或非水的无菌溶液注射剂可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和能够使该药物组合物与血液等渗的溶质。水或非水的无菌混悬剂可以含有悬浮剂和增稠剂。药物组合物中的每一种载体或助剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于病患无害。

本发明的西地尼布盐或其晶型在药物组合物中的重量范围为0.5～99％，适当地为0.5～50％，优选为0.5～20％。

所述药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，本发明的西地尼布盐或其晶型与一种或多种药学上可接受的载体或助剂相混合，任选地，与一种或多种其他的药物活性成分相混合。固体制剂可以通过混合、制粒等工艺来制备。液体剂型可以通过溶解、分散、乳化等工艺来制备。

根据本发明目的，本发明提供本发明的西地尼布盐或其晶型或者由本发明制备方法得到的西地尼布盐或其晶型在制备用于治疗和/或预防不需要的或病理性血管生成疾病的药物中的用途，其中所述本发明的西地尼布盐或其晶型包括西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物和晶型II，西地尼布二硫酸盐的晶型A，西地尼布一硫酸盐的晶型B，西地尼布马来酸盐的晶型1、晶型2、晶型3、晶型4、晶型5、晶型6、晶型7、晶型8和无定型物。所述不需要的或病理性血管生成疾病包括但不限于癌症(特别是与VEGF相关的任何形式的癌症包括血癌、多发性骨髓瘤和淋巴腺癌，以及与VEGF相关的实体肿瘤例如包括结肠(包括直肠)、胰腺、脑、膀胱、乳腺、前列腺、肺、外阴、皮肤的肿瘤)、糖尿病性视网膜病、银屑病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、卡波西肉瘤和血管瘤。

根据本发明目的，本发明提供一种治疗和/或预防不需要的或病理性血管生成疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防有效量的本发明的西地尼布盐或其晶型或其组合或其药物组合物，其中所述本发明的西地尼布盐或其晶型包括西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物和晶型II，西地尼布二硫酸盐的晶型A，西地尼布一硫酸盐的晶型B，西地尼布马来酸盐的晶型1、晶型2、晶型3、晶型4、晶型5、晶型6、晶型7、晶型8和无定型物。所述不需要的或病理性血管生成疾病同本说明书的前述内容。所述患者为温血动物如人类。通常以1～50mg/m²身体面积的单位剂量施用于温血动物，例如对于人约为0.03～1.5mg/kg，优选使用0.03～1.5mg/kg的日剂量。治疗时，剂量和用药次数会视患者的年龄、体重、疾病的严重程度、施用途径和整体响应而调整，治疗应从低剂量开始。

附图说明

图1根据WO2005/061488A1制备的西地尼布马来酸盐晶型A的XRPD图谱

图2根据WO2005/061488A1制备的西地尼布马来酸盐晶型B的XRPD图谱

图3制备例1制备的西地尼布游离碱的XRPD图谱

图4本发明西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物的XRPD图谱

图5本发明西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物的DSC图谱

图6本发明西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物的TGA图谱

图7本发明西地尼布二硫酸盐的晶型A的XRPD图谱

图8本发明西地尼布二硫酸盐的晶型A的DSC图谱

图9本发明西地尼布二硫酸盐的晶型A的TGA图谱

图10本发明西地尼布盐酸盐的晶型II的XRPD图谱

图11本发明西地尼布一硫酸盐的晶型B的XRPD图谱

图12本发明西地尼布马来酸盐的晶型1的XRPD图谱

图13本发明西地尼布马来酸盐的晶型2的XRPD图谱

图14本发明西地尼布马来酸盐的晶型3的XRPD图谱

图15本发明西地尼布马来酸盐的晶型4的XRPD图谱

图16本发明西地尼布马来酸盐的晶型5的XRPD图谱

图17本发明西地尼布马来酸盐的晶型6的XRPD图谱

图18本发明西地尼布马来酸盐的晶型7的XRPD图谱

图19本发明西地尼布马来酸盐的晶型8的XRPD图谱

图20本发明西地尼布马来酸盐的无定型物的XRPD图谱

具体实施方案

通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。

检测仪器及方法：

X-射线粉末衍射(XRPD)：仪器为BrukerD8Advancediffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的KaX-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器使用前用金刚砂校准。采集软件是DiffracPlusXRDCommander。样品在室温下测试，把需要检测的样品放在无反射板上。详细检测条件如下，角度范围：3～40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。

差热分析(DSC)：数据采自于TAInstrumentsQ200MDSC，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是UniversalAnalysis。通常取1～10毫克的样品放置于铝盘内，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥氮气的保护下将样品从室温升至300℃。

热重分析(TGA)：数据采自于TAInstrumentsQ500TGA，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是UniversalAnalysis。通常取5～15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥氮气的保护下将样品从室温升至300℃。

核磁共振氢谱分析(¹H-NMR)：数据采自于BrukerAscendTm400。使用全频激发，谱宽30ppm，单脉冲，30°角激发，扫描16次，数字化正交检测，控温298K。

高效液相色谱(HPLC)分析：数据采自于Agilent1260，化学工作站是B.04。HPLC相应参数如下：色谱柱EclipstXDB-C18，5μm，4.6×250mm，H-005#，柱温30℃，流速1.0ml/min，流动相为60％乙腈和40％水(含0.05％三氟乙酸)，波长230nm，进样量10ul和运行时间15分钟。

实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。

实施例中如无特别说明均为室温操作。

制备例1西地尼布游离碱的制备

参照专利文献CN102603718B实施例1的制备方法得到西地尼布游离碱，具体操作如下：

(1)7-苄氧基-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉14.4g(33.5mmol)溶于80mLN-甲基吡咯烷酮中，加入1g10％的钯炭，常温常压加氢反应5小时，过滤出钯炭，少量N-甲基吡咯烷酮洗涤后合并，得到7-羟基-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉的N-甲基吡咯烷酮溶液备用。

(2)1-溴-3氯丙烷6.3g(0.04mol)溶于30mL甲苯中，滴加四氢吡咯6.3g(0.088mol)，升温至40℃反应2～8小时。降至室温，加入50mL水，稀盐酸调节pH为8，分液，水洗涤有机相一次。配制约100mL2N的盐酸水溶液，两次萃取有机相，合并水相，加入氢氧化钠条件pH至11，甲基叔丁基醚萃取三次，得到浅黄色的1-(3-氯丙基)四氢吡咯溶液备用。

(3)向步骤(1)得到的7-羟基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉的N-甲基吡咯烷酮溶液中，加入4.1g碳酸钾，搅拌升温至80℃，滴加步骤(2)制备好的1-(3-氯丙基)四氢吡咯烷(1.2当量)溶液，反应2小时，TLC检测反应完毕。倒入200mL水中，过滤，真空干燥，得到浅黄色粉末状的4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉。

¹H-NMR数据：¹HNMR(d6-DMSO,400MHz):11.34(s,1H),8.52(s,1H),7.61(s,1H),7.39(s,1H),7.16(d,1H),6.70(dd,1H),4.25(t,2H),4.00(s,3H),2.57(t,2H),2.44-2.49(m,4H),2.42(s,3H),1.95-2.03(m,2H),1.67-1.74(m,4H)。

其XRPD图谱如图3所示，显示与专利文献WO2005/061488A1公开的西地尼布游离碱的XRPD图谱一致。

制备例2西地尼布马来酸盐晶型A的制备

A、参照专利文献WO2005/061488A1说明书中的合成方法制备得到西地尼布马来酸盐晶型A和B的结晶混合物，再将混合物在甲醇中形成浆状，直到所有的西地尼布马来酸盐都转变成晶型A，分离晶体获得西地尼布马来酸盐晶型A晶种。

B、参照专利文献WO2005/061488A1实施例1的制备方法制备得到西地尼布马来酸盐晶型A，具体操作如下：在氮气的惰性气氛下，用异丙醇(58.8mL)使西地尼布粗品游离碱(4.52g)成为浆液。回流下加热混合物15分钟得到澄清的深色溶液。将混合物冷却到75℃并加入炭(0.226g)。将混合物再次加热回流并保持回流1小时。然后趁热过滤混合物。用热异丙醇(9mL)洗涤炭滤饼。调节组合的滤饼和洗涤液的温度到55℃并在5分钟内逐滴加入溶于水(2.71mL)的马来酸(1.173g)的预过滤的溶液。以前结晶的粗品游离碱在加入期间溶解。加入水(0.9mL)。使混合物在55℃保持15分钟并加入西地尼布马来酸盐形式A的晶种(0.023g)。混合物在55℃保持4小时。在4小时的保持其间结晶变得确定。在8小时内冷却混合物到0℃。将混合物保持在0℃最少8小时。过滤混合物。用异丙醇(9mL)洗涤滤饼。将固体在真空烘箱中在50℃干燥得到4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉马来酸盐晶型A。

¹H-NMR数据：¹HNMR(d6-DMSO,400MHz):11.36(s,1H),8.53(s,1H),7.65(s,1H),7.43(s,1H),7.18(d,1H),6.25(s,1H),6.04(s,2H),4.33(t,2H),4.02(s,3H),3.26-3.70(b,4H),2.44(s,3H),2.24(m,2H),2.02(m,4H)。

其XRPD图谱如图1所示，显示与专利文献WO2005/061488A1公开的西地尼布马来酸盐晶型A的XRPD图谱一致。

经检测，西地尼布马来酸盐晶型A在室温下水中的溶解度小于1mg/mL。

制备例3西地尼布马来酸盐晶型B的制备

参照专利文献WO2005/061488A1实施例3的制备方法制备得到西地尼布马来酸盐晶型B，具体操作如下：将西地尼布马来酸盐晶型A(2.31g)溶解在约50℃的N-甲基吡咯烷酮中。在室温下2分钟内将该溶液逐滴加入甲苯(23mL)中。物质最初沉淀为固体，然后变成油，然后又变成固体。在环境温度下搅拌10分钟后，将固体过滤并用甲苯(10mL)洗涤。将固体在真空烘箱中环境温度下过夜干燥得到4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉马来酸盐晶型B。

其XRPD图谱如图2所示，显示与专利文献WO2005/061488A1公开的西地尼布马来酸盐晶型B的XRPD图谱一致。

经检测，西地尼布马来酸盐晶型B在室温下水中的溶解度小于1mg/mL。

实施例1

取300mg西地尼布马来酸盐，加20mL甲醇，超声溶清，30℃水浴下减压浓缩至干，得到260mg西地尼布马来酸盐的无定型物。XRPD图谱如图20所示。

实施例2

取500mg西地尼布游离碱，用20mL乙醇在50℃下溶清，降至室温后加入1mL浓度为1mol/L的盐酸的乙醇溶液，得到黄色浆液，搅拌0.5小时，过滤，室温鼓风干燥2小时，得到300mg西地尼布盐酸盐，产率为55.5％。

经HPLC测定，西地尼布盐酸盐中西地尼布游离碱的实际含量为91.7％，理论含量为92.5％。检测结果表明：西地尼布盐酸盐中西地尼布游离碱与氯化氢以摩尔比约为1:1成盐。

经检测，西地尼布盐酸盐在室温下水中的溶解度约为65mg/mL。

实施例3

取200mg西地尼布游离碱，用20mL异丙醇在50℃下溶清，降至10℃后加入0.67mL浓度为1mol/L的盐酸的异丙醇溶液，得到黄色浆液，搅拌3小时，过滤，室温鼓风干燥2小时，得到150mg西地尼布盐酸盐，产率为69.3％。

实施例4

取225mg西地尼布游离碱，用4.5mL乙醇在50℃下溶清，降至40℃后加入0.60mL浓度为1mol/L的盐酸的乙醇溶液，得到黄色浆液，40℃搅拌0.5小时，过滤，室温鼓风干燥2小时，得到180mg西地尼布盐酸盐，产率为74.0％。

实施例3、4样品与实施例2样品具有相同或相似的HPLC数据(未示出)，说明实施例3、4样品与实施例2样品是相同的盐。

实施例5

取200mg本发明制备的西地尼布盐酸盐，加入4ml乙醇，形成浆液。搅拌2小时，过滤，室温鼓风干燥2小时，得到185mg结晶态的西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物，产率84.5％。

¹HNMR(d6-DMSO,400MHz):11.34(s,1H),8.52(s,1H),7.61(s,1H),7.39(s,1H),7.16(d,1H),6.70(dd,1H),4.25(t,2H),4.00(s,3H),3.52(d,2H),2.57(t,2H),2.44-2.49(m,4H),2.42(s,3H),1.95-2.03(m,2H),1.67-1.74(m,4H),1.13(t,3H)。

XRPD图谱如图4所示。

DSC图谱如图5所示：在80～130℃有一个吸热峰，熔点为255.4℃，熔融伴随着分解。

TGA图谱如图6所示：在150℃之前失重约7.9％，约合每摩尔西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物含有一摩尔的乙醇；分解温度约为245.8℃。

西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物在室温下水中的溶解度约为60mg/mL。

实施例6

取200mg本发明制备的西地尼布盐酸盐，加入2ml50％(v/v)的乙醇水溶液，形成浆液。搅拌4小时，过滤，室温鼓风干燥4小时，得到172mg结晶态西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物，产率78.6％。

实施例7

取200mg本发明制备的西地尼布盐酸盐，加入体积比为1:1的乙醇和乙酸乙酯的混合溶液4ml，形成浆液。搅拌4小时，过滤，室温鼓风干燥2小时，得到197mg结晶态西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物，产率90.0％。

实施例8

取200mg本发明制备的西地尼布盐酸盐，加入体积比为1:4的乙醇和丙酮的混合溶液2ml，形成浆液。搅拌12小时，过滤，室温鼓风干燥4小时，得到163mg结晶态西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物，产率74.5％。

实施例6～8样品与实施例5样品具有相同或相似的XRPD图谱、DSC图谱和TGA图谱(未示出)，说明实施例6～8样品与实施例5样品是相同的晶型。

实施例9

取450mg西地尼布游离碱，用9mL乙醇在50℃下溶清，降至室温后加入2mL浓度为1mol/L的硫酸的乙醇溶液，得到黄色浆液，搅拌0.5小时，过滤，室温鼓风干燥2小时，得到462mg西地尼布二硫酸盐，产率为71.5％。

经HPLC测定，西地尼布二硫酸盐中西地尼布游离碱的实际含量为70.7％，理论含量为69.6％。检测结果表明：西地尼布二硫酸盐中西地尼布游离碱与硫酸以摩尔比约为1:2成盐。

西地尼布二硫酸盐在室温下水中的溶解度约为5mg/mL。

实施例10

取450mg西地尼布游离碱，用45mL异丙醇在室温下溶清，加入3mL浓度为1mol/L的硫酸的异丙醇溶液，得到黄色浆液，搅拌3小时，过滤，室温鼓风干燥2小时，得到423mg西地尼布二硫酸盐，产率为65.5％。

实施例11

取450mg西地尼布游离碱，用18mL异丙醇50℃下溶清，降至40℃后加入2mL浓度为1mol/L的硫酸的异丙醇溶液，得到黄色浆液，40℃搅拌0.5小时，过滤，室温鼓风干燥2小时，得到409mg西地尼布二硫酸盐，产率为63.3％。

实施例10、11样品与实施例9样品具有相同或相似的HPLC数据(未示出)，说明实施例10、11样品与实施例9样品是相同的盐。

实施例12

取200mg本发明制备的西地尼布二硫酸盐，加入2ml异丙醇，形成浆液。搅拌2小时，过滤，室温鼓风干燥2小时，得到190mg结晶态西地尼布二硫酸盐的晶型A，产率95.0％。

XRPD图谱如图7所示。

DSC图谱如图8所示。

TGA图谱如图9所示。

经检测，西地尼布二硫酸盐的晶型A在室温下水中的溶解度约为4mg/mL。

实施例13

取200mg本发明制备的西地尼布二硫酸盐，加入4ml丙酮，形成浆液。搅拌4小时，过滤，室温鼓风干燥1小时，得到185mg结晶态西地尼布二硫酸盐的晶型A，产率92.5％。

实施例14

取200mg本发明制备的西地尼布二硫酸盐，加入4ml乙酸乙酯，形成浆液。搅拌8小时，过滤，室温鼓风干燥4小时，得到179mg结晶态西地尼布二硫酸盐的晶型A，产率89.5％。

实施例13、14样品与实施例12样品具有相同或相似的XRPD图谱、DSC图谱和TGA图谱(未示出)，说明实施例13、14样品与实施例12样品是相同的晶型。

实施例15

取200mg本发明制备的西地尼布盐酸盐，加入10ml甲醇形成溶液。搅拌下加入30mL甲基叔丁基醚析出固体，搅拌5小时，过滤，室温鼓风干燥2小时，得到155mg结晶态西地尼布盐酸盐的晶型II，产率77.5％。XRPD图谱如图10所示。

实施例16

取450mg西地尼布游离碱，用18mL异丙醇在50℃下溶清，降至室温后加入1mL浓度为1mol/L的硫酸的异丙醇溶液，得到黄色浆液，搅拌0.5小时，过滤，室温鼓风干燥2小时，得到385mg西地尼布一硫酸盐，产率为70.3％。

经HPLC测定，西地尼布一硫酸盐中西地尼布游离碱的实际含量为83.6％，理论含量为82.1％。检测结果表明：西地尼布一硫酸盐中西地尼布游离碱与硫酸以摩尔比约为1:1成盐。

实施例17

取200mg本发明制备的西地尼布一硫酸盐，加入4ml乙酸乙酯形成浆液。搅拌5小时，过滤，室温鼓风干燥2小时，得到182mg结晶态西地尼布一硫酸盐的晶型B，产率91％。XRPD图谱如图11所示。

实施例18

取200mg西地尼布马来酸盐，加入20mL甲醇超声溶清，室温下挥发干溶剂，得到160mg西地尼布马来酸盐的晶型1，产率80％。XRPD图谱如图12所示。

实施例19

取500mg西地尼布马来酸盐，加入5mL三氟乙醇超声溶清，搅拌下缓慢加入50mL1,4-二氧六环，析出白色固体，搅拌3小时，过滤，室温鼓风干燥2小时，得到430mg西地尼布马来酸盐的晶型2，产率86％。XRPD图谱如图13所示。

实施例20

取500mg西地尼布马来酸盐，65℃水浴下加入50mL乙腈溶清，搅拌下以10℃/小时的降温速率冷却至室温，析出固体，过滤，室温鼓风干燥1小时，得到380mg西地尼布马来酸盐的晶型3，产率76％。XRPD图谱如图14所示。

实施例21

取10mg西地尼布马来酸盐，加入8mL含水为1％(v/v)的丙酮，超声溶清，室温下挥发至溶剂干，得到6mg西地尼布马来酸盐的晶型4，产率60％。XRPD图谱如图15所示。

实施例22

取50mg实施例1制备的西地尼布马来酸盐的无定型物，置于相对湿度为97％的湿度器中，静置1天，得到53mg西地尼布马来酸盐的晶型4，产率100％。XRPD图谱如图15所示。

实施例23

取100mg实施例1制备的西地尼布马来酸盐的无定型物，置于充满硝基甲烷溶剂气氛的密封大容器内，静置1天，得到100mg西地尼布马来酸盐的晶型5，产率100％。XRPD图谱如图16所示。

实施例24

取60mg实施例1制备的西地尼布马来酸盐的无定型物，置于充满正庚烷溶剂气氛的密封大容器内，静置1天，得到61mg西地尼布马来酸盐的晶型6，产率100％。XRPD图谱如图17所示。

实施例25

取200mg实施例1制备的西地尼布马来酸盐的无定型物，加入2mL丁酮形成悬浊液，搅拌0.5小时后过滤，室温鼓风干燥1小时，得到160mg西地尼布马来酸盐的晶型7，产率80％。XRPD图谱如图18所示。

实施例26

取200mg实施例1制备的西地尼布马来酸盐的无定型物，加入2mL氯仿形成悬浊液，搅拌0.5小时后过滤，室温鼓风干燥1小时，得到150mg西地尼布马来酸盐的晶型8，产率75％。XRPD图谱如图19所示。

实施例27

制备以本发明西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物作为药物活性成分的片剂，规格为30mg/片(以西地尼布计)。片剂配方见表1。

表1片剂配方

步骤：将约1/4的甘露糖醇、西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物和约1/4的甘露糖醇按照顺序筛入碗中，然后在行星式混合机中混合10分钟。然后，将剩余的甘露糖醇、1/6的磷酸氢钙和淀粉羟乙酸钠加入到碗中，再混合该混合物10分钟。之后，过筛加入1/3的硬脂酸镁，并混合该混合物2分钟。然后，使混合物穿过滚筒式压制机，产生干燥颗粒。将剩余的磷酸氢钙加入该颗粒中，再混合该混合物5分钟。之后，将得到的颗粒加入到搅拌机中，筛入剩余的硬脂酸镁，再混合该混合物5分钟。之后，将颗粒压缩成片芯，并使用常规包衣锅包衣。通过将羟丙甲基纤维素、Macrogol400、红色氧化铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁和氧化钛的含水混悬液喷雾在所述片芯上进行包衣。

实施例28

制备以西地尼布二硫酸盐晶型A作为药物活性成分的片剂，规格为30mg/片(以西地尼布计)。片剂配方见表2。

表2片剂配方

步骤：将约1/4的甘露糖醇、西地尼二硫酸盐晶型A和约1/4的甘露糖醇按照顺序筛入碗中，然后在行星式混合机中混合在一起10分钟。然后，将剩余的甘露糖醇、1/6的磷酸氢钙和淀粉羟乙酸钠加入到碗中，再混合该混合物10分钟。之后，过筛加入1/3的硬脂酸镁，再混合该混合物2分钟。然后，使混合物穿过滚筒式压制机，产生干燥颗粒。将剩余的磷酸氢钙加入该颗粒中，再混合该混合物5分钟。之后，将得到的颗粒加入到搅拌机中，筛入剩余的硬脂酸镁，再混合该混合物5分钟。之后，将颗粒压缩成片芯，并使用常规包衣锅包衣。通过将羟丙甲基纤维素、Macrogol400、红色氧化铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁和氧化钛的含水混悬液喷雾在所述片芯上进行包衣。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims

1.结构式如下所示的西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物，

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：6.1±0.2°、14.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、18.1±0.2°和20.9±0.2°。

2.根据权利要求1所述的西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物，其特征在于，所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：6.1±0.2°、10.1±0.2°、12.2±0.2°、14.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、18.1±0.2°、20.9±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、27.0±0.2°和29.2±0.2°。

3.根据权利要求2所述的西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物，其特征在于，所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

4.权利要求1～3中任一项所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物的制备方法，包括以下步骤：将西地尼布盐酸盐在溶剂中形成浆液，搅拌析晶，得到所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物，其中所述溶剂选自乙醇、乙醇与水的混合溶剂、乙醇与C₃～C₅酯的混合溶剂或乙醇与C₃～C₄酮的混合溶剂；

优选地，所述C₃～C₅酯为乙酸乙酯，所述C₃～C₄酮为丙酮；

优选地，所述西地尼布盐酸盐与溶剂的质量体积比为50～100mg:1mL；

优选地，所述析晶的时间为2～12小时；

优选地，所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物的制备方法在室温下进行。

5.结构式如下所示的西地尼布二硫酸盐的晶型A，

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述西地尼布二硫酸盐的晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：8.5±0.2°、11.2±0.2°、12.1±0.2°、15.3±0.2°、15.7±0.2°和24.2±0.2°。

6.根据权利要求5所述的西地尼布二硫酸盐的晶型A，其特征在于，所述西地尼布二硫酸盐的晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：8.5±0.2°、11.2±0.2°、12.1±0.2°、13.1±0.2°、15.3±0.2°、15.7±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°、21.9±0.2°、22.8±0.2°和24.2±0.2°。

7.根据权利要求6所述的西地尼布二硫酸盐的晶型A，其特征在于，所述西地尼布二硫酸盐的晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

8.权利要求5～7中任一项所述西地尼布二硫酸盐的晶型A的制备方法，包括以下步骤：形成西地尼布在乙醇、异丙醇或其混合物中的溶液，加入硫酸，西地尼布与硫酸的摩尔比为1:2～1:3，混合形成浆液并搅拌，分离固体，得到西地尼布二硫酸盐；将得到的西地尼布二硫酸盐在溶剂中形成浆液，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到所述西地尼布二硫酸盐的晶型A，其中所述溶剂选自C₁～C₄醇、水、C₃～C₅酯、C₃～C₄酮或其混合物；

优选地，所述溶剂选自异丙醇、乙酸乙酯或丙酮；

优选地，所述西地尼布二硫酸盐与溶剂的质量体积比为50～100mg：1mL；

优选地，所述搅拌析晶的时间为2～8小时；

优选地，所述西地尼布二硫酸盐的晶型A的制备方法在室温下进行。

9.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1～3中任一项所述的西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物、权利要求5～7中任一项所述的西地尼布二硫酸盐的晶型A，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服施用的药物制剂形式，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、锭剂、粉剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂和酏剂。

11.权利要求1～3中任一项所述的西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物、权利要求5～7中任一项所述的西地尼布二硫酸盐的晶型A在制备用于治疗和/或预防不需要的或病理性血管生成疾病的药物中的用途；所述不需要的或病理性血管生成疾病包括选自癌症、糖尿病性视网膜病、银屑病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、卡波西肉瘤或血管瘤。

12.一种治疗和/或预防不需要的或病理性血管生成疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防有效量的选自权利要求1～3中任一项所述的西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物、权利要求5～7中任一项所述的西地尼布二硫酸盐的晶型A或权利要求9～10中任一项所述的药物组合物；所述不需要的或病理性血管生成疾病选自癌症、糖尿病性视网膜病、银屑病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、卡波西肉瘤或血管瘤。