JP6755775B2 - 4−フルオロイソキノリンの製法 - Google Patents
4−フルオロイソキノリンの製法 Download PDFInfo
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Description
4−フルオロ−1−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
(7a)の合成:
先行技術文献(非特許文献3)に準じ、窒素雰囲気下、1−ヒドロキシイソキノリン(6a)(290mg)のアセトニトリル(15mL)とメタノール(2mL)の懸濁液に、セレクトフルオル(商標名)(1062mg)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を氷冷後酢酸エチルで希釈し、この中に水を加えて撹拌した。水層を除き、有機層を水、重曹水、20%食塩水の順に洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧留去すると褐色カラメル状の4−フルオロ−1−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン(7a)の混合物(約2:1)(313mg)が得られた。これを精製せずに次の反応に使用した。
HPLC:12.1分(62.6area%)、LC/MS:m/z196
(M++1)。
HPLC:13.0分(30.1area%)、LC/MS:m/z196
(M++1)。
4−フルオロ−1−ヒドロキシイソキノリン(8a)の合成:
実施例1で得られた(7a)の混合物(100mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、4M塩酸/酢酸エチル溶液(0.4mL)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固形物に水−メタノール(10:1)溶液を加えた後、7%重曹水で中和した。室温で1時間撹拌した後、固形物をろ過し、淡褐色粉末を得た。これを水−メタノール(10:1)溶液で洗浄後、乾燥すると4−フルオロ−1−ヒドロキシイソキノリン(8a)(68mg)が得られた。
1H−NMR(CDCl3):7.16(1H、d;3−H)、7.62(1H、
dt)、7.79(1H、dt)7.82(1H、dd;5−H)、8.4
3(1H、dt;8−H)、11.62(1H、br;NH)。
IR(KBr):3158、1652cm−1。
MS:m/z163(M+)、136(M+−27)。
1−クロロ−4−フルオロイソキノリン(9a)の合成:
実施例2で得られた(8a)(120mg)にオキシ塩化リン(1mL)を加えて66〜68℃で2.5時間加熱撹拌した。反応混合物を特許文献7に従って後処理すると、淡灰色粉末の1−クロロ−4−フルオロイソキノリン(9a) (129mg) が得られた。
1H−NMR(CDCl3):7.77(1H、dt)、7.85(1H、dt)、
8.11(1H、dd;5−H)、8.16(1H、d;3−H)、8.33
(1H、ddd;8−H)。
IR(KBr):1315、1260、763cm−1。
MS:m/z183、181(M+)、146(M+−Cl)。
1−クロロ−4−フルオロイソキノリン(9a)の合成:
先行技術文献(非特許文献3)に準じて実施した。実施例1で得られた(7a)混合物(310mg)のジクロロメタン(3mL)溶液を1℃に冷却し、この中にオキシ塩化リン(1.0mL)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、オキシ塩化リン(1.0mL)を追加し、47℃で1時間加熱した。溶剤とオキシ塩化リンを減圧留去した。特許文献7に従って後処理すると(8a)と(9a)の混合物(257mg)が淡赤色粉末として得られた。
LC/MS:m/z164(M++1)(HPLC:14.6分)、
m/z182(M++1)(HPLC:27.0分)。
1−クロロ−4−フルオロイソキノリン(9a)の合成:
先行技術文献(特許文献7)に準じて実施した。実施例1で得られた(7a)混合物(310mg)にオキシ塩化リン(1.5mL)を加えて65〜67℃で3.5時間加熱撹拌した。反応混合物を特許文献7に従って後処理すると、(9a) (246mg) が得られた。
1−クロロ−4−フルオロイソキノリン(9a)のH2/Pd−C還元分解による
4−フルオロイソキノリン(1)の合成:
実施例3の方法で得られた1−クロロ−4−フルオロイソキノリン(9a)(55mg)のエタノール(2mL)溶液に、10%Pd炭(26mg;水分54%を含む)を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で還元分解が終わるまで(5〜15時間)撹拌した。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残査を酢酸エチル−水に溶解して水層を除き、有機層を20%食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧留去すると4−フルオロイソキノリン(1)とイソキノリンの混合物(33mg)が無色油状物として得られた。
イソキノリン:3.6分(11.1area%)。
1−クロロ−4−フルオロイソキノリン(9a)のHCO2NH4/Pd−C
還元分解による4−フルオロイソキノリン(1)の合成:
実施例3の方法で得られた1−クロロ−4−フルオロイソキノリン(9a)(55mg)のエタノール(5mL)溶液に、10%Pd炭(26mg;水分54%を含む)とギ酸アンモニウム(70mg)を加えて窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧濃縮した。残査を酢酸エチル−水に溶解して水層を除き、有機層を20%食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧留去すると4−フルオロイソキノリン(1)とイソキノリンの混合物(31mg)が無色油状物として得られた。
3.6分(19.1area%)、
HPLC(254nm):13.8分(80.0area%)、
3.6分(15.0area%)。
Claims (5)
- 還元分解の水素源として、ギ酸塩を使用する請求項1記載の4−フルオロイソキノリン(1)の製法。
- パラジウム系触媒が、パラジウム炭またはパラジウム黒である請求項1または2記載の4−フルオロイソキノリン(1)の製法。
- ギ酸塩が、ギ酸アンモニウムまたはギ酸ナトリウムである請求項2または3記載の4−フルオロイソキノリン(1)の製法。
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