JPH07603B2 - イソキノリンスルホンアミド誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は循環器系疾患の治療剤として有用な新規なイソ
キノリンスルホンアミド誘導体、及びその薬理学的に許
容しうる酸付加塩に関するものである。

従来の技術 イソキノリンスルホンアミド誘導体は、特開昭57-15646
3号，特開昭57-200366号，特開昭58-121278号，特開昭5
8-121279号及び特開昭60-81168号公報等に記載されてい
る。

発明が解決しようとする問題点 しかしながら、前記公報の化合物群は循環器系に対する
作用、その作用の臓器選択性及び安全性の点で改良の余
地がある。

問題点を解決する為の手段 そこで本発明者らは血管拡張剤，血圧降下剤，脳循環改
善剤，狭心症治療剤，脳心血管系の血栓症の予防及び治
療剤として有用な化合物を鋭意研究した結果，優れた作
用を有するイソキノリンスルホンアミド誘導体の合成に
成功し、本発明を完成した。

即ち、本発明は一般式（Ｉ） （式中、Ｒはアミノ低級アルキルアミノ基、モノ−ある
いはジ−（低級アルキル）アミノ低級アルキルアミノ基
又はホモピペラジニル基を表わす。） で示されるイソキノリンスルホンアミド誘導体、及びそ
の薬理学的に許容しうる酸付加塩に関するものである。

本発明の一般式（Ｉ）中、Ｒで示されるアミノ低級アル
キルアミノ基としては、たとえば、２−アミノエチルア
ミノ,3−アミノプロピルアミノ基等が、又、モノ−ある
いはジ−（低級アルキル）アミノ低級アルキルアミノ基
としては、たとえば、２−（メチルアミノ）エチルアミ
ノ,2−（エチルアミノ）エチルアミノ,3−（メチルアミ
ノ）プロピルアミノ,3−（エチルアミノ）プロピルアミ
ノ,2−（ジメチルアミノ）エチルアミノ,3−（ジメチル
アミノ）プロピルアミノ基等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しうる酸付加塩としては、たとえば、塩酸，臭化
水素酸，ヨウ化水素酸，硝酸，硫酸，燐酸等の鉱酸塩、
あるいは、酢酸，マレイン酸，フマル酸，クエン酸，シ
ュウ酸，酒石酸等の有機酸塩が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なイソキノリ
ンスルホンアミド誘導体は、以下の様にして製造するこ
とができる。

即ち、次の式（II） （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。） で示されるスルホン酸ハロゲニド誘導体に、次の一般式
（III） Ｒ−Ｈ （III） （式中、Ｒは前述と同意義を表わす。） で示されるアミン誘導体、あるいは、次の一般式（IV） R₁−Ｈ （IV） （式中、R₁はＮ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
低級アルキルアミノ基又は１−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ホモピペラジニル基を表わす。） で示されるベンジルオキシカルボニル基で保護されたア
ミン誘導体を有機溶媒中作用させた後、必要に応じて保
護基を脱離することにより製造することができる。

式（II）で示されるスルホン酸ハロゲニド誘導体と、一
般式（III）あるいは（IV）で示されるアミン誘導体と
の反応において使用される溶媒としては、反応を阻害し
ない限りいかなるものでもよく、たとえば、クロロホル
ム，塩化メチレン，酢酸エチル，アセトニトリル，ジオ
キサン,N,N−ジメチルホルムアミド，ベンゼン，トルエ
ン等が挙げられる。

又、反応は０°から使用される溶媒の加熱還流温度の範
囲で行われる。

さらに保護基の脱離に使用される酸類としては、塩酸，
臭化水素酸，硫酸，トリフルオロ酢酸等が、接触還元に
用いる触媒としては、パラジウム，酸化白金，ラネ−ニ
ッケル等が挙げられる。

又、本反応において使用される溶媒としては、水，メタ
ノール，エタノール，酢酸等が挙げられる。

又、反応は室温から使用される溶媒の加熱還流温度の範
囲で、好ましくは室温にて行われる。

作 用 本発明の前記一般式（Ｉ）で示されるイソキノリンスル
ホンアミド誘導体はカルモジュリン阻害作用を有し、ま
たそれに続くミオシン軽鎖キナーゼの活性を抑制する作
用が強力であり、かつ、平滑筋弛緩作用、血管拡張作用
を有することにより、血管拡張剤，血圧降下剤，脳循環
改善剤，狭心症治療剤，脳心血管系の血栓症の予防及び
治療剤として有用である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物及びその酸
付加塩は、そのままでも用いられるが、注射，経口、粘
膜投与等により適用することが好ましく、通常は賦形
剤，希釈剤，補助剤等と混合し、注射剤，カプセル剤，
錠剤，坐剤等として常法により製剤化して用いられる。
本発明化合物の投与量は、通常１日当り１〜100mgであ
る。

発明の効果 ［血管平滑筋に対する作用］ 体重1.9〜2.8kgのウサギを放血致死させ開腹し上腸間膜
動脈（外径2.0-3.0mm）を摘出した。摘出した血管は常
法に従いラセン状に切開し、巾1.5〜2.5mm、長さ20〜30
mmの標本とした。ラセン状条片標本は37±0.5°に保温
された内容量20ml Krebs-Henseleit液中に予め2g-0.5g
の張力を負荷して懸垂した。これらの栄養液は常に37±
0.5°に保温し、95％酸素５％二酸化炭素混合ガスで通
気した。標本の下端は固定し、上端は日本光電製のＦ−
Ｄトランスデューサー（SB-1T）に連結し等尺性張力変
化を記録した。標本は実験を始める前少なくとも60分間
は栄養液中に懸垂し、この期間栄養液は15分毎に交換
し、実験に供した。

血管平滑筋弛緩作用は、ラセン状条片標本を予め20mM K
Clで収縮させ一定の張力を保った後、目的の薬物を累積
的に投与した。弛緩作用はKClによる収縮張力を100％と
して表わし、ED₅₀は50％弛緩される薬物の濃度で表示し
た。結果を表１に示す。

［ミオシン軽鎖キナーゼに対する作用］ ニワトリ砂胃平滑筋ミオシン軽鎖を基質として、［γ−
³²P］ATPから基質蛋白への放射性リン酸の取り込み量を
計測することにより酵素活性を測定した。反応溶液は全
量200μｌとし、その組成は25mM Tris-HCl（pH7.0）、1
0mM MgCl₂,40μｇミオシン軽鎖（ニワトリ砂胃平滑筋か
らミオシンを調整し、更にグアニジン変成させて調整し
た。）、200μM CaCl₂,80ngカルモジュリン（ウシの脳
から調整した。）、ミオシン軽鎖キナーゼ（ニワトリ砂
胃平滑筋から調整した。）、及び種々の濃度の薬物とし
た。反応は30°にて行い、100μＭ［γ−³²P］ATP20μ
ｌ添加により開始し、20％TCA0.5mlを加えて停止させ
た。反応停止後５％TCA3mlと1mg/mlアルブミン溶液を0.
1ml加えて遠心し、酸不溶性蛋白を試験管底に固定し
た。更に上清を除き５％TCA3mlを加え遠心した。操作を
２〜３回繰り返した。沈殿蛋白質をIN-NaOH2mlで溶解
し、約10mlを含むバイヤルに入れてCherenkov効果を利
用して液体シンチレーションカウンターで測定した。カ
ルシウム存在下の活性を100、カルシウム非存在下の活
性を０とした。反応溶液に薬物を加えた場合の活性から
阻害％を測定した。結果を表２に示す。

実施例 以下、本発明を実施例を挙げて説明する。

実施例１ １−（１−ヒドロキシイソキノリン−４−スルホニル）
ホモピペラジン・臭化水素酸塩 １）１−ヒドロキシイソキノリン3.00gにクロルスルホ
ン酸5.60mlを加え、90°にて1.5時間加熱撹拌する。反
応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層
は脱水後、溶媒を留去し、１−ヒドロキシイソキノリン
−４−スルホニルクロリドを褐色結晶として1.63g得
る。次に１−（ベンジルオキシカルボニル）ホモピペラ
ジン1.72gとトリエチルアミン1.86mlのクロロホルム30m
l溶液に、氷冷撹拌下、先に得られたスルホニルクロリ
ド1.63gを加え、室温にて、１晩撹拌する。反応混合物
に塩酸水溶液を加えて酸性とした後、クロロホルム抽出
する。クロロホルム層は炭酸カリウム水溶液にて洗浄し
た後、脱水、溶媒を留去する。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−酢酸エ
チル（3:1））で精製し、４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−１−（１−ヒドロキシイソキノリン−４−スル
ホニル）ホモピペラジンの淡褐色結晶0.98gを得る。酢
酸エチル−イソプロピルエーテルより再結晶して融点13
1〜132°の淡褐色結晶を得る。

元素分析値 C₂₂H₂₃N₃O₅S 理論値 C,59.85;H,5.25;N,9.52 実験値 C,59.86;H,5.28;N,9.37 ２）４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（１−ヒ
ドロキシイソキノリン−４−スルホニル）ホモピペラジ
ン0.70gに25％臭化水素酢酸3ml溶液を加え室温にて１時
間撹拌する。反応液にエーテルを加え、析出する結晶を
ろ取する。得られた結晶をメタノールより再結晶し１−
（１−ヒドロキシイソキノリン−４−スルホニル）ホモ
ピペラジン・臭化水素酸塩の淡褐色結晶0.33gを得る。

融点258〜262°（分解） 元素分析値 C₁₄H₁₇N₃O₃S・HBr 理論値 C,43.31;H,4.67;N,10.82 実験値 C,43.14;H,4.90;N,10.62 実施例２ Ｎ−（２−アミノエチル）−１−ヒドロキシイソキノリ
ン−４−スルホンアミド・臭化水素酸塩 １）１−ヒドロキシイソキノリン4.00g及びクロルスル
ホン酸7.40mlを用い実施例１と同様に処理して１−ヒド
ロキシイソキノリン−４−スルホニルクロリド2.32gを
得る。次に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）エチレ
ンジアミン2.04g,トリエチルアミン2.00ml及び先に得ら
れたスルホニルクロリド2.32gを用い実施例１と同様に
処理してＮ−［２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ］エチル］−１−ヒドロキシイソキノリン−
４−スルホンアミドの淡褐色結晶1.10gを得る。メタノ
ールより再結晶して融点176〜177°の無色結晶を得る。

元素分析値 C₁₉H₁₉N₃O₅S 理論値 C,56.85;H,4.77;N,10.47 実験値 C,56.66;H,4.91;N,10.30 ２）Ｎ−［２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ］エチル］−１−ヒドロキシイソキノリン−４−ス
ルホンアミド0.95g及び25％臭化水素酢酸5ml溶液を用い
て実施例１と同様に処理し、得られた結晶をメタノール
より再結晶することによりＮ−（２−アミノエチル）−
１−ヒドロキシイソキノリン−４−スルホンアミド・臭
化水素酸塩の淡褐色針状晶0.59gを得る。

融点219〜220° 元素分析値 C₁₁H₁₃N₃O₃S・HBr・1/2H₂O 理論値 C,36.99;H,4.23;N,11.76 実験値 C,37.09;H,4.60;N,11.70 実施例３ Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−１−ヒドロキシイソ
キノリン−４−スルホンアミド・塩酸塩 １−ヒドロキシイソキノリン4.00g及びクロルスルホン
酸7.60mlを用い実施例１と同様に処理して１−ヒドロキ
シイソキノリン−４−スルホニルクロリド1.50gを得
る。次にＮ−メチルエチレンジアミン4.10gの酢酸エチ
ル30ml溶液に、氷冷撹拌下、先に得られたスルホニルク
ロリド1.50gの酢酸エチル300ml溶液を滴下し、室温にて
２時間撹拌する。反応混合物に塩酸水溶液を加えて酸性
とした後、酢酸エチル洗浄する。水層は炭酸カリウムに
てアルカリ性とした後、析出結晶をろ取する。得られた
結晶を常法により塩酸塩となし、メタノールより再結晶
してＮ−（２−メチルアミノエチル）−１−ヒドロキシ
イソキノリン−４−スルホンアミド・塩酸塩の淡褐色針
状晶0.55gを得る。

融点245〜246.5°（分解） 元素分析値 C₁₂H₁₅N₃O₃S・HCl 理論値 C,45.35;H,5.07;N,13.22 実験値 C,44.95;H,5.39;N,13.06

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 見谷 一也 福井県福井市新保２丁目2206 (72)発明者 桜井 俊一郎 福井県勝山市荒土町新保24−48 審査官 塚中 直子

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｒはアミノ低級アルキルアミノ基、モノ−ある
   いはジ−（低級アルキル）アミノ低級アルキルアミノ基
   又はホモピペラジニル基を表わす。） で示されるイソキノリンスルホンアミド誘導体、及びそ
   の薬理学的に許容しうる酸付加塩。