JPS63211267A

JPS63211267A - イソキノリンスルホンアミド誘導体

Info

Publication number: JPS63211267A
Application number: JP4311887A
Authority: JP
Inventors: Hiroyoshi Hidaka; 弘義日高; Toshio Tanaka; 利男田中; Yasuo Ito; 伊藤　安夫; Hideo Kato; 日出男加藤; Eiichi Ecchu; 越中　栄一; Kazuya Mitani; 見谷　一也; Shunichiro Sakurai; 桜井　俊一郎
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1987-02-27
Filing date: 1987-02-27
Publication date: 1988-09-02
Anticipated expiration: 2010-01-11
Also published as: JPH07603B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】の１本発明は循環器系疾患の治療剤として汀用な新規なイソ
キノリンスルホンアミド誘導体、及びその薬理学的に許
容しつる酸付加塩に関するものである。

従」ｐユ進」【イソキノリンスルホンアミド誘導体は、特開昭５７−１
５８４８３号、特開昭５７−２００３８６号、特開昭５
８−１２１２７８号、特開昭５８−１２１２７９号及び
特開昭８０−８１１８８号公報等に記載されている。

６Ｂ（゛　　　　。　− しかしながら、前記公報の化合物群は循環器系に対する
作用、その作用の臓器選択性及び安全性の点で改良の余
地がある。

一１゛のそこで本発明者らは血管拡張剤、血圧降下剤。

脳循環改善剤、狭心症治療剤、脳心血管系の血栓症の予
防及び治療剤として有用な化合物を鋭意研究した結果、
優れた作用を有するイソキノリンスルホンアミド誘導体
の合成に成功し、本発明を完成した。

即ち、本発明は一般式（Ｉ）０Ｈ（式中、Ｒはアミン低級アルキルアミノ基、七ノーある
いはジー（低級アルキル）アミノ低級アルキルアミノ基
又はホモピペラジニル基を表わす。）で示されるイソキ
ノリンスルホンアミド易導体、及びその薬理学的に許容
しうる酸付加塩に関するものである。

本発明の一般式（Ｉ）中、Ｒで示されるアミノ低級アル
キルアミノ基としては、たとえば、２−アミツエチルア
ミノ、３−アミノプロピルアミノ基等が、又、モノ−あ
るいはジー（低級アルキル）アミノ低級アルキルアミノ
基としては、たとえば、２−（メチルアミノ）エチルア
ミノ、２−（エチルアミノ）エチルアミノ、３−（メチ
ルアミノ）プロピルアミノ、３−（エチルアミノ）プロ
ピルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ。

３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ基等が挙げられ
る。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しつる酸付加塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸等の鉱酸塩、
あるいは、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シ
ュウ酸、酒石酸等の有機酸塩が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なイソキノリ
ンスルホンアミド誘導体は、以下の様にして製造するこ
とができる。

即ち、次の式（ｎ）Ｈ（式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示されるスル
ホン酸ハロゲニド誘導体に、次の一般式（ＩＩＩ）Ｒ−Ｈ（ＩＩＩ　”）（式中、Ｒは前述と同意義を表わす。）で示されるアミ
ン誘導体、あるいは、次の一般式％式％（）（式中、Ｒ１はＮ−（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ低級アルキルアミノ基又は１−（ベンジルオキシカル
ボニル）ホモピペラジニル基を表わす。）で示されるベンジルオキシカルボニル基で保護されたア
ミン誘導体を何機溶媒中作用させた後、必要に応じて保
護基を脱離することにより製造することができる。

式（ＩＩ）で示されるスルホン酸ハロゲニド誘導体と、
一般式（ＩＩＩ）あるいは（ｍＶ）で示されるアミン誘
導体との反応において使用される溶媒としては、反応を
阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえば、クロ
ロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトニトリル
、ジオキサン、　Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベ
ンゼン、トルエン等が挙げられる。

又、反応はＯｏから使用される溶媒の加熱還流温度の範
囲で行われる。

さらに保護基の脱離に使用される酸類としては、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が、接触還元に
用いる触媒としては、パラジウム、酸化白金、ラネーニ
ッケル等が挙げられる。

又、本反応において使用される溶媒としては、水、メタ
ノール、エタノール、酢酸等が挙げられる。

又、反応は室温から使用される溶媒の加熱還流温度の範
囲で、好ましくは室温にて行われる。

１皿本発明の前記一般式（Ｉ）で示されるイソキノリンスル
ホンアミド誘導体はカルモジュリン阻害作用を有し、ま
たそれに続くミオシン軽鎖キナーゼの活性を抑制する作
用が強力であり、かつ、平滑筋弛緩作用、血管拡張作用
を有することにより、血管拡張剤、血圧降下剤、脳循環
改善剤、狭心症治療剤、脳心血管系の血栓症の予防及び
治療剤として有用である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物及びその酸
付加塩は、そのままでも用いられるが、注射、経口、粘
膜投与等により適用することが好ましく、通常は賦形剤
、希釈剤、補助剤等と混合し、注射剤、カプセル剤９錠
剤、坐剤等として常法により製剤化して用いられる。本
発明化合物の投与量は、通常１日当り１〜１００ｍｇで
ある。

見肚悲肱ｌ［血管平滑筋に対する作用コ体重１．８〜２．８ｋｇのウサギを放血致死させ開腹し
上膳間膜動脈（外径２．０−３．０ｍｍ）を摘出した。

摘出した血管は常法に従いラセン吠に切開し、巾１．５
〜２．５ｍｍ１長さ２０〜３０−■の標本とした。ラセ
ン状条片標本は３７±０．５＠に保温された内容量２０
　ｍｌ　Ｋｒｅｂｓ−Ｂｅｎｓｅｌｅｉｔ液中に予め２
ｇ−０，５ｇの張力を負荷して懸垂した。これらの栄養
液は常に３７±０．５”に保温し、９５％酸素５％二酸
化炭素混合ガスで通気した。標本の下端は固定し、上端
は日本光電製のＦ−Ｄ　）ランスデューサー（ＳＢ−Ｉ
Ｔ）に連結し等尺性張力変化を記録した。標本は実験を
始める前少なくとも６０分間は栄養液中に懸垂し、この
期間栄養液は１５分毎に交換し、実験に供した。

血管平滑筋弛緩作用は、ラセン状条片標本を予め２０■
ＭＫＣＩで収縮させ一定の張力を保った後、目的の薬物
を累積的に投与した。弛緩作用はＫＣＩによる収縮張力
を１００％として表わし、ＥＤ５゜は５０％弛緩される
薬物の濃度で表示した。結果を表１に示す。

表　　１［ミオシン軽鎖キナーゼに対する作用コニワトリ砂胃平
滑筋ミオシン軽鎖を基質として、［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ
から基質蛋白への放射性リン酸の取り込み量を計測する
ことにより酵素活性を測定した。反応溶液は全量２００
μ！とじ、その組成は２５ｍＭ　Ｔｒｌｓ−ＨＣＩ（Ｐ
Ｈ７，０）、１０ｍＭ　ＫｇＣＩ２．４０　μｇミオシ
ン軽ＩＩにワトリ砂胃平滑筋からミオシンを調整し、更
にグアニジン変成させて調整した。）、２００　μＭ　
ＣａＣｌ２．８０ｎｇカルモジュリン（ウシの脳から調
整した。）、ミオシン軽鎖キナーゼにワトリ砂胃平滑筋
から調整した。）、及び種々の濃度の薬物とした。反応
は３０″にて行い、１００μＭ　［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ
２０μＩ添加により開始し、２０％ＴＣＡ　０．５ｍＭ
を加えて停止させた。反応停止後５％ＴＣＡ　３■１と
１■ｇ／■ｌアルブミン溶液を０．１１加えて遠心し、
酸不溶性蛋白を試験管底に固定した。更に上端を除き５
％ＴＣＡ　３１を加え遠心した。操作を２〜３回繰り返
した。沈殿蛋白質をｌＮ−ＮａＯＨ２ｍｌで溶解し、約
１０ｍ１を含むバイヤルに入れてＣｈｅｒｅｎｋｏｖ効
果を利用して液体シンチレーシｅンカウンターで測定し
た。カルシウム存在下の活性を１００、カルシウム非存
在下の活性を０とした。反応溶液に薬物を加えた場合の
活性から阻害％を測定した。結果を表２に示す。

表２以下、本発明を実施例を挙げて説明する。

実施例１１−　（１−ヒドロキシイソキノリン−４−スルホニル
）ホモピペラジン・臭化水素酸塩１）　　　１−ヒドロ
キシイソキノリン３．００ｇにクロルスルホン酸５．８
０ｇ１ｌを加え、９０＠にて１．５時間加熱撹拌する。

反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル
層は脱水後、溶媒を留去し、１−ヒドロキシイソキノリ
ン−４−スルホニルクロリドを褐色結晶として１．６３
ｇ得ル。次に１−（ベンジルオキシカルボニル）ホモピ
ペラジン１．７２ｇとトリエチルアミン１゜８６１のク
ロロホルム３０１溶液に、水冷撹拌下、先に得られたス
ルホニルクロリド１．８３ｇを加え、室温にて、１晩撹
拌する。反応混合物に塩酸水溶液を加えて酸性とした後
、クロロホルム抽出する。クロロホルム層は炭酸カリウ
ム水溶液にて洗浄した後、脱水、溶媒を留去する。得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ク
ロロホルム−酢酸エチル（３：　ｌ）　）で精製し、４
−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（１−ヒドロキ
シイソキノリン−４−スルホニル）ホモピペラジンの淡
褐色結晶０．９８ｇを得る。酢酸エチル−イソプロピル
エーテルより再結晶して融点１３１〜１３２°の淡褐色
結晶を得る。

元素分析値　Ｃ２２Ｎ２３　Ｎ３０５Ｓ理論値　Ｃ、５
９，８５；　Ｈ、５，２５；Ｎ　、　９．５２実験値　
Ｃ、５９，８Ｇ　；　Ｈ、５，２８；Ｎ　、　９．３７
２）　　４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（１
−ヒドロキシイソキノリン−４−スルホニル）ホモピペ
ラジン０．７０ｇに２５％臭化水素酢酸３１溶液を加え
室温にて１時間撹拌する。反応液にエーテルを加え、析
出する結晶をろ取する。得られた結晶をメタノールより
再結晶しｔ−（１−ヒドロキシインキノリン−４−スル
ホニル）ホモピペラジン・臭化水素酸塩の淡褐色結晶０
．３３ｇを得る。

融点　２５８〜２６２”　　（分解）元素分析値　Ｃ１４Ｎ１７　Ｎ３０３Ｓ　”　ＨＢ　ｒ
理論値　Ｃ，４３，３菫；Ｈ，４，Ｇフ；Ｎ　、１０．
８２実験値　Ｃ，４３，亘４　；　Ｈ、４，９０；Ｎ　
、１０．６２実施例２Ｎ−（２−アミノエチル）−１−ヒドロキシイソキノリ
ン−４−スルホンアミド拳臭化水Ｘａ塩１）１−ヒドロ
キシイソキノリン４．ＯＯｇ及びクロルスルホン酸７．
４０ｍ１を用い実施例１と同様に処理してｌ−ヒドロキ
シイソキノリン−４−スルホニルクロリド２．３２ｇを
得る。次に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）エチレ
ンジアミン２．０４ｇ、）リエチルアミン２．００ｍ１
及び先に得られたスルホニルクロリド２．３２ｇを用い
実施例１と同様に処理してＮ−［２−［Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）アミノ］エチル］−１−ヒドロキシ
イソキノリン−４−スルホンアミドの淡褐色結晶１．Ｌ
ｏｇを得る。メタノールより再結晶して融点１７６〜１
７７°の無色結晶を得る。

元素分析値　Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３０５Ｓ理論値　Ｃ、５Ｇ、８５　ｉ　Ｈ、４，７７；Ｎ　、Ｉ
Ｏ，４７実験値　Ｃ、５Ｇ、ｆｉ８　；　Ｈ、４，９１
ｉＮ　、１０．３０２）　　Ｎ−Ｃ２−［Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニルノリン−４−スルホンアミド０．９６ｇ及び２５％臭化
水素酢酸５１溶液を用いて実施例１と同様に処理し、得
られた結晶をメタノールより再結晶することによりＮ−
（２−アミノエチル）−１−ヒドロキシイソキノリン−
４−スルホンアミド・臭化水素酸塩の淡褐色針状晶０．
５９ｇを得る。

融点　２１９〜２２０” 元素分析値　Ｃｌｌ　Ｎ１３　Ｎ３０３Ｓ　ｅ　Ｈ　Ｂ
　ｒ　Ｉ１１／２Ｈ２０理論値　Ｃ　、　３Ｇ．９９　
；　Ｈ　、　４．２３　；Ｎ　、１１．７ｆｔ実験値　
Ｃ　、　３７．０９　；　Ｈ　、　４．８０　；Ｎ　、
１１．７０実施例３Ｎ−　（２−メチルアミノエチル）−１−ヒドロキシイ
ソキノリン−４−スルホンアミドφ塩酸塩１ーヒドロキ
シイソキノリン４．００ｇ及びクロルスルホン酸７．８
０ｍｌを用い実施例１と同様に処理して１−ヒドロキシ
イソキノリン−４−スルホニルクロリド１．５０ｇを得
る。次にＮ−メチルエチレンジアミン４．１０ｇの酢酸
エチル３０−１溶液に、水冷撹拌下、先に得られたスル
ホニルクロリド１．５０ｇの酢酸エチル３００１溶液を
滴下し、室温にて２時間撹拌する。反応混合物に塩酸水
溶液を加えて酸性とした後、酢酸エチル洗浄する。水層
は炭酸カリウムにてアルカリ性とした後、析出結晶をろ
取する。得られた結晶を常法により塩酸塩となし、メタ
ノールより再結晶してＮ−（２−メチルアミノエチル）
−１−ヒドロキシイソキノリン−４−スルホンアミド・
塩酸塩の淡褐色針状晶０．５５ｇを得る。

融点　２４５〜２４８．５’　　（分解）元素分析値　
Ｃ１２　Ｎ１５　Ｎ３０３Ｓ　１１　Ｈ　Ｃ　１理論値
　Ｃ　、　４５．３５　；　Ｈ　、　５．０７　；Ｎ　
、１３．２２実験値　Ｃ　、　４４．９５　；　Ｈ　、
　５．３９　；Ｎ　、＋３．ＯＧ特許出願人　　北陸製
薬株式会社日高弘義

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアミノ低級アルキルアミノ基、モノ−ある
いはジ−（低級アルキル）アミノ低級アルキルアミノ基
又はホモピペラジニル基を表わす。）で示されるイソキノリンスルホンアミド誘導体、及びそ
の薬理学的に許容しうる酸付加塩。