JPH0245464A - ピロリジノン化合物及び脳機能障害改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は低酸素状態に置かれた咄乳動物の脳に起るアノ
キシア（血液酸素欠乏）に対して保に■作用を有し且つ
この保護作用をもつことから、脳内エネルギー代謝障害
等に起因する脳機能障害のｆ重々の症状を改善する医薬
作用を有する有用な新規なピロリジノン誘導体に関する
。また、本発明はこれらの新規なピロリジノン誘導体を
有効成分とする脳機能障害改善薬に関する。

（従来の技術及び本発明が解決しようとする課題） 高齢化社会の到来にともない、脳血管障害や脳内エネル
ギーの代謝障害が原因とされる脳機能障害に起因する老
人性痴呆症の対策が大きな社会問題になってきており、
従来から種々の薬剤が抗痴呆薬として開発されてきた。

老人性痴呆や、脳血管障害に起因する記憶障害ならびに
その障害の発生の機序が明確にされていない現状におい
て、前記の障害の治療に有効な薬物を見出す方法は未だ
十分には確立されていない、正常動物に記憶障害（アム
ネシア、　ａｍｎｅｓｉａ　）を惹起させる方法として
、核酸や蛋白質の合成を阻害する薬物や抗コリン薬の投
与、あるいはアノキシア（ａｎｏｘｉａｌや虚血負荷等
によって惹起されたアムネシアのモデル動物を用いて記
憶障害を改善あるいは予防する薬物の開発が試みられて
いる。また、致死量の青酸カリ投与により、あるいは低
圧又は常圧下で低酸素の状態下に１くことにより、即ち
低酸素負荷条件を加えることで惹起した脳アノキシアの
モデル動物を用いて脳循環代謝又は脳内エネルギー代謝
を改善する薬物の開発も試みられている（例えばｒ日薬
理誌」長、３２３〜３２８頁［１９８５１；同誌廷。

４４５〜４５６頁（１９８６１：特開昭５４−１１７４
６８号公報；参照）。

一般に、脳組織は、他の臓器の組織と比べ酸素の需要量
が高く、虚血に基づく低酸素状態に極めて感受性が高い
ので、マウス脳虚血モデル実験系に於いて保護作用をも
っと観察される化合物は脳機能保護剤として有用である
と考えられる０例えばマウスの両側総頚動脈の結索で生
ずるアノキシア脳で起る嫌気性解糖の異常亢進に起因す
る脳内乳酸の蓄積を有意に抑制する作用を有する化合物
は脳機能保護剤として有用である［例えば文献「日薬理
誌」鉦、４２７〜４３４　（１９８［ｉ）参照］。

そして、従来から種々の薬剤が抗痴呆薬として開発され
てきた（特開昭５５−１７３２９号、同５４−１１７４
６８号及び同６１−８３１７０号各公報）、シかし、従
来提供された薬剤は、脳機能障害改善薬としての効果も
万全とはいい難い、このような状況下では、従来提供さ
れた薬剤よりも更に効力が強く且つより安全な脳機能障
害改善薬の創出が要望されている。

（課題を解決するための手段） 本発明の目的は、優れた脳機能障害改善の薬理作用を有
し且つ副作用のない安全な新規化合物を創成して提供す
ることにあり、また新規な脳機能障害改善薬を提供する
ことにある。前記の目的を達成するために、本発明者ら
は研究を重ねて来た。低圧性低酸素負荷条件下に置かれ
て脳アノキシアを起したマウスをモデル動物として用い
る実験において、この脳アノキシア・マウスの生存時間
を有意に延長できる効果をもつ点で抗アノキシア作用、
即ち脳アノキシアに対する保護作用を有する化合物は、
人間を含めて、咄乳動物の脳機能障害を改善できる薬効
をもつ薬物として有用乃至有望である。

他方、特開昭５４−１１７４６８号公報に記載されてい
るピロリジノン誘導体（アニラセタムとその類縁化合物
）は脳機能障害に基ずく老人性痴呆症の薬剤として開発
が行われている０本発明者は、更に有効な老人性痴呆薬
を発見すべ（、ピロリジノン系化合物に着目し、ピロリ
ジノンの窒素原子に種々の置換基を導入して種々の新規
なピロリジノン誘導体を合成することに成功した。そし
て、これら新規化合物の脳アノキシア保護作用、ないし
脳機能障害の改善作用を調べた。

以上の研究と試験の結果、後記の一般式ＣＩ）で表わさ
れる新規なピロリジノン誘導体は、脳アノキシアに対す
る優れた保護作用を有することを見出した。また−儀式
（１）の化合物はマウス脳虚血モデル実験においても保
護作用が観察されて脳機能障害改善薬として有用である
ことを期待できることを認めて本発明を完成するに至っ
たのである。

従って、第１の本発明の要旨とするところは、次の一般
式（Ｉ） Ｒ自 ［式中、Ｒ１、Ｒ８及びＲ３は互いに同一でも異なって
もよく、水素原子、又は炭素数１〜３の低級アルコキシ
基を表わし、Ａ及びＢは互いに同一でも異なってもよ（
、アルキレン基−［Ｃｌ１ｚｌｎ−（但しｎは１〜３の
整数である）又はカルボニル基−ＣＯ−を表わす］で示
されるピロリジノン化合物またはその薬理的に許容され
る塩にある。

一般式（Ｉ）の本発明化合物のうち、Ｒ１，ｒｐ及びＲ
３がメトキシ基、Ａがカルボニル基、Ｂがメチレン基−
（１：ＩＩ２−である化合物、あるいは、Ｒ１、Ｒ２及
びＲ１がメトキシ基、Ａがメチレン基、Ｂがカルボニル
基である化合物が好ましい。

また、第２の本発明によると、上記の一般式（１）で示
されるピロリジノン誘導体及びその薬理的に許容される
塩の少なくとも一つを有効成分として含む脳機能障害改
善剤が提供される。

本発明による前記の一般式（１）のピロリジノン誘導体
の特徴として置換ベンジル基がピペラジン部分の窒素に
結合していることが挙げられるが、この置換ベンジル基
の例として２〜メトキシベンジル基、３−メトキシベン
ジル基、４−メトキシベンジル基、２．３−ジメトキシ
ベンジル基、３．４−ジメトキシベンジル基、２，４−
ジメトキシベンジル基、２．５−ジメトキシベンジル基
、２．６−ジメトキシベンジル基、２．３．４−１−ジ
メトキシベンジル基、３．４．５−トリメトキシベンジ
ル基、２．３．５−１−ジメトキシベンジル基、　２，
４．５−トリメトキシベンジル基、２，４゜６−ドリメ
トキシベンジル基、２．３．６−　）−ジメトキシベン
ジル基、２，３．４−　トリエトキシベンジル基、２゜
３．４−トリプロポキシベンジル基、等が挙げられる。

一般式（１）の本発明化合物が塩である場合には、薬理
的に許容される酸との付加塩であることができる。この
付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、硝酸などの無機酸、及び蟻酸、酢酸、プロピオン酸
、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸。

マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸
等の有機酸、さらにアスパラギン酸、グルタミン酸等の
アミノ酸との付加塩が挙げられる。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、その骨格及び置
換基の形成及び導入に関して合目的的な任意の方法によ
って合成することが出来る。適当な合成方法を挙げれば
、下記の３つの方法がある。

Ａ法・ （ＩＩ　）　　　　　　　　　　　　（１’［）化合物
（Ｉｆ）（式中、ｎ’、　Ｒ２，ＩＩ３は前記の意味を
表わす）またはその無機ないしは有磯塩と化合物（Ｉｌ
ｌ）　　（式中、Ａ、Ｂは前記の意味を表わし、Ｘはハ
ロゲン原子、アルギル又はアリールスルホニルオキシ基
、Ａ−１１；０の時はカルボン酸の活性エステル残基や
アルキルオキシヵルボニルオギシ基を表わす）を結合さ
せることにより目的化合物（Ｉ）を合成する。

化合物（Ｉｌｌ　）のハロゲン原子ｆＸ］　として塩素
。

臭素、ヨウ素等を、アルキル又はアリールスルホニルオ
キシ基としてはメタンスルホニルオキシ基、トリフロロ
メタンスルホニルオキシ基、ｐ−１−ルエンスルポニル
オキシ基等を、活性エステル残基としてはＮ、Ｎ−ジシ
クロへキシルカルボジイミドの存在下Ｎ−ヒドロキシ力
ハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール等を
、アルキルオキシカルボニルオギシ基としてはエトキシ
カルボニルオキシ基、１ｓｏ−ブチルオキシカルボニル
オキシ基等を用いることが出来る。又本反応は塩基の存
在下でも行うことが出来、塩ハとしては、炭酸カリウム
、炭酸ナトリウム等の無機虐、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン
等の有１幾塩フ、（を用いることが出来る。

化合物（ＩＩ　ｌと化合物（ＩＩＩ　１との４１６合は
無）６媒でも溶媒中、好ましくはジクロルメタン、ジク
ロルエタン、　ＤＭＦ、ジオキサン等中、でも行うこと
が出来６．　−３０°〜１００°Ｃ（７）　ｉＷ度範囲
で、３０分〜２４時間反応を行うことにより完了する。

反応終了後、結晶化、沈澱化、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー等により精製し、必要に応じて酸との付加
塩として目的化合物（Ｉ）を得ることが出来る。

方法： 式中Ｒ’、　Ｉｌ”、　Ｉｔ”、　Ａ、　０は前記の意
味を表わす。

化合物（ＩＶ　ｌと化合物（Ｖｌを還元剤の存在丁番こ
反応を行い化合物ＣＩ）を合成する。

還元剤としてはＮａ１ｌｌ１４やＮａＣＮ口■１口金１
いることが出来る０反応はこれらの試薬に不活性な溶媒
中、好ましくはメタノール、エタノール、ジオキサン中
、塩酸や酢酸のような酸の存在下或は非存在下に一２０
°〜１００℃の温度範囲で１〜２４時間で完了する。

反応終了後、結晶化、沈澱化、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー等により精製し、必要に応じて酸との付加
塩として化合物（Ｉ）を得ることが出来る。

Ｃ法： （Ｖｌ）　　　　　　　　　　（Ｖ） 式中１’、　ｎ”、　Ｒ”、　Ａ、　Ｂは前記の意味を
表わし、Ｙはハロゲン原子、アルキル又はアリールスル
ホニルオキシ基を表わす。

化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）を塩基の存在下に縮合し
化合物（１）を合成する。

ハロゲン原子として塩素、臭素、ヨウ素等を、アルキル
又はアリールスルホニルオキシ基としてはメタンスルホ
ニルオキシ基、トリフロロメタンスルホニルオキシ基％
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等を挙げることが出来
る。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の
無機塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基を用いる
ことが出来る０反応はこれらの試薬に不活性な溶媒中、
好ましくはジクロルメタン、口ＭＦ、ジオキサン、ベン
ゼン、　ＤＭＳＯ等が用いられ、　−２０°〜１００℃
の温度範囲で１〜２４時間で完了する０反応終了後、結
晶化、沈澱化、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
により精製し、必要に応じて酸との付加塩として化合物
（ｒ）を得ることが出来る。

次に、−儀式（Ｉ）の本発明化合物の生理活性について
説明する。

−Ｍ式（１）の本発明化合物の減圧脳アノキシア保護作
用を減圧脳アノキシア症のマウスの生存時間の延長効果
を指標としてテストすると、後記の試験例に示したよう
に、生存期間の顕著な延長が観察され、本発明化合物は
優れた脳機能障害改総頚動脈結紮によって生ずる嫌気性
解糖の異常亢進による脳内乳酸蓄積を有意に制御した。

更に本発明化合物は低い急性毒性（マウス腹腔内投与に
於けるｔｏｅ。値は３００ｍｇ／ｋｇ以上である）を有
する。

本発明化合物は、上記のような生理活性から。

脳機能障害改善薬として有用である０本発明化合物の投
与量は、用法、症状の程度、患者の性別、年令などによ
り異なるが、通常、成人１日当り１００ｍｇ〜５ｇを１
−数回にわけて投与することができる。

脳機能障害改善薬としては、本発明化合物は経口或は非
経口（例えば坐薬や注射溶液の形で）的に投与すること
が出来る。経口投与の場合は、例えば錠剤、散剤、カプ
セル、顆粒剤等とすることが出来、それらはｔｎ用の賦
形剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、とうも
ろこしでんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム等を含んでいてもよい、坐薬に適した
賦形剤は、例えば、天然または硬化した油、ワックス、
油脂、ポリオール等である。注射ン容液に適した賦形剤
は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン
、植物油等である。

次に一般式ＣＩ）の本発明化合物の製造を、縮合反応例
を示す実施例について例証的１こ記載する。

実ＩＵ江上 １−＋２−才キソビ口リジン−１−イルアセチル）−４
−＋２．３．４−）リメトキシベンジル）ピペラジンの
製造 ２−（２−オキソビロリジ：ｚ−１−イル）酢酸１１０
０ｍｇｌ　、ジシクロへキシルカルボジイミド（１５５
ｍｇｌ　、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール（９５ｍ
ｇ）をＤＭＦ（１ｍｊ２　）に溶かし室温下３０分撹拌
した。これに１−＋２．３．４−１−リメトキシベンジ
ル）−ピペラジン（１８５ｍｇ）の１．２−ジクロルエ
タン溶液　（２ｍ１２１を加え、６０℃５１０時間反応
した。酢酸エチルを加え不溶物をろ去し、ろ液を炭酸水
素ナトリウム水溶液と水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
脱水し、酢酸エチルを留去した。残渣をシリカゲルカラ
ム・クロマトグラフィー（３０ｇ、　ｉ間溶媒：クロロ
ホルム　メタノール＝　２０：１１　にかけ、表題の目
的化合物を白、色粉末として１９０ｍｇ（７１％）得た
。

ｒｌＪＲ（ＣＤＣＩ２３１δ：　２．０７（２Ｈ，ｍｌ
、　２．３５−２．５５ｆ６１１１３．４４ｆ２１１．
ｓｌ、　３．４９（２１１，ｓ）、　３．５Ｈ２１１，
ｔｌ、　３．６９（２１１，ｍｌ、　３．８６（３１１
，ｓｌ、　３．８７（３ｔ１．ｓ）、　３．８Ｈ３１１
，ｓｌ４．０９（２１１，ｓｌ、　６．６４（ｌ１１．
ｄｌ、　６．９６ｆｌｌｌ、ｄ）水晶（８２ｍｇ）をＩ
Ｎ塩酸　（０，５ｎ＋ｊ２　］に溶かした後、；Ｕ　ｆ
Ｉ？ｉ乾固し、目的物の塩酸塩とした。

夫胤旦ユ １−（２−才キソビロリジン−１−イル−カルボニルメ
チル）　−４−（２，３，４−１−リメトキシベンジル
）ピペラジンの製造 １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−ピペラジ
ン（７９８ｍｇｌ　と１−クロルアセチル−２−オキソ
ピロリジン（４８５ｍｇｌ　をＤＭＦ、［１０ｍｇ　）
に溶がし無水炭酸カリウムｆ８２８ｍｇｌの存在下、室
温で１．５時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水洗し
た。硫酸マグネシウムで脱水し、酢酸エチルを留去し残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、
展開溶媒：クロロホルム、メタノール＝　２０：１１　
で１青製し、表題の目的化合物を白色粉末として１．０
６ｇ（９０％）得た。

ＰＭＲ（ＣＤ１．ｌδ：　２．０５（２１ｔ、ｍｌ、　
２．５−２．５５（１０１１）３．５０（２１１，ｓｌ
、　３．７４（２１［、ｓｌ、　３．８１（２１１，ｔ
ｌ、　３．８５（３１１，ｓ）、　３．８Ｈ３＋！、ｓ
ｌ、　３．８８（３１１，ｓｌ、　６．６３（１１１，
ｄ）６、９８　ｆｌＨ，ｄｌ 水晶［３９５ｍｇ１　を水　（３ｍＩ２１にＩＮ塩酸ｆ
１．２ｎ＋４２１の溶液に溶かした後、濃縮乾固し目的
化合物の塩酸塩を得た。

及血±ユ １−（２−オギソビロリジンー１−イルーアセチル）４
−　（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン
の製造 〕−（２−オギソビロリジンー１−イルーアセデル）ピ
ペラジンの酢酸塩（特開昭［１２−１８５０Ｇ８号公報
）７３４ｍｇと３．４．５−トリメトキシベンズアルデ
ヒド５８８ｍｇをメタノール（１０ｍ１２１にン容かし
、Ｎａ（：ＮＢＩＩｓ（３８８ｍｇｌ　を加え、室温で
１時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣に水を加え、　ｌ
Ｎ−ｌＩＣＩ２にてｐＨを１．５とし酢酸エチルにて洗
浄した。水層を炭酸カリウムにてｐｌ＋９．５とし、ク
ロロホルムに抽出した。クロロボルム層を硫酸マグネシ
ウムで脱水し、クロロホルムを留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（７０［、展開溶媒；ク
ロロホルム−メタノール＝２０＋１１　にて精製し、表
題の目的物を白色粉末として４００ｍｇ得た。

ＰＭｎ　（ＣＤｆｌ　、１δ：　２．０８（２１１ｍ１
．２．３５−２．５ＯｆＣＩＩｌ。

３．４３＋２１１．３１．　３．４５−３．６５（旧１
１．　３．６０（２１１，ｍｉ　　３．８［＋（３１１
，ｓ）、　３．８７（３１１，ｓｌ、　３．８８ＨＩ１
．ｓｌ、　４．１０（２１１，ｓｌ６、５４　（２１＋
、　ｓｌ 夫胤血Ａ 実施例１の化合物１部、乳糖２．７部、コーンスターチ
０８部、ポリビニルとロリド２０．０５部を混合し、常
法によりエタノールで造粒してから乾燥、整粒する。こ
れに０．５％のステアリン酸マグネシウムを加え混合後
に打錠して常法により１錠１００ｍｇの錠剤とする。

筬狡血止 減圧低酸素負荷により脳アノキシアを起したマウスの生
存時間の延長効果を指標として、本発明化合物の脳機能
障害改善作用を調べた。

１群６匹ｄｄＹ系マウス（６週令、体重２５〜３０ｇ）
を用い、本発明の化合物（投与液量が０．１ｍβ／ｌＯ
ｇとなるように精製水に溶解した）を腹腔的投与した、
３０分間後に透明な密閉容器に１匹ずつ入れ、真空ポン
プで１９０ｍｍＨＨに減圧した。減圧開始からマウスが
呼吸停止により死亡するまでの時間を測定し、生存時間
（秒）とした。

供試薬剤を含まない精製水を投与した対照群の生存時間
に対する本発明の供試化合物投与群の生存時間の比を求
め、次の表−１に記載した。

表−１ 比較群ではアニラセクムは０．５％ＣＭＣ溶液に懸濁し
て投与して生存時間を測定し、そして０．５％ＣＭＣの
み投与の群との生存時間比を求めた。

墓脹廻ユ 両側縁頚動脈永久結紮によるマウス脳虚血モデルに対す
る、−儀式（Ｉ）の本発明化合物の脳機能障害改善作用
を調べた。

一群４−１５匹のｄｄＹ系マウスを用い、本発明の化合
物（投与液量が０．　ｌ／１０ｇとなるように精製水に
溶かした）を腹腔内投与し、３０分後にマウスを無麻酔
下で背位に固定して腹側頚部を切開した。

両側縁頚動脈（ＢＯＡ）を迷走神経幹から分離し、結合
糸で永久結紮した。これによって脳を虚血状態にして脳
アノキシアを惹起させた０手術後直ちにマウスをケージ
内に解放し、ＢＣＡＣ繋結３３０分後頭した。直ちに頭
部を液体窒素で冷却し、小脳を除く脳組織を摘出した。

脳試料を秤量後、水冷した０、　ＩＮ　　ｌ１ｌ−９９
％メタノールを０．４ｍｊ２７１００ｍｇの割合で加え
てホモジナイズした。このホモジネート０．５ｎｌに水
冷した０、３Ｎ　ＮＣＪ２０４−１＋ｎＭ　ＥＤＴＡを
１ｍ１２添加混和し、冷却下に遠心分ＩＩ　（１０００
０ｒｐｍ。

４℃、　１０分〕して上演を採取した。この上清を水冷
り、　タ１．５Ｎ　ＫＯＪＩ−１ｍＭ　イミダゾール塩
基−０，３Ｍ　Ｋｌで中和し、再び冷却下に遠心分離し
て、得られた上清を乳酸定量用試料とした。

更に、上記の試験方法を本発明化合物の腹腔投与なしに
反復して対照群とし、また本発明化合物の代りにホパテ
ン酸カルシウム又はイデベノンを腹腔投与して反復して
比較群とした。

乳酸の定量は、ベーリンガーマンハイム山之内社のＦ−
キットを用いて酵素法により行った。

偽手術群の脳試料に於ける乳酸量に対する虚血処理群の
乳酸量比を求め、表−２に記載した。

表−２ （発明の効果） 本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、前記の試験例か
ら明らかなように、低圧性低酸素負荷条件で惹起された
脳アノキシアの哺乳動物の生存時間を延長し、またマウ
ス脳虚血モデルにおいても保護作用が観察され脳機能障
害改善薬として有用である。

特に臨床においては、脳梗塞後遺症や脳出血後遺症など
における意欲低下や情緒障害等の改善に有用であると考
えられ、 老人性痴呆症等の治療薬 としても効果を示すと思われる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は互いに同一でも異
   なってもよく、水素原子、又は炭素数１〜３の低級アル
   コキシ基を表わし、Ａ及びＢは互いに同一でも異なって
   もよく、アルキレン基−（ＣＨ＿２）＿ｎ− （但しｎは１〜３の整数である）又はカルボニル基−Ｃ
   Ｏ−を表わす］で示されるピロリジノン化合物またはそ
   の薬理的に許容される塩。 ２、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３がメトキシ基、Ａがカル
   ボニル基、Ｂがメチレン基−ＣＨ＿２−である請求項１
   に記載の化合物またはその塩。 ３、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３がメトキシ基、Ａがメチ
   レン基、Ｂがカルボニル基である請求項１に記載の化合
   物。 ４、請求項１に記載の一般式（ I ）の化合物又はその
   塩を有効成分とする脳機能障害改善剤。 ５、請求項２〜３に記載の化合物を有効成分とする脳機
   能障害改善剤。