BRPI0807829A2 - " inibidores de epóxido hidrolase solúvel para o tratamento de síndrome metabólica e desordens relacionadas ". - Google Patents

Description

INIBIDORES DE EPÓXIDO HIDROLASE SOLÚVEL PARA O TRATAMENTO DE SÍNDROME METABÕLICA E DESORDENS RELACIONADAS

REFERÊNCIA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. §119(e) do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N°. 60/887.124 depositado em 29 de janeiro de 2007, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção relaciona-se geralmente aos compostos e métodos úteis para prevenir ou inibir o início da síndrome metabólica e para tratar as condições associadas com síndrome metabólica.

FUNDAMENTOS

A síndrome metabólica é um distúrbio caracterizado por um número de problemas de saúde incluindo obesidade, pressão sanguínea elevada, níveis de lipídio anormais e açúcar sanguíneo elevado. A síndrome metabólica tem outros nomes, tais como síndrome metabólica X, síndrome cardiometabólica, síndrome da resistência de insulina, e diabesidade. Esta síndrome foi estimada por estar presente tanto quanto 20% da população atual nos Estados Unidos. A síndrome metabólica deixada não tratada representa um risco aumentado de ataque cardíaco, derrame, doença vascular periférica e risco de diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM)).

A síndrome metabólica está associada com fatores de risco numerosos incluindo aqueles fatores trazidos pela predisposição genética, bem como os que resultam dos fatores adquiridos externos, tais como excesso de gordura corporal, dieta pobre, e inatividade física. A resistência à insulina, está associada com a predisposição genética. Os fatores adquiridos tais como excesso de gordura corporal, particularmente na área abdominal, e inatividade física, podem provocar a resistência à insulina e síndrome 5 metabólica em pessoas geneticamente predispostas a esta condição. Os mecanismos biológicos ao nível molecular entre a resistência ã insulina e fatores de risco metabólicos não são inteiramente elucidados e parecem ser complexos.

A síndrome metabólica é atualmente tratada endereçando os fatores adquiridos externos que podem contribuir à síndrome. Os pacientes com síndrome metabólica são incentivados a adotar estilos de vida mais saudáveis aumentando a atividade física, reduzindo sua entrada de gordura e colesterol, e não fumando. Se as mudanças do estilo de vida não forem bem sucedidas, então prescrições para os componentes individuais da pressão sanguínea elevada, colesterol e diabetes elevados podem ser aplicadas Infelizmente, estes tratamentos individuais podem servir para agravar outras condições presentes no paciente. Por exemplo, os sensibilizadores de insulina podem causar o ganho de peso aumentando assim um dos elementos do fator de risco.

Presentemente, não há nenhum fármaco conhecido para ter um impacto positivo em condições múltiplas associadas 25 com a síndrome metabólica. Assim, uma necessidade existe para métodos eficazes para tratar ou inibir o início da síndrome metabólica e as condições numerosas associadas com o distúrbio.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO 3 0 Esta invenção fornece os compostos e composições de inibidor da hidrolase de epóxido solúvel (sEH) que são úteis em inibir o início da síndrome metabólica e tratar condições múltiplas associadas com a síndrome metabólica, tal como dois ou mais de diabetes incipiente, intolerância 5 ã glicose, obesidade, pressão sanguínea elevada, pressão sanguínea alta, colesterol sérico elevado, lipoproteínas de alta densidade reduzidas e níveis de triglicerídeos elevados.

Em um aspecto, a invenção fornece um método para inibir o início da síndrome metabólica em um indivíduo predisposto a mesma administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz de um inibidor sEH.

Outro aspecto fornece um método para tratar uma ou mais condições, ou preferivelmente, duas ou mais condições, 15 ou em outro aspecto, três ou mais condições associadas com síndrome metabólica em um indivíduo onde as condições são selecionadas de diabetes incipiente, obesidade, intolerância à glicose, hipertensão, pressão sanguínea elevada, colesterol sérico elevado, lipoproteínas de alta 20 densidade reduzidas, e triglicerídeos elevados. Este método compreende a administração ao indivíduo uma quantidade de um inibidor sEH eficaz para tratar a condição ou condições manifestadas no indivíduo.

Ainda outro aspecto fornece um método de tratar uma 25 condição metabólica em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um inibidor sEH. A condição metabólica é selecionada do grupo consistindo de condições compreendendo obesidade, intolerância à glicose, diabetes incipiente, hipertensão, 3 0 pressão sanguínea elevada, colesterol sérico elevado, lipoproteína de alta densidade reduzida, e triglicerídeos elevados, e combinações dos mesmos.

Os métodos descritos aqui incluem preferivelmente a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor sEH de Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula II(a), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Consequentemente, fornecidos aqui estão os inibidores sEH de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

R1NHC (=Q) NHR2 (I)

em que:

Q é selecionado do grupo consistindo de O e S; e R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituída.

Também são fornecidos inibidores de sEH de Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

20

(II) em que:

Q é selecionado do grupo consistindo de 0 e S;

R1 é selecionado do grupo consistindo de arila, arila

substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituída;

X é C ou N; contanto que quando X é C então o anel A é 3 0 fenila e quando X é N então o anel A é piperidinil; Y é selecionado do grupo consistindo de CO e SO2;

R3 é selecionado do grupo consistindo de alquila, alquila substituída, ou heterocicloalquila; e

m é selecionado do grupo consistindo de zero, 1, e 2.

Também são fornecidos inibidores de sEH de Fórmula

(IIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

H H (IIa)

em que:

Q é selecionado do grupo consistindo de 0 e S;

R1 é selecionado do grupo consistindo de arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituída;

X é C ou N; contanto que quando X é C então o anel A é fenila e quando X é N então o anel A é piperidinila;

Y é selecionado de grupo consistindo de CO e SO2; e R3 é selecionado do grupo consistindo de alquila, alquila substituída, ou heterocicloalquila.

Em um aspecto particular desta invenção, o composto a ser administrado é selecionado do grupo consistindo de:

1-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-3-(adamant-l-il)

urea;

1-[1-(acetil)piperidin-4-il]-3-(adamant-l-il) urea;

1-[1-(acetil)piperidin-4-il]-3-(4-trifluorometilfenil)

urea ;

1-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-3-(4- trifluorometilfenil) urea; e 1-[3-(morfolino-4-carbonil)fenil] -3-(4- trifluorometilfenil) urea.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A Figura 1 mostra um gráfico de ganho de peso corporal durante o tempo para camundongos em uma dieta com alta 5 gordura, alta frutose administrada com 20 mg/kg de composto 5,60 mg/kg de composto 5, ou veículo (controle) por gavage oral duas vezes por dia. No dia 1, os animais foram colocados na dieta de alta gordura, alta frutose. Na semana 5, os animais começaram a ser tratados com o veículo ou 10 composto 5 em 20 e 60 mg/kg duas vezes por dia por gavage oral.

A figura 2A mostra uma comparação intragrupo gráfica para as medidas de Teste de Tolerância ã Glicose (GTT) pré e pós-dose para camundongos em uma dieta de alta gordura, 15 alta frutose administrada com 20 mg/kg de composto 5 por gavage oral duas vezes por dia seguindo 3 semanas ou 5,5 semanas pós-iniciação de dosagem.

A figura 2B mostra uma comparação intragrupo gráfica para as medidas GTT pré- e pós-dose para camundongos em uma dieta de alta gordura, alta frutose administrada com 60 mg/kg de composto 5 por gavage oral duas vezes por dia seguindo 3 semanas ou 5,5 semanas pós-iniciação de dosagem.

A figura 2C mostra uma comparação intragrupo gráfica para as medidas GTT pré- e pós-dose para camundongos em uma dieta de alta gordura, alta frutose administrada com veículo sozinho (controle).

A Figure 2D mostra uma comparação gráfica para medidas de área de glicose pré- e pós-dose sob a curva (AUC) para camundongos em uma dieta de alta gordura, alta frutose administrada com 20 mg/kg de composto, 60 mg/kg de composto, ou veículo por gavage oral duas vezes por dia.

A figura 3A mostra uma comparação gráfica para as medidas GTT para camundongos em 8 semanas na dieta de alta gordura, alta frutose e administrado com 20 mg/kg de composto 5, 60 mg/kg de composto 5, ou veículo sozinho (controle) por gavage oral duas vezes por dia por 3 semanas.

O eixo X mede o tempo em minutos após a administração visto que o Eixo Y mede o nível séricos de glicose em mg/dL.

A Figura 3B mostra uma comparação gráfica para as 10 medidas GTT para camundongos em 10,5 semanas em uma dieta de alta gordura, alta frutose e administrada com 2 0 mg/kg de composto 5, 60 mg/kg de composto 5, ou veículo sozinho (controle) por gavage oral duas vezes por dia por 5,5 semanas.

As Figuras 4A, 4B, e 4C mostram gráficos de barra de

de medidas sistólica, diastólica, e pressão sanguínea média, respectivamente, para camundongos após 8 semanas em uma dieta de alta gordura, alta frutose administrada com 2 0 mg/kg de composto 5, 60 mg/kg de composto 5, ou veículo

2 0 (controle) por gavage oral duas vezes por dia. A figura 4D mostra um gráfico em barra de frequência cardíaca para camundongos após 8 semanas em uma dieta de alta gordura, alta frutose administrada com 20 mg/kg de composto 5, 60 mg/kg de composto 5, ou veículo (controle) por gavage oral 25 duas vezes por dia.

A Figura 5 mostra um gráfico em barra de níveis de colesterol sérico para camundongos após 5 semanas ou 10 semanas (5 semanas dos ququais estão no composto designado) em uma dieta de alta gordura, alta frutose administrada com 20 mg/kg de composto 5, 60 mg/kg de composto 5, ou veículo (controle) por gavage oral duas vezes por dia.

A Figura 6 mostra um gráfico de mudança de peso corporal sobre tempo começando na semana 8 para camundongos alimentados com dieta de ração padrão e água (NC) ou dieta 5 de alta gordura, alta frutose (HF) seguindo a administração de veículo (CMC-Tween), 10 mg/kg/dia em água para bebida de Losartan ou com 6 0 mg/kg de composto 3, composto 4 ou composto 5 duas vezes por dia por gavage oral.

A Figura 7 mostra que uma comparação gráfica de 10 medidas de Teste de Tolerância à Glicose (GTT) para camundongos na dieta de ração padrão e água (NC) ou dieta de alta gordura, alta frutose (HF) , seguindo 4 semanas de administrado com veículo (CMC-Tween), 10 mg/kg/dia na água para bebida de Losartan ou com 6 0 mg/kg de composto 3, 15 composto 4 ou composto 5 por gavage oral duas vezes por dia.

O Eixo X mede o tempo em minutos após a administração visto que o eixo Y mede o nível séricos de glicose em mg/dL.

A Figura 8 mostra uma comparação gráfica de níveis de colesterol sérico para camundongos na dieta de ração padrão 20 e água (NC) ou dieta de alta gordura, alta frutose (HF) seguindo 4 semanas de administração com veículo (CMC-Tween), 10 mg/kg/dia na água para bebida de Losartan ou com 60 mg/kg de composto 3, composto 4 ou composto 5 por gavage oral duas vezes por dia.

2 5 DESCRIÇÃO DETALHADA

Através desta divulgação, várias publicações, patentes e relatórios descritivos de patentes publicadas são referenciadas por uma citação de identificação. As divulgações destas publicações, patentes e relatórios

3 0 descritivos de patentes publicadas são incorporados por referência em sua totalidade na presente divulgação a descrevem mais inteiramente o estado da técnica ao qual esta invenção pertence.

Como usado aqui, determinados termos têm os seguintes 5 significados definidos.

Como usado no relatório descritivo e reivindicações, a forma singular; "um", "uma" e "o/a" incluem referências no plural a menos que o contexto ditar claramente de outra maneira.

"ácidos cis-epoxieicosatrienóicos" ("EETs") são os

biomediadores sintetizados por epoxigenases de citocromo P4 50 .

"Hidrolases de epóxido" ("EH"; EC 3.3.2.3) são enzimas da família de dobra de hidrolase alfa/beta que adiciona água a 3 éteres cíclicos membrados denominados epóxido.

"Hidrolase de epóxido solúvel" ("sEH") é uma enzima que no músculo liso, endotelial e outros tipos de célula converte EETs aos derivados de dihidróxi chamados ácidos dihidróxieicosatrienóicos ("DHETs"). A clonagem e a 20 seqüência do sEH de murino é determinada em Grant e col., J. Biol. Chem. 268 (23): 17628-17633 (1993). A clonagem, a seqüência, e os números de acesso da seqüência de sEH humano são determinados em Beetham e col., Arch. Biochem. Biophys. 305(1):197-201 (1993). A evolução e a nomenclatura 25 do gene são discutidas em Beetham e col., DNA Cell Biol. 14(1):61-71 (1995). A hidrolase de epóxido solúvel representa um único produto de gene altamente conservado com mais de 90% de homologia entre o roedor e o humano (Arand e col., FEBS Lett., 338:251-256 (1994)).

3 0 "Inibidor sEH" refere-se a um inibidor que inibe por 50% a atividade de sEH em hidrolizar epóxidos em uma concentração de menos do que aproximadamente 500 μΜ, preferivelmente, o inibidor inibe em 50% a atividade de sEH ao hidrolizar epóxido em uma concentração de menos do que 5 aproximadamente 100 μΜ, mais preferivelmente, o inibidor inibe em 50% a atividade de sEH em hidrolizar epóxidos em uma concentração menor do que aproximadamente 100 nM, e mais preferivelmente, o inibidor inibe em 50% a atividade de sEH em hidrolizar epóxidos em uma concentração menor do 10 que aproximadamente 50 nM.

"Alquila" refere-se aos grupos hidrocarbil alifáticos saturados monovalentes tendo de 1 a 10 átomos de carbono e preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono. Este termo inclui, como exemplo, grupos hidrocarbil lineares e ramificados, 15 tais como metil (CH3-) , etil (CH3CH2-) , n-propil (CH3CH2CH2-) , isopropil ((CH3)2CH-), n-butil (CH3CH2CH2CH2-), isobutil ((CH3)2CHCH2-), sec-butil ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butil ((CH3)3C-), n-pentil (CH3CH2CH2CH2CH2-), e neopentil ( (CH3)3CCH2-) .

"Alquenil" refere-se aos grupos hidrocarbil

ramificados ou lineares tendo de 2 a 6 átomos de carbono e preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono e tendo pelo menos

1 e preferivelmente 1 a 2 sítios de insaturação de vinila (>C=C<). Tais grupos são exemplificados, por exemplo, pelo vinila, alila, e but-3-en-1-il. São incluídos dentro deste termo os isômeros cis e trans ou misturas destes isômeros.

"Alquinil" refere-se aos grupos hidrocarbil monovalentes ramificados ou lineares tendo de 2 a 6 átomos de carbono e preferivelmente 2 a 3 átomos de carbono e 3 0 tendo pelo menos 1 e preferivelmente 1 a 2 sítios de insaturação acetilênica (-C=C-). Os exemplos de tais grupos alquinil incluem acetilenil (-C=CH), e propargil (-CH2CsCH).

"Alquila substituída" refere-se a um grupo alquila tendo de 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, ou mais 5 preferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados do grupo consistindo de alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonila, aminocarbonilamino,

aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminosulfonila, 10 aminosulfonilóxi, aminosulfonilamino, amidino, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, éster de carboxila, carboxila, (éster de carboxila)amino, (éster de carboxila)oxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilóxi, 15 cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi, cicloalquenilóxi substituído,

cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, 20 heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio,

heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são definidos aqui.

"Alquenil substituído" refere-se aos grupos alquenila tendo de 1 a 3 substituintes, e preferivelmente 1 a 2 3 0 substituintes, selecionados do grupo consistindo de alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonil,

aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminosulfonila, aminosulfonilóxi, aminosulfonilamino,

amidino, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, éster de carboxila, carboxila, (éster de carboxila)amino, (éster de carboxila)oxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila

substituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi,

cicloalqueniloxi substituído, cicloalqueniltio,

cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila 15 substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi, tioacila, 20 tiol, alquiltio, e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são definidos aqui e com a condição que nenhuma substituição hidróxi não está unida a um átomo de carbono (insaturado) de vinila.

"Alquinila substituída" refere-se aos grupos alquinila tendo 1 a 3 substituintes, e preferivelmente 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo consistindo de alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila,

aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminosulfonila, aminosulfonilóxi, aminosulfonilamino, amidino, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, éster de carboxila, (éster de carboxila)amino, (éster de carboxila)oxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila

5 substituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi,

cicloalquenilóxi substituído, cicloalqueniltio,

cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino 10 substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, 15 nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são definidos aqui e com a condição que qualquer substituição hidróxi não está unida a um átomo de carbono acetilênico.

"Alcóxi" refere-se ao grupo -0-alquil em que o alquil

é definido aqui. Alcóxi inclui, como exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, t-butóxi, sec-butóxi, e npentoxi.

"Alcóxi substituído" refere-se ao grupo -O-(alquil substituído) em que a alquila substituída é definida aqui.

"Acila" refere-se aos grupos H-C(O)-, alquil-C(O) -, alquil-C(O)- substituído, alquenil-C(0)-, alquenil-C(0)substituído, alquinil-C(0)-, alquinil-C(0)- substituído, cicloalquil-C(0)-, cicloalquil-C(0)- substituído,

cicloalquenil-C(0)-, cicloalquenil-C(0)- substituído, arilC(O)-, aril-C(O)- substituído, heteroaril-C(O) -,

heteroaril-C(O) - substituído, heterocíclico-C(O) -, e heterocíclico-C(O) - substituído, em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinil, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila

substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos aqui. Acila inclui o grupo "acetila" CH3C(O)-.

"Acilamino" refere-se aos grupos -NR20C(0)alquil, NR20C (0) alquil substituído, -NR20C (0) cicloalquil,

NR20C (0) cicloalquil substituído, -NR20C (0) cicloalquenil, NR20C (0) cicloalquenil substituído, -NR20C (0) alquenil,

NR20C (0) alquenil substituído, -NR20C (0) alquinil,

NR20C (0) alquinil substituído, -NR20C (0) aril, -NR20C (O) aril substituído, -NR20C (O) heteroaril, -NR20C (0) heteroaril

substituído, -NR20C(O)heterocíclico, e

NR20C (0) heterocíclico substituído em que R20 é hidrogênio ou 20 alquila e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e 25 heterocíclico substituído são como definidos aqui.

"Acilóxi" refere-se aos grupos alquil-C(0)0-, alquilC(O)O substituído, alquenil-C(0)0-, alquenil-C(0)0- substituído, alquinil-C(0)O-, alquinil-C(0)O- substituído, aril-C(0)0-, aril-C(0)0- substituído, cicloalquil-C(0)0- substituído, cicloalquil-C(0)0- substituído, cicloalquenilC(O)O-, cicloalquenil-C(0)0- substituído, heteroaril-C(O)O-, heteroaril-C(O)O- substituído, heterocíclico-C(O)O- e heterocíclico-C(O)O- substituído em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila,

alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos aqui.

"Amino" refere-se ao grupo -NH2.

"Amino substituído" refere-se ao grupo -NR21R22 em que R21 e R22 são selecionados independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, heterocíclico substituído, -S02-alquil, S02-alquil substituído, -SO2-alquenil, -S02-alquenil substituído, -S02-cicloalquil, -S02-cilcoalquil substituído, -S02-cicloalquenil, -S02-cilcoalquenil substituído, -SO2- aril, -S02-arila substituído, -S02-heteroaril, -SO2- heteroaril substituído, -S02-heterocíclico, e -SO2- heterocíclico substituído e em que R21 e R22 são unidos opcionalmente, junto com o nitrogênio ligado ao mesmo para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, contanto que R21 e R22 são ambos não hidrogênio, e em que a alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos aqui. Quando R21 é hidrogênio e R22 é alquila, o grupo amino substituído é às 5 vezes referido aqui como alquilamino. Quando R21 e R22 são alquilas, o grupo amino substituído é às vezes referido aqui como dialquilamino. Ao referir-se a um amino monosubstituído, significa que R21 ou R22 é hidrogênio, mas não ambos. Ao referir-se a um amino disubstituído, 10 significa que nem R21 nem R22 são hidrogênio.

"Aminocarboni 1" refere-se ao grupo -C (O) NR10R11 em que R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila 15 substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído e em que R10 e R11 são opcionalmente unidos junto com o nitrogênio ligado 20 ao mesmo para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, 25 arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos aqui.

"Aminotiocarbonila" refere-se ao grupo -C (S) NR10R11 em que R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,

5 heterocíclico, e heterocíclico substituído e onde R10 e R11 são unidos opcionalmente junto com o nitrogênio ligado ao mesmo para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila 10 substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos aqui.

"Aminocarbonilamino" refere-se ao grupo -NR20C(O)NR10R11

onde R20 é hidrogênio ou alquil e R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído onde R10 e R11 são unidos opcionalmente junto com o nitrogênio ligado ao mesmo para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos aqui.

"Aminotiocarbonilamino" refere-se ao grupo NR20C(S)NR10R11 onde R20 é hidrogênio ou alquila e R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo consistindo de 5 hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e 10 heterocíclico substituído e em que R10 e R11 são unidos opcionalmente junto com o nitrogênio ligado ao mesmo para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, 15 cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos aqui.

"Aminocarbonilóxi" refere-se ao grupo -O-C (O) NR10R11 onde R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído, e onde R10 e R11 são unidos opcionalmente junto com o nitrogênio ligado ao mesmo para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos aqui.

"Aminosulfonila" refere-se ao grupo -SO2NR10R11 onde R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila 10 substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído, e onde R10 e R11 são unidos opcionalmente junto com o nitrogênio ligado ao 15 mesmo para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila 20 substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos aqui.

"Aminosulfonilóxi" refere-se ao grupo -O-SO2NR10R11 onde R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo 25 consistindo de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, 30 heterocíclico, e heterocíclico substituído e onde R10 e R11 são unidos opcionalmente junto com o nitrogênio ligado ao mesmo para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila 5 substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroaril substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos aqui.

"Aminosulfonilamino" refere-se ao grupo -NR2o-So2NRioR11

onde R20 é hidrogênio ou alquila e R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila 15 substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído, e onde R10 e R11 são unidos opcionalmente junto com o nitrogênio ligado ao mesmo para formar um grupo 20 heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, 25 heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos aqui.

"Amidino" refere-se ao grupo -C (=NR12) NR10R11 onde R10, R11, e R12 são selecionados independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído, e em que R10 e 5 R11 são unidos opcionalmente junto com o nitrogênio ligado ao mesmo para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila 10 substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos aqui.

"Aril" ou "Ar" refere-se a um grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, fenil) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, naftil ou antril) nos quais os anéis condensados podem ou não ser aromáticos (por exemplo,

2-benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-il, e

2 0 similares) contanto que o ponto de união esteja em um átomo

de carbono aromático. Os grupos arila preferidos incluem fenil e naftil.

"Arila substituída" refere-se aos grupos arila que são substituídos com 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, ou mais 25 preferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila,

3 0 aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminosulfonila, aminosulfonilóxi, aminosulfonilamino, amidino, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, éster de carboxila, (éster de carboxila)amino, (éster de carboxila)oxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila

substituída, cicloalquilóxi, cicloalquila substituídaóxi, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi,

cicloalquenilóxi substituído, cicloalqueniltio,

cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi 15 substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são definidos aqui.

"Arilóxi" refere-se ao grupo -0-aril, em que arila é como definida aqui, que inclui, como exemplo, fenóxi e naftóxi.

"Arilóxi substituído" refere-se ao grupo -O-(aril substituído) onde a arila substituída é como definida aqui.

"Ariltio" refere-se ao grupo -S-aril, em que a arila é como definida aqui.

"Ariltio substituído" refere-se ao grupo -S-(aril substituída), em que a arila substituída é como definida aqui.

"Carbonila" refere-se ao grupo divalente -C(O)- o qual 3 0 é equivalente a -C(=0)-. "Carbóxi" ou "carboxila" refere-se a -COOH ou sais do mesmo.

"Éster de carboxila" ou "éster de carbóxi" refere-se aos grupos -C(O)O-alquil, -C(O)0-alquil substituído,

C(O)O-alquenil, -C(O)O-alquenil substituído, -C(O)Oalquinil, -C(O)O-alquinil substituído, -C(0)0-aril, -C(O)Oaril substituído, -C(O)O-cicloalquil, -C(O)O-cicloalquil substituído, -C(O)O-cicloalquenil, -C(O)O-cicloalquenil substituído, -C(O)O-heteroaril, -C(O)O-heteroaril

substituído, -C(O)O-heteroaril, -C(O)O-heteroaril

substituído, -C(O)O-heterocíclico, e -C(O)O-heterocíclico substituído em que alquil, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, 15 cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos aqui.

"(Éster de carboxila)amino" refere-se ao grupo -NR20- C (O) 0-alquil, -NR20-C (O) 0-alquil substituído, -NR20-C(O)O20 alquenil, -NR20-C (O) O-alquenil substituído, -NR20-C(O)Oalquinil, -NR20-C (O) O-alquinil substituído, -NR20-C (O) 0-aril, -NR20-C (O) 0-aril substituído, -NR20-C (O) O-cicloalquil, -NR20- C(O)O-cicloalquil substituído, -NR20-C(O)O-cicloalquenil, NR20-C (O) O-cicloalquenil substituído, -NR20-C (O) O-heteroaril, 25 -NR20-C (O) O-heteroaril substituído, -NR20-C(O)O

heterocíclico, e-NR20-C (O) O-heterocíclico substituído em que R20 é alquila ou hidrogênio, e em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos aqui.

"(Éster de carboxila)oxi" refere-se ao grupo -O-C(O)O5 alquil, -O-C(O)0-alquil substituído, -O-C(O)O-alquenil, -0- C(O)O-alquenil substituído, -O-C(O)O-alquinil, -O-C(O)Oalquinil substituído, -O-C(O)O-aril, -O-C(O)0-aril substituído, -O-C(O)O-cicloalquil, -O-C(O)O-cicloalquil substituído, -O-C(O)O-cicloalquenil, -O-C(O)O-cicloalquenil 10 substituído, -O-C(O)O-heteroaril, -O-C(O)O-heteroaril substituído, -O-C(O)O-heterocíclico, e -O-C(O)O

heterocíclico substituído em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila 15 substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos aqui.

"Ciano" refere-se ao grupo -CN.

"Cicloalquila" refere-se aos grupos alquila cíclicos

de 3 a 10 átomos de carbono tendo anéis cíclicos único ou múltiplo incluindo fundidos, com ponte, e sistemas de anel spiro. Um ou mais dos anéis pode ser arila, heteroarila, ou heterocíclico contanto que o ponto de união seja através do 25 anel carbocíclico de anel não aromático, não heterocíclico. Os exemplos de grupos cicloalquila apropriados incluem, por exemplo, adamantila, ciclopropila, ciclobutila,

ciclopentila, e ciclooctila. Outros exemplos de grupos cicloalquila incluem biciclo[2,2,2,]octanil, norbornil, e os grupos spirobiciclo, tais como spiro[4.5]dec-8-il: "Cicloalquenila" refere-se aos grupos alquila cíclicos não aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono tendo anéis cíclicos únicos ou múltiplos e tendo pelo menos uma insaturação de anel >C=C< e preferivelmente de 1 a 2 sítios de insaturação de anel >C=C<.

"Cicloalquila substituída" e "cicloalquenila substituída" refere-se a um grupo cicloalquila ou 10 cicloalquenila tendo 1 a 5 ou preferivelmente 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de oxo, tiona, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino 15 substituído, aminocarbonila, aminotiocarbonila,

aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminosulfonila, aminosulfonilóxi, aminosulfonilamino, amidino, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxila, éster 20 de carboxila, (éster de carboxila)amino, (éster de carboxila)oxi, ciano, cicloalquila, cicloalquila

substituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, o cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, cicloalquenilóxi,

cicloalquenilóxi substituído, cicloalqueniltio,

cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonila substituída, sulfonilóxi, tioacila, tiol, alquiltio, e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são definidos aqui.

"Cicloalquilóxi" refere-se a -O-cicloalquil.

"Cicloalquilóxi substituído" refere-se a -0- (cicloalquil) substituído.

"Cicloalquiltio" refere-se a -S-cicloalquil.

"Cicloalquiltio substituído" refere-se a -S(cicloalquila) substituído.

"Cicloalquenilóxi" refere-se a -O-cicloalquenil.

"Cicloalquenilóxi substituído" refere-se a -0- (cicloalquenil) substituído.

"Cicloalqueniltio" refere-se a -S-cicloalquenil.

"Cicloalqueniltio substituído" refere-se a -S

(cicloalquenil) substituído.

"Guanidino" refere-se ao grupo -NHC(=NH)NH2 .

"Guanidino substituído" refere-se a -NR13C (=NR13) N (R13) 2 onde cada R13 é selecionado independentemente do grupo 20 consistindo de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído e dois grupos R13 unidos a um átomo de nitrogênio de guanidino comum são unidos opcionalmente junto com o 25 nitrogênio ligado ao mesmo para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, contanto que pelo menos um R13 não seja hidrogênio, e em que os referidos substituintes são como definidos aqui.

"Halo" ou "halogênio" refere-se ao flúor, cloro, bromo 3 0 e iodo e preferivelmente é flúor ou cloro. "Haloalquila" refere-se aos grupos alquila substituídos com la5, la3, oula2 grupos halo, em que alquila e halo são como definidos aqui.

"Haloalcóxi" refere-se aos grupos alcóxi substituídos B com IaB, la3, oula2 grupos halo, em que alcóxi e halo são como definidos aqui.

"Haloalquiltio" refere-se aos grupos alquiltio substituídos com la5, la3, oula2 grupos halo, em que alquiltio e halo são como definidos aqui.

"Hidróxi" ou "hidroxila" refere-se ao grupo -OH.

"Heteroarila" refere-se a um grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de oxigênio, nitrogênio e enxofre dentro do anel. Tais grupos heteroarila podem ter um único anel 15 (por exemplo, piridinil ou furil) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, indolizinil ou benzotienil) em que os anéis condensados podem ou não podem ser aromáticos e/ou conter um heteroátomo contanto que o ponto de união seja através de um átomo do grupo heteroarila aromático. Em 20 uma modalidade, o nitrogênio e/ou o(s) átomo (s) de anel de enxofre do grupo heteroarila são opcionalmente oxidados para fornecer porções N-óxido (N-*0) , sulfinila, ou sulfonila. Os heteroarilas preferidos incluem piridinil, pirrolil, indolil, tiofenil, e furanil.

"Heteroarila substituída" refere-se aos grupos

heteroarila que são substituídos com 1 a 5, preferivelmente

1 a 3, ou mais preferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados do grupo consistindo do mesmo grupo de substituintes definidos para a arila substituída.

"Heteroarilóxi" refere-se a -0-heteroaril. "Heteroarilóxi substituída" refere-se ao grupo -0- (heteroaril) substituído.

"Heteroariltio" refere-se ao grupo -S-heteroaril.

"Heteroariltio substituído" refere-se ao grupo -S(heteroaril) substituído.

"Heterociclo" ou "heterocíclico" ou

"heterocicloalquila" ou "heterociclila" refere-se a um grupo saturado ou parcialmente saturado, mas não aromático tendo 1 a 10 átomos de carbono de anel e de 1 a 4 10 heteroátomos de anel selecionados do grupo consistindo de nitrogênio, enxofre, ou oxigênio. Heterociclo engloba um único anel ou anéis condensados múltiplos, incluindo fundidos, pontes e sistemas de anel spiro. Em sistemas de anel fundido, um ou mais anéis podem ser cicloalquila, 15 arila, ou heteroarila contanto que o ponto de união é através do anel não aromático. Em uma modalidade, o(s) átomo(s) de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heterocíclico são opcionalmente oxidados para fornecer porções N-óxido, sulfinila, ou sulfonila.

"Heterocíclico substituído" ou "heterocicloalquila

substituída" ou "heterociclila substituído" refere-se aos grupos heterociclila que são substituídos com 1 a 5 ou preferivelmente 1 a 3 dos mesmos substituintes como definidos para cicloalquila substituída.

"Heterociclilóxi" refere-se ao grupo -O-heterocicil.

"Heterociclilóxi substituído" refere-se ao grupo -0- (heterocicil) substituído.

"Heterocicliltio" refere-se ao grupo -S-heterocicil.

"Heterocicliltio substituído" refere-se ao grupo -S(heterociclil) substituído. Os exemplos de heterociclo e heteroarilas incluem, mas não são limitados a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, 5 isoquinolina, quinoleina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 10 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b] tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinil, tiomorfolinil (também referido como tiamorfolinil), 1,1-dioxotiomorfolinil, piperidinil,

pirrolidina, e tetrahidrofuranil.

"Nitro" refere-se ao grupo -NO2.

"Oxo" refere-se ao átomo (=0) ou (-0') .

"Sistemas de anel spiro" refere-se aos sistemas de anel bicíclico tendo um único átomo de carbono de anel comum a ambos anéis.

"Sulfonila" refere-se ao grupo divalente -S(O)2.

"Sulfonila substituída" refere-se ao grupo -S02-alquil, -S02-alquil substituído, -S02-alquenil, -S02-alquenil substituído, -S02-cicloalquil, -S02-cilcoalquil substituído, -S02-cicloalquenil, -S02-cicloalquenil substituído, -SO2- 25 aril, -S02-aril substituído, - SO2-heteroaril, -SO2- heteroaril substituído, -S02-heterocíclico, -SO2-

heterocíclico substituído, em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos aqui. Sulfonila substituída inclui grupos, tais como metil-S02-, fenil-S02-, e 4-metilfenil-S02-. O 5 termo "alquilsulfonila" refere-se a -S02-alquil. O termo "haloalquilsulfonila" refere-se a -S02-haloalquil onde haloalquila é definida aqui. O termo "(sulfonila)amino substituído" refere-se a -NH(sulfonil) substituído em que sulfonila substituída é como definido aqui.

"Sulfonilóxi" refere-se ao grupo -OSO2-alquil, -OSO2-

alquil substituído, -0S02-alquenil, -OSO2-alquenil substituído, -0S02-cicloalquil, -0S02-cilcoalquil

substituído, -0S02-cicloalquenil, -0S02-cilcoalquenil

substituído, -0S02-aril, -0S02-aril substituído, -OSO2- heteroaril, -0S02-heteroaril substituído, -OSO2-

heterocíclico, -0S02-heterocíclico substituído, em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila 20 substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos aqui.

"Tioacil" refere-se aos grupos H-C-(S) , alquil-C(S)-, alquil-C(S)- substituído, alquenil-C(S) -, alquenil-C(S) substituído, alquinil-C(S) -, alquinil-C(S) - substituído, cicloalquil-C(S) -, cicloalquil-C(S) - substituído,

cicloalquenil-C(S)-, cicloalquenil-C(S) - substituído, arilC(S)-, aril-C(S)- substituído, heteroaril-C(S) -,

heteroaril-C(S) - substituído, heterocíclico-C(S) -, e heterocíclico-C(S) - substituído, em que alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila 5 substituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído são como definidos aqui.

"Tiol" refere-se ao grupo -SH.

"Tiocarbonil" refere-se ao grupo divalente -C(S)- o qual é equivalente -C(=S)-.

"Tiona" refere-se ao átomo (=S).

"Alquiltio" refere-se ao grupo -S-alquil em que alquila é como definido aqui.

"Alquiltio substituído" refere-se ao grupo -S-(alquil) substituído em que a alquila substituída é como definida aqui.

A menos que indicado de outra forma, a nomenclatura de substituents que não são definidos explicitamente aqui é conseguida nomeando a porção terminal da funcionalidade seguida pela funcionalidade adjacente para o ponto de união 20 Por exemplo, o substituente "arilalquilóxicarbonila" refere-se ao grupo (aril)-(alquil)-O-C(O) -.

É compreendido que em todos os grupos substituídos definidos acima, os polímeros foram conseguidos definindo substituentes com substituentes adicionais aos mesmos (por 25 exemplo, arila substituída tendo um grupo arila substituído como um substituente que é o próprio substituído com um grupo arila substituído, que é ainda substituído por um grupo arila substituído, etc.) não são pretendidos para inclusão aqui. Nesses casos, o número máximo de tais 3 0 substituições é três. Por exemplo, as substituições em série de grupos arilas substituídos com dois outros grupos arilas substituídos são limitados a arila substituída(arila substituída)-arila substituída.

Similarmente, é compreendido que as definições acima não estão pretendidas incluir padrões de substituição não permissíveis (por exemplo, metila substituída com 5 grupos flúor). Tais padrões de substituição não permissíveis são conhecidos ao hábil da técnica.

"Estereoisômero" ou "estereoisômeros" refere-se aos compostos que diferem na quiralidade de um ou mais estereocentros. Os estereoisômeros incluem enantiômeros e diasteroisômeros.

"Tautômero" refere-se às formas alternas de um composto que difere na posição de um próton, tal como 15 tautômeros de enol-ceto e de imina-enamina, ou as formas tautoméricas de grupos heteroarila contendo um átomo de anel unido a uma porção -NH- de anel e uma porção =N- de anel, tal como pirazóis, imidazóis, benzimidazóis, triazóis, e tetrazóis.

"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais

farmaceuticamente aceitáveis de um composto, no qual os sais são derivados de uma variedade de contra-íons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica e incluem, por modo de exemplo somente, sódio, potássio, cálcio, 25 magnésio, amônio, e tetraalquilamônio; e quando a molécula contém uma funcionalidade básica, os sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como hidrocloreto, hidrobrometo, tartrato, mesilato, acetato, maleato, e oxalato.

3 0 Uma "composição farmacêutica" é pretendida incluir a combinação de um agente ativo com um carreador, inerte ou ativo, fazendo a composição apropriada para diagnóstico ou uso terapêutico in vitro, in vivo ou ex vivo.

Como usado aqui, o termo "carreador farmaceuticamente 5 aceitável" engloba quaisquer dos carreadores farmacêuticos padrões, tais como uma solução salina tamponada de fosfato, água, e emulsões, tais como uma emulsão óleo/água ou água/óleo, e vários tipos de agentes de umidificação. As composições também podem incluir estabilizantes e 10 conservantes. Por exemplos de carreadores, estabilizantes e os adjuvantes, veja Martin, REMINGTON'S PHARM. SCI, 15a Ed. (Mack Publ. Co., Easton (1975)).

Um "excipiente" refere-se a uma substância inerte adicionada a uma composição farmacêutica para ainda facilitar a administração do ingrediente ativo.

Um "indivíduo", "sujeito" ou "paciente" é usado permutavelmente aqui, e refere-se a um animal vertebrado, por exemplo, um mamífero ou preferivelmente um humano. Os mamíferos incluem, mas não são limitados a, murinos, ratos,

2 0 símians, humanos, animais de fazenda, animais de esporte e

animais de estimação.

Uma "quantidade eficaz" é usada sinonimamente com uma "quantidade terapeuticamente eficaz" e pretende uma quantidade suficiente para efetuar resultados benéficos ou desejados. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações, aplicações, ou dosagens.

"Tratar" ou "tratamento" de uma doença ou condição dependerá da doença ou condição a serem tratados e o indivíduo a ser tratado. Geralmente, o tratamento pretende

3 0 uma ou mais de (1) inibir a progressão da doença ou condição manifestada como medida por parâmetros clínicos ou subclínicos (onde o termo "Inibir" ou "Inibição" é pretendido ser um subconjunto de "tratar" ou "tratamento"), (2) prendendo o desenvolvimento da doença como medido pelos 5 parâmetros clínicos ou subclínicos, (3) melhorando ou causando a regressão da doença ou condição como medido por parâmetros clínicos ou subclínicos, ou (4) reduzindo a dor ou incômodo para o indivíduo como medido por parâmetros clínicos. "Tratar" não inclui prevenir o início da doença 10 ou condição.

"Prevenir" ou "prevenção" de uma doença ou condição significa que o início da doença ou condição em um indivíduo predisposto a mesma é prevenido tal que o indivíduo não manifeste a doença ou condição.

Métodos terapêuticos

A presente invenção é direcionada ao uso de inibidores de sEH para tratar, prevenir, ou inibir a síndrome metabólica e condições associadas com a síndrome metabólica A presente invenção é ainda direcionada à descoberta 20 surpreendente e inesperada que o uso de inibidores de sEH pode beneficamente reduzir o risco em um indivíduo de desenvolver, ou adicionalmente desenvolver, uma ou múltiplas condições relativas à síndrome metabólica. Tais condições incluem, como modo de exemplo, intolerância à 25 glicose, colesterol sérico elevado ou níveis de triglicerídeos, diabetes incipiente, obesidade, pressão sanguínea elevada, e similaress. Deixado não tratado estas condições poderia conduzir aos sérios distúrbios, tais como diabetes, dislipidemia, e doença cardiovascular. A

3 0 intervenção precoce com os métodos descritos aqui não somente previne ou inibe o início de uma ou mais destas condições mas, em muitos casos, a reversão real da condição adversa ou distúrbio relacionado pode ser conseguida.

Tem-se mostrado previamente que inibidores de sEH 5 podem reduzir a pressão sanguínea elevada. Veja, por exemplo, a Patente U.S. 6.351.506. Entretanto, não se sabia antes da presente invenção que inibidores de sEH podem ser usados para prevenir ou inibir a síndrome metabólica e para tratar as múltiplas condições associadas com a síndrome.

A síndrome metabólica é caracterizada por um grupo de

fatores de risco metabólicos presentes em uma pessoa. Os fatores de risco metabólicos incluem a obesidade central (tecido gordo excessivo no e em torno do abdômen), dislipidemia aterogênica (distúrbios gordos sanguíneos 15 principalmente triglicerídeos elevados e baixo colesterol HDL) , resistência à insulina ou intolerância à glicose, estado protrombótico (por exemplo, fibrinogênio ou inibidor de ativador de plasminogênio elevado no sangue), e pressão sanguínea elevada (130/85 de mmHg ou mais elevado).

A síndrome metabólica, geralmente, pode ser

diagnosticada baseada na presença de três ou em mais das seguintes manifestações clínicas em um indivíduo:

a) Obesidade abdominal caracterizada por uma circunferência de cintura elevada igual a ou maior do que 25 40 polegadas (102 cm) em homens e igual a ou maior do que 35 polegadas (88 cm) em mulheres ou obesidade caracterizada por um índice de massa corporal (IMC) igual a ou maior do que 25, ou em outro aspecto um IMC igual a ou maior do que 30, ou outro aspecto um IMC igual a ou maior do que 35, ou 30 ainda em outro aspecto um IMC igual a ou maior do que 4 0; b) Triglicerídeos elevados igual a ou maior do que 150 mg/dL, ou em um aspecto igual a ou maior do que 200 mg/dL, ou em outro aspecto menos do que 215 mg/dL, ou em outro aspecto igual a ou maior do que 15 0 mg/dL, mas menos do que

200 mg/dL, ou ainda em outro aspecto igual a ou maior do que 150 mg/dL, mas menos do que 215 mg/dL;

c) Níveis reduzidos de lipoproteínas de alta densidade (HDL) de menos do que 4 0 mg/dL em mulheres e menos do que 50 mg/dL em homens, ou alternativamente menos do que 3 5

mg/dL em mulheres e menos do que 45 mg/dL em homens, ou alternativamente menos do que 3 0 mg/dL em mulheres e menos do que 4 0 mg/dL em homens, ou alternativamente entre 10 mg/dL a 40 mg/dL em mulheres e entre 10 mg/dL a 50 mg/dL em homens, ou alternativamente entre 15 mg/dL a 4 0 mg/dL em

mulheres e entre 15 mg/dL a 50 mg/dL em homens, ou alternativamente, entre 2 0 mg/dL a 4 0 mg/dL em mulheres e entre 2 0 mg/dL a 50 mg/dL em homens, ou alternativamente entre 4 0 mg/dL a 50 mg/dL para homens e mulheres;

d) Pressão sanguínea elevada igual a ou maior do que

2 0 13 0/85 mmHg, ou alternativamente igual a ou maior do que

140/90, ou alternativamente igual a ou maior do que 150/90, ou alternativamente igual a ou maior do que 14 0/100, ou alternativamente igual a ou maior do que 150/100; e

e) Glicose de jejum elevada igual a ou maior do que

100 mg/dL, ou alternativamente, igual a ou maior do que 110

mg/dL, ou alternativamente igual a ou maior do que 120, ou alternativamente igual ou maior do que 100 mg/dL, mas em todos os casos menos do que 125 mg/dL.

É desejável fornecer a intervenção precoce para

3 0 prevenir o início de síndrome metabólica para evitar as complicações médicas trazidas por esta síndrome. A prevenção ou a inibição de síndrome metabólica refere-se a intervenção precoce em indivíduos predispostos a, mas não ainda manifestando, síndrome metabólica. Estes indivíduos 5 podem ter uma disposição genética associada com a síndrome metabólica e/ou podem ter determinados fatores adquiridos externos associados com a síndrome metabólica, tais como excesso de gordura corporal, dieta pobre, e inatividade física. Adicionalmente, estes indivíduos podem exibir uma 10 ou mais das condições associadas com a síndrome metabólica. Estas condições podem estar em sua forma incipiente.

Consequentemente, em um aspecto, a invenção fornece um método para inibir o início da síndrome metabólica administrando ao indivíduo predisposto a mesma uma quantidade eficaz de um inibidor de sEH.

Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar um indivíduo mamífero sofrendo de síndrome metabólica pela administração de uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos descritos aqui, em que a síndrome 20 metabólica é caracterizada pela presença das manifestações clínicas que são obesidade, triglicerídeos elevados e pressão sanguínea alta como descrito acima.

Alternativamente, as manifestações clínicas são triglicerídeos elevados, níveis reduzidos de lipoproteínas 25 de alta densidade e pressão sanguínea elevada como descrito acima. Em outro aspecto, as manifestações clínicas são obesidade, pressão sanguínea elevada, e lipoproteínas de alta densidade reduzidas como descrito acima. Em ainda outro aspecto, as manifestações clínicas são triglicerídeos

3 0 elevados, obesidade, e lipoproteínas de alta densidade reduzidas como descrito acima. Em ainda outro aspecto, as manifestações clínicas são níveis reduzidos de lipoproteínas de alta densidade, pressão sanguínea elevada, e glicose de jejum elevada como descrito acima.

Em outro aspecto, a invenção fornece um método para

tratar um indivíduo mamífero sofrendo de síndrome metabólica pela administração de uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos descritos aqui, em que a síndrome metabólica é caracterizada pela presença de quaisquer das combinações descritas na tabela 1 selecionada de:

a) Obesidade abdominal;

b) Triglicerídeos elevados ίο) Níveis reduzidos de lipoproteínas de alta densidade

(HDL);

d) Pressão sanguínea elevada; e

e) Jejum elevado, como descrito acima.

Tabela 1. Combinações de manifestações clínicas para diagnosticar a Síndrome Metabólica

Combinação n°. Manifestações clinicas 1. a, b, e c 2 . a, b, e d 3 . a, b e e 4 . a, c e d . a, c e d 6 . a, d e e 7 . b, c e d 8 . b, c e e 9 . b, d e e . c, d e e 11. a, b, c e d 12 . a, b, c e e 13 . a, b, d e e 14 . b, c, d e e . a, b, d e e 16 . a, b, c, d e e Outro aspecto fornece um método para tratar uma ou mais condições associadas com a síndrome metabólica em um indivíduo onde as condições são selecionadas de diabetes incipiente, obesidade, intolerância à glicose, pressão sanguínea elevada, colesterol sérico elevado, lipoproteínas de alta densidade reduzidas, e triglicerídeos elevados. Este método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade de um inibidor de sEH eficaz para tratar a condição ou condições manifestadas no indivíduo. Em uma modalidade deste aspecto, duas ou mais das condições notadas são tratadas administrando ao indivíduo um uma quantidade eficaz de um inibidor de sEH. Neste aspecto, as condições a serem tratadas incluem o tratamento de hipertensão. Em outro aspecto, os métodos da invenção são úteis para melhorar níveis séricos de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e/ou lipoproteínas de alta densidade (HDL). Em um aspecto adicional, os métodos da invenção são úteis para diminuir o LDL sérico. Em ainda um aspecto adicional, os métodos da invenção são úteis para aumentar o HDL sérico Os inibidores de sEH são também úteis em tratar as

condições metabólicas compreendendo obesidade, intolerância à glicose, lipoproteínas de alta densidade reduzidas, hipertensão, pressão sanguínea elevada, níveis elevados de colesterol sérico, e níveis elevados de triglicerídeos, ou combinações dos mesmos, independente se o indivíduo está manifestando, ou é predisposto a, síndrome metabólica.

Consequentemente, outro aspecto da invenção fornece os métodos para tratar uma condição metabólica em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade 5 eficaz de um inibidor de sEH, em que a condição metabólica é selecionada do grupo consistindo de condições compreendendo obesidade, intolerância à glicose, pressão sanguínea elevada, colesterol sérico elevado, lipoproteínas de alta densidade reduzidas, e triglicerídeos elevados, e 10 combinações das mesmas.

Em um aspecto adicional das modalidades acima, um indivíduo mamífero sofrendo da síndrome metabólica ou condições metabólicas não está sofrendo de nefropatia. Em um aspecto adicional, o indivíduo mamífero das modalidades 15 acima não tem a nefropatia associada com síndrome metabólica ou diabetes mellitus. Em ainda um aspecto adicional, os compostos da invenção não são para inibir o desenvolvimento ou a progressão de nefropatia.

Geralmente, os níveis de glicose, colesterol sérico, triglicerídeos, obesidade, e pressão sanguínea são parâmetros bem conhecidos e são métodos de utilização prontamente determinados conhecidos na técnica.

Diversas categorias distintas de intolerância à glicose existem, incluindo por exemplo, diabetes mellitus 25 tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus, gestational (GDM), tolerância à glicose diminuída (IGT), e a glicose de jejum diminuída (IFG) . IGT e IFG são estados transitórios de um estado de glicemia normal ao diabetes. IGT é definido como níveis de duas horas de glicose de 14 0 30 a 199 mg por dL (7,8 a 11,0 mmol) no teste de tolerância à glicose oral de 75 g (OGTT) , e IFG é definido como valores de glicose plasmática de jejum (FG) de 100 a 125 mg por dL (5,6 a 6,9 mmol por L) em pacientes em jejum. Estes níveis de glicose estão acima do normal, mas abaixo do nível que é diagnóstico para o diabetes. Rao, e col., Amer. Fam. Phys. 69:1961-1968 (2004).

0 conhecimento atual sugere que o desenvolvimento de intolerância à glicose ou diabetes é iniciado pela resistência à insulina e agravado pelo hiperinsulinemia compensatória. A progressão ao diabetes tipo 2 é influenciado pelos fatores genético e ambiental ou adquirido incluindo, por exemplo, um estilo de vida sedentário e hábitos dietéticos pobres que promovem a obesidade. Pacientes com diabetes tipo 2 são geralmente obesos, e a obesidade está associada também com a resistência à insulina.

"Diabetes incipiente" refere-se a um estado onde um assunto tem níveis elevados de glicose ou, alternativamente, níveis elevados de hemoglobina glicosilada, mas não desenvolveu o diabetes. Uma medida padrão da severidade e progressão a longo prazo de diabetes em um paciente é a concentração de proteínas glicosiladas, hemoglobina tipicamente glicosilada. As proteínas glicosiladas são formadas pela reação espontânea de glicose com um grupo amino livre, tipicamente o grupo amino N-terminal, de uma proteína. HbAlc é um tipo específico de hemoglobina glicosilada (Hb), constituindo aproximadamente 80% de toda hemoglobina glicosilada, em que o grupo amino N-terminal da cadeia beta de Hb A é glicosilada.

A formação de HbAlc irreversível e o nível sanguíneo depende do intervalo de vida dos glóbulos vermelhos (média 120 dias) e da concentração de glicose sanguínea. Um acúmulo de hemoglobina glicosilada dentro da célula vermelha reflete o nível médio de glicose ao qual a célula 5 foi exposta durante seu ciclo de vida. Assim a quantidade de hemoglobina glicosilada pode ser indicativo da eficácia de terapia monitorando a regulação de glicose sérica a longo prazo. O nível de HbAlc é proporcional ã concentração de glicose sanguínea média sobre as quatro semanas 10 precedentes aos três meses. Consequentemente HbAlc representa os valores de glicose sanguínea de média sobre o tempo, e não está submetida às amplas flutuações observadas em valores de glicose sanguínea, uma medida mais tipicamente tomada conjuntamente com ensaios clínicos de 15 fármacos candidatos para o controle de diabetes. Em uma modalidade, os níveis de HbAlc maiores do que 6 e menores do que 7 são tipicamente associados com o diabetes incipiente.

A obesidade pode ser monitorada medindo o peso de um 20 indivíduo ou medindo o índice de Massa Corporal (IMC) de um indivíduo como descrito em "Clinicai Guidelines on the Identification Evaluation and Treatment of overweight and obesity in Adults" The Evidence Report, NIH Publication N°. 98-4 083, setembro 1998. 0 IMC é determinado dividindo o 25 peso do indivíduo em quilogramas pelo quadrado de seu/sua altura em metros (IMC = kg/m2) . Alternativamente, a obesidade pode ser monitorada medindo a gordura corporal percentual. A gordura corporal percentual pode ser medida pelos métodos conhecidos na técnica incluindo pesando um

3 0 indivíduo sob a água, por um teste de dobra da pele, em que um pedaço da pele é precisamente medido para determinar a espessura da camada subcutânea gorda, ou pela análise da impedância bioelétrica. Em um aspecto da invenção, a obesidade é caracterizada por um IMC igual a ou maior do que 25, ou em outro aspecto um IMC igual a ou maior do que

30, ou outro aspecto um IMC igual a ou maior do que 35, ou em ainda outro aspecto um IMC igual a ou maior do que 40. Inibidores de sEH

Em cada uma das modalidades acima, uma quantidade 10 eficaz de inibidor de sEH, ou composição compreendendo um inibidor de sEH, é administrada a um indivíduo em necessidade da mesma. Preferivelmente, os inibidores de sEH são descritos pelo menos por uma das seguintes fórmulas gerais ou específicas mostradas na Fórmula (I) , Fórmula 15 (II), ou Fórmula (IIa).

Em um aspecto, o composto é um membro do grupo de Fórmula (I) :

R1NHC (=Q) NHR2 (I)

em que:

Q é selecionado do grupo consistindo de 0 e S; e

R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de alquil substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e

heterocicloalquila substituída.

Em um aspecto, o composto é um membro do grupo de Fórmula (II):

30 em que:

Q é selecionado do grupo consistindo de 0 e S;

R1 é selecionado do grupo consistindo de arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituída;

X é C ou N; contanto que quando X é C então o anel A é fenila e quando X é N então o anel A é piperidinil;

Y é selecionado do grupo consistindo de CO e SO2;

R3 é selecionado do grupo consistindo de alquila,

alquila substituída, ou heterocicloalquila; e

m é selecionado do grupo consistindo de zero, 1, e 2. Em um aspecto, o composto é um mebro do grupo de Fórmula (IIa):

15

Q

RV

A

N N

H H (Ha)

em que:

Q é selecionado do grupo consistindo de 0 e S;

R1 é selecionado do grupo consistindo de arila, arila

substituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituída;

X é C ou N; contanto que quando X é C então o anel A é fenila e quando X é N então o anel A é piperidinila;

Y é selecionado de grupo consistindo de CO e SO2; e

R3 é selecionado do grupo consistindo de alquila, alquila substituída, ou heterocicloalquila.

Em alguns aspectos, Q é O.

Em alguns aspectos, R1 é fenila, opcionalmente substituída com um a três grupos independentemente selecionados de halo, alquila, acila, acilóxi, éster de carboxila, acilamino, aminocarbonila, aminocarbonilamino, aminocarbonilóxi, aminosulfonilamino, (éster de

carboxila)amino, aminosulfonila, (sulfonil)amino

sibstituído, haloalquila, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, e alquilsulfonila.

Em alguns aspectos, R1 é selecionado do grupo consistindo de 4-trifluorometilfenil ou 4-

trifluorometóxifenil.

Em alguns aspectos, R1 é cicloalquila. Em alguns aspectos, R1 é adamantila.

Em outros aspectos, R3 é alquila. Em alguns tais aspectos, R3 é metila.

Em outros aspectos, R3 é heterocicloalquila. Em alguns

tais aspectos, R3 é mprfolino.

Em outra modalidade, o composto a ser administrado é um composto, estereoisômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo um composto selecionado da Tabela 2.

2 0 Tabela 2

Composto N0. Nome 1 1-[3-(morfolino-4-carbonil)fenil]-3-(4- trifluorometilfenil) ureia 2 1-[1-(acetil)piperidin-4-il]-3-(adamantl-il) ureia 3 1-[1-(acetil)piperidin-4-il]-3-(4- trifluorumetilfenil) ureia 4 1-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-3- (4-trifluorumetilfenil) ureia 5 1-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-3- (adamant-l-il) ureia Em outro aspecto da invenção, um ou mais dos compostos de Fórmula (I) , (II) , ou (IIa) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de síndrome metabólica ou as 5 condições metabólicas selecionada de uma ou mais das seguintes: diabetes incipiente, obesidade, intolerância à glicose, pressão sanguínea elevada, colesterol sérico elevado, lipoproteínas de alta densidade reduzidas, ou triglicerídeos elevados.

Composições e formulações

As composições são compreendidas de, geralmente, um inibidor de sEH em combinação com pelo menos um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Os carreadores aceitáveis são conhecidos na técnica e acima descritos. Os 15 excipientes aceitáveis são não tóxicos, ajudam a administração, e não afetam adversamente o benefício terapêutico do composto. Tal excipiente pode ser qualquer excipiente sólido, líquido, semisólido ou, no caso de uma composição em aerossol, gasosa que está geralmente 20 disponível a um de habilidade na técnica.

Os excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, monostearato de glicerol, 25 cloreto de sódio, nata de leite seca e similares. Os excipientes líquidos e semisólidos podem ser selecionados de glicerol, propileno glicol, água, etanol e vários óleos, incluindo aqueles de petróleo, animal, vegetal ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, etc. Os carreadores líquidos, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, solução salina, dextrose aquosa, e glicóis.

Os inibidores sEH podem ser administrados em qualquer 5 formulação apropriada, tal como um comprimido, pílula, cápsula, semisólido, gel, adesivo ou solução transdérmica, pós, formulação de liberação prolongada, solução, suspensão, elixir ou aerossol. A formulação mais apropriada será determinada pela doença ou distúrbio a ser tratado e o 10 indivíduo a ser tratado.

Os gases comprimidos podem ser usados para dispersar um inibidor de sEH desta invenção na forma de aerossol. Os gases inertes apropriados para esta finalidade são nitrogênio, dióxido de carbono, etc. Outros excipientes 15 farmacêuticos apropriados e suas formulações são descritos em Remington's Pharmaceutical Science, editado por E.W. Martin (Mack Publishing Company, 18a ed., 1990).

Os seguintes são formulações farmacêuticas representativas contendo um inibidor de sEH da presente invenção.

Formulação de comprimido

Os seguintes ingredientes são misturados intimamente e pressionados em comprimidos de classificação única.

Ingrediente Quantidade por comprimido, mg Inibidor de sEH 400 Amido de milho 50 Croscarmelose de sódio 25 Lactose 120 Estearato de magnésio 5 Formulação de cápsula Os seguintes ingredientes são misturados intimamente e

carregados em uma cápsula de gelatina de envoltório duro.

Ingrediente Quantidade por cápsula, mg Inibidor de sEH 200 Lactose, seca por spray 148 Estearato de magnésio 2 Formulação de suspensão

Os seguintes ingredientes são misturados para formar uma suspensão para a administração oral (q.s.p. quantidade suficiente para).

Ingrediente Quantidade Inibidor de sEH 1,0 g Ácido fumárico 0,5 g Cloreto de sódio 2,0 g Metil parabeno 0,15 g Propil parabeno 0, 05 g Açúcar granulado 25,0 g Sorbitol (70% solução) 13,0 g Veegum K (Vanderbilt Co) 1,0 g Flavorizante 0,035 ml Colorante 0, 5 mg Água destilada q.s.p. 100 ml Formulação injetável

Os seguintes ingredientes são misturados para formar uma formulação injetável.

Ingrediente Quantidade por injeção, mg Inibidor de sEH 0,2 mg - 2 0 mg solução tampão de acetato 2, 0 mL de sódio, 0,4 M HCl (IN) ou NaOH (IN) q.s.p. pH apropriado Água (destilada, estéril) q.s.p. 2 0 ml Formulação de supositõrio

Um supositório de peso total de 2,5 g é preparado misturando o composto da invenção com Witepsol® H-15 (triglicerídeos de ácido graxo vegetal saturado; RichesNelson, Inc., New York), e tem a seguinte composição:

Ingrediente Quantidade por supositório Inibidor de sEH 500 mg Witepsol®H-15 equilíbrio Também é fornecido um medicamento compreendendo um

composto ou composição como descrito aqui para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio como descrito acima, que pode ser identificada notando um ou mais parâmetros clínicos ou subclínicos.

Terapia de combinação

Por causa da natureza da síndrome metabólica, é tratada frequentemente com combinações de agentes onde cada um é pretendido impactar um dos aspectos da doença. Para finalidades terapêuticas mais generalizadas, a terapia de combinação é frequentemente desejável. A terapia de combinação inclui a administração de uma formulação farmacêutica de dosagem única que contém um inibidor de sEH e um ou mais agentes ativos adicionais, ou terapias tais como calor, luz e tais, assim como a administração do inibidor de sEH e cada agente ativo em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto desta invenção e um ou mais de outros agentes, tais como inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE), tais como captopril ou enalapril que são conhecidos por biaxar a pressão sanguínea e similares, e um inibidor de redutase HMG-CoA ou estatina, tal como atorvastatina ou fluvastatina que baixam o colesterol plasmático poderiam ser administrados ao indivíduo humano junto em uma única composição de dosagem oral, tal como um comprimido ou cápsula ou cada agente pode ser administrado em formulações de dosagem oral separadas. Outros agentes úteis no tratamento dos componentes individuais de síndrome metabólica incluem sensibilizadores de insulina, tais como tiazolidinonas também conhecidas como glitazonas (exemplos: rosiglitazona, pioglitazona) e metformina. Agentes que a baixam a pressão sanguínea incluem inibidores de ACE (exemplos: captipril, quinapril), antagonistas de receptor de angiotensina II (exemplos: losartan, candesartano, olmesartano), beta bloqueadores (exemplos: propranolol, metaprolol, atenolol), diuréticos (exemplos: furosamida, hidroclorotiazida), e bloqueadores de canais de cálcio (exemplos: nitrendipina, nicardapina, felodipina, verapamil, diltiazem). Os agentes conhecidos por impactar na dislipidimia incluem fibratos (exemplos: clofibrato, gemfibrato). Os agentes conhecidos por diminuir o colesterol plasmático incluem estatinas (exemplos: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, simvastatina) e niacina. A terapia de combinação é compreendida por incluir todos estes regimes.

Dose e administração

A presente invenção fornece os métodos terapêuticos geralmente envolvendo administrar a um indivíduo em necessidade dos mesmos uma quantidade eficaz de inibidores 3 0 de sEH descritos aqui. A dose, frequência, e sincronismo de tal administração dependerão em grande parte do agente terapêutico selecionado, da natureza da condição a ser tratada, da condição de indivíduo, incluindo idade, peso e presença de outras condições ou distúrbios, da formulação 5 do agente terapêutico e da discreção do médico responsável. Os inibidores de sEH e composições descritas aqui e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são administrados através das vias oral, parenteral, subcutânea, intramuscular, intravenosa ou tópica. Geralmente, 10 contempla-se que os inibidores de sEH devem ser administrados em dosagens variando de aproximadamente 0,10 miligramas (mg) até aproximadamente 1000 mg por dia, embora as variações ocorram necessariamente, dependendo, como notado acima, do tecido alvo, do indivíduo, e da rota de 15 administração. Em modalidades preferidas, os inibidores sEH são administrados oralmente uma vez ou duas vezes por dia.

Os inibidores sEH são administrados preferivelmente em uma faixa entre aproximadamente 0,10 mg e 1000 mg por dia, mais preferivelmente os compostos são administrados em uma

2 0 faixa entre aproximadamente 1 mg e 8 00 mg por dia; mais

preferivelmente, os compostos são administrados em uma faixa entre aproximadamente 2 mg e 600 mg por dia; mais preferivelmente, os compostos são administrados em uma faixa entre aproximadamente 5 mg e 500 mg por dia; ainda 25 mais preferivelmente, os compostos são administrados em uma faixa entre aproximadamente 10 mg e 200 mg por dia; ainda mais preferivelmente, os compostos são administrados em uma faixa entre aproximadamente 50 mg e 100 mg por dia.

Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar

3 0 determinados aspectos da presente invenção e para ajudar aos de habilidade na técnica a praticar a invenção. Estes exemplos não devem em nenhuma maneira ser considerados limitantes do escopo da invenção.

Química sintética 5 Os inibidores sEH desta invenção podem ser preparados

de materiais de partida prontamente disponíveis usando os seguintes métodos e procedimentos gerais. Será apreciado que onde as condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, razões molares de 10 reagentes, solventes, pressões, etc.) são dadas, outras condições de processo podem também ser usadas a menos que indicado de outra maneira. As condições de reação ótimas podem variar com reagentes ou solvente particulares usados, mas tais condições podem ser determinadas pela pessoa 15 qualificada por procedimentos de otimização rotineiros.

Adicionalmente, como será aparente aos hábeis na técnica, os grupos protetores convencionais podem ser necessários para prevenir que determinados grupos funcionais se submetam a reações indesejadas. Os grupos

2 0 protetores apropriados para vários grupos funcionais bem

como condições apropriadas para proteger e desproteger grupos funcionais particulares são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, grupos protetores numerosos são descritos em T.W. Greene e G.M. Wuts, Protecting Groups in 25 Organic Synthesis, Terceira Edição, Wiley, New York, 1999, e referências mencionadas aqui.

Além disso, os inibidores de sEH desta invenção podem conter um ou mais centros quirais. Consequentemente, se desejado, tais compostos podem ser preparados ou isolados

3 0 como estereoisômeros puros, isto é, como enantiômeros ou diasteroisômeros individuais, ou como misturas enriquecidas de estereoisômero. Tais estereoisômeros (e misturas enriquecidas) são incluídos dentro do escopo desta invenção, exceto por indicação contrária. Os estereoisômeros puros 5 (ou misturas enriquecidas) podem ser preparados usando, por exemplo, materiais de partida oticamente ativos ou reagentes estereoseletivos conhecidos na técnica. Alternativamente, as misturas racêmicas de tais compostos podem ser separadas usando, por exemplo, cromatografia de 10 coluna quiral, agentes de resolução quiral e similares.

Os materiais de partida para as seguintes reações são geralmente compostos conhecidos ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos ou modificações óbvias dos mesmos. Por exemplo, muitos dos materiais de partida estão 15 disponíveis dos fornecedores comerciais tais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EUA), Bachem (Torrance, Califórnia, EUA), Emka-Chemce ou Sigma (St Louis, Missouri, EUA) . Outros podem ser preparados por procedimentos, ou modificações óbvias dos mesmos, descritos em textos de

2 0 referência padrão, tais como Fieser and Fieser - Reagents

for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd - Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Mareh 25 - Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4a edição), e Larock - Comprehensive Organie Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).

Os vários materiais de partida, intermediários, e compostos da invenção podem ser isolados e purificados onde

3 0 técnicas convencionais de utilização apropriadas, tais como precipitação, filtração, cristalização, evaporação, destilação, e cromatografia. A caracterização destes compostos pode ser realizada usando métodos convencionais, tais como ponto de fusão, espectro de massa, ressonância 5 magnética nuclear, e várias outras análises espectroscópicas.

0 esquema 1 abaixo ilustra um método sintético geral para a preparação dos compostos de Fórmula I.

Esquema 1

r1 NI h2 + R2N=C=Q -~ I

1-1 1.2 Uma síntese dos compostos da invenção é mostrada no Esquema 1, onde Q, R1, e R2 são como definidos previamente. Especificamente, a amina 1.1 reage com o isocianato apropriado 1.2 para formar a ureia ou tioureia correspondente de Fórmula I. Tipicamente, a formação da ureia é conduzida usando um solvente polar, tal como DMF (dimetilformamida) em 0 a 10°C. O isocianato ou tioisocianato 1.2 podem ser compostos conhecidos ou podem ser preparados dos compostos conhecidos por procedimentos sintéticos convencionais. Os isocianatos apropriados incluem, como modo de exemplo somente, isocianato de adamantila, isocianato de ciclohexila, isocianato de fenila, isocianato de trifluorometilfenila, isocianato clorofenila, isocianato de fluorofenila, isocianato de

trifluorometóxifenila e similares.

0 esquema 2, ilustra os métodos do Esquema 1 enquanto se relacionam à preparação de compostos de piperidinilureia de Fórmula (i) .

3 0 Esquema 2 15

AÍ] Vn <J)

^r/m H H

R1N-C-Q + Jt))^ - ΠΠ

H2N

2.1 2.2 2.3

O esquema 2, pode também ser empregado para a síntese de compostos de Fórmula (II) onde, para finalidades ilustrativas, o anel A é um anel de piperidinila e Q, Y, R1, R3, em são definidos previamente. A reação de isocianato

2.1 com amina 2.2 forma a ureia ou tioureia correspondente de 2.3.

No esquema 2, a piperidinil amina substituída de N

(YR3) pode ser preparada como mostrado no Esquema 3 abaixo: Esquema 3

M r'V'R3 r^N'V

LG^ R3 +

t V I IN Γ\

,Lr —* «sM™ — i

H H

3.1 3.2 3.3 2.2

Onde Y e R3 são como definidos acima e LG é um grupo de saída, tal como um grupo halo, um grupo tosila, um grupo mesila, e similares e PG é um grupo protetor de amino convencional, tal como um grupo terc-butóxicoarbonil (Boc).

2 0 A reação de 3.1 com aminopiperidina protegida 3.2 forma a

amina funcionalizada 3.3. A remoção do grupo protetor dá 2.2. Ambas estas reações são convencionais e bem dentro da habilidade da técnica.

Os seguintes esquemas ilustram métodos preferidos de

preparar compostos de Fórmula I e/ou II. Especificamente, no Esquema 4, um grupo 4-amidopiperidina é empregado para finalidades ilustrativas somente e este esquema ilustra a síntese de compostos de N-(l-acilpiperidin-4-il)-N'(adamant-l-il) ureia:

3 0 Esquema 4 10

15

20

25

30

H2N

NH

R3COC(O)OCR3 4.2

Η,N

O

N^R3

4.1

4.3

H7N

Il Condições de rearranjo

N R3 de HofiBnan

_jO

O

Λ

R3

O=C=N

O

4.3

4.5

onde R3 é definido aqui.

No esquema 4, o grupo amino de composto 4.1 é acilado usando condições convencionais. Especificamente, um equivalente estequiométrico ou leve excesso de um anidrido de ácido carboxílico 4.2 (que é usado somente para finalidades ilustrativas) é reagido com o composto 4.1 na presença de um diluente inerte apropriado, tal como tetrahidrofurano, clorofórmio, cloreto de metileno e similares. Quando um cloreto ácido é empregado no lugar do anidrido ácido, a reação é tipicamente conduzida na presença de um excesso de uma base apropriada para neutralizar o ácido gerado durante a reação. As bases apropriadas são bem conhecidas na técnica e incluem, como modo de exemplo somente, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, e similares.

A reação é tipicamente conduzida em uma temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 400C por um período de tempo suficiente para efetuar a conclusão substancial da reação que tipicamente ocorre dentro de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Sob conclusão da reação, a acilpiperidilamida, composto 4.3, pode ser isolada por condições convencionais, tais como precipitação, evaporação, 5 cromatografia, cristalização, e similares ou,

alternativamente, usada na etapa seguinte sem isolamento e/ou purificação. Em determinados casos, o composto 4.3 precipita da reação.

O composto 4.3 é então submetido às condições de rearranjo de Hoffman para formar o composto 4.4 de isocianato sob condições convencionais. Em determinados casos, as condições de rearranjo de Hoffman compreendem a reação com um agente oxidativo preferivelmente selecionado de (diacetóxiiodo)benzeno, base/bromo, base/cloro, base/hipobrometo, ou base/hipocloreto. Especificamente, os equivalentes aproximadamente estequiométricos da N-acil-4- amidopiperidina, composto 4.4, e, por exemplo, (diacetóxiiodo)benzeno são combinados na presença de um diluente inerte apropriado, tal como acetonitrila, clorofórmio, e similares. A reação é tipicamente conduzida em uma temperatura de aproximadamente 40°C, a aproximadamente 100°C, e preferivelmente em uma temperatura de aproximadamente 70°C, a aproximadamente 85°C, por um período de tempo suficiente para efetuar a conclusão substancial da reação que tipicamente ocorre dentro de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 12 horas. Sob conclusão de reação, o isocianato intermediário, composto 4.4, pode ser isolado por condições convencionais, tais como precipitação, evaporação, cromatografia, cristalização, e similares. Alternativamente e preferivelmente, esta reação é conduzida na presença de adamantil amina, composto 4.5, tal que sob formação do isocianato, composto 4.4, a funcionalidade de isocianato deste composto pode reagir in situ com a funcionalidade amino do composto 4.5 para fornecer o composto 4.6. Nesta modalidade, a quantidade calculada do isocianato intermediário é preferivelmente empregada em excesso relativa à adamantil amina e tipicamente em uma quantidade de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,2 equivalente baseado no número de equivalentes de adamantil amina empregados. As condições de reação são as mesmas como estabelecidas acima e o produto resultante pode ser isolado por condições convencionais tais como precipitação, evaporação, cromatografia, cristalização, e similares.

O composto 4.4 é um intermediário estável. Em determinados casos, o composto 4.3 é formada substancialmente livre das impurezas. Portanto, o Esquema 4 pode ser feito como processos de reação seqüencial "onepot" .

0 Esquema 5 abaixo ilustra uma síntese alternativa de um composto de ureia onde novamente uma 4-amidopiperidina é empregada para finalidades ilustrativas:

Esquema 5

5.4 O

5.6

Remover PG

5.7

5.9

onde R3 e PG são como definidos aqui e X é selecionado

5 do grupo consistindo de OH, halo e -OC(O)R3.

Especificamente, no Esquema 5, o acoplamento da adamantil ureia ao anel de piperidinila ocorre antes da acilação do átomo de nitrogênio da piperidinila. No esquema

5, a funcionalidade de amina do composto 5.1 é protegida usando um grupo protetor de amino convencional (PG) que é conhecido na técnica. Em determinados casos, o grupo protetor de amino é um grupo protetor benziIa que pode ser derivado de cloreto de benzila e brometo de benzila. 0 composto 5.3 é submetido às condições de rearranjo de Hoffman para formar o composto 5.4 de isocianato na maneira descrita em detalhe acima. 0 composto 5.4 é um intermediário estável. A reação de composto 5.4 com adamantil amina é conduzida como pelo Esquema 4 e é preferivelmente conduzida em uma única etapa de reação onde o composto intermediário 5.4 é reagido in situ com adamantil amina, composto 5.5, para formar o composto 5.6. 0 composto 5.6 é submetido às condições para remover o grupo protetor para render o composto 5.7. Em determinados casos, o grupo protetor é benzila e as condições de remoção são paládio-carbono com metanol e ácido fórmico. 0 composto 5.7 é acilado com o composto 5.8 para formar o composto 5.9 como pelo Esquema 4 acima.

0 esquema 6 abaixo ilustra a síntese de N- (1- alquilsulfonilpiperidin-4-il)-N'-(adamant-l-il) ureias:

3 0 Esquema 6 10

15

20

25

H2N

O

+ R3SO2CI6.2

Η,Ν

6.1

HoN

I1^R5

γΟ*

Condições de rearranjo de HofBnan

O=C=N

O

M^R3

o

6.3

6.5

30

em que R3 é definido aqui.

Especificamente, no Esquema 6, o composto amino 6.1 é reagido com um haleto de sulfonila, composto 6.2 (usado para finalidades ilustrativas somente), para fornecer o composto 6.3 de sulfonamida. Esta reação é tipicamente conduzida reagindo o composto 6.1 com pelo menos um equivalente, preferivelmente aproximadamente 1,1 a aproximadamente 2 equivalentes, do haleto de sulfonila (para finalidades ilustrativas descritas como cloreto de sulfonila) em um diluente inerte, tal como diclorometano, clorofórmio e similares. Geralmente, a reação é preferivelmente conduzida em uma temperatura variando de aproximadamente -IO0C a aproximadamente 200C para aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Preferivelmente, esta reação é conduzida na presença de uma base apropriada para neutralizar o ácido gerado durante a reação. As bases apropriadas incluem, como modo de exemplo, aminas · terciárias, tais como trietilamina,

diisopropiletilamina, N-metilmorfolina e similares. Alternativamente, a reação pode ser conduzida sob as Condições tipo Scotten-Baumann usando o alcáli aquoso, tal 5 como o hidróxido de sódio e similares, como a base. Sob conclusão da reação, a sulfonamida resultante, composto 6.3, é recuperada por métodos convencionais incluindo a neutralização, extração, precipitação, cromatografia, filtração, e similares ou, alternativamente, usado na etapa 10 seguinte sem purificação e/ou isolamento.

0 composto 6.3 é submetido às condições de rearranjo de Hoffman como descrito acima para formar o composto 6.4 de isocianato. A reação de composto 6.4 com adamantil amina, composto 6.5, é conduzida como pelo Esquema 4 e é 15 preferivelmente conduzida em uma única etapa de reação em que o isocianato, composto 6.4, é reagido in situ com a adamantil amina, composto 6.5, para formar o composto 6.6.

Os cloretos de sulfonils empregados na reação acima são também compostos conhecidos ou compostos que podem ser preparados dos compostos conhecidos por procedimentos sintéticos convencionais. Tais compostos são tipicamente preparados do ácido sulfônico correspondente, usando o tricloreto de fósforo e pentacloreto de fósforo. Esta reação é geralmente conduzida colocando em contato o ácido sulfônico com aproximadamente 2 a 5 equivalentes molares de tricloreto de fósforo e pentacloreto de fósforo, puros ou em um solvente inerte, tal como diclorometano, na temperatura na faixa de O0C aproximadamente a 8 O0C para aproximadamente 1 a aproximadamente 4 8 horas para fornecer 3 0 o cloreto de sulfonila. Alternativamente, o cloreto de 10

15

20

25

30

sulfonila pode ser preparado do composto correspondente de tiol, isto é, dos compostos da fórmula R3-SH onde R3 é como definido aqui, tratar o tiol com cloro (Cl2) e a água sob condições de reação convencionais.

0 composto 6.4 é um intermediário estável. Em determinados casos, o composto 6.3 é formado substancialmente livre das impurezas. Portanto Esquema 6 pode ser feito como processos de reação seqüencial "onepot" .

0 esquema 7 abaixo ilustra uma síntese alternativa de um composto de ureia.

Esquema 7

'NH

H2N

PG

H2N

7.2

(SsJ—PG Condições de rearranjo de Hoffinan

0 7.1

O 7.3

r^N-PG

O=C=N''^-''*

7.4

JCro

o=c=n'^/^

7.4

5 NH2

iD-AO”

H H

7.6

^jjy A-Of ■

7.6 HH HH

7.7 79

7.9

em que R3, X e PG são definidos aqui.

Especificamente, no Esquema 7, o acoplamento da adamantil ureia, composto 7.5, ao anel de piperidinila ocorre antes da sulfonilação do átomo de nitrogênio da piperidinila. No esquema 7, a funcionalidade de amina do composto 7.1 é protegida usando um grupo protetor de amino convencional (PG) que é conhecida na técnica. Em determinados casos, o grupo protetor de amino é um grupo protetor de benzila que pode ser derivado de cloreto de benzila ou brometo de benzila. 0 composto 7.3 é submetido ãs condições de rearranjo de Hoffman para formar o composto

7.4 de isocianato na maneira descrita em detalhe acima. O composto 7.4 é um intermediário estável. A reação do composto 7.4 com adamantil amina, composto 7.5, é conduzida como pelo Esquema 4 e é preferivelmente conduzida em uma única etapa de reação em que o composto intermediário 7.4 é reagido in si tu com adamantil amina, composto 7.5, para formar o composto 7.6. O composto 7.6 é submetido às condições para remover o grupo protetor para render o composto 7.7. Em determinados casos, o grupo protetor é benzila e as condições de remoção são paládio-carbono com metanol e ácido fórmico. 0 composto 7.7 é então sulfonilado com composto 7.8 para formar ao composto 7.9 como pelo Esquema 6 acima.

Uma elaboração adicional de processos apropriados para preparar compostos de Fórmula (I) , Fórmula (II) e Fórmula (IIa) são divulgadas em Gless, o Pedido de Patente US número de série 12/021.090, depositado em 28 de janeiro de 20 2008, que reivindica o benefício sob 35 U.S.C. §119(e) do Pedido de Patente Provisório N°. 60/887.114 depositado em

29 de janeiro de 2007 e 60/972.177 depositado em 13 setembro de 2 007, todos os pedidos são incorporados aqui em sua totalidade.

Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar

determinados aspectos da presente invenção e para ajudar aos de habilidade na técnica em praticar a invenção. Estes exemplos não devem ser considerados para limitar o escopo da invenção.

3 0 EXEMPLOS Os exemplos abaixo bem como através do pedido, as seguintes abreviações têm os seguintes significados. Se não definido, os termos têm seus significados geralmente aceitados.

aq. = aquoso

bd = dubleto amplo bm = multiplet amplo brs = singleto amplo bt = tripleto amplo Boc = terc-Butóxicoarbonil

d = dubleto DCM = diclorometano DMAP = dimetilaminopiridina DMF = dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido

eq. = equivalentes EtOAc = acetato de etila g = grama

HPLC = cromatografia líquida de alta performance LCMS = espectroscopia de massa de cromatografia

líquida

m = multipleto M = molar mg = miligrama MHz = megahertz

mL = mililitro dL = decilitro mM = milimolar mmol = milimole

3 0 p.f. = ponto de fusão MS = espectroscopia de massa N = normal

NMR = ressonância magnética nuclear s = singleto t = tripleto

TLC = cromatografia de camada fina pL = microlitros

Em todos os casos nos seguintes exemplos a designação "Composto X" , onde X é um número de 1 a 5, refere-se aos compostos como identificado na Tabela 2 acima.

Exemplo 1

Síntese de 1-[1-(acetil)piperidin-4-il]-3-(4-

trifluorometilfenil) ureia (Composto 3)

Preparação de terc-butil-4-aminopiperidina-1-carboxilato

4-Aminopiperidina (5,0 g, 50 mmol, 1 eq.) foi

adicionada a uma solução de benzaldeído (5,1 mL, 50 mmol, 1 eq.) em tolueno (130 mL) em um frasco de 3 bocas de 250 mL ajustado com um compartimento Dean-Stark e um condensador. Uma linha de nitrogênio foi conectada ao topo do condensador, e a reação foi refluxada por 3 horas, durante o tempo, a água foi vista condensar no compartimento DeanStark. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e o anidrido Boc (5,8 mL, 50 mmol, 1 eq.) foi adicionado sobre minutos. A reação foi agitada durante a noite sob um cobertor de N2. 0 solvente foi então removido sob vácuo e NaHSO4 (1M em água, 50 mL) foi adicionado ao resíduo. A mistura resultante foi agitada vigorosamente por 2 horas antes de dividir entre o éter dietila (250 mL) e água (250 mL). A camada aquosa foi separada, lavada com éter dietila (3 x 150 mL) e basificado com solução de NaOH até que o pH foi aproximadamente 11. A solução resultante foi extraída com DCM (4 x 2 00 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada para dar 8,0 g de tercbutil-4-aminopiperidina-1-carboxilato como um óleo amarelo.

Preparação de terc-butil 4- (3 - (4-

(trifluorometil)fenil)ureido)piperidina-1-carboxilato

Isocianato de 4-trifluorometilfenil (1,0 eq.) foi adicionado a uma solução de terc-butil 4-aminopiperidina-1- carboxilato (1 eq.) em etanol (10 volumes) . A mistura de 10 reação foi agitada durante a noite em 50°C. 0 solvente foi removido sob vácuo e o produto cru foi cristalizado em dietil éter para dar terc-butil 4- (3 - (4-

trifluorometil)fenil(ureido)piperidina-1-carboxilato como um sólido branco.

Preparação de 1-(piperidin-4-il)-3-(4

trifluorometilfenil)ureia

terc-butil 4-(3-(4-(trifluorometil)fenil)ureido)

piperidina-1-carboxilato foi agitado em MeOH/HCl durante a noite. 0 solvente foi removido e o resíduo foi agitado em 20 dietil éter até um precipitado sólido branco ser visto. 0 precipitado foi coletado por filtração para dar 1- (piperidin-4-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)ureia como o sal de hidrocloreto.

Preparação de 1-(l-acetil-piperidin-4-il)-3-(4-

trifluorometil-fenil)-ureia (Composto 3)

A uma solução de 1-(piperidin-4-il)-3 -(4 trifluorometil-fenil)-ureia (10,3 g, 35,8 mmol) em DCM (150 ml) resfriado com um banho de gelo foi seqüencialmente adicionado Et3N (14,9 mL, 107 mmol) e anidrido acético (5,0 mL, 53,8 mmol). Após a agitação em temperatura ambiente por 18 horas, o precipitado resultante foi filtrado, lavado com DCM (2 x 50 mL), seco sob um vácuo elevado por 4 horas para dar 1-(l-acetil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)ureia como um sólido branco (8,4 g, 71%). Pureza de 99,0% 5 por HPLC; p.f.: 240-248°C; MS: 330 [M+H]+;

1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5: 8,79 (s, 1H, NH), 7,62- 7,48 (m, 4H), 6,18 (d, 1H, J=7,5 Hz, NH), 4,11 (d, J=15 Hz, 1H), 3,89-3,72 (m, 2H), 3,08 (t, 1H), 2,91 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,85-1,77 (m, 2H), 1,45-1,07 (m, 2H).

Exemplo 2

Preparação de 1-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-3-(4- trifluorometilfenil)ureia (Composto 4)

A uma solução de 1-(piperidin-4-il)-3-(4- (trifluorometil)fenil)ureia (10,8 g, 37,6 mmol) (preparado 15 como acima) em DCM (150 mL) resfriado com um banho de gelo foi seqüencialmente adicionado Et3N (15,7 mL, 113 mmol) e cloreto de metanosulfonila (4,37 mL, 56,4 mmol) . A reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A água (200 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por outras

2 0 18 horas. 0 precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água (2 x 50 mL), e seco por 18 horas para dar o produto intitulado (3,6 g) . 0 sobrenadante da filtração foi separado por fase. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para dar um adicional 25 de 4,0 g de produto. O produto cru combinado (7,6 g) foi recristalizado de EtOAc para dar o produto puro como um sólido branco (3,15 g, 23%). Pureza de 93,8% por HPLC; MS:

3 66 [M+H] + ;

1H NMR (300 MHz, CDCl3 + DMSO-d6) : δ 8,03 (s, 1H, NH), 7,12-7,00 (m, 4H), 5,86 (s, 1H), 3,37-3,20 (m, 3H), 2,95- 2,82 (m, 1Η), 2,58-2,41 (m, 4Η), 1,72-1,58 (m, 2Η), 1,24-

1, 08 (m, 2Η) .

Exemplo 3

Preparação de I-[3-(morfolino-4-carbonil)fenil]-3-(4- trifluorometilfenil) ureia (Composto 1)

Uma solução de isocianato de 4-trifluorometilfenil (350 mg, 1,87 mmol) e ácido 3-amino-benzóico (450 mg, 3,28 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecida em 700C durante a noite. A reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi 10 resfriada à temperatura ambiente e água (5 mL) e IN de HCl aq. (5 mL) foi adicionado com banho de gelo resfriando e agitado por 1 hora. 0 sólido resultante foi filtrado, lavado com água, hexano e seco em um forno à vácuo. O produto cru foi recristalizado da acetona/hexano para 15 fornecer 310 mg (51%) de produto como um sólido branco, p.f. 271-274.

A uma solução do produto acima (254 mg, 0,782 mmol), morfolina (150 mg, 1,72 mmol), e DMAP (102 mg, 0,831 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado hidrocloreto de N20 [(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (190 mg, 0,991 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com I N de NaOH aq. , I N de HCl aq. , e água. A 25 camada de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para dar o produto cru, que foi cromatografado em sílica gel usando EtOAc/MeOH para fornecer 138 mg (45%) do produto como um sólido branco, p.f.: 167-171; Massa 394 [M+l] .

1HNMROoo MHz ; CDCl3); δ: 3,5-3,9(m, 8H,4*CH2,); 6,94- 7,5 (m, 8Η, Ar.CH); 7,8 & 8,2 (brs, 2Η, 2*ΝΗ) ; pureza de LCMS: 98%.

Exemplo 4

Síntese de I-[1(acetil)piperidin-4-il]-3-(adamanta-l-il)

5 ureia (composto 2)

Preparação de N-acetil piperid-4-il amida

Um reator foi carregado com 1,0 0 mol de equivalente de 4-piperidinacarboxamida, 15,9 mols de equivalentes de THF, e 1,23 mol de equivalente de N,N-(diisopropil)etilamina sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi resfriada a 20°C interno, e 1,10 mol de equivalente de anidrido acético foi adicionado em tal taxa para manter uma temperatura interna de menos de 30°C. Após a adição ser completada, a mistura de reação foi agitada ao manter uma temperatura interna de 20°C. Os teores de reação foram monitorados até que a quantidade de 4-piperidinacarboxamida não reagida fosse menos de 1% relativa ao produto de Nacetil piperid-4-il amida (tipicamente aproximadamente 4 a horas). O produto precipitado foi coletado por filtração e lavado com THF para remover o excesso de hidrocloreto de (diisopropil)etilamina. O produto sólido foi seco ao peso constante em um forno à vácuo sob um vazamento de nitrogênio ao manter uma temperatura interna de £500C para fornecer o produto como um sólido branco em rendimento de 94%.

1H NMR(CD3OD) δ: 4,48-4,58 (bd, 1H) , 3,92-4,01 (bd, 1H) , 3,08-3,22 (m, 1H) , 2,62-2,74 (m, 1H) , 2,44-2,53 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,88-1,93 (m, 2H), 1,45-1,72 (m, 2H); MS: 171 [M+H]+; p.f.172-174°C Preparação de 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(adamant-1- il)ureia

Um reator foi carregado com 1,00 mol de equivalente de N-acetil piperid-4-il amida, 0,87 mol de equivalente de 1- adamantil amina, e 49,7 mol de equivalentes de acetonitrila, e a mistura resultante foi aquecida a 750C interno sob uma atmosfera de nitrogênio. O (diacetóxiiodo)benzeno (1,00 mol de equivalente) foi carregado porção a porção de tal maneira que a mistura de reação foi mantida entre 75 - 80°C interno. Após o (diacetóxiiodo)benzeno ter sido adicionado, a mistura de reação foi aquecida a 80°C interno. Os teores de reação foram monitorados até que a quantidade de 1- adamantil amina não reagida fosse menos do que 5% relativo ao produto N-(l-acetilpiperidin-4-il)-N'-(adamant-1- il)ureia (tipicamente aproximadamente 1 a 6 horas). Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada a 25°C interno, e aproximadamente 24 mols de equivalente de solvente foi destilado sob vácuo ao manter a temperatura interna abaixo de 40°C. A mistura de reação foi resfriada com agitação a 0 a 5°C interno e agitada por 2 horas adicionais. O produto técnico foi coletado por filtração e lavado com acetonitrila. O produto cru foi seco a peso constante em um forno à vácuo sob um vazamento de nitrogênio mantendo uma temperatura interna de s50°C. O produto cru, seco foi tranformado em pasta com água mantendo uma temperatura interna de 2 0 ± 50C interno por 4 horas e coletado então por filtração. O bolo de filtro foi lavado com heptano sob uma atmosfera de nitrogênio a seguir seco a peso constante em um forno à vácuo sob um vazamento de nitrogênio mantendo uma temperatura interna de s70°C para fornecer o produto como um sólido branco em rendimento de 72% baseado em 1- adaman t iI amina.

1H NMR (DMSO-ds) <5: 5,65-5,70 (bd, 1H) , 5,41 (s, 1H) , 4,02-4,10 (m, 1H) , 3,61- 3,70, (m, 1H) , 3,46-3,58 (m, 1H) , 3,04-3,23 (m, 1H), 2,70-2,78 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,84 (s, 5 6H) , 1,64-1,82 (m, 2H) , 1,59 (s, 6H) , 1,13-1,25 (m, 1H) , 1,00-1,12 (m, 1H); MS: 320 [M+H]+; p.f.202-2040C Exemplo 5

Síntese de 1- [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-3-(adamanta1-il) ureia (composto 5)

Preparação de N-Metanosulfonil piperid-4-il amida

Um reator foi carregado com 1,0 mol de equivalente de 4-piperidinacarboxamida, 16,4 mols de equivalente de THF, e

1,2 mol de equivalente de N,N'-(diisopropil)etilamina sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi 15 resfriada a 0-5°C interno, e 1,2 mol de equivalente de cloreto de metanosulfonila foi adicionado em tal taxa para manter uma temperatura interna de menos de 10°C. Após a adição ter sido completada, a mistura de reação foi agitada permitindo que a temperatura subisse a 200C interno. Os

2 0 teores de reação foram monitorados até que a quantidade de

4-piperidinacarboxamida não reagida fosse menos do que 1% relativo ao produto de N-metanosulfonil piperid-4-il amida (tipicamente aproximadamente 2-12 horas). 0 produto precipitado foi coletado por filtração a seguir lavado com 25 diclorometano para remover o excesso de hidrocloreto de (diisopropil)etilamina. 0 produto sólido foi seco a peso constante em um forno à vácuo sob um vazamento de nitrogênio mantendo uma temperatura interna de s50°C para fornecer o produto como um sólido amarelo claro em

3 0 rendimento de 87%. 1H NMR(DMSO-dg) δ: 7,30 (s, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 3,46- 3,59 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,60-2,76 (m, 2H), 2,08-2,24 (m, 1H) , 1,70-1,86 (m, 2H) , 1,43-1,62 (m, 2H) ; MS: 207 [M+H]+; p. f.126-128°C

Preparação de 1-(1-metanosulfonil piperidin-4-il)-3- (adamant-l-il) ureia

Um reator foi carregado com 1,00 mol de equivalente de N-metanosulfonil piperid-4-il amida, 1,06 mol de equivalente de 1-adamantil amina, e 39,3 mol de equivalente 10 de acetonitrila, e a mistura resultante foi aquecida a 40°C interno sob uma atmosfera de nitrogênio. O (diacetóxiiodo)benzeno (1,20 mol de equivalente) foi carregado porção a porção de tal maneira que a mistura de reação foi mantida abaixo de 75 0C interno. Após que o 15 (diacetóxiiodo)benzeno foi adicionado, a mistura de reação foi aquecida em 65-70°C interno, e os teores de reação monitorados até que a quantidade de 1-adamantil amina não reagida fosse menos do que 5% relativo ao produto N- (1- metanosulfonil piperidin-4-il)-N'-(adamant-l-il) ureia

2 0 (tipicamente menos do que aproximadamente 6 horas). A mistura resultante foi resfriada a 20°C interno e filtrada para remover uma pequena quantidade de material insolúvel. O filtrado foi permitido descansar por 4 8 horas em qual ponto o produto precipitado foi coletado por filtração. 0 25 produto sólido foi seco a peso constante em um forno à vácuo sob um vazamento de nitrogênio mantendo uma temperatura interna de s50°C para fornecer o produto em rendimento de 58% baseado em N-metanosulfonil piperid-4-il amida.

1H NMR(CDCl3) δ: 3,95-4,08 (m, 2H) , 3,74-3,82 (m, 2H) , 3,63-3,82 (m, 1Η) , 3,78 (s, 3Η) , 3,70-3,80 (m, 2Η) , 2,02- 2,12 (m, 5Η), 1,90 (s, 6Η), 1,67 (s, 6Η), 1,40-1,50 (m, 2Η); MS: 356 [Μ+Η]+; p.f. 228-229°C.

Inibição percentual 5 A inibição percentual para cada um dos compostos 1 a 5

foi determinada de acordo com o seguinte procedimento:

0 substrato para a reação foi:

CN O

Carbonato de ciano(2-metóxinaftalen-6-il)metil (3-

fenilóxiran-2-il)metil (CMNPC; Jones P.D. e col. ; Analytical Biochemistry 2005; 343: pp. 66-75).

Uma placa padrão de 96 poços tem fileiras tipicamente identificadas por letras e colunas identificadas por números. Consequentemente, A2 bom referiria a um poço na primeira fileira e segunda coluna da placa.

Em uma placa de 96 poços pretos, todos os poços são enchidos com 150 pL de tampão A (tampão A: Bis/Tris HCl, 25 mM, pH 7,0 mais 0,1 mg/mL de BSA). DMSO (2 microlitros) foi adicionado no poço A2 e A3, e foi então adicionado 2 μΐ de solução inibidora em Al e A4 através de A12. 150 pL de tampão A foi adicionado à fileira A, a seguir misturado diversas vezes e 150 pL da solução foi transferido para a fileira B. A mistura e transferência foram repetidas até a fileira H. 20 pL de tampão A foram adicionadas na coluna 1 e 2, a seguir 20 pL da solução de enzima foi adicionado às colunas 3 a 12. A placa foi incubada por 5 minutos no leitor de placa em 30°C. Durante a incubação, a solução de funcionamento de substrato foi preparada misturando 3,68 mL de tampão A com 266 pL de solução de substrato de 0,5 mM. Em t=0, 3 0 pL de solução de trabalho de substrato foi adicionada e as leituras foram começadas ([S]finai: 5 μΜ) . As leituras foram feitas em ex: 33 0 nm (largura de banda 20 nm) e em: 4 65 nm (largura de banda 2 0 nm) cada 3 0 segundos 5 por dez minutos usando um leitor de placa fluorescente (Spectromax M5, Molecular Devices).

A tabela 3 mostra a inibição percentual de compostos

(como referidos na tabela 2) quando testado em Tabela 3. Composto % de inibição em 50 nm 1 82 2 89 3 81 4 85 5 94 Exemplo 6

Modelo de síndrome metabõlica 1

Um modelo de camundongo de obesidade induzido por dieta foi usado para avaliar a eficácia do inibidor de sEH 1-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-3-(adamant-l-il) ureia (composto 5) para o tratamento de síndrome metabólica e as condições adversas relacionadas a isso.

O estudo foi executado usando camundongos de 7-8 semanas de idade macho C57B1/6. Os camundongos foram aclimatados um mínimo de cinco dias antes do começo do

2 0 estudo e foram abrigados cinco por gaiola em microisoladores em um ciclo de 12:12 claro/escuro (todo o trabalho foi feito em um BioBubble Hood TM) . A água e alimento foram fornecidas ad libitum.

Os camundongos foram fornecidos uma dieta de alta gordura, alta frutose por um total de 11 semanas, dentro das primeiras 5 semanas os animais se tornaram obesos, insulina resistente, tiveram o colesterol plasmático aumentado e suavemente hipertensivos. Os camundongos foram 5 separados em três grupos, cada grupo consistindo de 10 camundongos após as primeiras 5 semanas na dieta de alta gordura, alta frutose. Os camundongos continuaram a receber a dieta de alta gordura, alta frutose, mas também começaram a receber o tratamento para 6 semanas remanescentes do 10 estudo para um total de 11 semanas de estudo. Durante a fase de tratamento, o grupo 1 foi administrado veículo sozinho, peroralmente, duas vezes por dia por seis semanas (grupo controle); o grupo 2 foi administrado 20 mg/kg de composto 5, peroralmente, duas vezes por dia por seis 15 semanas; o grupo 3 foi administrado 60 mg/kg do composto 5, peroralmente, duas vezes por dia por seis semanas. Em intervalos de 3 e 5,5 semanas após o começo da fase de tratamento do estudo, os testes de tolerância à glicose foram administrados. No início da fase de tratamento e após 20 5 semanas de dose, as amostras foram coletadas para medidas de colesterol plasmático. A pressão sanguínea foi medida 3 semanas após o começo da fase de tratamento do estudo. Resultados

Obesidade

Aqueles camundongos tratados com uma dose do composto

5 exibiram uma estabilização no peso corporal em comparação ao grupo controle de veículo que continua a ganhar peso (Figura 1). Esta estabilização no peso corporal começa com a iniciação de dosagem do composto 5.

3 0 Tolerância à glicose As Figuras 2A-C e 3A-B mostram a quantidade de glicose medida em mg/dL em uma amostra sérica tomada dos indivíduos camundongos em 0, 15, 30, 60, 90, e 120 minutos. A figura 2A mostra os dados obtidos dos camundongos administrados 5 com 2 0 mg/kg de composto 5 com amostras de soro tomadas pré-dosagem, 3 semanas após a administração do composto, e

5,5 semanas após a administração do composto, ou 8 ou 10,5 semanas após a iniciação da dieta de alta gordura, alta frutose. A figura 2B mostra os dados obtidos dos 10 camundongos administrados com 60 mg/kg de composto 5 com amostras de soro tomadas pré-dose, 3 semanas e 5,5 semanas após a administração do composto, ou 8 ou 10,5 semanas após a iniciação da dieta de alta gordura, alta frutose. A figura 2C mostra os dados obtidos dos camundongos 15 administrados com veículo sozinho (grupo controle), com amostras de soro tomadas pré-dose, 3 semanas e 5,5 semanas após a administração do veículo, ou 8 ou 10,5 semanas após a iniciação da dieta de alta gordura, alta frutose. Na figura 2D a área sob a curva (AUC) para os dados entre o

2 0 tempo 0 a 12 0 minutos foi calculada para todos os dados de

GTT. A AUC foi calculada usando uma soma trapezoidal linear deaárea de tempo 0 a 120 minutos após a dosagem de glicose. Este método de descrever os resultados de GTT permite uma comparação quantitativa de todos os grupos nos pontos de 25 tempo diferentes em que o GTT foi realizado. As figuras 3A e 3B mostram os dados de nível de glicose plasmática obtidos dos camundongos administrados com 2 0 mg/kg de composto 5, 6 0 mg/kg de composto 5, ou veículo sozinho oralmente duas vezes por dia, em 8 semanas após a iniciação

3 0 da dieta de alta gordura, alta frutose (figura 3A) e de 10.5 semanas (figura 3B) após a iniciação da dieta de alta gordura, alta frutose ou 3 semanas após a administração do composto, e 5,5 semanas após a administração do composto.

Como indicado nestas figuras, os camundongos tratados com o composto 5 exibiram uma diminuição na glicose sérica relativa ao grupo controle como determinado por um teste de GTT (teste de tolerância à glicose interperitonial). Este resultado indica que os camundongos tratados com o composto melhoraram a utilização de glicose tendo por resultado uma diminuição na intolerância à glicose. Os animais recebendo 20 e 60 mg/kg de composto 5 duas vezes por dia tiveram a área sob a curva estatisticamente menor para a glicose plasmática após uma injeção interperitonial de glicose comparado aos animais tratados com veículo e comparado aos valores no início de tratamento (p < 0,01). A diminuição é glicose plasmática em ambos os grupos de camundongos recebendo o composto 5 é detectável em 3 semanas após a iniciação de administração do composto (figuras 2A-2D) em 8 semanas após a iniciação da dieta de alta gordura, alta frutose e em 3 semanas após a iniciação da administração do composto (figura 3A) e em 10,5 semanas após a iniciação da dieta de alta gordura, alta frutose e

5.5 semanas após a iniciação da administração do composto (o último ponto de tempo coletado neste ensaio) (figura 3B) Esta diminuição na glicose plasmática reflete uma melhora terapêutica na utilização de glicose com tratamento pelo composto 5.

Pressão sanguínea

A pressão sanguínea sistólica e diastólica (medida em mmHg) no grupo veículo são pressão sanguínea normal a relativa elevada em camundongos C57B1/6 após 8 semanas da dieta de alta gordura, alta frutose. A pressão sanguínea sistólica e diastólica foi reduzida nos camundongos tratados com composto 5 em comparação ao grupo controle 5 (figuras 4A e 4B). Os animais recebendo 60 mg/kg duas vezes por dia tiveram pressão sanguínea significativamente estatisticamente menor relativo ao grupo tratado com veículo (p < 0,05). A pressão sanguínea média dos camundongos tratados com o composto 5 foi reduzida

similarmente em comparação ao grupo controle (figura 4C). A frequência cardíaca dos camundongos em todos os três grupos estava dentro da mesma faixa (figura 4D). Consequentemente, o composto 5 não alterou significativamente a frequência cardíaca.

Níveis de colesterol

Os níveis de colesterol plasmático foram reduzidos nos camundongos tratados com o composto 5 relativo ao grupo controle (figura 5) . Os animais recebendo 6 0 mg/kg duas vezes por dia tiveram nível de colesterol estatisticamente

2 0 mais baixo relativo aos animais tratados com veículo (p <

0, 01)

Conclusões

Analisando juntos, os resultados acima indicam que inibidores de sEH das invenções presentes, especificamente

composto 1-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-3-(adamant-1- il) ureia, são útis em tratar a síndrome metabólica e em reduzir as condições adversas associadas com esta síndrome tal como obesidade, intolerância à glicose, pressão sanguínea elevada, e colesterol sérico elevado.

3 0 Os detalhes adicionais de estudo são fornecidos abaixo. Dietas experimentais

A dieta é definida como o alimento sólido e líquido.

Dieta HF com 45% de gordura por caloria (Research Diets, D 12451)

Frutose elevada (degassed 7up)

Grupos experimentais: n = 10/grupo

Grupo I) Dieta de gordura elevada

Grupo 2) Dieta de gordura elevada + composto 5 - 20 mg/kg p.o. (peroralmente) b.i.d. (duas vezes por dia)

Grupo 3) Dieta de gordura elevada + composto 5-60

mg/kg p.o. (peroralmente) b.i.d. (duas vezes por dia) Procedimentos de teste

Durante toda a duração do estudo o peso corporal, alimento, e consumo de frutose foram medidos duas vezes por semana. A pressão sanguínea e frequência cardíaca foram medidas uma semana.

Protocolo de ensaio Dia 0 :

Os camundongos foram aleatorizados com base no peso corporal médio em cada um dos três grupos (n= 10/gp).

A dieta começa.

Dia 28:

GTT - Os animais foram jejuados por 4 horas seguidas por uma carga de glicose (2g/kg de peso corporal). A ponta 25 (3mm) da cauda foi extirpada e amostras sanguíneas foram coletadas para medidas de clearance de glicose (Glucometer) em T=O, 15, 30, 60, 90, e 120 minutos. Este teste determina se o animal tem intolerância à glicose.

Dia 34:

3 0 O plasma foi analisado usando uma análise de painel de lipídio e chem (lipídio - colesterol total, HDL, LDL e Triglicerídeos, FFA).

Dia 35:

dosagem p. o. (peroralmente) de composto 5 em 2 0 mg/kg e 60 mg/kg começa b.i.d (duas vezes por dia) por 5 semanas Dia 56:

Medida da pressão sanguínea usando um sistema de punho de oclusão CODA 6 não invasivo Exemplo 6

Modelo de síndrome metabólica 2

Um modelo de camundongo de obesidade induzida por dieta foi usado para avaliar a eficácia de três inibidores de sEH; 1-[1-(acetil)piperidin-4-il]-3-(4-

trifluorometilfenil)ureia (composto 3); 1-[1-(metilsulfonil)

piperidin-4-il]-3-(4-trifluorometilfenil) ureia (composto 4) e 1-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-3-(adamant-l-il)

ureia (composto 5) para o tratamento de síndrome metabólica e as condições adversas relacionadas a isso.

Sete grupos de 10 camundongos do tipo selvagem foram

2 0 incorporados no estudo. Cinco grupos foram colocados em uma dieta de alta gordura, alta frutose ad libitum (HF) ; dois grupos foram alimentados com ração de roedor e água padrão ad libitum (NC). Os animais foram mantidos na dieta respectiva por 12 semanas inteiras de estudo. Começando na

2 5 semana 8 e continuando para o resto do período em vida, os

camundongos foram dosados duas vezes por dia por gavage oral com veículo (CMC-Tween) , 10 mg/kg/dia na água para bebida de Losartan ou com 60 mg/kg de composto 3, composto

4 ou composto 5. Losartan (Cozaar®) é um composto aprovado

3 0 pelo FDA para o tratamento de hipertensão, reduzindo o risco de derrame em um paciente com hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda, e o tratamento de nefropatia diabética com uma creatina sérica elevada e proteinúria em pacientes com diabetes tipo 2 e uma história de hipertensão.

Os testes de tolerância à glicose (GTTs) foram realizados na semana 7 (antes do começo da dosagem) e na semana 12 (após 4 semanas de dosagem). Os pesos corporais foram registrados semisemanalmente durante todo o estudo 10 visto que o consumo de comida e a entrada de líquido foram registrados semanalmente. O plasma foi coletado de animais não tratados (semana 7, antes do começo da dosagem) e tratados (no fim da vida) e submetidos para a determinação de colesterol plasmático. No fim do período em vida, os 15 animais foram sacrificados após sangria terminal e descartados; nenhuma necropsia foi realizada.

Resultados

Os inibidores de s-EH foram bem tolerados. Entre os animais no NC, os pesos corporais foram similares se dosado 20 com veículo ou composto 5. Nem o consumo de alimento, a entrada de líquido, nem a entrada calórica total estavam aparentemente alteradas depois do começo da dosagem com veículo ou compostos teste.

Entre os animais HF-alimentados, aqueles dosados com 25 composto 3, composto 4, composto 5 ou Losartan ganharam menos peso durante o estudo do que aqueles recebendo o veículo (figura 6) . Entretanto, o ganho de peso atenuado foi estatisticamente significativo com o composto 3 e composto 5, conseguindo a significância estatística durante 30 a segunda semana de administração da dose. Os camundongos HF-alimentados que foram dosados com composto 3, composto 4 ou composto 5 demonstraram estatisticamente melhoras significativas na tolerância à glicose comparada aos animais recebendo o veículo, embora a tolerância à glicose 5 ainda não combinasse com a dos camundongos NC-alimentados (figura 7) . Similarmente, a dosagem de camundongos HF com composto 5 resultou em diminuições estatisticamente significativas no colesterol, mas os níveis eram ainda mais elevados do que aqueles em camundongos NC-alimentados 10 (figura 8).

Conclusões

Analisados juntos, os resultados acima indicam que os inibidores de sEH das invenções presentes, especificamente os compostos 1-[1-(acetil)piperidin-4-il]-3-(4-

trifluorometilfenil)ureia (composto 3); 1-[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]-3-(4-trifluorometilfenil) ureia (composto 4) e 1-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-3-(adamant-l-il)

ureia (composto 5) são úteis em tratar a síndrome metabólica e melhorar todas ou algumas condições adversas 20 associadas com esta síndrome, tal como ganho de peso elevado, pobre tolerância à glicose, e colesterol plasmático aumentado. Adicionalmente, enquanto o colesterol plasmático é melhorado pelos inibidores de sEH das invenções presentes, contempla-se que estes compostos são 25 também úteis para melhorar níveis de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e/ou níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL).

Deve ser compreendido que quando a invenção for descrita conjuntamente com as modalidades acima, a

3 0 descrição antecedente e os exemplos são pretendidos ilustrar e não limitar o escopo da invenção. Outros

aspectos, vantagens e modificações dentro do escopo da

invenção serão aparentes aos hábeis na técnica a qual a invenção pertence.

Claims (25)

1. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que é na preparação de medicamentos para inibir o início de síndrome metabólica em um indivíduo mamífero predisposto a mesma, em que o composto é um composto de Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituída; X é C ou N; contanto que quando X é C então o anel A é fenila e quando X é N então o anel A é piperidinil; R3 é selecionado do grupo consistindo de alquila, alquila substituída, ou heterocicloalquila; e m é selecionado do grupo consistindo de zero, 1, e 2.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (IIa): <formula>formula see original document page 85</formula> em que: Q é selecionado do grupo consistindo de 0 e S; R1 é selecionado do grupo consistindo de arila, arila substituída, heteroarila, heterorarila substituída, Yé selecionado do grupo consistindo de CO e SO2; <formula>formula see original document page 85</formula> em que: Q é selecionado do grupo consistindo de 0 e S; R1 ê selecionado do grupo consistindo de arila, arila substituída, heteroarila, heterorarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituída; X é C ou N; contanto que quando X é C então o anel A é fenila e quando X é N então o anel A é piperidinil; Y é selecionado do grupo consistindo de CO e SO2; e R3 é selecionado do grupo consistindo de alquila, alquila substituída, ou heterocicloalquila.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo de 1-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-3- (adamant-l-il)uréia, 1-[1-(acetil)piperidin-4-il]-3- (adamant-l-il)uréia, 1-[1-(acetil)piperidin-4-il]-3-(4- trifluorometilfenil)uréia, 1-[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]-3 -(4-trifluorometilfenil)uréia e 1-[3-(morfolino-4- carbonil)fenil]-3 -(4-trifluorometilfenil)uréia.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é 1- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]-3-(adamant-l-il)uréia.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é 1-[1-(acetil)piperidin-4-il]3-(4-trifluorometilfenil)uréia.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é 1- tlímetilsulf onil) piperidin-4-il] -3- (4-trifluorometilfenil) uréia.

7. Uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que é na preparação de medicamentos para para o tratamento de uma ou mais condições associadas com a sindrome metabólica em um indivíduo, em que o composto é um composto de Fórmula (II): <formula>formula see original document page 87</formula> em que: Q é selecionado do grupo consistindo de 0 e S; R1 é selecionado do grupo consistindo de arila, arila substituída, heteroarila, heterorarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituída; X é C ou N; contanto que quando X é C então o anel A é fenila e quando X é N então o anel A é piperidinil; Y é selecionado do grupo consistindo de CO e SO2; R3 é selecionado do grupo consistindo de alquila, alquila substituída, ou heterocicloalquila; e m é selecionado do grupo consistindo de zero, 1, e 2, em que as condições são selecionadas do grupo consistindo de diabetes incipiente, obesidade, intolerância à glicose, hipertensão, soro com colesterol elevado, e triglicerídeos elevados.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de fórmula (IIa): (IIa) em que Q é selecionado do grupo consistindo de 0 e S; R1 é selecionado do grupo consistindo de arila, arila substituída, heteroarila, heterorarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituída; X é C ou N; contanto que quando X é C então o anel A é fenila e quando X é N então o anel A é piperidinil; Y é selecionado do grupo consistindo de CO e SO2; e R3 é selecionado do grupo consistindo de alquila, alquila substituída, ou heterocicloalquila.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo de 1-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-3- (adamant-l-il)uréia, 1-[1-(acetil)piperidin-4-il]-3- (adamant-l-il)uréia, 1-[1-(acetil)piperidin-4-il]-3-(4- trifluorometilfenil)uréia, 1-[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]-3-((4-trifluorometilfenil)uréia e 1-[3 -(morfolino-4- carbonil)fenil]-3-(4-trifluorometilfenil)uréia.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto é 1- [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]-3-(adamant-l-il)uréia.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto é 1- [1- (acetil)piperidin-4-il]-3-(4-trifluorometilfenil)uréia.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto é 1- [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]-3-(4-trifluorometilfenil) uréia.

13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações7, 8, 9, 10, 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que os medicamentos são para o tratamento de duas ou mais das condições.

14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que a intolerância à glicose é tolerância â glicose diminuída.

15. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que é na preparação de medicamentos para o tratamento de uma condição metabólica em um indivíduo, em que o composto é um composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 89</formula> em que: Q é selecionado do grupo consistindo de O e S; R1 é selecionado do grupo consistindo de arila, arila heteroarila, heterorarila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituída; X é C ou N; contanto que quando X é C então o anel A é fenila e quando X é N então o anel A é piperidinil; Y é selecionado do grupo consistindo de CO e SO2; R3 é selecionado do grupo consistindo de alquila, alquila substituída, ou heterocicloalquila; e m é selecionado do grupo consistindo de zero, 1, e 2, em que a condição metabólica é selecionada do grupo consistindo de condições compreendendo obesidade, intolerância à glicose, hipertensão, soro com colesterol elevado, e triglicerídeos elevados, e combinações dos mesmos.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (IIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: <formula>formula see original document page 90</formula> em que: Q é selecionado do grupo consistindo de 0 e S; R1 é selecionado do grupo consistindo de arila, arila substituída, heteroarila, heterorarila substituída cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituída; X é C ou N; contanto que quando X é C então o anel A é fenila e quando X é N então o anel A é piperidinil; Y é selecionado do grupo consistindo de CO e SO2; e R3 é selecionado do grupo consistindo de alquila, alquila substituída, ou heterocicloalquila.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo de 1-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-3- (adamant-l-il)uréia, 1-[1-(acetil)piperidin-4-il]-3- (adamant-l-il)uréia, 1-[1-(acetil)piperidin-4-il]-3-(4- trifluorometilfenil)uréia, 1-[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]-3-((4-trifluorometilfenil)uréia e 1-[3-(morfolino-4- carbonil)fenil]-3 -(4-trifluorometilfenil)uréia.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto é 1- [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]-3-(adamant-l-il)uréia.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto é 1- [1- (acetil)piperidin-4-il]-3-(4-trifluorometilfenil)uréia.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto é 1- [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]-3-(4-trifluorometilfenil) uréia.

21. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações15, 16, 17, 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que a condição metabólica compreende obesidade.

22. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações15, 16, 17, 18, 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que a condição metabólica compreende intolerância à glicose.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a intolerância à glicose é tolerância â glicose diminuída.

24. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15, 16, 17, 18, 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que a condição metabólica compreende hipertensão.

25. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações15, 16, 17, 18, 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que a condição metabólica compreende soro com colesterol elevado.