ES2292770T3 - Derivados de fenilpirazoles en calidad de inhibidores de epoxido hidrolasa solubles. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de Fórmula I: en la que: R1 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es CF3, halógeno, CN, alquilo o alquilo ramificado C1-8, alquenilo C2-8 o alquenilo ramificado C3-8, alquinilo C2-8 o alquinilo ramificado C3-8, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con OH, CN o metoxi, alquiloxi C1-8, alquiloxi(C1-4)-alquilo(C-1-4), alquil(C1-8)-tio, alquil(C1-4)-tio-alquilo(C1-4), dialquil(C1-8)-amino, dialquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), CO2R5 donde R5 es alquilo C1-4 o alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con carbociclilo o heterociclilo, arilo; o R1 y R3 son heterociclilo conectado al pirazol en cualquier posición que forme un enlace estable opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, CN, (CH3)2N, CO2CH3, alquiloxi, arilo, heterociclilo o R5; R2 es H, halógeno o metilo; L es -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -NHC(O)C(O)-, -NHC(S)-, -NH-, -NHC(O)NH, NHC(S)NH, NHCH2, -NHCH(R6)-, donde R6 es H, CN o alquilo C1-3, R4 es alquilo C1-8, alquiloxi C1-8, alquil(C1-8)-tio, alquil (C1-8)-amino, alquiloxi(C1-4)-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-tio-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), dialquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), carbociclilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, -CN, -NO2, -SO2NH2, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o R7, donde R7 es fenilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquiloxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alquiloxi (C1-4), alquil(C1-5)-amino, alquil(C1-6)-tio-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-sulfinil-alquilo(C1-6) o alquil(C1-6)-sulfonil-alquilo(C1-6), cada R7 a su vez está opcionalmente sustituido con halógeno, OH, alquiloxi, CN, COO-alquilo(inferior), -CONH-alquilo(inferior), -CON(alquilo inferior)2, dialquilamino, fenilo o heterociclilo; R8 es H o NH2; o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de fenilpirazoles en calidad de
inhibidores de epóxido hidrolasa solubles.
Esta invención se dirige al uso de inhibidores
de epóxido hidrolasa soluble (sEH) para fabricar un medicamento
para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares que implican
una disfunción endotelial.
Las epóxido hidrolasas son un grupo de enzimas
de naturaleza ubicua, detectadas en especies que varían de plantas
a mamíferos. Estas enzimas están funcionalmente relacionadas ya que
todas catalizan la adición de agua a un epóxido, dando como
resultado un diol. Las epóxido hidrolasas son enzimas metabolizantes
importantes en sistemas vivos. Los epóxidos son especies reactivas
y una vez formados son capaces de sufrir adición nucleófila. Los
epóxidos se encuentran frecuentemente como productos intermedios en
la ruta metabólica de materiales xenobióticos. Así, en el proceso
del metabolismo de los materiales xenobióticos, se forman especies
reactivas que son capaces de sufrir adición a nucleófilos
biológicos. Las epóxido hidrolasas son por lo tanto enzimas
importantes para la destoxificación de epóxidos mediante la
conversión en sus dioles no reactivos correspondientes.
En los mamíferos, se han caracterizado varios
tipos de epóxido hidrolasas incluyendo epóxido hidrolasa soluble
(sEH), también denominada epóxido hidrolasa citosólica, epóxido
hidrolasa de colesterol, LTA_{4} hidrolasa, hepoxilina hidrolasa
y epóxido hidrolasa microsomática (Fretland y Omieciniski,
Chemico-Biological Interactions, 129:
41-59 (2000)). Las epóxido hidrolasas se han
encontrado en todos los tejidos examinados en vertebrados
incluyendo el corazón, el riñón y el hígado (Vogel y otros, Eur. J.
Biochemistry, 126: 425-431 (1982); Schladt y otros,
Biochem. Pharmacol., 35: 3309-3316 (1986)). Las
epóxido hidrolasas también se han detectado en componentes de
sangre humana incluyendo linfocitos (por ejemplo, linfocitos T),
monocitos, eritrocitos, plaquetas y plasma. En la sangre, la
mayoría de la sEH detectada estaba presente en linfocitos (Seidegard
y otros, Cancer Research, 44: 3654-3660 (184)).
Las epóxido hidrolasas difieren en su
especificidad hacia sustratos epoxídicos. Por ejemplo, la sEH es
selectiva para epóxidos alifáticos tales como ácidos grasos
epoxídicos mientras que la epóxido hidrolasa microsomática (mEH) es
más selectiva para óxidos cíclicos y arénicos. Los principales
sustratos fisiológicos conocidos de sEH son cuatro epóxidos cis
regioisómeros de ácido araquidónico conocidos como ácidos
epoxieicosatrienoicos o EETs. Son ácido 5,6-, 8,9-, 11,12- y
14,15-epoxieicosatrienoico. También se sabe que son
sustratos epóxidos de ácido linoleico conocidos como leucotoxina o
isoleucotoxina. Tanto los EETs como las leucotoxinas son generados
por miembros de la familia de citocromo P450 monooxigenasa
(Capdevila y otros, J. Lipid. Res., 41: 163-181
(2000)).
Los diversos EETs parecen funcionar como
mediadores químicos que pueden actuar en papeles tanto autocrinos
como paracrinos. Los EETs parecen ser capaces de funcionar como
factor hiperpolarizador derivado del endotelio (EDHF) en diversos
lechos vasculares debido a su capacidad para provocar la
hiperpolarización de las membranas de las células de los músculos
lisos vasculares con vasodilatación resultante (Weintraub y otros,
Circ. Res., 81: 258-267 (1997)). El EDHF se
sintetiza a partir de ácido araquidónico mediante diversas enzimas
de citocromo P450 en células endoteliales próximas al músculo liso
vascular (Quilley y otros, Brit. Pharm. 54: 1059 (1997)); Quilley y
McGiff, TIPS, 21: 121-124 (2000)); Fleming y Busse,
Nephrol. Dial. Transplant, 13: 2721-2723 (1998)).
En las células del músculo liso vascular, los EETs provocan rutas de
señalización que conducen a la activación de canales de BK_{Ca2+}
(canales de potasio activados por Ca^{2+} grandes) y la inhibición
de canales de Ca^{2+} de tipo L. Esto da como resultado la
hiperpolarización del potencial de la membrana, la inhibición de la
afluencia de Ca^{2+} y relajación (Li y otros, Circ. Res., 85:
349-346 (1999)). Se ha observado que la
vasodilatación dependiente del endotelio está dificultada en
diferentes formas de hipertensión experimental así como en la
hipertensión humana (Lind y otros, Blood Pressure, 9:
4-15 (2000)). La vasodilatación dependiente del
endotelio dificultada también es un rasgo característico del
síndrome conocido como disfunción endotelial (Goligorsky y otros,
Hypertension, 37[parte 2]:744-748 (2001). La
disfunción endotelial juega un papel significativo en un gran
número de estados patológicos incluyendo diabetes de tipo 1 y tipo
2, síndrome de resistencia a la insulina, hipertensión,
aterosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, angina,
isquemia, apoplejía isquémica, enfermedad de Raynaud y enfermedad
renal. De ahí que sea probable que el aumento de la concentración
de EETs tenga un efecto terapéutico beneficioso en pacientes en los
que la disfunción endotelial juega un papel causal. Otros efectos
de los EETs que pueden influir en la hipertensión implican efectos
sobre la función del riñón. Los niveles de diversos EETs y sus
productos de hidrólisis, los DHETs, se incrementan
significativamente tanto en los riñones de ratas espontáneamente
hipertensas (SHR) (Yu y otros, Circ. Res. 87:
992-998 (2000)) como en mujeres que sufren
hipertensión inducida por el embarazo (Catella y otros, Proc. Natl.
Acad. Sci. U.S.A., 87: 5893-5897 (1990)). En el
modelo de las ratas espontáneamente hipertensas, se encontró que se
incrementaban las actividades tanto de citocromo P450 como de sEH
(Yu y otros, Molecular Pharmacology, 2000, 57,
1011-1020). Se observó que la adición de un
inhibidor de sEH conocido disminuía la presión sanguínea hasta
niveles normales. Finalmente, ratones macho sin epóxido hidrolasa
soluble exhibían un fenotipo caracterizado por una presión
sanguínea inferior que sus homólogos de tipo salvaje (Sinal y otros,
J. Biol. Chem., 275: 40504-40510 (2000)).
También se ha observado que los EETs,
especialmente 11,12-EET, exhiben propiedades
antiinflamatorias (Node y otros, Science, 285:
1276-1279 (1999); Campbell, TIPS, 21:
125-127 (2000); Zeldin y Liao, TIPS, 21:
127-128 (2000)). Node y otros han demostrado que el
11,12-EET disminuye la expresión de moléculas de
adhesión celular endoteliales inducidas por citoquina,
especialmente VCAM-1. También mostraron que los EETs
previenen la adhesión de leucocitos a la pared vascular y que el
mecanismo responsable implica la inhibición de
NF-\kappaB e I\kappaB quinasa. La inflamación
vascular juega un papel en la disfunción endotelial (Kessler y
otros, Circulation, 99: 1878-1884 (1999)). De ahí
que la capacidad de los EETs para inhibir la ruta de
NF-\kappaB también deba ayudar a mejorar este
estado.
Además del efecto fisiológico de algunos
sustratos de sEH (EETs, mencionados anteriormente), algunos dioles,
es decir DHETs, producidos por sEH pueden tener efectos biológicos
potentes. Por ejemplo, el metabolismo de sEH de epóxidos producidos
a partir de ácido linoleico (leucotoxina e isoleucotoxina) produce
dioles de leucotoxina e isoleucotoxina (Greene y otros, Arc.
Biochem. Biophys. 376(2): 420-432 (2000)). Se
observó que estos dioles eran tóxicos para células epiteliales
alveolares de rata cultivadas, incrementando los niveles de calcio
intracelulares, incrementando la permeabilidad de las uniones
intercelulares y promoviendo la pérdida de integridad epitelial
(Moghaddam y otros, Nature Medicine, 3: 562-566
(1997)). Por lo tanto, estos dioles podrían contribuir a la
etiología de enfermedades tales como el síndrome de fatiga
respiratoria del adulto donde se ha observado que los niveles
pulmonares de leucotoxina son elevados (Ishizaki y otros, Pulm.
Pharm. & Therap., 12: 145-155 (1999)). Hammock
y otros han descrito el tratamiento de enfermedades inflamatorias,
en particular síndrome de fatiga respiratoria del adulto y otros
estados inflamatorios agudos mediados por metabolitos lipídicos,
mediante la administración de inhibidores de epóxido hidrolasa
(documento WO 98/06261; Patente de EE.UU. Nº 5.955.496).
Se ha identificado un número de clases de
inhibidores de sEH. Entre éstas hay derivados de óxido de chalcona
(Miyamoto y otros, Arch. Biochem. Biophys., 254:
203-213 (1987) y diversos
trans-3-fenilglicidoles (Dietze y
otros, Biochem. Pharm. 42: 1163-1175 (1991); Dietze
y otros, Comp. Biochem. Physiol. B, 104: 309-314
(1993)).
Más recientemente, Hammock y otros han descrito
ciertos inhibidores biológicamente estables de sEH para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias, para usar en separaciones
por afinidad de epóxido hidrolasas y en aplicaciones agrícolas
(Patente de EE.UU. Nº 6.150.415). La Patente '415 de Hammock también
describe generalmente que los farmacóforos descritos pueden usarse
para aportar una funcionalidad reactiva al sitio catalítico, por
ejemplo, agentes alquilantes o aceptores de Michael, y que estas
funcionalidades reactivas pueden usarse para aportar marcadores
fluorescentes o de afinidad al sitio activo de la enzima para la
detección de la enzima (col. 4, línea 66 a col. 5, línea 5).
Ciertos inhibidores de urea y carbamato de sEH también se han
descrito en la literatura (Morisseau y otros, Proc. Natl. Acad.
Sci., 96: 8849-8854 (1999); Argiriadi y otros,
J. Biol. Chem. 275 (20) 15265-15270 (2000);
Nakagawa y oros, Bioorg. Med. Chem. 8:
2663-2673 (2000)).
El documento WO 99/62885 (A1) describe
1-(4-aminofenil)pirazoles que tienen
actividad antiinflamatoria resultante de su capacidad para inhibir
la producción de IL-2 en linfocitos T, sin embargo,
no describe o sugiere allí compuestos que sean inhibidores eficaces
de sEH. El documento WO 00/23060 describe un método para tratar
trastornos inmunológicos mediados por linfocitos T mediante la
administración de un inhibidor de sEH. Varios
1-(4-aminofenil)pirazoles se dan como
ejemplos de inhibidores de sEH.
El documento WO 99/51580 describe varios
derivados de pirazol, útiles para tratar enfermedades que son
prevenidas por o mejoradas con inhibidores de la producción de
interleuquina-2, interleuquina-4 o
interleuquina-5.
Según se esboza en el análisis anterior, los
inhibidores de sEH son útiles, por lo tanto, en el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares tales como disfunción endotelial al
prevenir la degradación de sustratos de sEH que tienen efectos
beneficiosos o al prevenir la formación de metabolitos que tienen
efectos adversos. Una investigación adicional por los presentes
inventores ha mostrado que la inhibición de la producción de
IL-2 y la inhibición de sEH son actividades
separables con relaciones de estructura-actividad
divergentes. Se describen aquí nuevas realizaciones de
1-(4-aminofenil)pirazoles, potentes y
selectivos para la inhibición de sEH.
Por lo tanto, un objeto de la invención es
proporcionar el uso de un compuesto de Fórmula I:
en la
que:
R_{1} y R_{3} son iguales o diferentes y
cada uno es CF_{3}, halógeno, CN, alquilo o alquilo ramificado
C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o
alquenilo ramificado C_{3-8}, alquinilo
C_{2-8} o alquinilo ramificado
C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}
opcionalmente sustituido con OH, CN o metoxi, alquiloxi
C_{1-8},
alquiloxi(C_{1-4})-alquilo(C_{-1-4}),
alquil (C_{1-8})-tio,
alquil(C_{1-4})-tio-alquilo(C_{1-4}),
dialquil(C_{1-8})-amino,
dialquil(C_{1-4})-amino-alquilo(C_{1-4}),
CO_{2}R_{5} donde R_{5} es alquilo C_{1-4}
o alquenilo C_{2-4} opcionalmente sustituido con
carbociclilo o heterociclilo, arilo; o R_{1} y R_{3} son
heterociclilo conectado al pirazol en cualquier posición que forme
un enlace estable opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, CN,
(CH_{3})_{2}N, CO_{2}CH_{3}, alquiloxi, arilo,
heterociclilo o R_{5};
R_{2} es H, halógeno o metilo;
L es -NHC(O)-, -NHC(O)O-,
-NHC(O)C(O)-, -NHC(S)-, -NH-,
-NHC(O)NH, NHC(S)NH, NHCH_{2},
-NHCH(R_{6})-, donde R_{6} es H, CN o alquilo
C_{1-3},
R_{4} es alquilo C_{1-8},
alquiloxi C_{1-8},
alquil(C_{1-8})-tio, alquil
(C_{1-8})-amino,
alquiloxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}),
alquil(C_{1-4})-tio-alquilo(C_{1-4}),
alquil(C_{1-4})-amino-alquilo(C_{1-4}),
dialquil(C_{1-4})-amino-alquilo(C_{1-4}),
carbociclilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con
uno o más halógeno, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}NH_{2}, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o R_{7}, donde R_{7} es fenilo,
heterociclilo, cicloalquilo C_{3-6}, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquiloxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}),
alquiloxi (C_{1-4}),
alquil(C_{1-5})-amino,
alquil(C_{1-6})-tio-alquilo(C_{1-6}),
alquil(C_{1-6})-sulfinil-alquilo(C_{1-6})
o
alquil(C_{1-6})-sulfonil-alquilo(C_{1-6}),
cada R_{7} a su vez está opcionalmente sustituido con halógeno,
OH, alquiloxi, CN, COO-alquilo(inferior),
-CONH-alquilo(inferior), -CON(alquilo
inferior)_{2}, dialquilamino, fenilo o heterociclilo;
R_{8} es H o NH_{2};
o sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que cuando R_{3} sea
alquilo o CF_{3} y R_{4} sea piridilo, entonces el piridilo
esté sustituido, excepto que los sustituyentes sobre el piridilo no
pueden ser halógeno; y con la condición de que se excluyen los
siguientes compuestos
N-[4-(5-etil-3-piridin-3-il-pirazol-1-il)-fenil]-nicotin-amida;
N-[4-(5-etil-3-piridinil-3-il-pirazol-1-il)fenil]-1-metilindol-2-carboxamida;
4-(3-cianopropoxi)-N-[4-(5-ciano-3-piridin-3-il-pirazol-1-il)fenil]benzamida
y
N-[4-(5-ciano-3-piridin-3-il-pirazol-1-il)fenil]-4-(3-[1,3]dioxolan-2-il-propoxi)benzamida,
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad cardiovascular, que implica una
disfunción endotelial.
Realizaciones preferidas de la invención
incluyen:
El uso que se describe en la realización más
amplia anterior y en el que:
en la fórmula (I):
R_{1} es alquilo o alquilo ramificado
C_{1-8}, alquenilo o alquenilo ramificado
C_{3-8}, alquinilo o alquinilo ramificado
C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8},
alquiloxi(C_{1-3})-alquilo(C_{1-3}),
alquiloxi(C_{1-5}),
alquil(C_{1-3})-tio-alquilo(C_{1-3}),
alquil(C_{1-5})-tio,
CF_{3}, heterociclilo seleccionado de tetrahidrofuranilo,
piridilo, furanilo o tiazolilo o arilo opcionalmente sustituido con
halógeno, alquilo C_{1-4}, CN, alquiloxi o
(CH_{3})_{2}N;
R_{2} es H;
R_{3} es halógeno, metilo, etilo, CF_{3},
CN, ciclopropilo, vinilo, SCH_{3}, metoxi, heterociclilo
seleccionado de tetrahidrofuranilo, piridilo, furanilo o tiazolilo
o arilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo
C_{1-4}, CN, metoxi o
(CH_{3})_{2}N;
L es -NHC(O)-, -NH-, -NHCH_{2}-,
-NHC(O)NH, y
R_{4} es alquilo C_{1-6},
carbociclilo o heterociclilo seleccionado de piridilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzpirazolilo,
benzotiofuranilo, benzotiazolilo, quinazolinilo e indazolilo, cada
uno opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, -CN, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -NO_{2}, SO_{2}NH_{2} o
R_{7}, donde R_{7} es alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6},
alquiloxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}),
alquiloxi C_{1-4},
alquil(C_{1-5})-amino o
alquil(C_{1-6})-tio-alquilo(C_{1-6}),
cada uno opcionalmente sustituido con OH, CN,
-COO-alquilo(inferior),
-CONH-alquilo(inferior), -CON(alquilo
inferior)_{2}, dialquilamino, fenilo o heterociclilo según
se describen previamente aquí en este párrafo; y
R_{8} es H o NH_{2}.
En otra realización, se proporciona el uso que
se describe en la realización inmediatamente anterior, y en el
que:
en la fórmula (I)
R_{1} es etilo, isopropilo,
n-propilo, t-butilo, ciclopentilo,
CF_{3}, etoxi, CH_{3}OCH_{2}-, 2- ó
3-tetrahidrofuranilo, 2-, 3- ó
4-piridilo, 2-furanilo o
2-tiazolilo;
R_{3} es CN, CF_{3}, Cl, metilo, etilo,
SCH_{3}, ciclopropilo, vinilo o 2-furanilo;
L es -NHC(O)-,
y
R_{4} es un fenilo o piridilo, cada uno
opcionalmente sustituido con uno a tres halógeno, -CN, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o R_{7}, donde R_{7} es alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquiloxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}),
alquiloxi C_{1-4},
alquil(C_{1-5})-amino, cada
uno opcionalmente sustituido con halógeno, OH, CN,
COO-alquilo(inferior),
-CONH-alquilo(inferior),
-CON(alquilo inferior)_{2}, dialquilamino, fenilo,
morfolinilo o piridilo.
En otra realización más, se proporciona el uso
que se describe en la realización inmediatamente anterior, y en el
que:
en la fórmula (I)
R_{1} es isopropilo, CF_{3},
3-piridilo o 4-piridilo;
R_{2} es H;
R_{3} es CN, CF_{3}, Cl, metilo, SCH_{3} o
etilo;
y
R_{4} es un fenilo o piridilo, cada uno
opcionalmente sustituido con uno o a tres grupos seleccionados de
halógeno, -CN, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o
R_{7}, donde R_{7} es alquilo C_{1-6},
alquiloxi C_{1-4},
alquil(C_{1-5})-amino, cada
uno opcionalmente sustituido con OH, CN,
COO-alquilo(inferior),
-CONH-alquilo(inferior), -CON(alquilo
inferior)_{2}, dialquilamino, fenilo, morfolinilo o
piridilo.
En otra realización más, se proporciona el uso
para de un compuesto elegido de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En otra realización más, se proporciona el uso
de un compuesto elegido de:
o sus sales farmacéuticamente
aceptables, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de unas enfermedad cardiovascular, que implica una
disfunción
endotelial.
Cualesquiera de los compuestos de las fórmulas I
o Ia que contengan uno o más átomos de carbono asimétricos pueden
presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros
simples, mezclas diastereoisómeras y diastereoisómeros
individuales. Todas estas formas isómeras de estos compuestos se
incluyen expresamente en la presente invención. Cada carbono
estereogénico puede estar en la configuración R o S, o una
combinación de configuraciones.
Algunos de los compuestos de fórmulas I o Ia
pueden existir en más de una forma tautómera. La invención incluye
el uso de todos estos tautómeros.
Los compuestos de fórmula I o Ia son sólo los
que se contempla que son "químicamente estables" como será
apreciado por los expertos en la especialidad. Por ejemplo, los
compuestos que tengan una "valencia libre" o un
"carbanión" no son compuestos que se contemple usar en los
métodos de la invención.
Todos los términos que se usan aquí en esta
memoria descriptiva, a no ser que se indique otra cosa, se
entenderán en su significado normal que se conoce en la
especialidad. Debe entenderse que todos los grupos alquilo,
alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo y alquinileno son
C_{1-10}, ramificados o no ramificados a no ser
que se especifique otra cosa. Otras definiciones más específicas
son como sigue:
Debe entenderse que el término "metabolito"
significa cualquiera de los compuestos de la fórmula I o Ia que sea
capaz de hidrolizarse u oxidarse, enzimáticamente o químicamente,
como será apreciado por los expertos en la especialidad.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Debe entenderse que el término "acilo",
cuando se usa solo o en combinación con otro grupo, significa un
resto R-(C=O)- en el que R es un grupo alquilo. Ejemplos de R
pueden ser un alquilo C_{1-10}, saturado o
insaturado, ramificado o no ramificado. Debe entenderse que el
término "aciloxi" significa un grupo
R-CO_{2}-, en el que R es como se define en este
párrafo. Asimismo, debe entenderse que "aciltio" significa un
grupo R-C(O)-S- en el que R
es como se define en este párrafo. Debe entenderse que
"alquiloxi" significa un grupo R-O- en el que
R es como se define en este párrafo.
Debe entenderse que el término "alquileno"
significa una cadena de hidrocarburo C_{1-10}
divalente saturada, es decir, presente generalmente como un grupo
de puente entre otros dos grupos. Ejemplos de grupos alquileno
incluyen -CH_{2}- (metileno); -CH_{2}CH_{2}- (etileno);
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (propileno), etc.
Debe entenderse que el término
"alquenileno" significa una cadena de hidrocarburo
C_{1-10} divalente que tiene uno o más dobles
enlaces dentro de la cadena, es decir, presente generalmente como un
grupo de puente entre otros dos grupos. Ejemplos de grupos
alquenileno incluyen -CH=CH- (etenileno); -CH=CHCH_{2}-
(1-propenileno), -C\equivCHCH_{2}CH_{2}-
(1-butenileno), -CH_{2}CH=CHCH_{2}-
(2-butenileno), etc.
Debe entenderse que el término
"alquinileno" significa una cadena de hidrocarburo
C_{1-10} divalente que tiene uno o más triples
enlaces dentro de la cadena, es decir presente generalmente como un
grupo de puente entre otros dos grupos. Ejemplos de grupos
alquinileno incluyen -C\equivC-; -C\equivCCH_{2}-;
-C\equivCCH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}C\equivCCH_{2}-, etc.
Debe entenderse que el término "arilo"
significa un carbociclo aromático de 6-10 miembros;
"arilo" incluye, por ejemplo, fenilo y naftilo; otros términos
que comprenden "arilo" tendrán la misma definición para el
componente de arilo. Ejemplos de estos restos incluyen:
arilalquilo, ariloxi o ariltio.
Debe entenderse que el término
"cicloalquenilo" significa un grupo cicloalquilo
C_{3-10} en el que uno o más de los enlaces
sencillos en el anillo de cicloalquilo se reemplazan por dobles
enlaces.
Debe entenderse que los términos
"cicloalquileno" y "cicloalquenileno" significan grupos
cicloalquilo C_{4-10} y cicloalquenilo
C_{4-10}, respectivamente, es decir, presentes
generalmente como grupos de puente entre otros dos grupos.
Debe entenderse que el término "halógeno",
según se usa en la presente memoria descriptiva, significa bromo,
cloro, flúor o yodo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
radical heterociclo aromático, monocíclico de 5-8
miembros (pero preferiblemente 5 ó 6 miembros) o bicíclico de
8-11 miembros. Cada heterociclo consiste en átomos
de carbono y de 1 a 4 heteroátomos elegidos de nitrógeno, oxígeno y
azufre. El heterociclo puede estar enlazado mediante cualquier
átomo del ciclo, lo que da como resultado la creación de una
estructura estable. Ejemplos de radicales "heteroarilo"
incluyen piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzpirazolilo,
benzotiofuranilo, benzotiazolilo, quinazolinilo e indazolilo, o un
heteroarilo condensado tal como ciclopentenopiridina,
ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina,
ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazina,
ciclohexanopiridazina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina,
ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina,
ciclopentanoindol, ciclohexanoindol, ciclopentanobencimidazol,
ciclohexanobencimidazol, ciclopentanobenzoxazol,
ciclohexanobenzoxazol, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol,
ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno;
El término "heterociclo" se refiere a un
radical heterociclo monocíclico de 5-8 miembros
(pero preferiblemente 5 ó 6 miembros) o bicíclico de
8-11 miembros que puede estar saturado o insaturado
y no es aromático. Cada heterociclo consiste en átomos de carbono y
de 1 a 4 heteroátomos elegidos de nitrógeno, oxígeno y azufre. El
heterociclo puede enlazarse a la estructura principal mediante
cualquier átomo del ciclo, lo que da como resultado la creación de
una estructura estable. Ejemplos de radicales "heterociclo"
incluyen pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo,
1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo,
indolinilo y
1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrolilo.
Según se usan aquí y a lo largo de esta memoria
descriptiva, los términos "nitrógeno" y "azufre" y sus
respectivos símbolos de elemento incluyen cualquier forma oxidada
de nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier
nitrógeno básico.
Debe entenderse que el "sistema anular
carbocíclico de puente C_{6-12}, que tiene
opcionalmente uno a tres dobles enlaces en el sistema anular"
significa cualquier sistema anular carbocíclico que contenga 6 a 12
átomos de carbono y que tenga al menos una fusión de tipo puente
dentro del sistema anular. Un ejemplo es un sistema anular
carbocíclico C_{6-10}, que tiene opcionalmente uno
o dos dobles enlaces en el sistema. Ejemplos de tal sistema anular
son biciclo[2.2.1]heptano y adamantano.
Los métodos para elaborar todos los compuestos
descritos aquí son los métodos bien conocidos en la especialidad y
en particular los descritos en el documento WO 99/62885.
Para que esta invención se entienda más a fondo,
se indican los siguientes ejemplos. Estos ejemplos tienen el
propósito de ilustrar realizaciones preferidas de esta invención y
no debe considerarse que limiten el alcance de la invención de
ningún modo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos que siguen son ilustrativos y, como
será reconocido por un experto en la especialidad, los reactivos o
las condiciones particulares podrían modificarse según fuera
necesario para compuestos individuales sin experimentación
excesiva. Los materiales de partida usados en el esquema posterior
están disponibles comercialmente o se preparan fácilmente a partir
de materiales disponibles comercialmente por los expertos en la
especialidad.
Los compuestos usados en la invención evitan la
degradación de sustratos de sEH que tienen efectos beneficiosos o
evitan la formación de metabolitos que tienen efectos adversos. La
inhibición de sEH es un medio atractivo para prevenir y tratar una
variedad de enfermedades o estados cardiovasculares, por ejemplo
disfunción endotelial. Así, los compuestos de la invención son
útiles para el tratamiento de tales estados. Estos abarcan
enfermedades que incluyen, pero no se limitan a, diabetes de tipo 1
y tipo 2, síndrome de resistencia a la insulina, hipertensión,
aterosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, angina,
isquemia, apoplejía isquémica, enfermedad de Raynaud y enfermedad
renal.
Para el uso terapéutico, los compuestos pueden
administrarse en cualquier forma de dosificación convencional de
cualquier manera convencional. Rutas de administración incluyen,
pero no se limitan a, intravenosamente, intramuscularmente,
subcutáneamente, intrasinobialmente, mediante infusión,
sublingualmente, transdérmicamente, oralmente, tópicamente o
mediante inhalación. Los modos preferidos de administración son oral
e intravenoso.
Los compuestos descritos aquí pueden
administrarse solos o en combinación con adyuvantes que mejoran la
estabilidad de los inhibidores, facilitan la administración de
composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas
realizaciones, proporcionan una disolución o dispersión
incrementada, incrementan la actividad inhibidora, proporcionan
terapia adyuvante, y similares, incluyendo otros ingredientes
activos. Ventajosamente, tales terapias de combinación utilizan
dosificaciones inferiores de las sustancias terapéuticas
convencionales, evitando así posible toxicidad y efectos
secundarios adversos producidos cuando esos agentes se usan como
monoterapias. Los compuestos de la invención pueden combinarse
típicamente con las sustancias terapéuticas convencionales u otros
adyuvantes como una sola composición farmacéutica. Ventajosamente,
los compuestos pueden administrarse juntos en una forma de
dosificación simple. En algunas realizaciones, las composiciones
farmacéuticas que comprenden tales combinaciones de compuestos
contienen al menos aproximadamente 5%, pero más preferiblemente al
menos aproximadamente 20%, de un compuesto de fórmula (I) (p/p) o
una de sus combinaciones. El porcentaje (p/p) óptimo de un
compuesto de la invención puede variar y está dentro de los límites
de los expertos en la especialidad. Alternativamente, los
compuestos pueden administrarse separadamente (en serie o en
paralelo). La dosificación separada permite una mayor flexibilidad
en el régimen de dosificación.
Según se menciona anteriormente, las formas de
dosificación de los compuestos descritos anteriormente incluyen
portadores y adyuvantes farmacéuticamente aceptables conocidos por
los expertos normales en la especialidad. Estos portadores y
adyuvantes incluyen, por ejemplo, intercambiadores iónicos, alúmina,
estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, sustancias
tamponadoras, agua, sales o electrolitos y sustancias basadas en
celulosa. Formas de dosificación preferidas incluyen una tableta,
una cápsula, una capsulilla, un líquido, una solución, una
suspensión, una emulsión, grageas, un jarabe, un polvo
reconstituible, un gránulo, un supositorio y un parche
transdérmico. Se conocen métodos para preparar tales formas de
dosificación (véase, por ejemplo, H.C. Ansel y N.G. Popovish,
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5ª
ed., Lea y Febiger (1990)). Los niveles y los requerimientos de
dosificación son bien conocidos en la especialidad y pueden
seleccionarse por el experto normal en la especialidad a partir de
métodos y técnicas disponibles adecuados para un paciente
particular. En algunas realizaciones, los niveles de dosificación
varían de aproximadamente 1-1000 mg/dosis para un
paciente de 70 kg. Aunque una dosis al día puede ser suficiente,
pueden administrarse hasta 5 dosis al día. Para dosis orales,
pueden requerirse hasta 2000 mg/día. Como apreciará el experto,
pueden requerirse dosis inferiores o superiores dependiendo de
factores particulares. Por ejemplo, una dosificación y regímenes de
tratamiento específicos dependerán de factores tales como el perfil
de salud general del paciente, la gravedad y el transcurso de la
enfermedad del paciente o la disposición a ella y el juicio del
médico que trata.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió EDC (1,1 g) a una solución de ácido
2-cloronicotínico (0,78 g) en acetonitrilo (25 ml)
enfriado sobre hielo. Después de 10 minutos, se añadió la anilina I
(1,0 g). La mezcla se agitó sobre hielo durante 1 hora y a
continuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente. El
producto sólido II se recogió mediante filtración (1,2 g).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de II (0,1 g) y
5-aminopentanol (0,047 g) en dioxano (2 ml) se
calentó a 120ºC en un tubo sellado, durante la noche. La mezcla se
enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó,
se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en
capa preparativa daba III como un sólido (0,05 g), pf
95-96ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de II (0,1 g) y bencilamina (1,5 ml)
se calentó en un tubo sellado a 120ºC durante la noche. La mezcla
se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua, se
filtró en seco y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel
de sílice daba IV (0,06 g), pf 183-184ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de II (0,1 g) y aminoetilmorfolina
(0,059 g) en dioxano (2 ml) se calentó a 120ºC en un tubo sellado,
durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó
con agua, se secó, se filtró y se evaporó. La cromatografía del
residuo sobre gel de sílice daba V (0,045 g), pf
85-87ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió diisopropiletilamina (0,18 ml) seguida
por cloruro de 4-morfolinocarbonilo (0,11 ml) a una
solución de VI (0,3 g) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se diluyó
con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó, se filtró y se
evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice daba VII
(0,8 g), pf 185-186ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió EDC (0,27 g) a una solución de ácido
2-tiometilnicotínico (0,217 g) en acetonitrilo
enfriado sobre hielo. Después de 10 minutos, se añadió I (0,30 g)
junto con DMAP (cantidad catalítica). La mezcla se agitó sobre
hielo durante 1 hora y a continuación se dejó agitar a temperatura
ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con agua, se filtró en seco y se evaporó para dar
(VIII).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido
m-cloroperbenzoico (0,043 g) a una solución de VIII
(0,09 g) en cloruro de metileno (7 ml) enfriado sobre hielo.
Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se lavó con bicarbonato
sódico acuoso, se secó, se filtró y se evaporó. La purificación
mediante cromatografía en capa preparativa daba (IX) (0,017 g), pf
243-244ºC.
Los compuestos con R_{8} = NH_{2} o mono- o
di-alquilamino pueden prepararse mediante los
métodos descritos posteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Un pirazol 3,5-disustituido
puede hacerse reaccionar con dinitrobenceno sustituido en la
posición 4 con un grupo de salida tal como halógeno en presencia de
una base. Los nitrofenilpirazoles producidos mediante cualquier
método podrían reducirse a continuación en diaminofenilpirazoles
usando un agente reductor tal como SnCl_{2} o hidrógeno o una
fuente de hidrógeno tal como formiato amónico en presencia de un
catalizador tal como paladio. El diaminocompuesto podría
convertirse a continuación en compuestos de Fórmula I (R_{8} =
NH_{2} o mono- o di-alquilamino) mediante métodos
descritos previamente.
Alternativamente, un compuesto de Fórmula I
(donde R_{8} = H) puede hacerse reaccionar con un reactivo
nitrante tal como tetrafluoroborato de nitronio para proporcionar
el producto intermedio nitrado mostrado anteriormente. La reducción
del grupo nitro usando un agente reductor tal como SnCl_{2} o
hidrógeno o una fuente de hidrógeno tal como formiato amónico, en
presencia de un catalizador tal como paladio, proporciona a
continuación los compuestos de Fórmula I/Ia donde R_{8} =
NH_{2}. La alquilación del NH_{2} mediante métodos conocidos en
la especialidad proporciona compuestos con R_{8} = mono-,
di-alquilamina. Por ejemplo, el tratamiento con
formaldehído y ácido fórmico da como resultado R_{8} =
NMe_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió tetrafluoroborato de nitronio (0,575
g) en dos porciones durante 10 minutos a una solución de X (0,65 g)
en acetonitrilo (10 ml) y cloruro de metileno (3 ml) enfriados sobre
hielo. Después de 10 minutos, la reacción se extinguió mediante la
adición de bicarbonato sódico acuoso saturado. Se añadió acetato de
etilo y la fase orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y se
evaporó. La cristalización del producto en etanol/cloruro de
metileno daba XI (0,597 g).
Se añadió una solución de cloruro estannoso
(0,73 g) en HCl concentrado (5 ml) a una solución de XI (0,22 g) en
ácido acético (10 ml). Se añadió ácido acético adicional (5 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla
se neutralizó con KOH acuoso y se extrajo con cloruro de metileno.
La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó para dar XII (0,18
g), pf 201-203ºC.
Realizaciones preferidas de la invención
incluyen métodos para usar inhibidores particulares que se ha
encontrado que son sorprendentemente eficaces para inhibir la
enzima sEH. Métodos empleados para seleccionar tales inhibidores
incluyen el ensayo de polarización de fluorescencia resumido
posteriormente y se describen en la solicitud provisional de EE.UU.
Nº de serie 60/282.575.
Etapa
uno
Deben medirse en primer lugar las longitudes de
onda para la excitación y la emisión máxima de la sonda
fluorescente. Un ejemplo de tal sonda es un compuesto (4) que se
muestra en el documento US 60/282.575, donde estos valores son 529
nm y 565 nm, respectivamente. Estos valores de la longitud de onda
de fluorescencia se midieron en un fluorímetro
SLM-8100 con la sonda disuelta en un tampón de
ensayo (TES 20 mM, pH 7,0, NaCl 200 mM, CHAPS al 0,05% (p/v), DTT 2
mM).
La afinidad de la sonda para sEH se determinó a
continuación en un experimento de valoración. El valor de la
polarización de fluorescencia del compuesto 4 en tampón de ensayo se
midió en un fluorímetro SLM-8100 usando los valores
máximos de excitación y emisión descritos anteriormente. Se
añadieron partes alícuotas de sEH y la polarización de
fluorescencia se midió después de cada adición hasta que no se
observaba más cambio en el valor de la polarización. Se usó un
análisis por regresión de mínimos cuadrados no lineal para calcular
la constante de disociación del compuesto 4 a partir de los valores
de polarización obtenidos para la unión de sEH al compuesto 4. La
Figura 1 muestra los resultados de este experimento de
valoración.
Etapa
dos
Para rastrear un gran número de compuestos, el
ensayo se realizó usando un formato de placa de 96 pocillos. Un
ejemplo de tal placa es la placa de 96 pocillos negra de fondo en U
de baja unión a proteínas (Nº 7005) Dynex Microfluor 1. La placa se
dispone creando en primer lugar un complejo entre sEH humana
recombinante y una sonda fluorescente que se une al sitio activo de
sEH. En este ejemplo, el complejo entre el compuesto 4 y sEH se
preformó en tampón de ensayo (TES 20 mM, pH 7,0, NaCl 200 mM, CHAPS
al 0,05% (p/v), TCEP 1 mM). Las concentraciones de sEH y compuesto
4 en esta solución se ajustaron de modo que la concentración final
en el ensayo fuera sEH 10 nM y compuesto 4 2,5 nM. Los compuestos de
prueba se diluyeron a continuación en serie en tampón de ensayo, a
través de una placa de 96 pocillos. El complejo de
sEH-sonda preformado se añadió a continuación a
todos los pocillos y se incubó durante 15 minutos a temperatura
ambiente. La polarización de fluorescencia se midió a continuación
usando un lector de placas de polarización de fluorescencia graduado
a las longitudes de onda apropiadas para el marcador fluorescente
sobre la sonda fluorescente (4). En este ejemplo, se dispuso un LJL
Analyst para leer la polarización de fluorescencia de rodamina (Ex
530 nM, Em 580 nM). Se usó análisis por regresión de mínimos
cuadrados no lineal para calcular las constantes de disociación
para los compuestos de prueba que se unen a sEH a partir de los
valores de polarización para la sonda que se une a sEH en presencia
de los compuestos de prueba.
Los resultados que muestran una disminución en
la polarización de fluorescencia del complejo de
sonda-sEH en presencia del compuesto de prueba son
una evidencia de que este compuesto de prueba es un inhibidor
competitivo de epóxido hidrolasa soluble que compite con la sonda
fluorescente con respecto a la unión al sitio activo de sEH.
Claims (6)
1. Uso de un compuesto de Fórmula I:
en la
que:
R_{1} y R_{3} son iguales o diferentes y
cada uno es CF_{3}, halógeno, CN, alquilo o alquilo ramificado
C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o
alquenilo ramificado C_{3-8}, alquinilo
C_{2-8} o alquinilo ramificado
C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}
opcionalmente sustituido con OH, CN o metoxi, alquiloxi
C_{1-8},
alquiloxi(C_{1-4})-alquilo(C_{-1-4}),
alquil(C_{1-8})-tio,
alquil(C_{1-4})-tio-alquilo(C_{1-4}),
dialquil(C_{1-8})-amino,
dialquil(C_{1-4})-amino-alquilo(C_{1-4}),
CO_{2}R_{5} donde R_{5} es alquilo C_{1-4}
o alquenilo C_{2-4} opcionalmente sustituido con
carbociclilo o heterociclilo, arilo; o R_{1} y R_{3} son
heterociclilo conectado al pirazol en cualquier posición que forme
un enlace estable opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, CN,
(CH_{3})_{2}N, CO_{2}CH_{3}, alquiloxi, arilo,
heterociclilo o R_{5};
R_{2} es H, halógeno o metilo;
L es -NHC(O)-, -NHC(O)O-,
-NHC(O)C(O)-, -NHC(S)-, -NH-,
-NHC(O)NH, NHC(S)NH, NHCH_{2},
-NHCH(R_{6})-, donde R_{6} es H, CN o alquilo
C_{1-3},
R_{4} es alquilo C_{1-8},
alquiloxi C_{1-8},
alquil(C_{1-8})-tio, alquil
(C_{1-8})-amino,
alquiloxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}),
alquil(C_{1-4})-tio-alquilo(C_{1-4}),
alquil(C_{1-4})-amino-alquilo(C_{1-4}),
dialquil(C_{1-4})-amino-alquilo(C_{1-4}),
carbociclilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con
uno o más halógeno, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}NH_{2}, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o R_{7}, donde R_{7} es fenilo,
heterociclilo, cicloalquilo C_{3-6}, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquiloxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}),
alquiloxi (C_{1-4}),
alquil(C_{1-5})-amino,
alquil(C_{1-6})-tio-alquilo(C_{1-6}),
alquil(C_{1-6})-sulfinil-alquilo(C_{1-6})
o
alquil(C_{1-6})-sulfonil-alquilo(C_{1-6}),
cada R_{7} a su vez está opcionalmente sustituido con halógeno,
OH, alquiloxi, CN, COO-alquilo(inferior),
-CONH-alquilo(inferior), -CON(alquilo
inferior)_{2}, dialquilamino, fenilo o heterociclilo;
R_{8} es H o NH_{2};
o sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que cuando R_{3} sea
alquilo o CF_{3} y R_{4} sea piridilo, entonces el piridilo
esté sustituido, excepto que los sustituyentes sobre el piridilo no
pueden ser halógeno;
y con la condición de que se excluyen los
siguientes compuestos
N-[4-(5-etil-3-piridin-3-il-pirazol-1-il)-fenil]-nicotin-amida;
N-[4-(5-etil-3-piridinil-3-il-pirazol-1-il)fenil]-1-metilindol-2-carboxamida;
4-(3-cianopropoxi)-N-[4-(5-ciano-3-piridin-3-il-pirazol-1-il)fenil]benzamida
y
N-[4-(5-ciano-3-piridin-3-il-pirazol-1-il)fenil]-4-(3-[1,3]dioxolan-2-il-propoxi)benzamida,
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad cardiovascular, que implica una
disfunción endotelial, caracterizado porque la enfermedad
cardiovascular se elige de síndrome de resistencia a la insulina,
hipertensión, angina, isquemia, apoplejía isquémica, enfermedad de
Raynaud y enfermedad renal.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, y
en el que:
en la fórmula (I):
R_{1} es alquilo o alquilo ramificado
C_{1-8}, alquenilo o alquenilo ramificado
C_{3-8}, alquinilo o alquinilo ramificado
C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8},
alquiloxi(C_{1-3})-alquilo(C_{1-3}),
alquiloxi(C_{1-5}),
alquil(C_{1-3})-tio-alquilo(C_{1-3}),
alquil(C_{1-5})-tio,
CF_{3}, heterociclilo seleccionado de tetrahidrofuranilo,
piridilo, furanilo o tiazolilo o arilo opcionalmente sustituido con
halógeno, alquilo C_{1-4}, CN, alquiloxi o
(CH_{3})_{2}N;
R_{2} es H;
R_{3} es halógeno, metilo, etilo, CF_{3},
CN, ciclopropilo, vinilo, SCH_{3}, metoxi, heterociclilo
seleccionado de tetrahidrofuranilo, piridilo, furanilo o tiazolilo
o arilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo
C_{1-4}, CN, metoxi o
(CH_{3})_{2}N;
L es -NHC(O)-, -NH-, -NHCH_{2}-,
-NHC(O)NH, y
R_{4} es alquilo C_{1-6},
carbociclilo o heterociclilo seleccionado de piridilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzpirazolilo,
benzotiofuranilo, benzotiazolilo, quinazolinilo e indazolilo, cada
uno opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, -CN, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -NO_{2}, SO_{2}NH_{2} o
R_{7}, donde R_{7} es alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6},
alquiloxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}),
alquiloxi C_{1-4},
alquil(C_{1-5})-amino o
alquil(C_{1-6})-tio-alquilo(C_{1-6}),
cada uno opcionalmente sustituido con OH, CN,
-COO-alquilo(inferior),
-CONH-alquilo(inferior), -CON(alquilo
inferior)_{2}, dialquilamino, fenilo o heterociclilo según
se describen previamente aquí en este párrafo; y
R_{8} es H o NH_{2}.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, y
en el que:
en la fórmula (I)
R_{1} es etilo, isopropilo,
n-propilo, t-butilo, ciclopentilo,
CF_{3}, etoxi, CH_{3}OCH_{2}-, 2- ó
3-tetrahidrofuranilo, 2-, 3- ó
4-piridilo, 2-furanilo o
2-tiazolilo;
R_{3} es CN, CF_{3}, Cl, metilo, etilo,
SCH_{3}, ciclopropilo, vinilo o 2-furanilo;
L es -NHC(O)-,
y
R_{4} es un fenilo o piridilo, cada uno
opcionalmente sustituido con uno a tres halógeno, -CN, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o R_{7}, donde R_{7} es alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquiloxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}),
alquiloxi C_{1-4},
alquil(C_{1-5})-amino, cada
uno opcionalmente sustituido con halógeno, OH, CN,
COO-alquilo(inferior),
-CONH-alquilo(inferior),
-CON(alquilo inferior)_{2}, dialquilamino, fenilo,
morfolinilo o piridilo.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, y
en el que:
en la fórmula (I):
R_{1} es isopropilo, CF_{3},
3-piridilo o 4-piridilo;
R_{2} es H;
R_{3} es CN, CF_{3}, Cl, metilo, SCH_{3} o
etilo;
y
R_{4} es un fenilo o piridilo, cada uno
opcionalmente sustituido con uno o a tres grupos seleccionados de
halógeno, -CN, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o
R_{7}, donde R_{7} es alquilo C_{1-6},
alquiloxi C_{1-4},
alquil(C_{1-5})-amino, cada
uno opcionalmente sustituido con OH, CN,
COO-alquilo(inferior),
-CONH-alquilo(inferior), -CON(alquilo
inferior)_{2}, dialquilamino, fenilo, morfolinilo o
piridilo.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el compuesto se elige de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sus sales farmacéuticamente
aceptables, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad cardiovascular, que implica una
disfunción endotelial, caracterizado porque la enfermedad
cardiovascular se elige de síndrome de resistencia a la insulina,
hipertensión, angina, isquemia, apoplejía isquémica, enfermedad de
Raynaud y enfermedad
renal.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en
el que el compuesto se elige de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sus sales o ésteres
farmacéuticamente
aceptables.
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