DE60222264T2 - Phenylpyrazolderivate als seh-inhibitoren - Google Patents

Phenylpyrazolderivate als seh-inhibitoren Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung richtet sich auf die Verwendung von löslichen Epoxidhydrolase(sEH)Inhibitoren für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, die eine endotheliale Dysfunktion einschließen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Epoxidhydrolasen sind eine Gruppe von Enzymen, die in der Natur allgegenwärtig sind und in Spezies, die von Pflanzen bis zu Säugern reichen, nachgewiesen wurden. Diese Enzyme stehen funktionell in Zusammenhang, derart dass sie sämtlich die Addition von Wasser an Epoxid katalysieren, was in einem Diol resultiert. Epoxidhydrolasen sind wichtige metabolisierende Enzyme in lebenden Systemen. Epoxide sind reaktive Spezies und, wenn einmal gebildet, dazu in der Lage, nukleophile Addition einzugehen. Epoxide werden häufig als Zwischenprodukte in metabolischen Pfaden von Xenobiotika gefunden. Somit werden im Verfahren des Metabolismus von Xenobiotika reaktive Spezies gebildet, die in der Lage sind, sich an biologische Nukleophile zu addieren. Epoxidhydrolasen sind daher wichtige Enzyme für die Detoxifizierung von Epoxiden durch Umwandlung in ihre entsprechend nicht reaktiven Diole.
  • In Säugern wurden mehrere Typen von Epoxidhydrolasen charakterisiert, einschließlich löslicher Epoxidhydrolase (sEH), ebenfalls bezeichnet als zytosolische Epoxidhydrolase, Cholesterinepoxidhydrolase, LTA4-Hydrolase, Hepoxilinhydrolase und mikrosomale Epoxidhydrolase (Fretland and Omiecinski, Chemico-Biological Interactions, 129: 41–59 (2000)). Epoxidhydrolasen wurden in sämtlichen in Wirbeltieren untersuchten Geweben gefunden, einschließlich Herz, Niere und Leber (Vogel, et al., Eur J. Biochemistry, 126: 425–431 (1982); Schladt et al., Biochem. Pharmacol., 35: 3309–3316 (1986)). Epoxidhydrolasen wurden ebenfalls in menschlichen Blutkomponenten, einschließlich Lymphozyten (z.B. T-Lymphozyten), Monozyten, Erythrozyten, Plättchen und Plasma festgestellt. Im Blut war der meiste Anteil des sEH in den Lymphozyten vorhanden (Seidegard et al., Cancer Research, 44: 3654–3660 (1984)).
  • Die Epoxidhydrolasen unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Spezifizität betreffend die Epoxidsubstrate. Beispielsweise ist sEH für alipathische Epoxide, wie Epoxidfettsäuren, selektiv, während mikrosomale Epoxidhydrolase (mEH) für cyclische und Arenoxide selektiver ist. Die grundlegend bekannten physiologischen Substrate von sEH sind vier regioisomere cis-Epoxide von Arachidonsäure, bekannt als Epoxyeicosatrienonsäuren oder EETs. Diese sind 5,6-, 8,9-, 11,12- und 14,15-Epoxyicosatrienonsäure. Auch bekannt als Substrate sind Epoxide von Linolsäure, bekannt als Leukotoxin oder Isoleukotoxin. Sowohl die EETs als auch die Leukotoxine werden durch Mitglieder der Cytochrom-P450-Monooxygenase-Familie erzeugt (Capdevila, et al., J. Lipid Res., 41: 163–181 (2000)).
  • Die verschiedenen EETs scheinen als chemische Mediatoren zu fungieren, die sowohl in autokrinen als auch parakrinen Rollen agieren können. EETs scheint dazu in der Lage zu sein, als endothelial abgeleiteter hyperpolarisierender Faktor (EDHF) in verschiedenen vaskulären Betten, aufgrund seiner Fähigkeit, bei den Membranen der vaskulären glatten Muskelzellen Hyperpolarisation mit resultierender Vasodilation zu bewirken, zu fungieren (Weintraub, et al., Circ. Res., 81: 258–267 (1997)). EDHF wird aus Arachidonsäure durch verschiedene cytochrome P450-Enzyme in Endothelialzellen, in der Nähe des vaskulären glatten Muskels, synthetisiert (Quilley, et al., Brit. Pharm., 54: 1059 (1997)); Quilley und McGiff, TIPS, 21: 121–124 (2000)); Fleming und Busse, Nephrol. Dial. Transplant, 13: 2721–2723 (1998)). In vaskulären glatten Muskelzellen verursachen EETs Signalisierungspfade, die zur Aktivierung von
    Figure 00020001
    -Kanälen (große Ca2+ aktivierte Kaliumkanäle) und zur Inhibierung von L-Typ Ca2+-Kanälen führt. Dies resultiert in der Hyperpolarisation des Membranpotentials, der Inhibierung des Ca2+-Eindringens und Relaxation (Li et al., Circ. Res., 85: 349–356 (1999)). Von endothelabhängiger Vasodilatation wurde gezeigt, dass sie bei verschiedenen Formen von experimentellem Bluthochdruck genau so wie Bluthochdruck beim Menschen beeinträchtigt wird (Lind, et al., Blood Pressure, 9: 4–15 (2000)). Gestörte endothelialabhängige Vasorelaxation ist ebenfalls ein charakteristisches Merkmal des Syndroms, das als endotheliale Dysfunktion bekannt ist (Goligorsky, et al., Hypertension, 37 [Teil 2]: 744–748 (2001)). Endotheliale Dysfunktion spielt bei einer großen Anzahl von pathologischen Zuständen eine signifikante Rolle, einschließlich Diabetes Typ 1 und Typ 2, Insu linresistenzsyndrom, Hypertonie, Arteriosklerose, koronarer Arterienerkrankung, Angina, Ischämie, ischämischem Schlaganfall, Raynauds Krankheit und Nierenleiden. Daher ist es wahrscheinlich, dass die Vergrößerung der EET-Konzentration einen günstigen therapeutischen Effekt bei Patienten haben würde, wo endotheliale Dysfunktion eine ursächliche Rolle spielt. Andere Effekte von EETs, die den Bluthochdruck beeinflussen können, haben Effekte auf die Nierenfunktion. Die Pegel verschiedener EETs und ihrer Hydrolyseprodukte, den DHETs, erhöhen sich signifikant sowohl in den Nieren spontan hypertensiver Ratten (SHR) (Yu, et al., Circ. Res. 87: 992–998 (2000)) und in Frauen, die unter Bluthochdruck, ausgelöst durch die Schwangerschaft, leiden (Catella, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87: 5893–5897 (1990)). Im spontan hypertensiven Rattenmodell wurde gefunden, dass sowohl Cytochrom P450- als auch sEH-Aktivitäten erhöht waren (Yu et al., Molecular Pharmacology, 2000, 57, 1011–1020). Von der Zugabe eines bekannten sEH-Inhibitors wurde gezeigt, dass dieser den Blutdruck auf normale Niveaus absenkt. Schließlich zeigten männliche lösliche Epoxidhydrolase-Null-Mäuse einen Phänotyp, der durch geringeren Blutdruck als ihre Wildtyp-Gegenparte charakterisiert ist (Sinai, et al., J. Biol. Chem., 275: 40504–40510 (2000)).
  • Von EETs, speziell 11,12-EET, wurde gezeigt, dass es antiinflammatorische Eigenschaften zeigt (Node, et al., Science, 285: 1276–1279 (1999); Campbell, TIPS, 21: 125–127 (2000); Zeldin and Liao, TIPS, 21: 127–128 (2000)). Node et al. haben gezeigt, dass 11,12-EET die Expression von Cytokin-induzierten Endothelialzell-Adhäsionsmolekülen, speziell VCAM-1, absenken. Sie haben weiterhin gezeigt, dass die EETs der Leukozytadhäsion an der Gefäßwand vorbeugen, und dass der verantwortliche Mechanismus die Inhibierung von NF-κB- und I-κB-Kinase einbezieht. Vaskuläre Inflammation spielt in der endothelialen Dysfunktion eine Rolle (Kessler, et al., Circulation, 99: 1878–1884 (1999)). Daher sollte die Fähigkeit der EETs, den NF-κB-Pfad zu inhibieren, ebenfalls helfen, diesen Zustand zu verbessern.
  • Zusätzlich zu dem physiologischen Effekt einiger Substrate von sEH (EETs, oben erwähnt), können einige Diole, das heißt DHETs, erzeugt durch sEH, potente biologische Effekte aufweisen. Beispielsweise erzeugt der sEH-Metabolismus von Epoxiden, erzeugt aus Linolsäure (Leukotoxin und Isoleukotoxin), Leukotoxin- und Isoleukotoxindiole (Greene, et al., Arch. Biochem. Biophys. 376(2): 420–432 (2000)). Von diesen Diolen wurde gezeigt, dass sie gegenüber gezüchteten Ratten-Alveolarepithelialzellen toxisch sind, die intrazellularen Calciumspiegel erhöhen, die intrazellulare Zellverbindungspermeabilität erhöhen und den Verlust an epithelialer Integrität unterstützen (Moghaddam et al., Nature Medicine, 3: 562–566 (1997)). Daher könnten diese Diole zur Ätiologie von Erkrankungen, wie dem Adult Respiratory Distress Syndrome, beitragen, wo gezeigt wurde, dass Lungenleukotoxinniveaus erhöht sind (Ishizaki, et al., Pulm. Pharm.& Therap., 12: 145–155 (1999)). Hammock et al. haben die Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen, insbesondere dem Adult Respiratory Distress Syndrom und anderen akuten inflammatorischen Zuständen, vermittelt durch Lipidmetabolite, durch die Verabreichung von Inhibitoren von Epoxidhydrolase offenbart ( WO 98/06261 ; US-Patent Nr. 5,955,496 ).
  • Eine Anzahl von Klassen von sEH-Inhibitoren wurde identifiziert. Hierzu gehören Chalconoxidderivate (Miyamoto, et al., Arch. Biochem. Biophys., 254: 203–213 (1987)) und verschiedene trans-3-Phenylglycidole (Dietze, et al., Biochem. Pharm. 42: 1163–1175 (1991); Dietze, et al., Corp. Biochem. Physiol. B, 104: 309–314 (1993)).
  • Jüngst haben Hammock et al. bestimmte biologisch stabile Inhibitoren von sEH zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen zur Verwendung bei der Affinitätsseparation von Epoxidhydrolasen und in landwirtschaftlichen Anwendungen offenbart ( US-Patent Nr. 6,150,415 ). Das Hammock '415-Patent beschreibt ebenfalls allgemein, dass die offenbarten Pharmakophore verwendet werden können, um an der katalytischen Stelle, zum Beispiel Alkylierungsmittel oder Michaelakzeptoren, eine reaktive Funktionalität bereitzustellen, und dass diese reaktiven Funktionalitäten verwendet werden können, um der enzymatisch aktiven Stelle für eine Enzymdetektion Fluoreszenz- oder Affinitätsmarkierungen bereitzustellen (Spalte 4, Zeile 66 bis Spalte 5, Zeile 5). Bestimmte Harnstoff- und Carbamatinhibitoren von sEH wurden ebenfalls in der Literatur beschrieben (Morisseau et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 96: 8849–8854 (1999); Argiriadi et al., J. Biol. Chem., 275 (20) 15265–15270 (2000); Nakagawa et al., Bioorg. Med. Chem., 8: 2663–2673 (2000)).
  • Die WO 99/62885 (A1) offenbart 1-(4-Aminophenyl)pyrazole mit antiinflammatorischer Aktivität, resultierend aus ihrer Fähigkeit, die IL-2-Produktion in T-Lymphozyten zu inhibieren, jedoch werden darin weder Verbindungen offenbart noch nahe gelegt, die effektive Inhibitoren von sEH darstellen. Die WO 00/23060 offenbart ein Verfahren zur Behandlung immunologischer Störungen, vermittelt durch T-Lymphozyten durch Verabreichung eines Inhibitors von sEH. Mehrere 1-(4-Aminophenyl)pyrazole werden als Beispiel von Inhibitoren von sEH angegeben.
  • Die WO 99/51580 offenbart mehrere Pyrazolderivate, die zur Behandlung von Erkrankungen verwendbar sind, die durch Interleukin-2-, Interleukin-4- oder Interleukin-5-Produktionsinhibitoren verhindert oder verbessert werden.
  • Wie in der obigen Diskussion ausgeführt, sind Inhibitoren von sEH daher bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, wie endothelialer Dysfunktion, nützlich, entweder durch Verhinderung des Abbaus von sEH-Substraten, die nützliche Effekte aufweisen, oder durch Verhinderung der Bildung von Metaboliten, die nachteilige Effekte haben. Weitere Untersuchungen durch die Erfinder haben gezeigt, dass die Inhibierung der IL-2 Produktion und Inhibierung von sEH getrennte Aktivitäten mit divergenter Struktur-Aktivitäts-Beziehung darstellen. Neue Ausführungsformen von 1-(4-Aminophenyl)pyrazolen, die für die Inhibierung von sEH potent und selektiv sind, werden hier offenbart.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist daher ein Ziel der Erfindung, die Verwendung einer Verbindung der Formel I bereitzustellen:
    Figure 00050001
    worin:
    R1 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen: CF3, Halogen, CN, C1-8-Alkyl oder verzweigtes Alkyl, C2-8-Alkenyl oder verzweigtes C3-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl oder verzweigtes C3-8-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, CN oder Methoxy, C1-8-Alkyloxy, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-8-Alkylthio, C1-4-Alkylthio-C1-4-alkyl, C1-8-Dialkylamino, C1-4-Dialkylaminoalkyl, CO2R5, worin R5 darstellt: C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Carbocyclyl oder Heterocyclyl, Aryl oder R1 und R3 sind Heterocyclyl, in irgendeiner Position, die eine stabile Bindung ausbildet, mit dem Pyrazol verbunden, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, CN, (CH3)2N, CO2CH3, Alkyloxy, Aryl, Heterocyc lyl oder R5;
    R2 H, Halogen oder Methyl darstellt;
    L -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -NHC(O)C(O)-, -NHC(S)-, -NH-, -NHC(O)NH, NHC(S)NH, NHCH2, -NHCH(R6)- darstellt, wobei R6 H, CN oder C1-3-Alkyl darstellt,
    R4 darstellt: C1-8-Alkyl, C1-8-Alkyloxy, C1-8-Alkylthio, C1-8-Alkylamino, C1-4-Alkyloxyalkyl, C1-4-Alkylthioalkyl, C1-4-Alkylaminoalkyl, C1-4-Dialkylaminoalkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehr Halogen, -CN, -NO2, SO2NH2-Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder R7, wobei R7 Phenyl, Heterocyclyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkyloxyalkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-5-Alkylamino, C1-6-Alkylthioalkyl, C1-6-Alkylsulfinylalkyl oder C1-6-Alkylsulfonylalkyl darstellt, wobei jedes R7 wieder gegebenenfalls mit Halogen, OH, Alkyloxy, CN, COO-Niederalkyl, -CONH-Niederalkyl, -CON(Niederalkyl)2, Dialkylamino, Phenyl oder Heterocylyl substituiert ist;
    R8 H oder NH2 darstellt;
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon;
    mit der Maßgabe, dass, wenn R3 Alkyl oder CF3 und R4 Pyridyl ist, dann ist das Pyridyl substituiert, ausgenommen dass die Substituenten am Pyridyl kein Halogen sein können;
    und mit der Maßgabe, dass die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind: N-[4-(5-Ethyl-3-pyridin-3-yl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-nicotinamid; N-[4-(5-Ethyl-3-pyridin-3-yl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-1-methylindol-2-carboxamid; 4-(3-Cyanopropoxy)-N-[4-(5-cyano-3-pyridin-3-yl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-benzamid; und N-[4-(5-Cyano-3-pyridin-3-yl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-4-(3-[1,3]dioxolan-2-yl-propoxy)-benzamid,
    zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer kardiovaskulären Erkrankung, die eine endotheliale Dysfunktion einschließt.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung umfassen:
    Die Verwendung wie beschrieben in der breitest gefassten obigen Ausführungsform und worin:
    in Formel (I):
    R1 C1-8-Alkyl oder verzweigtes Alkyl, C3-8-Alkenyl oder verzweigtes Alkenyl, C3-8-Alkinyl oder verzweigtes Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-3-Alkyloxy-C1-3-alkyl, C1-5-Alkyloxy, C1-3-Alkylthio-C1-3-alkyl, C1-5-Alkylthio, CF3, Heterocyclyl, ausgewählt aus Tetrahydrofuranyl, Pyridyl, Furanyl oder Thiazolyl, oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkyl, CN, Alkyloxy oder (CH3)2N, darstellt;
    R2 H darstellt;
    R3 Halogen, Methyl, Ethyl, CF3, CN, Cyclopropyl, Vinyl, SCH3, Methoxy, Heterocyclyl, ausgewählt aus Tetrahydrofuranyl, Pyridyl, Furanyl oder Thiazolyl, oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkyl, CN, Methoxy oder (CH3)2N, darstellt;
    L -NHC(O)-, -NH-, NHCH2, -NHC(O)NH darstellt, und
    R4 darstellt: C1-6-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzpyrazolyl, Benzothiofuranyl, Benzothiazolyl, Chinazolinyl und Indazolyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehr Halogen, -CN, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, -NO2, SO2NH2 oder R7, wobei R7 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkyloxyalkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-5-Alkylamino oder C1-6-Alkylthioalkyl darstellt, wobei jedes gegebenenfalls mit OH, CN, -COO-Niederalkyl, -CONH-Niederalkyl, -CON(Niederalkyl)2, Dialkylamino, Phenyl oder Heterocylyl substituiert ist, wie oben in diesem Abschnitt beschrieben; und
    R8 H oder NH2 darstellt.
  • In einer weiteren Ausführungsform wird die Verwendung wie in der unmittelbar obigen Ausführungsform beschrieben bereitgestellt und worin:
    in der Formel (I):
    R1 Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, t-Butyl, Cyclopentyl, CF3, Ethoxy, CH3OCH2-, 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-Furanyl oder 2-Thiazolyl darstellt;
    R3 CN, CF3, Cl, Methyl, Ethyl, SCH3, Cyclopropyl, Vinyl oder 2-Furanyl darstellt;
    L -NHC(O)- darstellt; und
    R4 Phenyl oder Pyridyl darstellt, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Halogen, -CN, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder R7, wobei R7 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-5-Alkylamino, jedes gegebenenfalls substituiert mit Halogen, OH, CN, COO-Niederalkyl, -CONH-Niederalkyl, -CON(Niederalkyl)2, Dialkylamino, Phenyl, Morpholinyl oder Pyridyl, darstellt.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform wird die Verwendung wie beschrieben in der unmittelbar obigen Ausführungsform bereitgestellt und worin:
    in der Formel (I):
    R1 Isopropyl, CF3, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl darstellt;
    R2 H darstellt;
    R3 CN, CF3, Cl, Methyl, SCH3 oder Ethyl darstellt; und
    R4 Phenyl oder Pyridyl darstellt, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, ausgewählt aus Halogen, -CN, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder R7, wobei R7 C1-6-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-5-Alkylamino, jedes gegebenenfalls substituiert mit OH, CN, COO-Niederalkyl, -CONH-Niederalkyl, -CON(Niederalkyl)2, Dialkylamino, Phenyl, Morpholinyl oder Pyridyl, darstellt.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform wird die Verwendung einer Verbindung ausgewählt aus:
    Figure 00080001
    Figure 00090001
    Figure 00100001
    oder den pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer kardiovaskulären Erkrankung, die eine endotheliale Dysfunktion einschließt, bereitgestellt.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform wird die Verwendung einer Verbindung bereitgestellt, ausgewählt aus:
    Figure 00110001
    Figure 00120001
    oder den pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer kardiovaskulären Erkrankung, die eine endotheliale Dys funktion einschließt.
  • Jede der Verbindungen der Formeln I oder Ia, enthaltend ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome, kann als Racemat oder racemische Mischung, einzelne Enantiomere, diasteromere Mischungen und einzelne Diasteromere auftreten. Sämtliche derartige isomere Formen dieser Verbindungen sind ausdrücklich in der vorliegenden Erfindung umfasst. Jeder stereogene Kohlenstoff kann in der R- oder S-Konfiguration oder einer Kombination von Konfigurationen vorliegen.
  • Einige der Verbindungen der Formeln I oder Ia können in mehr als einer tautomeren Form vorliegen. Die Erfindung umfasst die Verwendung sämtlicher derartiger Tautomeren.
  • Die Verbindungen der Formeln I oder Ia sind nur jene, die als „chemisch stabil" angesehen werden, wie vom Fachmann im Stand der Technik geschätzt werden wird. Beispielsweise sind Verbindungen, die eine „baumelnde Valenz" oder ein „Carbanion" aufweisen würden, keine Verbindungen, die in den Verfahren der Erfindung verwendet werden sollen.
  • Sämtliche Begriffe, wie hier in dieser Beschreibung verwendet, sofern nicht anders angegeben, sollen in ihrer herkömmlichen Bedeutung, wie im Stand der Technik bekannt, verstanden werden. Sämtliche Alkyl-, Alkylen-, Alkenyl-, Alkenylen-, Alkinyl- und Alkinylengruppen sollen als C1-10, verzweigt oder nicht verzweigt, verstanden werden, sofern nicht anders angegeben. Andere noch spezifischere Definitionen sind wie folgt:
    Der Begriff „Metabolit" soll so verstanden werden, dass er jede der Verbindungen der Formel I oder Ia bedeutet, die in der Lage sind, enzymatisch oder chemisch hydroxyliert oder oxidiert zu werden, wie dies der Fachmann im Stand der Technik schätzen wird.
  • Der Begriff „Acyl", wenn allein oder in Kombination mit einer weiteren Gruppe verwendet, soll so verstanden werden, dass er eine R-(C=O)-Einheit bedeutet, worin R eine Alkylgruppe darstellt. Beispiele von R können sein: Ein gesättigtes oder ungesättigtes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-10-Alkyl. Der Begriff „Acyloxy" soll so verstanden werden, dass er eine R-CO2-Gruppe bedeutet, worin R wie in diesem Absatz definiert ist. Genauso soll „Acylthio" so verstanden werden, dass es eine R-C(O)-S-Gruppe bedeutet, worin R wie in diesem Absatz definiert ist. „Alkyloxy" soll verstanden werden als eine R-O-Gruppe, worin R wie in diesem Absatz definiert ist.
  • Der Begriff „Alkylen" soll verstanden werden als eine gesättigte zweiwertige C1-10-Kohlenwasserstoffkette, das heißt vorliegend als eine Brückengruppe zwischen zwei anderen Gruppen. Beispiele von Alkylengruppen umfassen -CH2- (Methylen); -CH2CH2- (Ethylen); -CH2CH2CH2-(Propylen) etc.
  • Der Begriff „Alkenylen" soll verstanden werden als eine zweiwertige C1-10-Kohlenwasserstoffkette mit ein oder mehreren Doppelbindungen in der Kette, das heißt im Allgemeinen als Brückengruppe zwischen zwei anderen Gruppen vorliegen. Beispiele von Alkenylengruppen umfassen -CH=CH- (Ethenylen); -CH=CHCH2- (1-Propenylen), -CH=CHCH2CH2- (1-Butenylen), CH2CH=CHCH2- (2-Butenylen) etc.
  • Der Begriff „Alkinylen" soll verstanden werden als eine zweiwertige C1-10-Kohlenwasserstoffkette mit ein oder mehreren Dreifachbindungen in der Kette, das heißt im Allgemeinen vorliegend als eine Brückengruppe zwischen zwei anderen Gruppen. Beispiele von Alkinylengruppen umfassen -C
    Figure 00130001
    C-; -C
    Figure 00130002
    CCH2-; -C
    Figure 00130003
    CCH2-CH2-; -CH2C
    Figure 00130004
    CCH2- etc.
  • Der Begriff „Aryl" soll verstanden werden als ein 6- bis 10-gliedriger aromatischer Carbocyclus; „Aryl" umfasst beispielsweise Phenyl und Naphthyl, andere Begriffe, umfassend „Aryl", haben dieselbe Definition für die Arylkomponente, Beispiele dieser Einheit umfassen: Arylalkyl, Aryloxy oder Arylthio.
  • Der Begriff „Cycloalkenyl" soll verstanden werden als eine C3-10-Cycloalkylgruppe, worin ein oder mehrere der Einfachbindungen im Cycloalkylring durch Doppelbindungen ersetzt werden.
  • Die Begriffe „Cycloalkylen" und „Cycloalkenylen" sollen verstanden werden als zweiwertige C4-10-Cycloalkyl- und C4-10-Cycloalkenylgruppen, das heißt im Allgemeinen vorliegend als Brückengruppen zwischen zwei anderen Gruppen.
  • Der Begriff „Halogen", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, soll verstanden werden als Brom, Chlor, Fluor oder Jod.
  • Der Begriff „Heteroaryl" bezieht sich auf einen stabilen 5- bis 8-gliedrigen (aber bevorzugt 5- oder 6-gliedrigen) monocyclischen oder 8- bis 11-gliedrigen bicyclischen aromatischen Heterocyclusrest. Jeder Heterocyclus besteht aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Der Heterocyclus kann an irgendein Atom des Cyclus gebunden sein, woraus die Bildung einer stabilen Struktur resultiert. Beispiele von „Heteroaryl"-Resten umfassen Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzpyrazolyl, Benzothiofuranyl, Benzothiazolyl, Chinazolinyl und Indazolyl, oder einem kondensierten Heteroaryl, wie Cyclopentenopyridin, Cyclohexanopyridin, Cyclopentanopyrimidin, Cyclohexanopyrimidin, Cyclopentanopyrazin, Cyclohexanopyrazin, Cyclopentanopyridazin, Cyclohexanopyridazin, Cyclopentanochinolin, Cyclohexanochinolin, Cyclopentanoisochinolin, Cyclohexanoisochinolin, Cyclopentanoindol, Cyclohexanoindol, Cyclopentanobenzimidazol, Cyclohexanobenzimidazol, Cyclopentanobenzoxazol, Cyclohexanobenzoxazol, Cyclopentanoimidazol, Cyclohexanoimidazol, Cyclopentanothiophen und Cyclohexanothiophen.
  • Der Begriff „Heterocyclus" bezieht sich auf einen stabilen 5- bis 8-gliedrigen (aber bevorzugt 5- oder 6-gliedrigen) monocyclischen oder 8- bis 11-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Rest, der entweder gesättigt oder ungesättigt und nichtaromatisch ist. Jeder Heterocyclus besteht aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Der Heterocyclus kann an die Hauptstruktur über jedes Atom des Cyclus gebunden sein, woraus die Bildung einer stabilen Struktur resultiert. Beispiele von „Heterocyclus"-Resten umfassen Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Piperazinyl, Indolinyl und 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl.
  • Wie hier verwendet und über die gesamte Beschreibung umfassen die Begriffe „Stickstoff" und „Schwefel" und ihre jeweiligen Elementsymbole jede oxydierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form jedes basischen Stickstoffs.
  • Das „C6-12 verbrückte carbocyclische Ringsystem, optional mit ein bis drei Doppelbindungen im Ringsystem" soll verstanden werden als irgendein carbocyclisches Ringsystem, enthaltend 6 bis 12 Kohlenstoffatome, und mit mindestens einer Kondensation vom Brückentyp im Ringsystem. Ein Beispiel ist ein carbocyclisches C6-10-Ringsystem, gegebenenfalls mit ein oder zwei Doppelbindungen im System. Beispiele eines derartigen Ringsystems sind Bicyclo[2.2.1]heptan und Adamantan.
  • Verfahren zur Herstellung sämtlicher hier beschriebener Verbindungen sind im Stand der Technik gut bekannte Verfahren und insbesondere jene beschrieben in der WO 99/62885 .
  • Damit diese Erfindung noch vollständiger verstanden werden kann, sind die nachfolgenden Beispiele beschrieben. Diese Beispiele dienen dem Zwecke der Veranschaulichung bevorzugter Ausführungsformen dieser Erfindung und sollen den Umfang der Erfindung in keiner Art und Weise beschränken.
  • Die folgenden Beispiele sind veranschaulichend und wie vom Fachmann im Stand der Technik erkannt wird, könnten spezielle Reagenzien oder Bedingungen für individuelle Verbindungen ohne unzumutbare Versuche, wenn nötig, modifiziert werden. Verwendete Ausgangsmaterialien im nachfolgenden Schema sind entweder kommerziell erhältlich oder können ohne Weiteres aus kommerziell erhältlichen Materialien durch den Fachmann im Stand der Technik hergestellt werden.
  • Verfahren der Verwendung
  • Die in der Erfindung eingesetzten Verbindungen verhindern die Zerstörung von sEH-Substraten, die nützliche Effekte aufweisen oder die Bildung von Metaboliten verhindern, die nachteilige Effekte aufweisen. Die Inhibierung von sEH ist ein attraktives Mittel zur Vorbeugung und Behandlung einer Vielzahl von kardiovaskulären Erkrankungen oder Zuständen, zum Beispiel endothelialer Dysfunktion. Somit sind die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung derartiger Zustände verwendbar. Diese um fassen Krankheiten, einschließlich aber nicht beschränkt auf: Diabetes Typ 1 und Typ 2, Insulinresistenzsyndrom, Hypertonie, Arteriosklerose, Koronararterienerkrankung, Angina, Ischämie, ischämischer Schlaganfall, Raynauds Krankheit und Nierenleiden.
  • Zur therapeutischen Verwendung können die Verbindungen in irgendeiner herkömmlichen Dosierungsform in irgendeiner herkömmlichen Art und Weise verabreicht werden. Verabreichungswege umfassen, sind aber nicht beschränkt, auf intravenös, intramuskulär, subkutan, intrasynovial, durch Infusion, sublingual, transdermal, oral, topisch oder durch Inhalation. Die bevorzugten Verabreichungswege sind oral und intravenös.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen können allein oder in Kombination mit Hilfsstoffen verabreicht werden, die die Stabilität der Inhibitoren verbessern, die Verabreichung von diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen in bestimmten Ausführungsformen erleichtern, erhöhte Löslichkeit oder Dispersion bereitstellen, die inhibitorische Aktivität vergrößern, Zusatztherapien bereitstellen und dergleichen, einschließlich anderer Wirkstoffe. Vorteilhafterweise verwenden derartige Kombinationstherapien geringere Dosierungen der herkömmlichen Therapeutika und vermeiden somit mögliche Toxizität und nachteilige Nebenwirkungen, die auftreten, wenn diese Mittel als Monotherapien verwendet werden. Verbindungen der Erfindung können physikalisch mit den herkömmlichen Therapeutika oder anderen Hilfsstoffen in einer einzelnen pharmazeutischen Zusammensetzung kombiniert vorliegen. Vorteilhafterweise können die Verbindungen dann zusammen in einer einzelnen Dosierungsform verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die derartige Kombinationen von Verbindungen umfassen, mindestens etwa 5%, aber bevorzugter mindestens etwa 20% einer Verbindung der Formel (I) (Gew./Gew.) oder eine Kombination hiervon. Der optimale Prozentwert (Gew./Gew.) einer Verbindung der Erfindung kann variieren und liegt im Griffbereich des Fachmanns im Stand der Technik. Alternativ können die Verbindungen separat (entweder nacheinander oder parallel) verabreicht werden. Separate Dosierung erlaubt eine größere Flexibilität der Dosierungssysteme.
  • Wie oben erwähnt, umfassen die Dosierungsformen der oben beschriebenen Verbindungen pharmazeutisch akzeptable Träger und Hilfsstoffe, die dem Fachmann im Stand der Technik bekannt sind. Diese Träger und Hilfsstoffe umfassen beispielsweise Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serum-Proteine, Puf fersubstanzen, Wasser, Salze oder Elektrolyte und Substanzen auf Cellulosebasis. Bevorzugte Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Kapletten, Flüssigkeiten, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Pastillen, Sirupe, rekonstituierbare Pulver, Granulate, Zäpfchen und transdermale Pflaster. Verfahren zur Herstellung derartiger Dosierungsformen sind bekannt (siehe zum Beispiel H. C. Ansel and N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5. Ausgabe, Lea und Febiger (1990)). Dosierungsmengen und Anforderungen sind im Stand der Technik gut bekannt und können vom Fachmann im Stand der Technik aus verfügbaren Verfahren und Techniken, die für einen speziellen Patienten geeignet sind, ausgewählt werden. In einigen Ausführungsformen reichen die Dosiermengen von etwa 1 bis 1.000 mg/Dosis für einen Patienten mit 70 kg. Obwohl eine Dosis pro Tag ausreichend sein kann, können bis zu 5 Dosen pro Tag gegeben werden. Für orale Dosen können bis zu 2.000 mg/Tag erforderlich sein. Wie der Fachmann im Stand der Technik schätzen wird, können niedrigere oder höhere Dosen, abhängig von speziellen Faktoren, erforderlich sein. Beispielsweise hängen spezifische Dosierung und Behandlungskuren von Faktoren ab, wie dem allgemeinen Gesundheitsprofil des Patienten, der Schwere und dem Verlauf der Störung des Patienten oder der Disposition hierfür und der Beurteilung des behandelnden Arztes.
  • BEISPIELE:
  • Beispiel I
    Figure 00170001
  • Zu einer Lösung von 2-Chlornikotinsäure (0,78 g) in Acetonitril (25 ml), gekühlt auf Eis, wurde EDC (1,1 g) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde das Anilin I (1,0 g) zugegeben. Die Mischung wurde auf Eis für eine Stunde gerührt und dann ließ man auf Raumtemperatur erwärmen. Das feste Produkt II wurde durch Filtration (1,2 g) gesammelt.
  • Figure 00180001
  • Eine Mischung von II (0,1 g) und 5-Aminopentanol (0,047 g) in Dioxan (2 ml) wurde bei 120°C in einer verschlossenen Röhre über Nacht erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft. Reinigung durch präparative Schichtchromatographie ergab III als einen Feststoff (0,05 g), Schmelzpunkt 95 bis 96°C.
  • Figure 00180002
  • Eine Mischung von II (0,1 g) und Benzylamin (1,5 ml) wurde in einer verschlossenen Röhre bei 120°C über Nacht erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft. Chromatographie des Rests über Silicagel ergab IV (0,06 g), Schmelzpunkt 183 bis 184°C.
  • Figure 00180003
  • Eine Mischung von II (0,1 g) und Aminoethylmorpholin (0,059 g) in Dioxan (2 ml) wurde in einer verschlossenen Röhre bei 120°C über Nacht erhitzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und verdampft. Die Chromatographie des Rests über Silicagel ergab V (0,045 g), Schmelzpunkt 85 bis 87°C.
  • Figure 00190001
  • Zu einer Lösung von VI (0,3 g) in Methylenchlorid (5 ml) wurde Diisopropylethylamin (0,18 ml), gefolgt von 4-Morpholincarbonylchlorid (0,11 ml) zugegeben. Die Mischung wurde für drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft. Chromatographie des Rests über Silicagel ergab VII (0,8 g), Schmelzpunkt 185 bis 186°C.
  • Figure 00190002
  • Zu einer Lösung von 2-Thiomethylnikotinsäure (0,217 g) in Acetonitril, gekühlt auf Eis, wurde EDC (0,27 g) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde I (0,30 g) zusammen mit DMAP (katalytische Menge) zugegeben. Die Mischung wurde auf Eis für eine Stunde gerührt und dann ließ man bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft, um (VIII) zu ergeben.
  • Figure 00200001
  • Zu einer Lösung von VIII (0,09 g) in Methylenchlorid (7 ml), gekühlt auf Eis, wurde m-Chlorperbenzoesäure (0,043 g) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft. Reinigung durch präparative Schichtchromatographie ergab (IX) (0,017 g), Schmelzpunkt 243 bis 244°C.
  • Verbindungen mit R8 = NH2 oder Mono- oder Dialkylamino können durch die nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00200002
  • Ein 3,5-disubstituiertes Pyrazol kann mit Dinitrobenzol, substituiert in 4-Position mit einer Abgangsgruppe, wie ein Halogen, in Gegenwart einer Base umgesetzt werden. Die Nitrophenylpyrazole, hergestellt durch irgendein Verfahren, könnten dann unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie SnCl2 oder Wasserstoff, oder einer Wasserstoffquelle, wie einem Ammoniumformiat, in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, zu Diaminophenylpyrazolen reduziert werden. Die Diaminoverbindung könnte dann zu Verbindungen der Formel I (R8 = NH2 oder Mono- oder Dialkylamino) durch die zuvor beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
  • Figure 00210001
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel I (worin R8 = H) mit einem Nitrierungsreagenz, wie Nitroniumtetrafluorborat, umgesetzt werden, um das oben gezeigte nitrierte Zwischenprodukt bereitzustellen. Die Reduktion der Nitrogruppe unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie SnCl2 oder Wasserstoff, oder einer Wasserstoffquelle, wie Ammoniumformiat, in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, liefert dann die Verbindungen der Formel I/Ia, worin R8 = NH2. Alkylierung des NH2 durch im Stand der Technik bekannte Verfahren liefert eine Verbindung mit R8 = Mono-, Dialkylamin). Beispielsweise resultiert die Behandlung mit Formaldehyd und Ameisensäure in R8 = NMe2.
  • Beispiel II
    Figure 00210002
  • Zu einer Lösung von X (0,65 g) in Acetonitril (10 ml) und Methylenchlorid (3 ml), gekühlt auf Eis, wurde Nitroniumtetrafluoroborat (0,575 g) in zwei Portionen über 10 Minuten zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Reaktion durch Zugabe von gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat abgeschreckt. Ethylacetat wurde zugegeben und die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft. Kristallisation des Produkts aus Ethanol/Methylenchlorid ergab XI (0,597 g).
  • Zu einer Lösung von XI (0,22 g) in Essigsäure (10 ml) wurde eine Lösung von Zinnchlorid (0,73 g) in konz. HCl (5 ml) zugegeben. Zusätzliche Essigsäure (5 ml) wurde zugegeben und die Mischung für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit wässerigem KOH neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und abgedampft, um XII (0,18 g) zu ergeben, Schmelzpunkt 201 bis 203°C.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung umfassen Verfahren zur Verwendung spezieller Inhibitoren, die überraschenderweise bei der Inhibierung des sEH-Enzyms als wirksam gefunden wurden. Verfahren, die zur Auswahl derartiger Inhibitoren eingesetzt werden, umfassen den Fluoreszenzpolarisationstest, der nachfolgend zusammengefasst ist, und sind in der vorläufigen US-Anmeldung Serien-Nr. 60/282,575 beschrieben.
  • Fluoreszenzpolarisationstest zur Bestimmung der Inhibierung von sEH:
  • Schritt 1: Charakterisierung der Fluoreszenzsonde
  • Die Wellenlängen zur maximalen Erregung und Emission der Fluoreszenzsonde sollten zunächst gemessen werden. Ein Beispiel einer derartigen Sonde ist Verbindung (4), wie in der US 60/282,575 gezeigt, wo diese Werte 529 bzw. 565 nm sind. Diese Fluoreszenzwellenlängenwerte wurden auf einem SLM-8100-Fluorimeter mit der Sonde gelöst in Testpuffer (20 mM TES, pH 7,0, 200 mM NaCl, 0,05% (Gew./Vol.) CHAPS, 2 mM DTT), gemessen.
  • Die Affinität der Sonde für sEH wurde dann in einem Titrationsversuch bestimmt. Der Fluoreszenzpolarisationswert der Verbindung (4) in Testpuffer wurde auf einem SLM-8100-Fluorimeter unter Verwendung der maximalen Erregungs- und Emissionswerte, die oben beschrieben wurden, gemessen. Aliquote von sEH wurden zugegeben und die Fluoreszenzpolarisation wurde nach jeder Zugabe gemessen, bis keine weitere Änderung des Polarisationswerts beobachtet wurde. Es wurde eine nichtlineare Fehlerquadratregressionsanalyse verwendet, um die Dissoziationskonstante von Verbindung 4 aus den Polarisationswerten, erhalten für die sEH-Bindung an die Verbindung 4, zu be rechnen.
  • Schritt 2: Screening auf Inhibitoren der Sondenbindung
  • Um eine große Anzahl von Verbindungen zu screenen, wurde der Test unter Verwendung eines Plattenformats mit 96 Vertiefungen verwendet. Ein Beispiel einer derartigen Platte ist die Dynex Microfluor 1, „low Protein binding U-bottom black"-Platten mit 96 Vertiefungen (# 7005). Die Platte wird zuerst durch Bildung eines Komplexes zwischen rekombinantem Human-sEH und einer Fluoreszenzsonde, die an die aktive Stelle des sEH bindet, vorbereitet. In diesem Beispiel wurde der Komplex zwischen Verbindung 4 und sEH in Testpuffer (20 mM TES, pH 7,0, 200 mM NaCl, 0,05% (Gew./Vol.) CHAPS, 1 mM TCEP) vorgebildet. Die Konzentrationen von sEH und Verbindung (4) in dieser Lösung wurden derart ausgelegt, dass die Endkonzentration im Test 10 nM sEH und 2,5 nM Verbindung 4 waren. Die Testverbindungen wurden dann in Testpuffer über eine Platte mit 96 Vertiefungen seriell verdünnt. Der vorgebildete sEH-Sondenkomplex wurde dann zu sämtlichen Vertiefungen zugegeben und bei Raumtemperatur für 15 Minuten inkubiert. Die Fluoreszenzpolarisation wurde dann unter Verwendung eines Fluoreszenzpolarisationsplattenlesersets bei geeigneten Wellenlängen für die Fluoreszenzmarkierung auf der Fluoreszenzsonde (4) gemessen. In diesem Beispiel wurde ein LJL-Analyst eingestellt, um die Rhodaminfluoreszenzpolarisation (Ex 530 nM, Ein 580 nM) abzulesen. Eine nichtlineare Fehlerquadratregressionsanalyse wurde dann verwendet, um die Dissoziationskonstanten für die Testverbindungsbindung an sEH aus den Polarisationswerten für die Sondenbindung an sEH in Gegenwart der Testverbindungen zu berechnen.
  • Die Ergebnisse, die eine Abnahme der Fluoreszenzpolarisation des Sonden-sEH-Komplexes in Gegenwart der Testverbindung zeigen, sind ein Beleg dafür, dass diese Testverbindung einen kompetitiven Inhibitor von löslicher Epoxidhydrolase darstellt, die mit der Fluoreszenzsonde für die sEH-aktive Stelle-Bindung konkurriert.

Claims (6)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00240001
    worin: R1 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils darstellen: CF3, Halogen, CN, C1-8-Alkyl oder verzweigtes Alkyl, C2-8-Alkenyl oder verzweigtes C3-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl oder verzweigtes C3-8-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, CN oder Methoxy, C1-8-Alkyloxy, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-8-Alkylthio, C1-4-Alkylthio-C1-4-alkyl, C1-8-Dialkylamino, C1-4-Dialkylaminoalkyl, CO2R5, worin R5 darstellt: C1-4-Alkyl oder C2-4-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Carbocyclyl oder Heterocyclyl, Aryl oder R1 und R3 sind Heterocyclyl, in irgendeiner Position, die eine stabile Bindung ausbildet, mit dem Pyrazol verbunden, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, CN, (CH3)2N, CO2CH3, Alkyloxy, Aryl, Heterocyclyl oder R5; R2 H, Halogen oder Methyl darstellt; L -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -NHC(O)C(O)-, -NHC(S)-, -NH-, -NHC(O)NH, NHC(S)NH, NHCH2, -NHCH(R6)- darstellt, wobei R6 H, CN oder C1-3-Alkyl darstellt, R4 darstellt: C1-8-Alkyl, C1-8-Alkyloxy, C1-8-Alkylthio, C1-8-Alkylamino, C1-4-Alkyloxyalkyl, C1-4-Alkylthioalkyl, C1-4-Alkylaminoalkyl, C1-4-Dialkylaminoalkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehr Halogen, -CN, -NO2, SO2NH2 Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder R7, wobei R7 Phenyl, Heterocyclyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkyloxyalkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-5-Alkylamino, C1-6- Alkylthioalkyl, C1-6-Alkylsulfinylalkyl oder C1-6-Alkylsulfonylalkyl darstellt, wobei jedes R7 wieder gegebenenfalls mit Halogen, OH, Alkyloxy, CN, COO-Niederalkyl, -CONH-Niederalkyl, -CON(Niederalkyl)2, Dialkylamino, Phenyl oder Heterocylyl substituiert ist; R8 H oder NH2 darstellt; oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon; mit der Maßgabe, dass, wenn R3 Alkyl oder CF3 und R4 Pyridyl ist, dann ist das Pyridyl substituiert, ausgenommen dass die Substituenten am Pyridyl kein Halogen sein können; und mit der Maßgabe, dass die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind: N-[4-(5-Ethyl-3-pyridin-3-yl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-nicotinamid; N-[4-(5-Ethyl-3-pyridin-3-yl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-1-methylindol-2-carboxamid; 4-(3-Cyanopropoxy)-N-[4-(5-cyano-3-pyridin-3-yl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-benzamid; und N-[4-(5-Cyano-3-pyridin-3-yl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-4-(3-[1,3]dioxolan-2-yl-propoxy)benzamid, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer kardiovaskulären Erkrankung, die eine endotheliale Dysfunktion einschließt, dadurch gekennzeichnet, dass die kardiovaskuläre Erkrankung ausgewählt ist aus Insulinresistenzsyndrom, Hypertonie, Angina, Ischämie, ischämischem Schlaganfall, Raynauds Krankheit und Nierenleiden.
  2. Verwendung nach Anspruch 1 und worin: in Formel (I): R1 C1-8-Alkyl oder verzweigtes Alkyl, C3-8-Alkenyl oder verzweigtes Alkenyl, C3-8-Alkinyl oder verzweigtes Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-3-Alkyloxy-C1-3-alkyl, C1-5-Alkyloxy, C1-3-Alkylthio-C1-3-alkyl, C1-5-Alkylthio, CF3, Heterocyclyl, ausgewählt aus Tetrahydrofuranyl, Pyridyl, Furanyl oder Thiazolyl, oder Aryl, gege benenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkyl, CN, Alkyloxy oder (CH3)2N, darstellt; R2 H darstellt; R3 Halogen, Methyl, Ethyl, CF3, CN, Cyclopropyl, Vinyl, SCH3, Methoxy, Heterocyclyl, ausgewählt aus Tetrahydrofuranyl, Pyridyl, Furanyl oder Thiazolyl, oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkyl, CN, Methoxy oder (CH3)2N, darstellt; L -NHC(O)-, -NH-, NHCH2, -NHC(O)NH darstellt, und R4 darstellt: C1-6-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzpyrazolyl, Benzothiofuranyl, Benzothiazolyl, Chinazolinyl und Indazolyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehr Halogen, -CN, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, -NO2, SO2NH2 oder R7, wobei R7 C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkyloxyalkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-5-Alkylamino oder C1-6-Alkylthioalkyl darstellt, wobei jedes gegebenenfalls mit OH, CN, COO-Niederalkyl, -CONH-Niederalkyl, -CON(Niederalkyl)2, Dialkylamino, Phenyl oder Heterocylyl substituiert ist, wie oben in diesem Abschnitt beschrieben; und R8 H oder NH2 darstellt.
  3. Verwendung nach Anspruch 2 und worin: in der Formel (I): R1 Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, t-Butyl, Cyclopentyl, CF3, Ethoxy, CH3OCH2-, 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-Furanyl oder 2-Thiazolyl darstellt; R3 CN, CF3, Cl, Methyl, Ethyl, SCH3, Cyclopropyl, Vinyl oder 2-Furanyl darstellt; L -NHC(O)- darstellt; und R4 Phenyl oder Pyridyl darstellt, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Halogen, -CN, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder R7, wobei R7 C1-4-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-5-Alkylamino, jedes gegebenenfalls substituiert mit Halogen, OH, CN, COO-Niederalkyl, -CONH-Niederalkyl, -CON(Niederalkyl)2, Dialkylamino, Phenyl, Morpholinyl oder Pyridyl, darstellt.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, worin: in der Formel (I) R1 Isopropyl, CF3, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl darstellt; R2 H darstellt; R3 CN, CF3, Cl, Methyl, SCH3 oder Ethyl darstellt; und R4 Phenyl oder Pyridyl darstellt, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, ausgewählt aus Halogen, -CN, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder R7, wobei R7 C1-6-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-5-Alkylamino, jedes gegebenenfalls substituiert mit OH, CN, COO-Niederalkyl, -CONH-Niederalkyl, -CON(Niederalkyl)2, Dialkylamino, Phenyl, Morpholinyl oder Pyridyl, darstellt.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus:
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    oder den pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer kardiovaskulären Erkrankung, die eine endotheliale Dysfunktion einschließt, dadurch gekennzeichnet, dass die kardiovaskuläre Erkrankung ausgewählt ist aus Insulinresistenzsyndrom, Hypertonie, Angina, Ischämie, ischämischer Schlaganfall, Raynauds Krankheit und Nierenleiden.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, worin die Verbindung ausgewählt ist aus:
    Figure 00300002
    Figure 00310001
    oder den pharmazeutisch akzeptablen Salzen oder Estern hiervon.
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