KR20080109866A - 다이카복스아마이드 유도체 - Google Patents

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KR20080109866A
KR20080109866A KR1020087025587A KR20087025587A KR20080109866A KR 20080109866 A KR20080109866 A KR 20080109866A KR 1020087025587 A KR1020087025587 A KR 1020087025587A KR 20087025587 A KR20087025587 A KR 20087025587A KR 20080109866 A KR20080109866 A KR 20080109866A
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차빈덴 카트린 그로에브케
볼프강 합
한스 힐페르트
나렌드라 판다이
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 다이카복스아마이드 유도체 및 이들의 약리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008072643745-PCT00014
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 앞서 정의된 바와 같다.
이러한 화합물은 응고 인자 Xa를 억제하고 약제로서 사용될 수 있다.

Description

다이카복스아마이드 유도체{DICARBOXAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 다이카복스아마이드 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008072643745-PCT00001
상기 식에서,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시카보닐, 카바모일, 일치환 또는 이치환된 아미노-카보닐, 선택적으로 치환된 아릴 카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴카보닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 하이드록실 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 시아노 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 아미 노 C1-6 알킬, 일치환 또는 이치환된 아미노-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 C1-6 알콕시 C1-6 알킬이고,
R1 및 R4는, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 시아노, C1-6 알콕시카보닐, C2-6 알케닐옥시카보닐, C2-6 알키닐옥시카보닐, 하이드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, 카복실, C1-6 알킬-일치환 또는 이치환된 아미노카보닐, 아미노카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 카보닐 또는 선택적으로 치환된 아릴 카보닐이고,
R5 및 R6는, 각각 독립적으로 염소, 불소 또는 브롬이다.
R2 및 R3는 바람직하게는, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시카보닐, 카바모일, 일치환 또는 이치환된 아미노카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴카보닐, 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 하이드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 일치환 또는 이치환된 아미노-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-6 알킬이다.
R1 및 R4는, 바람직하게는, 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
추가로, 본 발명은 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 약학 제제, 및 약학 제제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 활성 화합물이며, 응고 인자 Xa를 억제한다. 이들 화합물은 결과적으로 혈액 응고에 영향을 미친다. 그러므로, 이들은 혈전의 형성을 억제하고, 혈전성 질환, 예를 들면, 특히, 동맥 및 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환(PAOD), 불안정성 협심증, 심근경색증, 관상동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸중(뇌 혈전증), 염증 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 이들은 잠재적으로, 예를 들면, 경피적 관상동맥 혈관성형술(PTCA) 또는 관상 동맥 또는 말초 동맥의 우회술 이후에, 혈전용해 요법 및 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄의 치료, 또는 장기 혈액투석 환자내 혈관 접근 개존성의 유지에 이점을 갖는다. 본 발명의 인자 Xa 억제제는 상이한 작용 방식을 갖는 항응고제와 함께, 또는 혈소판 응집 억제제와 함께, 또는 혈전용해제와 함께 병용 요법의 일부를 구성할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 종양 세포에 효과가 있으며 전이를 방지한다. 그러므로, 이들은 또한 항종양제로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 구조적으로 관련되지 않은, 인자 Xa의 다른 억제제는 이 미 혈전 생성 억제 및 관련 질환의 치료를 위해 제안되었다(제 WO03/045912 호 참조). 그러나, 개선된 약리학적 성질, 예를 들면, 응고 인자 Xa에 대한 개선된 선택성을 나타내는 새로운 인자 Xa 억제제가 여전히 요구된다.
본 발명은 인자 Xa 억제제인 신규 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 예기치 않게 응고 인자 Xa를 억제하며, 또한 당해 분야에 이미 공지되어 있는 다른 화합물에 비해 개선된 약리학적 성질을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염의 예는, 염산, 황산, 아황산 또는 인산과 같은 생리적으로 상용성인 무기산; 또는 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 퓨마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산과 같은 유기산에 의한 화합물의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 상기 염들을 말한다. 전술한 바와 같은 산 부가염이 바람직하다.
달리 언급하지 않는 한, 하기의 정의들은 본원에서 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어들의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위한 것이다.
C1-6 알킬이란 용어는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 분지쇄 또는 직쇄 일가 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 용어는 추가로, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸과 같은 라디칼로 예시될 수 있다. 메틸이 가장 바람직하다.
"C2-6 알키닐"이라는 용어는, 단독 또는 다른 기와 조합된 상태로, 삼중 결합을 포함하면서 약 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다.
"할로 C1-6 알킬"이라는 용어는, 염소, 불소 및 브롬으로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-6 알킬을 의미한다.
"시아노 C1-6 알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 시아노 기, 바람직하게는 하나의 시아노 기에 의해 치환된 C1-6 알킬을 의미한다.
"하이드록시 C1-6 알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 하이드록시 기, 바람직하게는 1개 또는 두 개의 하이드록시 기에 의해 치환된 C1-6 알킬을 의미한다.
"C3-7 사이클로알킬"이라는 용어는, 단독 또는 다른 기와 조합된 상태로, 3개 내지 7개의 고리 탄소의 포화 일가 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로헥실을 의미한다.
"C1-6 알콕시"라는 용어는, 단독 또는 다른 기와 조합된 상태로, 기 R'-O-(상기 식에서 R'은 C1-6 알킬이다)를 의미한다.
"C2-6 알케닐"이라는 용어는, 단독 또는 다른 기와 조합된 상태로, 올레핀 결합을 포함하면서 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예를 들어 에테닐, 2-프로페닐을 의미한다.
"아릴"이라는 용어는, 단독 또는 다른 기와 조합된 상태로, 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐기를 의미한다. "선택적으로 치환된 아릴"이라는 용어는, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 일치환 또는 이치환된 아미노-C1-6 알킬, 니트로, 시아노, 아실, 카바모일, 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미노카보닐, 일치환 또는 이치환된 아미노-카보닐, 아미노카보닐 C1-6 알콕시, 일치환 또는 이치환된 아미노-카보닐-C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시 카보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 헤테로아릴 C1-6 알콕시, 헤테로사이클릴 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐 C1-6 알콕시, 카바모일 C1-6 알콕시 및 카복실 C1-6 알콕시로 구성된 군중에서 독립적으로 선택되거나, 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, C1-6 알킬-일치환된 아미노, C1-6 알킬-이치환된 아미노, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬-일치환된 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-이치환된 아미노-C1-6 알킬, 니트로 및 시아노로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택된, 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, 전술한 바와 같은 아릴 기를 의미한다.
"헤테로사이클릴"이라는 용어는, 단독 또는 다른 기와 조합된 상태로, 3개 내지 8개의 고리 원자를 갖되, 그 중 하나 또는 2개의 고리 원자가 N, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수임) 중에서 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 C인 비-방향족 모노사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴 기의 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 카보닐 기로 대체될 수 있다. "선택적으로 치환된 헤테로사이클릴"이라는 용어는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 일치환 또는 이치환된 아미노-C1-6 알킬, 니트로, 시아노, 아실, 카바모일, 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미노카보닐, 일치환 또는 이치환된 아미노-카보닐, 아미노카보닐 C1-6 알콕시, 일치환 또는 이치환된 아미노-카보닐-C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시 카보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 헤테로아릴 C1-6 알콕시, 헤테로사이클릴 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐 C1-6 알콕시, 카바모일 C1-6 알콕시 및 카복실 C1-6 알콕시로 구성된 군중에서 독립적으로 선택되거나, 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아실, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, C1-6 알킬-일치환된 아미노, C1-6 알킬-이치환된 아미노, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬-일치환된 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-이치환된 아미노-C1-6 알킬, 니트로, 카바모일, 일치환 또는 이치환된 아미노-카보닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시 카보닐 및 시아노로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되거나, 보다 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, C1-6 알킬-일치환된 아미노, C1-6 알킬-이치환된 아미노, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬-일치환된 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-이치환된 아미노-C1-6 알킬, 니트로 및 시아노로 구성된 군중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, 전술한 바와 같은 헤테로사이클릴 기를 의미한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 단독 또는 다른 기와 조합된 상태로, 5개 내지 12개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼로서, 하나 이상의 방향족 고리가 N, O 및 S 중에서 선택된 고리 헤테로원자를 1개, 2개 또는 3개 포함하고 나머지 고리 원자는 C이며, 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점이 방향족 고리 중에 있을 수 있는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 기의 고리 탄소 원자 중 1개 또는 2개는 카보닐 기에 의해 치환될 수도 있다. "선택적으로 치환된 헤테로아릴"이란, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 일치환 또는 이치환된 아미노-C1-6 알킬, 니트로, 시아노, 아실, 카바모일, 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미노카보닐, 일치환 또는 이치환된 아미노-카보닐, 아미노카보닐 C1-6 알콕시, 일치환 또는 이치환된 아미노-카보닐-C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시 카보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 헤테로아릴 C1-6 알콕시, 헤테로사이클릴 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐 C1-6 알콕시, 카바모일 C1-6 알콕시 및 카복실 C1-6 알콕시로 구성된 군 중에서 선택되거나, 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, C1-6 알킬-일치환된 아미노, C1-6 알킬-이치환된 아미노, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬-일치환된 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-이치환된 아미노-C1-6 알킬, 니트로, 카바모일, 일치환 또는 이치환된 아미노-카보닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시 카보닐 및 시아노로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된, 전술한 헤테로아릴 기를 의미한다.
"선택적으로 치환된 페닐"이란, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, 아미노 C1-6 알킬, 일치환 또는 이치환된 아미노-C1-6 알킬, 니트로, 시아노, 아실, 카바모일, 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미노카보닐, 일치환 또는 이치환된 아미노-카보닐, 아미노카보닐 C1-6 알콕시, 일치환 또는 이치환된 아미노-카보닐-C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시 카보닐, 아릴 C1-6 알콕시, 헤테로아릴 C1-6 알콕시, 헤테로사이클릴 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐 C1-6 알콕시, 카바모일 C1-6 알콕시 및 카복실 C1-6 알콕시로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되거나, 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, 아미노, C1-6 알킬-일치환된 아미노, C1-6 알킬-이치환된 아미노, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬-일치환된 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-이치환된 아미노-C1-6 알킬, 니트로 및 시아노로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환체, 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐 기를 의미한다.
"일치환된 아미노" 및 "이치환된 아미노"라는 용어는, 단독 또는 다른 기와 조합된 상태로, 각각 -NHR 및 -NRR'를 의미하되, 여기서 R 및 R'은 하이드록시, C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 카바모일 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬-일치환 또는 이치환된 아미노-설포닐, C1-6 알킬-일치환 또는 이치환된 아미노-설피닐, C1-6 알킬-일치환 또는 이치환된 아미노-티오, C1-6 알킬-일치환 또는 이치환된 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-일치환 또는 이치환된 아미노카보닐-C1-6 알킬, 아실, 할로 C1-6 알킬카보닐 및 C1-6 알콕시카보닐로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되거나, 바람직하게는 하이드록시, C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 카바모일 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬-일치환 또는 이치환된 아미노-설포닐, C1-6 알킬-일치환 또는 이치환된 아미노-설피닐, C1-6 알킬-일치환 또는 이치환된 아미노-티오, C1-6 알킬-일치환 또는 이치환된 아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬-일치환 또는 이치환된 아미노카보닐-C1-6 알킬, 아실 및 C1-6 알콕시카보닐로 구성된 군중에서 독립적으로 선택되거나, 바람직하게는 하이드록시, C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 설포닐, C1-6 알킬 설피닐, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬-일치환 또는 이치환된 아미노-설포닐, C1-6 알킬-일치환 또는 이치환된 아미노-설피닐, C1-6 알킬-일치환 또는 이치환된 아미노-티오, 아실 및 C1-6 알콕시카보닐로 구성된 군중에서 선택된다.
"아실"이라는 용어는, 단독 또는 다른 기와 조합된 상태로, C(=O)R(여기서 R은 H 또는 C1-6 알킬이다)를 의미한다.
정의가 전술한 바와 같은 화합물 기의 바람직한 라디칼은 실시예에서 구체적으로 예시한 바와 같다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이며, 생물학적으로나 다르게나 불쾌하지 않은, 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 수의학 용도 뿐 아니라 인간 약제 용도로 허용가능한 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 하나 이상의 상기 부형제를 모두 포함한다.
동일한 분자식을 갖지만 특성 또는 그 원자 결합 순서 또는 공간에서의 그 원자의 배열이 상이한 화합물을 "이성질체"라 지칭한다. 공간에서의 그 원자 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라 부른다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 지칭하고, 서로의 비-중첩 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 지칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들면, 탄소원자가 4개의 상이한 기에 결합하는 경우, 거울상이성질체 쌍이 가능하다. 거울상이성질체는 그 비대칭 중심의 절대 구조에 의해 규정될 수 있으며, 칸(Cahn), 잉골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 R- 및 S-배열 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식에 의해 설명되고, 우선성 또는 좌선성(즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성질체)로 지칭된다. 키랄 화합물은 개별적 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라 부른다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 활성 화합물이며, 응고 인자 Xa를 억제한다. 이들 화합물은 결과적으로 상기 인자에 의해 유도되는 혈소판 활성화 및 혈장 혈액 응고 모두에 영향을 미친다. 그러므로, 이들은 혈전의 형성을 억제하고, 혈전성 질환, 예를 들면, 특히, 동맥 및 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환(PAOD), 불안정성 협심증, 심근경색증, 관상 동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸중(뇌 혈전증), 염증 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면, 경피적 관상동맥 혈관성형술(PTCA) 또는 관상 동맥 또는 말초 동맥의 우회술 이후에, 혈전용해 요법 및 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄의 치료, 및 장기 혈액투석 환자에서 혈관 접근 개존성의 유지에 사용될 수 있다. 본 발명의 Xa 인자 억제제는 상이한 작용 방식을 갖는 항응고제와 함께, 또는 혈소판 응집 억제제와 함께, 또는 혈전용해제와 함께 병용 요법의 일부를 구성할 수 있다. 또한, 상기 화합물은 종양 세포에 효과를 나타내며 전이를 방지한다. 그러므로, 이들은 또한 항종양제로 사용될 수 있다.
바람직한 적응증은, 혈전성 질환, 특히 동맥 또는 심정맥 혈전증의 예방 및/또는 치료이다.
그러므로, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 활성 물질, 특히 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질, 특히 혈전성 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정성 협심증, 심근경색증, 관상동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 태양에서, 본 발명은 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 혈전성 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정성 협심증, 심근경색증, 관상동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 인간 또는 동물에게 상기 정의한 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 혈전성 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정성 협심증, 심근경색증, 관상동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 혈전성 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정성 협심증, 심근경색증, 관상동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 전술한 바와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 의한 응고 인자 Xa의 억제는 이하에서 기술하는 바와 같은 발색성 펩타이드 기질 분석법을 이용하여 입증할 수 있다.
인자 Xa 활성은 하기의 조건을 이용하여 150 ㎕의 최종 부피로 마이크로티터 플레이트에서 분광광도법에 의해 측정하였다: 인간 인자 Xa(엔자임 리서치 래버러토리즈(Enzyme Research Laboratories))의 억제는 200 nM의 발색성 기질 S-2222(크로모제닉스(Chromogenix) AB, 스웨덴 몬달)를 사용하여 3 nM의 효소 농도에서 시험하였다. 효소 및 기질의 반응 역학은 시간 및 효소 농도 둘 다에 대해 선형이다. 억제제를 DMSO에 용해시키고 100 μM 이하의 다양한 농도에서 시험하였다. 억제제는 HEPES 100mM, NaCl 140mM, PEG 6000 0.1% 및 트윈(Tween) 80 0.02%(pH 7.8)로 이루어진 HNPT 완충액을 사용하여 희석하였다. 인간 인자 Xa에 의한 S-2222의 분리가 실온에서 5 분동안 405 nm에서 일어났다. 반응 속도는 자동판독기에 의해 7배 포인트까지(1분) 선형 회귀 곡선의 기울기로부터 측정하였다. 각각의 억제제 농도에 대한 초기 속도는 선형 회귀 곡선(mOD/분2)에 의한 선형 단계에서 4배 이상의 포인트의 기울기에 의해 결정된다. 겉보기 해리 상수 Ki는 미리 측정한 IC50 및 각각의 Km을 기준으로 쳉(Cheng) 및 프러소프(Prusoff)[Cheng, Y.C., Prusoff, W.H., Relationship between the inhibition constant(Ki) and the concentration of the inhibitor that causes 50 percent inhibition(IC50) of an enzyme reaction, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108, 1973]에 따라 계산하였다(Ki = IC50/(1+S/Km)). 사용된 기질에 대한 Km은 Km의 0.5 내지 15배 범위의 5개 이상의 기질 농도를 갖는 시험 조건하에서 측정하였다[Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM, The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different reaction conditions. Biochim Biophys Acta., 742(3):539-557, 1983, Feb. 15]. 문헌 [Eadie G.S., The inhibition of cholinesterase by physostigmine and prostigmine, J. Biol. Chem., 146, 85-93, 1942]에 따라서, S-2222에 대한 Km은 613 μM에 달하였다.
또한, 저분자량 물질의 활성은 "프로트롬빈 시간"(PT) 응고 시험에서 특성화할 수 있다. 상기 물질을 DMSO중의 10 mM 용액으로 제조한 후 동일 용매에 목적하는 희석율로 제조한다. 그 다음, 0.25 ml의 인간 혈장(108 mM Na 시트레이트의 1/10 부피하에 항응고처리된 전혈로부터 수득)을 기계-특정 샘플 용기에 넣는다. 이어서, 각 경우에, 물질-희석 단계의 각각의 희석물 5 μl를 제공된 혈장과 혼합한다. 상기 혈장/억제제 혼합물을 37 ℃에서 2 분간 배양한다. 그런 후에, 측정 용기에서 50 μl의 혈장/억제제 혼합물을 반-자동 장치(ACL, 자동화 응고 실험실(인스트루먼트 래버러토리(Instrument Laboratory))에 피펫팅한다. 0.1 ml의 데이드(Dade, 등록상표) 이노빈(Innovin, 등록상표)(칼슘 완충액 및 합성 인지질과 혼합된 재조합 인간 조직 인자, 데이드 베링 인코포레이티드(Dade Behring, Inc.), Cat. B4212-50)을 첨가하여 응고 반응을 개시한다. 섬유소 가교결합까지의 시간을 ACL로부터 광(光)광학적으로 측정한다. PT 응고 시간의 대략적인 배가를 가져오는 억제제 농도는 데이터를 지수 회귀곡선(XLfit)에 적합화시켜 측정한다.
본 발명의 화합물은 또한 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)에 의해 특성화될 수 있다. 상기 응고 시간은, 예를 들면, ACL 300 응고 시스템(인스트루먼테이션 래버러토리) 자동 분석기에서 시행될 수 있다. 물질을 DMSO중의 10 mM 용액으로 제조한 후 동일 용매에서 목적하는 희석율로 제조한다. 시험은 데이드(등록상표) 액틴(Actin, 등록상표) FS 활성화 PTT 시약(1.0x10-4M 엘라그산 중의 정제된 대두 포스파타이드, 안정화제 및 방부제, 데이드 베링 인코포레이티드, Cat. B4218-100)을 사용하여 수행한다. 그런 다음, 인간 혈장(108 mM Na 시트레이트의 1/10 부피하에 항응고처리된 전혈로부터 수득) 0.25 ml 분취량에 6개 이상의 농도로 5 μl의 시험 화합물을 첨가한다. 4 ℃에서 용매중 1/50 (체적 기준)의 억제제를 함유하는 50 μl의 혈장을 37 ℃에서 수중에서 50 μl의 데이드(등록상표) 액틴(등록상표) FS 활성화 PTT 시약과 함께 3 분간 배양한 다음, 37 ℃에서 물중 25 mM CaCl2·2H2O을 50 μl로 가한다. 섬유소 가교결합까지의 시간을 ACL로부터 광광학적으로 측정한다. APTT 응고 시간의 대략적 배가를 가져오는 억제제 농도는 데이터를 지수 회귀곡선(XLfit)에 적합화시켜 측정한다.
본 발명 활성 화합물의 Ki 값은 바람직하게는 약 0.001 내지 50 μM, 특히 약 0.001 내지 1 μM에 이른다. PT 값은 바람직하게는 약 0.5 내지 100 μM, 특히 약 0.5 내지 10 μM에 이른다. aPTT 값은 바람직하게는 약 0.5 내지 100 μM, 특히 약 0.5 내지 10 μM에 이른다.
실시예 Ki(μM) 인자 Xa
1.4 (1S, 2R ) 거울상이성질체 0.003
본 발명의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면, 장, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로, 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 경구적으로, 예를 들면, 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 직장내로, 예를 들면, 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예를 들면, 주사액 또는 현탁액 또는 주입액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들면, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는 기술된 본 발명의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 선택적으로 다른 치료적으로 유용한 물질과 함께, 적당한 무독성의 불활성이고, 치료적으로 상용성인 고체 또는 액체 담체 물질, 및 경우에 따라, 통상적인 약학 보조제와 함께, 갈레노스 투여형으로 제조함으로써, 당해 분야에 숙련된 자에게 익숙한 방식으로 수행할 수 있다.
적당한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐 아니라, 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 담체 물질로 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적당한 담체 물질은, 예를 들면, 식물성유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우, 활성 성분의 성질에 따라 담체가 필요하지 않을 수도 있다). 용액 및 시럽의 제조에 적당한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 폴리올, 슈크로스, 전화당 등이다. 주입액에 적당한 담체 물질로는, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성유이다. 좌약에 적당한 담체 물질은, 예를 들면, 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소용 제제에 적당한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방산 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 방부제, 습윤 및 유화제, 점조도-개선제, 향미-개선제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 은폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로 고려된다.
화학식 I 화합물의 투여량은 억제될 질환, 환자의 연령 및 개인적 조건, 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계내에서 달라질 수 있으며, 각각의 특정 경우에서 개개인의 필요에 맞추어질 것임은 물론이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1000 mg의 일일 투여량, 특히 약 1 내지 300 mg의 일일 투여량이 고려된다. 질환의 중증도 및 정확한 약물동력학적 프로필에 따라 화합물을 하루에 하나 또는 여러개의 투여량 단위로, 예를 들면, 1 내지 3개의 투여량 단위로 투여할 수 있다.
약학 제제는 편리하게는 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기의 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시하기 위해 제공한다. 그러나, 이들은 어떤 식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
1.1 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥세인-2-4-다이온(1.0 g; CAS 5617-74-3)를 아르곤 분위기하에서 THF(30 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(2.0 g; CAS 536747-52-1, 씨.에프.비지(C. F. Bigge) 등의 특허출원 제WO 2003045912호에 따라 제조함)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 상온에서 밤새 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 1N HCl에 현탁시켰다. 상기 고형물을 여과한 후, 계속해서 1N HCl, 물 및 사이클로헥세인으로 세척하고, 그다음 건조시켜, (1RS, 2SR)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로페인카복실산(1.88 g)을 회백색 고형물로서 수득하였다. MS 317.1 ([M+H]+)
Figure 112008072643745-PCT00002
1.2 MeOH (70 ml)내 (1RS, 2SR)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로-프로페인카복실산(1.87 g)의 현탁액을 0ㅀC로 냉각시키고, 그다음 티오닐클로라이드(0.55 ml)로 처리하였다. 상기 용액을 0℃에서 3시간 동 안 교반한 후, 농축하여 (1RS, 2SR)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로페인 카복실산 메틸 에스터(2.1 g)를 연황색 고형물로서 수득하고, 상기 고형물을 추가의 정제 과정 없이 다음 반응에서 사용하였다. MS 329.3 ([M-H]-)
Figure 112008072643745-PCT00003
1.3 다이옥세인(30 ml)내 2-아미노-5-클로로피리딘(3.3g)을, 상온에서 아르곤 분위기하에서 트라이메틸알루미늄 용액(13ml; 헵테인내 2M)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 다이옥세인(30 ml)내 (1RS, 2SR)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-2-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-사이클로프로페인 카복실산 메틸 에스터(2.1 g)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 100ㅀC까지 가열하였다. 그다음, 12ml의 물을 첨가하였다. 상온에서 15분 동안 교반한 후, Na2SO4를 첨가하였다. 추가로 15분 동안 더 교반하였다. 그다음, 고형물을 여거하고 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 조질의 생성물은 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하여 (1RS, 2SR)-사이클로프로페인-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}(2.3 g)를 황색 고형물로서 수득하였다. MS 425.0 ([M-H]-)
Figure 112008072643745-PCT00004
1.4 CH2Cl2/MeOH 2:1 (투명한 용액을 수득하기 위한 최소량)내 (1RS, 2SR)-사이클로프로페인-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}(442 mg)의 용액을, 키랄셀(chiralcel) OD 고정상 및 용리액으로서 헵테인내 30% 아이소프로판올을 사용하는 HPLC 시스템에 적용하였다. 먼저 용리된 거울상이성질체를 농축하였다. 잔류물을 t-뷰틸 메틸에터로 분쇄시킨 후, 여과하고, 건조시켜, 백색 고형물로서 (1S, 2R)-사이클로프로페인-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}(126 mg)를 수득하였다. 거울상이성질체의 순도: 99% ee.
Figure 112008072643745-PCT00005
두번째 용리되는 거울상이성질체를 유사한 방법으로 분리하여, (1R, 2S)-사이클로프로페인-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}(118 mg)를 백색 고형물로서 수득하였다. 거울상이성질체의 순도: 78% ee.
Figure 112008072643745-PCT00006
실시예 2
2.1 MeOH(20 ml) 및 물(20 ml)내 1-메틸-사이클로프로페인-1,2-다이카복실산 다이메틸 에스터(4.5 g; JACS 1958, 80, 6568)의 용액을 3.1g의 NaOH로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 교반한 후, 농축시켰다. 잔류하는 백색 고형물을 물(25 ml)에 용해시키고, 다이에틸 에터(25ml)로 세척하였다. 수성층은 3N HCl를 사용하여 pH 1으로 만들고, 그다음 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 백색 고형물로서 (1SR, 2RS)-1-메틸-사이클로프로페인-1,2-다이카복실산(3.2 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 단계 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
Figure 112008072643745-PCT00007
2.2 출발물질인 (1SR, 2RS)-1-메틸-사이클로프로페인-1,2-다이카복실산(3.2 g)을, 0℃ 및 아르곤 분위기하에서 트라이플루오로아세트산 무수물로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후, 그다음 농축시키고 THF로부터 3차례 증발시켜 연황색 액체로서 (1SR, 5RS)-1-메틸-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥세인-2,4-다이온(2.9 g)을 수득하였고, 이 액체는 추가의 정제 단계 없이 다른 반응 단계에서 사용하였다.
Figure 112008072643745-PCT00008
2.3 THF(30 ml)내 (1SR, 5RS)-1-메틸-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥세인-2,4-다이온(2.9 g)의 용액을, 0℃ 및 아르곤 분위기하에서 2-아미노-5-클로로피리딘으로 처리하였다. 반응 혼합물(먼저, 용액, 그다음 현탁액)을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그다음 상온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, CH2Cl2로부터 2회 재결정하여 백색 고형물로서 (1SR, 2RS)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-1-메틸-사이클로프로페인카복실산(2.6 g)을 수득하였다. MS 255.3 ([M-H]-)
Figure 112008072643745-PCT00009
2.4 MeOH(50 ml)내 (1SR, 2RS)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-1-메틸-사이클로프로페인카복실산(2.2 g)의 용액을, 0℃ 및 아르곤 분위기하에서 티오닐 클로라이드(1.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반한 후, 농축시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하여 (1SR, 2RS)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-1-메틸-사이클로프로페인카복실산 메틸 에스터(2.1 g)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS 269.4 ([M+H]+)
Figure 112008072643745-PCT00010
2.5 다이옥세인(4 ml)내 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(0.61g; CAS 536747-52-1, 씨.에프 비지 등의 특허출원 제WO 2003045912호에 따라 제조함)의 용액을, 상온 및 아르곤 분위기하에서 트라이메틸알루미늄 용액(1.49 ml; 헵테인내 2M)로 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 다이옥세인(4 ml)내 (1SR, 2RS)-2-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-1-메틸-사이클로프로페인 카복실산 메틸 에스터(0.2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 100℃까지 가열한 후, 상온으로 냉각하고, 0.8ml의 H2O로 처리하였다. 상온에서 15분 동안 교반한 후, Na2SO4를 첨가하였다. 추가로 15분 동안 계속 교반하였다. 그다음, 고형물을 여거하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 1N HCl로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 조질의 생성물은 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하여 (1SR, 2RS)-1-메틸-사이클로프로페인-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}(0.175 g)를 황색 고형물로서 수득하였다. MS 439.1 ([M+H]+)
Figure 112008072643745-PCT00011
2.6 (1SR, 2RS)-1-메틸-사이클로프로페인-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}(170 mg)는, 용리액으로서 헵테인내 20% EtOH를 사용하는 키랄셀 OD 고정상을 이용하는 제조용 HPLC에 의해 이들의 거울상이성질체, 1-메틸-사이클로프로페인-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드], (1S,2R)-1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드 및 (1R,2S)-1-메틸-사이클로프로페인-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}로 분리하였다.
먼저 용리되는 거울상이성질체: 45mg, 회백색 고형물. MS 439.3([M-H]-)
두번째 용리되는 거울상이성질체: 76mg, 회백색 고형물. MS 439.3([M-H]-)
두 거울상이성질체의 구조는 지정되지 않는다.
Figure 112008072643745-PCT00012
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제는 통상적인 방법으로 제조할 수 있 다.
성분 정제 1개당
코어:
본 발명에 따른 화합물 10.0 mg 200.0 mg
미정질 셀룰로스 23.5 mg 43.5 mg
락토스 함수물 60.0 mg 70.0 mg
포비돈 K30 12.5 mg 15.0 mg
나트륨 전분 글라이콜레이트 12.5 mg 17.0 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg 4.5 mg
(코어 중량) 120.0 mg 350.0 mg
필름 코팅:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 3.5 mg 7.0 mg
폴리에틸렌글라이콜 6000 0.8 mg 1.6 mg
활석 1.3 mg 2.6 mg
산화철 (황색) 0.8 mg 1.6 mg
티탄 산화물 0.8 mg 1.6 mg
활성 성분을 체질하고, 미정질 셀룰로스와 혼합하고, 상기 혼합물을 물내 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여 각각 120 또는 350mg의 고어를 수득하였다. 상기 코어를 전술한 필름 코팅의 수성 용액/현탁액으로 도포하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐 1개당
본 발명에 따른 화합물 25.0 mg
락토스 150.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
활석 5.0 mg
상기 성분을 체질한 후, 혼합하고, 사이즈 2의 캡슐에 충전하였다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 갖는다.
본 발명에 따른 화합물 3.0 mg
폴리에틸렌 글라이콜 400 150.0 mg
아세트산 pH 5.0가 될 때까지 충분량
주사용액용 물 1.0 ml가 될 때까지
활성 성분은 폴리에틸렌 글라이콜 400 및 주사용 물(파트)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산을 사용하여 pH를 5.0으로 조절하였다. 잔량의 물을 첨가하여 체적이 1.0ml가 되도록 하였다. 용액을 여과하고, 적절한 과량을 이용하여 바이알에 충전하고, 멸균한다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
캡슐 내용물
본 발명에 따른 화합물 5.0 mg
황색 왁스 8.0 mg
수소화 대두유 8.0 mg
부분적으로 수소화 식물유 34.0 mg
대두유 110.0 mg
캡슐 내용물의 중량 165.0 mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0 mg
글리세롤 85 % 32.0 mg
케리온 83 8.0 mg (건조시 중량)
이산화티탄 0.4 mg
산화철(황색) 1.1 mg
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사세제(sachet)를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
락토스, 미세 분말 1015.0 mg
미정질 셀룰로스 (아비셀 PH 102) 1400.0 mg
나트륨 카복실메틸 셀룰로스 14.0 mg
폴리비닐피롤리돈 K 30 10.0 mg
마그네슘 스테아레이트 10.0 mg
항료 첨가제 1.0 mg
활성 성분을 락토스, 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카복실메틸 셀룰로스와 혼 합하고 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화한다. 과립을 마그네슘스테아레이트와 혼합하고 향료 첨가제를 사세제에 충전시킨다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008072643745-PCT00013
    상기 식에서,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시카보닐, 카바모일, 일치환 또는 이치환된 아미노-카보닐, 선택적으로 치환된 아릴 카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴카보닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 하이드록실 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 시아노 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 일치환 또는 이치환된 아미노-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 C1-6 알콕시 C1-6 알킬 이고,
    R1 및 R4는, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 시아노, C1-6 알콕시카보닐, C2-6 알케닐옥시카보닐, C2-6 알키닐옥시카보닐, 하이드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, 카복실, C1-6 알킬-일치환 또는 이치환된 아미노카보닐, 아미노카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 카보닐 또는 선택적으로 치환된 아릴 카보닐이고,
    R5 및 R6는, 각각 독립적으로 염소, 불소 또는 브롬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 카복실, C1-6 알콕시카보닐, 카바모일, 일치환 또는 이치환된 아미노-카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴카보닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴카보닐, 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 하이드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 일치환 또는 이치환된 아미노-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-6 알킬이고,
    R1 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R5가 불소이고, R6가 염소인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (1S,2R)-사이클로프로페인-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
    (1R,2S)-사이클로프로페인-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
    1-메틸-사이클로프로페인-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] (1S,2R)-1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}, 또는
    (1R,2S)-1-메틸-사이클로프로페인-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  8. 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 질환이 혈전성 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정성 협심증, 심근경색증, 관상 동맥 질환, 폐색전증, 심방 세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄, 및/또는 종양인 용도.
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