JP4533428B2

JP4533428B2 - 新規なピロリジン−３，４−ジカルボキサミド誘導体

Info

Publication number: JP4533428B2
Application number: JP2007504314A
Authority: JP
Inventors: アンゼルム，リリ; グレープケ，ツビンデン・カトリン; ハープ，ヴォルフガング; ヒンバー，ジャック; シュタール，クリストフ・マルティン; トミ，シュテファン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2004-03-26
Filing date: 2005-03-17
Publication date: 2010-09-01
Anticipated expiration: 2025-03-17
Also published as: PT1732918E; IL177662A; AU2005225523B2; CA2560669A1; US7550487B2; AR048589A1; PL1732918T3; MXPA06010827A; AU2005225523A1; BRPI0509256B1; KR20060124781A; RU2006137661A; EP1732918A1; CN1938294B; US20050215599A1; MY144101A; CA2560669C; ES2314632T3; DE602005010986D1; CN1938294A

Description

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｒ⁶であり；
Ｒ¹は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ＣＮ−低級アルキル、ヒドロキシ置換フルオロ−低級アルキル、低級アルキニル、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ¹¹，Ｒ¹²）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｎ（Ｒ¹¹，Ｒ¹²）Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｒ¹⁰−ＳＯ₂、Ｒ¹⁰−ＳＯ₂−低級アルキル、Ｎ（Ｒ¹¹，Ｒ¹²）−ＳＯ₂、Ｎ（Ｒ¹¹，Ｒ¹²）−ＳＯ₂−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−シクロアルキル−低級アルキル又はヘテロシクリル−低級アルキルであり；
Ｒ²は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ³は、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−低級アルキルであり；
Ｒ⁴は、水素、低級アルキル又はヒドロキシであり；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルキルオキシ又はＣＮよりなる群から選択され；
Ｒ⁹は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ¹⁰は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ₂−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−低級アルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ¹¹及びＲ¹²は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−低級アルキルよりなる群から選択されるか；あるいはＲ¹¹及びＲ¹²は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル又はアゼチジニルよりなる群から選択される複素環（この複素環は、場合により、低級アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）を形成する］で示される、新規なピロリジン−３，４−ジカルボキサミド誘導体及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。

更に、本発明は、上記化合物の製造方法、このような化合物を含む製剤並びに製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。

式（Ｉ）の化合物は、活性化合物であり、そして第Ｘａ凝固因子を阻害する。その結果これらの化合物は、血液凝固に影響を及ぼす。よってこれらは、血栓の形成を阻害し、そしてとりわけ、動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中（脳血栓症）、炎症及び動脈硬化症のような、血栓性疾患の治療及び／又は予防のために使用することができる。これらは、血栓溶解療法及び再狭窄（例えば、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後、又は冠動脈若しくは末梢動脈のバイパス移植術後）に伴う急性血管閉鎖の治療において、並びに長期血液透析患者における血管アクセスの開存の維持において、潜在的に有益である。本発明の第Ｘａ因子阻害剤は、異なる作用様式の抗凝固剤との、又は血小板凝集阻害剤との、又は血栓溶解剤との併用療法の一部をなしうる。更に、これらの化合物は、腫瘍細胞に及ぼす作用を持ち、そして転移を防止する。よってこれらはまた、抗腫瘍剤として使用することができる。

本発明の化合物に構造的に関連のない、他の第Ｘａ因子の阻害剤は、血栓の形成の阻害に関して、及び関連疾患の治療に関して以前から示唆されていた（WO 03/045912）。しかし、薬理学的性質の改善、例えば、第Ｘａ凝固因子に対する選択性の改善を示す、新規な第Ｘａ因子阻害剤に対するニーズは依然として存在している。

本発明は、第Ｘａ因子阻害剤である、式（Ｉ）の新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、予想外に第Ｘａ凝固因子を阻害し、また既に当該分野において知られている他の化合物に比較して薬理学的性質の改善を示している。

特に断りない限り、本明細書において本発明を記述するのに使用される種々の用語の意味及び範囲を説明及び規定するために、以下の定義が述べられる。

本明細書において、「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するために使用される。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。

「アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。後述の低級アルキル基はまた、好ましいアルキル基である。

「低級アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価アルキルラジカルを意味する。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルのようなラジカルを典型例とする。低級アルキル基は、場合により、例えば、ヒドロキシ又はＣＮにより置換されていてもよい。このような置換低級アルキル基は、それぞれ「ヒドロキシ−低級アルキル」又は「ＣＮ−低級アルキル」と称される。他の可能性あるオプションの置換基は、例えば、ハロゲンである。非置換低級アルキルが好ましい。

「フルオロ−低級アルキル」という用語は、フッ素で単置換又は多置換されている低級アルキル基を意味する。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えば、ＣＦＨ₂、ＣＦ₂Ｈ、ＣＦ₃、ＣＦ₃ＣＨ₂、ＣＦ₃（ＣＨ₂）₂、（ＣＦ₃）₂ＣＨ及びＣＦ₂Ｈ−ＣＦ₂である。

「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の、一価炭素環式ラジカルを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。

「アルコキシ」という用語は、Ｒ′−Ｏ−基を意味し、ここで、Ｒ′はアルキルである。「低級−アルコキシ」という用語は、Ｒ′−Ｏ−基を意味し、ここで、Ｒ′は低級アルキルである。

「チオ−アルコキシ」という用語は、Ｒ′−Ｓ−基を意味し、ここで、Ｒ′はアルキルである。「チオ−低級アルコキシ」という用語は、Ｒ′−Ｓ−基を意味し、ここで、Ｒ′は低級−アルキルである。

「フルオロ−低級アルコキシ」という用語は、Ｒ′′−Ｏ−基を意味し、ここでＲ′′は、フルオロ−低級アルキルである。フルオロ−低級アルコキシ基の例は、例えば、ＣＦＨ_２−Ｏ、ＣＦ_２Ｈ−Ｏ、ＣＦ_３−Ｏ、ＣＦ_３ＣＨ_２−Ｏ、ＣＦ_３（ＣＨ_２）_２−Ｏ、（ＣＦ_３）_２ＣＨ−Ｏ、及びＣＦ_２Ｈ−ＣＦ_２−Ｏである。

「アルケニル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個のオレフィン結合及び２〜２０個、好ましくは２〜１６個の炭素原子、更に好ましくは２〜１０個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素残基を表す。後述の低級アルケニル基はまた、好ましいアルケニル基である。「低級アルケニル」という用語は、例えば、２−プロペニルのような、１個のオレフィン結合及び２〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素残基を意味する。

「アルキニル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個の三重結合及び２０個以下、好ましくは１６個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素残基を表す。「低級アルキニル」という用語は、例えば、２−プロピニルのような、１個の三重結合及び２〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素残基を意味する。低級アルキニル基は、例えば、ヒドロキシにより置換されていてもよい。

「アルキレン」という用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１０個以下の炭素原子の、直鎖又は分岐の二価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。後述の低級アルキレン基はまた、好ましいアルキレン基である。「低級アルキレン」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜６個、又は３〜６個の炭素原子の、直鎖又は分岐の二価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。直鎖アルキレン又は低級アルキレン基が好ましい。

「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に相当し、そしてこれらは、場合により、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ−低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）₂、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ₂、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ＮＨ₂−低級アルコキシ、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−低級アルコキシ、Ｎ（低級アルキル）₂−低級アルコキシ、ベンジルオキシ−低級アルコキシ、モノ−又はジ−低級アルキル置換アミノスルホニル及び低級アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）₂で置換されていてもよい）よりなる群から独立に選択される、好ましくは低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ−低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）₂、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ₂、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ＮＨ₂−低級アルコキシ、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−低級アルコキシ、Ｎ（低級アルキル）₂−低級アルコキシ、ベンジルオキシ−低級アルコキシ及び低級アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）₂で置換されていてもよい）よりなる群から選択される、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基により置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、及びアミノである。

本明細書において使用されるとき「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、４個又は６個の環員を持つ非芳香族単環式複素環を意味する。ヘテロ原子は、−ＳＯ−又は−ＳＯ₂−であってもよい。適切な複素環の例は、ピロリジニル、オキソピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、３−オキソ−モルホリニル、２−オキソ−ピペラジニル、２−オキソ−オキサゾリジニル、２−オキソ−アゼチジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリルである。好ましい複素環は、モルホリニル、３−オキソ−モルホリニル、２−オキソ−ピペラジニル及び２−オキソ−ピペリジニルである。ヘテロシクリル基は、「アリール」という用語に関して前述されたような置換パターンであってよい。ヘテロシクリル基の１個又は２個の環員炭素原子は、カルボニル基で置換されていてもよい。

「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１個、２個、３個又は４個、好ましくは１個、２個又は３個の原子を含んでもよい、芳香族の５〜６員の単環式環又は９〜１０員の二環式環を意味する（例えば、フリル、ピリジル、ピリダジニル、オキソ−ピリダジニル、ピリミジニル、２−オキソ−ピリジニル、２−オキソ−ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリルなど）。好ましいヘテロアリール基は、２−オキソ−ピリジニル、２−オキソ−ピリミジニル、ピリジニル、及びインドリルである。ヘテロアリール基は、「アリール」という用語に関して前述されたような置換パターンであってよい。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＣＮである。ヘテロアリール基の１個又は２個の環員炭素原子は、カルボニル基で置換されていてもよい。

「モノ−低級アルキル置換アミノ」及び［ジ−低級アルキル置換アミノ」という用語は、それぞれ−ＮＨＲ及び−ＮＲＲ'（ここで、Ｒ及びＲ'は、相互に独立に低級アルキルである）を意味する。

上に定義が与えられた化学基の好ましいラジカルは、実施例に具体例に例示されているものである。

式（Ｉ）の化合物は、薬剤学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。このような薬剤学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉ）の化合物と、生理学的に適合性の鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸など）；又は有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸など）との塩である。「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、このような塩を意味する。ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物は更に、塩基との塩を形成することができる。このような塩の例は、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩（例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩など）である。「薬剤学的に許容しうる塩」という用語はまた、このような塩を意味する。上述のような酸付加塩が好ましい。

詳細には、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｒ⁶であり；
Ｒ¹は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ＣＮ−低級アルキル、ヒドロキシ置換フルオロ−低級アルキル、低級アルキニル、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ¹¹，Ｒ¹²）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｎ（Ｒ¹¹，Ｒ¹²）Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｒ¹⁰−ＳＯ₂、Ｒ¹⁰−ＳＯ₂−低級アルキル、Ｎ（Ｒ¹¹，Ｒ¹²）−ＳＯ₂、Ｎ（Ｒ¹¹，Ｒ¹²）−ＳＯ₂−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−シクロアルキル−低級アルキル又はヘテロシクリル−低級アルキルであり；
Ｒ²は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ³は、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−低級アルキルであり；
Ｒ⁴は、水素、低級アルキル又はヒドロキシであり；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルキルオキシ又はＣＮよりなる群から選択され；
Ｒ⁹は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ¹⁰は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ₂−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−低級アルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ¹¹及びＲ¹²は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−低級アルキルよりなる群から選択されるか；あるいはＲ¹¹及びＲ¹²は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル又はアゼチジニルよりなる群から選択される複素環（この複素環は、場合により、低級アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）を形成する］で示される化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。

好ましくは、
Ｒ¹は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ＣＮ−低級アルキル、ヒドロキシ置換フルオロ−低級アルキル、低級アルキニル、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ¹¹，Ｒ¹²）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｎ（Ｒ¹¹，Ｒ¹²）Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｒ¹⁰−ＳＯ₂、Ｒ¹⁰−ＳＯ₂−低級アルキル、Ｎ（Ｒ¹¹，Ｒ¹²）−ＳＯ₂、Ｎ（Ｒ¹¹，Ｒ¹²）−ＳＯ₂−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−低級アルキルであり；
Ｒ¹⁰は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ₂−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−低級アルキルである。

式（Ｉ）の化合物は個々に好ましく、そして生理学的に許容しうるその塩は個々に好ましいが、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。

式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２個の不斉Ｃ原子を含み、よってエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物として又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。好ましいのは、３Ｒ，４Ｒ−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸誘導体である化合物である。よって本発明の１つの好ましい実施態様は、式（Ia）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＸは、上記と同義である］を特徴とする、上記と同義の式（Ｉ）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩である。

式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ¹が、水素、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ＣＮ−低級アルキル、ＨＣ（Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ＮＨ₂−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ＮＨ₂−ＳＯ₂、低級アルキル−ＳＯ₂、フルオロ−低級アルキル−ＳＯ₂、Ｎ（低級アルキル）₂−ＳＯ₂又はピロリジノ−Ｃ（Ｏ）−であるものである。Ｒ¹が、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ₂、フルオロ−低級アルキル−ＳＯ₂、Ｎ（低級アルキル）₂−ＳＯ₂、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−又はＨＣ（Ｏ）−である、上記と同義の化合物は更に好ましく、Ｒ¹が、２，２−ジフルオロ−エチル、エタンスルホニル、メタンスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、２，２，２−トリフルオロ−エチルスルホニル、イソプロピル、Ｎ（ＣＨ₃）₂−ＳＯ₂、エトキシ−カルボニル、又はホルミルである、上記と同義の化合物は、特に好ましい。

本発明の別の好ましい実施態様において、Ｒ²は水素である。更に、Ｒ³が、場合により、ハロゲン、ＮＨ₂、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルコキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであるか、又はＲ³が、場合によりハロゲンで置換されているベンジルであるか、又はＲ³が、場合によりハロゲンで置換されているピリジニルであるか、又はＲ³が、インドリルである、上記と同義の化合物は好ましい。特に好ましいのは、Ｒ³が、ハロゲンで置換されているフェニルであるか、又はＲ³が、ハロゲンで置換されているピリジニルである、このような化合物である。最も好ましくは、Ｒ³は、４−クロロ−フェニル又は５−クロロ−ピリジン−２−イルである。

本発明の更に別の好ましい実施態様において、Ｒ⁴は水素である。本発明の別の好ましい実施態様は、ＸがＣ−Ｒ⁶であり、そしてＲ⁶が上記と同義である、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｘは、Ｃ−Ｒ⁶であり、そしてＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、相互に独立に、水素及びハロゲンよりなる群から選択される。更に好ましくは、Ｘは、Ｃ−Ｒ⁶であり、Ｒ⁶は、ハロゲンであり、Ｒ⁵、Ｒ⁷及びＲ⁸は、水素である。最も好ましくは、Ｘは、Ｃ−Ｒ⁶であり、Ｒ⁶は、フッ素であり、Ｒ⁵、Ｒ⁷及びＲ⁸は、水素である。

本発明は特に、Ｒ⁹が、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、上述される式（Ｉ）の化合物を包含する。Ｒ⁹がヘテロアリールである、このような化合物は好ましい。Ｒ⁹として好ましいヘテロアリール基は、フリル、ピリジル、ピリダジニル、オキソ−ピリダジニル、ピリミジニル、２−オキソ−ピリジニル、２−オキソ−ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル及びインダゾリルよりなる群から選択されるものである。２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルは、特に好ましい。

具体的には、好ましい化合物は、個々の化合物並びに薬剤学的に許容しうるその塩として実施例に記述される、式（Ｉ）の化合物である。

式（Ｉ）の好ましい化合物は、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−スルファモイル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−スルファモイル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メチルカルバモイルメチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［４−（３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シアノメチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−カルバモイルメチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ホルミル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−｛３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝４−［（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド］、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝４−［（４−メトキシ−フェニル）−アミド］、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−［（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝４−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミド］、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−［（３−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−ヒドロキシ−アミド］、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［３−フルオロ−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−［（３−フルオロ−２′−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イル）−アミド］、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝４−［（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド］、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−（４−クロロ−ベンジルアミド）４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝４−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ジメチルスルファモイル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸プロピルエステル、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２，６−ジフルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−プロパンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、及び
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［４−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド｝；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［４−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
よりなる群から選択される化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩である。

式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ホルミル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ジメチルスルファモイル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル、及び
（３Ｒ，４Ｒ）−１−プロパンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
よりなる群から選択される化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩である。

当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供することができる。

本発明は更に、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（II）：

で示される化合物を、化合物：ＬＧ−Ｒ¹と反応させること、又は
ｂ）式（III）：

で示される化合物を、化合物：ＮＨＲ²Ｒ³と反応させること、又は
ｃ）式（IV）：

で示される化合物を、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＸは、上に与えられた意味であり、そしてＬＧは、脱離基である］で示される化合物と反応させることを含む方法に関する。

式（II）の化合物と化合物：ＬＧ−Ｒ¹との反応は、好都合には、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃などのような塩基を含む、例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなどのような溶媒中で行われる。適切な脱離基は、当該分野において周知であり、例えば、ハロゲン化物、トリフラート、パラ−ニトロフェノラート又は−メシラートである。

式（III）の化合物と化合物：ＮＨＲ²Ｒ³との、又は式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応に適切な反応条件は、当業者には周知である。このような反応は、例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡなどのような溶媒中で、かつＥＤＣ、ＤＩＣ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＥＤＱ、ＣＩＰ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＦＦＨ、塩化イソブチルカルバモイルなどのような活性化アミドカップリング試薬の存在下で、例えば、−１０℃〜１２０℃の範囲で選択することができる適切な温度で行うことができる。

また、本発明は更に、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の別の製造方法であって、
ｄ）式（VI）又は（VIII）：

で示される化合物を、それぞれ式（VII）又は（Ｖ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＸは、上に与えられた意味であり、ＬＧは、脱離基であり、そしてＲは、低級アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−低級アルキルである］で示される化合物と反応させることを含む方法に関する。

式（VI）の化合物と化合物：ＮＨＲ²Ｒ³との反応に適切な反応条件は、当業者には周知である。このような反応は、例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン、ヘプタンのような溶媒中で、かつトリアルキルアルミナ、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳのような強塩基の存在下で、例えば、−１０℃〜１２０℃の範囲で選択することができる適切な温度で行うことができる。

全ての一般反応記述において、鹸化工程を回避することも可能である。エステルから対応するアミドへの反応もまた、各反応経路２ｃ）〜２ｆ）において可能である。

一般合成工程。
１．ピロリジン−３，４−ジカルボン酸骨格の合成：

一般手順：
例えば、Ｎ−ベンジルグリシンのようなＮ−保護グリシン誘導体を、パラホルムアルデヒドのようなホルムアルデヒドの供給源と、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ又はアセトニトリルのような適切な溶媒中で、６０〜１５０℃の間の高温で縮合することにより、対応するアゾメチンイリドにする。この化学種は、ワンポット法において、対応するジエチルエステル又はジメチルエステルのような、フマル酸の適切なエステルとの付加環化を受けることにより、ピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジエステルの対応するＮ−保護ｔｒａｎｓラセミ混合物が得られる。このＮ−保護基は、例えば、接触水素化を介する第１のＮ−保護基の開裂を介して、対応するＢｏｃ−又はＺ−保護基に変える。このために保護ピロリジンは、メタノール、エタノール、ＴＨＦ又は酢酸エチルのような適切な溶媒に溶解し、続いてＰｄ／Ｃ（例えば、１０％）のような触媒をこの混合物に加える。次に水素雰囲気を生成させることにより、第１のＮ−保護基を開裂する。次いでこの遊離アミンは、それぞれＢｏｃ₂Ｏ又はＺ−Ｃｌの添加により再度保護する。

最後の工程は、対応する二酸へのジエステルの完全な鹸化である。ピロリジンジエステルは、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水又はこれらの混合物のような適切な溶媒系に溶解して、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃又はＣｓ₂ＣＯ₃のような塩基を加える。モノ加水分解は、既述された適切な溶媒中又は水性緩衝系中で、エナンチオ選択的酵素又はキラル塩基を用いて実施することができる。

２．ピロリジン骨格の修飾：
ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸から出発して、Ｒ²−ＮＨ−Ｒ³の導入

一般手順：
Ｎ−保護ピロリジン−３，４−ジカルボン酸は、ジクロロメタン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡなどのような適切な溶媒に溶解して、ＥＤＣ、ＤＩＣ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＥＤＱ、ＣＩＰ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＦＦＨなどのようなアミドカップリング試薬で−１０℃〜１２０℃で活性化する。１〜２当量のアミン：Ｒ²−ＮＨ−Ｒ³を加えることにより、−１０℃〜１２０℃で０．５〜１２０ｈの反応後、対応するモノアミドが得られる。上記と同じカップリング試薬を用いることによりこの反応を繰り返すか、又は塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化イソブチルカルバモイル若しくは関連試薬を利用して酸を対応する酸塩化物若しくは無水物に変換することにより、Ｒ⁴−ＮＨ−Ｙによって対応するジアミドが得られる。

酸（例えば、ＨＣｌ、トリフルオロ酢酸、氷酢酸中のＨＢｒ）での処理、又はＺ−保護基の場合には水素化のような標準条件下での脱保護後、非保護ピロリジン−１，３−ジカルボキサミドを適切な試薬と反応させることにより、Ｒ¹を導入する。適切な試薬：ＬＧ−Ｒ¹は、アルキルハロゲン化物（塩化物、臭化物、ヨウ化物）、−トリフラート、−パラ−ニトロフェノラート、−メシラート、酸塩化物、塩化スルホン酸、塩化カルバモイル、スルファミド、塩化スルファミドイル、アルデヒド、ケトンなどを含み、そしてジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなどのような溶媒中で、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃などのような塩基と反応させることができる。

ｂ）Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸から出発して、Ｒ⁴−ＮＨ−Ｙの導入

一般手順：
異なる順序の反応経路を伴い、２ａ）と同様。

ｃ）Ｒ，Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−エチルエステルから出発して、Ｒ²−ＮＨ−Ｒ³の導入

一般手順：
異なる順序の反応経路と、手順１について記載されるように工程２での鹸化を伴い、２ａ）と同様。

ｄ）Ｒ，Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−エチルエステルから出発して、Ｒ⁴−ＮＨ−Ｙの導入

一般手順：
異なる順序の反応経路を伴い、２ｃ）と同様。

ｅ）Ｒ，Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−エチルエステルから出発して、Ｒ²−ＮＨ−Ｒ³及びＲ¹の導入

一般手順：
異なる順序の反応経路を伴い、２ｃ）と同様。

ｆ）Ｒ，Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−エチルエステルから出発して、Ｒ⁴−ＮＨ−Ｙ及びＲ¹の導入

一般手順：
異なる順序の反応経路を伴い、２ｃ）と同様。

類似の反応は、対応するＳ，Ｓエナンチオマーでも実施することができる。

その調製法が実施例に記載されていない限り、式（Ｉ）の化合物並びに全ての中間体生成物は、上述の方法と類似の方法により、又は上述の方法により調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は当該分野において既知である。

更に、本発明は、上述の方法により製造される上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様において、本発明は、中間体である、式（II）、（III）又は（IV）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＸは、上に与えられた意味である］で示される化合物に関する。

上述のように、式（Ｉ）の化合物は、活性化合物であり、そして第Ｘａ凝固因子を阻害する。その結果これらの化合物は、この因子により誘導される血小板活性化と血漿の血液凝固との両方に作用する。よってこれらは、血栓の形成を阻害し、そして血栓性疾患、特に、動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中（脳血栓症）、炎症及び動脈硬化症などの治療及び／又は予防に使用することができる。本発明の化合物はまた、血栓溶解療法及び再狭窄（例えば、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後、又は冠動脈若しくは末梢動脈のバイパス移植術後）に伴う急性血管閉鎖の治療において、並びに長期血液透析患者における血管アクセスの開存の維持において使用することができる。本発明の第Ｘａ因子阻害剤は、異なる作用様式の抗凝固剤との、又は血小板凝集阻害剤との、又は血栓溶解剤との併用療法の一部をなしうる。更に、これらの化合物は、腫瘍細胞に及ぼす作用を持ち、そして転移を防止する。よってこれらはまた、抗腫瘍剤として使用することができる。

血栓性疾患、特に動脈又は深部静脈血栓症の予防及び／又は治療は、好ましい適応である。

したがって本発明はまた、上記と同義の化合物と薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含むことを特徴とする、医薬組成物に関する。

同様に本発明は、治療活性物質として、特に第Ｘａ凝固因子に関係する疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として、とりわけ血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法若しくは再狭窄に伴う急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の、治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、上述の化合物を包含する。

別の好ましい実施態様において、本発明は、第Ｘａ凝固因子に関係する疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法若しくは再狭窄に伴う急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の、治療及び／又は予防処置のための方法であって、上記と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法に関する。

本発明はまた、第Ｘａ凝固因子に関係する疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法若しくは再狭窄に伴う急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の、治療及び／又は予防処置のための、上記と同義の化合物の使用に関する。

本発明はまた、第Ｘａ凝固因子に関係する疾患の治療及び／又は予防処置用の、特に血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法若しくは再狭窄に伴う急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の、治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための、上述の化合物の使用に関する。このような医薬は、上述の化合物を含むことを特徴とする。

本発明の化合物による第Ｘａ凝固因子の阻害は、本明細書に後述の発色ペプチド基質測定法を活用して証明することができる。

第Ｘａ因子活性は、マイクロタイタープレートで１５０μlの最終容量中で以下の条件を用いて分光光度法的に測定した：ヒト第Ｘａ因子（エンザイム・リサーチ・ラボラトリーズ（Enzyme Research Laboratories））の阻害は、発色性基質Ｓ−２２２２（クロモジェニックス（Chromogenix）ＡＢ、モルンダル（Moelndal）、スウェーデン）を２００nMで用いて３nMの酵素濃度で試験した。酵素と基質の反応速度論は、時間と酵素濃度の両方に対して線形関係があった。阻害剤は、ＤＭＳＯに溶解して、１００μM以下の種々の濃度で試験した。阻害剤は、ＨＥＰＥＳ１００mM、ＮａＣｌ１４０mM、ＰＥＧ６００００．１％及びトゥイーン８００．０２％（ｐＨ７．８）よりなるＨＮＰＴ緩衝液を用いて希釈した。ヒト第Ｘａ因子によるＳ−２２２２の切断は、４０５nmで室温で５分間追跡した。反応の速度は、７個の時点（１分）に対する線形回帰フィットの傾きから自動リーダーによって求めた。各阻害剤濃度の初期速度は、線形回帰フィットにより線形相における少なくとも４個の時点での傾きによって求めた（mOD/分²）。見かけの解離定数Ｋ_iは、チェン（Cheng）とプルソフ（Prusoff）［Cheng, Y.C.; Prusoff, W.H. 阻害定数（Ｋ_i）と酵素反応の５０パーセント阻害を引き起こす阻害剤の濃度（ＩＣ₅₀）との間の関係。Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108］により、前もって求めたそれぞれＩＣ₅₀とＫ_mに基づいて算出した（Ｋ_i＝ＩＣ₅₀／（１＋Ｓ／Ｋ_m））。使用した基質のＫ_mは、０．５〜１５×Ｋ_mの範囲の少なくとも５種の基質濃度での試験の条件下で［Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., ペプチドｐ−ニトロアニリド基質に及ぼすトロンビンの作用。基質選択性及び異なる反応条件下での加水分解の調査。Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3): 539-57］、イーディー（Eadie）［Eadie G.S. フィゾスチグミン及びプロスチグミンによるコリンエステラーゼの阻害。J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93］により求めた。Ｓ−２２２２のＫ_mは、６１３μMになった。

低分子量物質の活性は、更に、「プロトロンビン時間」（ＰＴ）凝固試験において特性決定することができる。この物質は、ＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製し、次いで同じ溶媒で所望の希釈を行う。次に、ヒト血漿（１０８mMクエン酸Ｎａ１／１０容量で血液凝固阻止した全血から得られる）０．２５mlを装置固有の試料容器に入れた。次いで各場合に、物質−希釈系列の各希釈液５μlを、用意した血漿と混合した。この血漿／阻害剤混合物を３７℃で２分間インキュベートした。次に、半自動装置（ＡＣＬ、自動凝固実験室（Automated Coagulation Laboratory）（インスツルメント・ラボラトリー（Instrument Laboratory）））に、測定容器中の血漿／阻害剤混合物５０μlをピペットで移した。凝固反応は、デイド（Dade）（登録商標）イノビン（Innovin）（登録商標）（カルシウム緩衝液及び合成リン脂質と合せた組換えヒト組織因子、デイド・ベーリング社（Dade Behring, Inc.）、カタログＢ４２１２−５０）０．１mlの添加により開始させた。フィブリン架橋までの時間を、ＡＣＬから光学的に求めた。ＰＴ凝固時間を倍加させた阻害剤濃度は、データを指数回帰にフィットさせることにより求めた（ＸＬフィット）。

本発明の化合物は更に、活性化部分トロンボプラスチン時間（Activated Partial Thromboplastin time）（ａＰＴＴ）により特性決定することができる。この凝固試験は、例えば、ＡＣＬ３００凝固システム（インスツルメンテーション・ラボラトリー（Instrumentation Laboratory））自動分析機で行うことができる。この物質は、ＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製し、次いで同じ溶媒で所望の希釈を行う。試験は、デイド（登録商標）アクチン（Actin）（登録商標）ＦＳ活性化ＰＴＴ試薬（１．０×１０^-4Ｍエラグ酸、安定化剤及び保存料中の精製ダイズフォスファチド、デイド・ベーリング社、カタログＢ４２１８−１００）により実施した。次に、ヒト血漿（１０８mMクエン酸Ｎａ１／１０容量で血液凝固阻止した全血から得られる）０．２５mlアリコートに、少なくとも６種の濃度で試験化合物５μlを加える。溶媒中に１／５０容量の阻害剤を含む４℃の血漿５０μlを、水中で３７℃で３分間デイド（登録商標）アクチン（登録商標）ＦＳ活性化ＰＴＴ試薬５０μlと一緒にインキュベートし、次に水中の２５mM ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ５０μlを３７℃で加える。フィブリン架橋までの時間は、ＡＣＬから光学的に求めた。ＡＰＴＴ凝固時間を倍加させた阻害剤濃度は、データを指数回帰にフィットさせることにより求めた（ＸＬフィット）。

本発明の活性化合物のＫ_i値は、好ましくは約０．００１〜５０μM、特に約０．００１〜１μMになる。ＰＴ値は、好ましくは約１〜１００μM、特に約１〜１０μMになる。ａＰＴＴ値は、好ましくは約１〜１００μM、特に約１〜１０μMになる。

式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の製剤の剤形として使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液若しくは注射懸濁液又は輸液の剤形で非経口的に、あるいは、例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で局所的に投与することができる。経口投与が好ましい。

製剤の製造は、当業者が精通しているであろうやり方で、上述の式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組合せて、適切な非毒性で不活性な治療適合性の固体又は液体担体物質、及び所望であれば、通常の製剤補助剤と一緒に、ガレヌス製剤の投与剤形にすることにより、達成することができる。

適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。

通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤及び酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮される。

式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の症状並びに投与の様式に応じて広い限界内で変化させることができ、そして当然ながら各具体的症例における個々の要求に合わせられよう。成人患者には、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日用量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロフィールに応じて、本化合物は、１日に１回又は数回の用量単位で、例えば、１〜３回の用量単位として投与することができよう。

本製剤は、好都合には約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。

以下の実施例により本発明を更に詳細に説明する。しかしこれらは、本発明の範囲を何ら限定するものではない。

実施例
実施例１
トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
一般方法２ａ）に従った。
工程１：トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル１ａ
フマル酸ジエチルエステル（２１．６ｇ；０．１２６モル）をトルエン（９００ml）に溶解し、１０５℃で加熱した。Ｎ−ベンジルグリシン（２５ｇ；０．１５１mol）及びパラホルムアルデヒド（２５．３６ｇ；０．８４４mol）の混合物を、４ｇずつ還流溶液に加えた。添加の完了後、混合物を１０５℃で１８時間加熱した。次に、混合物を蒸発乾固し、ｎ−ヘキサンに懸濁した。不溶性物質を濾取し、残留溶液を蒸発乾固した。粗生成物を更に精製しないで次の工程で使用した。収率：３２．５ｇ（７０．３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−ピロリジン−１，３，４−トリカルボン酸tert−ブチルエステルジエチルエステル１ｂ
アルゴン雰囲気下、化合物１ａ（３２．５ｇ；０．１０６mol）及びジ−tert.−ブチルジカルボナート（２４．４ｇ；０．１１２mol）をエタノール（６５０ml）に溶解した。その後、パラジウム担持炭（１０％；３．４ｇ；０．００３４mol）をアルゴン雰囲気下で加え、アルゴン雰囲気を水素雰囲気に変えた。２時間後、２５℃で水素化を完了し、パラジウム担持炭を濾取した。濾液を蒸発乾固し、残渣を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲル（７００ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率：２５．４ｇ（７５．７％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程３：トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−ピロリジン−１，３，４−トリカルボン酸tert−ブチルエステル１ｃ
化合物１ｂ（１ｇ、３．１７mmol）をＴＨＦ（８ml）に溶解し、水８０mLを加えた。反応混合物を氷水浴に浸漬し、０℃に冷却した。この反応混合物に、０．２５ＮＮａＯＨ９６mlを、出発ジエステルの消費を薄層クロマトグラフィーにより検出するまで、少量ずつ撹拌しながら加えた。反応物を同じ温度で約３０分〜１時間撹拌し、反応混合物を１ＮＨＣｌで０℃にて酸性化し、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで４回（各１００ml）抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を蒸発乾固し、真空下で乾燥させた。収率：０．６８ｇ（８２．７％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ−Ｈ］⁻

工程４：トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロフェニルカルバモイル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル１ｄ
化合物１ｃ（２．２５ｇ；９mmol）をアセトニトリル（３０ml）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０３ml；１７mmol）を２５℃で加えた。２０分後、明澄な溶液を得て、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩ＥＤＣＩ（２．０ｇ；１０mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＨＯＢｔ（１．４１ｇ；１０mmol）を加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、４−クロロアニリン（１．１１ｇ；９mmol）を反応混合物に加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、蒸発乾固し、酢酸エチル（１００ml）に溶解した。有機相を０．１ＮＨＣｌ（２×１００ml）、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。有機相を濾過し、濾液を蒸発乾固した。収率：１．０８ｇ（３３．７％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ−Ｈ］⁻、Ｃｌ−パターン

工程５：１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン１ｅ
４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１３．０ｇ；６８mmol）、２−ヒドロキシピリジン（９．１１ｇ；９６mmol）、８−ヒドロキシキノリン（１．５ｇ；１０mmol）を、アルゴン雰囲気下、ＤＭＳＯ（４０ml）に溶解した。この溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（１０．４ｇ；７５mmol）及びＣｕＩ（１．９５ｇ；１０mmol）を加え、得られた懸濁液をアルゴン下、１５０℃で１８時間激しく撹拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固し、最終残渣を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲル（４００ｇ）上でクロマトグラフィーに付した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで再結晶化し、オフホワイトの固体を得た。収率：２．８０ｇ（２０．０％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程６：トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝塩酸塩１ｆ
化合物１ｄ（０．８ｇ；２mmol）を塩化チオニル（３．９３ml；５４mmol）に溶解し、２５℃で３０分間撹拌した後、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１ｅ；０．４４３ｇ；２mmol）を冷却しながら加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、蒸発乾固し、ジエチルエーテルから再結晶化し、化合物１ｆを明褐色の塩酸塩の固体として得た。収率：０．８７２ｇ（８１．８％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

工程７：トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝１ｇ
化合物１ｆ（８０．３mg；０．１７７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５．７５mg；６１．８μl；０．３５４mmol）を加えながら、アセトニトリル（３ml）に溶解した。メタンスルホニルクロリド（４０．６mg；０．３５４mmol）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した。収率：１１．２mg（１１．９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例２
トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ホルミル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例２の化合物を、工程７を除いて実施例１の記載と同様にして調製した。
工程７：トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ホルミル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝２
化合物１ｆ（８０．３mg；０．１７７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．９mg；３０．９μl；０．１７７mmol）を加えながら、アセトニトリル（３ml）に溶解した。４−ギ酸ニトロフェニル（２９．６mg；０．１７７mmol）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した。収率：１３．８mg（１６．１％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例３
トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−｛３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル]−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例３の化合物を、工程７を除いて実施例１の記載と同様にして調製した。
工程７：トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−｛３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル]−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル３
化合物１ｆ（８０．３mg；０．１７７mmol）及びＫ₂ＣＯ₃（６９．０mg；０．５mmol）をアセトニトリル（３ml）に懸濁した。その後、ブロモ酢酸エチルエステル（３２．５mg；０．１９５mmol）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した。収率：１８．８mg（１９．６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例４
トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−カルバモイルメチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例４の化合物を、工程７を除いて実施例１の記載と同様にして調製した。
工程７：トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−カルバモイルメチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]−４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝４
化合物１ｆ（８０．３mg；０．１７７mmol）及びＫ₂ＣＯ₃（６９．０mg；０．５mmol）をアセトニトリル（３ml）に懸濁した。その後、２−ブロモ−アセトアミド（２７．０mg；０．１９５mmol）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した。収率：１０．８mg（１１．９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例５
トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シアノメチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例５の化合物を、工程７を除いて実施例１の記載と同様にして調製した。
工程７：トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シアノメチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝５
化合物１ｆ（８０．３mg；０．１７７mmol）及びＫ₂ＣＯ₃（６９．０mg；０．５mmol）をアセトニトリル（３ml）に懸濁した。その後、２−ブロモ−アセトニトリル（２３．４mg；０．１９５mmol）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した。収率：１０．４mg（１１．９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例６
トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]−４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例６の化合物を、工程７を除いて実施例１の記載と同様にして調製した。
工程７：トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]−４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝６
化合物１ｆ（８０．３mg；０．１７７mmol）及びＫ₂ＣＯ₃（６９．０mg；０．５mmol）をアセトニトリル（３ml）に懸濁した。その後、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（３４．５mg；０．１９５mmol）及びＡｇ₂Ｏ（４５．２mg；０．１９５mmol）を加え、混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した。収率：１９．７mg（２０．２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例７
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
一般方法２ｃ）に従った。
工程１：（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−１，３，４−トリカルボン酸−１−tert−ブチルエステル−３−エチルエステル７ａ
化合物１ｂ〜化合物７ａのラセミ混合物及び対応するＳ，Ｓ−鏡像異性体の立体選択的モノ鹸化が、R. M. Rodriguez Sarmiento, B. Wirz, H. Iding, Tetrahedron Asymmetry,14, 2003,1547-1551に記載されている。

工程２ａ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルカルバモイル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル−３−エチルエステル７ｂ
化合物７ａ（４．９１ｇ；１７．１mmol）をアセトニトリル（２５ml）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５８ml；２０．５mmol）を０℃で加えた。ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドＢＯＰ−Ｃｌ（５．２２ｇ；２０．５mmol）を固体として加え、０℃で３０分間撹拌した後、４−クロロアニリン（２．１８ｇ；１７．１mmol）を反応混合物に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、蒸発乾固し、酢酸エチル（ml）に溶解した。有機相を０．１ＮＨＣｌ（２ｘml）、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。有機相を濾過し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収率：４．７ｇ（６９．３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ−Ｈ］⁻、Ｃｌ−パターン

工程２ｂ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルカルバモイル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル７ｃ
工程２ａで得たエステル（４．０７ｇ；１０．３mmol）をＴＨＦ／水（１：１；４０ml）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨ一水和物（０．９４７ｇ；２２．６mmol）を混合物に加え、２５℃で１８時間撹拌した後、完全な鹸化を得た。混合物を１ＮＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（１００ml）で希釈した。有機相をブライン（１００ml）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。有機相を濾過し、濾液を蒸発乾固した。収率：３．２８ｇ（８６．７％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ−Ｈ］⁻、Ｃｌ−パターン

工程３：（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝塩酸塩７ｄ
化合物７ｃ（２．２ｇ；５．９６mmol）を塩化チオニル（１０ml）に溶解し、２５℃で３０分間撹拌した。その後、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物１ｅ；１．２２ｇ；５．９６mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をジエチルエーテルから数回再結晶化し、化合物７ｄを明褐色の固体として得た。収率：２．９２ｇ（９９．７％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

工程４：（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝７ｅ
化合物７ｄ（３００mg；０．６１mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１０μl；１．２２mmol）を加えながら、アセトニトリル（５ml）に溶解した。メタンスルホニルクロリド（１４０mg；１．２２mmol）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣにより精製した。収率：１７０mg（５．２２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例８
（３Ｒ，４Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例８の化合物を、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例９
（３Ｒ，４Ｒ）−１−プロパンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例９の化合物を、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例１０
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例１０の化合物を、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例１１
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例１１の化合物を、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０１［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例１２
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ジメチルスルファモイル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例１２の化合物を、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例１３
（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例１３の化合物を、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例１４
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１４の化合物を、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例１５
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例１５の化合物を、工程４を除いて実施例７について記載した方法に従って調製した。
工程４：
化合物７ｄ（１００mg；０．２mmol）を、Ｋ₂ＣＯ₃（５６mg；０．４mmol）を加えながらアセトニトリル（２ml）に溶解した。２−フルオロエチルブロミド（５９mg；０．４１mmol）及びＡｇ₂Ｏ（４７mg；０．２mmol）を反応混合物に加えた。混合物を、実施例２３への完全な転換が観察されるまで、８０℃で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収率：２０mg（１８．９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例１６
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例１６の化合物を、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例１７
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボン酸プロピルエステル
実施例１７の化合物を、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例１８
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
実施例１８の化合物を、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例１９
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例１９の化合物を、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例２０
（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例２０の化合物を、（３Ｓ，４Ｓ）−鏡像異性体から出発して、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例２１
（３Ｒ，４Ｒ）−１−スルファモイル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例２１の化合物を、工程４を除いて実施例７について記載した方法に従って調製した。
工程４：
化合物７ｄ（１００mg；０．２mmol）をジグリム（１ml）に溶解した。混合物を１６０℃で加熱し、ジグリム（１ml）中のスルファミド（２３mg；０．２４mmol）の溶液を反応混合物に５分以内に滴下した。反応混合物を、実施例２１への完全な転換が観察されるまで、１６０℃で加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収率：４mg（３．７％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例２２
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ホルミルピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例２２の化合物を、工程４を除いて実施例７について記載した方法に従って調製した。
工程４：
化合物７ｄ（１００mg；０．２mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μl；０．２mmol）を加えながらアセトニトリル（２ml）に溶解した。ギ酸−４−ニトロフェニルエステル（３４mg；０．２mmol）を反応混合物に加えた。混合物を、実施例２２への完全な転換が観察されるまで、周囲温度で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収率：４０．４mg（４１．１％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例２３
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例２３の化合物を、工程４を除いて実施例７について記載した方法に従って調製した。
工程４：
化合物７ｄ（８０mg；０．１６mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μl；０．４１mmol）を加えながらジクロロメタン（２ml）に溶解した。２，２，２−トリフルオロエチルトリフラート（５７mg；０．２４mmol）を反応混合物に加えた。混合物を、実施例２３への完全な転換が観察されるまで、周囲温度で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収率：１０．０mg（１１．４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例２４
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例２４の化合物を、工程４を除いて実施例７について記載した方法に従って調製した。
工程４：
化合物７ｄ（１００mg；０．２mmol）を、Ｋ₂ＣＯ₃（５６mg；０．４mmol）を加えながらアセトニトリル（２ml）に溶解した。２，２−ジフルオロエチルブロミド（５９mg；０．４１mmol）及びＡｇ₂Ｏ（４７mg；０．２mmol）を反応混合物に加えた。混合物を、実施例２３への完全な転換が観察されるまで、８０℃で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収率：２０mg（１８．９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例２５
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例２５の化合物を、実施例２４について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例２６
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メチルカルバモイルメチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例２６の化合物を、実施例２４について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例２７
（３Ｒ，４Ｒ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例２７の化合物を、工程４を除いて実施例２４について記載した方法に従って調製した。
工程４：
化合物７ｄ（１００mg；０．２mmol）を、メタノール及び酢酸の混合物（９：１；２ml）に溶解した。アセトン（２４mg；０．４１mmol）を加え、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ₃ＣＮ（４５mg；０．７１mmol）を混合物に加えた。周囲温度で１８時間撹拌した後、反応混合物を再度アセトン（２４mg；０．４１mmol）及びＮａＢＨ₃ＣＮ（４５mg；０．７１mmol）で処理し、８０℃で１８時間撹拌した。その後、混合物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収率：３mg（３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例２８
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝４−[（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド]
一般方法２ｄ）に従った。
工程１：（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−１，３，４−トリカルボン酸−１−tert−ブチルエステル−３−エチルエステル７ａ
化合物１ｂ〜化合物７ａのラセミ混合物及び対応するＳ，Ｓ−鏡像異性体の立体選択的モノ鹸化が、R. M. Rodriguez Sarmiento, B. Wirz, H. Iding, Tetrahedron Asymmetry,14, 2003,1547-1551に記載されている。

工程２：（３Ｒ，４Ｒ）−４−[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル]−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−エチルエステル２８ｂ
化合物７ａ（１．８５ｇ；６mmol）をアセトニトリル（２０ml）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６５ml；１０mmol）を２５℃で加えた。ＢＯＰ−Ｃｌ（２．４６ｇ；１０mmol）を固体として加え、２５℃で３０分間撹拌した後、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．４５ｇ；７mmol）を反応混合物に加えた。混合物を２５℃で４日間撹拌し、蒸発乾固し、酢酸エチル（２００ml）に溶解した。有機相を２ＮＨＣｌ（５０ml）、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。有機相を濾過し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収率：１．７７ｇ（５８．１％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ−Ｈ］⁻

工程３：（３Ｒ，４Ｒ）−４−[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル]−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩２８ｃ
化合物２８ｂ（５．３７ｇ；１１mmol）をイソプロパノール中の６ＮＨＣｌ（４２ml）に溶解し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をジエチルエーテルから数回再結晶化し、化合物２８ｃをオフホワイトの固体として得た。収率：４．８９ｇ（１０５．２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程４：（３Ｒ，４Ｒ）−４−[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル]−１−メタン−スルホニル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル２８ｄ
化合物２８ｃ（３．１ｇ；８mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２４ml；１９mmol）を加えながら、アセトニトリル（２０ml）に懸濁した。メタンスルホニルクロリド（１．３ｇ；１１mmol）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収率：３．５ｇ（１０２．５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ−Ｈ］⁻

工程５：（３Ｒ，４Ｒ）−４−[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル]−１−メタン−スルホニル−ピロリジン−３−カルボン酸２８ｅ
化合物２８ｄ（３．７ｇ；８mmol）を１，４−ジオキサン／水の混合物（１：１；３０ml）に溶解した。ＬｉＯＨ一水和物（１．０３ｇ；２５mmol）を混合物に加え、２５℃で２４時間撹拌した後、完全な鹸化を得た。混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解し、生成物を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液で抽出した。水相を１０℃に冷却し、ｐＨ＝１になるまで、２５％ＨＣｌ水溶液で酸性化した。生成物を酢酸エチル（３×１００ml）で数回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濾過後、有機相を蒸発乾固した。収率：１．５７ｇ（４５．２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ−Ｈ］⁻

工程６：（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝４−[（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド]２８ｆ
化合物２８ｅ（１００mg；０．２３６mmol）をアセトニトリル（１ml）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μl；０．３５４mmol）を２５℃で加えた。ＢＯＰ−Ｃｌ（９０mg；０．３５４mmol）を固体として加え、２５℃で３０分間撹拌した後、５−アミノインドール（３４mg；０．２８６mmol）を反応混合物に加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収率：８８mg（６９．３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２９
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝４−[（４−メトキシ−フェニル）−アミド]
実施例２９の化合物を、実施例２８について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３０
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例３０の化合物を、実施例２８について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例３１
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例３１の化合物を、実施例２８について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３２
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例３２の化合物を、実施例２８について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例３３
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例３３の化合物を、実施例２８について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例３４
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例３４の化合物を、実施例２８について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例３５
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例３５の化合物を、実施例２８について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例３６
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝４−[（１Ｈ−インダゾール−５イル）−アミド]
実施例３６の化合物を、実施例２８について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３７
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例３７の化合物を、工程６を除いて実施例２８について記載した方法に従って調製した。
工程６：
化合物２８ｅ（３５mg；０．０８３mmol）を、アルゴン下、塩化チオニル（０．０３ml；０．４１３mmol）に溶解し、対応する酸クロリドを生成した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。２−アミノ−クロロピリジンをＴＨＦに溶解し、油中のＮａＨ懸濁液（５５％；２４mg；０．５８mmol）を、水素を発生させながら加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。対応する酸クロリド溶液を、脱プロトン化した２−アミノ−クロロピリジンの反応混合物に加えた。合わせた懸濁液を２５℃で７日間撹拌した。反応懸濁液を蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収率：３６mg（８１．５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例３８
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−（４−クロロ−ベンジルアミド）４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例３８の化合物を、実施例２８について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例３９
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
一般方法２ｅ）に従った。
工程１：（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−１，３，４−トリカルボン酸−１−tert−ブチルエステル−３−エチルエステル７ａ
化合物１ｂ〜化合物７ａのラセミ混合物及び対応するＳ，Ｓ−鏡像異性体の立体選択的モノ鹸化が、R. M. Rodriguez Sarmiento, B. Wirz, H. Iding, Tetrahedron Asymmetry,14, 2003,1547-1551に記載されている。

工程２ａ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルカルバモイル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル−３−エチルエステル３９ｂ
化合物７ａ（１ｇ；３．４８mmol）をアセトニトリル（７ml）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ml；６．９６mmol）を２５℃で加えた。ＢＯＰ−Ｃｌ（１．７７２ｇ；６．９６mmol）を固体として加え、２５℃で３０分間撹拌した後、４−クロロアニリン（０．４４４ｇ；３．４８mmol）を反応混合物に加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、蒸発乾固し、酢酸エチル（１００ml）に溶解した。有機相を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（１００ml）、２ＮＨＣｌ（５０ml）、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。有機相を濾過し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収率：０．５ｇ（３６．２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ−Ｈ］⁻、Ｃｌ−パターン

工程３：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩３９ｃ
化合物３９ｂ（１．６ｇ；４．０３mmol）をイソプロパノール中の６ＮＨＣｌ（１２．５ml）に溶解し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、粗生成物をジエチルエーテルから２回結晶化し、オフホワイトの固体を得た。収率：１．４４ｇ（１０７．２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

工程４：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル３９ｄ
化合物３９ｃ（１．４４ｇ；４．３２mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２００μl；１２．９６mmol）を加えながら、アセトニトリル（１０ml）中に溶解した。メタンスルホニルクロリド（９９０mg；８．６４mmol）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収率：０．８９５ｇ（５５．３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

工程５：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−カルボン酸３９ｅ
化合物３９ｄ（０．９ｇ；２．４mmol）を１，４−ジオキサン／水の混合物（１：１；１５ml）に溶解した。ＬｉＯＨ一水和物（０．３０２ｇ；７．２mmol）を固体として加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解し、生成物を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液で抽出した。水相を１０℃に冷却し、ｐＨ＝１になるまで、２５％ＨＣｌ水溶液で酸性化した。生成物を酢酸エチル（３×１００ml）で数回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濾過後、有機相を蒸発乾固した。収率：０．７ｇ（８４．１％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ−Ｈ］⁻、Ｃｌ−パターン

実施例６：１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン３９ｆ
化合物４０ｆを、化合物１ｅの記載と同様にして調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ−Ｈ］⁻

工程７：（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝３９ｇ
化合物３９ｅ（８０mg；０．２３mmol）をアセトニトリル（１ml）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７μl；０．２７７mmol）を２５℃で加えた。ＢＯＰ−Ｃｌ（７０．５mg；０．２７７mmol）を固体として加え、２５℃で３０分間撹拌した後、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５３．９mg；０．２３mmol）を反応混合物に加えた。混合物を２５℃で３日間撹拌し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣにより精製した。収率：１．９mg（１．５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４０
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２，６−ジフルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例４０の化合物及び１−（４−アミノ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、実施例３９について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４１
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例４１の化合物及び２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、実施例３９について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４２
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例４２の化合物及び１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−２−オンを、実施例３９について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例４３
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−[（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド]
実施例４３の化合物を、実施例３９について記載した方法に従って調製した。３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンは市販されている。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例４４
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛［３−フルオロ−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミド｝
実施例４４の化合物及び３−フルオロ−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（CAS 209960-27-0）を、実施例３９について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例４５
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−［（３−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−ヒドロキシ−アミド］
実施例４５の化合物を、実施例３９について記載した方法に従って調製した。Ｎ−（３−フルオロ−４−[１，２，４]トリアゾール−１−イル−フェニル）−ヒドロキシルアミンを、CAS:181997-13-7に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃｌ−パターン

実施例４６
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝４−[（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド]
実施例４６の化合物を、実施例２８について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４７
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝４−[（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド]
実施例４７の化合物を、実施例２８について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４８
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例４８の化合物を、実施例４０について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４９
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例４９の化合物を、実施例２４について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５０
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロフェニル）−アミド]４−[（３−フルオロ−２'−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
実施例５０の化合物を、化合物CAS209732-08-1をアミンとして使用し、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５１
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（２'−tert−ブチルスルファモイル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド]４−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]
実施例５１の化合物を、CAS209919-51-7をアミンとして使用し、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５２
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[５−（２−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イル]−アミド｝
実施例５２の化合物を、CAS793650-93-8をアミンとして使用し、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５３
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例５３の化合物を、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５４
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−[（３−フルオロ−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−アミド]
実施例５４の化合物を、実施例５０の化合物の酸化により調製した。
実施例５０の化合物（３９．５３mg；０．０７mmol）を酢酸エチル（２ml）に２５℃で溶解した。この溶液に、ｍＣＰＢＡ（３０．３４mg；２．５当量）をゆっくりと加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。分取ＨＰＬＣによる精製。収率：８．１５mg（１９．６％）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５５
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−４−[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−クロロ−５−アミノピリジン（３．２５８ｇ；２５mmol）を、アルゴン雰囲気下、トルエン（１００ml）に溶解した。１０分以内に、トルエン中のＡｌＭｅ₃の溶液（２Ｎ、１２．８ml）をゆっくりと加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。化合物２８ｂ（１０ｇ、２１mmol）を一度に加え、反応混合物を還流下で２時間加熱した。得られた黄色の懸濁液を２５℃に冷却し、ＴＨＦ（３５ml）で希釈した。加水分解のために、酢酸（４．８ml）を加え、懸濁液を１８時間撹拌した。得られた沈殿物を濾取し、トルエン及びＴＢＭＥで洗浄し、真空下で乾燥させた。収率：８．４６ｇ（７２％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５６
（３Ｒ，４Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例５６の化合物を、実施例５５の化合物から出発して、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５７
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例５７の化合物を、工程３及び工程４を除いて実施例２４について記載した方法に従って調製した。
工程３：（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（５−クロロピリジン−２−イル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝（化合物５７ａ）
実施例５５の化合物（８．４ｇ；１５mmol）をジオキサン（５０ml）に懸濁し、ジオキサン中の４ＮＨＣｌを加えた（５０ml）。２５℃で５０分間撹拌した後、Ｂｏｃ−開裂を完了した。混合物をＴＨＦで希釈し、Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液で中和した。遊離塩基（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（５−クロロピリジン−２−イル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝をＴＨＦ／ジクロロメタン（１：１容量）で数回抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発乾固して、化合物５７ａ４．１ｇ（５９．５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程４：（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
化合物５７ａ（０．４１ｇ；０．９mmol）をジクロロメタン（４ml）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．２３３ml）を加えた。この混合物に、ジクロロメタン１mlに溶解したトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２−ジフルオロ−エチルエステル（０．３３８mg；１．６mmol）を一度に加えた。混合物を２５℃で７２時間撹拌した。次に、有機相を酢酸アンモニウム水溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をＳｉＯ₂のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率：０．２９９ｇ（６３．８％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５８
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[４−（１，１−ジオキソ−[１，２]チアジナン−２−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例５８の化合物を、アミンCAS37441-49-9を用いて、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５９
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[４−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例５９の化合物を、アミンCAS90556-91-5を用いて、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例６０
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−メチル−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例６０の化合物を、アミン、１−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを用いて、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例６１
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例６１の化合物を、CAS742073-22-9を用いて、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例６２
（３Ｒ，４Ｒ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例６２の化合物を、実施例２７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例６３
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例６３の化合物を、実施例２７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例６４
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−[（２−オキソ−２Ｈ−[１，３']ビピリジニル−６'−イル）−アミド]
実施例６４の化合物を、アミンCAS536747-63-4を用いて、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例６５
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例６５の化合物を、実施例２７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例６６
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ピリジン−３−イルメチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例６６の化合物を、実施例２７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例６７
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例６７の化合物を、実施例２７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例６８
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例６８の化合物を、実施例２４について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例６９
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例６９の化合物を、実施例２７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例７０
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル]−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル
実施例７０の化合物を、実施例２４について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例７１
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例７１の化合物を、３−ブロモメチル−３−フルオロ−オキセタン（化合物７１ｅ）をアルキル化剤として使用して、実施例２４について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］^＋

３−ブロモメチル−３−フルオロ−オキセタンの合成：
ａ）３−ベンジルオキシ−２−メチレン−１−プロパノール７１ａ：
２−メチレン−プロパン−１，３−ジオール（２．２ｇ；２４．９６mmol）及び酸化ジブチルスズ（６．８５ｇ；２７．９６mmol）を、クロロホルム／メタノール（１００ml １０：１）中、２４時間還流して、明澄な溶液を得た。溶媒を減圧下で除去して、スタンノキサン誘導体を白色の固体として得た。フッ化セシウム（７．２５ｇ；４７．７mmol）を加え、混合物を高真空下で乾燥させた。この反応混合物に、ＤＭＦ（２０ml）及び臭化ベンジル（３．２７ml；２７．５mmol）を加え、反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。その後、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチル（１００ml）及び水（２ml）で希釈した。反応混合物を３０分間激しく撹拌し、次にセライトパッドで濾過し、酸化ジブチルスズを除去した。濾液を水、次にブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７１ａ）２．６ｇ（６０％）を油状物として得た。

ｂ）３−ブロモ−２−フルオロ−２−（ベンジルオキシメチル）プロパン−１−オール７１ｂ：
ジクロロメタン（１００ml）中の７１ａ）（３．９ｇ；２１．９１mmol）及びトリエチルアミン３ＨＦ錯体（５．２９ｇ；５．３５ml；３２．８６mmol）の溶液を、ＮＢＳ（４．２８ｇ；２４．１mmol）で少量ずつ−１０℃で処理し、１７時間撹拌した。その後、混合物を氷水（１００ml）に注ぎ、２５％アンモニア水溶液で中和した。有機層を分離し、０．１ＮＨＣｌ、続いて５％ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、７１ｂ２．５４ｇ（４２％）を得た。

ｃ）３−フルオロ−３−（ベンジルオキシメチル）オキセタン７１ｃ：
乾燥アセトニトリル（２００ml）中の７１ｂ（１０ｇ；３６．１０mmol）及び炭酸カリウム（２９．９ｇ；２１６．９mmol）の混合物を７２時間還流した。その後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、７１ｃ２．１２ｇ（３０％）を得た。

ｄ）３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）オキセタン７１ｄ：
Ｐｄ／Ｃ（２００mg、１０％）及び酢酸（１ml）を含有するＥｔＯＨ（１０ml）中の７１ｃ（１．１ｇ；５．６１mmol）の溶液を、水素雰囲気下（４０psi）、２４時間撹拌した。触媒を濾取し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物７１ｄ（４１０mg；７０％）を得た。

ｅ）３−ブロモメチル−３−フルオロ−オキセタン７１ｅ：
ジクロロメタン（７ml）中の化合物７１ｄ（５００mg；４．７２mmol）、ＣＢｒ₄（１．９５ｇ；５．８９mmol）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１．８５ｇ；７．０７mmol）を少量ずつ０℃で加えた。添加の完了後、反応混合物を更に２時間撹拌し、ペンタンで希釈し、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を大気圧下で除去し、化合物７１ｅ（４０６mg、５１％）を得た。

実施例７２
２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル]−ピロリジン−１−イルメチル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例７２の化合物を、実施例２４について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例７３
（３Ｒ，４Ｒ）−１−チオフェン−２−イルメチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例７３の化合物を、実施例２７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例７４
（３Ｒ，４Ｒ）−１−チオフェン−３−イルメチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例７４の化合物を、実施例２７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例７５
（３Ｒ，４Ｒ）−１−シアノメチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例７５の化合物を、実施例２４について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例７６
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−メチル−アミド｝
実施例７６の化合物を、実施例２４について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例７７
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−テトラゾール−１−イル−アセチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例７７の化合物を、実施例１３について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例７８
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−アセチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例７８の化合物を、実施例１３について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例７９
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例７９の化合物を、実施例５７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例８０
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例８０の化合物を、実施例５７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例８１
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２、２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例８１の化合物を、実施例５７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例８２
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（４−クロロ−フェニル）−アミド]４−｛[４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例８２の化合物を、アミンCAS438056-69-0を使用して、実施例７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例８３
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−４−[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例８３の化合物を、実施例５７及び１４について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例８４
（３Ｒ，４Ｒ）−１−トリフルオロメチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例８４の化合物を、実施例５７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例８５
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−[（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド]４−｛[２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル]−アミド｝
実施例８５の化合物を、実施例５７について記載した方法に従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる。
成分１錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物１０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖６０．０mg ７０．０mg
Povidone K30 １２．５mg １５．０mg
グリコールデンプンナトリウム１２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム１．５mg ４．５mg
（核重量）１２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６００００．８mg １．６mg
タルク１．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色）０．８mg １．６mg
二酸化チタン０．８mg １．６mg

活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記フィルムコートの水溶液／懸濁液を核塗布する。

実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
成分１カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物２５．０mg
乳糖１５０．０mg
トウモロコシデンプン２０．０mg
タルク５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセル剤に充填する。

実施例Ｃ
注射液剤は下記の組成を有することができる。
式（Ｉ）の化合物３．０mg
ポリエチレングリコール４００１５０．０mg
酢酸ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射液剤用水１．０mlになる量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる。
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物５．０mg
黄色のロウ８．０mg
硬化大豆油８．０mg
部分的硬化植物油３４．０mg
大豆油１１０．０mg
カプセル剤内容物の重量１６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン７５．０mg
グリセロール８５％３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン０．４mg
黄色酸化鉄１．１mg
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセル剤に充填する。充填された軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。

実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物５０．０mg
乳糖、微細粉末１０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）１４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム１４．０mg
ポリビニルピロリドン K30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム１０．０mg
風味添加剤１．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｒ⁶であり；
Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル−Ｃ_1-7アルキル、フルオロ−Ｃ_1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-7アルキル、ＣＮ−Ｃ_1-7アルキル、ヒドロキシ置換フルオロ−Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_2-7アルキニル、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ¹¹，Ｒ¹²）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_1-7アルキル、Ｎ（Ｒ¹¹，Ｒ¹²）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-7アルキル、Ｒ¹⁰−ＳＯ₂、Ｒ¹⁰−ＳＯ₂−Ｃ_1-7アルキル、Ｎ（Ｒ¹¹，Ｒ¹²）−ＳＯ₂、Ｎ（Ｒ¹¹，Ｒ¹²）−ＳＯ₂−Ｃ_1-7アルキル、アリール−Ｃ_1-7アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_1-7アルコキシ−Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_1-7アルコキシカルボニル−Ｃ_3-10シクロアルキル−Ｃ_1-7アルキル又はヘテロシクリル−Ｃ_1-7アルキルであり；
Ｒ²は、水素又はＣ_1-7アルキルであり；
Ｒ³は、アリール、アリール−Ｃ_1-7アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−Ｃ_1-7アルキルであり；
Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-7アルキル又はヒドロキシであり；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、相互に独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_1-7アルコキシ、フルオロ−Ｃ_1-7アルキル、フルオロ−Ｃ_1-7アルキルオキシ又はＣＮよりなる群から選択され；
Ｒ⁹は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル−Ｃ_1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-7アルキル、フルオロ−Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_1-7アルキル−ＳＯ₂−Ｃ_1-7アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-7アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-7アルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ¹¹及びＲ¹²は、相互に独立に、水素、Ｃ_1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-7アルキル、フルオロ−Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル−Ｃ_1-7アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-7アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ_1-7アルキルよりなる群から選択されるか；あるいはＲ¹¹及びＲ¹²は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル又はアゼチジニルよりなる群から選択される複素環（この複素環は、場合により、Ｃ_1-7アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）を形成する］で示される化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩［ここで、
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基（これらは、場合により、Ｃ_2-7アルケニル、Ｃ_2-7アルキニル、ジオキソ−Ｃ_1-7アルキレン、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ，Ｃ_1-7アルキル）、Ｎ（Ｃ_1-7アルキル）₂、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ₂、Ｃ_1-7アルコキシ、チオ−Ｃ_1-7アルコキシ、Ｃ_1-7アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_1-7アルキルカルボニル、Ｃ_1-7アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-7アルコキシカルボニル、Ｃ_1-7アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−Ｃ_1-7アルキル、フルオロ−Ｃ_1-7アルコキシ、Ｃ_1-7アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-7アルコキシ、カルボキシ−Ｃ_1-7アルコキシ、カルバモイル−Ｃ_1-7アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_1-7アルコキシ、ＮＨ₂−Ｃ_1-7アルコキシ、Ｎ（Ｈ，Ｃ_1-7アルキル）−Ｃ_1-7アルコキシ、Ｎ（Ｃ_1-7アルキル）₂−Ｃ_1-7アルコキシ、ベンジルオキシ−Ｃ_1-7アルコキシ、モノ−又はジ−Ｃ_1-7アルキル置換アミノ−スルホニル及びＣ_1-7アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ，Ｃ_1-7アルキル）又はＮ（Ｃ_1-7アルキル）₂で置換されていてもよい）よりなる群から独立に選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよい）を意味し；
「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素、硫黄、−ＳＯ−及び−ＳＯ₂−から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、４個又は６個の環員を持つ非芳香族単環式複素環を意味し、そしてヘテロシクリル基は、「アリール」という用語に関して記述されたような置換パターンであってよく、そしてヘテロシクリル基の１個又は２個の環員炭素原子は、カルボニル基で置換されていてもよく；
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個、２個、３個又は４個の原子を含んでもよい、芳香族の５〜６員の単環式環又は９〜１０員の二環式環を意味し、そしてヘテロアリール基は、「アリール」という用語に関して記述されたような置換パターンであってよく、そしてヘテロアリール基の１個又は２個の環員炭素原子は、カルボニル基で置換されていてもよく；
「モノ−Ｃ_1-7アルキル置換アミノ」及び［ジ−Ｃ_1-7アルキル置換アミノ」という用語は、それぞれ−ＮＨＲ及び−ＮＲＲ'（ここで、Ｒ及びＲ'は、相互に独立にＣ_1-7アルキルである）を意味する］。
Ｒ¹が、水素、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル−Ｃ_1-7アルキル、フルオロ−Ｃ_1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-7アルキル、ＣＮ−Ｃ_1-7アルキル、ヒドロキシ置換フルオロ−Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_2-7アルキニル、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ¹¹，Ｒ¹²）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_1-7アルキル、Ｎ（Ｒ¹¹，Ｒ¹²）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-7アルキル、Ｒ¹⁰−ＳＯ₂、Ｒ¹⁰−ＳＯ₂−Ｃ_1-7アルキル、Ｎ（Ｒ¹¹，Ｒ¹²）−ＳＯ₂、Ｎ（Ｒ¹¹，Ｒ¹²）−ＳＯ₂−Ｃ_1-7アルキル、アリール−Ｃ_1-7アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−Ｃ_1-7アルキルであり；
Ｒ¹⁰が、水素、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル−Ｃ_1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-7アルキル、フルオロ−Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_1-7アルキル−ＳＯ₂−Ｃ_1-7アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-7アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−Ｃ_1-7アルキルであり；そして
「アリール」という用語が、フェニル又はナフチル基（これらは、場合により、Ｃ_2-7アルケニル、Ｃ_2-7アルキニル、ジオキソ−Ｃ_1-7アルキレン、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ，Ｃ_1-7アルキル）、Ｎ（Ｃ_1-7アルキル）₂、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ₂、Ｃ_1-7アルコキシ、チオ−Ｃ_1-7アルコキシ、Ｃ_1-7アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_1-7アルキルカルボニル、Ｃ_1-7アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-7アルコキシカルボニル、Ｃ_1-7アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−Ｃ_1-7アルキル、フルオロ−Ｃ_1-7アルコキシ、Ｃ_1-7アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-7アルコキシ、カルボキシ−Ｃ_1-7アルコキシ、カルバモイル−Ｃ_1-7アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_1-7アルコキシ、ＮＨ₂−Ｃ_1-7アルコキシ、Ｎ（Ｈ，Ｃ_1-7アルキル）−Ｃ_1-7アルコキシ、Ｎ（Ｃ_1-7アルキル）₂−Ｃ_1-7アルコキシ、ベンジルオキシ−Ｃ_1-7アルコキシ及びＣ_1-7アルキル（場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ，Ｃ_1-7アルキル）又はＮ（Ｃ_1-7アルキル）₂で置換されていてもよい）よりなる群から独立に選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよい）を意味し；
「ヘテロシクリル」という用語が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、４個又は６個の環員を持つ非芳香族単環式複素環を意味し、そしてヘテロシクリル基は、「アリール」という用語に関して記述されたような置換パターンであってよく；
「ヘテロアリール」という用語が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個、２個又は３個の原子を含んでもよい、芳香族の５〜６員の単環式環又は９〜１０員の二環式環を意味し、そしてヘテロアリール基は、「アリール」という用語に関して記述されたような置換パターンであってよい、請求項１記載の化合物。
式（Ia）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＸは、請求項１又は２と同義である］を特徴とする、請求項１及び２のいずれか１項記載の化合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩。
Ｒ¹が、水素、Ｃ_1-7アルキル、フルオロ−Ｃ_1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-7アルキル、ＣＮ−Ｃ_1-7アルキル、ＨＣ（Ｏ）−、Ｃ_1-7アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_1-7アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_1-7アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-7アルキル、ＮＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_1-7アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-7アルキル、ＮＨ₂−ＳＯ₂、Ｃ_1-7アルキル−ＳＯ₂、フルオロ−Ｃ_1-7アルキル−ＳＯ₂、Ｎ（Ｃ_1-7アルキル）₂−ＳＯ₂又はピロリジノ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ¹が、Ｃ_1-7アルキル、フルオロ−Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_1-7アルキル−ＳＯ₂、フルオロ−Ｃ_1-7アルキル−ＳＯ₂、Ｎ（Ｃ_1-7アルキル）₂−ＳＯ₂、Ｃ_1-7アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−又はＨＣ（Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ¹が、２，２−ジフルオロ−エチル、エタンスルホニル、メタンスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、２，２，２−トリフルオロ−エチルスルホニル、イソプロピル、Ｎ（ＣＨ₃）₂−ＳＯ₂、エトキシ−カルボニル又はホルミルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ²が、水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ³が、場合により、ハロゲン、ＮＨ₂、Ｃ_1-7アルコキシ及びフルオロ−Ｃ_1-7アルコキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであるか、又はＲ³が、場合によりハロゲンで置換されているベンジルであるか、又はＲ³が、場合によりハロゲンで置換されているピリジニルであるか、又はＲ³が、インドリルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ³が、ハロゲンで置換されているフェニルであるか、又はＲ³が、ハロゲンで置換されているピリジニルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ³が、４−クロロ−フェニル又は５−クロロ−ピリジン−２−イルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ⁴が、水素である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
Ｘが、Ｃ−Ｒ⁶であり、そしてＲ⁶が、請求項１と同義である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
Ｘが、Ｃ−Ｒ⁶であり、そしてＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が、相互に独立に、水素及びハロゲンよりなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
Ｘが、Ｃ−Ｒ⁶であり、Ｒ⁶が、ハロゲンであり、Ｒ⁵、Ｒ⁷及びＲ⁸が、水素である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
Ｘが、Ｃ−Ｒ⁶であり、Ｒ⁶が、フッ素であり、Ｒ⁵、Ｒ⁷及びＲ⁸が、水素である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ⁹が、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ⁹が、ヘテロアリールである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ⁹が、フリル、ピリジル、ピリダジニル、オキソ−ピリダジニル、ピリミジニル、２−オキソ−ピリジニル、２−オキソ−ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル及びインダゾリルよりなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ⁹が、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−スルファモイル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−スルファモイル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メチルカルバモイルメチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［４−（３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シアノメチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−カルバモイルメチル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ホルミル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
トランス−（３ＲＳ，４ＲＳ）−｛３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝４−［（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド］、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝４−［（４−メトキシ−フェニル）−アミド］、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−［（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝４−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミド］、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−［（３−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−ヒドロキシ−アミド］、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［３−フルオロ−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−［（３−フルオロ−２′−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イル）−アミド］、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝４−［（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド］、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−（４−クロロ−ベンジルアミド）４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝４−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ジメチルスルファモイル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸プロピルエステル、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２，６−ジフルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−プロパンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、及び
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、よりなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩。
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ホルミル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ジメチルスルファモイル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル、及び
（３Ｒ，４Ｒ）−１−プロパンスルホニル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
よりなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩。
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
（３Ｒ，４Ｒ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
請求項１〜２３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（II）：

で示される化合物を、化合物：ＬＧ−Ｒ¹と反応させること、又は
ｂ）式（III）：

で示される化合物を、化合物：ＮＨＲ²Ｒ³と反応させること、又は
ｃ）式（IV）：

で示される化合物を、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＸは、請求項１〜２３のいずれか１項に与えられた意味であり、そしてＬＧは、脱離基である］で示される化合物と反応させることを含む方法。
請求項１〜２３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（VI）又は（VIII）：

で示される化合物を、それぞれ式（VII）又は（Ｖ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＸは、請求項１〜２３のいずれか１項に与えられた意味であり、ＬＧは、脱離基であり、そしてＲは、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル又はＣ_3-10シクロアルキル−Ｃ_1-7アルキルである］で示される化合物と反応させることを含む方法。
請求項２４及び２５のいずれか１項記載の方法により製造される、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
式（II）、（III）又は（IV）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＸは、請求項１〜２３のいずれか１項に与えられた意味である］で示される化合物。
請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物、並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
第Ｘａ凝固因子に関係する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
第Ｘａ凝固因子に関係する疾患の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中、動脈硬化症、血栓溶解療法若しくは再狭窄に伴う急性血管閉鎖の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。