PT1732918E - Novos derivados de pirrolidino-3,4-dicarboxamida - Google Patents

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PT1732918E
PT1732918E PT05716166T PT05716166T PT1732918E PT 1732918 E PT1732918 E PT 1732918E PT 05716166 T PT05716166 T PT 05716166T PT 05716166 T PT05716166 T PT 05716166T PT 1732918 E PT1732918 E PT 1732918E
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oxo
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Jacques Himber
Lilli Anselm
Katrin Groebke Zbinden
Wolfgang Haap
Stefan Thomi
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Hoffmann La Roche
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Description

DESCRIÇÃO
NOVOS DERIVADOS DE PIRROLIDINO-3,4-DICARBOXAMIDA A presente invenção tem por objecto novos derivados de pirrolidino-3,4-dicarboxamida de fórmula (I)
d) na qual X representa N ou C-R6; R1 representa hidrogénio, alquilo inferior, ciclo- alquilo, cicloalquil-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, CN-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior substituído com hidroxi, alcinilo inferior, R10C(O)-, R10OC (O) NÍR11^12)^)-, R10OC(O)-alquilo inferi or, N(Rn,R12)C(0)-alquilo inferior, R10-SO2, R10-SO2-alquilo inferior, N (R11, R12) -S02, N (R11, R12)-S02-alquilo inferior, aril-alquilo inferior, hetero-arilo, heteroaril-alquilo inferior, (alcoxi-inferi-or)-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-carbonil-cicloalquil-alquilo inferior ou heterociclil-alquilo inferior; 1 R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R3 representa acrilo, aril-alquilo inferior, hetero- arilo ou heteroaril-alquilo inferior; R4 representa hidrogénio, alquilo inferior ou hidroxí; R5, R6, R7 e R8 independentemente uns dos outros, seleccionam- se, cada um, no grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alquiloxi inferior ou CN; R9 representa arilo, heterociclilo, heteroarilo ou heterociclil-C(0); R10 representa hidrogénio, alquilo inferior, ciclo- alquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, (alquilo inferior)-S02-alquilõ inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior ou heterociclilo; R11 e R12 seleccionam-se, independentemente um do outro, no grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo e heteroaril-alquilo inferior; ou R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um anel heterociclico seleccionado no grupo que consiste em piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidi-nilo, pirrolinilo ou azetidinilo, anel heteroci- 2 clico esse que pode estar eventualmente substituído com alquilo inferior, halogéneo ou hidroxi; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Além disso, a presente invenção tem por objecto um processo para o fabrico dos compostos anteriores, as preparações farmacêuticas que contêm esses compostos assim como a utilização desses compostos para a produção de preparações farmacêuticas.
Os compostos de fórmula (I) são compostos activos e inibem o factor de coagulação Xa. Estes compostos, consequentemente influenciam a coagulação do sangue. Por isso eles inibem a formação de trombos e podem ser utilizados para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios trombóticos, tal como, entre outras, trombose arterial e venosa, trombose da veia profunda, doença oclusiva arterial periférica (DOAP), angina pectoris instável, enfarte do miocárdio, doença das artérias coronárias, embolia pulmonar, acidente vascular (trombose cerebral) devidas a fibrilhação arterial, inflamação e arteriosclerose. São ainda potencialmente benéficos no tratamento da estenose aguda dos vasos associada à terapia trombolítica e restenose, por exemplo, após angioplastia coronária transluminal (ACT) ou enxerto por bypass das artérias coronária ou periférica e na manutenção da desobstrução do acesso vascular em pacientes com hemodiálise de longo prazo. Os inibidores F.Xa da presente invenção podem fazer parte de uma terapia de combinação com um anticoagulante com um modo de acção diferente ou com um inibidor da agregação de plaquetas ou com um agente trombolitico. Além disso, estes compostos têm um efeito nas células de tumor e previnem as metástases. Por isso podem ser utilizados como agentes antitumour. 3 não estão
Outros inibidores do factor Xa, que estruturalmente relacionados com os compostos da presente invenção, tinham sido sugeridos antes para a inibição da formação de trombos e para o tratamento de doenças relacionadas (WO 03/045912) . Contudo, há ainda uma necessidade de novos inibidores de factor Xa que exibem propriedades farmacológicas melhoradas, por exemplo, uma selectividade aumentada para o factor de coagulação Xa. A presente invenção tem por objecto novos compostos de fórmula (I) que são inibidores do factor Xa. Os compostos da presente invenção inibem, inesperadamente, o factor Xa e também exibem propriedades farmacológicas melhoradas comparadas com as de outros compostos já conhecidos na técnica. A menos que seja indicado de outra forma as definições que se seguem foram estabelecidas para ilustrar e definir o ι,χ· significada e o âmbito dos vários termos utilizados para descrever a presente invenção.
Na presente descrição, o termo "inferior" utiliza-se +ara definir um grupo que consiste em um a sete, preferencialmente de um a quatro átomos de carbono. O termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, sendo preferidos o flúor, o cloro e o bromo. 0 termo "alquilo", isolado ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático, saturado, monovalente, de cadeia linear ou ramificada de um a vinte átomos de carbono, mais preferencialmente de um a dez átomos de carbono. Grupos alquilo inferior, tal como se descrevem a seguir, também são grupos alquilo preferidos. 4 0 termo "alquilo inferior", isolado ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical alquilo monovalente, de cadeia linear ou ramificada de um a sete átomos de carbono, preferencialmente de um a quatro átomos de carbono. Estes termo está ainda exemplificado por radicais tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo. Grupos alquilo inferior podem eventualmente estar substituídos, por exemplo, por grupos hidroxi ou CN. Esses grupos alquilo inferior substituídos são referidos como "hidroxi-alquilo inferior" ou "CN-alquilo inferior" respectivamente. Outros substituintes eventuais possíveis são, por exemplo halogéneos. Os preferidos são os grupos alquilo inferior não substituídos. 0 termo "fluoro-alquilo inferior" refere-se a grupos alquilo inferior que são mono- ou poli-substituidos com flúor. Exemplos de grupos fluoro-alquilo inferior são, por exemplo, CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3-(CH2)2, (CF3)2CH e CF2H-CF2. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, preferencialmente 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ou ciclo-hexilo. 0 termo "alcoxi" refere-se ao grupo R'-0-, em que R1 representa um alquilo. O termo "alcoxi inferior" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' representa um alquilo inferior. 0 termo "tio-alcoxi" refere-se ao grupo R'-S-, em que R' representa um alquilo. O termo "alcoxi inferior" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' representa um alquilo inferior. 0 termo "flúor-alcoxi inferior" refere-se ao grupo R'1-0-, em que R' ' representa fluoro-alquilo inferior. Exemplos 5 de grupos fluoro-alcoxi inferior são, por exemplo CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-0, (CF3)2CH-0, e CF2H-CF2-0. 0 termo "alcenilo", isolado ou em combinação com outros grupo, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada compreendendo uma ligação olefínica e 2 a 20, preferencialmente 2 a 16 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 a 10 átomos de carbono. Grupos alcenilo inferior, tal como se descrevem a seguir, são grupos alcenilo preferidos. O termo "alcenilo inferior" refere-se a um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada compreendendo uma ligação olefínica e 2 a 7, preferencialmente 2 a 4 átomos de carbono, tal como, por exemplo. 2-propenilo. 0 termo "alcinilo", isolado ou em combinação com outros grupo, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada compreendendo uma ligação tripla e até 20, preferencialmente até 16 átomos de carbono. O termo "alcinilo inferior" refere-se a um resíduo de hidrocarboneto de 'cadeia linear ou ramificada compreendendo uma ligação tripla e 2 a 7, preferencialmente 2 a 4 átomos de carbono, tal como, por exemplo. 2-propinilo. Grupos alcinilo inferior podem eventualmente estar substituídos, por exemplo, por groups hidroxi. O termo "alquileno" refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático, saturado, divalente, de cadeia linear ou ramificada de um a 20 átomos de carbono, preferencialmente de um a 16 átomos de carbono, mais preferencialmente até 10 átomos de carbono. Grupos alquileno inferior, tal como se descrevem a seguir, são grupos alquileno preferidos. 0 termo "alquileno inferior" refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático, saturado, 6 divalente, de cadeia linear ou ramificada de um a 7, preferencialmente de um a 6 ou 3 a 6 átomos de carbono. Os preferidos são os grupos alquileno de cadeia linear ou grupos alquileno inferior. ' 0 termo "arilo" diz respeito a um grupo fenilo ou naftilo, preferencialmente um grupo fenilo que pode estar eventualmente substituído por 1 a 5 , preferencialmente 1 a 3, substituintes independentemente seleccionado no grupo que consiste em alcenilo inferior, alcinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando por exemplo, um grupo, benzodioxilo), halogéneo, hidroxi, CN, CF3, NH2, N (H, alquilo inferior), N(alquilo inferior) 2, aminocarbonilo, carboxi, N02, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, (alquilo inferior)-sulfonilo, amino-sulfonilo, (alquilo inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)-carboniloxi, (alcoxi inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)-carbonilo-NH, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-carbonil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N (H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior) 2-alcoxi inferior, benz.iloxi-alcoxi inferior, mono- ou di-(alquilo inferior substituído)-amino-sulfonilo e alquilo inferior que pode eventualmente estar substituído com halogéneo, hidroxi, NH2, NH(alquilo inferior) ou N(alquilo inferior)2, seleccionado preferencialmente no grupo que consiste em alcenilo inferior, alcinilo inferior, dioxo- qlquileno inferior (formando, por exemplo, um grupo benzodioxilo), halogéneo, hidroxi, CN, cf3, nh2, N (H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, aminocarbonilo, carboxi, N02, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, (alquilo inferior)-sulfonilo, amino-sulfonilo, (alquilo inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)-carboniloxi, (alcoxi inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)-carbonilo-NH, fluoro-alquilo 7 inferior, fluoro-alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-carbonilo-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carba-moil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH2~alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior) 2_alcoxi inferior, benziloxi-alcoxi inferior e alquilo inferior que pode eventualmente estar substituído com halogéneo, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) ou N(alquilo inferior)2· Os substituintes preferidos são halogéneo, alcoxi inferior, fluoro-alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, e amino. 0 termo "heterocíclilo" tal como se utiliza aqui, refere-se a heterocíclos monocíclicos não aromáticos com 4 ou 6 elementos no anel, que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados entre azoto, oxigénio e enxofre. Um heteroátomo pode ser -S0- ou -SO2-. Exemplos de heterocíclos apropriados são pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, isoxazolidinilo, isoxazolinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidínilo, 2-oxo-piperi-dinilo, 3-oxo-morfolinilo, 2-oxo-piperazinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 2-oxo-azetidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tetra-hidropiranilo, 4,5-di-hidro-oxazolilo, 4,5-di-hidro-tiazolilo. Os heterocíclos preferidos são morfolinilo, 3-oxo-morfolinilo, 2-oxo-piperazinilo e 2-oxo-piperidinilo. Um grupo heterocíclilo pode ter um modelo de substituição tal como foi descrito antes com referência ao termo "arilo". Um ou dois átomos de carbono que são elementos do anel de um grupo heterocíclilo podem ser substituídos por um grupo carbonilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um anel monociclico aromático com 5 a 6 elementos no núcleo ou um anel bicíclico aromático com 9 a 10 elementos no núcleo que pode compreender 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente 1, 2 ou 3 átomos 8 seleccionados entre azoto, oxigénio e/ou enxofre, tal como furilo, piridilo, piridazinilo, oxo-piridazinilo, pirimidi-nilo, 2-oxo-piridínilo, 2-oxo-pirimidinilo pirazinilo, tie-nilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, benzoimi-dazolilo, indoli-lo, indazolilo. Os heterociclos preferidos são 2-oxo-piridinilo, 2-oxo-pirimidinilo, piridinilo, e indolilo. Um grupo heteroarilo pode ter um modelo de substituição tal como foi descrito antes com referência ao termo "arilo". Os substituintes preferidos são halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou CN. Um ou dois átomos de carbono que fazem parte do anel pode ser substituídos por um grupo carbonilo. A expressão "amino substituído por mono-alquilo inferior" e "amino substituído por di-alquilo inferior" refere-se a -NHR e -NRR* respectivamente, em que R e R', independentemente um do outro representam alquilo inferior.
Os radicais preferidos para os grupos químicos cujas definições foram dadas antes, estão especificamente exemplificados nos exemplos.
Os compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos desses sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são sais de compostos de fórmula (I) com ácidos inorgânicos compatíveis sob o ponto de vista farmacológico, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso ou ácido fosfórico; ou com ácidos orgânicos, tal como·ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico. ou ácido salicílico. A expressão "sais aceitáveis sob o ponto de 9 vista farmacêutico" refere-se a esses sais. Os compostos de fórmula (I) em que um grupo COOH está presente podem ainda formar sais com bases. Exemplos desses sais são sais de metais alcalinos, alcalino-terrosos e sais de amónio tal como, por exemplo, sais de Na-, K-, Ca- e sal de trimetíl-amónio. A expressão "sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" também se refere a esses sais. Preferem-se os sais de adição de ácidos tal como foram descritos antes.
Em detalhe, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula (I)
(O na qual X representa N ou C-R , R1 representa hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo, cicloalquil-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, CN-alquilo inferior, hidroxi fluoro-alquilo inferior substi-tuído, alcinilo inferior, R10C (0) -, R10OC (0) -, N(Rn, R12)C(0)-, R10OC {0) -alquilo inferior, N (R11, R12) C (0) -alquilo . inferior, R10-SO2, R10- S02-alquilo inferior, N (R11, R12) -S02/ N (R11, R12)-ΞΟ2-alquilo inferior, arilo-alquilo inferior, heteroarilo, heteroarilo-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo 10 inferior, (alcoxi inferior)-carbonilo-cicloalquilo-inferior alquilo ou heterociclilo-alquilo inferior; R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R representa anlo, arilo-alquilo inferior, heteroarilo ou heteroaril-alquilo inferior; R4 representa hidrogénio, alquilo inferior ou hidroxi; R5, R6, R7 e R8, independentemente uns dos outros, seleccionain-se no grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alquiloxi inferior ou CN; R9 representa arilo,' heterociclilo, heteroarilo ou heterociclil-C(0); R10 representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloal-quilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, (alquil inferior)-S02-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior ou heterociclilo; R11 e R12 independentemente um do outro seleccionam-se no grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo e heteroarilo-alquilo inferior; ou R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam ura anel heterociclico seleccionado no grupo que consiste em piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo ou azetidinilo, anel heterociclico esse que pode 11 eventualmente estar substituído com alquilo inferior, halogéneo ou hidroxi; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Preferencialmente R1 representa hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo, cicloalquil-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, CN-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior substituído com hidroxi, alcinilo inferior, R10C(O)-, R10OC(O)-, N (R11, R12) C (O)-, R10OC(O)- alquilo inferior, N (R11, R12) ~C (0)-alquilo inferior, R10-S02, R10-S02-alquilo inferior, N {R11, R12) -S02/ N(Ri:l,R12)- S02-alquilo infe-rior, aril-alquilo inferior, heteroarilo ou heteroaril-alquilo inferior; R10 representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, i . cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alquil-S02-inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo ou heteroaril-alquilo inferior,
Os compostos de fórmula (I) são preferidos individualmente e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são preferidos individualmente, sendo os compostos de fórmula (I) particularmente preferidos.
Os compostos de fórmula (I) têm pelo menos dois átomos de C assimétricos e podem por isso existem como uma mistura enantiomérica, uma mistura diastereomérica ou como compostos opticamente puros. Preferidos são os compostos que. são derivados do ácido 3R,4R-pirrolidino-3,4-dicarboxílico. Por isso, um dos enquadramentos preferidos da presente invenção 12 tem por objecto compostos de fórmula (I) tal como foi definido antes, caracterizados pela fórmula (Ia)
na qual R1, R2, R3, R4, R5, R7, R3, R9 e X têm os significados definidos antes e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula (I) preferidos são aqueles em que R1 representa hidrogénio, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, CN-alquilo inferior, HC(O)-, alquilo inferior-C(0)-, (alcoxi inferior)-C(0)-, (alcoxi inferior)-C(0)-alquilo inferior, NH2-C-(0)-alquilo inferior, (alquilo inferior)-NH-C(0)-alquilo inferior, NH2-S02, (alquilo inferior)-S02, fluoro-(alquilo inferior)-S02, N(alquilo inferior)2-S02 ou pirrolidino-C(0)-. Os compostos tal como definidos antes, nos quais R1 representa alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alquilo inferior-S02, fluoro-(alquilo inferior)-S02, N(alquilo inferior) 2-S02, (alcoxi inferior)-C(0)- ou HC(0)- são os mais preferidos, sendo particularmente preferidos os compostos tal como foram definidos antes, em que R1 representa 2,2-difluoro-etilo, etano-sulfonilo, metano-sulfonilo, propilsul-fonilo, isopropilsulfonilo, 2,2,2-trifluoro-etilsulfonilo, isopropilo, N(CH3)2-S02, etoxi-carbonilo, ou formilo. 13
Noutro enquadramento preferido da presente invenção, R2 representa hidrogénio. Além disso, os compostos tal como definidos antes, nos quais R3 representa fenilo eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogéneo, NH2, alcoxi inferior e fluoro-alcoxi inferior, ou R3 representa benzilo eventualmente substituído com halogéneo, ou R3 representa piridinilo eventualmente substituído com halogéneo, ou R3 representa indolilo, são os preferidos. Particularmente preferidos são os compostos em que R3 representa fenilo substituído com halogéneo ou R3 representa piridinilo substituído com halogéneo. 0 que é mais preferencial é que R3 representa 4-cloro-fenilo ou 5-cloro-piridin-2-ilo.
Noutro enquadramento preferido da presente invenção, Rá representa hidrogénio. Outro enquadramento preferido da presente invenção tem por objecto compostos de fórmula (I) , tal como se definiu antes, em que X representa C-R6 e R6 tem o significado definido antes. Preferencialmente, X representa C-R6 e R5, R6, R7 e R8 seleccionam-se, independentemente uns dos outros, no grupo que consiste em hidrogénio e halogéneo. Mais preferencialmente, X representa C-R6, R6 representa halogéneo, R5, R7 e R3 representam hidrogénio. Mais preferencialmente, X representa C-R6, R6 representa flúor, R5, R7 e R8 representam hidrogénio. A presente invenção engloba especialmente compostos de fórmula (I) tal como descrito antes, em que R9 representa arilo, heterociclilo ou heteroarilo. Desses compostos, os preferidos são aqueles em que R9 representa heteroarilo. Um grupo heteroarilo preferido para R9 é um que se selecciona no grupo que consiste em furilo, piridilo, piridazinilo, oxo-piridazinilo, pirimidinilo, 2-oxo-pyridinilo, 2-oxo-piri-midinilo pirazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, 14 oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolílo, 1,2,3-tiad±azolilo, benzoimidazolilo, indolilo e indazolilo, 2-oxo-2H-piridin-l-ilo é particularmente preferido.
Em particular, os compostos preferidos são os compostos de fórmula (I) descritos nos exemplos como compostos individuais assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula (I) preferidos são os que se seleccionam no grupo que consiste em 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenilo)-amida]4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-{2,2-difluoro-etil)-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3-[{4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenilo]-amida} do ácido (3R,4R)-1-sulfamoilo-pirrolidino- 3.4- dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenilo)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-lilo)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-sulfamoil-pirrolidino- 3.4- dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenilo)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-pirid-in-1—í1)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-etano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenilo-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenilo]-amida} do ácido {3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenilo)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piri-din-1-il)-fenil9-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico, 15 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2ií-piridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-isopropil-pirrolidino- 3.4- dicarboxílico, 3-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H- piridin-l-il)-fenilo]-amida} do ácido (3R,4R)-l-metano-sulfo-nil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3- [ {5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2ií-pi-ridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfo-nil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[ (4-cloro-fenilo)-amida] 4{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil)-amida] do ácido (3R,4R)-1-metilcarbamoilmetil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, Éster metílico do ácido (3R,4R)-3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-{2-fluoro-4-(2-oxo-2fl-piridin-l-il)-fenilocarbamoil]-pirroli-dino-l-carboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-([2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}do ácido (3R,4R)-1-(2-hidroxi-etil)-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil)-amida] 4-{ [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido trans-(3RS,4RS)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[ (4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(3-metoxi-2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfo-nil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3- [ (4-cloro-fenilo) -amida] 4-{ [4- (3-metoxi-2-oxo-2ií-piridin-1-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-acetil-pirrolidino- 3.4- dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido trans-(3RS,4RS)-1-cianometil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2if-piridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido trans-(3RS,4RS)-1-carbamoilmetil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 16 3-f (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2iT-piridin-l-il)-fenil]-arnida} do ácido trans- (3RS, 4RS)-1- (3,3,3-trifluo-ro-propil)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[ (4-cloro-fenil)-amida] 4-{ [2-fluoro-4-(2-oxo-2#-piridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-l-formil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-3-fluoro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfo-nil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-2-fluoro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2fí-piridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfo-nil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, Éster etílico do ácido trans-{3RS,4RS)-{3-(4-cloro-fenilcar-bamoil) -4- [2-fluoro-4- (2-oxo-2Jí-piridin-l-il) -fenilcarbamo-il]-pirrolidin-l-il}-acético, 3-[(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-amida] 4-{ [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-metano- sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3-{(2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} 4-[(lH-indol-5-il)-amida] do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico, 3- [ (2-amino-4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2ií-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfo-nil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} 4- [ (4-metoxi-fenil)-amida] do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil- pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenilo)-amida] 4-[ (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fe-nil)-amida] do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfoníl-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3 S,4S)-1-metano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico, 17 3-[ (3-cloro-4-metoxi-fenilo) -amida] 4-{ [2-fluoro-4-(2-oxo-2íf-piriddn-l-il}-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfo-nil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[ (4-cloro-fenil)-metil-amida] 4-{ [2—fluoro-4-(2-oxo-2H-pi-ridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida}4-[(1H-indazol-5-il)-amida] do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil- pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenilo)-amida] 4-[(3-fluoro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-hidroxi-amida] do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenilo)-amida] 4-{[3-fluoro-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-[(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bife-nil-4-il)-amida] do ácido (3R,4R)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-{ [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} 4 —[(4 — metoxi-fenil)-metil-amida] do ácido (3R,4R)-l-metano-sulfo-níl-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-(4-cloro-benziloamida) 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirroli-dino-3,4-dicarboxílico, 3-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2£í-piridin-l-il) fenil] amida} 4- [ (4-tri-fluorometoxi-fenil)-amida] do ácido (3R,4R)-l-metano-sulfo-nil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(propano-2-sulfonil)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-([2-fluoro-4-(2-oxo-2fí-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(2,2,2-trifluoro-etano-sulfonil)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 18 3- [(4-cloro-fenil)-amida] 4-([2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-dimetilsulfamoil-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico, Éster etílico do ácido (3R,4R)-3-(4-cloro-fenilcarbamo±l)-4-[2-fluoro-4- (2-oxo-2if-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -pirroli-dino-l-carboxílico, Éster propílico do ácido (3R,4R)-3-(4-cloro-fenilcarbamoil)- 4- [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenilcarbamoil]-pirro-lidino-l-carboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-l-il)-fenil]-amida] do ácido (3R,4R)-1-(pirrolidin-l-carbonil)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2,β-difluoro-4-(2-oxo-2H-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenilo)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(6-oxo-6H-pirida-zin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R, 4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-[[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-l-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirroli-dino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-propano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico e 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2íí-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(2-fluoro-etil)-pirrolidino-3, 4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2ff-piridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-pirrolidino-3,4-dicarboxí-lico, Éster terc-butílico do ácido (3R,4R)-3-(4-cloro-fenilcarba-moil)-4-[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidino-l-carboxílico, 19 3-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-pi-ridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-([2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il}-feriil] -amida} do ácido (3S,4S)-l-metano-sul£onil-pirroli-dino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[4-(2,5-di-hidro-pirrole-l-car-bonil)“fenil]-amida] do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[3-(morfolino-4-sulfonil)-fe nil] -amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3, 4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-([3-(4-metil-piperazino-l-sulfo-nil)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-metano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[4-(morfolino-4-carbonil)-fe nil] -amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino- 3.4- dicarboxilico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{ [4-(4-metil-piperazino-l-carbo-nil)-fenil]-amida] do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico; 3-[(4-cloro-fenilo)-amida]4-{[4-(tiomorfolino-4-carbonil)-fenil] -amida) do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino- 3.4- dicarboxilico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[4-(4-etil-piperazino-l-carbo- nil) -fenil] -amida] do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4- ( [4- (4,4-difluoro-piperidino-l-carbonil)-fenil]-amida] do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[4-(4-fluoro-piperidino-l-car- bonil)-fenil]-amida] do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 20 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-({4-(l-oxi-piridin-2-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-pi-ridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(2,2-difluoro-etil)-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 4-({2-fluoro-4-{2-oxo-2H-pi-ridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-isopropil-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de formula {I) particularmente preferidos são os do grupo que consiste em 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(2,2-difluoro-etil)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-etano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2F-piridin-1-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenilo)-amida] 4-([2-fluoro-4-(2-oxo-2E-piridin-1-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-isopropil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-metano-sulfo-nil-pirrolidíno-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-([2-fluoro-4-(2-oxo-2ff-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-formilo-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 21 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2íf-piridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-(propano-2-sulfonil)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2.H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(2,2,2-trifluoro-etano-sulfonil)-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2.H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-dimetilsulfamoil-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico, Éster etílico do ácido (3R, 4R)-3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-fluoro-4-(2-oxo-2fí-piridin-l-il)-fenilcarbamoil]-pirroli-dino-l-carboxlíco, e 3- [ (4-cloro-feníl) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2íí-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-propano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-pi-ridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido {3R,4R)-1-(2,2-difluoro-etil)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3- [ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2íí-pi-ridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-isopropil-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Deve entender-se que os compostos de fórmula geral (I) na presente invenção podem dar origem a grupos funcionais para providenciar derivados que são capazes de se converterem novamente no composto parental in vivo. A presente invenção ainda tem por objecto um processo para o fabrico de compostos de fórmula (I) tal como se definiu antes, processo esse que compreende a) a reacção de um composto de fórmula (II) 22
R 00 com um composto GE-R1, ou b) a reacçao de um composto de fórmula (III! B1
O») com um composto NHR2R3, ou c) a reacçao de um composto de fórmula (IV) r'
com um composto de fórmula (V) 23 (IV) (V).
dados antes e GE representa um grupo eliminável. A reacção de um composto de fórmula (II) com um composto GE-R1 é realizada de forma conveniente num dissolvente tal como, por exemplo, diclorometano, THF, acetonitrilo, DMF, DMA, DMSO, NMP etc. com bases como DEEA, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, Na2C03, K2C03, CS2CO3 etc. Os grupos elimináveis apropriados são bem conhecidos na técnica, por exemplo, halogenetos, triflatos, para-nitrofenolatos ou mesilatos.
As condições de reacção apropriadas para a reacção de um composto de fórmula (III) com um composto NHR2R3 ou de um composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula (V) são bem conhecidas dos especialistas na matéria. Essas reacções podem ser realizadas num dissolvente tal como, por exemplo, diclorometano, DMF, acetonitrilo, THF, NMP, DMA, etc. e na presença de um reagente de acoplamento da amida de activação como EDC, DIC, DCC, CDI, TBTU, HBTU, EEDC, CIP, HOBt, HATU, PiBOP, PiBrOP, BOP, BOP-CI, TFFH, cloreto de íso-butilcarbamoílo, etc. a uma temperatura apropriada, que pode ser escolhida, por exemplo, no intervalo de -10 °C -120 °C.
Além disso, a presente invenção ainda tem por objecto um outro processo para o fabrico de compostos de fórmula (I) tal como se definiu antes, processo esse que compreende 24 d) a reacção de um composto de fórmula (VI) ou (VIII) R ,0
R9 (VI) (VIII) com um composto de fórmula (VII)ou (V), respectivamente
(VII) NHR4
(V) na qual R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, e X têm os significados dados antes e GE representa um grupo eliminável e R3 representa alquilo inferior, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo inferior.
As condições de reacção apropriadas para a reacção de um composto de fórmula (VI) com um composto NHR2R3 são bem conhecidas dos especialistas na técnica. Essas reacções podem ser realizadas num dissolvente tal como, por exemplo, DMF, acetonitrilo, THF, tolueno, heptano, e na presença de uma base forte como trialquil-alumina, NaH, LiHMDS, KHMDS a uma temperatura apropriada, que pode ser escolhida, por exemplo, no intervalo de -10 °C -120 °C.
Em todas as descrições gerais da reacção o processo de saponificação pode também ser evitado. As reacções do éster com as amidas correspondentes são também possíveis em cada sequência de reacção de 2c) a 2f). 25
Processos gerais de síntese. 1. Síntese de estruturas de ácido pirrolidino-3,4-dicar-boxílico:
Saponificação enzi TTiática
Quiral 0
O o )
Processo geral·.
Um derivado de glicina protegido em N tal como, por exemplo, N-benzil-glicina é condensado com uma fonte de formaldeído tal como paraformaldeído num dissolvente apropriado como benzeno, tolueno, xileno, DMF, DMA, DMSO ou acetonitrilo a temperaturas elevadas entre 60-150 °C com o correspondente azometineilido. Estas espécies sofrem reacções de ciclo-adição com um éster apropriado de ácido fumárico como o éster de dietilo ou éster de dimetilo correspondentes num processo numa única etapa para se obter a correspondente mistura trans-racémica protegida em N de diésteres de ácido pirrolidino-3,4-dicarboxílico. O grupo de protecção de N muda para o correspondente grupo de protecção de Boc- ou Z por via da clivagem do primeiro grupo de protecção de N por via, por exemplo, da hidrogenação catalítica. Este pirrolidino protegido é dissolvido num dissolvente apropriado como 26 metanol, etanol, THF ou acetato de etilo seguido da adição de um catalisador como Pd/C (por exemplo a 10 %) à mistura. Depois disso, gera-se uma atmosfera de hidrogénio para clivar o primeiro grupo de protecção de N. A amina livre é então novamente protegida pela adição de Boc20 ou Z-Cl, respectivamente. A última etapa é a saponificação completa do diéster no diácido correspondente. Dissolve-se o diéster de pirrolidina num sistema dissolvente apropriado como metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano, água ou as suas misturas e adiciona-se uma base como LiOH, NaOH, KOH, Na2C03, K2CO3 ou Cs2C03. A mono-hidrólise pode ser realizada utilizando enzimas enantio-selectivas ou bases quirais nos dissolventes apropriados já descritos ou em sistemas aquosos tamponados. 2, Modificações das estruturas de pirrolidina: a) Partindo de ácidos N-Boc-pirrolidino-3,4-dicarboxilicos, introdução de R2-NH-R3
GE — grupo eliminável 27
Processo geral:
Dissolve-se o ácido pirrolidino-3,4-dicarboxílico protegido era N num dissolvente apropriado como diclorometano, DMF, acetonitrilo e activa-se com urn reagente de acoplamento da amida como EDO, DIC, DCC, CDI, TBTU, HBTU, EEDQ, CIP, HOBt, HATU, PiBOP, PiBrOP, BOP, BOP-CI, TFFH, etc. a -10 °C -120 °C. Por adição de um ou dois equivalentes da amina R2-NH-R3, obtém-se a monoamida correspondente depois da reacção durante 0,5-120 h a -10 °C a 120 °C- A repetição desta reacção por meio da utilização dos mesmos reagentes de acoplamento, tal como se mencionou antes ou a transformação do ácido no correspondente cloreto ou anidrido de ácido por meio de cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, cloreto de iso-butilcarbamoílo ou reagentes relacionados, com R4-NH-Y a originar a diamida correspondente.
Depois da desprotecção em condições normalizadas como o tratamento com ácidos (por exemplo, HC1, ácido trifluo-racético, HBr em ácido acético glacial) ou hidrogenação no caso do grupo de protecção de Z faz-se reagir a pirrolidino-1,3-dicarboxamida desprotegida com os reagentes apropriados para introduzir R1. Os reagentes GE-R1 apropriados incluem alquil-halogenetos (cloretos, brometos, iodetos), -triflatos, -para-nitrofenolatos, -mesiloatos, cloretos de ácidos, cloretos de ácido sulfónico, cloretos de carbamoílo, sulfamidas, cloretos de sulfamidoilo, aldeídos, cetonas etc. e podem reagir em dissolvente como diclorometano, THF, acetonitrilo, DMF, DMA, DMSO, NMP etc. com bases como DIEA, trietilamína, piridina, N-metilmorfolina, Ka2C03, K2C03, Cs2C03 etc.
b) Partindo de ácidos N-Boc-pirrolidino-3,4-dicarboxílicos, introdução de R4-NH-Y 28
GE = grupo eliminável
Processo geral:
Como em 2a) com uma ordem diferente da sequência da reacção. c) Partindo de éster 3-etílico do ácido R,_R-N-Boc-pirrolidino-3, 4-dicarboxílico, introdução de R2-NH-R3
'R2
Quiral GE-R.
ΟγΟ Saponifioação ,,Ν. O Jjt4 M-V H 2. Formação de amida Quiral
Quiral
Quiral. R2 η m
O N R4' V
Processo geral:
Tal como 2a) com uma ordem diferente da sequência da reacção e saponificação na etapa 2, tal como descrito para o procedimento 1.
d) Partindo de éster 3-etílico do ácido R^R-N-Boc-pirrolidino-3,4-dicarboxílico,- introdução de R4-NH-Y
Quiral
Ouiral
Processo geral:
Como em 2c) com uma ordem diferente da sequência da reacção. e) Partindo do éster 3-etílico do ácido R^R-N-Boc-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico, introdução de R2-NH-R3 e R1 30
Quiral Quiral
Quiral
2. Formação de amida
Processo geral:
Como em 2c) com uma ordem diferente da sequência da reacção. f) Partindo de éster 3-etílico do ácido R^R-N-Boc-pirrolidino~3,4-dicarboxílico, introdução de R4-NH-Y e R1
Quiral HO
f
N-Y H
Quiral
Quiral 1. Saponificação R3 Ψ * Q j*~\ > rw ou R3‘ & R2
O N M* V 2. Formação de amida 31
Processo geral:
Como em 2c) com uma ordem diferente da sequência da reacção.
Podem realizar-se reacções análogas com os correspondentes S,S-enatiómeros.
Na medida em que a sua preparação não está descrita nos exemplos, os compostos de fórmula (I) assim como todos os produtos intermédios podem ser preparados de acordo com processos análogos ou de acordo com os processos estabelecidos antes. Os materiais iniciais estão comercialmente disponíveis ou são conhecidos na técnica.
Além disso, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula (I) tal como foram definidos antes, quando fabricados por um processo tal como descrito antes. Noutro enquadramento, a presente invenção tem por objecto os produtos intermédios, os compostos de fórmula (II), (III) ou (IV) 32 Η 1 Ν
o==r y=oR—Ν—R3 N“R4 1 Ν Ο
T Γ ° OH N-R4
R—N-R OH (II!) (IV) em que R1, Rz, RJ, R4, R3, R', R°, Ry, e X têm os significados dados antes.
Tal como se descreveu antes, os compostos de fórmula (I) são compostos activos e inibem o factor de coagulação Xa. Estes compostos, consequentemente influenciam tanto a activação de plaquetas que é induzida por estes factores como a coagulação plasmática do sangue. Por isso eles inibem a formação de trombos e podem ser utilizados para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios trombóticos, tal como, entre outras, trombose arterial e venosa, trombose da veia profunda, doença oclusiva arterial periférica (DOAP), angina pectoris instável, enfarte do miocárdio, doença das artérias coronárias, embolia pulmonar, acidente vascular (trombose cerebral) devida a fibrilhação arterial, inflamação e arteriosclerose. Os compostos da presente invenção podem também ser utilizados no tratamento da estenose aguda dos vasos associada à terapia trombolitica e restenose, por 33 exemplo, após angioplastia coronária transluminal (ACT) ou enxerto por bypass das artérias coronária ou periférica e na manutenção da desobstrução do acesso vascular em pacientes com hemodiálise de longo prazo. Os inibidores dos F.Xa da presente invenção podem fazer parte de uma terapia de combinação com um anticoagulante com um modo de acção diferente ou com um inibidor da agregação de plaquetas ou com um agente trombolítico. Além disso, estes compostos têm um efeito nas células de tumor e previnem as metástases. Por isso podem ser utilizados como agentes antitumor. A prevenção e/ou o tratamento de distúrbios trombóticos, particularmente a trombose arterial ou das veias profundas, é a indicação preferida.
Por isso, a presente invenção tem também por objecto composições farmacêuticas que compreendem um composto conforme definido antes e um veiculo e/ou adjuvante aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Do mesmo modo, a presente invenção engloba compostos, conforme se descreveu antes, para serem utilizados como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico, especialmente como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças que estão associadas com o factor de coagulação Xa, particularmente como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose da veia profunda, doença oclusiva arterial periférica, angina pectoris instável, enfarte do miocárdio, doença das artérias coronárias, embolia pulmonar, acidente vascular devido a fibrilhação arterial, inflamação e arteriosclerose, estenose 34 aguda dos vasos associada a terapia trombolítica e restenose, e/ou tumores. A presente invenção também tem por objecto a utilização de compostos, conforme se descreveu antes, para a preparação de doenças que estão associadas com o factor de coagulação Xa, particularmente para o tratamento terapêutico e/ou a profilaxia de distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose da veia profunda, doença oclusiva arterial periférica, angina pectoris instável, enfarte do miocárdio, doença das artérias coronárias, embolia pulmonar, acidente vascular devido a fibrilhação arterial, inflamação, arteriosclerose, estenose aguda dos vasos associada a terapia trombolítica ou restenose, e/ou tumores. Esses medicamentos compreendem um composto tal como se descreveu antes. A inibição do factor de coagulação Xa pelos compostos da presente invenção pode ser demonstrada com a ajuda de um ensaio do substrato peptidico cromogénico tal como se descreve aqui a seguir.
Mediu-se a actividade do factor Xa espectrofotometri-camente em placas mcirotituladoras num volume final de 150 μΐ utilizando as seguintes condições: ensaiou-se a inibição do factor Xa humano (Enzyme Research Laboratories) numa concentração de enzima de 3 nM utilizando o substrato cromogénico S-2222 (Chromogenix AB, Moindal, Suécia) a 200 nM. A cinética da reacção da enzima e o substrato eram lineares quer com o tempo quer com a concentração da enzima. Dissolveram-se os inibidores em DMSO e ensaiou-se a várias concentrações até 100 M. Diluíram-se os inibidores utilizando tampão de HNPT consistindo em HEPES lOOmM, NaCl 140mM, PEG 6000 a 0,1 % e Tween 80 a 0,02 %, a pH 7,8. A clivagem de S-2222 pelo factor Xa humano foi seguida a 405 nm durante 5 35 minutos à temperatura ambiente, A velocidade da reacção foi determinada pelo auto-leitor do declive da regressão linear ajustado para 7 pontos referentes ao tempo (1 minuto). A velocidade inicial para cada concentração de inibidor foi determinada pela inclinação de pelo menos 4 momentos na fase linear por meio do ajustamento da regressão linear (mDO/min2) . As constantes de dissociação aparente Ki foram calculadas de acordo com Cheng e Prusoff [Cheng, Y. C.; Prusoff, W. H. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of the inhibitor that causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzyme reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108.] com base na CI5o e a respectiva Km, determinada previamente (Ki = CI50/ (1+S/Km) ) .
Determinou-se o Km para o substrato utilizado nas condições de análise com pelo menos 5 concentrações de substrato variando de 0,5 a 15 vezes Km· [Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., The action of thrombin on peptide p-nitroanilíde substrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different reaction conditions. Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3): 539-57], De acordo com Eadie [Eadie G.S. The inhibition of cholinesterase by physostigmine and prostigmíne. J. Biot Chem. 1942, 146, 85-93]. Km para S-2222 foi de 613 μΜ. A actividade das substâncias de baixo peso molecular podem, além disso, ser caracterizada pelo "tempo de protrombina" (TP) no ensaio de coagulação. As substâncias são preparadas como uma solução 10 mM em DMSO e depois levam-se à diluição desejada no mesmo dissolvente. Depois, colocou-se 0,25 ml de plasma humano (obtido de sangue completo anti-coagulado com 1/10 volume de citrato de Na 108 mM) na embalagem de amostras especifica do instrumento. Em cada caso 5μ1 de cada diluição das séries de diluições da substância foram então misturado com o plasma providenciado. Esta 36 mistura inibidora de plasma foi incubada a 37 °C durante 2 minutos Depois foram pipetados para o dispositivo semiautomático (ACL, Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory)) 50 μΐ da mistura de plasma/ inibidor na embalagem medidora. A reacção de coagulação foi iniciada pela adição de 0,1 ml de Dade® lnnovin® (factor recombinante de tecido humano combinado com tampão de cálcio e fosfolipidos sintéticos, Dade Behring, Inc., Cat. e 0 tempo necessário para a reticulação da fibrina foi determinado foto-opticamente a partir de ACL. A concentração do inibidor, que originou aproxirnadamente uma duplicação do tempo de coagulação do TP, foi determinada por ajustamento dos dados a uma regressão exponencial (XLfit).
Os compostos da presente invenção podem ainda ser caracterizados pelo Tempo Parcial da Tromboplastina Activada (aPTT). Este ensaio de coagulação pode ser realizado, por exemplo, nos analisadores automáticos do sistema de coagulação ACL 300 (Instrumentation Laboratory). As substâncias são preparadas como uma solução 10 mM em DMSO e depois levam-se à diluição desejada no mesmo dissolvente. O ensaio realiza-se com o reagente de PTT activada Dade® Actin® FS (fosfatidos de soja purificados em Ι,ΟχΙΟ-4 M de ácido elágico, estabilizantes e conservantes, Dade Behring, Inc., Cat. B4218-100) Depois, alíquotas de 0,25 ml de plasma humano (obtido de sangue completo anti-coagulado com 1/10 volumes de citrato de Na 108 mM) são reforçadas com 5 μΐ do composto de ensaio em pelo menos 6 concentrações. Incubou-se 50 μΐ de plasma a 4 °C contendo 1/50 vol. de inibidor em dissolvente com 50 μΐ do reagente de PTT activada Dade® Actin® FS em água a 37 °C durante 3 min., depois adiciona-se 50 μΐ de CaCl2.2H20 25 mM em água a 37 °C. 0 tempo necessário para a reticulação da fibrina foi determinado foto-opticamente a partir de ACL. A concentração do inibidor, que originou 37 aproximadamente uma duplicação do tempo de coagulação do TP, foi determinada por ajustamento dos dados a uma regressão exponencial (XLfit).
Os valores de Ki dos compostos activos da presente invenção são preferencialmente de cerca de 0,001 a 50 μΜ, especialmente cerca de 0,001 a 1 μΜ. Os valores do TP preferencialmente estão entre cerca de 1 a cerca de 100 μΜ, especialmente 1 a 10 μΜ. Os valores de aPTT são preferencialmente de cerca de 1 a 100 μΜ, especialmente de cerca de 1 a 10 μΜ.
Exemplo Ki[μΜ]factor Xa 1 0,025 26 0,022
Os compostos de fórmula I e/ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas para administração entérica, parentérica ou tópica. Podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões, rectalmente, por exemplo sob a forma d supositórios, parentericamente, por exemplo sob a forma de soluções ou suspensões para injecções ou soluções para infusão ou topicamente, por exemplo, sob a forma de pomadas, cremes ou óleos. A administração oral é a preferida. A produção de preparações farmacêuticas pode ser efectuada de forma que seja familiar para qualquer especialista na matéria, pondo os compostos descritos . de fórmula I e/ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, eventualmente em combinação com outras 38 substâncias válidas sob o ponto de vista terapêutico, numa forma de administração galénica em conjunto com materiais veiculares sólidos ou líquidos apropriados, não tóxicos, inertes e, se desejado, os adjuvantes farmacêuticos usuais.
Os materiais veiculares apropriados não são apenas materiais veiculares inorgânicos, mas também materiais veiculares orgânicos. Assim, por exemplo, pode-se utilizar como materiais veiculares lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais para comprimidos, comprimidos revestidos, drageías e cápsulas de gelatina dura. Os materiais veiculares apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e poliois semi-sólidos e líquidos (consoante a natureza do ingrediente activo podem não ser precisos veículos, contudo, podem ser necessários no caso de cápsulas de gelatina mole). Os materiais veiculares apropriados para a produção de soluções e de xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido e similares. Os materiais veiculares para soluções para injecção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Os materiais veiculares apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos. Os materiais veiculares apropriados para preparações tópicas são glicéridos, glicéri-dos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois gordos líquidos, esteróis, polietileno-glicois e derivados de celulose.
Também se pode ter em consideração, como adjuvantes farmacêuticos, estabilizantes, conservantes, agentes de molhagem e emulsionantes, agentes que aumentam a consistência, agentes que melhoram o aroma, sais para fazer variar a pressão 39 osmótica, substâncias tampão, solubilizantes, corantes e agentes que mascaram o gosto e antioxidantes. A dose dos compostos de fórmula I pode variar dentro de amplos limites consoante a doença a ser controlada, a idade e ao estado de saúde individual do paciente e o modo de administração e será, obviamente, ajustada às condições individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos considera-se uma dose diária de cerca de 1 a 1000 mg, especialmente cerca de 1 a 300 mg. Consoante a severidade da doença e o perfil farmacocinético preciso, o composto pode ser administrado com uma ou várias unidades de dosagem diárias, por exemplo, em 1 a 3 unidades de dosagem.
As preparações farmacêuticas contêm, convenientemente cerca de 1-500 mg, preferencialmente 1-100 mg, de um composto de fórmula I.
Os exemplos que se seguem servem para ilustrar a presente invenção em mais detalhe. Contudo, não pretendem limitar, de nenhuma forma, o seu âmbito.
Exemplos
Exemplo 1 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido trans- (3RS, 4RS) -1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico
De acordo com o processo geral 2a)
Etapa 1: Éster dietílico do ácido trans-(3RS,4RS)-l-benzil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico la 40
Dissolve-se o éster dietílico do ácido fumárico {21,6 g; 0,126 mole} em tolueno (900 ml) e aquece-se a 105 °C. Adiciona-se uma mistura de N-benziGElicina {25 g; 0,151 mole) e paraformaldeído (25,36 g; 0,844 mole) em porções de 4 g à solução de refluxo. Depois da adição estar completa, aquece-se a mistura durante 18 h a 105 °C. A mistura evapora-se então até à secagem e suspende-se em n-hexano. Filtra-se o material insolúvel e s solução remanescente evapora-se até à secagem. Utiliza-se o produto impuro para a etapa seguinte sem mais purificação. Rendimento: 32,5 g (70,3 %) , ESI-EM: m/z = 306 [M+H]+
Etapa 2: Éster dietílico do éster terc-butílico do ácido trans- (3RS f4RS)-pirrolidino-1,3,4-tricarboxílico 1b
Em atmosfera de árgon, dissolve-se o composto la (32,5 g; 0,106 mole) e di-terc.-butildicarbonato (24,4 g; 0.112 mole) em etanol (650 ml) . Depois disso, adiciona-se paládio em carvão (10 %; 3,4 g; 0,0034 mole) em atmosfera de árgon e altera-se a atmosfera de árgon para uma atmosfera de hidrogénio. Passadas 2 h a 25 °C a hidrogenação está completa e filtra-se o paládio em carvão. O filtrado evapora-se até à secagem e purifica-se o resíduo com cromatografia à pressão em gel de sílica (700 g) utilizando n-heptano/acetato de etilo (2:1) como eluente. Rendimento: 25,4 g {15,1 %), ESI-EM: m/z = 316 [M+H]+
Etapa 3: Éster terc-butílico do ácido trans-(3RS,4RS)-pirrolidino-1,3,4-tricarboxílico lc
Dissolveu-se o composto lb (1 g, 3,17 mmole) em THF (8 ml), e adicionou-se 80 mL de água. Imergiu-se a mistura reaccional num banho de água com gelo e arrefeceu-se para 0 °C. A esta mistura reaccional, adicionou-se, em pequenas 41 porções, 96 ml de NaOH 0,25 N com agitação até se detectar o consumo do diéster inicial por cromatografia em camada fina. Agitou-se a mistura reaccional à mesma temperatura durante cerca de 30 min até 1 h, e acidificou-se a mistura reaccional com HC1 IN a 0 °C, saturada com NaCl, extraiu-se com acetato de etilo quatro vezes (cada uma de 100 ml) , e secou-se com sulfato de sódio. A fase orgânica evapora-se até à secagem e seca-se in vacuo. Rendimento: 0,68 g (82,7 %) , ESI-EM: m/z = 258 [Μ+ΗΓ
Etapa 4: Éster terc-butílico do ácido trans- (3RS,4RS)-4- (4-clorofenilocarbamoil)-pirrolidino-1,3-dicarboxilico Id
Fez-se uma suspensão do composto lc (2,25 g; 9 mmole) em acetonitrilo (30 ml) e adiciona-se N,N-di-isopropil- etil-amina (3,03 ml; 17 mmole) a 25 °C. Passados 20 min obtém-se uma solução limpa e adiciona-se cloridrato de 1— (3— dimetílamínopropil)-3-etilcarbodi-imida EDCI (2,0 g; 10 mmole) e 1-hidroxibenzotriazole HOBt (1,41 g; 10 mmole). Depois de se agitar durante 30 min a 25 °C adiciona-se 4-cloroanilina (1,11 g; 9 mmole) à mistura reaccional. Agita-se a mistura durante 18 h a 25 °C, evapora-se até à secagem e dissolve-se em acetato de etilo (100 ml) . Lava-se a fase orgânica com HCl 0,1 N (2 x 100 ml), água e salmoura e secou-se sobre Na2S04. Filtra-se a fase orgânica e o filtrado evapora-se até à secagem. Rendimento: 1,08 g (33,7 %), ESI-EM: m/z = 368 [M+H]~, modelo de Cl
Etapa 5: l-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-lH-piridin-2-ona le
Dissolve-se 4-bromo-2-fluoroanilina (13,0 g; 68 mmole), 2-hidroxipiridina (9,11 g; 96 mmole), 8-hidroxiquinolina (1,5 g; 10 mmole) em atmosfera de árgon, em DMSO (40 ml) . A esta solução adicionou-se K2CO3 (10,4 g; 75 mmole) e Cul (1,95 g; 42 10 mmole} e a solução resultante é fortemente agitada em atmosfera de árgon a 150 °C durante 18 h. A mistura evapora-se até à secagem a pressão reduzida e o resíduo final é submetido a cromatografia em gel de sílica (400 g) utilizando díclorometanol/metanol como eluentes. O produto impuro obtido é recristalizado com éter de díetilo para se obter um sólido branco sujo. Rendimento: 2,80 g (20,0 %), ESI-EM: m/z = 205 [M+H]+
Etapa 6: 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido trans-(3RS, 4RS)-pírro-lidino-3,4-dicarboxílico lf
Dissolveu-se o composto ld (0,8 g; 2 mmole} em cloreto de tionilo (3,93 ml; 54 mmole), após 30 min de agitação a 25 °C. Adiciona-se 1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-lH-piridin-2-ona (composto le, 0,443 g; 2 mmole) sob arrefecimento. Agita-se a mistura durante 18 h a 25 °C, evapora-se até à secagem e recristaliza-se em éter de dietilo obtendo-se o composto lf sob a forma de um sólido de cloridrato castanho. Rendimento: 0,872g (81,8 %) , ESI-EM: m/z = 455 [M+H]+ , modelo de Cl
Etapa 7: 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido trans-(3RS,4RS)-1-meta-no-sulfonil-pírrolidino-3,4-dicarboxílico Ig
Dissolveu-se o composto lf (80,3 mg; 0,177 mmole) em acetonitrilo (3 ml), sob a adição de amina etílica de N,N-di-isopropilo (45,75 mg; 61,8 μΐ; 0,354 mmole). Adiciona-se cloreto de metano-sulfonilo (40,6 mg; 0,354 mmole) e agita-se a mistura durante 18 h a 25 °C. Evapora-se a mistura reaccional até à secagem e purifica-se com cromatografia CLAR preparativa. Rendimento: 11,2 mg (11,9 %), ESI-EM: m/z = 533 [M+H]+, modelo de Cl 43
Exemplo 2 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido trans-(3RS,4RS) -1-formil-pirroli-dino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 2 conforme descrito no exemplo 1 com a excepção da etapa 7
Etapa 7: 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido trans- (3RS,4RS) -1-formil-pirrolidino-3f4-dicarboxilico 2
Dissolveu-se o composto lf (80,3 mg; 0,177 mmole) em acetonitrilo (3 ml), sob a adição de amina etílica de N,N-di-isopropilo (22,9 mg; 30,91 μΐ; 0,177 mmole). Adiciona-se formiato de nitrofenilo (29,6 mg; 0,177 mmole) e agita-se a mistura durante 18 h a 25 °C. Evapora-se a mistura reaccional até à secagem e purifica-se com cromatografia CLAR preparativa .
Rendimento: 13,8 mg (16,1 %), ESI-EM: m/z = 483 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 3 Éster etílico do ácido trans-(3RS,4RS)-{3-(4-cloro-fenil-carbamoil)-4-[2-£luoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil-carba-moil]-pirrolidin-l-il)-acético
Preparou-se o composto do exemplo 3 conforme descrito no exemplo 1 com a excepção da etapa 7 44
Etapa 7: Éster etílico do ácido trans-(3RS,4RS)-{3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil-carbamoil]-pirrolídín-l-il}-acético 3
Fez-se uma suspensão do composto lf (80,3 mg; 0,177 mmole) e de K2CO3 (69,0 mg; 0,5 inmole) , em acetonitrilo (3 ml). Depois de se ter adicionado esse éster etílico do ácido bromo-acético (32,5 mg; 0,195 mmole) e de se ter agitado a mistura durante 18 h a 25 °C, evapora-se a mistura reaccional até à secagem e purifica-se com cromatografia CLAR preparativa. Rendimento: 18,8 mg (19,6 %), ESI-EM: m/z = 541 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 4 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido trans-(3RS,4RS)-1-carbamoilmetil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 4 conforme descrito no exemplo 1 com a excepção da etapa 7
Etapa 7: 3-[ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H- píridin-1-il)-fenil]-amida} do ácido trans-(3RS,4RS)-1- carbamoilmetil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico 4
Fez-se uma suspensão do composto lf (80,3 mg; 0,177 mmole} e de K2C03 (69,0 mg; 0,5 mmole), em acetonitrilo (3 ml). Depois de se ter adicionado essa 2-bromo-acetamida (27.0 mg; 0,195 mmole) e de se ter agitado a mistura durante 18 h a 25 °C, evapora-se a mistura reaccional até à secagem e purifica-se com cromatografia CLAR preparativa. Rendimento: 10,.80 g (11,9 %), ESI-EM: m/z = 512 [M+H]+, modelo de Cl 45
Exemplo 5 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido trans-(3RS,4RS)-1-cianometil-pirrolidino-3 ,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 5 conforme descrito no exemplo 1 com a excepção da etapa 7
Etapa 7: 3-[ (4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H- piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido trans- (3RS,4RS)-1- cianometíl-pírrolidino-3,4-dicarboxílico 5
Suspende-se o composto If (80,3 mg; 0,177 mmole) e K2CO3 (69,0 mg; 0,5 mmole) em acetonitrilo (3 mL) . Depois disso, adiciona-se 2-bromo-acetonitrilo (23,4 mg; 0,195 mmole) e agita-se a mistura durante 18 h a 25 °C. A mistura reaccional evapora-se até à secagem e purifica-se com cromatografia CLAR preparativa. 10,4 mg (11,9 %) , ESI-EM: m/z = 494 [M+H]+ , modelo de Cl
Exemplo 6: 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido trans-(3RS,4RS)-1-(3,3,3-trifluo-ro-propil)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 6 conforme descrito no exemplo 1 com a excepção da etapa 7
Etapa 7: 3-[(4-cloro-fenil) -amida]-4-{[2-fluoro-4 — (2-oxo-2H- piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido trans-(3RSf4RS)-l-(3r3,3-trifluoro-propil) -pirrolidino-3,4-dicarboxílico 6 46
Fez-se uma suspensão do composto lf (80,3 mg; 0,177 mmole) e de K2CO3 (69,0 mg; 0,5 mmole) , em acetonitrilo (3 ml). Depois disso adicionou-se 3-bromo-l,1,1-trifluoropropano (34,5 mg; 0,195 mmole) e Ag20 (45,2 mg; 0,195 mmole) e agita-se a mistura durante 18 ha 80 °C. A mistura reaccional evapora-se até à secagem e purifica-se com cromatografia CLAR preparativa. Rendimento: 19,7 mg (20,2 %), ESI-EM: m/z = 551 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 7 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4”(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3RS,4RS)-1-metano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico
De acordo com o processo geral 2c)
Etapa 1: Éster 3-etílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-pirrolidino-1,3,4-tricarboxílico la A mono-saponificação estereo-selectiva da mistura racé-míca do composto lb no composto 7a e o S, S-enantiómero correspondente estão descritos em: R.M. Rodriguez Sarmiento, B. Wirz, H. Iding, Tetrahedron Asymmetry, 14, 2003, 1547-1551
Etapa 2a: Éster 3-etílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)- (4-clorofenilocarbamoil)pirrolidino-1,3-dicarboxílico 7b
Fez-se uma suspensão do composto 7a (4,91 g; 17,1 mmole) em acetonitrilo (25 ml) e adiciona-se N,N-di-isopropil-etil-amina (3,58 ml; 20,5 mmole) BOP-C1 (5,22 g, 20,5 mmole) sob a forma sólida e depois de se agitar durante 30 min a 0 °C, adicionou-se à ,mistura reaccional 4-cloroanilina (2,18 g; 17,1 mmole}. Agita-se a mistura durante- 2 h a 0°C, evapora-se 47 até à secagem e dissolve-se em acetato de etilo (ml). Lava-se a fase orgânica com HC1 0,1 N (2 x ml), solução aquosa saturada de Na2CC>3, água e salmoura e secou-se sobre Na2S04. Filtra-se a fase orgânica e o filtrado evapora-se até à secagem. Purifica-se o produto impuro por cromatografia em gel de silica. Rendimento: 4,7 g (69,3 %) , ESI-EM: m/z = 395 [M+H]+, modelo de Cl
Etapa 2b: Éster 1-terc-butílico do ácido (3Rr4R)-4-(4-clorofenilcarbamoil)-pirrolidino-1,3-dicarboxílico 7c O éster obtido na etapa 2a (4,07 g; 10,3 mmole) é dissolvido numa mistura de THF/água (1:1; 40 ml). Adiciona-se mono-hidrato de LiOH (0,947 g; 22,6 mmole) à mistura e obtém-se a saponificação completa depois de se agitar durante 18 h a 25°C. A mistura é acidificada com HCl 1 N aq. e diluiu-se com acetato de etilo (100 ml) . Lava-se a fase orgânica com salmoura (100 ml) e seca-se sobre Na2S04. Filtra-se a fase orgânica e o filtrado evapora-se até à secagem. Rendimento: 3,28 g (86,7 %), ESI-EM: m/z = 367 [M+H]', modelo de Cl
Etapa 3: Cloridrato de 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,·4R)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico 7d
Dissolve-se o composto 7c (2,2 g; 5,96 mmole) em cloreto de tionilo (10 ml) e agita-se a 25°C durante 30 min. Depois disso, adiciona-se 1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-lH-piridín-2-ona (composto le; 1,22 g; 5,96 mmole) e agita-se a mistura reaccional durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura evapora-se até à secagem e o produto impuro recristaliza várias vezes em éter de dietilo para se obter o composto 7d sob a forma de um sólido castanho claro. Rendimento: 2,92 g (99,7 %) , ESI-EM: m/z = 455 [M+H]+ , modelo de Cl 48
Etapa 4: 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R, 4R) -1-metano-salfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico 7e
Dissolveu-se o composto 7d (300 mg; 0,61 mmole) em acetonitrilo (5 ml), sob a adição de amina etilica de N,N-di-isopropilo (210 μΐ; 1.22 mmole). Adiciona-se cloreto de metano-sulfonilo {140 mg; 1,22 mmole) e agita-se a mistura durante 18 h a 25 °C. Evapora-se a mistura reaccional até à secagem e purifica-se com cromatografia CLAR preparativa. Rendimento: 170 mg (5m22 %), ESI-EM: m/z = 533 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 8 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-<2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-etano-sulfonil-pirroli-dino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 8 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 ESI-EM: m/z = 547 [M+H]+, modelo de Cl Exemplo 9 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-propano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 9 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 ESI-EM: m/z = 561 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 10 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(propano-2-sulfonil)-pirrolidino-3,4-dicarboxilico 49
Preparou-se o composto do exemplo 10 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 ESI-EM: m/z = 561 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 11: 3-t(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R, 4R)-1-(2,2,2—trifluoro-etano-sulfonil)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 11 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 ESI-EM: m/z - 601 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 12 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-dimetilsulfamoil-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 12 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 ESI-EM: m/z = 562 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 13 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(-2-oxo-2H-piridin-l~il)-fenil]-amida) do ácido (3R, 4R)-1-acetil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 13 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 ESI-EM: m/z = m/z = 497 [M+H]+, modelo de Cl 50
Exemplo 14
Ester metílico do ácido (3R,4R)-3-{4-cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-fTuoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenilcarbamoil]-pirroli-din-l-carboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 14 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 ESI-EM: m/z = 513 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 15 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R, 4R)-1-{2-fiuoro-etil)-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 15 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 com a excepção da etapa 4
Etapa 4:
Dissolve-se o composto 7d (100 mg; 0, 2 mmole) em acetonitrilo (2 ml) , sob a adição de K2CO3 (56 mg; 0,4 mmole). Adiciona- -se brometo de 2-fluoroetilo (59 mg; 0, 41 mmole) e Ag20 (47 mg; 0,2 mmole) à mistura reaccional. Agita-se a mistura a 8 0°C até se observar uma conversão completa com o exemplo 23. A mistura reaccional evapora-se até à secagem e purifica-se com CLAR preparativa. Rendimento: 20 mg (18,9 %), ESI-EM: m/z = 501 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 16 51 Éster etílico do ácido (3R,4R) -3- (4-cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenilcarbamoil]-pirroli-din-l-carboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 16 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 ESI-EM: m/z = 527 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 17 Éster propílico do ácido (3R,4R)-3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-fluoro-4-{2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenilcarbamoil] -pirro-lidin-l-carboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 17 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 ESI-EM: m/z = 541 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 18 Éster isopropílico do ácido (3R,4R)-3-(4-cloro-fenilcarbamoil) -4-[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenilcarbamoil] -pirrolidin-l-carboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 18 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 ESI-EM: m/z = 541 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 19 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida] do ácido (3R, 4R)-1-(pirrolidino-l-carbo-nil)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico 52
Preparou-se o composto do exemplo 19 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 ESI-EM: m/z = 552 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 20 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piricLin-l-il)-£enil]-amida} do ácido (3S,4S)-l-metano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico }
Preparou-se o composto do exemplo 20 de acordo com os processos descritos para o exemplo partindo do (3S,4S)-enantiómero: ESI-EM: m/z = 533 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 21 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-11)-fenil]-amida} do ácido £3R,4R)-1-sulfamoil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 21 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 excepto a etapa 4.
Etapa 4;
Dissolve-se o composto 7d (100 mg; 0,2 mmole) em diglima (1 ml) . Aquece-se a mistura a 160 °C e adiciona-se, gota a gota, à mistura reaccional, uma solução de sulfamida (23 mg; 0,24 mmole) em diglima (1 ml) durante 5 min. Aquece-se a mistura reaccional a 160 °C até se observar uma conversão completa para o exemplo 21. A mistura reaccional evapora-se até à secagem e purifica-se com CLAR preparativa. Rendimento: 4 mg (3,7 %) , ESI-EM: m/z = 534 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 22 53 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] -4-{ [2-fluo.ro-4- <2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-l-formil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 22 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 com a excepção da etapa 4
Etapa 4:
Dissolveu-se o composto 7d (100 mg; 0,2 mmole) em acetonitrilo (2 ml), sob a adição de amina etílica de N,N-di-isopropilo (30 μΐ; 0.2 mmole). Adiciona-se à mistura reaccional éster 4-nitrofenílico do ácido fórmico (34 mg; 0,2 mmole). Agita-se a mistura à temperatura ambiente até se observar a conversão completa como no exemplo 22. A mistura reaccional evapora-se até à secagem e purifica-se com CLAR preparativa Rendimento: 40.4 mg (41,1 %) , ESI-EM: m/z = 483 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 23 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 23 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 com a excepção da etapa 4 54
Etapa 4:
Dissolveu-se o composto 7d (80 mg; 0,16 mmole) em diclorometano (2 ml), sob a adição de amina etilica de N,N-di-isopropilo (60 μΐ; 0.41 mmole). Adiciona-se à mistura reaccional triflato de 2,2,2-trifluoroetilo (57 mg; 0,24 mmole). Agita-se a mistura à temperatura ambiente até se observar a conversão completa como no exemplo 23. A mistura reaccional evapora-se até à secagem e purifica-se com CLAR preparativa Rendimento: 10,0 mg (11,4 %) , ESI-EM: m/z - 537 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 2 4 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido <3R,4R)-1-(2,2-difluoro-etil)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 24 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 com a excepção da etapa 4
Etapa 4:
Dissolve-se o composto 7d (100 mg; 0,2 mmole) em acetonitrilo (2 ml), sob a adição de K2CO3 (56 mg; 0,4 mmole). Adiciona-se brometo de 2,2-fluoroetilo (59 mg; 0,41 mmole) e Ag20 (47 mg; 0,2 mmole) à mistura reaccional. Agita-se a mistura a 80°C até se observar uma conversão completa com o exemplo 23. A mistura reaccional evapora-se até à secagem e purifica-se com CLAR preparativa Rendimento: 20 mg (18,9 %), ESI-EM: m/z = 519 [M+H]+, modelo de Cl 55
Exemplo 25 3-[(4~cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-<2-hidroxi-etil)-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 25 de acordo com os processos descritos para o exemplo 24 ESI-EM: m/z = 500 [M+H]+ r modelo de Cl;
Exemplo 26 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-metilcarbamoilmetil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 26 de acordo com os processos descritos para o exemplo 24 ESI-EM: m/z = 526 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 2 7 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-flnoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-isopropil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 27 de acordo com os processos descritos para o exemplo 24 com a excepção da etapa 4 56
Etapa 4:
Dissolve-se o composto 7d (100 mg; 0,2 mmole) numa mistura de metanol e ácido acético (9:1; 2 ml). Adiciona-se acetona (24 mg; 0,41 mmole) e agita-se a mistura reaccional durante 30 min a 25 °C. Depois disso adicionou-se à mistura
NaBHaCN (45 mg; 0,71 mmole). Depois de se agitar durante 18 h
à temperatura ambiente tratou-se a mistura reaccional mais uma vez com acetona (24 mg; 0,41 mmole) e NaBf^CN (45 mg; 0,71 mmole) e agitou-se a 80 °C durante 18 h. Depois disso a mistura evaporou-se até à secagem e purificou-se com CLAR preparativa. Rendimento: 3 mg (3 %) , ESI-EM: m/z = 497 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 28 3-{[2-fluoro-4-<2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida)-4-[(1H-indol-5-il)-amida] do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico
De acordo com o processo geral 2d)
Etapa 1: Éster 3-etílíco do éster 1-terc-butllico do ácido (3R,4R)-pirrolidino-l,3,4-tricarboxílico la A mono-saponificação estereo-selectiva da mistura racémica do composto lb no composto 7a e o S,S-enantiómero correspondente estão descritos em: R.M. Rodriguez Sarmiento, B. Wirz, H. Iding, Tetrahedron Asymmetry, 14, 2003, 1547- 1551.
Etapa 2: Éster 3-etílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-4-(2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il)fenilcarbamoil]-pirrolidino-l,3-dicarboxílíco 28b 57
Fez-se uma suspensão do composto 7a (1,85 g; 6 mmole) em acetonitrilo (20 ml) e adiciona-se N,N-di-isopropil-etil-amina (1,65 ml; 10 mmole) a 25 °C. Adiciona-se B0P-C1 (2,46 g, 10. mmole) sob a forma sólida e depois de se agitar durante 30 min a 25°C, adicionou-se à mistura reaccional 1-(4-amino-3-fluoro-fenilo)-lH-piridin-2-ona (1,45 g; 7 mmole). Agita-se a mistura durante 4 d a 25 °C, evapora-se até à secagem e dissolve-se em acetato de etilo (200 ml). Lava-se a fase orgânica com HC1 2 N (50 ml), com uma solução aquosa a 10 % de Na2C03, água e salmoura e secou-se sobre Na2S04.
Filtra-se a fase orgânica e o filtrado evapora-se até à secagem. Purifica-se o produto impuro por cromatografia em gel.de sílica. Rendimento: 1,77 g (58,1 %), ESI-EM: m/z = 472 [M+H]'
Etapa 3: Clorídrato do éster propílico do ácido (3R,4R)-4-[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenilcarbamoilj-pirrolidino-3-carboxílico 28c
Dissolve-se o composto 28b (5,37 g; 11 mmole) em HC1 6 N em ísopropanol (42 ml) e agita-se a mistura durante 2 h a 25°C. A mistura evapora-se até à secage4m e o produto impuro recristaliza várias vezes em éter de dietilo para se obter o composto 28c sob a forma de um sólido branco sujo. Rendimento: 4,89 g (105,2%), ESI-EM: m/z - 374 [M+H]+
Etapa 4: Éster etílico do ácido (3Rr4R) -4-[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l~il)-fenilcarbamoil]-1-metano-sulfonilpirrolidi-no-3-carboxílíco 28d
Dissolveu-se o composto 28c (3,1 g; 8 mmole) em acetonitrilo (20 ml), sob a adição de amina etílica de N,N-dí-isopropilo (3,24 ml; 19 mmole). Adiciona-se cloreto de 58 metano-sulfonilo (1.3 g; 11 mmole) e agita-se a mistura durante 18 h a 25 °C. Evapora-se a mistura reaccional até à secagem e purifica-se por cromatografia CLAR preparativa. Rendimento: 3,5 g (102,5 %) , ESI-EM: m/z = 450 [M+H]'
Etapa 5: Etapa 4: Ácido (3R,4R)-4-[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenilcarbamoil]-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3-carboxílico 28e
Dissolve-se o composto 28d (3,7 g; 8 mmole) numa mistura de 1,4-dioxano/água (1:1; 30 ml). Adiciona-se mono-hidrato de LiOH (1,03 g; 25 mmole) à mistura e obtém-se a saponificação completa depois de se agitar durante 24 h a 25°C. A mistura evapora-se até à secagem e dissolve-se em acetato de etilo e o produto é extraído com uma solução aquosa saturada de Na2C03. Arrefece-se a fase aquosa para 10°C e acidificou-se com uma solução de HC1 a 25 % até pH = 1. Extrai-se o produto várias vezes com acetato de etilo (3 x 100 ml) . Lavam-se as fases orgânicas combinadas com salmoura e seca-se sobre Na2S04. Depois da filtração a fase orgânica evapora-se até à secagem. Rendimento: 1,57 g (45,2 %) , ESI-EM: m/z = 422 [M+H]"
Etapa 6: 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenilj-ami- da}-4-[ (lH-indol-5-il) -amida] do ácido (3R, 4R)-1-metano-sulfoníl-pirrolidino-3,4-dicarboxílíco 28f.
Fez-se uma suspensão do composto 28e (100 mg; 0,236 mmole) em acetonitrilo (1 ml) e adiciona-se N,N-di-isopropil-etil-amina (60 μΐ, 0,354 mmole) a 25 °C. Adiciona-se BOP-C1 (90 mg, 0,354. mmole) sob a forma sólida e depois agita-se durante 30 min a 25°C, adicionou-se à mistura reaccional 5-amino-indole (34 mg; 0,286 mmole). Agita-se a mistura durante 18 h a 25°C, evapora-se até à secagem e purificou-se por 59 cromatografia em gel de sílica. Rendimento: 88 mg (69,3 %) ESI-EM: m/z = 538 [M+H]+
Exemplo 29 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2ff-piridin-l-il)-fenil]-amida}-4-[(4-metoxi-fenil)-amida] do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 29 de acordo com os processos descritos para o exemplo 28 ESI-EM: m/z = 529 [M+H]+
Exemplo 30 3-[(3-cloro-4-metoxi-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-metano-sul-fonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 30 de acordo com os processos descritos para o exemplo 28 ESI-EM: m/z = 563 [M+H]+ , modelo de Cl
Exemplo 31 3-[(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfo-nil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 31 de acordo com os processos descritos para o exemplo 28 ESI-EM: m/z = 547 [M+H]+
Exemplo 32 60 3-[(-4-cloro-3-fluoro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfo-nil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 32 de acordo com os processos descritos para o exemplo 28 ESI-EM: m/z = 35 = 551 [M+H]+ , modelo de Cl
Exemplo 33:
Preparou-se o composto do exemplo 33 de acordo com os processos descritos para o exemplo 28 ESI-EM: m/z = 551 [M+H]+ , modelo de Cl
Exemplo 34 3"[(2-amino-4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-{2-oxo-2fí-piridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido <3R,4R)-1-metano-sulfo-nil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 34 de acordo com os processos descritos para o exemplo 28 ESI-EM: m/z = 548 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 35 3-[(4-cloro-fenil)-metil-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2ff-pi-ridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 35 de acordo com os processos descritos para o exemplo 28 ESI-EM: m/z = 547 [M+H]+, modelo de Cl 61
Exemplo 36 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida}-4-[(1H-indazol-5-il)-amida] do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 36 de acordo com os processos descritos para o exemplo 28 ESI-EM: m/z = 539 [M+H]+
Exemplo 37 3-[(S-cloro-piridxn-2-il)-amida]-4-{[2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfo-nil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 37 de acordo com os processos descritos para o exemplo 28 com a excepção da etapa 6
Etapa 6:
Dissolve-se o composto 28e (35 mg; 0,083 mmole), em atmosfera de árgon, em cloreto de tionilo (0,03 ml; 0,413 mmole) para gerar o correspondente cloreto de ácido. Agita-se a mistura durante 30 min a 25 °C. Dissolve-se a 2-amina- cloro-piridina em THF e adiciona-se uma suspensão de NaH em óleo (55 %; 24 mg; 0,58 mmole) com libertação de hidrogénio. Agita-se a mistura durante 30 min a 25 °C. Adiciona-se a solução do cloreto de ácido correspondente à mistura reaccional da 2-aminocloro-piridína desprotonada. Agitam-se as suspensões combinadas durante 7d a 25°C. A suspensão da reacção evapora-se até à secagem e purifica-se por 62 cromatografia em gel de sílica. Rendimento: 3 6 mg (81,5 %) , ESI-EM: m/z = 534 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 38 3-[(4-cloro-benzilamida)-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 38 de acordo com os processos descritos para o exemplo 28 ESI-EM: m/z = 547 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 39 3-[<4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(3-metoxi-2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-metano-sul£o-nil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
De acordo com o processo geral 2e)
Etapa 1: Éster 3-etílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3Rr4R)-pirrolídino-1,3,4-tricarboxílico la A mono-saponificação estereo-selectiva da mistura racémica do composto lb no composto 7a e o S,S-enantiómero correspondente estão descritas em: R.M. Rodriguez Sarmiento, B. Wirz, H. Iding, Tetrahedron Asymmetry, 14, 2003, 1547- 1551.
Etapa 2a: Éster 3-etílico do éster 1-terc-butílico do ácido (3R,4R)-(4-clorofenilocarbamoil)pirrolidino-l,3-dicarboxílico 39b 63
Faz-se uma suspensão do composto 7a (1 g; 3,48 mmole) em acetonitrilo (7 ml}, e adiciona-se N,N-di-isopropil-etil-amina (1,22 ml; 6,96 mmole) a 25 °C. Adiciona-se B0P-C1 (1,772 g; 6,96 mmole) sob a forma de um sólido e depois agitou-se durante 30 min a 25 °C adiciona-se 4-cloroanilina (0,444 g; 3,48 mmole) à mistura reaccional. Agita-se a mistura durante 18 h a 25 °C, evapora-se até à secagem e dissolve-se em acetato de etilo (100 ml) . Lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de Na2C03 (100 ml) , HCl 2N (50 ml), água e salmoura e seca-se sobre Na2S04. Filtra-se a fase orgânica e o filtrado evapora-se até à secagem. Purifica-se o produto impuro por cromatografia em gel de silica. Rendimento: 0,5 g (36,2 %), ESI-EM: m/z = 395 [M+H]+, modelo de Cl
Etapa 3: Cloridrato de éster etílico do ácido (3R,4R)-4-(4-cloro-fenilcarbamoil) -pirrolidino-3-tricarboxílico 39c
Dissolve-se o composto 39b (1,6 g; 11 mmole) em HCl 6N em isopropanol (12,5 ml) e agita-se a mistura reaccional durante 2 h a 25 °C. A mistura reaccional evapora-se até à secagem e o produto impuro recristaliza duas vezes em éter de dietilo para originar um sólido branco sujo. Rendimento: 1.44 g (107,2 %), ESI-EM: m/z = 297 [M+H]+ , modelo de Cl
Etapa 4: Éster etílico do ácido (3R,4R)-4-(4-cloro- fenilcarbamoil)-l-metanosulfonil-pírrolídino-3-carboxílico 39d
Dissolveu-se o composto 39c (1,44 g; 0,2 mmole) em acetonitrilo (10 ml), sob a adição de amina etílica de N,N-di-isopropilo (2200 μΐ; 12.96 mmole). Adiciona-se cloreto de metano-sulfonilo (990 mg; 8,64 mmole) e agita-se a mistura durante 18 h a 25 “C. Evapora-se a mistura reaccional até à 64 secagem e purifica-se por cromatografia em gel de silica.
Rendimento: 0,895 g (55,3 %}, ESI-EM: m/z = 375 [M+H]+ , modelo de Cl
Etapa 5: Ácido (3R,-4R)-4-(4-cloro-fenilcarbamoil)-l-metano-sulfonil-pírrolidino-3-carboxílico 39e
Dissolve-se o composto 39d (0,9 g; 2,4 mmole) numa mistura de 1,4-dioxano/água (1:1; 15 ml). Adiciona-se mono- hídrato de LiOH (0,302 g; 25 mmole) à mistura, sob a forma de
um sólido e agita-se a mistura durante 18 h a 25 °C. A mistura evapora-se até à secagem e dissolve-se em acetato de etilo e o produto é extraído com uma solução aquosa saturada de Na2CC>3. Arrefece-se a fase aquosa para 10 °C e acidificou-se com uma solução aquosa de HC1 a 25 % até pH = 1. Extrai-se o produto várias vezes com acetato de etilo (3 x 100 ml). Lavam-se as fases orgânicas combinadas com salmoura e seca-se sobre Na2S04. Depois da filtração a fase orgânica evapora-se até à secagem. Rendimento: 0,7 g (84,1 %), ESI-EM: m/z = 345 [M+H]”, modelo de Cl
Etapa 6: l-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-lH-piridin-2-ona 39f
Prepara-se o composto 40f tal como descrito para o composto le. ESI-EM: m/z = 345 [M+H]-
Etapa 7: 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(3-metoxi- 2-oxo-2H~piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-meta-no-sulfonil-pirrolidino-3-dicarboxílico
Fez-se uma suspensão do composto 39e (80 mg 0,23 mmole) em acetonitrilo (1 ml) e adiciona-se N,N-di-isopropil-etil-amina (47 μΐ, 0.277 mmole) sob a forma sólida e depois de se agitar durante 30 min a 25°C, adicionou-se à mistura 65 reaccional 1- (4-amino-3-fluoro-fenil) -líf-piridin-2-ona (53,9 mg; 0,23 mmole) . Agita-se a mistura durante 3 da 25 °C, evapora-se até à secagem e purifica-se por CLAR preparativa. Rendimento: 1,9 mg (1,5 %), ESI-EM: m/z = 562 [M+H]+
Exemplo 40 3-[ (4-cloro-fenil)-amida]-4-{ [2,6-difluoro-4-{2,6-oxo-2ií-pi-ridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R, 4R)-l-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 40 ê 1-(4-amino-3,5-difluoro-fenilo) -3-metoxi-lií-piridin-2-ona de acordo com os processos descritos para o exemplo 39 ESI-EM: m/z = 550 [M+H]+
Exemplo 41 3-[{4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(6-oxo-6ff-piridazin-1-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto 41 e 2-(4-amino-3-fluoro-fenil)-2H-piridazin-3-ona de acordo com os processos descritos para o exemplo 39. ESI-MS: m/z = 533 [M+H]+
Exemplo 42 3-[{4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-metano-sulfonil-pirroli-dino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 42 e 1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-piperidin-2-ona de acordo com os processos 66 descritos para o exemplo 39 ESI-EM: m/z = 536 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 43 3- [(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[3-fluoro-4-morfolin-4-il-fe-nil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 43 de acordo com os processos descritos para o exemplo 39. A 3-fluoro-4-morfolin- 4- il-fenilamina está disponível comercialmente. ESI-EM: m/z -525 [M+H]+ , modelo de Cl
Exemplo 44 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[3-fluoro-4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 44 e 3-fluoro-4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenilamina (CAS 209960-27-0) de acordo com os processos descritos para o exemplo 39 ESI-EM: m/z = 519 [M+H]+ , modelo de Cl
Exemplo 45 3-[(4-cloro-fenil)-amida]4-([3-fluoro-4-[1,2,4]-triazol-l-il-fenil)-hidroxi-amida) do ácido (3R,4R)-1-metano-snlfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 45 de acordo com os processos descritos para o exemplo 39. Prepara-se N-(3- 67 fluoro-4-[1,2,4]triazol-l-il-fenil)-hidroxilamina de acordo com CAS: 181997-13-7. ESI-EM: m/z = 523 [M+H]+, modelo de Cl
Exemplo 4 6 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida}-4-[(4-metoxi-fenil)-metil-amida] do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfo-nil-pirrolidin-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 46 de acordo com os processos descritos para o exemplo 28 ESI-EM: m/z = 543 [M+H]+
Exemplo 47 3-{[2-fluoro-4-<2-oxo-2ff-piridin-l-il)-fenil]-amida]-4[(4-trifluorometoxi-fenil) amida]do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfo-nil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 47 de acordo com os processos descritos para o exemplo 28 ESI-EM: m/z = 583 [M+H]+
Exemplo 48 3-[(4-cloro-fenil)-amida]4-{[4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil] -amida] do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 48 de acordo com os processos descritos para o exemplo 40 ESI-EM: m/z = 514 [M+H]+
Exemplo 49 68 3- [ (4-cloro-fenil) -amida) -4~{ [2-fltioro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-ciclopropilinetil-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 49 de acordo com os processos descritos para o exemplo 24 ΕΞΙ-ΕΜ: m/z = 508 [M+H]+
Exemplo 50 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[3-fluoro-2'-metilsulfanil-bi-fenil-4-il-)-amida] do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 50 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 utilizando, como- amina, o composto CAS 209732-08-1 ESI-EM: m/z = 562 [M+H]+
Exemplo 51 3- [(2'-terc-butilsulfamoil-3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil- 4- il-)-amida] do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 51 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 utilizando, como amina, o composto CAS 209919-51-7 ESI-EM: m/z = 651 [M+H]+
Exemplo 52 69 3-[(4-cloro-fenil)-amida]4-{[5- (2-metano-sulfonil-fenil)-pi-ridin-2-il-amida.} do ácido (3R, 4R) -1-metano-sulfonil-pirroli-dino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 52 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 utilizando, como amina, o composto CAS 793650-93-8 ESI-EM: m/z = 577 [M+H]+
Exemplo 53 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{I2-fluoro-4-(3-metil-2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfo-nil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 53 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 ESI-EM: m/z = 547 [M+H]+
Exemplo 54 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[3-fluoro-2'-metano-sulfonil-bifenil-4-il-)-amida) do ácido (3R,4R)-l-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 54 por oxidação do composto do exemplo 50. Dissolve-se o composto do exemplo 50 (39,53 mg; 0,07 mmole) em acetato de etilo (2 ml) a 25 °C. A esta solução adicionou-se lentamente mCPBA (30,34 mg; 2,5 equivalentes) e agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 h. A purificação com CLAR prep. Rendimento: 8,15 mg (19,6 %). ESI-EM: m/z = 594 [M+H]+
Exemplo 55 70 Éster íejtrc-butílico do ácido (3R, 4R) -3- (5-cloro-piridin-2-il-carbamoil)-4-[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenilcarba-moil]-pirrolidin-l-carboxilico
Dissolve-se 2-cloro-5-aminopiridina (3,258 g; 0,2 mmole) em tolueno (100 ml) , em atmosfera de árgon. No prazo de 10 min adiciona-se lentamente uma solução de AlMe3 em tolueno (2N, 12,8 ml). Agita-se a mistura durante 1 h a 25 °C.
Adiciona-se, numa só porção, o composto 28b (10 g, 21 mmole) e aquece-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 2h. Arrefece-se a suspensão amarela obtida para 25 °C e dilui-se com THF (35 ml) . Para a hidrólise adiciona-se ácido acético (4,8 ml) e agita-se a suspensão durante 18 h. Filtra-se o precipitado obtido, lava-se com tolueno e TBME e seca-se in vacuo. Rendimento: 8,4 6 g (72 %). ΕΞΙ-ΕΜ: m/z = 556 [M+H]+
Exemplo 56 3-[(-5-cloro-piridin-2-il)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-etano-sulfo-nil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 56 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 a partir do· composto do exemplo 55. ESI-EM: m/z = 547 [M+H]+
Exemplo 57 3-[{-5-cloro-piridin-2-il)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-{2,2-difluo-roetil)-pirrolidino-3,4-dicarboxílíco 71
Preparou-se o composto do exemplo 57 de acordo com os processos descritos para o exemplo 24 com a excepção da etapa 3 e da etapa 4:
Etapa 3: 3-[(5-cloropiridin-2-íl)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-pirídin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-pirroli-dino-3,4-dicarboxílico (composto 57a)
Fez-se uma suspensão do composto do exemplo 55 (8,4 g; 15 mrtiole) em dioxano (50 ml) e adiciona-se HC1 4N em dioxano (50 ml). Depois de se agitar a 25 °C durante 50 min completa-se a clivagem de Boc. Dilui-se a mistura com THF e neutraliza-se com uma solução aquosa de NaaCOs. Extrai-se várias vezes a base livre de 3-[(-5-cloro-piridin-2-il)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-pirrolidino-3,4-dicarboxilico com THF/diclo-rometano (1:1 em vol) . Lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de NaCl, Seca-se sobre Na2SC>4 e evapora-se até à secagem para se obter 4,1 g (59,5 %), do composto 57a. ESI-EM: m/z = 455 [M+H]+
Etapa 4: 3-[ (-5-cloro-piridin-2-il)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil] -amida} do ácido (3R,4R)-1-(2,2-difluoroetil) -pirrolidino-3,4-dicarboxílico
Dissolve-se o composto 57a (0,41 g; 0,9 mmole) em diclorometano (4 ml), e adiciona-se DIEA (0,233 ml).
Adiciona-se a esta mistura, numa só porção, éster 2,2-difuoro-etílico do ácido trifluoro-metano-sulfónico (0,338 mg; 1,6 mmole), em 1 ml de diclorometano. Agita-se a mistura a 25 °C durante 72 h. Lava-se então a fase orgânica com uma solução de acetato de amónio aquoso e NaCl, secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se até à secagem. Purifica-se o produto impuro por cromatografia à pressão em SÍO2. Rendimento: 0,299 g (63,8 %) . ESI-EM: m/z = 519 [M+H] + 72
Exemplo 58 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[4-(1,1-dioxo-[1,2]-tiazinan-2-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirroli-dino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 58 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 com a amina CAS 37441-49-9 ESI-EM: m/z = 555 [M+H]+
Exemplo 59 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[4-(1,l-dioxo-isotiazolidin-2-il)-fenil]-amida} do ácido {3R,4R)-l-metano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 59 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 com a amina CAS 90556-91-5 ESI-EM: m/z = 541 [M+H]+
Exemplo 60 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-metil-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 60 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 com a amina 1-(4-amino-3-metil-fenil)-lH-piridin-2-ona. ESI-EM: m/z = 529 [M+H]+ 73
Exemplo €1 3- [ (4-cloro-fen.il) -amida] -4- { [2-fluoro-4- (3-oxomorfolin-4-il)-fenil]-amida} do ácido <3R,4R)-4-metano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 61 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 com CAS 742073-22-9 ESI- EM: m/z = 539 [M+H]+
Exemplo 62 3-[(-5-cloro-piridin-2-il)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-isopropil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 62 de acordo com os processos descritos para o exemplo 27 ESI-EM: m/z = 15 [M+H]+
Exemplo 63 3-[(4-cloro-fenil)-metil-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-pi-ridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(4-fluoro-ben-zil)-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 63 de acordo com os processos descritos para o exemplo 27 ESI-EM: m/z = 563 [M+H] +
Exemplo 64 3-t(4-cloro-fenil)-amida]4-{[-4-(2-oxo-2H- [1,3'Jbipiridinil-6'-il)-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico 74
Preparou-se o composto do exemplo 64 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 com a amina CAS 536747-63-4 ESI-EM: m/z - 516 [M+H]+
Exemplo 65 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-piridin-2-ilmetil-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 65 de acordo com os processos descritos para o exemplo 27 ESI-EM: m/z = 546 [M+H]+
Exemplo 66 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-piridin-3-ilmetil-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 66 de acordo com os processos descritos para o exemplo 27 ESI-EM: m/z = 546 [M+H]+
Exemplo 67 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[-2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-l-piridin-4-ilmetil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 67 de acordo com os processos descritos para o exemplo 27 ESI-EM: m/z = 55 [M+H]+ 75
Exemplo 68 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(2-metoxi-etil)-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 68 de acordo com os processos descritos para o exemplo 24 ESI-EM: m/z = 513 [M+H]+
Exemplo 69 3-[{4-cloro-fenil}-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R, 4R)-1-(2-fluoro-l-metil-etil)-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 69 de acordo com os processos descritos para o exemplo 27 ESI-EM: m/z = 515 [M+H]+
Exemplo 70 Éster metilico do ácido 3-{(3R,4R)-3-(4-cloro-fenilcar-bamoil)-4-[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenilcarbamo-il]-pirrolidin-1-il}-propiónico.
Preparou-se o composto do exemplo 70 de acordo com os processos descritos para o exemplo 24 ESI-EM: m/z = 541 [M+H]+
Exemplo 71 3-[(4-cloro-fenil)-metil-amida]-4-{[2-fluoro-4-{2-oxo-2ff-pi-ridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-{3-fluoro-oxe-tan-3-ilmetil)-pirrolidino-3,4-dicarboxilico 76
Preparou-se o composto do exemplo 71 de acordo com os processos descritos para o exemplo 24 utilizando, como agente de alquilação o 3-bromometil-3-fluoro-oxetano (composto 71 e) ESI-EM: m/z = 543 [M+H]+ Síntese de 3-bromometíl-3-fluoro-oxetano: a) 3-Benziloxi-2-metilene-l-propanol 71a:
Fez-se o refluxo de 2-metileno-propano-l,3-diol (2,2 g; 24,96 mmole) e óxido de dibutil-estanho (6,85 g; 27,96 mmole) em clorofórmio/ metanol (100 ml 10:1) durante 24 h para se obter uma solução clara. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter o derivado de estanho-oxano sob a forma de um sólido branco. Adicionou-se fluoreto de césio (7,25 g; 47,7 mmole) e secou-se a mistura em vácuo forte. Adicionou-se a esta mistura reaccional DMF (20 ml) e brometo de benzilo (3,27 ml; 27,5 mmole) e agitou-se a mistura reaccional durante 24 h a 25 °C. Depois disso, aqueceu-se a mistura reaccional a 50 °C durante 1 h. Arrefece-se a mistura para 25 °C e diluiu-se com acetato de etilo (100 ml) e água (2 ml) . Agita-se vigorosamente a mistura reaccional durante 30 min e depois filtram-se através de uma almofada de celite para eliminar o óxido de dibutil-estanho. Lavou-se o filtrado com água e depois com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo/hexano a 20 % para se obter 2,6 g (60 %) do composto 71a) sob a forma de um óleo. RMN do ςΗ (CDC13) : δ 7,36 - 7,28 (m, 51-1), 5,20 (s, 1H) , 5,15 (s, 1 H), 4,51 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,10 (s, 2H). b) 3-Bromo-2-fluoro-2-(benziloximetil)propan-l-ol 71 b: 77
Tratou-se uma solução de 71 a) (3,9 g; 21,91 imole) e complexo de trietilamina e 3HF (5,29 g; 5,35 ml; 32,86 mmole) em diclorometano (100 ml) com porções de NBS (4,28 g; 2 4,,1 mmole) a -10 °C e agitou-se durante 17 h. Em seguida, verteu-se a mistura em água com gelo (100 ml) e neutralizou-se com amónia aquosa a 25 %. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com HCl 0,1 N, seguido de NaHCC>3 aquoso a 5 %, secou-se e evaporou-se até à secagem. Purificou-se o produto impuro por meio de cromatograf ia em gel de sílica, (acetato de etilo/hexano a 15 %) para se obter 2.54 g (42%) do composto 71b. RMN do 1H (CDC13) : δ 7,37 - 7,30 (m, 5H) , 4,58 (s, 2H) , 3, 89 - 3, 63 (m, 6H) , CG-EM: 276 (M+) . c) 3-Fluoro-3-(benziloximetil)oxetano 71 c:
Faz-se o refluxo de uma mistura de 71b (10 g; 36,10 mmole) e carbonato de potássio (29,9 g; 216,9 mmole) em acetonitrilo anidro (200 ml) durante 72 h. Depois disso, extrai-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lava-se com salmoura, seca-se sobre Na2S04 e purifica-se por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica, (acetato de etilo/hexano a 10%) para se obter 2,12 g (30 %) do composto 71c. RMN (CDC13) : δ 7.38 - 7,30 (m, 5H) , 4,58 (s, 2H) , 3,81 - 3,76 (m, 6H), CG-EM: 196 (M+) . c) 3-Fluoro-3-(benziloximetil)oxetano 71 d:
Agitou-se, durante 24 horas, em atmosfera de hidrogénio (40 psi), uma solução de 71 c (1,1 g; 5,61 mmole) em EtOH (10 ml) contendo Pd/C (200 mg, 10 %) e ácido acético (1 ml) . Filtrou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida para se obter o composto 71 d (410 mg; 70 %). 78 RMN do ΧΗ (CDC13) : δ 4,77 (dd, 2H) , 4,57 (dd, 2H) , 3,98 (s,l H) , 3,93 (s, 1H) . e) 3-Bromometil-3-fluoro-oxetano 71 e: A uma solução agitada do composto 71 d (500 mg; 4,72 mmole) , CBr^ (1,95 g; 5,.89 mmole) em diclorometano (7 ml), adicionou-se trifenilfosfina em porções (1,85 g; 7,07 mmole) a 0 °C. Depois de a adição estar completa, agitou-se a mistura reaccional durante mais 2 h, diluiu-se com pentano e lavou-se com NaHC03 aquoso a 5 %, salmoura e seca-se sobre Na2S04. Eliminou-se o dissolvente à pressão atmosférica para se obter o composto 71 e (406 mg, 51 %). RMN do XH (CDC13) : δ 4,79 (dd, 2H) , 4,56 (dd, 2H) , 3,78 (s, 1H), 3,93 (s, 1H).
Exemplo 72 Éster etílico do ácido 2-{(3R,4R)-3-{4-cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-fluoro-4-(2“OXO-2H“piridin-l“il)-fenilcarbamoil]-pirro-lidin-l-ilmetil}-ciclopropanocarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 72 de acordo com os processos descritos para o exemplo 24 ESI-EM: m/z = 581 [M+H]+
Exemplo 73 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2ff-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-tiofen-2-ilmetil-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico 79
Preparou-se o composto do exemplo 73 de acordo com os processos descritos para o exemplo 27 ESI-EM: m/z = 551 [M+H] +.
Exemplo 74 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-tiofen-3-ilmetil-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 74 de acordo com os processos descritos para o exemplo 27 ESI-EM: m/z = 551 [M+H]+
Exemplo 75 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-cianomefcil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 75 de acordo com os processos descritos para o exemplo 24 ESI-EM: m/z = 494 [M+H]+
Exemplo 7 6 3- [ (4-cloro-fenil) -metilamida] -4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2£T-piri-din-l-il)-fenil]-metil-amida} do ácido (3R,4R)-1-metil-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 76 de acordo com os processos descritos para o exemplo 24 ESI-EM: m/z = 494 [M+H]+ 80
Exemplo 77 3-[(4-cloro-fenxl)-amida]-4-{[2-fruoro-4-(2-oxo-2ff-piridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-(2-tefcrazol-l-il-ace-til)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico
Preparou-se o composto do exemplo 77 de acordo com os processos descritos para o exemplo 13 ESI-EM: m/z = 565 [M+H]+
Exemplo 78 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-<2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-(2-lff-tetrazol-5-il-acetil)-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 78 de acordo com os processos descritos para o exemplo 13 ESI-EM: m/z = 565 [M+H]+
Exemplo 7 9 3-[(6-cloro-piridazin-3-il)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-{2,2-difluoro-etil)-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 79 de acordo com os processos descritos para o exemplo 57 ESI-EM: m/z = 521 [M+H]+ 81
Exemplo 80 3-[(5-cloro-pirimidin-2-il)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida) do ácido {3R, 4R) -1-(2,2-difXuoro-etil)-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 80 de acordo com os processos descritos para o exemplo 57 ESI-EM: m/z = 521 [M+H]+
Exemplo 81 3-[<5-cloro-tiofen-2-il)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2fí-pi-ridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(2,2-difluoro-etil)-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 81 de acordo com os processos descritos para o exemplo 57 ESI-EM: m/z = 525 [M+H]+
Exemplo 82 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil] -amida} do ácido (3Rf4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 82 de acordo com os processos descritos para o exemplo 7 com CAS 438056-69-0 como amina. ESI-EM: m/z = 521 [M+H]+ 82
Exemplo 83 éster metllico do ácido (3R,4R)-3-{5-cloro-piridin-2-il-carbamoil)-4-[2-fluoro-4-{2-oxo-2ff-piridin-l-il)-fenilcarba-moil]-pirrolidin-l-carboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 83 de acordo com os processos descritos para o exemplo 57 ESI-EM: m/z = 514 [M+H]+
Exemplo 84 3-[(-5-cloro-piridin-2-il)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-trifluoro-me-til-pirrolidino-3,4-dicarboxilico
Preparou-se o composto do exemplo 84 de acordo com os processos descritos para o exemplo 57 ESI-EM: m/z = 15 [M+H]+
Exemplo 85 3-[{5-cloro-piridin-2-il)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-pi-ridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(2,2,2-trifluo-ro-etil)-pirrolidino-3,4-dicarboxilico}
Preparou-se o composto do exemplo 85 de acordo com os processos descritos para o exemplo 57 ESI-EM: m/z = 538 [M+H]+
Exemplo A:
Os comprimidos revestidos com uma película contendo os ingredientes que se seguem podem ser produzidos de uma maneira convencional: 83
Ingredientes Por comprimido Núcleo:
Composto de fórmula (I) 10, 0 mq 200, 0 mq Celulose microcristalina 23,5 mg 43, 5 mg Lactose hidratada 60, 0 mg 70, 0 mg Povidona K30 12,5 mg 15, 0 mg Glicolato sódico de amido 12,5 mg 17, 0 mg Estearato de magnésio 1,5 mg 4, 5 mg (Peso do núcleo) 120, 0 mg 350, 0 mg Película de revestimento: Celulose hidroxioroDilmetílica 3.5 ma 7, 0 ma Polietileno-glicol 6000 0,8 mg 1/ 6 mg Talco 1/3 mg 2, 6 mg Óxido de ferro (amarelo) 0,8 mg 1/ 6 mg Dióxido de titânio 0, 8 mg 1/ 6 mg
Faz-se passar o ingrediente activo por um peneiro e mistura-se com celulose microcristalina e faz-se a granulação da mistura com uma solução de polivinilpirrolidona em água. Mistura-se o granulado com glicolato sódico de amido e estearato de magnésio e comprime-se para se obter núcleos de 120 ou 350 mg respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma solução/suspensão aquosa da película de revestimento mencionada antes.
Exemplo B:
Ingredientes_Por cápsula
Composto de fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Faz-se os componentes passarem por um peneiro e mistura-se e enchem-se com a mistura cápsulas da dimensão 2.
Exemplo C
As soluções para injecção podem ter a seguinte composição:
Composto de fórmula (I) 3,0 mg
Polietileno-glicol 400 150,0 mg 84 Ácido acético q.s. até pH 5,0 Água para as soluções para injecção ad 1,0 ml
Dissolve-se o ingrediente activo numa mistura de polietileno- glicol 400 e água para injecção (parte). Ajusta-se o pH para 5,0 com ácido acético. Ajusta-se o volume para 1,0 ml por adição da quantidade residual de água. Filtra-se a solução, encheu-se com ela frascos utilizando a quantidade apropriada em excesso e esteriliza-se.
Exemplo D:
As cápsulas de gelatina mole contendo os ingredientes que se seguem podem ser produzidas de uma maneira convencional:
Conteúdos das cápsulas
Composto de fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 mg Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg Óleos de plantas parcialmente hidrogenados 34,0 mg Óleo de soja 110,0 mg
Peso dos conteúdos das cápsulas 165,0 mg Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg 32,0 mg 8,0 mg (matéria anidra) 0,4 mg 1,1 mg
Glicerol 85 °I°
Karion 83
Dióxido de titânio Óxido de ferro amarelo 85
Dissolve-se o ingrediente activo numa mistura aquecida até à fusão de outros ingredientes e com a mistura enchem-se cápsulas de gelatina mole com a dimensão apropriada. As cápsulas de gelatina mole cheias são tratadas de acordo com os processos usuais.
Exemplo E
Podem produzir-se saquetas com os ingredientes que se seguem, de uma maneira convencional:
Composto de fórmula (I) 50, 0 mg Lactose, pó fino 1015,0 mg Celulose microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg Celulose sódica carboximetilada 14,0 mg Polivinilpirrolidona K30 10, 0 mg Estearato de magnésio 10,0 mg Aditivos aromatizantes 1,0 mg
Mistura-se o ingrediente activo com lactose, celulose microcristalina e celulose sódica carboximetilada e granulou-se com uma mistura de polivinilopirrolidona em água. Mistura-se o granulado com estearato de magnésio e os aditivos aromatizantes e enchem—se as saquetas.
Lisboa, 23 de Dezembro de 2008 86

Claims (30)

  1. REIVINDICAÇÕES
    caracterizados pelo facto de X representar N ou C-R6; R1 representar hidrogénio, alquilo C1-7, cicloalquilo C3_10, (cicloalquilo C3_i0) -alquilo Ci-7/ fluoro-alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, CN-alquilo Ci-7, fluoro-alquilo C1-7 substituído com hidroxi, alcinilo C2-7, R10C(O)-, R10OC(O), N (R11, R12) C (0) R10OC (0}-alquilo Ci_7, N (R11, R12) C (0)- alquilo C1-7, R10-SO2, R10-S02-alquilo C1-7, N (R11, R12) -S02, N (R11, R12) -S02alquilo Ci_7, aril-alquilo C1-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-7, (alcoxi-Ci-7) -alquilo 0χ-7, (alcoxi C1-7)-carbonil-(cicloalquil C3_i0) -alquilo C1-7 ou hetero-ciclil-alquilo Ci_7; R2 representar hidrogénio ou alquilo Ci_7; R3 representar arilo, aril-alquilo C1-7, heteroarilo ou heteroaril-alquilo Cx-7,* 1 R4 representar hidrogénio, alquilo Ci_7 ou hidroxi; R5, R5, R7 e R8, independentemente uns dos outros, se-leccionarem-se, cada um, no grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci_7, alcoxi C1-7, fluoro-alquilo C1-7, fluoro-alquiloxi C1-7 ou CN; R9 representar arilo, heterociclilo, heteroarilo ou heterociclil-C(0); R10 representar hidrogénio, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_ 10, (cicloalquil C3_io) -alquilo Ch-·?, hidroxi-alquilo C1-7, fluoro-alquilo C1-7, (alquil C1-7)-S02-alquilo Ci-7, arilo, aril-alquilo Ci_7, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ch-·? ou heterociclilo; R11 e R12 seleccionarem-se, independentemente um do outro, no grupo que consiste em hidrogénio, alquilo Ci_7, hidroxi-alquilo Ci-7, fluoro-alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_ 10, (cicloalquil C3_i0)-alquilo Ci^7, arilo, aril-alquilo Ci_7, heteroarilo e heteroaril-alquilo Ci-7; ou R11 e R1, em conjunto com o átomo de azoto ao qual que estão ligados, formarem um anel heterocíclico seleccionado no grupo que consiste em piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo ou azetidinilo, anel hetero-clclico esse que pode estar eventualmente substituído com alquilo Ci-7, halogéneo ou hidroxi; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico; em que o termo "arilo" significa um grupo fenilo ou naftilo, que pode estar eventualmente substituído por 1 a 5 substituintes independentemente seleccionado no grupo que 2 consiste em alcenilo C2-7, alcinilo C2-7, dioxo-alquileno Ci_7, halogéneo, hidroxi, CN, CF3, NH2, N (H, alquilo Ci_7} , N (alquilo Ci_7)2, aminocarbonilo, carboxi, N02, alcoxi Ci_ 7, tio-alcoxi C1-7, (alquilo Ci_7)-sulfonilo, amino-sulfonilo, (alquil Ci_7) -carbonilo, (alquil C1-7) -carbonil-oxi, (alcoxi C1-7) -carbonilo, (alquil Ci-7) -carbonil-NH, f luoro-alquilo Ci_7, fluoro-alcoxi Ci_7, (alcoxi Ci_7)-carbonil-alcoxi Ci-7, carboxi-alcoxi C1-7, carbamoil-alcoxi Ci_7, hidroxi-alcoxi Ci_7, NH2-alcoxi Ci_7, N(H, alquilo Ci_ 7)-alcoxi Ci-7, N (alquil Ci_7) 2~alcoxi Ci_7/ benziloxi-alcoxi C1-71 mono- ou di-(alquil C1-7 substituído)-amino-sulfonilo e alquilo Ci-7 que pode eventualmente estar substituído com halogéneo, hidroxi, NH2, N(H, alquilo Ci_ 7) ou N (alquilo Ci_7)2/ o termo "heterociclilo" significa heterociclos monocí-clicos não aromáticos com 4 ou 6 elementos no anel, que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados entre azoto, oxigénio e enxofre, -S0 e -S02- e um grupo heterociclo pode ter um modelo de substituição tal como descrito em relação a o termo "arilo" e um ou dois átomos de carbono que são elementos do anel de um grupo heterociclilo podem ser substituídos por um grupo carbonilo; o termo "heteroarilo" significa um anel monocíclico aromático com 5 a 6 elementos no núcleo ou um anel bicíclico aromático com 9 a 10 elementos no núcleo que pode compreender 1, 2, 3 ou 4 átomos seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre e um grupo heteroarilo pode ter um modelo de substituição tal como o que foi descrito antes com referência ao termo "arilo" e um ou dois dos átomos de carbono do anel de um grupo heteroarilo podem ser substituídos com um grupo carbonilo; o termo "(mono-alquil Ci_7 substituído)-amino" e " (di-alquil C1-7 substituído)-amino" significa -NHR e -NRR’ respectiva- 3 mente, em que Re R', independentemente um do outro, representam, cada um, alquilo Ci_7.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R1 representar hidrogénio, alquilo C1-7, ciclo-alquilo C3-10, (cicloalquil C3_io) alquilo C]_7, fluoro-alquilo Ci_7, hidroxi-alquilo Ci_7, CN-alquilo C1-7, fluoro-alquilo C1-7 substituído com hidroxi, alcinilo C2-7/ R10C (0) -, R10OC(O}~, N (R11, R12) C (0) -, Rl0OC (0)-alquilo C1-7, N (R11, R12} -C (0) -alquilo C1-7, R10-SO2, R10-SO2- alquilo C1-7, N (R11, R12)-S02, N (R11, R12) -S02-alquilo Ci_7, aril-alquilo Ci_7, heteroarilo ou heteroaril-alquilo C1-7; R10 representar hidrogénio, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3-10, (cicloalquil C3-10) -alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, fluoro-alquilo C1-7, (alquil Ci_7) -S02-alquilo Ci_ 7, arilo, aril-alquilo C1-7, heteroarilo ou heteroaril-alquilo Ci—7f e, o termo "arilo" significa um grupo fenilo ou naftilo, que pode estar eventualmente substituído por 1 a 5 substituintes independentemente seleccionado no grupo que consiste em alcenilo C2-7, alcinilo C2-7, dioxo-alquileno C1-7, halogéneo, hidroxi, CN, CF3, NH2, N (H, alquilo Ci_7) , N (alquilo Ci_7)2, aminocarbonilo, carboxi, N02, alcoxi Ci_ 7, tio-alcoxi C1-7, (alquil C1-7)-sulfonilo, amino-sulfonilo, (alquil C1-7) -carbonilo, (alquil C1-7)-carbonil-oxi, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alquil Ci_7)-carbonil-NH, fluoro-alquilo C1-7, f luoro-alcoxi C1-7, (alcoxi Ci_7)-carbonil-alcoxi C1-7, carboxi-alcoxi C1-7, carbamoil-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, NH2-alcoxi C1-7, N(H, alquilo Ci_ 7)-alcoxi C1-7, N (alquil C2_7) 2-alcoxi Ci_7, benziloxi-alcoxi C1-7 e alquilo Ci_7 que pode eventualmente estar 4 substituído com halogéneo, hidroxi, NH2, NH (alquilo C1-7) ou N (alquilo 01-7)2; o termo "heteroarilo" significa um anel monociclico aromático com 5 a 6 elementos no núcleo ou um anel bicíclico aromático com 9 a 10 elementos no núcleo que pode compreender 1, 2 ou 3 átomos seleccionados entre azoto, oxigénio e enxofre e um grupo heteroarilo pode ter um modelo de substituição tal como foi descrito em relação ao termo "arilo".
  3. 3. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 e 2, caracterizados pela fórmula (Ia)
    na qual R1, R2, R3, R1, R2 3, R4, R5, R6 e X têm os significados definidos na reivindicação 1 ou na 2 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 5 1 Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 -3, caracterizados pelo facto de R1 representar hidro 2 génio, alquilo C1-7, f luoro-alquilo C1-7, hidroxi-alquilo 3 C1-7, CN-alquilo C1-7, HC(O)-, (alquil Ci_7)-C(0)-, (alcoxi C1-7) -C (O) (alcoxi C1-7) -C (0) -alquilo C1-7, NH2-C{0)- 4 alquilo C1-7, (alquil C1-7)-NH-C (0)-alquilo C1-7, NH2-SC>2/ 5 -(alquil C1-7)-S02/- fluoro-(alquil C1-7)-S02, -N-(alquil Ci- 6 7) 2—S02 ou pirrolidino-C(O)-.
  4. 5. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 4, caracterizados pelo facto de R1 representar alquilo Ci-7, fluoro-alquilo Ci_7, -(alquil Ci_7)“S02, fluoro-(alquil C1-7) -S02, -N- (alquil Ci-7)2“S02, (alcoxi Ci-7)-C (0) -ou HC(0)-.
  5. 6. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 5, caracterizados pelo facto de R1 representar 2,2-difluoro-etilo, etano-sulfonilo, metano-sulfonilo, pro-pilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, 2,2,2-trifluoro-etil-sulfonilo, íso-propilo, N(CH3) 2-S02, etoxi-carbonilo ou formilo.
  6. 7. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 6, caracterizados pelo facto de R2 representar hidrogénio.
  7. 8. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 7, caracterizados pelo facto de R3 representar fenilo eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes se-leccionados no grupo que consiste em halogéneo, NH2, alcoxi Ci_7 e fluoro-alcoxi Ci_7, ou R3 representar benzilo eventualmente substituído com halogéneo ou R3 representar piridinilo eventualmente substituído com halogéneo ou R3 representar indolilo.
  8. 9. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 8, caracterizados pelo facto de R3 representar representar fenilo substituído com halogéneo ou R3 representa piridinilo substituído com halogéneo.
  9. 10. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a ' 9, caracterizados pelo facto de R3 representar representar 4-cloro-fenilo ou 5-cloro-piridin-2-ilo. 6
  10. 11. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo facto de R4 representar hidrogénio.
  11. 12. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizados pelo facto de X representar C-R6 e R6 ter o significado definido na reivindicação 1.
  12. 13. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 12, caracterizados pelo facto de X representar C-R6 e R5, R6, R7 e R8 se seleccionarem, independentemente uns dos outros, no grupo que consiste em hidrogénio e halogéneo.
  13. 14. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13, caracterizados pelo facto de X representar C-R6 e R6 representar halogéneo, R5, R7 e R8 representarem hidrogénio.
  14. 15. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, caracterizados pelo facto de X representar C-R6, R6 representar flúor, R5, R7 e R8 representarem hidrogénio.
  15. 16. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15, caracterizados pelo facto de R9 representar arilo, heterociclilo ou heteroarilo.
  16. 17. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 16, caracterizados pelo facto de R9 representar heteroarilo.
  17. 18. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 17, caracterizados pelo facto de R9 se seleccionar no grupo que consiste em furilo, piridilo, piridazinilo, oxo-piridazinilo, pirimidinilo, 2-oxo-piridinilo, 2-oxo-pirimidinilo pirazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, 7 oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tria-zolilo-, tetrazolilo, tiazolilo, iso-tiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, benzoimidazolilo, indolilo e indazolilo.
  18. 19. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 18, caracterizados pelo facto de R9 representar 2-oxo-2H-piridin-l-ilo.
  19. 20. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 19, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] -4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2ií-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(2,2,2-tri-fluoro-etil)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] -4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2i?-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(2,2-difluoro-etil)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico. 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-sulfamoil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] -4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2íT-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-sulfamoil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] -4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2íf-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-etano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piri-din-l-íl)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-metano-sulfoníl-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2E-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-metano-sul-fonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-isopropil- pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 8 3-[(-5-cloro-piridin-2-il)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2ií-piridin-l-il) -fenil] -amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3-[(-5-cloro-piridin-2-il)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2íf-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-metilcarba-moilmetil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, Éster metilico do ácido (3R,4R)-3-(4-cloro-fenilcar-bamoil) -4- [2-fluoro-4- (2-oxo-2ff-piridin-l-ilo) -fenilcar-bamoíl]-pirrolidino-l-carboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] -4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2fT-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, y 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[2-fluoro-4-{2-oxo-2F-piri-din-l-il}-fenil]-amida} do ácido trans-(3RS,4RS)-1-me-tano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(3-metoxi-2-oxo-2fT-piridin-l-il)-fenil] -amida} do ácido (3R,4R)-l-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] -4-{ [4- (3-metoxi-2-oxo-2il-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-acetil-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] -4-{ [2-fluoro-4-(2-oxo-2Jí-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido trans-(3RS,4RS)-l- cianometil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2íf-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido trans-(3RS,4RS)-l- carbamoilmetil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2ff-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido trans-(3RS,4RS)-1- (3,3,3-trifluoro-propil)-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 9 3-[{4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-píri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-formil-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico, 3-[(4-cloro-3-fluoro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2ff-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-metano-sulfonilo-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-2-fluoro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, Éster etílico do ácido trans-(3RS,4RS)-{3-(4-cloro-fenilcarbamoil) -4- [2-fluoro-4- {2-oxo-2íT-piridin-l-il) -fe-nilcarbamoil]-pirrolidin-l-il}-acético, 3-[(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4- (2-oxo-2íJ-piridin-l~il) -fenil] -amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3-{ [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida}-4-[ (lJí-índol-5-il) -amida] do ácido (3R,4R)-l-metano-sulfo-nil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3-[(2-amino-4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2íT-piridin-l-il}-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida}-4-[(4-metoxi-fenil)-amida] do ácido (3R,4R)-l-metano-sul-fonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida]4-[(3-fluoro-4-morfolin-4-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-metano-sulfonil-pirro-lidino-3,4-dicarboxilico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2fJ-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3S,4S)-l-metano-sul-fonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(3-cloro-4-metoxi-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 10 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] -4-{ [2-fluoro-4- {2-oxo-2Jí-piri-din-l-il)-fenil]-amída} do ácido (3R,4R)-1-metano-sul-fonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2ií-piridin-l-il) -fenil] -amida}-4-[(lH-indazol-5-il)-amida] do ácido (3R,4R)-1-metano- sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida]4-[(3-fluoro-4-[1,2,4]-triazol-1-il-fenil)-hidroxi-amida] do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida]4-{[(3-fluoro-4-(2-metilimida-zol-l-il)-fenil)-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sul-fonil-pírrolidino-3,4-dicarboxilico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-amida] do ácido {3R,4R)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida}-4-[(4-metoxi-fenil)-metil-amida] do ácido (3R,4R)-l-metano-sulfonil-pirrolidin-3,4-dicarboxílico, 3-(4-cloro-benzilamida)-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3-([2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida}-4-[(4-trifluorometoxi-fenil)-amída] do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidin-3,4-dicarboxilico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] -4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2ií-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(propano-2-sulfonil)-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] -4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2£T-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(2,2,2-tri-fluoro-etano-sulfonil)-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-dimetíl-sulfamoil-pirrolídino-3,4-dicarboxilico, 11 Éster etílico do ácido (3R,4R)-3-(4-cloro-fenilcarba-moil)-4-[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenilcarba-moil]-pirrolidin-l-carboxílico, Éster propílico do ácido (3R,4R)-3“[(4-cloro-fenil-carbamoil) -4- [2-fluoro-4- (2-oxo-2ff-piridin-l-il) -fenil-carbamoil]-pirrolidino-l-carboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[ 2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piri-din-l-il)-fenil]-amida) do ácido (3R,4R)-1-(pirrolidino-1-carbonilo)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3- [ {4-cloro-fenil) -amida] - 4-{ [2,6-difluoro-4- (2-oxo-2íT-piridinl-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-metano- sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2—fluoro-4-(6-oxo-6H-piri-dazin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano- sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-piperi-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido {3R,4R)-l-metano- sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] -4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2ií-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-propano- sulfonilo-pirrolidino-3,4-dicarboxílico e 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(2-fluoro-etil)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  20. 21. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-20, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] -4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2ií-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(2,2-difluoro-etil)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 12 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] - 4- { [2-fluoro-4 - (2-oxo-2íT-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-etano-sulfo-nil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3- (4-cloro-fenil) -amida) -4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2Jí-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] -4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2#-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-isopropil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3-[(-5-cloro-piridin-2-il)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2íí-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-metano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-formil-pirro-lidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(propano-2-sulfonil)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(2,2,2-trifluoro-etano-sulfonil)-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, 3-[ ( 4-cloro-fenil)-amida]-4-{ [2-fluoro-4-(2-oxo-2íf-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-dimetilsul-famoilo-pirrolidino-3,4-dicarboxílico, Éster etílico do ácido (3R,4R)-3-(4-cloro-fenilcarba-moil)-4-[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenilcarba-moil]-pirrolidin-l-carboxílico e 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piri-din-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-l-propano-sulfonil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 13
  21. 22. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-19, caracterizados pelo facto de serem representados por 3- [ (-5-cloro-piridin-2-il)-amida]-4-{[2—fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil]-amida} do ácido (3R,4R)-1-(2,2-difluoroetil)-pirrolidino-3,4-dicarboxilico.
  22. 23. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-19, caracterizados pelo facto de serem representados por 3-[(-5-cloro-piridin-2-il)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil] -amida} do ácido (3R,4R)-1-isopropil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico.
  23. 24. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-19, caracterizados pelo facto de serem representados por éster metilico do ácido (3R,4R)-3-(5-cloro-piridin-2- ilcarbamoil)-4-[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)-fenil-carbamoil]-pirrolidino-l-carboxilico.
  24. 25. Processo para o fabrico de compostos de fórmula (I) tal como se definiu em uma qualquer das reivindicações 1 -24, processo esse caracterizado pelo facto de compreender a) a reacção de um composto de fórmula (II) H
    R8 (II) com um composto GE-R1, ou 14 b) a reacção de um composto de fórmula (III)
    com um composto NHR2R3, ou c) a reacção de um composto de fórmula (IV) R1
    (IV) com um composto de fórmula (V) NHR
    (V). os 1- significados dados em uma qualquer das reivindicações 24 e GE representa um grupo eliminável. 15
  25. 26. Processo para o fabrico de compostos de fórmula (I) tal como se definiu em uma qualquer das reivindicações 1 -24, processo esse caracterizado pelo facto de compreender a reacção de um composto de fórmula (VI) ou (VIII)
    R8 (VI)
    com um composto de fórmula (VII)ou (V), respectivamente NHR4
    na qual R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, e X têm os significados dados em uma qualquer das reivindicações 1-24 e GE representa um grupo eliminável e R representa alquilo C1-7, cicloalquilo 03-10 ou (cicloalquil 03-10)-alquilo Ci_7.
  26. 27. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 24, caracterizados pelo facto de se fabricarem por meio de um processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 25 e 26. 16 (IV)
  27. 28. Compostos de fórmula (III) ou (IV)
    (IH) caracterizados pelo facto de R1, R2, R3, r\ R5, R7, R8, R9 e X terem os significados dados numa qualquer das reivindicações 1 a 24.
  28. 29. Composições farmacêuticas caracterizadas pelo facto de compreenderem um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 24 e um veiculo e/ou um adjuvante aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  29. 30. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 24, caracterizados pelo facto de se utilizarem como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico.
  30. 31. Utilização de compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou a profilaxia de distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose das veias profunda, doença oclusiva arterial periférica, angina pectoris instável, enfarte do miocárdio, doença das artérias coronárias, embolia pulmonar, acidente vascular devido a fibrilhação arterial, inflamação, arterio-esclerose, estenose aguda dos vasos associada a terapia trombolítica ou restenose e/ou tumores. Lisboa, 23 de Dezembro de 2008 17
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