MXPA06010827A - Nuevos derivados de pirrolidina-3,4-dicarboxamida. - Google Patents

Nuevos derivados de pirrolidina-3,4-dicarboxamida.

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MXPA06010827A
MXPA06010827A MXPA06010827A MXPA06010827A MXPA06010827A MX PA06010827 A MXPA06010827 A MX PA06010827A MX PA06010827 A MXPA06010827 A MX PA06010827A MX PA06010827 A MXPA06010827 A MX PA06010827A MX PA06010827 A MXPA06010827 A MX PA06010827A
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Jacques Himber
Christoph Martin Stahl
Katrin Groebke Zbinden
Lilli Anselm
Stefan Thomi
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La invencion se refiere a nuevos derivados de pirrolidina-3,4-dicarboxamida de la formula (I) (ver formula (I)) en la que de R1 a R9 y X tienen los significados definidos en la descripcion y en las reivindicaciones, asi como las sales fisiologicamente aceptables de los mismos. Estos compuestos inhiben el factor de coagulacion Xa y pueden utilizarse como medicamentos.

Description

R3 es arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo o hetero- aril-alquilo inferior; R4 es hidrógeno, alquilo inferior o hidroxi; R5, R6, R7 y R8 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, flúor-alquiloxi inferior o CN; R9 es arilo, heterociclilo, heteroarilo o heterociclilo- C(0) -; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloal- quil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior," fluor- alquilo inferior, alquilo inferior-S02-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroarilalquilo inferior o heterociclilo; R11 y R12 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo y heteroaril-alquilo inferior; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico elegido entre el grupo formado por el piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo o azetidinilo, dicho anillo heterociclico puede estar opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxi ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere además a un proceso para la obtención de los compuestos anteriores, a preparados farmacéuticos que contengan dichos compuestos asi como al uso de estos compuestos para la fabricación de los preparados farmacéuticos . Los compuestos de la fórmula (I) son principios activos que inhiben al factor de coagulación Xa. Por consiguiente, estos compuestos intervienen en la coagulación de la sangre. Inhiben por tanto la formación de coágulos y pueden utilizarse para el tratamiento y/o prevención de trastornos trombóticos, entre otros de la trombosis arterial o venosa, trombosis de venas profundas, enfermedad oclusiva de arterias periféricas (PAOD) , angina de pecho inestable, infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria, embolia pulmonar, apoplejía (trombosis cerebral) debida a la fibrilación atrial, enfermedades inflamatorias y arteriosclerosis . Despliegan una acción potencialmente beneficiosa en el tratamiento de taponamientos vasculares agudos asociados con la terapia trombolítica y restenosis, por ejemplo después de una angioplasia coronia transluminal (PICA) o de injerto de "bypass" de las arterias coronarias o periféricas y en mantener abierto el acceso vascular en pacientes de hemodiálisis de larga duración. Los inhibidores del factor Xa de esta invención pueden formar parte de una terapia de combinación con un anticoagulante que tenga un modo de acción diferente o con un inhibidor de agregación plaquetaria o con un agente trombolitico . Estos compuestos tienen además efecto contra las células tumorales y previenen las metástasis . Por lo tanto pueden ser útiles cuando se utilizan como agentes antitumorales . Ya se han sugerido con anterioridad otros inhibidores del factor Xa, que no guardan una relación estructural con los compuestos de la presente invención, para inhibir la formación coágulos y para el tratamiento de enfermedades afines (WO 03/045912) . Sin embargo, sigue habiendo necesidad de nuevos inhibidores del factor Xa que posean mejores propiedades farmacológicas, por ejemplo una mejor selectividad con respecto al factor de coagulación Xa. La presente invención proporciona los nuevos compuestos de la fórmula (I) que son inhibidores del factor Xa. Los compuestos de la presente invención inhiben de forma inesperada al factor de coagulación Xa y poseen además propiedades farmacológicas mejoradas se si comparan con otros compuestos ya conocidos de la técnica. A menos que se indique lo contrario, se establecen las siguientes definiciones para ilustrar y definir el significado y el alcance de los distintos términos empleados para describir la presente invención.
En esta especificación, el término "inferior" se emplea para significa un grupo que contiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo. El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere aun resto hidrocarburo alif tico saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior que se describen a continuación son también grupos alquilo preferidos . El término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, se refiere aun resto alquilo monovalente, de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica además con restos del tipo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo. Los grupos alquilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo por hidroxi o CN. Dichos grupos alquilo inferior sustituidos se denominan "hidroxi-alquilo inferior" y "CN-alquilo inferior", respectivamente. Otros sustituyentes opcionales posibles son por ejemplo halógeno. Son preferidos los grupos alquilo inferior sin sustituir. El término " flúor-alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo inferior que están mono- o multisustituidos por flúor. Son ejemplos de grupos fluor-alquilo inferior los siguientes: CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH y CF2H- CF2. El término "cicloalquilo" se refiere a un resto carbocíclico monovalente que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, con preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo . El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, en el que R' es un alquilo. El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-O-, en el que R' es un alquilo inferior. El término "tio-alcoxi" se refiere al grupo R'-S-, en el que R' es un alquilo. El término "tio-alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-S-, en el que R' es un alquilo inferior.
El término " fluor-alcoxi inferior" se refiere al grupo R"-0-, en el que R" es fluor-alquilo inferior. Son ejemplos de grupos fluor-alcoxi inferior los siguientes: CFH2-0, CF2H-O, CF3-0, CF3CH2-0, CF3 (CH2)2-0, (CF3) 2CH-0 y CF2H-CF2-0. El término "alquenilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que posee un enlace olefinico y de 2 a 20 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 16, con mayor preferencia de 2 a 10. Los grupos alguenilo inferior que se describen a continuación son grupos alquenilo preferidos . El término "alquenilo inferior" se refiere a un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que posee un enlace olefínico y de 2 a 7 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4, por ejemplo el 2-propenilo. El término "alquinilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que posee un triple enlace y hasta 20 átomos de carbono, con preferencia hasta 16 átomos de carbono. El término "alquinilo inferior" se refiere a un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada provisto de un triple enlace y de 2 a 7· átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4, por ejemplo el 2-propinilo. Los grupos alquinilo inferior pueden estar sustituidos, por ejemplo por hidroxi . El término "alquileno" se refiere a un resto hidrocarburo alifático saturado divalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 16 átomos de carbono, con mayor preferencia hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquileno inferior que se describen a continuación son grupos alquileno preferidos. El término "alquileno inferior" se refiere a un resto hidrocarburo alifático saturado divalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia de l a 6 ó de 3 a 6 átomos de carbono. Son preferidos los grupos alquileno de cadena lineal o los grupos alquileno inferior. El término "arilo" se refiere al grupo fenilo o naftilo, con preferencia al grupo fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 5 veces, con preferencia de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre si entre el grupo formado por alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (que forma por ejemplo un resto benzodioxilo) , halógeno, hidroxi, CN, CF3 , NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, aminocarbonilo, carboxi, N02, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilo inferior-sufonilo, aminosulfonilo, alquilo inferior-carbonilo, alquilo inferior-carboniloxi, alcoxi inferior-carbonilo, alquilo inferior-carbonil-NH, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, alcoxi inferior-carbonil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior) -alcoxi inferior, (alquilo inferior) 2-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, amino-sulfonilo sustituido por mono- o di-alquilo inferior y alquilo inferior que puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o (alquilo inferior) 2, elegido con preferencia entre el grupo formado por alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (que forma por ejemplo un grupo benzodioxilo) , halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, (H, alquilo inferior), N(alquilo inferior) 2, aminocarbonilo, carboxi, N02, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilo inferior- sufonilo, aminosulfonilo, alquilo inferior-carbonilo, alquilo inferior-carboniloxi, alcoxi inferior-carbonilo, alquilo inferior-carbonil-NH, fluor-alquilo inferior, fluor- alcoxi inferior, alcoxi inferior-carbonilalcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hidroxi- alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior) - alcoxi inferior, (alquilo inferior) 2alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior y alquilo inferior que puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o (alquilo inferior) 2. Los sustituyentes preferidos son halógeno, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior y amino . El término "heterociclilo" empleado en esta descripción denota heterociclos monociclicos no aromáticos, que tienen de 4 a 6 miembros en el anillo, que comprenden 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Un heteroátomo puede ser también -SO- o -S02-. Son ejemplos de heterociclos idóneos el pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, isoxazolidinilo, isoxazolinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 3-oxo-morfolinilo, 2-oxo-piperazinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 2-oxo- azetidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, 4 , 5-dihidro-oxazolilo, 4,5-dihidro- tiazolilo. Los heterociclos preferidos son el morfolinilo, 3-oxo-morfolinilo, 2-oxo-piperazinilo y 2 -oxopiperidinilo . Un grupo heterociclilo puede tener un modelo de sustitución, ya descrito anteriormente con ocasión del término "arilo". Uno o dos átomos de carbono que sean miembros de un grupo heterociclilo pueden sustituirse por un grupo carbonilo. El término "heteroarilo" se refiere a un anillo mono- ciclico aromático de 5 ó 6 miembros, o a un anillo bicilico de 9 ó 10 miembros, que puede tener 1, 2, 3 ó 4 átomos, con preferencia 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el furilo, piridilo, piridazinilo, oxo-piridaziniio, pirimidinilo, 2-oxo-piridinilo, 2-oxopirimidinilo pirazinilo, tienilo, isoxazolilo, pxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, benzoimidazolilo, indolilo o indazolilo. Los grupos heteroarilo preferidos son el 2-oxo-piridinilo, 2-oxo-pirimidinilo, piridinilo e indolilo. Un grupo heteroarilo puede tener un modelo de sustitución ya descrito anteriormente con ocasión del término "arilo" . Los sustituyentes preferidos son halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y CN. Uno o dos átomos de carbono que sean miembros del anillo del grupo heteroarilo pueden sustituirse por un grupo carbonilo . El término "amino monosustituido por alquilo inferior" y "amino disustituido por alquilo inferior" significa -NHR y -NRR ' , respectivamente, en los que R y R' con independencia entre si son alquilo inferior. Los restos preferidos de los grupos químicos cuyas definiciones se han indicado antes son los que se ilustran específicamente en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Son ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables las sales de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos fisiológicamente compatibles, por ejemplo el ácido clorhídrico, el o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido metanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido acético, el ácido láctico, el ácido trifluoracético, el ácido cítrico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido succínico o el ácido salicílico. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a dichas sales. Además, los compuestos de la fórmula (I) en los que se halla presente un grupo COOH pueden formar sales por reacción con bases. Son ejemplos de dichas sales las sales alcalinas, alcalinotérreas y amónicas, tales como la sal de Na, K, Ca y trimetilamonio . El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere también a dichas sales . Son preferidas las sales de adición de ácido descritas anteriormente. En detalle, la presente invención se refiere un compuestos de la fórmula (I) en la que X es N o C-R6; R1 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, CN-alquilo inferior, fluor-alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquinilo inferior, R10C(O)-, R10OC(O)-, N (R11, R12)C(0)-, R10OC (O) -alquilo inferior, N(R11, R12) C (0) -alquilo inferior, R10-SO2, R10-SO2-alquilo inferior, N (R11, R12) -S02 , N (R11, R12) -S02-alquilo inferior, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonil-cicloalquil-alquilo inferior o heterociclil-alquilo inferior; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo o hetero- aril-alquilo inferior; R4 es hidrógeno, alquilo inferior o hidroxi; R5, R6, R7 y R8 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, fluor-alquiloxi inferior o CN; R9 es arilo, heterociclilo, heteroarilo o heterociclil- C(0) -; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, ciclo- alquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fluor- alquilo inferior, alquilo inferior-S02-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior o heterociclilo; R11 y R12 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo y heteroaril-alquilo inferior; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo o azetidinilo, dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxi ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . R1 es con preferencia hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, CN-alquilo inferior, fluor-alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquinilo inferior, R10C(O)-, R10OC(0)-, N(RX1, R12)C(0)-, R10OC(0)- alquilo inferior, N (R11, R12) C (0) -alquilo inferior, R10-SO2, R10~SO2alquilo inferior, N (R11, R12) -S02, N(RX1, R12) -S02-alquilo inferior, aril-alquilo inferior, heteroarilo o heteroaril- alquilo inferior; R10 es con preferencia hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alquilo inferior-S02alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo o heteroaril-alquilo inferior. Los compuestos de la fórmula (I) son preferidos a título individual y sus sales fisiológicamente aceptables son preferidas a título individual, siendo especialmente preferidos los compuestos de la fórmula (I) . Los compuestos de la fórmula (I) tienen por lo menos dos átomos de C asimétricos y por ello pueden existir en forma de mezcla de enantiómeros , mezcla de diastereoisómeros o en forma de compuestos ópticamente puros . Son preferidos los compuestos que son derivados de ácidos 3R,4R-pirrolidina-3 , 4 -dicarboxílicos . Una modalidad preferida de ejecución de la presente invención se refiere un compuestos de la fórmula (I) definida anteriormente, caracterizada por la fórmula (la) en la que R1, R2, R3 , R4, R5, R7, R8, R9 y X tienen los significados definidos anteriormente, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Son compuestos preferidos de la fórmula (I) aquellos, en los que R1 es hidrógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, CN-alquilo inferior, HC(0-, alquilo inferior-C (O) - , alcoxi inferior-C (O) - , alcoxi inferior-C (O) -alquilo inferior, NH2-C (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-NH-C (O) -alquilo inferior, NH2-S02, alquilo inferior-S02, fluor-alquilo inferior-S02, N(alquilo inferior) 2-S02 o pirrolidino-C (O) - . Son más preferidos los compuestos definidos anteriormente, en los que R1 es alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alquilo inferior-S02 , fluor-alquilo inferior-S02 , (alquilo inferior) 2-S02 , alcoxi inferior-C (O) - o HC(O)-, siendo especialmente preferidos los compuestos definidos anteriormente, en los que R1 es 2,2- difluor-etilo, etanosulfonilo, metanosulfonilo, propilsulfo- nilo, isopropilsulfonilo, 2 , 2 , 2-trifluor-etilsulfonilo, iso- propilo, (CH3) 2-S02, etoxi-carbonilo o formilo. En otra modalidad preferida de la presente invención, R2 es hidrógeno. Son preferidos además los compuestos definidos anteriormente, en los que R3 es fenilo opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, NH2, alcoxi inferior y fluoralcoxi inferior o R3 es bencilo opcionalmente sustituido por halógeno o R3 es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno o R3 es indolilo. Son especialmente preferidos aquellos compuestos, en los que R3 es fenilo sustituido por halógeno o R3 es piridinilo sustituido por halógeno. Con preferencia especial, R3 es 4-cloro-fenilo o 5-cloro-piridin-2-ilo. En otra modalidad preferida de la presente invención, R4 es hidrógeno , Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere un compuestos de la fórmula (I) definida anteriormente, en la que X es C-R6 y Rs tiene el significado definido anteriormente. X es con preferencia C-Re y R5, R6, R7 y R8 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno y halógeno. Con mayor preferencia, X es C-R6, R6 es halógeno, R5, R7 y R8 son hidrógeno. X es con preferencia especial C-Rs, R6 es flúor, R5, R7 y R8 son hidrógeno. La invención abarca en especial aquellos compuestos de la fórmula (I) descrita anteriormente, en la que R9 es arilo, heterociclilo o heteroarilo. Son preferidos aquellos compuestos, en los que R9 es heteroarilo. Un grupo heteroarilo preferido para R9 es uno que se elige entre el grupo formado por furilo, piridilo, piridazinilo, oxo- piridazinilo, pirimidinilo, 2-oxo-piridinilo, 2-oxo- pirimidinilo pirazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3- txadiazolilo, benzoimidazolilo, indolilo y indazolilo. Es preferido en particular el 2-oxo-2H-piridin-l-ilo. Son compuestos especialmente preferidos los compuestos de la fórmula (I) descritos en los ejemplos en forma de compuestos individuales así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos que se eligen entre el grupo formado por: 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxxlico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2 , 2-difluor-etil) -pirrolidina-3 , 4 -dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-sulfamoil-pirrolidina 3 , 4-dicarboxílico, 3 - [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H~piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-sulfamoil-pirrolidina 3 , 4-dicarboxilico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, R) -1-etanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2~oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H~piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-isopropil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-pi-ridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R,4R)-1-metanosulfonilpirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, R) -1-metilcarbamoilmetil pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, éster metílico del ácido (3R, R) -3 - (4-cloro-fenilcarbamoil) 4- [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] - pirrolidina-l-carboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2-hidroxi-etil) -pi rrolidina-3 , -dicarboxilico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido trans- (3RS , 4RS) -1 metanosulfonil- pirrolidina-3, 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (3-metoxi-2-oxo-2H piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfo nil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxilico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [4- (3-metoxi-2-oxo-2H-piridin 1-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-acetil-pirrolidina 3 , -dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H~piridin~l il) -fenil] -amida} del ácido trans- (3RS, 4RS) -1-cianometil-pi rrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido trans- (3RS, 4RS) -1 carbamoilmetil- pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido trans- (3RS, 4RS) -1- (3 , 3 , 3-tri' fluor-propil) -pirrolidina-3 , 4 -dicarboxilico, 3- [ (4 -cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-formil-pirrolidina 3 , 4-dicarboxílico, 3- [ ( -cloro-3 -flúor-fenil) -amida] 4-{ [2-flúor- - (2-oxo-2H piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R,4R)-1 metanosulfonilpirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-2-fluor-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R,4R)-1 metanosulfonilpirrolidina-3 , 4-dicarboxilico, éster etílico del ácido trans- (3RS, 4RS) - {3- (4-cloro fenilcarbamoil) -4- [2-fluor-4- (2oxo-2H-piridin-l-il) - fenilcarbamoil] -pirrolidin-l-il} -acético, 3- [ (3-fluor-4-metoxi-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfo-nil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3-{[2-fluor 4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] amida} 4~[(1H-indol-5-il) -amida] del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pi-rrolidina-3 , 4-dicarboxílico , 3- [ (2-amino-4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfo-nil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxilico, 3- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} 4- [ (4-metoxi-fenil) -amida] del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonilpirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- [ (3 -fluor-4-morfolin-4-il fenil) amida] del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina 3 , -dicarboxílico, 3 - [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido (3S , 4S) -1-metanosulfonil-pirro lidina-3 , -dicarboxílico, 3- [ (3-cloro-4-metoxi-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfo nil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -metil-amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R,4R)-1-metanosulfonilpirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} 4- [ (1H- indazol-5-il) -amida] del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pi-rrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- [ (3-fluor-4- [1, 2,4] triazol-l-il-fenil) -hidroxi-amida] del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pi-rrolidina-3 , -dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [3-fluor-4- (2-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirro-lidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- [ (3-fluor-2 ' -metilsulfanil-bife-nil-4-il) -amida] del ácido (3R, 4R) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} 4- [ (4- metoxi-fenil) -metil-amida] del ácido (3R,4R)-1 metanosulfonilpirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- (4-cloro-bencilamida) 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirro lidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} 4- [ (4 trifluormetoxi-fenil) -amida] del ácido (3R,4R)-1 metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (propano-2-sulfonil) pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2 , 2 , 2-trifluor-etano sulfonil) -pirrolidina-3, 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-dimetilsulfamoil pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, éster etílico del ácido (3R, 4R) -3- (4-cloro-fenilcarbamoil) 4- [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico, éster propílico del ácido (3R, 4R) -3 - (4-cloro fenilcarbamoil) -4- [2-fluor-4- (2-oxo-2Hpiridin-l-il) -fenilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo~2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (pirrolidina-l-carbo- nil) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2, 6-difluor-4- (2-oxo-2H-piri din-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (6-oxo-6H-piridazin- 1-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-piperidin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirro- lidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2~oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} , del ácido (3R, 4R) -1-propanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2-fluor-etil) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, R) -pirrolidina-3 , -dicarboxílico, éster tert-butílico del ácido (3R, 4R) -3 - (4 -cloro-fenilcarbamoil) -4- [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l-il) -fenílcarbamoil] -pirrolidina-1-carboxílico, 3- [ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridín-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, R) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido (3S, 4S) -1-metanosulfonil pirrolidina-3 , 4-dicarboxilico, 3 - [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [4- (2 , 5-dihidro-pirrol-l-car bonil) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pi rrolidina-3, 4-dicarboxilico, 3- t (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [3- (morfolina-4-sulfonil) -fe nil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina- 3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [3- (4 -metil-piperazina-l-sul fonil) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [4- (morfolina-4 -carbonil) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [4- (4-metil-piperazina-l-carbo-nil) -fenil] -amida} del ácido (3R, R) -1-metanosulfonil-pirro-lidina-3 , -dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [4 - (tiomorfolina-4-carbonil) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [4- (4-etil-piperazina-l-carbo-nil) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirro-lidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [4- (4 , 4-difluor-piperidina-1- carbonil) -fenil] -amida} del ácido (3 , R) -1-metanosulfonil- pirrolidina-3 , -dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [4- (4-fluor-piperidina-l-carbo- nil) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirro- lidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [4- (l-oxi-piridin-2-il) -fenil] - amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4- dicarboxílico, 3- [ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-pi- ridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2, 2-difluor- etil) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, y 3- [ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-pi-ridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-isopropil-pi-rrolidina-3 , -dicarboxílico y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula (I) los elegidos entre el grupo formado por: 3 -[ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2 , 2-difluor-etil) -pi-rrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-etanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida) del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil- pirrolidina-3 , 4-dicarboxilico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-isopropil-pirrolidina 3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosul fonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo~2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-formil-pirrolidina 3 , 4dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (propano-2-sulfonil) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2 , 2 , 2-trifluor-etano-sulfonil) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-dimetilsulfamoil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, éster etílico del ácido (3R, 4R) -3 - (4 -cloro-fenilcarbamoil) - 4- [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) - fenilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico y 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-propanosulfonil-pirrolidina-3, 4-dicarboxílico, 3- [ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4 - { [2 -fl or-4- (2- oxo - 2H-piridin- 1 - il )- fenil ]- amida } del ácido (3R,4R)- 1- (2,2-difluoretil) -pirrol idina- 3 , 4 - dicarboxílico , 3- [ (5~cloro-piridin-2-il) -amida] 4-{ [2-fluor-4 - (2- oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R,4R)- 1 - isopropx 1 -pirrolidina- 3 , 4 - dicarboxilico y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Se observará que los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención pueden derivat izarse en sus grupos funcionales para obtener derivados que son capaces de convertirse de nuevo "in vivo" en los compuestos originales . La invención se refiere además a un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I) ya definidos antes, dicho proceso consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto LG-R1 o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto NHR2R3 o hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V) en las que R1, R2, R3, R , R5 , R7, R8, R9 y X tienen los significados definidos anteriormente y LG es un grupo saliente . La reacción de un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto LG-R1 se lleva a cabo de modo conveniente en un disolvente, por ejemplo dielorómetaño, THF, acetonitrilo, DMF, DMA, DMSO, NMP, etc. con bases del tipo DIEA, tri-etilamina, piridina, N-metilmorfolina, Na2C03, K2C03, Cs2C03, etc . Los grupos saliente idóneos son bien conocidos en la técnica, por ejemplo halogenuros , triflatos, para-nitro-fenolatos o -mesilatos. Las condiciones idóneas para la reacción de un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto NHR2R3 o de un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V) son perfectamente conocidas de los expertos en la materia. Dichas reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente por ejemplo del tipo diclorometano, DMF, aceto-nitrilo, THF, MP, DMA, etc. y en presencia de un reactivo que active la adición de amida, por ejemplo el EDC, D C, DCC, CDI, TBTU, HB U, EEDQ, CIP, HOBt, HATU, PyBOP, PyBrOP, BOP, B0P-C1, TFFH, cloruro de isobutilcarbamoilo, etc. a una temperatura idónea que puede elegirse por ejemplo en el intervalo de -10°C a 120°C. Además, la invención se refiere también a otro proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) ya definidos anteriormente, dicho proceso consiste en: c) hace reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) o (VIII) con un compuesto de la fórmula (VII) respectivamente : en las que R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R7 , R8 , R9 y X tienen los significados definidos anteriormente, LG es un grupo saliente y R es alquilo inferior, cicloalquilo o cicloalquil- alquilo inferior. Las condiciones idóneas para la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto NHR2R3 son perfectamente conocidas de los expertos en la materia. Dichas reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente por ejemplo del tipo DMF, acetonitrilo , THF, tolueno, heptano y en presencia de una base fuerte, del tipo trialquil - aluminio , NaH , LiHMDS , KHMDS, a una temperatura idónea, que puede elegirse por ejemplo en el intervalo de -10°C a 120°C. En todas las descripciones generales de reacción se puede evitar el proceso de saponificación. Las reacciones que partiendo de un éster permiten obtener las amidas correspondientes son también posibles mediante la serie de reacciones de 2c) a 2f ) .
Procesos generales de síntesis 1. Síntesis del andamio de ácido pirrolidina-3 , 4- dicarboxilico : Procedimiento general: Se condensa un derivado de glicina protegida sobre N, por ejemplo la N-bencil-glicina, con una fuente de formaldehído, por ejemplo el paraformaldehído, en un disolvente idóneo, por ejemplo el benceno, tolueno, xileno, DMF, DMA, DMSO o acetonitrilo, a una temperatura elevada, comprendida entre 60 y 150 °C para obtener la correspondiente azometina-ilida . Se somete este compuesto a reacciones de cicloadición con un éster apropiado del ácido fumárico, por ejemplo el correspondiente éster de dietilo o éster de dime-tilo, en un procedimiento de reactor único, obteniéndose la correspondiente mezcla racémica trans protegida sobre N de pirrolidina-3 , 4 - dicarboxilatos . Se sustituye el grupo protector de N por el correspondiente grupo protector Boc o Z por eliminación del primer grupo protector, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica. Para ello se disuelve la pirrolidina protegida en un disolvente idóneo, por ejemplo metanol, etanol, THF o acetato de etilo, y después se añade a la mezcla un catalizador del tipo Pd/C (por ejemplo al 10%) . A continuación se aplica una presión de hidrógeno para eliminar el primer grupo protector del N. Seguidamente se protege de nuevo la amina libre por adición de Boc20 o Z-Cl, respectivamente . La última etapa consiste en la saponificación completa del diéster del diácido en cuestión. Se disuelve el diéster de pirrolidina en un sistema apropiado de disolvente, por ejemplo el metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano, agua o mezclas de los anteriores y se añade una base del tipo LiOH, NaOH, KOH, Na2C03, K2C03 o Cs2C03. Puede efectuarse una monohidrólisis empleando enzimas enantioselectivas o bases quirales en disolventes idóneos, ya mencionados, o en sistemas acuosos tamponados . 2. Modificaciones del andamio de pirrolidina: a) Partiendo de ácidos N-Boc-pirrolidina-3 , 4- dicarboxilicos , se realiza la introducción de R2-NH-R3 Procedimiento general: Se disuelve el ácido pirrolidina-3 , -dicarboxílico protegido sobre N en un disolvente idóneo, por ejemplo dicloro-metano, DMF, acetonitrilo, THF, NMP, DMA, etc. y se activa con un reactivo de adición de amida, del tipo EDC, DIC, DCC, CDI, TB U, HBTU, EEDQ, CIP, HOBt, HATU, PyBOP, PyBrOP, BOP, B0P-C1, TFFH, etc. entre -10°C y 120°C. Por adición de una cantidad comprendida entre uno y dos equivalentes de la amina R2-NH-R3 se obtiene la correspondiente monoamida después de una reacción de 0.5-120 h a una temperatura de -10°C a 120°C. Repitiendo esta reacción utilizando los mismos reactivos de adición, ya mencionados, o transformando el ácido en el correspondiente cloruro o anhídrido, cloruro de tionilo, cloruro de isobutilcarbamoílo o reactivos similares, con el R4 - NH-Y se obtiene la diamida correspondiente. Después de realizar la desprotección en condiciones estándar, por ejemplo mediante tratamiento con ácidos (por ejemplo HC1, ácido trif luoracético , HBr en ácido acético glacial) o hidrogenación en caso del grupo protector Z, se hace reaccionar la pirrol idina - 1 , 3 - dicarboxamida sin protección con reactives idóneos para introducir el R1. Los reactivos idóneos LG-R1 comprenden los halogenuros de alquilo (cloruros, bromuros, yoduros), triflatos, para-nitrofenolatos , mesilatos, cloruros de ácido, cloruros de ácido sulfónico, cloruros de carbamollo, sulfamidas, cloruros de sulfamidoílo , aldehidos, cetonas, etc. y puede efectuarse la reacción en disolventes del tipo diclorometano , THF, acetonitrilo , DMF, DMA , DMSO, NMP , etc. con bases del tipo DIEA, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina , Na2C03, K2C03, Cs2C03 , etc.
Partiendo de ácidos N-Boc-pirrolidina-3 , 4-dicarbo se realiza la introducción de R4-NH-Y Desprotección Procedimiento general: De modo similar al apartado 2a) pero con un orden distinto en la serie de reacciones . c) Partiendo del R, R-N-Boc-pirrolidina-3 , 4-dicarboxi-lato de 3 -etilo, se realiza la introducción del R2-NH-R3 Procedimiento general: De modo similar al apartado 2a) pero con un orden distinto en la ejecución de la serie de reacciones y saponificación en la etapa 2 del -modo descrito en el procedimiento 1. d) Partiendo del éster 3 -etílico del ácido R,R-N-Boc- pirrolidina-3 , -dicarboxílico, se efectúa la introducción de R-NH-Y de Procedimiento general: De modo similar al descrito en el apartado 2c) pero con un orden distinto en la ejecución de la serie de reacciones. Partiendo del éster 3-etílico del ácido R,R-N-Boc-pirrolidina-3 , 4-dicarboxllico, se efectúa la introducción de R2-NH-R3 y R1 Procedimiento general: De modo similar al descrito en el apartado 2c) pero con un orden distinto en la ejecución de la serie de reacciones, f) Partiendo del éster 3 -etílico del ácido R,R-N-Boc-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, se introducen el R-NH-Y y R1 Procedimiento general: De modo similar al descrito en el apartado 2c) pero con un orden distinto en la ejecución de la serie de reacciones. Pueden llevarse a cabo reacciones similares con los enantiómeros S,S correspondientes. En el supuesto de que su obtención no se haya descrito en los ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) así como todos los productos intermedios pueden obtenerse con arreglo a métodos similares o con arreglo a los métodos descritos anteriormente . Los materiales de partida son productos comerciales o son compuestos ya conocidos de la técnica. La invención se refiere además a compuestos de la fórmula (I) ya definidos anteriormente, cuando se obtienen por un procedimiento descrito anteriormente. En otra forma de ejecución, la invención se refiere a los compuestos intermedios, los compuestos de la fórmula (II) , (III) o (IV) : en las que R1, R2, R3, R4, R5 , R7, R8 , R9 y X tienen los significados definidos anteriormente. Tal como se ha descrito antes, los compuestos de la fórmula (I) son compuestos activos que inhiben al factor de coagulación Xa. Por consiguiente, estos compuestos influyen tanto en activación plaquetaria, inducida por este factor, como en la coagulación plasmática de la sangre . Inhiben además la formación de coágulos y pueden utilizarse para el tratamiento y/o prevención de trastornos trombóticos, entre otros por ejemplo trombosis venosa y arterial, trombosis de venas profundas, enfermedad oclusiva de arterias periféricas (PAOD) , angina de pecho inestable, infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria, embolia pulmonar, apoplejía (trombosis cerebral) debida a la fibrilación atrial, enfermedades inflamatorias y arteriosclerosis . Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse además para el tratamiento de taponamiento vascular agudo asociado con la terapia trombolitica y restenosis, por ejemplo después de una anglíoplasia coronaria transluminal (PTCA) o de injerto de "bypass" de las arterias coronarias o periféricas y para mantener abierto el acceso vascular en pacientes de hemodiálisis de larga duración. Los inhibidores del factor Xa de esta invención pueden formar parte de una terapia de combinación con un anticoagulante que tenga un modo de acción diferente o con un inhibidor de agregación plaquetaria o con un agente trombolítico . Estos compuestos tienen además efectos sobre células tumorales y previenen metástasis. Pueden utilizarse, pues, como agentes antitumorales . La indicación preferida es la prevención y/o tratamiento de trastornos trombóticos, en especial la trombosis arterial o la trombosis de venas profundas. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contengan un compuesto definido anteriormente y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables . La invención comprende igualmente a los compuestos descritos anteriormente, destinado al uso de sustancias terapéuticamente activas, en especial de sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con el factor de coagulación Xa, en especial sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos trombóticos, trombosis arterial, trombosis venosa, trombosis de venas profundas, enfermedad oclusiva de arterias periféricas, angina de pecho inestable, infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria, embolia pulmonar, apoplejía debida a la fibrilación atrial, enfermedades inflamatorias, arteriosclerosis , taponamiento vascular agudo asociado con una terapia trombolitica o restenosis y/o tumores .
En otra modalidad de ejecución, la invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades asociadas con el factor de coagulación Xa, en especial para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trastornos trombóticos, trombosis arterial, trombosis venosa, trombosis de venas profundas, enfermedad oclusiva de arterias periféricas, angina de pecho inestable, infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria, embolia pulmonar, apoplejía debida a la fibrilación atrial, enfermedades inflamatorias, arteriesclerosis, taponamiento vascular agudo asociado a una terapia trombolitica o restenosis y/o tumores, dicho método consiste en administrar un compuesto definido anteriormente a una persona humana o a un animal. La invención contempla además el uso de los compuestos definidos anteriormente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades asociadas al factor de coagulación Xa, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trastornos trombóticos, trombosis arterial, trombosis venosa, trombosis de venas profundas, enfermedad oclusiva de arterias periféricas, angina de pecho inestable, infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria, embolia pulmonar, apoplejía debida a la fibrilación atrial, enfermedades inflamatorias, arteriosclerosis , taponamiento vascular agudo asociado a una terapia trombolítica o restenosis y/o tumores . La invención se refiere además al uso de los compuestos definidos anteriormente para la fabricación de medicamentoos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades asociadas al factor de coagulación Xa, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trastornos trombóticos, trombosis arterial, trombosis venosa, trombosis de venas profundas, enfermedad oclusiva de arterias periféricas, angina de pecho inestable, infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria, embolia pulmonar, apoplejía debida a la fibrilación atrial, enfermedades inflamatorias, arteriosclerosis, taponamiento vascular agudo asociado a una terapia trombolítica o restenosis y/o tumores. Dichos medicamentoos contienen un compuesto descrito anteriormente. La inhibición del factor de coagulación Xa con los compuestos de la presente invención puede demostrarse mediante un ensayo sobre sustrato peptídico cromogénico que se describe seguidamente . La actividad del factor Xa se mide espectrofotomé-tricamente en placas de microvaloración en un volumen final de 150 µ? aplicando las condiciones siguientes: se estudia la inhibición del factor Xa humano (Enzyme Research Laboratories) en una concentración enzimática de 3 nM utilizando el sustrato cromogénico S-2222 (Chromogenix AB, Mólndal, Suecia) en una concentración de 200 nM. La cinética de la reacción de la enzima y del sustrato es lineal tanto en lo que se refiere al tiempo como a la concentración de la enzima. Se disuelven los inhibidores en DMSO y se comprueban en diversas concentraciones hasta 100 AM. Se diluyen los inhibidores empleando un tampón HNPT que contiene HEPES lOOmM, NaCl 140 mM, PEG S00O al 0.1% y Tween 80 al 0.02%, pH 7.8. El seguimiento de la eliminación del S-2222 por el factor Xa humano se realiza a 405 nm durante 5 minutos a temperatura ambiente . Se determina la velocidad de la reacción mediante un aparato autolector (autoreader) a partir de la pendiente del ajuste de regresión lineal de 7 puntos temporales (1 minuto) . La velocidad inicial de cada concentración de inhibidor se determina por la pendiente de por lo menos 4 puntos temporales en la fase lineal mediante un ajuste de regresión lineal . (mOD/min2) . Se calculan las constantes de disociación aparente ¾. con arreglo a Cheng y Prusoff [Cheng, Y. C. y Prusoff, W. H. , Relación entre la constante de inhibición (¾.) y la concentración del inhibidor que produce una inhibición del 50 por ciento (ICS0) de una reacción enzimática, Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108] sobre la base de la IC50 y de la Km respectivas, determinadas previamente (¾. = IC50/ (1+S/Km) ) . La Km del sustrato empleado se determina en condiciones de ensayo por lo menos con 5 concentraciones de sustrato, situadas entre 0.5 y 15 veces la m [Lottenberg R.f Hall J.A., Blinder M. , Binder E.P., Jackson C.M., La acción de la trombina en sustratos peptidicos de p-nitroanilida. Selectividad de sustrato y examen de la hidrólisis en diferentes condiciones de reacción. Biochim. Biophys Acta, 15 de feb. de 1983, 742(3), 539-57] . con arreglo a Eadie [Eadie G.S.. La inhibición de la colina-esterasa por acción de la fisostigmina y prostigmina, J. Biol . Chem. 1942, 146, 85- 93.]. La Km del S-2222 se sitúa en 613 µ?. La actividad de sustancias de peso molecular bajo" puede caracterizarse, además, por el ensayo de coagulación llamado" tiempo de protrombina" (PT) . Se preparan las sustancias en forma de solución 10 mM en DMSO y después se ajustan a la dilución deseada agregando la oportuna cantidad del mismo disolvente. A continuación se introducen en el recipiente de muestras especifico del instrumento 0.25 mi de plasma humano (obtenido a partir de sangre total anticoagulada con 1/10 de volumen de citrato Na 108 mM) . En cada caso se mezclan 5 µ? de la serie de diluciones de la sustancia con el plasma introducido. Esta mezcla de plasma/inhibidor se incuba a 37°C durante 2 minutos. Seguidamente se pipetean al dispositivo semiautomático (ACL, Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory) ) 50 µ? de la mezcla de plasma/inhibidor al recipiente de medición. Se inicia la reacción de coagulación por adición de 0.1 mi de Dade® Innovin0 (factor hístico recombinante humano combinado con tampón calcico y fosfolípidos sintéticos, Dade Behring Inc., n° de catálogo B4212-50). Se determina fotoópticamente en el ACL el tiempo de reticulación de la fibrina. Se determina la concentración de inhibidor que provoca la duplicación del tiempo de coagulación, ajustando los datos a una regresión exponencial (XLfit) . Los compuestos de la presente invención pueden caracterizarse además por el tiempo de activación parcial de O tromboplastina (aPTT) . Este ensayo de coagulación puede llevarse a cabo por ejemplo en un analizador automático de sistema de coagulación ACL 300 (Instrumentation Laboratory) . Se preparan las sustancias en forma de una solución 10 mM en DMSO y después se diluyen hasta la concentración deseada 3 añadiendo la oportuna cantidad del mismo disolvente. Se efectúa el ensayo en un reactivo Dade® Actins FS Activated PTT (fosfatidas de soja purificadas en ácido elágico l.OxlO-4 M, estabilizantes y conservantes, Dade Behring Inc., n2 de catálogo B4218-100) . A continuación se pinchan partes alícuotas de 0.25 mi de plasma humano (obtenidas de sangre total anticoagulada con un volumen 1/10 de citrato Na 108 mM) con 5 µ? del compuesto a ensayar por lo menos en 6 concentraciones. Se incuban 50 µ? de plasma a 4°C que contienen un volumen 1/50 de inhibidor en el disolvente junto con 50 µ? de reactivo Dade0 Actin¾ FS Activated PTT en agua a 37 °C durante 3 min. , después se añaden 50 µ? de CaC12.2H20 25 mM en agua a 37 °C. Se determina fotoópticamente con el ACL el tiempo de reticulación de la fibrina. Se determina la concentración de inhibidor que provoca la duplicación del tiempo de coagulación APTT, ajustando para ello los datos a una regresión exponencial (XLfit) . Los valores i de los compuestos activos de la presente invención se sitúan con preferencia entre 0.001 a 50 µ?, en especial entre 0.001 y 1 LM. Los valores PT se sitúan con preferencia entre 1 y 100 µ?, en especial entre 1 y 10 µ?. Los valores aPTT se sitúan con preferencia entre 1 y 100 µ?, en especial entre 1 y 10 µ?.
Ej emplo Ki [µ?] factor Xa 1 0.025 26 0.022 Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparados farmacéuticos para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por v a peroral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por via rectal, por ejemplo en forma de supositorios, por via parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables o de suspensiones o soluciones para infusión o por via tópica, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral . La fabricación de los preparados farmacéuticos puede efectuarse por métodos con los que cualquier experto en la materia está ya familiarizado, que consisten en incorporar los compuestos descritos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales excipientes idóneos, sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, los adyuvantes f rmacéuticos usuales . En calidad de materiales excipientes idóneos se contemplan no solo los materiales excipientes inorgánico, sino también los materiales excipientes orgánicos. Por ejemplo, como materiales excipientes de tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura se pueden utilizar la lactosa, el almidón de maíz o los derivados del mismo, el talco, el ácido esteárico o sus sales. Los materiales excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina son, por ejemplo, los "aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (en función de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesaria la adición de ningún excipiente a las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, etcétera. Los materiales excipientes idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina y los aceites vegetales . Los materiales excipientes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales excipientes idóneos para preparados tópicos son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos, los esteróles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionanes habituales, los agentes que mejoran la consistencia, los agentes que mejoran el sabor, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes y agentes enmascarantes y los antioxidantes. La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de amplios límites en función de la enfermedad que se pretende controlar, de la edad y del estado de salud individual del paciente y del modo de administración y deberá ajustarse, obviamente, a las peculiaridades del paciente en cada caso particular. Para un paciente adulto se toma en consideración una dosis diaria de 1 a 1000 mg, en especial de 1 a 300 mg. En función de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético preciso del compuesto, este podría administrarse en una o varias unidades de dosificación diarias, por ejemplo en 1-3 unidades . De modo conveniente, los preparados farmacéuticos contienen 1-500 mg, con preferencia 1-100 mg, de un compuesto de la fórmula I. Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención con mayor detalle . En modo alguno se pretende limitar con ellos el alcance de la invención.
E emplos Ejemplo 1 3- [ ( -cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo~2H-piri- din-l-il) -fenil] -amida} del ácido trans- (3RS, 4RS) -1-metano- sulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Con arreglo al método general 2a) Etapa 1: éster dietílico del ácido trans- (3RS, 4RS) -1-bencil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxilico la Se disuelve el fumarato de dietilo (21.6 g; 0.126 moles) en tolueno (900 mi) y se calienta a 105°C. Se añade en 4 porciones una mezcla de N-bencilglicina (25 g; 0.151 moles) y paraformaldehído (25.36 g; 0.844 moles) a la solución mantenida en reflujo. Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla a 105°C durante 18 h. A continuación se concentra la mezcla hasta sequedad y se suspende el residuo en n-hexano. Se separa por filtración el material insoluble y se concentra la solución restante por evaporación a sequedad. Se utiliza el producto en bruto para le etapa siguiente sin más purificación. Rendimiento: 32.5 g (70.3 %) , EM-ESI: m/z = 306 [M+H]+. Etapa 2: éster tert-butilico y dietilo del ácido trans-(3RS , 4RS) -pirrolidina-1 , 3 , 4-tricarboxílico Ib En atmósfera de argón se disuelven el compuesto la (32.5 g; 0.106 moles) y el dicarbonato de di-tert-butilo (24.4 g; 0.112 moles) en etanol (650 ml) . A continuación se añade paladio sobre carbón (al 10%; 3.4 g; 0.0034 moles) en atmósfera de argón y se sustituye la atmósfera de argón por una atmósfera de hidrógeno. Después de 2 h a 25 °C se da por finalizada la hidrogenación y se separa por filtración el paladio sobre carbón. Se concentra el líquido filtrado por evaporación a sequedad y se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (700 g) empleando como eluyente una mezcla 2/1 de n-heptano/acetato de etilo. Rendimiento: 25.4 g (75.7 %) , E -ESI: m/z = 316 [M+H] +. Etapa 3: éster tert-butílico del ácido trans- (3RS , RS) -pirrolidina-1 , 3 , 4-tricarboxílico -le Se disuelve el compuesto Ib (1 g," 3.17 mmoles) en THP (8 ml) y se le añaden 80 ml de agua. Se sumerge la mezcla reaccionante en un baño de agua-hielo y se enfría a 02C. A esta mezcla reaccionante se le añaden 96 ml de NaOH 0.25 N en pequeñas porciones, con agitación, hasta que se detecta por cromatografía de capa fina que se ha consumido por completo el diéster de partida. Se agita la mezcla reaccionante a la misma temperatura durante un tiempo de 30 min a 1 h y se acidifica con HC1 1 N a 0°C, se satura con NaCl, se extrae cuatro veces con acetato de etilo (100 ml cada vez) y se seca con sulfato sódico. Se concentra la fase orgánica a sequedad y se seca con vacío. Rendimiento: 0.68 g (82.7%), EM-ESI: m/z = 258 [M-H] " . Etapa 4: éster tert-butllico del ácido trans- (3RS, RS) -4- (4- clorofenilcarbamoil) -pirrolidina-1, 3-dicarboxílico Id Se suspende el compuesto 1c (2.25 g; 9 mmoles) en acetonitrilo (30 mi) y se le añade a 25°C la N,N~ diisopropil-etil-amina (3.03 mi; 17 mmoles) . Pasados 20 min se obtiene una solución transparente y se le añaden el clorhidrato de la 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida EDCI (2.0 g; 10 mmoles) y el 1-hidroxibenzotriazol HOBt (1.41 g; 10 mmoles) . Se agita a 25 °C durante 30 min y se añade a la mezcla reaccionante la 4-cloroanilina (1.11 g; 9 mmoles). Se agita la mezcla a 25°C durante 18 h, se concentra por evaporación a sequedad y se disuelve el residuo en acetato de etilo (100 mi) . Se lava la fase orgánica con HC1 0.1 N (2 x 100 mi), agua y salmuera y se seca con Na2S04. Se filtra la fase orgánica y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Rendimiento: 1.08 g (33.7%), EM-ESI: m/z = 368 [M-H]", modelo de Cl . Etapa 5: 1- ( -amino-3 -fluor-fenil) -lH-piridin-2-ona le En atmósfera de argón se disuelven la 4-bromo-2-fluoranilina (13.0 g; 68 mmoles), la 2-hidroxipiridina (9.11 g; 96 mmoles) y la 8 -hidroxiquinolina (1.5 g; 10 mmoles) en DMSO (40 mi) . A esta solución se le añaden el K2C03 (10.4 g; 75 mmoles) y el Cul (1.95 g; 10 mmoles) y se agita vigorosamente la suspensión resultante en atmósfera de argón a 150°C durante 18 h. Se concentra la mezcla a sequedad a presión reducida y se cromatografía el residuo final a través de gel de sílice (400 g) empleando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol . Se recristaliza el producto en bruto -resultante en éter de dietilo, obteniéndose un sólido de color blanco mate. Rendimiento: 2.80 g (20.0%), EM-ESI: m/z = 205 [M+H]+. Etapa 6: clorhidrato de la 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{[2- fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido trans- (3RS,4RS) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico lf Se disuelve el compuesto Id (0.8 g; 2 mmoles) en cloruro de tionilo (3.93 mi; 54 mmoles), se agita a 25°-C durante 30 min y se añade con enfriamiento la 1- (4-amino-3--fluor-fenil) -lH-piridin-2-ona (compuesto le, 0.443 g; 2 mmoles) . Se agita la mezcla a 25°C durante 18 h, se concentra a sequedad y se recristaliza en éter de dietilo, obteniéndose el compuesto lf en forma de clorhidrato en forma de sólido ligeramente marrón. Rendimiento: 0.872 g (81.8 %) , EM-ESI: m/z = 455 [M+H]+, modelo de Cl . Etapa 7: 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido trans- (3RS , 4RS) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxilico lg Se disuelve el compuesto lf (80.3 mg; 0.177 mmoles) en acetonitrilo (3 mi) y se añade la N, N-diisopropil-etil-amina (45.75 mg; 61.8 µ? ; 0.354 mmoles). Se añade el cloruro de metanosulfonilo (40.6 mg; 0.354 mmoles) y se agita la mezcla durante 18 h a 25 °C. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se purifica por cromatografía CLAR preparativa. Rendimiento: 11.2 mg (11.9%), EM-ESI: m/z = 533 [M+H]+, modelo de Cl . Ejemplo 2 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido trans- (3RS#4RS) -1-formil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 2 del modo descrito en el ejemplo 1, con la excepción de la etapa 7 Etapa 7: 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido trans- (3RS, 4RS) -1-formil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxilico 2 Se disuelve el compuesto lf (80.3 mg; 0.177 mmoles) en acetonitrilo (3 mi) y se añade la N,N-diisopropil-etil-amina (22.9 mg; 30.9 µ? ; 0.177 mmoles) . Se añade el formiato de 4-nitrofenilo (29.6 mg; 0.177 mmoles) y se agita la mezcla a 25 °C durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se purifica por cromatografía CLAR preparativa. Rendimiento: 13.8 mg (16.1 %) , EM-ESI: m/z = 483 [M+H]+, modelo de Cl .
Ejemplo 3 Ester etílico del ácido trans- (3RS, 4RS) -{3- (4-cloro- fenilcarbamoil) -4- [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) - fenilcarbamoil] -pirrolidin-l-il}acético Se obtiene el compuesto del ejemplo 3 del modo descrito en el ejemplo 1, con la excepción de la etapa 7 Etapa 7: éster etílico del ácido trans- (3RS, 4RS) - {3- (4- cloro-fenilcarbamoil) -4- [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) - fenilcarbamoil] -pirrolidin-l-il} -acético 3 Se suspende el compuesto lf (80.3 mg; 0.177 mmoles) y K2C03 (69.0 mg; 0.5 mmoles) en acetonitrilo (3 mi). A continuación se añade el bromoacetato de etilo (32,5 mg; 0.195 mmoles) y se agita la mezcla a 25°C durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se purifica por cromatografía CLAR preparativa. Rendimiento: 18.8 mg (19.6 %) , EM-ESI: m/z = 541 [M+H]+, modelo de Cl . Ejemplo 4 3- t (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido trans- (3RS, 4RS) -1-carba-moilmetil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 4 del modo descrito en el ejemplo 1, con la excepción de la etapa 7 Etapa 7: 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (20 oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido trans- (3RS , 4RS) -1- carbamoilmetil.-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico 4 Se suspenden el compuesto If (80.3 mg; 0.177 mmoles) y el 2C03 (69.0 mg; 0.5 mmoles) en acetonitrilo (3 mi). A continuación se añade la 2-bromo-acetamida (27.0 mg; 0.195 mmoles) y se agita la mezcla a 25°C durante 18 . Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se purifica por cromatografía CLAR preparativa. Rendimiento: 10.8 mg (11.9 %) , EM-ESI: m/z = 512 [M+H]+, modelo de Cl . Ejemplo 5 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido trans- (3RS,4RS) -1-cianometil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 5 del modo descrito en el ejemplo 1, con la excepción de la etapa 7 Etapa 7: 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido trans- (3RS, 4RS) -1-cianometil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico 5 Se suspenden el compuesto lf (80.3 mg; 0.177 mmoles) y el K2C03 (69.0 mg; 0.5 mmoles) en acetonitrilo (3 mi). A continuación se añade el 2-bromo-acetonitrilo (23.4 mg; 0.195 mmoles) y se agita la mezcla a 25 °C durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se purifica por cromatografía CLAR preparativa. Rendimiento: 10.4 mg (11.9 %) , EM-ESI : m/z = 494 [M+H] + , modelo de Cl . Ejemplo 6 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] -4-{ [2~fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido trans- (3RS,4RS) -1- (3,3,3- trifluor-propil) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 6 del modo descrito en el ejemplo 1, con la excepción de la etapa 7 Etapa 7: 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] -4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H- piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido trans- (3RS , 4RS) - 1- (3 , 3 , 3 -trifluor-propil) -pirrolidina-3 , -dicarboxilico 6 Se suspenden el compuesto If (80.3 mg; 0.177 mmoles) y el 2C03 (69.0 mg; 0.5 mmoles) en acetonitrilo (3 mi). A continuación se les añaden el 3 -bromo- 1, 1, 1-trifluorpropano (34.5 mg; 0.195 mmoles) y el Ag20 (45.2 mg;" 0.195 mmoles) y se agita la mezcla a 80°C durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se purifica por cromatografía CLAR preparativa. Rendimiento: 19.7 mg (20.2 %) , EM-ESI: m/z = 551 [M+H]+, modelo de Cl .
Ejemplo 7 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarbox£lico De conformidad con el método general 2c) Etapa 1: éster tert-butílico-1 y 3 -etílico del ácido (3R, 4R) -pirrolidina-1 , 3 , -tricarboxílico 7a La monosaponificación estereoselectiva de la mezcla racémica del compuesto Ib en el compuesto 7a y el correspondiente enantiómero S,S se describe en: R.M. Rodríguez Sarmiento, B. Wirz, H. Iding, Tetrahedron Asymmetry 14, 2003, 1547-1551. Etapa 2a: éster tert-butílico-1 y 3 -etílico del ácido (3R, 4R) -4- (4-clorofenilcarbamoil) -pirrolidina-1, 3- dicarboxílico 7b Se suspende el compuesto 7a (4.91 g; 17.1 mmoles) en acetonitrilo (25 mi) y se le añade a 0°C la N, N-diisopropil-etil-amina (3.58 mi; 20.5 mmoles). Se añade el fosfocloruro de bis (2-oxo-3-oxazolidinilo) BOP-C1 (5.22 g; 20.5 mmoles) en forma de sólido, se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 30 min y se le añade la 4-cloroanilina (2.18 g; 17.1 mmoles) . Se agita la mezcla a 0°C durante 2 h, se concentra a sequedad y se disuelve en acetato de etilo (mi) . Se lava la fase orgánica con HC1 0.1 N (2 x mi), con una solución acuosa saturada de Na2C03 , agua y salmuera y se seca con Na2S0 . Se filtra la fase orgánica y se concentra el liquido filtrado a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice. Rendimiento: 4.7 g (69.3 %) , EM-ESI: m/z = 395 [M-H] " , modelo de Cl . Etapa 2b: éster tert-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (4-clorofenilcarbamoil) -pirrolidina-1, 3-dicarboxílico 7c Se disuelve el éster obtenido en la etapa 2a (4.07 g; 10.3 mmoles) en una mezcla 1/1 de THF/agua (40 mi) . Se añade el LiOH monohidratado (0.947 g; 22.6 mmoles) a la mezcla y se logra la saponificación completa después de agitar a 25°C durante 18 h. Se acidifica la mezcla con una solución acuosa 1N de HC1 y se diluye con acetato de etilo (100 mi) . Se lava la fase orgánica con salmuera (100 mi) y se seca con Na2S04. Se filtra la fase orgánica y se concentra el liquido filtrado a sequedad. Rendimiento: 3.28 g (86.7%), EM-ESI: m/z = 367 [M-H]~, modelo de Cl . Etapa 3: clorhidrato de la 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2- fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l~il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico 7d Se disuelve el compuesto 7c (2.2 g; 5.96 mmoles) en cloruro de tionilo (10 mi) y se agita a 25 °C durante 30 min. A continuación se añade la 1- (4-amino-3-fluor-fenil) -1H-piridin-2-ona (compuesto le; 1.22 g; 5.96 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla a sequedad y se recristaliza el producto en bruto en éter de dietilo varias veces, obteniéndose el compuesto 7d en forma de sólido ligeramente marrón. Rendimiento: 2.92 g (99.7%), EM-ESI : m/z = 455 [M+HJ+, modelo de Cl . Etapa 4: 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-meta- nosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico 7e Se disuelve el compuesto 7d (300 mg; 0.61 mmoles) en acetonitrilo (5 mi) y se le añade la N, N-diisopropil-etil- amina (210 µ?; 1.22 mmoles) . Se añade el cloruro de metanosulfonilo (140 mg/ 1.22 mmoles) y se agita la mezcla a 25 °C durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se purifica por CLAR preparativa. Rendimiento: 170 mg (5.22 %) , EM-ESI: m/z = 533 [M+H]+, modelo de Cl . Ejemplo 8 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-etanosulfonil-pirrolidiina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 8 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7. EM-ESI: m/z = 547 [M+H]+, modelo de Cl . Ejemplo 9 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-propanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico tiene el compuesto del ejemplo 9 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7. EM-ESI : m/z = 561 [M+H]+, modelo de Cl .
Ejemplo 10 3- [ (4-cloro-feiiil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (propano-2-sulfonil) -pirrolidina-3, 4 -dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 10 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7. EM-ESI: m/z = 561 [M+H] +, modelo de Cl . Ejemplo 11 3- [ (4 -cloro-fenil) -amida] 4-{ [2 -flúor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2 , 2 , 2 -trifluor-etanosulfonil) -pirrolidina-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 11 con arreglo a los métodos descritos en él ejemplo 7. EM-ESI: m/z = 601 [M+H]+, modelo de Cl . Ejemplo 12 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-dimetilsulfamoil-pirrolidina-3 , 4 -dicarboxílico Se. obtiene el compuesto del ejemplo 12 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7. EM-ESI: m/z = 562 [M+H]+, modelo de Cl .
Ejemplo 13 3 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin- 1-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-acetil-pirrolidina- 3 , 4 -dicarboxí1ico Se obtiene el compuesto del ejemplo 13 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7. EM-ESI: m/z = 497 [M+H]+, modelo de Cl. Ejemplo 14 Ester metílico del ácido (3R, 4R) -3- (4-cloro-fenilcarbamoil) - 4- [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] - pirrolidina-l-carboxxlico Se obtiene el compuesto del ejemplo 14 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7. EM-ESI: m/z = 513 [M+H]V modelo de Cl . Ejemplo 15 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2 -fluor-etil) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxilico Se obtiene el compuesto del ejemplo 15 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 con la excepción de la etapa 4. Etapa 4 : Se disuelve el compuesto 7d (100 mg; 0.2 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) y se le añade el K2C03 (56 mg; 0.4 mmoles) . Se añaden a la mezcla reaccionante el bromuro de fluoretilo (59 mg; 0.41 mmoles) y el Ag20 (47 mg; 0.2 mmoles) . Se agita la mezcla a 80°C hasta que se constata la conversión completa en el compuesto del ejemplo 15. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se purifica por CLAR preparativa. Rendimiento: 20 mg (18.9%), EM-ESI: m/z = 501 [M+H]+, modelo de Cl . Ejemplo 16 Ester etílico del ácido (3R, 4R) -3- (4-cloro-fenilcarbamoil) -4- [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 16 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7. EM-ESI: m/z = 527 [M+H]+, modelo de Cl . Ejemplo 17 Ester propílico del ácido (3R. ,4R) -3- (4-cloro-fenilcarbamoil) -4- [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 17 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7. EM-ESI: m/z = 541 [M+H]+, modelo de Cl . Ejemplo 18 Ester isopropílico del ácido (3R, 4R) -3- (4-cloro-fenilcarbamoil) -4- [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 18 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7. EM-ESI: m/z = 541 [M+H]+, modelo de Cl . Ejemplo 19 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (pirrolidina-1- carbonil) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 19 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7. EM-ESI : m/z = 552 [M+H]+, modelo de Cl . Ejemplo 20 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3S, 4S) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 20 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 partiendo del enantiómero (3S, 4S) . EM-ESI: m/z = 533 [M+H] +, modelo de Cl . Ejemplo 21 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-sulfamoil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 21 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 con la excepción de la etapa . Etapa 4 : Se disuelve el compuesto 7d (100 mg; 0.2 mmoles) en dimetiléter del dietilenglicol (1 mi) . Se calienta la mezcla a 160 °C y se añade a la mezcla reaccionante por goteo en 5 min una solución de sulfamida (23 mg; 0.24 mmoles) en dimetiléter del dietilenglicol (1 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a 160 °C hasta que se observa la conversión total en el compuesto del ejemplo 21. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se purifica por CLAR preparativa. Rendimiento: 4 mg (3.7%), EM-ESI: m/z = 534 [M+H]+, modelo de Cl . Ejemplo 22 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2 -flúor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-formilpirrolidina-3 , 4 - dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 22 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 con la excepción de la etapa 4. Etapa 4 : Se disuelve el compuesto 7d (100 mg; 0.2 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) y se le añade la N, -diisopropil-etil-amina (30 µ?; 0.2 mmoles). Se añade a la mezcla reaccionante el formiato de 4-nitrofenilo (34 mg; 0.2 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente hasta que se observa la conversión total en el compuesto del ejemplo 22. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se purifica por CLAR preparativa. Rendimiento: 40.4 mg (41.1 %) , E -ESI: iti/z = 483 [M+H]+, modelo de Cl. Ejemplo 23 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2 , 2 , 2-trifluoretil) - pirrolidina- 3 , 4 -dicarboxí1ico Se obtiene el compuesto del ejemplo 23 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 con la excepción de la etapa 4. Etapa 4 : Se disuelve el compuesto 7d (80 mg; 0.16 mmoles) en diclorometano (2 mi) al tiempo que se le añade la N,N-diisopropil-etil-amina (60 µ?; 0.41 mmoles) . Se añade a la mezcla reaccionante el triflato de 2 , 2 , 2 -trifluoretilo (57 mg; 0.24 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente hasta que se observa la conversión completa en el compuesto del ejemplo 23. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se purifica por CLAR preparativa. Rendimiento: 10.0 mg (11.4 %) , EM-ESI: m/z = 537 [M+H]+, modelo de Cl . Ejemplo 24 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, R) - 1- (2 , 2 -difluoretil) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 24 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 con la excepción de la etapa 4. Etapa 4 : Se disuelve el compuesto 7d (100 mg; 0.2 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) al tiempo que se le añade el K2C03 (56 mg; 0.4 mmoles) . Se añade a la mezcla reaccionante el bromuro de 2, 2-difluoretilo (59 mg; 0.41 mmoles) y el Ag20 (47 mg; 0.2 mmoles) . Se agita la mezcla a 80°C hasta que se observa la conversión completa en el compuesto del ejemplo 23. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se purifica por CLAR preparativa. Rendimiento: 20 mg (18.9%), EM-ESI: m/z = 519 [M+H]+, modelo de Cl . Ejemplo 25 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2-hidroxi-etil) -pirrolidina-3 , 4 -dicarboxilico Se obtiene el compuesto del ejemplo 25 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24. EM-ESI: m/z = 500 [M+H]+, modelo de Cl . Ejemplo 26 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metilcarbamoilmetil-pirrolidina-3 , 4 -dicarboxilico Se obtiene el compuesto del ejemplo 26 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24. EM-ESI: m/z = 526 [M+H]+, modelo de Cl .
Ejemplo 27 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-isopropil-pirrolidina- 3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 27 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24 con la excepción de la etapa . Etapa 4 : Se disuelve el compuesto 7d (100 mg; 0.2 mmoles) en una mezcla 9:1 de metanol/ácido acético (2 mi). Se añade acetona (24 mg; 0,41 mmoles) a la mezcla reaccionante y se agita a 25°C durante 30 min. A continuación se añade a la mezcla el NaBH3CN (45 mg; 0.71 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante durante 18 a temperatura ambiente y se trata una vez más con acetona (24 mg; 0.41 mmoles) y NaBH3CN (45 mg; 0.71 mmoles) y se agita a 80°C durante 18 h. A continuación se concentra la mezcla a sequedad y se purifica por CLAR preparativa. Rendimiento: 3 mg (3%), EM-ESI: m/z = 497 [M+H]+, modelo de Cl . Ejemplo 28 3-{ [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} [ (1H-indol-5-il) -amida] del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 / 4-dicarboxílico Con arreglo al método general 2d) Etapa 1: éster 1-tert-butílico y 3-etilico del ácido (3R, R) -pirrolidina-1 , 3 , 4-tricarboxílico 7a La monosaponificación estereoselectiva de la mezcla racémica del compuesto Ib en el compuesto 7a y el correspondiente enantiómero S,S se describe en: R.M. Rodríguez Sarmiento, B. irz, H. Iding, Tetrahedron Asymmetry 14, 2003, 1547-1551. Etapa 2: éster 1-tert-butílico y 3-etílico del ácido (3R, R) -4- [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) - fenilcarbamoil] -pirrolidina-1 , 3 -dicarboxilico 28b Se suspende el compuesto 7a (1.85 g; 6 mmoles) en acetonitrilo (20 mi) y se añade a 25°C la N, -diisopropil-etil-amina (1.65 mi; 10 mmoles). Se añade el BOP-C1 (2.46 g; 10 mmoles) en forma de sólido y después de agitar la mezcla reaccionante a 25°C durante 30 min se le añade la 1- (4-amino-3-fluor-fenil) -lH-piridin-2-ona (1.45 g; 7 mmoles). Se agita la mezcla durante 4 d a 25°C, se concentra a sequedad y se disuelve en acetato de etilo (200 mi) . Se lava la fase orgánica con HC1 2 N (50 mi) , con una solución acuosa de Na2C03 al 10 agua y salmuera y se seca con Na2S04. Se filtra la fase orgánica y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice. Rendimiento: 1.77 g (58.1 %) , E -ESI: m/z = 472 [M-H]~. Etapa 3: clorhidrato del éster etílico del ácido (3R,4R)-4-[2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] - pirrolidina-3-carboxílico 28c Se disuelve el compuesto 28b (5.37 g; 11 mmoles) en HC1 6 N en isopropanol (42 mi) y se agita la mezcla durante 2 h a 25°C. Se concentra la mezcla a sequedad y se recristaliza el producto en bruto en éter de dietilo varias veces, obteniéndose el compuesto 28c en forma de sólido de color blanco mate. Rendimiento: 4.89 g (105.2%), EM-ESI: m/z = 374 [M+H] + . Etapa 4: éster etílico del ácido (3R, 4R) -4- [2-fluor-4- (2- oxo-2H-piridin-l-il) fenilcarbamoil] -1-metano-sulfonil- pirrolidina-3-carboxílico 28d Se suspende el compuesto 28c (3.1 g; 8 mmoles) en acetonitrilo (20 mi) al tiempo que se añade la N, N-diisopro-pil-etil-amina (3.24 mi; 19 mmoles). Se añade el cloruro de metanosulfonilo (1.3 g; 11 mmoles) y se agita la mezcla a 25 °C durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice. Rendimiento: 3.5 g (102.5 %) , EM-ESI: m/z = 450 [?-?G. Etapa 5: ácido (3R, 4R) -4- [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -1-metano-sulfonil-pirrolidina-3 -carboxílico 28e Se disuelve el compuesto 28d (3.7 g; 8 mmoles) en una mezcla 1:1 de 1 , -dioxano/agua (30 mi). Se añade a la mezcla el LiOH monohidratado (1.03 g; 25 mmoles) y logra la saponificación completa después de agitar a 25°C durante 24 h. Se concentra la mezcla a sequedad y se disuelve en acetato de etilo y se extrae el producto con una solución acuosa saturada de Na2C03. Se enfria la frase acuosa a 10°C y se acidifica con una solución de HC1 al 25% hasta pH = 1. Se extrae el producto varias veces con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con Na2S04. Después de la filtración se concentra la fase orgánica a sequedad. Rendimiento: 1.57 g (45.2 %) , EMESI: m/z = 422 [M-H] " . Etapa 6: 3- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] amida} 4- [ (lH-indol-5-il) -amida] del ácido (3R, 4R) -1-metano-sulfonil-pirrolidina-3 , 4 -dicarboxílico 28f Se suspende el compuesto 28e (100 mg; 0,236 mmoles) en 3 acetonitrilo (1 mi) y se le añade a 25°C la N,N-diisopropil-etil-amina (60 µ?; 0.354 mmoles). Se añade el BOP-C1 (90 mg; 0.354 mmoles) en forma de sólido y después de agitar a 25 °C durante 30 min se añade a la mezcla reaccionante el 5-aminoindol (34 mg; 0.286 mmoles). Se agita la mezcla durante 18 h a 25 °C, se concentra a sequedad y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice. Rendimiento: 88 mg (69.3 %) , EM-ESI: m/z = 538 [M+H] + Ejemplo 29 3-{ [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} 4- [ (4 -metoxi-fenil) -amida] del ácido (3R, 4R) - 1-metanosulfonil- pirrolidina-3, 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 29 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28. EM-ESI: m/z = 529 [M+H] + Ejemplo 30 3- [ (3-cloro-4-metoxi-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 30 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28. EM-ESI: m/z = 563 [M+H]+, modelo de Cl . Ejemplo 31 3- [ (3-fluor-4-metoxi-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 31 con arreglo a i los métodos descritos en el ejemplo 28. EM-ESI: m/z = 547 [M+H] + Ejemplo 32 3- [ (4-cloro-3-fluor-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo2H- piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metano- i sulfonil- -pirrolidina-3 , 4-dicarboxxlico Se obtiene el compuesto del ejemplo 32 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28. EM-ESI: m/z = 551 [M+H]+ modelo de Cl . Ejemplo 33 3- t (4-cloro-2-fluor-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) - 1-metano-sulfonil -pirrolidina- 3 , 4-dicarboxxlico Se obtiene el compuesto del ejemplo 33 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28. EM-ESI: m/z = 551 [M+H]+ modelo de Cl . Ejemplo 34 3- [ (2-amino-4-cloro-fenil) -amida] 4 - { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosul-fonil -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 34 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28. EM-ESI: m/z = 548 [M+H]+ modelo de Cl .
Ejemplo 35 3- [ (4-cloro-fenil) -metil-amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H- piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosul- fonil -pirrolidina-3 , 4 -dicarboxilico Se obtiene el compuesto del ejemplo 35 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28. EM-ESI: m/z = 547 [M+H]+ modelo de Cl . Ejemplo 36 3- ( [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} 4- [ (lH-indazol-5-il) -amida] del ácido (3R,4R)-1- metanosulfonil -pirrolidina-3 , 4-dicarboxxlico Se obtiene el compuesto del ejemplo 36 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28. EM-ESI : m/z = 539 [M+H] + Ejemplo 37 3- [ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosul-fonil -pirrolidina-3 , 4 -dicarboxilico Se obtiene el compuesto del ejemplo 37 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28 con la excepción de la etapa 6. Etapa 6 : Se disuelve el compuesto 28e (35 mg 0.083 mmoles) en atmósfera de argón en cloruro de tionilo (0.03 mi; 0.413 mmoles) para generar el correspondiente cloruro de ácido. Se agita la mezcla durante 30 min a 25 °C. Se disuelve la 1- amino-cloro-piridina en THF y se añade una suspensión de NaH en aceite (55%; 24 mg; 0.58 mmoles) con desprendimiento de hidrógeno. Se agita la mezcla durante 30 rain a 25°C. Se añade la correspondiente solución de cloruro de ácido a la mezcla reaccionante de la 2-amino-cloro-piridina desprotonada . Se reúnen las suspensiones, se agitan a 25°C durante 7 d. Se concentra la suspensión reaccionante a sequedad y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice. Rendimiento: 36 mg (81.5 %) , EM-ESI: m/z = 534 [M+H]+ modelo de Cl . Ejemplo 38 3- (4-cloro-bencilamida) 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin~l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 38 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28. EM-ESI : m/z = 547 [M+H] + modelo de Cl . Ejemplo 39 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (3 -metoxi-2oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Con arreglo al método general 2e) Etapa 1: éster tert-butílico y éster 3 -etílico del ácido (3R, 4R) -pirrolidina-1, 3 , 4 -tricarboxílico 7a La monosaponificación estereoselectiva de la mezcla racémica del compuesto Ib en el compuesto 7a y el correspondiente enantiómero S,S se describe en: R.M. Rodríguez Sarmiento, B. Wirz, H. Iding, Tetrahedron Asymmetry 14, 2003, 1547-1551. Etapa 2a: éster tert-butílico y éster 3 -etílico del ácido (3R, 4R) -4- (4-clorofenilcarbamoil) -pirrolidina-1, 3- dicarboxílico 39b Se suspende el compuesto 7a (1 g; 3.48 mmoles) en acetonitrilo (7 mi) y se le añade a 25°C la N, -diisopropil-etil-amina (1.22 mi; 6.96 mmoles). Se añade el B0P-C1 (1.772 g; 6.96 mmoles) en forma de sólido y después de agitar a 25 °C durante 30 min se añade la 4-cloroanilina (0.444 g; 3.48 mmoles) a la mezcla reaccionante. Se agita la mezcla durante 18 h a 25 °C, se concentra a sequedad y se disuelve el residuo en acetato de etilo (100 mi) . Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de Na2C03 (100 mi) , HC1 2 N (50 mi) , agua y salmuera y se seca con Na2S04. Se filtra la fase orgánica y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice. Rendimiento: 0.5 g (36.2 %) , EM-ESI: m/z = 395 [M-H]", modelo de Cl . Etapa 3 : clorhidrato del éster etílico del ácido clorhidrato del (3R,4R) -4- (4-cloro-fenilcarbamoil) -pirrolidina-3 - carboxílico 39c Se disuelve el compuesto 39b (1.6 g; 4.03 mmoles) en HC1 6N en isopropanol (12.5 mi) y se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se recristaliza el producto en bruto dos veces en éter de dietilo, obteniéndose un sólido de color blanco mate. Rendimiento: 1.44 g (107.2 %) , EM-ESI: m/z = 297 [M+H] + modelo de Cl . Etapa 4: éster etílico del ácido (3R, 4R) -4- (4-cloro- fenilcarbamoil) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3-carboxílico 39d Se disuelve el compuesto 39c (1.44 g; 4.32 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) al tiempo que se añade la N,N-diisopro-pil-etil-amina (2200 µ?; 12.6 mmoles). Se añade el cloruro de metanosulfonilo (990 mg; 8.4 mmoles) y se agita la mezcla a 25°C durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice. Rendimiento: 0.95 g (55. %) , EM-ESI: m/z = 375 [M+H]+, modelo de Cl . Etapa 5: ácido (3R, 4R) -4- (4-cloro-fenilcarbamoil) -1-me-tanosulfonil-pirrolidina-3 -carboxílico 39e Se disuelve el compuesto 39d (0.9 g; 2.4 mmoles) en una mezcla 1:1 de 1, 4-dioxano/agua ¦ (15 mi). Se añade el LiOH monohidratado (0.302 g; 7.2 mmoles) en forma de sólido y se agita la mezcla a 25 °C durante 18 h. Se concentra la mezcla a sequedad y se disuelve en acetato de etilo y se extrae el producto con una solución acuosa saturada de Na2C03. Se enfría la fase acuosa a 10°C y se acidifica con una solución acuosa de HC1 al 25% hasta pH = 1. Se extrae el producto varias veces con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con Na2S04. Después de la filtración se concentra la fase orgánica a sequedad. Rendimiento: 0.7 g (84.1 %) , EM-ESI: m/z = 345 [M-H] ~ , modelo de Cl . Etapa 6: 1- (4-amino-3-fluor-fenil) -3 -metoxi-lH-piridin-2-ona 39f Se obtiene el compuesto 40f del modo descrito para el compuesto le. EM-ESI: m/z = 345 [M-H]", modelo de Cl . Etapa 7: 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (3-metoxi- 2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R,4R)1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico 39g Se suspende el compuesto 39e (80 mg; 0.23 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) y se añade a 25 °C la N, -diisopropil-etil-amina (47 µ?; 0.277 mmoles). Se añade el BOP-C1 (70.5 mg; 0.277 mmoles) en forma de sólido y después de agitar a 25°C durante 30 min se añade la 1- (4-amino-3-fluor-fenil) -3-metoxi-lH-piridin-2-ona (53.9 mg; 0.23 mmoles) a la mezcla reaccionante. Se agita la mezcla durante 3 d a 25 °C, se concentra a sequedad y se purifica por CLAR preparativa. Rendimiento: 1.9 mg (1.5 %) , EM-ESI: m/z = 562 [M+H] + Ejemplo 40 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2, 6-difluor-4- (2-oxo-2H- piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -l-metanosul- fonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtienen el compuesto del ejemplo 40 y la 1- (4-ami- no-3 , 5-difluor-fenil) -3 -metoxi-lH-piridin-2-ona con arreglo a- los métodos descritos en el ejemplo 39. EM-ESI: m/ z = 550 [M+H] + Ejemplo 41 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (6-oxo-6H-piri- dazin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R,4R)-1-metanosulfonilpirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtienen el compuesto del ejemplo 41 y la 2- (4-amino-3-fluor-fenil) -2H-piridazin-3 -ona con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 39. EM-ESI: m/z = 533 [M+H] + Ejemplo 42 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2 -oxo-piperidin- 1-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4 -dicarboxílico Se obtienen el compuesto del ejemplo 42 y la 1- (4-amino-3-fluor-fenil) -piperidin-2 -ona con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 39. EM-ESI: m/z = 536 [M+H]+, modelo de Cl .
Ejemplo 43 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- [ (3-fluor-4-morfolin-4-ilfenil) - amida] del ácido (3R, ) -l-metanosulfonil-pirrolidina-3, 4- dicarboxí1ico Se obtiene el compuesto del ejemplo 43 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 39. La 3-fluor-4-- morfolin-4 -il-fenilamina es un producto comercial. EM-ESI: m/z = 525 [M+H]+, modelo de Cl . Ejemplo 44 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [3 - fluor-4 - (2-metil-imidazol-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -l-metanosulfonil-pirrolidina-3, 4-dicarboxxlico El compuesto del ejemplo 44 y la 3-fluor-4- (2-metil- imidazol-l-il) -fenilamina (CAS 209960-27-0) se obtienen con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 39. EM-ESI: m/z = 519 [M+H]+, modelo de Cl . Ejemplo 45 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- [ (3 -flúor-4- [1,2,4] triazoll-il-fenil) -hidroxi-amida] del ácido (3R, 4R) -l-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4 -dicarboxí1ico El compuesto del ejemplo 45 se obtiene con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 39. La N- (3-fluor-4- [1, 2 , 4] triazol-l-il-fonil) -hidroxilamina se obtiene con arreglo a CAS: 181997-13-7. EM-ESI: m/z = 523 [M+H]+, modelo de Cl.
Ejemplo 46 3-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} 4- [ (4- metoxi-fenil) -metil-amida] del ácido (3R,4R) -1-metanosul- fonil-pirrolidina-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 46 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28. E -ESI: m/z = 543 [M+H] + . Ejemplo 47 3- ( [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} 4 - [ (4-trifluormetoxi-fenil) -amida] del ácido (3R,4R) -1-metano-sulfonil-pirrolidina-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 47 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28. EM-ESI: m/z = 583 [M+H] + . Ejemplo 48 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 48 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 40. EM-ESI: m/z = 514 [M+H] + .
Ejemplo 49 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fludr-4- (2-oxo-2H- piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R,4R)-1- ciclopropilmetil- pirrolidina-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 49 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24. EM-ESI: m/ z = 508 [M+H] +. Ejemplo 50 3 - [ (4 -cloro- fenil) -amida] 4 - [ (3 -flúor-2 ' -metilsulfañil -bifenil-4-il) -amida] del ácido (3R, 4R) - 1 -metanosulfonil -pirrolidina-3, 4 -dicarboxxlico Se obtiene el compuesto del ejemplo 50 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 utilizando como amina el compuesto CAS 209732-08-1. EM-ESI: m/z = 562 [M+H] +. Ejemplo 51 3- [ (2 ¦ - tert-butilsulfamoil-3-fluor-bifenil-4-il) -amida] 4- [ (4-cloro-fenil) -amida] del ácido (3R,4R)-1-metanosulfonilpirrolidina-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 51 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 empleando como amina el compuesto CAS 209919-51-7. EM-ESI: m/z = 651 [M+H] +.
Ejemplo 52 3- [ (4-cloro-foiiil) -amida] 4-{ [5- (2 -metanosulfonil-fenil) - piridin-2-il] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil- pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 52 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 empleando como amina el compuesto CAS 793650-93-8. EM-ESI: m/z = 577 [ +H]+. Ejemplo 53 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4 - { [2-fluor-4- (3 -metil-2 -oxo-2H- piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosul- fonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 53 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7. EM-ESI: m/z = 547 [M+H] + . Ejemplo 54 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- [ (3-fluor-21 -metanosulfonil-bifenil-4-il) -amida] del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 54 por oxidación del compuesto del ejemplo 50. Se disuelve el compuesto del ejemplo 50 (39.53 mg; 0.07 mmoles) en acetato de etilo (2 mi) a 25°C. A esta solución se le añade lentamente el mCPBA (30.34 mg; 2.5 equivalentes) y se agita la mezcla a 25 °C durante 18 h. Purificación por CLAR prep. Rendimiento: 8.15 mg (19.6%).
EM-ESI: m/z = 594 [M+H] + . Ejemplo 55 Ester tert-butílico del ácido (3R, 4R) -3- (5 -cloro-piridin-2 - ilcarbamoil) -4- [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) - fenilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico En atmósfera de argón se disuelve la 2-cloro-5- aminopiridina (3.258 g; 25 mmoles) en tolueno (100 mi). En 10 min se añade lentamente una solución de AlMe3 en tolueno (2N, 12.8 mi). Se agita la mezcla a 25°C durante 1 h. Se añade el compuesto 28b (10 g, 21 mmoles) en una porción y se calienta la mezcla reaccionante a ebullición con reflujo durante 2 h. Se enfría la suspensión amarilla resultante a 25 °C y se diluye con THF (35 mi) . Para la hidrólisis se añade ácido acético (4.8 mi) y se agita la suspensión durante 18 h. Se separa por filtración el precipitado formado, se lava con tolueno y TBME y se seca con vacío. Rendimiento: 8.46 g (72%). EM-ESI: m/z = 556 [M+H]+. Ejemplo 56 3- t (5-cloro-piridin~2-il) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, R) -1-etanosul-fonil-pirrolidina-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 56 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 a partir del compuesto del ejemplo 55. EM-ESI : m/z = 547 [M+H]+.
Ejemplo 57 3- [ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H- piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, R) -1- (2, 2-di- fluoretil . ) -pirrolidina-3 , 4 -dicarboxilico Se obtiene el compuesto del ejemplo 57 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24 con la excepción de la etapa 3 y la etapa 4 : Etapa 3: 3- [ (5-cloropiridin-2-il) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2- oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R,4R)- pirrolidina-3 , 4-dicarboxilico (compuesto 57a) Se suspende el compuesto del ejemplo 55 (8.4 g; 15 mmoles) en dioxano (50 mi) y se le añade HC1 4N en dioxano (50 mi) . Después de agitar a 25 °C durante 50 min se da por finalizada la eliminación del grupo Boc . Se diluye la mezcla THF y se neutraliza con una solución acuosa de Na2C03. Se extrae varias veces la base libre 3 - [ (5-cloropiridin-2-il) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxilico con una mezcla 1:1 en volumen de THF/diclorometano . Se lava la fase orgánica una solución acuosa saturada de NaCl, se seca con Na2S04 y se concentra a sequedad, obteniéndose 4.1 g (59.5 %) del compuesto 57a. EM-ESI: m/z = 455 [M+H]+. Etapa 4: 3- [ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4- { [2-fluor4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1 (2 , 2-difluoretil) -pirrolidina-3 , 4 -dicarboxilico Se disuelve el compuesto 57a (0.41 g; 0.9 mmoles) en diclorometano (4 mi) y se añade DIEA (0.233 mi) . A esta mezcla se le añade en una porción una mezcla de trifluor- metanosulfonato de 2 , 2-difluor-etilo (0.338 mg; 1.6 mmoles), disuelto en 1 mi diclorometano. Se agita la mezcla a 25°C durante 72 h. Después se lava la fase orgánica con acetato amónico acuosa y una solución de NaCl, se seca con Na2S04 y concentra a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de Si02. Rendimiento: 0.299 g (63.8 %) . EM-ESI: m/z = 519 [M+H] + . Ejemplo 58 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [4- (1, 1-dioxo- [1,2] tiazinan-2-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 58 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 empleando como amina el compuesto CAS 37441-49-9. EM-ESI: m/z = 555 [M+H]+. Ejemplo 59 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [4- (1, l-dioxo-isotiazolidin-2-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 59 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 empleando como amina el compuesto CAS 90556-91-5. EM-ESI: m/z = 541 [M+H] + .
Ejemplo 60 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-metil-4- (2-oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4 -dicarboxilico Se obtiene el compuesto del ejemplo 60 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 empleando como amina la 1- (4-amino-3-metil-fenil) -lH-piridin-2-ona. EM-ESI: m/z = 529 [M+H] + . Ejemplo 61 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -amida} del ácido (3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4 -dicarboxilico Se obtiene el compuesto del ejemplo 61 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 empleando el compuesto CAS 742073-22-9. EM-ESI: m/z = 539 [M+H] + . Ejemplo 62 3- [ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-isopropil-pirrolidina-3 , 4 -dicarboxilico Se obtiene el compuesto del ejemplo 62 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 27. EM-ESI: m/z = 498 [M+H] + .
Ejemplo 63 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (4-fluor-bencil) - pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 63 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 27. EM-ESI: m/z = 563 [M+H] + . Ejemplo 64 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- [ (2-oxo-2H- [1, 31 ] bipiridinil-61 -il) -amida] del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3, 4-dicarboxilico Se obtiene el compuesto del ejemplo 64 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 empleando como amina el compuesto CAS 536747-63-4. EM-ESI: m/z = 516 [M+H]+. Ejemplo 65 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R,4R) -l-piridin-2-ilmetil-pirro1idina-3 , 4 -dicarboxí1ico Se obtiene el compuesto del ejemplo 65 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 27. EM-ESI: m/z = 546 [M+H] + ." Ejemplo 66 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -l-piridin-3-ilmetil- pirrolidina-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 66 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 27. EM-ESI: m/z = 546 [M+H] +. Ejemplo 67 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2 -flúor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -l-piridin-4-ilmetil-pirrolidina-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 67 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 27. EM-ESI: m/z = 546 [M+H] + . Ejemplo 68 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2 -fl or-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il 1 ) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2 -metoxi-etil) -1-pirrolidina-3 , 4 -dicarboxí1ico Se obtiene el compuesto del ejemplo 68 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24. EM-ESI: m/z = 513 [M+H] + .
Ejemplo 69 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2-fluor-l-metiletil) - pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 69 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 27. EM-ESI: m/z = 515 [M+H] + . Ejemplo 70 Ester metílico del ácido 3 - { (3R, 4R) -3 - (4 -cloro- fenilcarbamoil) -4- [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin- 1-il) -fenilcarbamoil] -pirrolidin- 1-il} -propiónico Se obtiene el compuesto del ejemplo 70 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24. EM-ESI: m/z = 541 [M+H] + . Ejemplo 71 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (3-fluor-oxetan3 -ilmetil) -pirrolidina-3/ 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 71 con arreglo a 3 los métodos descritos en el ejemplo 24 empleando como agente alquilante el 3-bromometil-3-fluor-oxetano (compuesto 71 e) . EM-ESI: m/z = 543 [M+H] + .
Síntesis del 3-bromometil-3-fluor-oxetano : a) 3-benciloxi-2-metileno-l-propanol 71a: Se mantienen en ebullición a reflujo durante 24 h el 2- metileno-propano-1, 3-diol (2.2 g; 24.96 mmoles) y el óxido de dibutil-estaño (6.85 g; 27.96 mmoles) en una mezcla 10:1 de cloroformo/metanol (100 mi) hasta obtener una solución transparente. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el derivado estannoxano en forma de sólido blanco. Se añade el fluoruro de cesio (7.25 g; 47.7 mmoles) y se seca la mezcla con alto vacio. A esta mezcla reaccionante se le añaden la DMF (20 mi) y el bromuro de bencilo (3.27 mi; 27.5 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 24 h. A continuación se calienta la mezcla reaccionante a 50 °C durante 1 h. Se enfria la mezcla a 25°C y se diluye con acetato de etilo (100 mi) y agua (2 mi) . Se agita vigorosamente la mezcla reaccionante durante 30 min. y después se filtra a través de un lecho de Celite para recuperar el óxido de dibutil-estaño. Se lava el líquido filtrado con agua y después con salmuera, se seca con Na2S04 y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo al 20 % en hexano, de este modo se obtienen 2.6 g (60%) del compuesto 71a) en forma de aceite. MN-H1 (CDC13) : d 7.36 - 7.28 (m, 5H) , 5.20 (s, 1H) , > 5.15 (s, 1H) , 4.51 (S, 2H) , 4.19 (s, 2H) , 4.10 (s, 2H) . b) 3-bromo-2-fluor-2- (benciloximetil) ropan-l-ol 71b: Se trata en porciones a -10°C una solución de 71a) (3.9 g; 21.91 mmoles) y un complejo de trietilamina-3HF (5.29 g; 5.35 mi; 32.86 mmoles) en diclorometano (100 mi) con NBS (4.28 g; 24.1 mmoles) y se agita durante 17 h. A continuación se vierte la mezcla sobre agua-hielo (100 mi) y se neutraliza con una solución acuosa de amoníaco al 25%. Se separa la fase orgánica, se lava con HC1 0.1 N, después con una solución acuosa de NaHC03 al 5 %, se seca y se concentra a sequedad. Se purifica el material en bruto por cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo al 15 % en hexano) obteniéndose 2.54 g (42%) de 71b. RM -H1 (CDC13) : d 7.37 - 7.30 (m, 5H) , 4.58 (s, 2H) , 3.89 - 3.63 (m, 6H) . CG-EM: 276 (M+) . c) 3-fluor~3~ (benciloximetil) oxetano 71c: Se mantiene en ebullición a reflujo durante 72 h una mezcla de 71b (10 g; 36.10 mmoles) y carbonato potásico (29.9 g; 216.9 mmoles)) en acetonitrilo seco (200 mi). A continuación se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca con Na2S04 y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice (acetato de etilo al 10 % en hexano), obteniéndose 2.12 g (30%) de 71c. RMN-H1 (CDCI3) : d 7.38 - 7.30 (m, 5H) , 4.77 (dd, 2H) , 4.58 (dd, 2H) , 3.81 (s, 1H) , 3.76 (s, 1H) , GC- S: 196 ( +) . d) 3 -fluor-3 - (hidroximetil) oxetano 71 d: En atmósfera de hidrógeno (40 psi) se agita durante 24 h una solución del 71c (1.1 g; 5.61 mmoles) en EtOH (10 mi) que contiene Pd/C (200 mg, del 10%) y ácido acético (1 mi) . Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose el compuesto 71d (410 mg; 70%) . RMN-H1 (CDC13) : d 4.77 (dd, 2H) , 4.57 (dd, 2H) , 3.98 (s, 1H) , 3.93 (s, 1H) . e) 3 -bromometil-3 -fluor-oxetano 71e: A una solución agitada del compuesto 71d (500 mg; 4.72 mmoles) y CBr4 (1.95 g; 5.89 mmoles) en diclorometano (7 mi) se le añade en porciones a 0°C la trifenilfosfina (1.85 g; 7.07 mmoles) . Una vez finalizada la adición se agita la mezcla reaccionante durante 2 h más, se diluye con pentano y se lava con una solución acuosa de NaHC03 al 5 % y salmuera y se seca con Na2S04. Se elimina el disolvente a presión atmosférica, obteniéndose el compuesto 71e (406 mg, 51%) . RMN-H1 (CDCI3) : d 4.79 (dd, 2H) , 4.56 (dd, 2H) , 3.78 (s, 1H) , 3.73 (s, 1H) .
Ejemplo 72 Ester etílico del ácido 2-{ (3R,4R) -3- (4-cloro-fenilcarbamoil) -4- [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin- 1-il) - fenilcarbamoil] -pirrolidin-l-ilmetil}ciclopropanocarboxxlico Se obtiene el compuesto del ejemplo 72 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24. EM-ESI: m/z = 581 [M+H] + . Ejemplo 73 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fl or-4- (2-oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) - 1-tiofen-2 -ilmetil-pirrolidiina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 73 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 27. EM-ESI: m/z = 551 [M+H] + Ejemplo 74 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4 - { [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -l-tiofen-3-ilmetil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 74 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 27. EM-ESI: m/z = 551 [M+H] +. Ejemplo 75 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-cianometil-pirro-lidina-3, 4 -dicarboxxlico Se obtiene el compuesto del ejemplo 75 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24. EM-ESI: m/z = 494 [M+H] + .
Ejemplo 76 3- [ (4-cloro-fenil) -metil -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H- piridin-l-il) -fenil] -metil-amida} del ácido (3R, R) -lmetil- pirrolidina-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 76 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24. EM-ESI: m/z = 494 [M+H] + . Ejemplo 77 5 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin- 1-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2-tetrazol-l-il- acetil) -pirrolidina-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 77 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 13. EM-ESI: m/z = 565 [M+H] + . Ejemplo 78 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2-lH-tetrazol-5-il-acetil) -pirrolidina-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 78 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 13. EM-ESI: m/z = 565 [M+H]+. Ejemplo 79 3- [ (6-cloro-piridazin-3-il) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2, 2 -difluor-etil) -pirrolidina-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 79 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 57. EM-ESI: m/z = 521 [M+H] + . Ejemplo 80 3- [ (5-cloro-pirimidin-2-il) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2oxo-2H- piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2 , 2difluor- etil) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 80 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 57. EM-ESI: m/z = 521 [M+H] + . Ejemplo 81 3- [ (5-cloro-tiofen-2-il) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2 , 2 -di- fluor-etil) -pirrolidina-3 , 4 -dicarboxxlico Se obtiene el compuesto del ejemplo 81 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 57. EM-ESI: m/z = 525 [M+H] + . Ejemplo 82 3- [ (4 -cloro-fenil) -amida] 4-{ [4- (3-oxo-morfolin-4-il) fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxí1ico Se obtiene el compuesto del ejemplo 82 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 empleando como amina el compuesto CAS 438056-69-0. EM-ESI: m/z = 521 [M+H] +. Ejemplo 83 Ester metílico del ácido (3R, 4R) -3- (5 -cloro-piridin-2 - ilcarbamoil) -4- [2-£luor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) - fenilcarbamoil] -pirrolidina-1-carboxílico Se obtiene el compuesto del ejemplo 83 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 57 y 14. EM-ESI: m/z = 514 [M+H] + .
Ejemplo 84 3- [ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo2H- piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-trifluor- metil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxxlico Se obtiene el compuesto del ejemplo 84 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 57. EM-ESI : m/z = 524 [M+H] + . Ejemplo 85 3- [ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2 , 2 , 2 -trifluor-etil) -pirrolidina-3 , 4 -dicarboxxlico Se obtiene el compuesto del ejemplo 85 con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 57. EM-ESI: m/z = 538 [M+H] + .
Ejemplo A Pueden fabricarse tabletas recubiertas por una película, que contengan los ingredientes siguientes, por un método convencional : Ingredientes por tableta núcleo : compuesto de la fórmula (I) 10. , 0 mg 200 .0 mg celulosa microcristalina 23. 5 mg 43 .5 mg lactosa hidratada 60. 0 mg 70 .0 mg polivinilpirrolidona K30 12. 5 mg 15 , .0 mg almidón-glicolato sódico 12. 5 mg 17. .0 mg estearato magnésico 1. 5 mg 4 , .5 mg (peso del núcleo)" 120. 0 mg 350. , 0 mg cubierta de tipo película: hidroxipropilmetilcelulosa 3. 5 mg 7. , 0 mg polietilenglicol 6000 0. 8 mg 1. 6 mg talco 1. 3 mg 2. , 6 mg óxido de hierro (amarillo) 0 .8 mg 1. í > mg dióxido de titanio 0 .8 mg l.io mg Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con la celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se aplica sobre los núcleos una capa de laca compuesta por una solución/ suspensión acuosa de los ingredientes recién mencionados para dicha película.
Ejemplo B Se pueden fabricar cápsulas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional: Ingredientes por cápsula compuesto de la fórmula (I) 25.0 mg lactosa 150.0 mg almidón de maíz 20.0 mg talco 5.0 mg Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en las cápsulas del tamaño 2. Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente : compuesto de la fórmula (I) 3.0 mg polietilenglicol 400 150.0 mg ácido acético hasta pH 5.0 agua para soluciones inyectables hasta 1.0 mi Se disuelve el principio activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte) . Se ajusta el pH a 5.0 por adición de ácido acético. Se ajusta el volumen a 1.0 mi por adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la solución,- se envasa en viales empleando un utillaje idóneo y se esteriliza.
Ejemplo D Pueden fabricarse cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional : Contenido de la cápsula compuesto de la fórmula (I) 5.0 mg cera amarilla 8.0 mg aceite de soja hidrogenado 8.0 mg aceites vegetales parcialm. hidrogenados 34.0 mg aceite de soja 110.0 mg peso del contenido de la cápsula 165.0 mg cápsula de gelatina gelatina 75.0 mg glicerina del 85 % 32.0 mg arion 83 8.0 mg (materia seca) dióxido de titanio 0.4 mg óxido de hierro amarillo 1.1 mg Se disuelve el principio activo en una mezcla fundida calienta de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda que llevan el contenido en su interior se tratan con arreglo a los procedimientos habituales .
Ejemplo E Pueden fabricarse bolsitas que contengan los ingredien- tes siguientes por un método convencional : compuesto de la fórmula (I) 50 .0 mg lactosa, polvo fino 1015 .0 mg celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400 .0 mg carboximetilcelulosa sádica 14 .0 mg polivinilpirrolidona K 30 10 .0 mg estearato magnésico 10 .0 mg aditivos de tipo aroma 1 .0 mg Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos de tipo aroma y se envasa en bolsitas .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque hidrógeno, C1-7alquilo, C3-i0cicloalquilo, i0cicloalquilo-Ci-7alquilo, fluoroCi_7-alquilo, hidroxi-C 7alquilo, CN-Ci_7alquilo, hidroxi sustituido por fluoro-Ci. alquilo, C2-7alquinilo, R10C(O)-, R10OC(O)-, N (R1:LR12) C (O) R10OC(O) -Ci-7alquilo, N (R11, R12) C (O) -Ci_7alquilo, R10~SO2, R10-SO C1-7alquilo, N (R11, R12) -S02 , N (R11, R12) -S02 , -Ci-7alquilo, aril-C 7alquilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-7alquilo, Ci-7alcoxi-C 7alquilo, Ci.7alcoxicarbonil-C3-10cicloalquilo-Ci-7alquilo heterociclil-C1-7alquilo ; es hidrógeno o Ci_7alquilo R3 es arilo, aril-Ci_7alquilo, heteroarilo o heteroaril-Ci_ 7alquilo; R4 es hidrógeno, Ci-7alquilo o hidroxi; R5, R6, R7 y R8 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, C1-7alquilo, .Cx^alcoxi, flúor-Ci-7alquilo, flúor-Ci-7alquiloxi o CN; R9 es arilo, heterociclilo, heteroarilo o heterociclilo- C(O) -; R10 es hidrógeno, Ci_7alquilo, C3-i0cicloalquilo, C3-10cicloal- guil-Ci-7alguilo, hidroxi-Ci_7alquilo, flúor-Ci_7alquilo, Cx_ 7alquilo-S02-Ci_7alquilo, arilo, aril-C1-7alquilo, heteroarilo, heteroaril-Ci-7alquilo o heterociclilo; R11 y R12 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, C^alquilo, hidroxi-Ci_7alquilo, fluor- Ci-7alquilo, C3-i0cicloalguilo, C3.aocicloalquil-alquiloC1-7, arilo, aril-Ci_7alquilo, heteroarilo y heteroaril-Ci-7alquilo; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por el piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo o azetidinilo, dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido por Cx_ 7alquilo, halógeno o hidroxi; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde el término "arilo" se refiere al grupo fenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alguenilo C2-7, alquinilo C2_7, dioxo- alquileno Ci_7, halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo Ci_7) , N(alquilo C1,7)2, aminocarbonilo, carboxi, N02, alcoxi Ci_ 7, tio-alcoxi ¾-7 , (alquilo C -7) -sufonilo, aminosulfonilo, (alquil Cx-v) -carbonilo, (alquil Ci_7) -carboniloxi , (alcoxi Cx- 7) -carbonilo, (alquil Ci_7) -carbonil-NH, fluor-alquilo Ci-7, fluor-alcoxi Ci_7, (alcoxi Ci_7) -carbonil-alcoxi Ci_7, carboxi- alcoxi Ci-v, carbamoil-alcoxi Ci_7, hidroxi-alcoxi Ci-7, NH2-aícoxi C1-7, N(H, alquil Ci_7) -alcoxi CX-7, N (alquil Ci_7)2- alcoxi C1-7, benciloxi-alcoxi Ci_7/ amino-sulfonilo sustituido por mono- o di- (alquilo Ci_7) y alquilo Ci_7 que puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo Cx-7) o N (alquilo Ci_7)2 el término "heterociclilo" denota heterociclos monocíclicos no aromáticos, que tienen de 4 a 6 miembros en el anillo, que comprenden 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno, azufre, -SO- y -S02-, y un grupo heterocíclico puede tener un modelo de sustitución ya descrito con ocasión del término "arilo", y uno o dos átomos de carbono que son miembros del anillo heterocíclico pueden sustituirse por un grupo carbonilo; el término "heteroarilo" significa un anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, o a un anillo bicílico de 9 ó 10 miembros, que puede tener 1, 2, 3 ó 4 átomos elegidos entre- nitrógeno, oxígeno y azufre, y un grupo heteroarilo puede tener un modelo de sustitución ya descrito con ocasión del término "arilo", y uno o dos átomos de carbono que son miembros del anillo heteroarilo pueden sustituirse por un grupo carbonilo; el término "amino monosustituido por alquilo Ci_7" y "amino di- sustituido por alquilo Ci_7" significa -NHR y -NRR1 , respectivamente, en los que R y R1 con independencia entre sí son alquilo Ci_7. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno, alquilo QL_7, cicloalquilo C3-i0, (cicloalquil C3-10) -alquilo Ca_7, fluor-alquilo Ci_7, hidroxi-alquilo Ci_7/ CN- alquilo Ci-7, fluor-alquilo CX-7 alquilo sustituido por hidroxi, alquinilo C2-7, R10C(O)-, R10OC(O)-, N(RX1, R12)C(0)-, R10OC(O)-alquilo ¾_7, N (R11, R12) C (O) -alquilo ¾.7, R10-SO2, R10-SO2-alquilo ¾_7 N (R11, R12)-S02 , N (R11, R12) -S02-alquilo ¾_7, aril-alquilo Ci_7, heteroarilo o heteroaril-alquilo Ci_7; R10 es hidrógeno, alquilo Ci_7/ cicloalquilo C3-10/ (cicloalquil C3-i0) -alquilo Ci_7( hidroxi-alquilo Ci_7í fluor-alquilo Ci_7, (alquil Ci_7) -S02-alquilo Ci_7, arilo, aril-alquilo Ci_7/ heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-7; y el término "arilo" se refiere al grupo fenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquenilo C2_7, alquinilo C2.7, dioxo- alquileno Ci-7/ halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo Cx-7) , N(alquilo Ci_7)2, aminocarbonilo, carboxi, N02/ alcoxi Cx- 7/ tio-alcoxi Ci-7< (alquilo Ci_7) -sufonilo, aminosulfonilo, (alquil Ci-7) -carbonilo, (alquil C1-7) -carboniloxi , (alcoxi Ci- 7) -carbonilo, (alquil Cx_7) -carbonil-NH, fluor-alquilo Ci_7, fluor-alcoxi Ci-7, (alcóxi Ci_7) -carbonil -alcoxi -?-? , carboxi- alcoxi Ci-7, carbamoil-alcoxi Ci_7, hidroxi -alcoxi 0?-7, H2-alcoxi Q- -? , N(H, alquil Ci-7) -alcoxi Ci-7, N(alquil Ci_7) 2-alcoxi Ci-7, benciloxi-alcoxi Cx.7 y alquilo C1-7 que puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo QL-7) o N (alquilo Ci-7)2; el término "heterociclilo" denota heterociclos monociclicos no aromáticos, que tienen de 4 a 6 miembros en el anillo, que comprenden 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxigeno y azufre, y un grupo heterocíclico puede tener un modelo de sustitución ya descrito con ocasión del término "arilo" ; el término "heteroarilo" significa un anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, o a un anillo bicllico de 9 ó 10 miembros, que puede tener 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y un grupo heteroarilo puede tener un modelo de sustitución ya descrito con ocasión del término "arilo" . 3. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque comprenden .la fórmula (la) en donde R1, R2, R3, R4, R5 , R7, R8 , R9 y X tienen los significados definidos en la reivindicación 1 o 2, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . . Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R1 es hidrógeno, alquilo Ci_7, fluor-alquilo Ci_7, hidroxi-alquilo Ca_ 7, CN-alquilo C1-7, HC(O)-, alquilo ^-CiO) - , alcoxi Cx.7-C(O)-, alcoxi Ci.v-C (O) -alquilo Ci_7, NH2-C (O) -alquilo ¾_7, (alquilo C1-7) -NH-C (O) -alquilo Ci_7, NH2-S02, alquilo ¾-7-S02, fluor-alquilo C1-7-S02, N (alquilo d-7)2-S02 o pirrolidino-C(O) -. 5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, caracterizados porque R1 es alquilo Cx-? , fluor-alquilo Ci-7, alquilo Ci_7-S02, fluor-alquilo Ci_7-S02, N(alquilo C1-7)2-S02, alcoxi Q.n-Q. 0) - o HC(O)-. 6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, caracterizados porque R1 es 2,2- difluor-etilo, etanosulfonilo, metanosulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, 2 , 2 , 2-trifluor- etilsulfonilo, isopropilo, N(CH3)2-S02, etoxicarbonilo o formilo . 7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, caracterizados porque R2 es hidrógeno . 8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, caracterizados porque R3 es fenilo opcionalmente sustituido por 1 - 3 sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, NH2, alcoxi Ci_7 y flúor-alcoxi Ci-7 o R3 es bencilo opcionalmente sustituido por halógeno o R3 es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno o R3 es indolilo. 9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, caracterizados porque R3 es fenilo sustituido por halógeno o R3 es piridinilo sustituido por halógeno . 10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, caracterizados porque R3 es 4 -cloro-fenilo o 5-cloropiridin-2-ilo . 11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10, caracterizados porque R4 es hidrógeno . 12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11, caracterizados porque X es C-Rs y Re tiene los significados definidos en la reivindicación 1. 13. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12, caracterizados porque X es C-Re y R5, R6, R7 y R8 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno y halógeno. 1 . Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, caracterizados porque X es C-R6, R6 es halógeno, R5, R7 y R8 son hidrógeno. 15. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 14, caracterizados porque X es C-R5, R6 es flúor, R5, R7 y R8 son hidrógeno. 16. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15, caracterizados porque R9 es arilo, heterociclilo o heteroarilo. 17. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 16, caracterizados porque R9 es heteroarilo . 18. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 17, caracterizados porque R9 se elige entre el grupo formado por furilo, piridilo, piridazinilo, oxo-piridazinilo, pirimidinilo, 2-oxo-piridinilo, 2-oxo-pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, iraidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1, 2 , 3 -tiadiazolilo, benzoimidazolilo, indolilo e indazolilo. 19. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 18, caracterizados porque R9 es 2-oxo- 2H-piridin-l-ilo . 20. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 19, caracterizados porque se eligen entre el grupo formado por 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l~ il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2 , 2-difluor-etil) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxilico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, R) -1-sulfamoil-pirrolidina-3 , -dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l--il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-sulfamoil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxilico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l--il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-etanosulfonil-pirroli-dina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, R) -l-metanosulfonil-pirro lidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -l-metanosulfonil-pirro lidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2~oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-isopropil-pirrolidina 3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-pi-ridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, R) -l-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ ( -cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metilcarbamoilmetil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, éster metílico del ácido (3R, 4R) -3 - ( -cloro-fenilcarbamoil) - 4- [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico, 3 - [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo~2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, R) -1- (2-hidroxi-etil) -pi-rrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo~2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido trans- (3RS , 4RS) -l-metanosulfonil- pirrolidina-3 , -dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (3-metoxi-2-oxo-2H piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, R) -1-metanosulfo nil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [4- (3-metoxi-2-oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -l-acetil-pirrolidina-3 , 4 dicarboxllico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido trans- (3RS , 4RS) -1-cianometil-pi rrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido trans- (3RS, 4RS) -1-carbamoilmetil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- {-[2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido trans- (3RS , 4RS) -1- (3 , 3 , 3 -tri- fluor-propil) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-formil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-3-fluor-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-pi-ridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-2-fluor-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-pi-ridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, éster etílico del ácido trans- (3RS, 4RS) - {3- (4-cloro fenilcarbamoil) -4- [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) - fenilcarbamoil] -pirrolidin-l-il} -acético, 3- [ (3-fluor-4-metoxi-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, R) -1-metanosulfo nil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3-{[2-fluor 4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] amida} 4-[(lH indol-5-il) -amida] del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pi rrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (2-amino-4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, R) -1-metanosulfo nil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxilico, 3- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} 4- [ (4 metoxi-fenil) -amida] del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- [ (3-fluor-4-morfolin-4-il-fenil) amida] del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3S , 4S) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (3-cloro-4-metoxi-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, R) -1-metanosulfo-nil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -metil-amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H- piridin-1-il) -fenil] -amida} del ácido (3R,4R)-1 metanosulfonilpirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} 4- [ (1H indazol-5-il) -amida] del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pi rrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- [ (3-fluor-4- [1,2,4] triazol-l-il fenil) -hidroxi-amida] del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pi rrolidina-3 , -dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [3-fluor-4- (2-metil-imidazol-l il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirro lidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- [ (3-fluor-21 -metilsulfanil-bife nil-4-il) -amida] del ácido (3R, 4R) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} 4- [ (4-me-toxi-fenil) -metil-amida] del ácido (3R, R) -1-metanosulfonilpirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- (4-cloro-bencilamida) 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-lil) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirro-lidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} 4- [ (4-trifluormetoxi-fenil) -amida] del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfo-nil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (propano-2 -sulfonil) - pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2 , 2 , 2-trifluor-etano sulfonil) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2 -oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-dimetilsulfamoil-pirro lidina-3 , 4-dicarboxílico, éster etílico del ácido (3R, R) -3- (4-cloro-fenilcarbamoil) -4 [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico, éster propílico del ácido (3R, 4R) -3- (4-cloro-fenilcarbamoil) 4- [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (pirrolidina-l-carbo nil) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2 , 6-difluor-4- (2-oxo-2H-piri din-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- ( 6-oxo- 6H-piridazin-1-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirro-lidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-piperidin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirro-lidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} , del ácido (3R, 4R) -1-propanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, y 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, R) -1- (2-fluor-etil) -pirro- lidina-3 , 4-dicarboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 21. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizados porque se eligen de un grupo que consiste de: 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2 , 2 -difluor-etil) -pi-rrolidina-3 , 4 -dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2~oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-etanosulfonil-pirrolidina-3 , 4 -dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosulfonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-isopropil-pirrolidina-3 , -dicarboxílico, 3- [ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-metanosul-fonil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido (3R, R) -1-formil-pirrolidina-3 , 4 dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (propano-2-sulfonil) pirrolidina-3 , -dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2 , 2 , 2-trifluor-etano sulfonil) -pirrolidina-3 , -dicarboxílico, 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l- il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-dimetilsulfamoil-pirro- lidina-3 , -dicarboxílico, éster etílico del ácido (3R, 4R) -3- (4-cloro-fenilcarbamoil) -4- [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico, y 3- [ (4-cloro-fenil) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l~ il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-propanosulfonil-pirrolidina-3 , 4 -dicarboxílico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 22. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 19, caracterizados porque es 3- [ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4- { [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1- (2 , 2-difluoroetxl) -pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico . 23. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizados porque es 3- [ (5-cloro-piridin-2-il) -amida] 4-{ [2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -amida} del ácido (3R, 4R) -1-isopropil-pirrolidina-3 , 4-dicarboxílico . 24. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 23, caracterizado porque consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) on un compuesto LG-R1 o hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) on un compuesto NHR2R3 o hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (¡V) con un compuesto de la fórmula (V) en las que R1, R2, R3, R4 , R5, R7, R8, R9 y X tienen los significados definidos en las reivindicaciones 1 - 23 y LG es un grupo saliente . 25. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 23, caracterizado porque consiste en: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) o (VIII) on un compuesto de la fórmula (VII) o (V), respectivamente: en las que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 y X tienen los significados definidos en las reivindicaciones 1 - 23, LG es un grupo saliente y R es alquilo Ci_7, cicloalquilo C3.10 o (cicloalquil C3-i0) -alquilo Ci_7. 26. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 23, caracterizados porque se obtienen de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 y 25. 27. Compuestos de conformidad con la fórmula (II), (III) o (IV) caracterizados porque R1, R2, R3, R4, R5, R7, Rs, R3 y X tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 23. 28. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 23 y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables . 29. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 23, caracterizados porque ser para ser utilizados como sustancias activas terapéuticas. 30. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 23, caracterizados porque ser para el uso de sustancias activas terapéuticas destinadas al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con el factor de coagulación Xa . 31. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 23 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades asociadas con el factor de coagulación Xa. 32. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 23 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trastornos trombóticos, trombosis arterial, trombosis venosa, trombosis de venas profundas, enfermedad oclusiva de arterias periféricas, angina de pecho inestable, infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria, embolia pulmonar, apoplejía debida a la fibrilación atrial, enfermedades inflamatorias, arteriosclerosis, taponamiento vascular agudo asociado a una terapia trotnbolítica o restenosis, y/o tumores.
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