MXPA04009780A - Piridinas, piridazinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas, sustituidas por aminocarbonilo que tienen actividad anti-angiogenica. - Google Patents

Piridinas, piridazinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas, sustituidas por aminocarbonilo que tienen actividad anti-angiogenica.

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Abstract

Los compuestos que tienen la formula (I):(ver formula I),son inhibidores de angiogenesis. Tambien estan descritas composiciones que contienen los compuestos, metodos para preparar los compuestos y metodos de tratamiento que usan los compuestos. A esta seleccionado del grupo que consiste de piridina, N-oxido de piridina, piridazina, pirimidina, pirazina y triazina; R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al que estan fijados, forman un anillo de cinco a ocho miembros que contiene de cero a dos heteroatomos adicionales, seleccionados del grupo que consiste de nitrogeno, oxigeno y azufre; donde el anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo no sustituido, amino, aminocarbonilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, wilalquilo, carboxi, formilo, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialcoxialquilo, hidroxialquilo y espiroheterociclo; R3, en cada ocurrencia, esta seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo no sustituido, alquilsulfanilo, amino, aminocarbonilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ciano, cianoalquilo, cianoalquilo (cicloalquil)alquilo, halo, haloalquilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo y nitro, X esta seleccionado del grupo que consiste de O, S y CH2, y m es 0 a 4.

Description

PIRIDINAS, PIRIDAZINAS, PIRIMIDINAS, PIRAZINAS Y TRIAZINAS SUSTITUIDAS POR AMINOC ARBONILO QUE TIENEN ACTIVIDAD ANTI-ANGIOGÉNICA CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con nuevos compuestos que poseen una actividad útil para el tratamiento de afecciones debidas o exacerbadas por una angiogénesis, con composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, con métodos de tratamiento usando los compuestos, con métodos de inhibición de la angiogénesis y con métodos de tratamiento del cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La angiogénesis es el proceso fundamental por el cual se forman nuevos vasos sanguíneos y es esencial para numerosas actividades normales en el cuerpo (tal como reproducción, desarrollo y reparación de lesiones). Aunque el proceso aún no está completamente entendido, se cree que comprende una interacción compleja de moléculas que por un lado estimulan y por el otro inhiben el crecimiento de células endoteliales, las células primarias de los vasos capilares. Bajo condiciones normales, estas moléculas parecen mantener la microvasculatura en un estado quiescente (es decir, sin crecimiento capilar) durante períodos de tiempo prolongados que pueden durar semanas o, en algunos casos, décadas. Sin embargo, cuando fuera necesario, tal como durante la reparación de lesiones, estas mismas células pueden sufrir una rápida proliferación y renovación en tan poco como cinco días. Si bien la angiogénesis es un proceso altamente regulado bajo condiciones normales, varias enfermedades (caracterizadas como "enfermedades angiogénicas") están dirigidas por una angiogénesis no regulada persistente. En otras palabras, la angiogénesis no regulada puede, ya sea, causar directamente una enfermedad particular o exacerbar una afección patológica existente. Por ejemplo, se ha demostrado que el crecimiento y la metástasis de tumores sólidos son dependientes de la angiogénesis. Sobre la base de estos hallazgos, existe la necesidad continua de compuestos que demuestren actividad anti-angiogénica debido a su utilidad potencial en el tratamiento de diversas enfermedades, tal como el cáncer.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En su modalidad principal la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde A se selecciona del grupo que consiste de piridina, óxido de piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, y triazina; R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de cinco a ocho miembros que contiene un adicional de cero y dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre; donde el anillo puede ser opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo no sustituido, amino, aminocarbonilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, carboxi , formilo, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi , hidroxialcoxialquilo, hidroxialquilo, y espiroheterociclo; R3 en cada caso se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de alq uenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo no sustituido, alquilsulfanilo, amino, aminocarbonilo, arilo, arilalquilo, ariloxi , ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, halo, haloalq uilo, heterociclo, hidroxi , hidroxialq uilo, y nitro; X se selecciona del grupo que consiste de O, S, y CH2; y m es 0-4. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (I) en donde A se selecciona del grupo que consiste de piridazina, pirimidina, y pirazina, y X es O. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (I ) en donde A es N-óxido piridina y X es O. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridina y X es O. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde R , R2, R3, y m son según se describen previamente. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (III) (lil), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, y m son según se describen previamente. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde R1, R2, R3, y m son según se describen previamente. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridina, X es O, y R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de diazepanilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridina, X es O, y R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo diazepanilo. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridina, X es O, y R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo tiomorfolinilo. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridina, X es O, y R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo piperazinilo. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridina, X es O, y R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo piperidinilo. En una modalidad más preferida la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridina, X es O, y R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo piperidinilo, en donde el anillo piperid inilo no está sustiuido o bien se sustituye con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi y espiroheterociclo. En otra modalidad más preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridina, X es O, y R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo piperidinilo, en donde el anillo piperidinilo se sustituye con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, arilalq uilo, y heterociclo. En otra modalidad más preferida , la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridina, X es O, y R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo piperidinilo, en donde el anillo piperidinilo se sustituye con un grupo alquilo. En otra modalidad preferida, la presente invención, proporciona un compuesto de la fórmula (f) en donde A es piridina, X es O, y R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidinilo. En una modalidad más preferida la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridina, X es O, y R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidinilo, en donde el anillo pirrolidinilo no se sustituye o bien se sustituye con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, arilalcoxicarbonilo, carboxi, heterociclo, (heterociclo)alquilo, e hidroxialquilo. En otra modalidad más preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridina, X es O, y R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidinilo, en donde el anillo pirrolidinilo se sustituye con un grupo amino. En otra modalidad más preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I ) en donde A es piridina, X es O, y R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidinilo, en donde el anillo pirrolidinilo se sustituye con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, arilo, y arilalquilo. En otra modalidad más preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I ) en donde A es piridina, X es O, y R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos,. forman un anillo pirrolidinilo, en donde el anillo pirrolidinilo se sustituye con uno o dos grupos alquilo. En otra modalidad más preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridina, X es O, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidinilo, en donde el anillo pirrolidinilo se sustituye con uno o dos grupos alquilo, y m es 0 o 2. En otra modalidad más preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridina, X es O, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidinilo, en donde el anillo pirrolidinilo se sustituye con uno o dos grupos alquilo, y m es 1 . En otra modalidad más preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I ) en donde A es piridina, X es O, R y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidinilo, en donde el anillo pirrolidinilo se sustituye con uno o dos grupos alquilo, m es 1 , y R3 se selecciona del g rupo que consiste de alquilo, halo, e hidroxi. En otra modalidad más preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridina, X es O, R y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidinilo, en donde el anillo pirrolidinilo se sustituye con uno o dos grupos alquilo, m es 1 , y R3 es arilo. En otra modalidad más preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I ) en donde A es piridina, X es O, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidinilo, en donde el anillo pirrolidinilo se sustituye con uno o dos grupos alquilo, m es 1 , y R3 se selecciona del grupo que consiste de cianoalquilo, cicloalq uilo, (clcloalquil)alquilo, y heterociclo. En otra modalidad más preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridina, X es O, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidinilo, en donde el anillo pirrolidinilo se sustituye con uno o dos grupos alquilo, m es 1 , y R3 es amino. En una modalidad particularmente preferida, la presente invención proporciona un compuesto que es 2-metil-5-[(2-metilpirrolidin- 1 -il)carbonil]piridina. En otra modalidad particularmente preferida, la presente invención proporciona un compuesto que es 1 -[(6-metilpiridin-3-il)carbonil]piperidin-3-carboxamida. En otra modalidad particularmente preferida , la presente invención proporciona un compuesto que es (3S)-N, N-dimetil-1 -[(6-metil-3-piridinil)carbonil]-3-pirrolidinamina. En otra modalidad particularmente preferida, la presente invención proporciona un compuesto que es (3R)-N, N-dimetil- 1 -[(6-metil-3-p¡ridinil)carbonil]-3-pirrolidinamina. En otra modalidad particularmente preferida, la presente invención proporciona un compuesto que es (3R)-1 -[(6-metil-3-piridinil)carbonil]-3-piperidinacarboxamida. En otra modalidad particularmente preferida, la presente invención proporciona un compuesto que es (3S)-1 -[(6-metil-3-piridinil)carbonil]-3-piperidinacarboxamida. En otra modalidad particularmente preferida, la presente invención proporciona un compuesto que es 1-(4-fluorofenil)-4-[(6-metilpiridin-3-il)carbonil]piperazina. En otra modalidad particularmente preferida, la presente invención proporciona un compuesto que es (2R)-1-[(6-metil-3-piridinil)carbonil]-2-piperidinacarboxamida. En otra modalidad particularmente preferida, la presente invención proporciona un compuesto que es (2S)-1-[(6-metil-3-piridinil)carbon¡l]-2-piperidinacarboxamida. En otra modalidad particularmente preferida, la presente invención proporciona un compuesto que es (3S)-1-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-3-piperidinacarboxamida. En otra modalidad particularmente preferida, la presente invención proporciona un compuesto que es (3R)-1-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-3-piperidinacarboxamida. En otra modalidad particularmente preferida, la presente invención proporciona un compuesto que es (3R)-N,N-dimetil-1-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-3-pirrolidinamina. En otra modalidad particularmente preferida, la presente invención proporciona un compuesto que es (3S)-N,N-dimetil-1-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-3-pirrolidinamina.
En otra modalidad la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo terapéuticamente aceptable. En otra modalidad la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para inhibir la angiogénesis en un paciente. En otra modalidad la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar el cáncer en un paciente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención comprenden compuestos heterocíclicos sustituidos que son útiles para el tratamiento de enfermedades debidas o exacerbadas por la angiogénesis. Los compuestos de la invención son también útiles para el tratamiento de cáncer. Se considera que la definición de cualquier sustituyente o variable (por ejemplo, R3) en una ubicación particular en una molécula es independiente de las definiciones del mismo en otra parte de dicha molécula. Por consiguiente, (R3)2 representa dos grupos R3 que pueden ser iguales o diferentes. Según se utiliza en la presente, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen las referencias al plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Según se utiliza en la presente especificación, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "alquenilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo de cadena recta o ramificada, de uno a doce átomos de carbono derivados de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. El término "alquenilcarbonilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo alquenilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "alcoxi", según se utiliza en la presente, representa un grupo alquilo unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxígeno. El término "alcoxialquilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo alcoxi. El término "alcoxicarbonilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo alcoxi unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "alquilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo de uno a doce átomos de carbono derivado de un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, 1 -metilpentilo y hexilo. El término "alquilcarbonilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo alquilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. La parte alquilo del grupo alquilcarbonilo puede sustituirse opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi, alcoxialcoxi, alquilsulfanilo, arilo, arilalcoxi, arilcarbonilo, ariloxi, arilsulfonilo, cicloalquilo, halo, heterociclo, (heterociclo)carbonilo, (heterociclo)sulfanilo, hidroxi, -NRaRb, y (NRaRb)C(0)-. El término "alquilsulfanilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo alquilo unido a la porción molecular principal a través de un átomo de azufre. El término "alquilsulfonilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo alquilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo sulfonilo. El término "alquinilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo de cadena recta o ramificada de uno a doce átomos de carbono derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. El término "alquinilcarbonilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo alquinilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "amino", según se utiliza en la presente, representa -NR9R10, donde R9 y R 0 son seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquenilcarbonilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquinilo, alquinilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilcarbonilo, formilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxialquilo y (NRaRb)alquilo en donde el arilo; la parte arilo del arilalquilo, el arilcarbonilo, y el arilsulfonilo; el cicloalquilo; la parte cicloalquilo del (cicloalquil)alquilo y el cicloalquilcarbonilo; el heterociclo; y la parte heterociclo del (heterociclo)alquilo y el (heterociclo)carbonilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de alcoxi, alquilo, alquilcarbonilo no sustituido, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y nitro. El término "aminoalquilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo amino. El término "aminocarbonilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo amino unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "aminosulfonilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo amino unido a la porción molecular principal a través de un grupo sulfonilo. El término "arilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo fenilo o un sistema de anillo fusionado bicíclico o tricíclico, en donde uno o varios de los anillos fusionados es un grupo fenilo. Los sistemas de anillo fusionado biciclicos se ejemplifican por un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalquilo monocíclico, definido en la presente, un grupo cicloalquenilo monociclico, definido en la presente, u otro grupo fenilo. Los sistemas de anillo fusionado tricíclicos se ejemplifican por un sistema de anillo fusionado bicíclicos fusionado a un grupo cicloalquilo monociclico, definido en la presente, un grupo cicloalquenilo monociclico, definido en la presente, u otro grupo fenilo. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo q ue poseen un anillo no saturado o parcialmente saturado fusionado a un anillo aromático se pueden unir a través de la parte saturada o no saturada del grupo. Los grupos arilo de esta invención puede opcionalmente sustituirse con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo no sustituido, alq uilsulfonilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, un segundo grupo arilo, arilalquilo, ariloxi, carboxi , ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alq uilo, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi , hidroxialquilo, nitro y oxo; en donde el segundo grupo arilo; la parte arilo del arilalquilo y el ariloxi; el cicloalquilo; la parte cicloalquilo del (cicloalquil)alquilo; el heterociclo; y la parte heterociclo del (heterociclo)alquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi , alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo no sustituido, carboxi, ciano, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y oxo. El término "arilalcoxi", según se utiliza en la presente, representa un grupo arilalquilo unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxígeno. El término "arilalcoxicarbonilo", según se util iza en la presente, representa un grupo arilalcoxi unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "arilalq uilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo arilo. El término "arilcarbonilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo arilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "ariloxi", según se utiliza en la presente, representa un grupo arilo unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxígeno. El término "arilsulfonilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo arilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo sulfonilo. El término "carbonilo", según se utiliza en la presente, representa -C(O)-. El término "carboxi", según se utiliza en la presente, representa -C02H. El término "ciano", según se utiliza en la presente, representa -CN. El término "cianoalquilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo ciano. El término "cicloalquenilo", según se utiliza en la presente, representa un sistema de anillo no aromático que posee tres a diez átomos de carbono y uno a tres anillos, en donde al menos un anillo es un anillo de cinco miembros con un enlace doble, un anillo de seis miembros con uno o dos enlaces dobles, un anillo de siete u ocho miembros, con uno a tres enlaces dobles, o un anillo de nueve a diez miembros, con uno a cuatro enlaces dobles. Los ejemplos de grupos cicloalq uenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexenilo, octahidronaftalenilo, y norbornilenilo. El término "cicloalquilo", según se utiliza en la presente, representa un sistema de anillo saturado que posee de tres a doce átomos de carbono y uno a tres anillos. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo, biciclo(3, 1 , 1 )heptilo, adamantilo y biciclo[2,2, 1 ]heptilo. Los grupos cicloalquilo de esta invención pueden opcionalmente sustituirse con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, arilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y nitro. El término "(cicloalquil)alquilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo cicloalquilo. El término "cicloalquilcarbonilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo cicloalquilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "formilo", según se utiliza en la presente, representa -CHO. Los términos "halo" y "halógeno", según se utilizan en la presente, representan F, Cl, Br y I . El término "haloalcoxi", según se utiliza en la presente, representa un grupo alcoxi sustituido con uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno. El término "haloalquilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo alquilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno. El término "heteroalquenileno", según se utiliza en la presente, representa un grupo no saturado de dos a seis átomos, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo q ue consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde los átomos restantes son de carbono. Los grupos heteroalquileno de la presente invención se pueden unir a la porción molecular principal a través de los átomos de carbono o los heteroátomos de la cadena. El término "heteroalquileno", según se utiliza en la presente, representa un grupo saturado de dos a seis átomos, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos restantes son de carbono. Los grupos heteroalquileno de la presente invención se pueden unir a la porción molecular principal a través de los átomos de carbono o los heteroatomos de la cadena. El término "heterociclo", según se utiliza en la presente, representa un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, en donde uno o varios anillos son de cuatro, cinco, seis o siete miembros que contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de sistemas de anillo monocíclico comprenden cualquier anillo de 3 ó 4 miembros que contienen un heteroátomo seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contienen uno, dos o tres heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos de 3 y 4 miembros no contienen enlaces dobles, el anillo de 5 miembros posee entre 0-2 enlaces dobles y los anillos de 6 y 7 miembros posee entre 0-3 enlaces dobles. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, azetidina, azepina, aziridina, diazepina, 1 ,3-dioxolano, dioxano, ditiano, furano, imidazol, imidazolina, imidazolidina, ¡sotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, oxadiazol, oxadiazolina, oxadiazolidina, oxazol, oxazolina, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiofeno, tiomorfolina, tiomorfolina sulfona, tiopirano, triazina, triazol y tritiano. Los sistemas de anillo bicíclico se ejemplifican por cualquiera de los sistemas de anillo monocíclico anteriores fusionados a un anillo fenilo, un grupo cicloalquilo monocíclico, definido en la presente, un grupo cicloalquenilo monocíclico, definido en la presente, u otro sistema de anillo heterociclo monocíclico. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, bencimidazol, benzotiazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzofurano, benzopirano, benzotiopirano, benzodioxina, 1 ,3-benzodioxol , cinolina, dihidrobencimidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, naftiridina, isobenzofurano, isobenzotiofeno, isoindol, isoindoli na, isoquinolina, ftalazina, piranopiridina, quinolina , q uinolizina, quinoxalina, q uinazolina, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina y tiopiranopiridina. Los sistemas de anillo tricíclico se ejemplifican por cualquiera de los sistemas de anillo bicíclico anteriores fusionados a un anillo fenilo, un grupo cicloalquilo monocíclico, definido en la presente, un grupo cicloalquenilo monocíclico, definido en la presente, u otro sistema de anillo heterociclo monocíclico. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo tricíclico incluyen, pero no se limitan a, acridina, carbazol, carbolina , dibenzofurano, dibenzotiofeno, naftofurano, naftotiofeno, oxantreno, fenazina, fenoxatiina, fenoxazina, fenotiazina, tiantreno, tioxanteno y xanteno. Los grupos heterociclo se pueden unir a la porción molecular principal a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno en el grupo.
Los grupos heterociclo de la presente invención pueden ser opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo no sustituido, alquilsulfonilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, arilo, ariialquilo, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalq uil)alquilo, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y oxo; donde el arilo, la parte arilo del ariialquilo, el segundo heterociclo; y la parte heterociclo del (heterociclo)alquilo además pueden ser sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de alcoxi, alcoxicarbonilo, alq uilo, alquilcarbonilo no sustituido, carboxi, ciano, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y oxo. El término "(heterociclo)alq uilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo heterociclo. El término "(heterociclo)carbonilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo heterociclo unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El grupo heterociclo se une al grupo carbonilo a través de un átomo de carbono en el anillo. El término "(heterociclo)sulfanilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo heterociclo unido a la porción molecular principal a través de un átomo de azufre. El término "hidroxi", según se utiliza en la presente, representa -OH. El término "hidroxialcoxi", según se utiliza en la presente, representa un grupo hidroxialquilo unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxígeno. El término "hidroxialcoxialquilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo hidroxialcoxi unido a la porción molecular a través de un grupo alquilo. El término "hidroxialquilo", según se utiliza en la presente, representa un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo hidroxi. El término "nitro", según se utiliza en la presente, representa -N02. El término "-NRaRb", según se utiliza en la presente, representa dos grupos, Ra y Rb, que están unidos a la porción molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. Ra y R son seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo no sustituido, alquilsulfonilo, arilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, y (heterociclo)carbonilo. El término "(NRaRb)C(0)-", según se utiliza en la presente, representa un grupo NRaRb unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "oxo", según se utiliza en la presente, representa =0.
El término "espiroheterociclo", según se utiliza en la presente, representa un grupo heteroalquenileno o heteroalquileno en el cual ambos extremos del grupo heteroalquenileno o heteroalquileno están unidos al mismo carbono en la porción molecular principal para formar un grupo bicíclico. Los grupos espiroheterociclo de la presente invención pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos alquilo. El término "sulfonilo", según se utiliza en la presente, representa -S02-- Los compuestos de la presente invención pueden existir como sales terapéuticamente aceptables. El término "sal terapéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente, representa sales o formas z itteriónicas de los compuestos de la presente invención que son soluble o dispersables, en agua o aceite, que son adecuados para el tratamiento de enfermedades sin causar una indebida toxicidad, irritación y respuesta alérgica; que son. compatibles con una relación razonable de beneficio/riesgo, y que son eficaces para el uso pretendido. Las sales se pueden preparar durante la etapa final de aislamiento y purificación de los compuestos o por separado haciendo reaccionar un grupo amino con un ácido adecuado. Las sales de adición acida representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemísulfato, heptanoato, hexanoato, formato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2- hidroxietansulfonato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluensulfonato y undecanoato. Además, los grupos amino en los compuestos de la presente invención pueden ser cuaternizados con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y ioduros de decilo, laurilo, miristilo y estenio; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos, tal como ácido oxálico, maleico, succínico y cítrico. En los compuestos de la presente invención existen centros asimétricos. Estos centros se denominan con los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes que rodean el átomo de carbono quiral. Se debe tener en cuenta que la invención abarca todas las formas estereoquímicas isoméricas o mezclas de las mismas, que tienen la capacidad para inhibir la angiogénesis y/o tratar distintos tipos de cáncer. Los estereoisómeros individuales de los compuestos se pueden preparar mediante síntesis a partir de materiales iniciales disponibles comercialmente que contienen centros quirales o por preparación de mezclas de productos enantioméricos seguido de separación, tal como conversión a una mezcla de diastereomeros seguido de separación o recristalización, técnicas cromatográficas, o separación directa de los enantiómeros en columnas cromatográficas q uirales. Los compuestos iniciales de una estereoquímica particular se encuentran disponibles comercialmente o bien, se pueden elaborar y resolver mediante técnicas conocidas en el arte. De acuerdo con los métodos de tratamiento y las composiciones farmacéuticas de la invención , los compuestos pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. En el momento del uso de los compuestos, el nivel de dosis específico terapéuticamente eficaz para cualquier paciente particular dependerá de factores tales como el trastorno en tratamiento y la severidad de dicho trastorno; de la actividad del compuesto particular utilizado; de la composición específica empleada; de la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo y de la dieta del paciente; el momento de la administración; la ruta de administración; la velocidad de excreción del compuesto empleado; la duración del tratamiento; y los fármacos usados en combinación o coincidentemente con el compuesto empleado. Los compuestos se pueden administrar por vía oral, parenteral, osmótica (aerosoles nasales), rectal, vaginal o tópica, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen vehículos, adyuvantes, d iluyentes, transportadores o combinaciones de los mismos. El término "parenteral" incluye infusión, así como inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular e intraesternal.
Las suspensiones acuosas u oleaginosas de los compuestos administradas por vía parenteral se pueden formular con agentes dispersantes, humectantes o de suspensión. La preparación inyectable también puede ser una solución o suspensión inyectable en un diluyente o solvente. Entre los diluyentes o solventes aceptables empleados se pueden mencionar: agua, salina, solución de Ringer, soluciones amortiguadoras, monoglicéridos, diglicéridos, ácidos grasos tal como ácido oleico y aceites fijos, tal como monoglicéridos o diglicéridos. El efecto de los compuestos administrados por vía parenteral puede prolongarse demorando su absorción. Una manera de demorar la absorción de un compuesto particular es la administración de formas de depósito inyectables que comprenden suspensiones de formas cristalinas, amorfas o insolubles de otra manera en agua de los compuestos. La velocidad de absorción del compuesto depende de su velocidad de disolución q ue, a su vez, depende de su estado físico. Otra manera de demorar la absorción de un compuesto particular es la administración de formas de depósito inyectables que comprenden el compuesto como una solución o suspensión oleaginosa. Aún otra manera de demorar la absorción de un compuesto particular es la administración de formas de depósito inyectables que comprenden matrices de microcápsulas del compuesto atrapado dentro de liposomas, microemulsiones o polímeros biodegradables, tal como poliláctido-poliglicólido, poliortoésteres o polianhídridos. Según la relación de fármaco a polímero y la composición del polímero, es posible controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los parches transdérmicos también pueden proporcionar una distribución controlada de los compuestos. La velocidad de absorción puede ser demorada usando membranas controladoras de la velocidad o atrapando el compuesto dentro de un gel o de una matriz polimérica. A la inversa, se pueden usar mejoradores de la absorción para incrementar la absorción. Las formas de dosificación sólidas para una administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede comprender opcionalmente diluyentes, tal como sacarosa, lactosa, almidón, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, poliamida en polvo, lubricantes para tabletas y ayudantes de formación de tabletas tal como estearato de magnesio o celulosa microcristalina. Las cápsulas, tabletas y pildoras también pueden comprender agentes amortiguadores del pH, y las tabletas y pildoras se pueden preparar con recubrimientos entéricos u otros recubrimientos capaces de controlar la liberación. Los polvos y aerosoles también pueden contener excipientes, tal como talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio, poliamida en polvo o mezclas de los mismos. Los aerosoles pueden contener los propelentes de uso comercial, tal como clorofluorohidrocarburos o sustitutos de los mismos. Las formas de dosificación liquidas para una administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que comprenden diluyentes inertes, tal como agua, estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tal como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Las formas de dosificación locales incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes y parches transdérmicos. El compuesto se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo y cualquier conservante o soluciones amortiguadoras que se pudieran necesitar. Estas formas de dosificación también pueden incluir excipientes, tal como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, glicoles de polietileno, siliconas, benton itas, ácido silícico, talco y óxido de zinc o mezclas de los mismos. Los supositorios para una administración rectal o vaginal se pueden preparar mezclando los compuestos con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao o glicol de polietileno, cada uno de los cuales es sólido a temperatura ambiente pero líquido en el recto o la vagina. Las formulaciones oftalmológicas q ue comprenden gotas oculares, ungüentos oculares, polvos y soluciones también están contemplados dentro del alcance de esta invención. La dosis diaria total de los compuestos administrados a un huésped en dosis únicas o divididas puede comprender cantidades entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal o, con preferencia, entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de las dosis únicas pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas hasta completar la dosis diaria. Los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos de la fórmula (I), en donde A es un anillo aromático de seis miembros que contiene un átomo de nitrógeno, donde los átomos restantes son de carbono.
Determinación de la Actividad Biológica Ensayo In Vitro de Actividad Anqioqénica Se realizó el ensayo de migración de células microvasculares endoteliales humanas (HMVEC) de acuerdo con el procedimiento de S. S. Tolsma, O. V. Volpert, D. J. Good, W. F. Frazier, P. J. Polverini y N. Bouck, J. Cell Biol. 122, 497-511 (1993). Se realizó el ensayo de migración HMVEC usando Células Endoteliales Microvasculares Humanas-Dérmicas (donante único) y Células Endoteliales Microvasculares. Humanas (neonatales). Las células HMVEC se hambrearon por una noche en DME que contenía 0.01% de albúmina de suero bovino (BSA). Las células se cosecharon luego con tripsina y se suspendieron nuevamente en DME con 0.01% de BSA a una concentración de 1.5 X 106 células por mi. Se agregaron las células al fondo de una cámara modificada Boyden de 48 cavidades (Nucleopore Corporation, Cabln John, MD). Se ensambló e invirtió la cámara y se dejaron fijar las células por 2 horas a 37°C a membranas de quimiotaxis de policarbonato (5 µ ? de tamaño de poro) que habían sido embebidas en 0.01% de gelatina por una noche y secadas. Se invirtió nuevamente la cámara y se agregaron las sustancias de prueba (volumen total de 50 µ?), incluyendo los activadores, 15 ng/ml de bFGF/VEGF, a las cavidades de la cámara superior. Se incubó el aparato por 4 horas a 37°C. Se recuperaron las membrana, se las fijó y se las coloreó (Diff Quick, Fisher Scientific), y se contó la cantidad de células que había migrado a la cámara superior en 3 campos de alto poder. Se sustrajo la fijación de fondo a DME + 0.1% de BSA y se informaron los datos como la cantidad de células cada 10 campos de alto poder (400X) o, cuando se combinaron los resultados de varios experimentos, como el porcentaje de inhibición comparado con el control positivo. Los compuestos representativos descritos en los ejemplos 1 a 279 inhibieron la migración de células endoteliales humanas en el ensayo precedente en al menos un 45% cuando se los ensayó a una concentración de 1 nM. Los compuestos más preferidos inhibieron la migración de células endoteliales en aproximadamente un 70% a 95% cuando se los ensayó a una concentración de 1 nM. Numerosas enfermedades (caracterizadas como "enfermedades angiogénicas") progresan en función de una angiogénesis persistentemente desregulada. Por ejemplo, se ha responsabilizado a la neovascularización ocular como la causa más común de la ceguera. En ciertas condiciones existentes, como por ejemplo la artritis, los vasos sanguíneos capilares recientemente formados invaden las articulaciones y destruyen el cartílago. En la diabetes, los capilares nuevos formados en la retina invaden el cuerpo vitreo, sangran, y causan ceguera. El crecimiento y la metástasis de tumores sólidos también dependen de la angiogénesis (Folkman, J., Cáncer Research, 46, 467-473 (1986), Folkman, J., J. Nati. Cáncer Inst., 82, 4-6 (1989)). Por ejemplo, se ha mostrado que los tumores que crecen más de 2 mm deben obtener su propio suministro de sangre y lo hacen induciendo el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos capilares. Una vez que dichos nuevos vasos sanguíneos se incluyen en el tumor, proporcionan un medio para que las células tumorales entren en la circulación y desarrollen metástasis en sitios distantes, como por ejemplo en hígado, pulmón o hueso (Weidner, N., et al., N. Engl. J. Med., 324(1): 1-8 (1991)). Los compuestos de la invención, incluidos a modo de ejemplo no limitativo aquellos mencionados en los ejemplos, poseen actividad antiangiogénica. Como inhibidores de la angiogénesis, tales compuestos son útiles en el tratamiento de tumores sólidos primarios y metastásicos, incluyendo carcinomas de mama, colon, recto, pulmón, orofaringe, hipofaringe, esófago, estómago, páncreas, hígado, vesícula biliar y ductos biliares, intestino delgado, tracto urinario (incluyendo riñon, vejiga y urotelio), tracto genital femenino, (incluyendo cervix, útero y ovarios, así como coriocarcinoma y enfermedad trofoblástica gestacional), tracto genital masculino (incluyendo próstata, vesículas seminales, testículos y tumores de las células germinales), glándulas endocrinas (incluyendo la tiroides, la adrenal y las glándulas pituitarias), y la piel, así como hemangiomas, melanomas, sarcomas (Incluyendo aquellos que surgen del hueso y de tejidos blandos, así como el sarcoma de Kaposi) y tumores del cerebro, los nervios, los ojos y las meninges (incluyendo astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neuromas, neuroblastomas, Schwannomas y meningiomas). Tales compuestos pueden ser útiles también en el tratamiento de tumores sólidos que surjan de afecciones malignas hematopoyéticas tales como leucemias (es decir, cloromas, plasmacitomas y las placas y tumores de mycosis fungoides y linfoma/leucemia cutánea de las células T), así como en el tratamiento de linfomas (tanto linfomas de Hodgkin como distintos de los de Hodgkin). Además, estos compuestos pueden ser útiles en la prevención de metástasis de los tumores descritos previamente, ya sea cuando se los use solos o en combinación con radioterapia y/o con otros agentes quimioterapéuticos. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de las enfermedades mencionadas por otros mecanismos diferentes de la inhibición de la angiogénesis. Otros usos incluyen el tratamiento y la profilaxis de enfermedades autoimmunes tales como la artritis reumatoide, inmune y degenerativa; varias enfermedades oculares tales como la retinopatía diabética, la retinopatía de los bebés prematuros, el rechazo de injertos de córnea, la fibroplasia retrolental, el glaucoma neovascular, la rubeosis, la neovascularización retinal debida a la degeneración, hipoxia, angiogénesis en el ojo asociada con la infección o intervención quirúrgica, y otras condiciones anormales de neovascularización del ojo; enfermedades de la piel tales como psoriasis; enfermedades de los vasos sanguíneos tales como hemagiomas, y proliferación capilar dentro de las placas ateroscleróticas; síndrome de Osler-Webber; angiogénesis de miocardio; neovascularización de placa; telangiectasia; articulaciones hemofílicas; angiofibroma; y granulación de lesiones. Otros usos incluyen el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una estimulación excesiva o anormal de células endoteliales, incluyendo, sin limitaciones, adhesiones intestinales, enfermedad de Crohn, aterosclerosis, escleroderma y cicatrices hipertróficas, es decir, queloides. Otro uso es como agente de control de la natalidad, mediante la inhibición de la ovulación y el establecimiento de la placenta. Los compuestos de la invención son útiles también en el tratamiento de enfermedades que tienen la angiogénesis como consecuencia patológica, tales como el rasguño de gato (minalia quintóse de Róchele) y las úlceras (Helicobacter pylori). Los compuestos de la invención son útiles también para reducir la hemorragia a través de su administración antes de la cirugía, especialmente para el tratamiento de los tumores resectables.
Métodos de síntesis Las abreviaturas que se utilizaron en las descripciones del esquema y los ejemplos que siguen son: DCC para 1,3-diciclohexilcarbodiimida; HOBT para 1 -hidroxibenzotriazol; PPh3 para trifenilfosfina, THF para tetrahidrofurano, TFA para ácido trifluoroacético, DMSO para dimetilsulfóxido, DMF para N,N-dimetilformamida y Fmoc para N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo). Los compuestos y procesos de la presente invención se comprenderán mejor con relación al siguiente esquema de síntesis que ilustra el método por el cual se pueden preparar los compuestos de la invención. Las materias primas se pueden obtener de fuentes comerciales o se pueden preparar utilizando los métodos bien establecidos en la literatura que son conocidos por los especialistas en el arte. Los grupos A, R1, R2 y R3 son como se definieron previamente a menos que más adelante se indique lo contrario. Esta invención pretende abarcar los compuestos que son de la fórmula (I) cuando se preparar mediante procesos de síntesis o procesos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención utilizando procesos metabólicos incluyen los que tienen lugar en el cuerpo de seres humanos o animales (in vivo) o los procesos que tienen lugar in vitro. Esquema 1 En el esquema 1 se muestra la síntesis de los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (2) pueden ser convertidos en el correspondiente cloruro ácido mediante tratamiento con cloruro de tionilo. Los ejemplos de solventes usados en esta reacción incluyen diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono. La reacción se realiza típicamente a una temperatura entre aproximadamente -5°C y aproximadamente 30°C, d urante u n período entre aproximadamente 30 minutos y a proxi madamente 2 horas . A continuación se puede hacer reaccionar al cloru ro ácido con una amina apropiadamente sustituida (H NR1 R2) en presencia de u na base, tal como trietilamina o düsopropiletilamina, para dar los compuestos de la fórmula (I). Los ejemplos de solventes usados en esta reacción incluyen d iclorometa no, cloroformo y tetracloruro de carbono. La reacción se corre típicamente a u na temperatu ra entre aproximadamente 0° C y aproxi madamente 40°C, durante 2 a 6 horas aproximadamente. Los compuestos de la fórmula (2) también pueden ser convertidos en los compuestos de la fórmula (I ) med iante tratamiento con una amina apropiadamente sustituida (H N R1 R2) bajo cond iciones de acoplamiento (por ejemplo, DCC con o sin HOBT, y otros reactivos conocidos por los especia listas en la materia). Como alternativa , los compuestos de la fórmula (2) pueden ser tratados con N-hidroxisuccinimida bajo condiciones de acoplam iento (por ejemplo, DCC, HOBT y otros reactivos conocidos para los especialistas en el arte) para dar el éster de N-hid roxisuccinimida q ue luego se puede hacer reaccionar con la correspondiente amina (H N R1 R2) para dar los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (I) donde R3 es halo, se pueden acoplar con un organoborano (en presencia de una base, tal como carbonato de sodio o fluoruro de cesio) o un organoestaño en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3) o PdCI2(PPh3)2, para obtener compuestos donde R3 es alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo o heterociclo. Los ejemplos de solventes usados en estas reacciones incluyen diclorometano, tolueno y THF. La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura entre 25°C y 100°C aproximadamente (según las condiciones empleadas) durante 8 a 24 horas aproximadamente. La presente invención se describirá a continuación con relación a ciertas modalidades preferidas que no pretenden limitar el alcance de la misma. Por el contrario, la presente invención abarca todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden ser incluidos en el alcance de las reivindicaciones. Por consiguiente, los siguientes ejemplos, que incluyen las modalidades preferidas, ilustrarán la práctica preferida de la presente invención, teniendo en cuenta siempre que los ejemplos se ofrecen a modo ilustrativo de ciertas modalidades preferidas y que son presentadas para ofrecer además lo que se considera como una descripción de la mayor utilidad y fácil comprensión de los procedimientos y aspectos conceptuales. Los compuestos de la invención recibieron su nombre utilizando ACD/ChemSketch versión 5,0 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o recibieron nombres que eran coherentes con la nomenclatura de ACD.
Ejemplo 1 2-metil-5-r(2-metilpirrolidin-1 -iDcarbonillpiridina Una suspensión de ácido 6-metilnicotínico (8.25 g, 60 mmol) en diclorometano seco a 0°C (90 mL) se trató con cloruro de tionilo (9 mL, 124 mmol), se agitó durante 1 hora, y se concentró bajo vacío. El residuo se agregó por goteo a una solución de 2-metilpirrolidina (6.21 mL, 60 mmol) y trietilamina (45 mL) en diclorometano (200 mL) a 0°C, se agitó durante 4 horas, y se concentró bajo vacío. El concentrado se disolvió en diclorometano, se lavó en forma consecutiva con bicarbonato de sodio saturado, agua, y agua salada, luego se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de flash con diclorometano y (99:1) diclorometano/metanol, se disolvió en éter dietílico, se trató con 2M de HCI en éter dietílico (80 mL), y se filtró. La torta de filtrado se lavó con éter dietílico y se secó bajo vacío. El sólido se recristalizó a partir de metanol/acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado (8.04 g) en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 205.1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.87 (d, 0.75H), 1.27 (d, 2.25H), 1.53-1.63 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.32-3.41 (m, 0.8H), 3.48-3.59 (m, 1.2H), 3.94-4.02 (m, 0.25H), 4.12-4.20 (m, 0.75H), 7.94 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.87 (d, 0.75H), 8.93 (br s, 0.25H).
Ejemplo 2 2-metil-5-(piperidin-1 -ilcarboniPpiridina El producto deseado se preparó al sustituir piperidina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 205.1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-de) d 1.39-1.65 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 3.27 (br s, 2H), 3.59 (br s, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.56 (d, 1H).
Ejemplo 3 5-r(2-et¡lpiperidin-1-il)carbonill-2-met¡lpir¡dina El producto deseado se preparó al sustituir 2-etilpiperidina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 233 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 0.77 (br d, 3H), 1.32-1.73 (br m, 7H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.78 (br s, 0.5H), 3.10 (br s, 0.5H), 3,31 (br s, 0.5H), 3.51 (br s, 0.5H), 4.34 (br s, 0.5H), 4.60 (br s, 0.5H), 7.54 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H).
Ejemplo 4 2-metil-5-f(4-propilpiperidin-1 -iDcarbonillpiridina El producto deseado se preparó al sustituir 4-propilpiperidina en lugar de 2-metilpirrolidina. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 247 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,87 (t, 3H), 1,03-1,14 (br m, 2H), 1,17-1,25 (m, 2H), 1,26-1,35 (m, 2H), 1,48-1,64 (br m, 2H), 1,69-1,80 (br s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,71-2,84 (br m, 1H), 2,99-3,11 (br m, 1H).
Ejemplo 5 4-f(6-metilpiridin-3-iDcarboniHtiomorfolina El producto deseado se preparó al sustituir tiomorfolina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 223 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-de) d 2,56-2,74 (br m, 4H), 2,75 (s, 3H), 3,55 (br s, 2H), 3,88 (br s, 2H), 7,87 (dd, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,83 (d, 1H).
Ejemplo 6 8-ff6-metilpiridin-3-il)carbonill-1.4-dioxa-8-azaespiror4.51decano El producto deseado se preparó al sustituir 4-piperidona etilen cetal en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 263,1 (M + H)*; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,67 (br s, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,37 (br s, 2H), 3,68 (br s, 2H), 3,91 (s, 4H); 7,54 (dd, 1H), 7-96-8,03 (m, 1H), 8,64 (d, 0,66H), 8,69 (d, 0,33 H).
Ejemplo 7 1-r(5-bromopir¡din-3-il)carbonill-1 ,4-diazepano El producto deseado se preparó al sustituir ácido 5-bromonicotínico y 1 ,4-diazepano en lugar de ácido 6-metilnicotínico y 2-metilpirrolidina, respectivamente, en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato.
Ejemplo 8 (2S)-N-etil-1-r(6-metilpiridin-3-i Dea rbonill pirrolidina-2-carboxa mida El producto deseado se preparó al sustituir L-prolinetilamida en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por H PLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 262 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0,77 (t, 1 H), 1 ,03 (t, 2H ), 1 ,52-1 ,70 (m, 0.5H), 1 ,73-1 ,98 (m, 3H), 2,10-2,25 (m, 0,5H), 2,56 (s, 1 H), 2,61 (s, 0.5H), 2,98-3,06 (m, 0.7H), 3,07-3, 17 (m, 1 ,3 H), 3,42-3,52 (m, 0,7H), 3, 55-3,65 (m, 1 .3H), 4,22 (q , 0.35H), 4,40 (q, 0.65H), 7,50 (d , 0,35H), 7,58 (d, 0.65H), 7,83-7,98 (m, 1 .35H), 8, 1 6 (dd, 0.65H), 8,57 (s, 0.35H), 8,79 (s, 0.65H).
Ejemplo 9 1 -f(6-metilpiridin-3-il)carbonin-4-piridin-2-ilp¡perazina El producto deseado se preparó al sustituir 1 -(piridin-2-il)piperazina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-1 8 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 283,1 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 2,58 (s, 3H), 3,47-3,80 (br m, 8H), 6,82 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,74-7,82 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,64 (d, 1H).
Ejemplo 10 1-(2-etoxifenil)-4-r(6-metilpiridin-3-il)carboninpiperazina El producto deseado se preparó al sustituir 1-(2-etoxifenil)piperazina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 283,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,45 (t, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,45-3,55 (br m, 1H), 3,73-4,09 (br m, 5H), 4,16-4,36 (br m, 4H), 7,11-7,20 (m, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,49-7,59 (m, 2H), 8,03 (d, 1H); 8,58 (dd, 1H), 8,89 (d, 1H Ejemplo 11 2-cloro-6-metil-3-K2-metilpirrolidin-1-il)carboninpiridina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-cloro-6-metilnicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 238,9 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,86 (d, 0.9H), 1,24 (d, 2,1H), 1,55-1,63 (m, 1H), 1,72-1,81 (m, 1H), 1,85-2,08 (m, 2H), 2,48 (s, 2H), 2,49 (s, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,74 (d, 0.66H), 7,81 (d, 0.33H).
Ejemplo 12 2-cloro-6-metil-3-í(2-metilpiper¡d¡n-1 -iPcarbonillpiridina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-cloro-6-metilnicotínico y 2-metilpiperidina en lugar de ácido 6-metilnicotínico y 2-metilpirrolidina, respectivamente, en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 252,9 (? + ? ; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,10 (d, 1H), 1,20 (d, 2H), 1,32-1,75 (br m, 6H), 2,48 (d, 3H), 2,75-2,91 (br m, 0.66H), 2,99-3,12 (br m, 0.66H), 3,14-3,24 (m, 0.66H), 3,48-3,65 (br m, 0,33H), 4,34-4,42 (br m, 0.33H), 4,79-4,87 (br m, 0.33H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,64 (d, 0.33H), 7,72-7,78 (m, 0.66H).
Ejemplo 13 2-cloro-6-metil-3-r(4-metilpiperid i n-1 -iPcarbonillpiridina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-cloro-6-metilnicotínico y 4-metilpiperidina en lugar de ácido 6-metilnicotínico y 2-metilpirrolidina, respectivamente, en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. S m/e 252,9 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,91 (d. 3H), 0,95-1,18 (br m, 2H), 1,44-1,74 (br m, 3H), 2,48 (s, 3H). 2,73-2,80 (m, 1H), 2,93-3,07 (br m, 1H), 3,19-3,26 (br m, 1H), 4,45 (br d, 1H), 7,32-7,38 (m, 1H), 7,69 (d, 0,5H), 7,76 (d, 0.5H).
Ejemplo 14 2-cloro-3-í(2-etilpiperidin-1-il)carbonill-6-metilpiridina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-cloro- 6-metilnicotínico y 2-etilpiperidina en lugar de ácido 6-metilnicotínico y 2-metilpirrolidina, respectivamente, en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 266,9 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,64-0,73 (m, 1H), 0,86-0,93 (m, 2H), 1,22-1,82 (br m, 8H), 2,48 (s, 3H), 2,71-2,79 (br m, 0.5H), 2,98-3,06 (br m, 1H), 3,09-3,16 (m, 0.5H), 4,35-4,46 (m, 0.5H), 4,48-4,66 (br m, 0.5H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,62 (d, 0.25H), 7,67 (d, 0.25H), 7,75-7,79 (m, 0.5H).
Ejemplo 15 (3R)-1-f(6-metMpiridin-3-il)carbonill iperidin-3-ol El producto deseado se preparó al sustituir (3R)-piperidin- 3-ol en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 22,1,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,37-1,94 (br m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,87 (br s, 1H), 2,98-3,14 (br m, 1H), 3,26-3,70 (br m, 3H), 4,05-4,24 (br m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,87 (d, 1H); 8,62 (s, 1H).
Ejemplo 16 1-í(6-metilpiridin-3-il)carbonillpiper¡d¡n-4-ol El producto deseado se preparó al sustituir piperidin-4-ol en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 221,1 (M+H)+; 1H NMR (D SO-d6) d 1,23-1,29 (m, 0.5H), 1,30-1,46 (br m, 1.5H), 1,75 (br d, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,07-3,33 (br d, 2H), 3,47 (br s, 1H), 3,71-3,79 (m, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H).
Ejemplo 17 1 -r(6-metilpiridin-3-i0carbonillpiperidin-3-carboxamida El producto deseado se preparó al sustituir nipecotamida en lugar de 2-meti Ipirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 248,1 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,40-1,78 (br m, 3H), 1,88-1,98 (br m. 1H), 2,33-2,44 (br m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,83-2,95 (br m, 0.5H), 3,03-3,13 (m, 1H), 3,27 (br t, 0.5H), 3,47 (br d, 1H), 4,09 (br d, 0.5H), 4,43 (br d, 0,5H), 6,88 (br d, 1H), 7,44 (br d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,33-8,46 (br m, 1H), 8,88 (br s, 1H).
Procedimiento alternativo para la preparación del Ejemplo 17 Se trató una solución agitada de ácido 6-metilnicotínico (8 mmol) en DMF (15 mL) con N-hidroxisuccinimida (9,5 mmol). Mientras la mezcla se agitaba a temperatura ambiente se formó una solución. La solución se trató con 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (8,8 mmol), se agitó durante 2,5 horas, se trató con ácido acético glacial (0,14 mL), se agitó durante 30 minutos, y luego se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo caliente. La solución se filtró en caliente y el filtrado se enfrió a temperatura ambiente dando como resultado la formación de un precipitado. El precipitado se recolectó por filtración para dar el éster de N-hidroxisuccinimida de ácido 6-metilnicotínico. MS m/e 235 ( +H)+; H NMR (DMSO-de) d 8,96 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,42 (d, 1 H), 2,77 (s, 4H), 2,49 (s, 3H). Una solución del éster precedente (1mmol) y nipecotamida (1,19 mmol) en diclorometano (8 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se lavó tres veces con bicarbonato de sodio, agua y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 18 1 -r(6-metilpiridin-3-il)carbonillpiperidin-4-carboxamida El producto deseado se preparó al sustituir isonipecotamida en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 248,1 (? + ? ; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,45-1,58 (m, 2H), 1,74 (br d, 2H), 2,34-2,42 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,86 (br s, 1H), 3,03-3,19 (br m, 1H), 3,56 (br s, 1H), 4,41 (br s, 1H), 6,89 (br s, 1H), 7,27 (br s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H).
Ejemplo 19 N.N-dietil-1-f(6-metilpiridin-3-il)carbonill i eridin-3-carboxamida El producto deseado se preparó al sustituir N,N-dietilnipecotamida en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 304,2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,85-1,21 (br m, 6H), 1,44-1,86 (br m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,70-2,78 (m, 1H), 2,80-2,91 (m, 1H), 3,00-3,15 (br m, 1H), 3,22-3,45 (br m, 4H), 3,51 (br d, 1H), 4,37 (br t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).
Ejemplo 20 5-r(4-bencilpiperidin-1 -il)carbonín-2-metilpiridina El producto deseado se preparó al sustituir 4-bencilpiperidina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 295,1 (M + H)+; 1H N R (DMSO-d6) d 1,09-1,22 (m, 2H), 1,45-1,71 (br m, 2H), 1,74-1,84 (m, 1H), 2,52 (d, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,65-2,82 (br m, 1H), 2,93-3,07 (br m, 1H), 3,51 (br s, 1H), 4,43 (br s, 1H), 7,14-7,22 (m, 3H), 7,24-7,32 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H).
Ejemplo 21 1-(1 -f(6-metilpiridin-3-il)carboninpiperidin-4-il)-1.3-dihidro-2H- bencimidazol-2-ona El producto deseado se preparó al sustituir 1 -piperidin-4-il-1 ,3-dihidro-2H-benc¡midazol-2-ona en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 337,2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,75 (br d, 2H), 2,25-2,39 (br m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,88-3,05 (br m, 1H), 3,19-3,37 (br m, 1H), 3,59-3,76 (br m, 1H), 4,44-4.53 (m, 2H), 6,96-7,39 (m, 3H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 8,72 (d, 1H), 10,85 (s, 1H).
Ejemplo 22 1 -metil-4-f(6-metilpiridin-3-incarbonillpiperazina El producto deseado se preparó al sustituir 1 -(metil)piperazina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por H PLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 220, 1 (M + H) + ; 1 H NMR (DMSO-d6) d 2,53 (s, 3H), 2,77 (br s, 2H ), 2,82 (s, 3H), 3,07 (br t, 2H), 3,29 (br t, 4H), 7,39 (d, 1 H), 7,79 (dd , 1 H), 8-52-8,56 (m, 1 H).
Ejemplo 23 4-r(6-metilpirid¡n-3-¡ncarbonil1piperazina-1 -carbaldehído El producto deseado se preparó al sustituir 1 -piperazinacarboxaldehído en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 234, 1 (M + H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 2,53-2,58 (m, 3H), 3, 17 (br s, 2H), 3,44 (br s, 4H), 3,66 (br s, 2H), 7,47 (q, 1 H), 7,81 -7,95 (m, 1 H), 8,07 (s, 0.75H), 8, 14 (s, 0,25 H), 8,61 (s, 1 H).
Ejemplo 24 1 -bencil-4-f(6-metilpiridin-3-il)carbonillpiperazina El producto deseado se preparó al sustituir 1 -(bencil)piperazina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 296, 1 (M + H)+; 1 H N MR (DMSO-d6) d 2,55 (s, 3H ), 3,02-3,52 (br m, 6H), 4,35 (s, 2H), 7,40-7,53 (m, 6H), 7,86 (dd, 1 H), 8,58 (dd, 1 H).
Ejemplo 25 1 -(4-fluorofenil)-4-r(6-metilpiridin-3-il)carboninpiperazina El producto deseado se preparó al sustituir 1 -(4-fluorofenil)piperazina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 300, 1 (M + H)+; 1 H N MR (DMSO-d6) S 2,57 (s, 3H), 3, 13 (br s, 4H), 3,50 (br s, 2H), 3,78 (br s, 2H), 6 ,96-7,01 (m, 2H), 7,04-7, 12 (m, 2H), 7,51 (d, 1 H), 7,95 (dd, 1 H), 8,63 (d, 1 H).
Ejemplo 26 1-metil-4-r(6-metilpiridin-3-il)carbonill-1 ,4-diazepano El producto deseado se preparó al sustituir 1-metil-1,4-diazepano en lugar de 2-metilpirrolldina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 234,1 (M + H)+; H NMR (DMSO-d6) d 1,97-2,19 (br m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,80-2,91 (br m, 3H), 3,17-3,61 (br m, 7H), 4,04-4,17 (br m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,82 (dd,1H), 8,57 (s, 1H).
Ejemplo 27 5-r(2.5-dimetilpirrolidin-1-il)carbonill-2-metilpiridina El producto deseado se preparó al sustituir 2,5-dimetilpirrolidina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 219 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,48 (d, 0,5H), 0,56-1,17 (br m, 5,5H), 1,22-1,50 (br m, 2H), 1,59-2,05 (br m, 2H), 2,91 (s, 3H), 3,40-4,04 (br m, 2H), 7,63 (d, 1H), 8,17 (dd, 0.65H), 8,22 (dd, 0.15H), 8,58 (d, 0.65H), 8,67 (d, 0.15H).
Ejemplo 28 ((2S)-1-f(6-metilpiridin-3-il)carboniHpirrolidin-2-il)metanol El producto deseado se preparó al sustituir (2S)-2-pirrolidinilmetanol en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 221,1 ( +H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,60-2,02 (br m, 4H), 2,56 (s, 3H), 3,01-3,16 (br m, 0,5H), 3,25-3,38 (br m, 1H), 3,38-3,65 (m, 3H), 3,78-3,91 (br s, 0,5H), 4,09-4,19 (br m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H).
Ejemplo 29 ((2R -r(6-metilpiridin-3-incarboniHpirrolidin-2-il}metanol El producto deseado se preparó al sustituir (2R)-2-pirrolidinilmetanol en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 221,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,62-2,02 (br m, 4H), 2,55 (s, 3H), 3,02-3,15 (br m, 0.5H), 3,24-3,38 (br m, 1H), 3,39-3,67 (m, 3H), 3,77-3,91 (br s, 0,5H), 4,08-4,21 (br m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,64 (d, 1H).
Ejemplo 30 3-bromo-5- 2-metilp¡rrolidin-1 -iQcarbonill iridina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 5-bromonicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 269,0 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,86 (d, 0,75H), 1,25 (d, 2.25H), 1,50-1,63 (m, 1H), 1,66-1,80 (m, 1H), 1,81-1,96 (m, 1H), 2,02-2,12 (m, 1H), 3,28-3,35 (m, 0.5H), 3,46-3,55 (m, 1,5H), 3,88-3,98 (m, 0.25H), 4,10-4,20 (m, 0.75H), 8,15-8,22 (m, 1H), 8,64-8,69 (m, 1H), 8,78 (d, 1H).
Ejemplo 31 2-bromo-5-f(2-meti Ipirrol id i n-1 -iQcarbonillpiridina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 6-bromonicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 1.
Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 268,9 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,86 (d, 0.75H), 1,25 (d, 2.25H), 1,48-1,63 (m, 1H), 1,66-1,80 (m, 1H), 1,81-1,97 (m, 1H), 2,00-2,13 (m, 1H), 3,27-3,37 (m, 0.5H), 3,45-3,54 (m, 1,5H), 3,88-4,00 (m, 0.25H), 4,09-4,21 (m, 0.75H), 7,72 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H).
Ejemplo 32 2-metil-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il1carbonil>piridina Una suspensión de HL resina de N-ciclohexilcarbodiimida-N-metilpoliestireno (adquirida de Novabiochem Corp., sustitución 1,69 mmol/g, 1,2 g) en diclorometano (10 ml_) se agitó suavemente durante 30 minutos. La mezcla se trató con una solución de ácido 6-metilnicotínico (0,137 g, 1,0 mmol), 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (0,1361 g, 1,0 mmol) y diisopropilamina (0,5 mL, 3,0 mmol) en DMF (5,0 mL), se agitó suavemente durante diez minutos, se trató con sal de tartarato de (2R)-2-metilpirrolidina (0,2235 g, 0,95 mmol), se dejó en agitación durante la noche, y se filtró. La resina se lavó tres veces con diclorometano. El filtrado y los productos del lavado se combinaron, se trató con resina PS-trisamina (adquirida de Argonaut Technologies, sustitución 4,42 mmol/g, 0,5 g), y se agitó suavemente durante dos horas. La suspensión se filtró y la resina se lavó con diclorometano. El filtrado y los productos del lavado se concentraron y el concentrado se purificó por HPLC en una columna de C-1 8 usando un sistema de solventes variando en un gradiente de 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0, 1 %. Las fracciones combinadas se liofilizaron para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato (0,255 g). La sal se d isolvió en diclorometano, se trató con PS-trisamina (0,5 g) durante diez minutos, y se filtró. El filtrado se concentró y. se disolvió en éter dietílico. La solución se trató con 2M de HCI en éter dietílico (2 mL) y se filtró. La torta de filtrado se recristalizó a partir de metanol/acetato de etilo/hexano para proporcionar el producto deseado en forma de hidrocloruro (0, 148 g). MS m/e 205, 1 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 0, 85 (d, 0.7H), 1 ,25 (d, 2.30H), 1 ,49-1 ,63 (m, 1 H), 1 ,65-1 ,79 (m, 1 H), 1 ,81 -1 ,90 (m, 1 H), 2,01 -2, 10 (m, 1 H), 2,76 (s, 3H), 3,29-3,39 (m, 0, 7H), 3,46-3,57 (m, 1 .3H), 3,95-4,0 (m, 0.25H), 4,09-4,20 (m, 0.75H), 7,40 (dd , 1 H), 8,48 (dd, 1 H), 8,82-8,92 (m, 1 H).
Ejemplo 33 2-metil-5-{r(2S)-2-metilpirrolidin-1 -illcarbonillpiridina El producto deseado se preparó al sustituir (2S)-2-metilpirrolidina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 205,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,87 (d, 0.65H), 1,27 (d, 2.35H), 1,50-1,65 (m, 1H), 1,66-1,82 (m, 1H), 1,82-2,00 (m, 1H), 2,02-2,15 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 0.6H), 3,46-3,59 (m, 1.4?), 3,92-4,02 (m, 0.30?), 4,11-4,21 (m, 0.7H), 7,88 (d, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,84-8,92 (m, 1H).
Ejemplo 34 2-metil-3-r(2-metil-1 -pirrolidiniDcarbonillpiridina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-metilnicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (10 ml_) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 205,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,84 (d, 1H), 1,28 (d, 2H), 1,53-1,66 (m, 1 H),- 1 ,69-2,15 (m, 3H), 2,60 (s, 1H), 2,64 (s, 2H), 3,07-3,28 (m, 1.4H), 3,52-3,62 (m, 0,6H), 3,66-3,76 (m, 0.35H), 4,14-4,27 (m, 0.65H), 7,77-7,86 (m, 1H), 8,33-8,40 (m, 1H), 8,73-8,80 (m, 1H).
Ejemplo 35 4-metil-3-f(2-metil-1 -pirrolidiniQcarbon ¡lipiria1 ¡na El producto deseado se preparó al sustituir ácido 4-metilnicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (10 ml_) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1 M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 205,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,83 (d, 1H), 1,28 (d, 2H), 1,54-1,66 (m, 1H), 1,69-2,14 (m, 3H), 2,43 (s, 1H), 2,47 (s, 2H), 3,07-3,25 (m, 1.4H), 3,48-3,62 (m, 0,6H), 3,65-3,75 (m, 0.35H), 4,15-4,27 (m, 0.65H), 7,84-7,91 (m, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,83 (s, 0.7H), 8,90 (s, 0.3H).
Ejemplo 36 3-metil-5-í(2-met¡l-1-pirrolidiníl)carbonillp¡ridina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 5-metilnicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 205,1 (M+H)+; H NMR (D SO-d6) d 0,86 (d, 0,8H), 1,27 (d, 2,2H), 1,50-2,16 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 0.75H), 3,45-3,59 (m, 1.25H), 3,90-4,02 (m, 0.25H), 4,09-4,24 (m, 0.75H), 8,25-8,36 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,80 (d, 1H).
Ejemplo 37 5-(r(2S)-2-(metoximet¡l)-1-pirrolidinillcarbonil)-2-metilpiridina El producto deseado se preparó al sustituir (2S)-2-(metoximetil)pirrolidina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 235,1 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,62-2,08 (br m, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,97-3,14 (br m, 1.25H), 3,30 (s, 3H), 3,31-3,52 (m, 2H), 3,54-3,68 (br m, 0.75H), 4,01 (br s, 0.25H), 4,26 (br s, 0.75H), 7,79 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 38 2-metil-5-(r(2S)-2-( 1 -pirrolidin¡lmetil)-1-pirrolidin¡ncarbonil)pirid¡na El producto deseado se preparó al sustituir 1-[(2S)-2-pirrolidin ilmetil]pirrol idina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado como el bis(trifluoroacetato). La sal se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de dihidrocloruro. MS m/e 274,1 (M+H)+; H NMR (D SO-d6) d 1,75-2,17 (br m, 8H), 2,75 (s, 3H), 2,97-3,29 (m, 3H), 3,30-3,49 (m, 2H), 3,52-3,83 (m, 3H), 4.54-4,65 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,55 (dd, 1H), 9,05 (d, 1H), 10,64 (br s, 1H).
Ejemplo 39 (2S)-1 -f(6-metil-3- iridinil)carbonill-2-pirrolidincarboxilato de bencilo El producto deseado se preparó al sustituir (2S)-2-pirrolidincarboxilato de bencilo en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado como el bis(trifluoroacetato). La sal se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 325,1 (M + H)+; 'H NMR (DMSO-d6) d 1,74-2,03 (m, 3H), 2,23-2,41 (m, 1H), 2,61 (s, 0.6H), 2,67 (s, 2.4H), 3,50-3,68 (m, 2H), 4.52-4,61 (m, 1H), 4,62-4,71 (m, 0,5H), 5,18 (d, 1.5H), 7,12-7,22 (m, 0,4H), 7,30-7,47 (m, 4,6H), 7,58 (d, 0.2H), 7,72 (d, 0.8H), 8,05 (dd, 0,2H), 8,27 (dd, 0.8H), 8,71 (d, 0.2H), 8,80 (d, 0.8H).
Ejemplo 40 5-(r(2R,5R)-2.5-b¡s(metoximetil)-1-pirrolidin¡llcarbonil)-2-metilpiridina El producto deseado se preparó al sustituir (2R,5R)-2,5-bis(metoximetil)pirrolidina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% á 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado como el bis(trifluoroacetato). La sal se disolvió en diclorometano (10 ml_) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 279,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,67-1,90 (m, 2H), 1,93-2,27 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,87-3,06 (m, 5H), 3,29 (s, 3H), 3,31-3,40 (m, 1H), 3,47-3,58 (m, 1H), 4,11 (br q, 1H), 4,24-4,34 (br m, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,84 (d, 1H).
Ejemplo 41 5-{r(2S.5S)-2,5-bis(metoximetil)-1-pirrolidinincarbonil>-2-metilpiridina El producto deseado se preparó al sustituir (2S,5S)-2,5-bis(metoximetil)pirrolidina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado como el bis(trifluoroacetato). La sal se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS míe 279,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,67-1,91 (m, 2H), 1,93-2,29 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,86-3,06 (m, 5H), 3,20-341 (m, 4H), 3,46-3,59 (m, 1H), 4,11 (br q, 1H), 4,22-4,35 (br m, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,84 (d, 1H).
Ejemplo 42 5-f(2-isopropil-1-p¡rrolidinincarboniH-2-metilpirid¡na El producto deseado se preparó al sustituir 2- isopropilpirrolidina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 233,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,89 (t, 6H), 1,59-1,95 (m, 4H), 2,23-2,37 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 3,29-3,53 (m, 2H), 4,09 (q, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,84 (d, 1H).
Ejemplo 43 2-metil-5-(f2-(3-piridinil)-1-pirrolidinillcarbonil)pirid¡na El producto deseado se preparó al sustituir 3-(2-pirrolid i nil)pirid ina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado como el bis(trifluoroacetato). La sal se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1 M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 268,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,77-2,04 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 3,53-3,65 (m, 1H), 3,90-4,03 (m, 1H), 5,28 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,03 (q, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,65-8,71 (m, 1H), 8,81 (d, 1H), 9,00 (d, 1H), 9,09 (d, 1H).
Ejemplo 44 2-metil-5- r2-(2-feniletil)-1-pirrolidinillcarbonil>piridina El producto deseado se preparó al sustituir 2-(2-feniletil)pirrolidina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 295,1 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,58-2,32 (m, 6H), 2,54-2,78 (m, 5H), 3,27-3,42 (m, 0.75H), 3,43-3,60 (m, 1.25H), 3,66 (br s, 0,2H), 4,09-4,23 (br m, 0,8H), 6,83-6,93 (br m, 0.5H), 7,09-7,33 (m, 4.5H), 7,67 (d, 0.25H), 7,80 (d, 0.75H), 8,25 (dd, 0.25H), 8,35 (dd, 0.75H), 8,75-8,85 (m, 1H).
Ejemplo 45 2-metil-5-í(2-fenil-1 -pirrolidiniDcarbonillpiridina El producto deseado se preparó al sustituir 2- (fenil)pirrolidina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 267,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,67-2,01 (m, 3H), 2,31-2,46 (m, 1H), 2,57 (s, 1H), 2,72 (s, 2H), 3,49-3,61 (m 0.75H), 3,74-3,92 (m, 1,25H), 4,93-5,01 (br m, 0,3H), 5,16 (t, 0,7H), 7,00 (d, 0,61-1), 7,12-7,27 (m, 1,7H), 7,29-7,42 (m, 2,7H), 7,51 (d, 0,35H), 7,81 (d, 0.65H), 7,90 (dd, 0.35H), 8,42-8,54 (m, 1H), 8,95 (d, 0.65H).
Ejemplo 46 N-((3R)-1 -r(6-metil-3-piridinil)carbonill-3-pirrolidinil)acetamida El producto deseado se preparó al sustituir N-[(3R)-3-pirrolidiniljacetamida en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 248,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) S 1,71-1,97 (m, 4H), 1,99-2,17 (m, 1H), 2,74 (d, 3H), 3,22 (dd, 0.7H), 3,30-3,74 (m, 3,31-1), 4,13-4,37 (m, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,24 (d, 0.55H), 8,31 (d, 0.45H), 8,41-8,51 (m, 1H), 8,90 (dd, 1H).
Ejemplo 47 N-{(3S)-1 -r(6-metil-3-piridinil)carbonill-3-pirrolidinil>acetamida El producto deseado se preparó al sustituir N-[(3S)-3-pirrolidinil]acetamida en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas.. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. S m/e 248,1 (M+H) + ; 1H NM (DMSO-d6) d 1,70-1,94 (m, 4H), 1,97-2,17 (m, 1H), 2,73 (d, 3H), 3,22 (dd, 0.7H), 3,29-3,74 (m, 3,3H), 4,13-4,37 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,24 (d, 0.55H), 8,32 (d, 0.45H), 8,40-8,50 (m, 1H), 8,90 (dd, 1H).
Ejemplo 48 (3R)-1-í(6-metil-3-p¡ridin¡l)carbonill-3-pirrolid¡namina El producto deseado se preparó al sustituir (3R)-3-(N-ferf-butoxicarbonilamino)pirrolidina en lugar de 2-met¡lpirrol¡dina en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se trató con una mezcla de TFA/diclorometano (1:1) por 1 hora y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado como el bis(trifluoroacetato). La sal se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietilico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1 M en éter dietilico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 206,0 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,90-2,08 (br m, 1H), 2,14-2,32 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,39-3,93 (m, 5H), 7,43 (d, 1H), 7,86-7,96 (m, 1H), 8,09 (br d, 3H), 8,65 (d, 1H).
Ejemplo 49 (3S)-1 -f(6-metil-3-pir¡dinil)carbon¡n-3-pirrolidinamina El producto deseado se preparó al sustituir (3R)-3-(N-rerí-butoxicarbonilamino)pirrolidina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se trató con una mezcla de TFA/diclorometano (1:1) por 1 hora y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonítrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado como el bis(trifluoroacetato). La sal se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1 M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 206,0 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 1,92-2,09 (br m, 1H), 2,15-2,32 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,39-3,95 (m, 5H), 7,45 (d, 1H), 7,88-7,99 (m, 1H), 8,13 (br d, 3H), 8,66 (d, 1H).
Ejemplo 50 (3S)-N,N-dimetil-1-f(6-metil-3-piridinil)carbonill-3-pirrolidinamina El producto deseado se preparó al sustituir (3S)-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado como el bis(trifluoroacetato). La sal se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 234,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 2,03-2,19 (m, 1H), 2,24-2,41 (br m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,68-2,93 (br m, 6H), 3,48-4,00 (m, 5H), 7,38 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,63 (d, 1H).
Ejemplo 51 (3R)-N,N-dimetil-1-f(6-metil-3-piridinil)carbonill-3-pirrolidinamina El producto deseado se preparó al sustituir (3R)-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado como el bis(trifluoroacetato). La sal se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 234,1 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 2,04-2,19 (m, 1H), 2,26-2,42 (br m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,70-2,95 (br m, 6H), 3,47-3,99 (br m, 5H), 7.39 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,64 (d, 1H).
Ejemplo 52 1 -([5-(2.5-dimetilfenil)-3-piridinillcarbonil)-3-piperidinacarboxamida El producto deseado se preparó al sustituir nipecotamida en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 59. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 338,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,37-1,82 (br m, 3H), 1,92 (br s, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,30-2,43 (m, 4H), 2,77-3,33 (br m, 2H), 3,54 (br s, 1H), 4,26 (br s, 1H), 6,79-6-97 (br m, 1H), 7,10-7,27 (m, 3H), 7,35 (br d, 1H), 7,90 (br s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,68 (d, 1H).
Ejemplo 53 2-metil-5-f(3-fenil-1-pirrolidinil)carbonillpiridina El producto deseado se preparó al sustituir 3-fenilpirrolidina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1 M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 267,0 (M + H)+; H NMR (DMSO-d6) d 1,93-2,12 (m, 1H), 2,23-2,38 (m, 1H), 2,71-2,81 (m, 3H), 3,35-3,71 (m, 3.5H), 3,72-3,87 (m, 1H), 3,95-4,07 (m, 0,5H), 7,20-7,39 (m, 5H), 7,89 (t, 1H), 8,51 (dd, 1H), 8,88-8,93 (m, 1H).
Ejemplo 54 5-f(3-bencil-1 -pirrolidinil)carbonill-2-metilpiridina El producto deseado se preparó al sustituir 3-bencilpirrolidina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitriio/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 281,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,93-2,12 (m, 1H), 1,52-1,73 (m, 1H), 1,83-2,03 (m, 1H), 2,57-2,80 (m 5H), 3,12-3,26 (m, 1H), 3,36-3,70 (m, 4H), 7,12-7,38 (m, 5H), 7,76 (t, 1H), 8,29-8,39 (m, 1H), 8,84 (dd, 1H).
Ejemplo 55 2-metil-5-([3-(2-fenilet¡n-1-pirrol¡din¡ncarbonil)piridina El producto deseado se preparó al sustituir 3-(2-feniletil)pirrolidina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 (reducido a una escala de 1 mmol). Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 295,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,48-1,80 (m, 3H), 1,95-2,25 (m, 2H), 2,51-2,70 (m, 2H), 2,71-2,79 (m, 3H), 3,07-3,19 (m, 1H), 3,35-3,77 (m, 3H), 7,11-7,34 (m, 5H), 7,89 (dd, 1H), 8,44-8,53 (m, 1H), 8,89 (dd, 1H).
Ejemplo 56 (3R)-1 -í(6-metil-3-pir¡dinil)carbon¡l1-3-piperidinacarboxamida En el recipiente de reacción de un sintetizador de péptidos Rainin Symphony se agregó 0,2 mmol (sustitución 0,72 mmol/g) de resina Fmoc-Rink amida MBHA . Usando el siguiente protocolo de síntesis se acoplaron consecutivamente a la resina ácido (R)-Fmoc-nipecótico y ácido 6-metilnicotínico: 1. se solvató la resina tres veces por 15 minutos con DMF; 2. se desprotegió dos veces con piperidina al 20% por 15 minutos; 3. se lavó seis veces con DMF; 4. la resina se trató con 3,75 mL de ácido (R)-Fmoc-nipecótico, 0,3M (11,25 mmol) en DMF; 5. se acopló al ácido carboxílico anterior por tratamiento de la suspensión del paso 4 con una solución 0,3M de HBTU en DMF que contiene una solución 0,4M de N-metilmorfolina en DMF (3,75 mL) y luego se agitó durante 20 minutos; 6. la resina se lavó con DMF; 7. los pasos 2-6 se repitieron para el acoplamiento de ácido 6-metilnicotínico ; 8. el producto se separó de la resina después del tratamiento con una solución cocktail de 95% TFA/2,5% H20/2,5% anisol (5 mL) durante 3 horas. Una vez finalizada la separación, eliminación de la resina por filtración, y concentración al vacío del filtrado, el residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1 M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 248,0 (M+H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,37-1,79 (br m, 3H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,30-2,43 (m, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,81-2,97 (br m, 0,5H), 3,00-3,13 (m, 1H), 3,18-3,32 (m, 0,5H), 3,38-3,53 (br m, 1H), 4,10 (br d, 0,5H), 4,43 (br d, 0.5H), 6,87 (br d, 1H), 7,41 (br d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,26-8,43 (br m, 1H), 8,79 (br s, 1H).
Ejemplo 57 (3S)-1 -r(6-metil-3- iridinil)carbonil1-3-piper¡dinacarboxam¡da El producto deseado se preparó al sustituir ácido (S)-Fmoc-nipecótico en lugar de ácido (R)-Fmoc-nipecótico en el Ejemplo 56. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agitó con resina básica MP carbonato (0,75g) durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (10 mL) y se trató por goteo con HCI 1M en éter dietílico (5 mL). El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 248,0 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) S 1,38-1,79 (br m, 3H), 1,87-1,99 (m, 1H), 2,33-2,45 (br m, 1H), 2,77 (s, 1H), 2,82-2,97 (br m, 0.5H), 3,01-3,14 (m, 1H), 3,19-3,34 (m, 0.5H), 3,40-3,54 (br m, 1H), 4,09 (br d, 0,5H), 4,43 (br d, 0,5H), 6,88 (br d, 1H), 7,44 (br d, 1H), 7,91(d, 1H), 8,34-8,49 (br m, 1H), 8,81 (br s, 1H).
Ejemplo 58 3-f(2-metilpirrolidin-1-il)carbonill-5-fenilpiridina Una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 30 (1 mmol), ácido fenilborónico (2,0 mmol), y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,05 mmol) en diclorometano (1,5 mL) y etanol (0,25 mL) se trató con carbonato de sodio 2 M (0,5 mL), se calentó a 87°C durante la noche, y se concentró. El residuo se disolvió en éter dietílico, se lavó tres veces con agua, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC usando una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% y se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 267,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,88 (d, 0,8?), 1,27 (d, 2.2?), 1,53-1,62 (m, 1H), 1,69-1,79 (m, 1H), 1,85-1,97 (m, 1H), 2,04-2,14 (m, 1H), 3,34-3,41 (m, 0,6H), 3,51-3,62 (m, 1.4H), 3,96-4,06 (m, 0.25H), 4,15-4,24 (m, 0.75H), 7,43-7,55 (m, 3H), 7,79 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,62-8,69 (m, 1H), 8,93-9,99 (m, 1H).
Ejemplo 59 3-(2.5-dimetilfenil)-5-r(2-metilpirrolidin-1 -iDcarbonillpiridina Una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 30, ácido 2,5-dimetilfenilborónico (2,0 mmol) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0,05 mmol) en diclorometano (1,5 mL) y etanol (0,25 mL) se trató con carbonato de sodio 2 (0,5 mL), se calentó a 87°C durante la noche, y se concentró. El residuo se disolvió en éter dietílico, se lavó con agua tres veces, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC usando una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% y se liofilizó para proporcionar el producto deseado. MS m/e 295 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,88 (d, 0.75H), 1,27 (d, 2.25H), 1,50-1,63 (m, 1H), 1,68-1,80 (m, 1H), 1,84-1,98 (m, 1H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,34-3,44 (m, 0.75H), 3,49-3,60 (m, 1.25H), 4,01 (br s, 0.25H), 4,14-4,23 (m, 0.75H), 7,10 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,62-8,69 (m, 1H).
Ejemplo 60 3-(4-metoxifenil)-5-r(2-metilpirrolidin-1 -iDcarbonillpiridina Una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 30, ácido 4-metoxifenilborónico (2,0 mmol), y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0,05 mmol) en diclorometano (1,5 mL) y etanol (0,25 mL) se trató con carbonato de sodio 2 M (0,5 mL), se calentó a 87°C durante la noche, y se concentró. El residuo se disolvió en éter dietílico, se lavó con agua tres veces, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC usando una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% y se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 297 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,87 (d, 0.75H), 1,28 (d, 2.25H), 1,52-1,62 (m, 1H), 1,67-1,79 (m, 1H), 1,84-1,98 (m, 1H), 2,03-2,14 (m, 1H), 3,33-3,41 (m, 0.75H), 3,50-3,61 (m, 1.25H), 3,82 (s, 3H), 4,00 (br s, 0.25H), 4,14-4,24 (m, 0.75H), 7,07 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,54-8,62 (m, 1H), 8,92 (d, 1H).
Ejemplo 61 3-(3-clorofenil)-5-r(2-met¡lpirrolidin-1 -iDcarbonill iridina Una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 30 (1 mmol), (3-cloro)ácido fenilborónico (2,0 mmol), y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,05 mmol) en diclorometano (1,5 mL) y etanol (0,25 mL) se trató con carbonato de sodio 2 M (0,5 mL), se calentó a 87°C durante la noche, y se concentró. El concentrado se disolvió en éter dietílico, se lavó tres veces con agua, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC usando una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% y se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato.
Ejemplo 62 3-f5-f(2-metilpirrolidin-1-il)carbonillpiridin-3-il)benzonitrilo Una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 30 (1 mmol), ácido (3-ciano)fenilborónico (2,0 mmol), y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,05 mmol) en diclorometano (1,5 mL) y etanol (0,25 ml_) se trató con carbonato de sodio 2 (0,5 mL), se calentó a 87°C durante la noche, y se concentró. El concentrado se disolvió en éter dietílico, se lavó tres veces con agua, se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC usando una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% y se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato.
Ejemplo 63 3-(2-clorofenil)-5-f(2-metilpirrolidin-1-¡ncarbonillpiridina Una solución del compuesto descrito en el Ejemplo mmol), ácido 2-clorofenilborónico (2,0 mmol), y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,05 mmol) en diclorometano (1,5 ml_) y etanol (0,25 ml_) se trató con carbonato de sodio 2 M (0,5 ml_), se calentó a 87°C durante la noche, y se concentró. El concentrado se disolvió en éter dietílíco, se lavó tres veces con agua, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC usando una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% y se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato.
Ejemplo 64 3-(3.4-dimetilfenil)-5-r(2-metilpirrolidin-1 -iDcarbonillpiridina Una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 30, ácido 3,4-dimetil fenilborónico (2,0 mmol), y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0,05 mmol) en diclorometano (1,5 ml_) y etanol (0,25 mL) se trató con carbonato de sodio 2 M (0,5 mL), se calentó a 87°C durante la noche, y se concentró. El residuo se disolvió en éter dietílíco, se lavó con agua tres veces, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC usando una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% y se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 295 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,87 (d, 0.75H), 1,28 (d, 2,25H), 1,51-1,63 (m, 1H), 1,69-1,80 (m, 1H), 1,83-2,00 (m, 1H), 2,03-2,15 (m, 1H), 2,29 (d, 6H), 3,33-3,44 (m, 0.75H), 3,50-3,63 (m, 1.25H), 3,99 (br s, 0.25H), 4,15-4,24 (m, 0.75H), 7,27 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,10 (t, 1H), 8,57-8,65 (m, 1H), 8,92 (d, 1H).
Ejemplo 65 3-(3-etoxifenil)-5-f(2-metilpirrolidin-1 -iOcarbonillpiridina Una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 30 (1 mmol), ácido 3-etoxifenilborónico (2,0 mmol), y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,05 mmol) en diclorometano (1,5 mL) y etanol (0,25 mL) se trató con carbonato de sodio 2 M (0,5 mL), se calentó a 87°C durante la noche, y se concentró. El residuo se disolvió en éter dietílico, se lavó tres veces con agua, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC usando una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% y se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 268 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,87 (d, 0.75H), 1,27 (d, 2.25H), 1,53-1,64 (m, 1H), 1,67-1,80 (m, 1H), 1,82-1,99 (m, 1H), 2,04-2,15 (m, 1H), 3,32-3,40 (m, 0.75H), 3,49-3,61 (m, 1.25H), 4,01 (br s, 0.25H), 4,14-4,26 (m, 0.75H), 7,85 (d, 2H), 8,28-8,34 (m, 1H), 8,70 (dd, 2H), 8,72-8,78 (m, 1H), 9,09 (d, 1H).
Ejemplo 66 5-r(2-metilpirrolidin-1 -il)carbonin-3,4'-bipiridina Una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 30 (1 mmol), ácido 4-piridilborónico (2,0 mmol), y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,05 mmol) en diclorometano (1 ,5 mL) y etanol (0,25 mL) se trató con carbonato de sodio 2 M (0,5 mL), se calentó a 87°C durante la noche, y se concentró. El concentrado se disolvió en éter dietílico, se lavó tres veces con agua, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por H PLC usando una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % y se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 268 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,87 (d , 0.75H), 1 ,27 (d, 2.25H), 1 ,53-1 ,64 (m , 1 H), 1 ,67-1 ,80 (m, 1 H), 1 ,82-1 ,99 (m, 1 H), 2,04-2, 15 (m, 1 H), 3,32-3,40 (m, 0,75H), 3,49-3,61 (m, 1 .25H), 4,01 (br s, 0.25H), 4, 14-4,26 (m, 0.75H), 7,85 (d , 2H), 8,28-8,34 (m, 1 H), 8,70 (dd , 2H), 8,72-8,78 (m, 1 H), 9,09 (d, 1 H).
Ejemplo 67 3-(3-furil)-5-í(2-metilpirrolidin-1 -il)carbonillpiridina Una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 30 (1 mmol), ácido 3-furilborónico (2,0 mmol), y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,05 mmol) en diclorometano (1 ,5 mL) y etanol (0,25 mL) se trató con carbonato de sodio 2 M (0,5 mL), se calentó a 87°C durante la noche, y se concentró. El concentrado se disolvió en éter d ¡etílico, se lavó tres veces con agua, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC usando una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% y se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato.
Ejemplo 68 2-(ciclohex¡lmet¡n-5-r(2-metilp¡rrol¡din-1 -iPcarbonillpiridina Una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 31 (1 mmol), ácido ciclohexilmetilborónico (2,0 mmol), y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,05 mmol) en diclorometano (1,5 mL) y etanol (0,25 ml_) se trató con carbonato de sodio 2 M (0,5 ml_), se calentó a 87°C durante la noche, y se concentró. El concentrado se disolvió en éter dietílico, se lavó tres veces con agua, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC usando una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% y se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato.
Ejemplo 69 7-{5-í(2-metilpirrolid¡n-1-il)carbonillp¡r¡d¡n-2-il)heptanenitr¡lo Una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 31 (1 mmol), ácido 6-cianohexilborónico (2,0 mmol), y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,05 mmol) en diclorometano (1,5 mL) y etanol (0,25 mL) se trató con carbonato de sodio 2 M (0,5 mL), se calentó a 87°C durante la noche, y se concentró. El concentrado se disolvió en éter dietílico, se lavó tres veces con agua, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC usando una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% y se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato.
Ejemplo 70 2- exil-5-f(2-metilpirrolidin-1-il)carbonillpirid¡na Una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 31 (1 mmol), ácido hexilborónico (2,0 mmol), y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,05 mmol) en diclorometano (1,5 mL) y etanol (0,25 mL) se trató con carbonato de sodio 2 M (0,5 mL), se calentó a 87°C durante la noche, y se concentró. El concentrado se disolvió en éter dietílico, se lavó tres veces con agua, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC usando una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% y se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato.
Ejemplo 71 2-biciclor2.2.nhept-2-il-5-r(2-metilpirrolidin-1-il)carboninpiridina Una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 31 (1 mmol), ácido 2-norbornilborónico (2,0 mmol), y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,05 mmol) en diclorometano (1,5 mL) y etanol (0,25 mL) se trató con carbonato de sodio 2 M (0,5 mL), se calentó a 87°C durante la noche, y se concentró. El concentrado se disolvió en éter dietílico, se lavó tres veces con agua, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC usando una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% y se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato.
Ejemplo 72 2-n-metilpentil)-5-f(2-metilpirrolidin-1-il)carboninpirid¡na Una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 31 (1 mmol), ácido 1 -metilpen-1-tilborónico (2,0 mmol), y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,05 mmol) en diclorometano (1,5 mL) y etanol (0,25 mL) se trató con carbonato de sodio 2 M (0,5 mL), se calentó a 87°C durante la noche, y se concentró. El concentrado se disolvió en éter dietílico, se lavó tres veces con agua, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC usando una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% y se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato.
Ejemplo 73 5-r(2-metilpirrolídin-1-¡l)carbonill-2-tien-2-ilpirid¡na Una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 31 (1 mmol), ácido 2-tienilborónico (2,0 mmol), y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,05 mmol) en diclorometano (1,5 mL) y etanol (0,25 mL) se trató con carbonato de sodio 2 M (0,5 mL), se calentó a 87°C durante la noche, y se concentró. El concentrado se disolvió en éter dietílico, se lavó tres veces con agua, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC usando una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% y se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato.
Ejemplo 74 2-(3,5-diclorofenil)-5-r(2-metilpirrolidin-1 -iDcarbonillpiridina Una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 31 (1 mmol), ácido 3,5-diclorofenilborónico (2,0 mmol), y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,05 mmol) en diclorometano (1,5 mL) y etanol (0,25 mL) se trató con carbonato de sodio 2 M (0,5 mL), se calentó a 87°C durante la noche, y se concentró. El concentrado se disolvió en éter d ¡etílico, se lavó tres veces con agua, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC usando una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% y se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato.
Ejemplo 75 1-í(2-cloro-6-metil-3-piridinil)carbon¡n-3-pi eridinacarboxamida El producto deseado se preparó al sustituir 2-cloro-ácido 6-metilnicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y nipecotamida en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico y se trató por goteo con HCI 1.0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 282 ( + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,24-1,70 (m, 2.5H), 1,73-1,81 (m, 0,5H), 1,85-2,02 (m, 1H), 2,16-2,39 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,60-2,73 (m, 0.25H), 2,76-2,88 (m, 0.5H), 2,91-3,26 (br m, 2.25H), 4,20 (br d, 0.2H), 4,48 (br d, 0,8H), 6,78-6,93 (br m, 1H), 7,26 (br d, 0.5H), 7,32-7,47 (m, 1.5H), 7,68-7,79 (m, 1H).
Ejemplo 76 1-r(2-cloro-6-metil-3-piridinil)carbonin-N.N-dietil-3- piperidinacarboxamida El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-cloro-6-metilnicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y N,N-dietilnipecotamida en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico y se trató por goteo con HCI 1.0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 338 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,88-0,99 (m, 3H), 1,02 (t, 1,51-1), 1,16 (t, 1,51-1), 1,36-1,88 (m, 4H), 2,48 (d, 3H), 2,60-2,95 (m, 2H), 2,96-3,18 (m, 3H), 3,19-3,45 (m, 3H), 4,35-4.56 (br m, 1H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,71 (d, 0.5H), 7,82-7,91 (m, 0,5H).
Ejemplo 77 2-metil-5-(1 -pirrolidinilcarboniQpiridina El producto deseado se preparó al sustituir pirrolidina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico y se trató por goteo con HCI 1.0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 191,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,78-1,95 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 3,39-3,53 (m, 4H), 7,78 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,85 (d, 1H).
Ejemplo 78 1-(3-p¡ridinilcarbonil)-3-piperidinacarboxamida El producto deseado se preparó al sustituir ácido nicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y nipecotamida en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 233 (M+H)+; 1H N R (DMSO-d6) d 1,44 (br s, 1H), 1,53-1,81 (br m, 2H), 1,85-2,00 (br m, 1H), 2,25-2,40 (br m, 1H), 2,75-3,26 (br m, 2H), 3,47 (br s, 1H), 4,24 (br s, 0,5H), 4,45 (br s, 0.5H), 6,84 (br d, 1H), 7,32 (br d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,68 (dd, 1H).
Ejemplo 79 1 -(4-fluorofenil)-4-(3-piridinilcarbonil)piperazina El producto deseado se preparó al sustituir ácido nicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y 1-(4-fluorofenil)p¡perazina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 286 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 3,13 (br d, 4H), 3,48 (br s, 2H), 3,77 (br s, 2H), 6,94-7,02 (m, 2H), 7,03-7,11 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,87-7,91 (m, 1H), 8,59-8,73 (m. 2H).
Ejemplo 80 3-f(2-metil-1-pirrolidinil)carboninpiridina El producto deseado se preparó al sustituir ácido nicotínico en lugar de ácido 6-metiln¡cotín¡co en el Ejemplo 1.
Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 191,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,86 (d, 0,6H), 1,27 (d, 2,4H), 1.50- 1,65 (m, 1H), 1,66-1,82 (m, 1H), 1,83-2,16 (m, 2H), 3,29-3,41 (m, 0.75H), 3,45-3,60 (m, 1.25H), 3,89-4,02 (m, 0.25H), 4,10-4,24 (m, 0.75H), 7,91 (dd, 1H), 8,37-8,50 (m, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,97 (d, 1H).
Ejemplo 82 3-(2-bromofenin-5-f(2-metil-1-pirrolidinil)carbonillpir¡dina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-bromofenilborónico en lugar de ácido fenilboronico en el Ejemplo 58. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 346,1 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,89 (d, 0.75H), 1,26 (d, 2.25H), 1.51- 1,63 (m, 1H), 1,69-1,81 (m, 1H), 1,84-1,97 (m, 1H), 2,04-2,14 (m, 1H), 3,34-3,43 (m, 0,6H), 3,50-3,61 (m, 1.4H), 4,00-4,09 (m, 0.25H), 4,13-4,23 (m, 0.75H), 7,37-7,44 (m,1H), 7,47-7,57 (m, 2,5H), 7,59-7,65 (m, 0.5H), 7,80 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,64-8,74 (m, 1H).
Ejemplo 83 3-f2-metilfenil)-5-rf2-metil-1 -pirrolidiniDcarbonillpiridina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-metilfenilborónico en lugar de ácido fenilborónico en el Ejemplo 58. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 281,1 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,88 (d, 0,8H), 1,29 (d, 2,2H), 1,51-1,64 (m, 1H), 1,69-1,79 (m, 1H), 1,84-1,95 (m, 1H), 2,04-2,13 (m, 1H), 3,34-3,42 (m, 0,7H), 3,50-3,59 (m, 1.3H), 3,96-4,04 (m, 0.25H), 4,14-4,23 (m, 0.75H), 7,25-7,38 (m, 4H), 7,87 (t, 1H), 8,59-8,70 (m, 2H).
Ejemplo 84 3-(4-metilfenil)-5-r(2-metil-1 -pirrolidinihcarbonillpiridina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 4-metilfenilborónico en lugar de ácido fenilborónico en el Ejemplo 58. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 281,1 (M+H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,88 (d, 0.75H), 1,29 (d, 2.25H), 1,52-1,62 (m, 1H), 1,68-1,79 (m, 1H), 1,84-1,94 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 3,32-3,41 (m, 0,7H), 3,50-3,62 (m, 1,3H), 3,96-4,04 (m, 0.25H), 4,14-4,24 (m, 0.75H), 7,33 (d, 3H), 7,68 (d, 2H), 8,11 (t, 1H), 8,58-8,66 (m, 1H), 8,93 (d, 1H).
Ejemplo 85 Ácido 4-(5-í(2-metil-1 -pirrol¡dinil)carbon¡H-3-piridinil)benzoico El producto deseado se preparó al sustituir ácido 4-(carbometoxi)fenilborónico en lugar de ácido fenilborónico en el Ejemplo 58. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de. solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 311,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,88 (d, 0.75H), 1,29 (d, 2.25H), 1,54-1,62 (m, 1H), 1,69-1,80 (m, 1H), 1,85-1,99 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 0.75H), 3,51-3,61 (m, 1.25H), 3,98-4,06 (m, 0.25H), 4,15-4,24 (m, 0.75H), 7,79 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,16-8,60 (m, 1H), 8,62-8,69 (m, 1H), 8,98 (d, 1H).
Ejemplo 86 4-{5-r(2-metil-1-pirrolidinil)carbon¡n-3-piridinil)an¡lina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 4-(amino)fenilborónico en lugar de ácido fenilborónico en el Ejemplo 58. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 282,1 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,87 (d, 0.75H), 1,20-1,30 (m, 2.25H), 1,51-1,60 (m, 1H), 1,68-1,79 (m, 1H), 1,81-1,95 (m, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 3,31-3,40 (m, 0.75H), 3,47-3,60 (m, 1.25H), 3,93-4,04 (m, 0.25H), 4,12-4,23 (m, 0.75H), 5,36 (s, 2H), 6,67 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,96 (t, 1H), 8,43-8,50 (m, 1H), 8,83 (d, 1H).
Ejemplo 87 3-(5-f(2-metil-1-pirrolid¡n¡0carbonill-3-piridin¡l)fenol El producto deseado se preparó al sustituir ácido 3-(hidroxi)fenilborónico en lugar de ácido fenilborónico en el Ejemplo 58. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 283 (M + H)+; ? NMR (DMSO-d6) d 0,88 (d, 0.75H), 1,28 (d, 2.25H), 1,52-1,61 (m, 1H), 1,69-1,81 (m, 1H), 1,85-1,98 (m, 1H), 2,04-2,15 (m, 1H), 3,33-3,43 (m, 0.75H), 3,51-3,60 (m, 1.25H), 3,96-4,04 (m, 0.25H), 4,15-4,24 (m, 0.75H), 6,85 (dd, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 8,06 (t, 1H), 8,59-8,67 (br m, 1H), 8,88 (d, 1H).
Ejemplo 88 3-{5-f(2-metil-1 -p¡rrolidinil)carbonill-3-piridin¡l)benzonitrilo El producto deseado se preparó al sustituir ácido 3-(ciano) fenilborónico en lugar de ácido fenilborónico en el Ejemplo 58. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 292 (M + H)+; 1H N R (DMSO-d6) S 0,87 (d, 0.75H), 1,29 (d, 2,25H), 1,53-1,63 (m, 1H), 1,69-1,81 (m, 1H), 1,85-1,98 (m, 1H), 2,04-2,15 (m, 1H), 3,33-3,40 (m, 0.75H), 3,50-3,61 (m, 1.25H), 3,97-4,07 (m, 0.25H), 4,15-4,25 (m, 0.75H), 7,72 (t, 1H), 7,88-7,93 (m, 1H), 8,14-8,19 (m, 1H), 8,25-8,30 (br m, 1H), 8,33 (t, 1H), 8,66-8,73 (br m, 1H), 9,04 (d, 1H).
Ejemplo 89 3-f(2-metil-1 -pirrolidinil)carbonill-5-r3-(trifluorometil)fenill iridina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 3-(trifluorometil) fenilborónico en lugar de ácido fenilborónico en el Ejemplo 58. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato.
MS m/e 335 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,88 (d, 0.75H), 1,29 (d, 2.25H), 1,52-1,61 (m, 1H), 1,68-1,80 (m, 1H), 1,83-1,96 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H), 3,33-3,44 (m, 0.75H), 3,50-3,62 (m, 1.25H), 3,99-4,06 (m, 0.25H), 4,13-4,21 (m, 0.75H), 7,73-7,84 (m, 2H), 8,09-8,17 (m, 2H), 8,25-8,32 (m, 1H), 8,67-8,73 (m, 1H), 9,02-9,07 (m, 1H).
Ejemplo 90 1-(4-fluorofenil)-4-fr6-( 1 H-pirazol-1-il 3-piridinil1carbonil)piperazina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 6-pirazolilnicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y 1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 352 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 3,15 (br s, 4H), 3,68 (br d, 4H), 6,22 (dd, 1H), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,87-7,89 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,66 (dd, 1H).
Ejemplo 91 N-metil-5-í(2-metil-1-pirrolidinil)carbonin-N-(tetrartidro-2-furanilmetil)- 2-piridinamina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1 -pi rrolidinil)carbonil] piridina (1,0 mmol), N-metil-N-(tetrahídro-2- furanilmetil)amina (5.0 mmol), y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 mL) se calentó a 150°C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-18 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 1 0% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1 % a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1 .0 M en éter dietílico.. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 304 (M + H)+; 1 H N MR (CDCI3) d 1 ,33 (br s, 3H), 1 ,58-2, 1 3 (m, 7H), 2, 14-2,23 (m, 1 H), 3,26 (s, 3H), 3,51 -3,84 (m, 5H), 4, 18-4,29 (m, 2H), 7,07 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 8, 19 (d, 1 H).
Ejemplo 92 N . N-dietil-N'-metil-N'-(5-r(2-metil-1 -pirrolidinil)carbon ill-2-piridinill-1 .2- etanodiamina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1 -pirrolidinil)carbon¡l]pir¡dina ( 1 ,0 mmol), N,N-dietil-N'-metil-1 ,2-etanodiamina (5.0 mmol), y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 mL) se calentó a 150°C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por H PLC usando una columna de C-1 8 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 1 0% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0. 1 % a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1 .0 M en éter dietilico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 319 ( +H)+; 1 H NMR (CDCI3) d 1 ,30-1 ,40 (m, 9H), 1 ,68 (br s, 1 H), 1 ,82 (br s, 1 H), 2,00 (br s, 1 H), 2, 14-2,23 (m, 1 H), 3,26 (s, 3H), 3,32-3,39 (m, 4H), 3,45 (t, 2H), 3,54 (br s, 1 H), 4,08 (t. 2H), 4, 19-4,30 (br m, 1 H), 7,12 (d , 1 H), 8,01 (d , 1 H), 8,28 (d, 1 H).
Ejemplo 93 N-metil-5-r(2-metil-1 -pirrolidinil)carbonill-N-r2-(2-piridinil)etill-2- piridínamina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1 -pirrolid¡nil)carbonil]piridina ( 1 ,0 mmol), N-metil-N-[2-(2-piridinil)etil]amina (5.0 mmol), y trietilamina ( 5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 ml_) se calentó a 150°C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-1 8 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1 % a - lOO -lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1.0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 325 (M+H)+; 1H NMR (CDCI3) d 1,33 (br s, 3H), 1,68 (br s, 1H), 1,83 (br s, 1H), 2,01 (br s, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 3,54 (br s, 1H), 3,60-3,69 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,25 (br s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,89-7,94 (m, 1H), 7,99-8,08 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,46-8,51 (m, 1H), 8,76 (dd, 1H).
Ejemplo 94 1-metil-4-(5-f(2-metil-1-pirrolidinil)carbonill-2-pirídinil>piperazina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1 -pirrol¡dinil)carbonil]piridina (1,0 mmol), 1-metilpiperazina (5.0 mmol), y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 mL) se calentó a 150°C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-18 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1% a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1.0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 289 (M+H)+; 1H NMR (CDCI3) d 1,23-1,42 (br m, 3H), 1,62-1,73 (br m, 1H), 1,75-1,87 (br m, 1H), 1,94-2,06 (br m, 1H), 2,14-2,23 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,42 (br s, 1,5H), 3,35-3,75 (br m, 6.5H), 4,26 (br s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,35 (s, 1H).
Ejemplo 95 1-etil-4-{5-i(2-metil-1-pirrolidinll)carbonill-2-piridinil)piperazina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1 -pirrolidinil)carbonil]piridina (1,0 mmol), 1-etilpiperazina (5.0 mmol), y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 mL) se calentó a 150°C durante 24 horas y se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-18 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1% a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1.0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 303 (M + H)+; 1H NMR (CDCI3) d 1,27-1,38 (br m, 3H), 1,41 (t, 3H), 1,62-1,73 (br m, 1H), 1,75-1,88 (br m, 1H), 1,93-2,08 (br m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 3,14-3,25 (br m, 1.5H), 3,26-3,34 (m, 2H), 3,39-3,78 (br m, 6.5H), 4,26 (br s, 1H), 4.57 (br d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,34 (s, 1H).
Ejemplo 96 1-f5-r(2-metil-1-pirrolidinil)carbonill-2-piridinil>-4-(2-piridinil)piperazina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil- -pirrolidin¡l)carbonil]piridina (1,0 mmol), 1-(piridin-2-il)piperazina (5.0 mmol) y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 mL) se calentó a 150°C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-18 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1% a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1.0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 352 (M+H)+; 1H NMR (CDCI3) d 1,34 (br s, 3H), 1,68 (br s, 1H), 1,82 (br s, 1H), 1,95-2,07 (br m, 1H), 2,15-2,23 (m, 1H), 3,55 (br s, 1H), 3,62-3,69 (m, 1H), 3,99-4,08 (m, 8H), 4,26 (br s, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,98-8,04 (m. 2H), 8,08-8,12 (m, 1H), 8,30 (d, 1H).
Ejemplo 97 1 -bencil-4-{5-f(2-metil-1 -pirrolidinil)carbonill-2-piridinil)piperazina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1-pirrolidinil)carbonil]piridina (1,0 mmol), 1-bencilpiperazina (5.0 mmol), y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 mL) se calentó a 150"C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-18 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1% a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1.0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 365 ( +H)+; 1H NMR (CDCI3) d 1,33 (br s, 3H), 1,67 (br s, 1H), 1,80 (br s, 1H), 1,94-2,07 (br m, 1H), 2,12-2,22 (m, 1H), 3,27 (br s, 1.5H), 3,33-3,67 (br m, 6.5H), 4,25 (br s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4.57 (br s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,50-7,61 (m, 5H), 7,91 (br d, 1H), 8,35 (s, 1 H).
Ejemplo 98 1 -(2-metox¡fenil -(5-í(2-metil-1 -pirrolidini0carbonill-2- piridiniljpiperazina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1 -pirrolidtnil)carbonil] piridi na (1 ,0 mmol), 1 -(2-metoxifenil)piperazina (5.0 mmol), y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 mL) se calentó a 150°C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-18 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1 % a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el prod ucto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1 .0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 381 (M+H)+; 1 H NMR (CDCI3) d 1 ,24-1 ,42 (br m, 3H ), 1 ,68 (br s, 1 H), 1 ,82 (br s, 1 H), 1 ,95-2,08 (br m, 1 H), 2, 15-2,24 (m, 1 H), 3,50-3,71 (br m, 6H), 3,94-4, 15 (br m, 7H), 4,26 (br s, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 7,22 (dd , 2H), 7,34-7,47 (m, 2H), 7,99 (br d, 1 H), 8,30 (d , 1 H).
Ejemplo 99 1 -metí l-4-(5-r(2-met¡ 1-1 -p¡rrolidiníl)carbonil1-2-piridinil)-1 .4-d iazepano Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1 -pirrolidinil)carbonil]piridina (1 ,0 mmol), 1 -metil-1 ,4-d¡azepano (5.0 mmol), y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolid inona (5 mL) se calentó a 1 50°C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-1 8 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1 % a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1 .0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 303 (M+H)+; 1 H N M (CDCI3) d 1 ,27-1 ,41 (br m, 3H), 1 ,68 (br s, 1 H), 1 ,82 (br s, 1 H), 1 ,95-2,06 (br m, 1 H), 2, 14-2,24 (m, 1 H), 2,34-2,45 (br m, 2H), 3,34-3,46 (br m, 2H), 3,49-3,70 (br m, 3H), 3,72-3,90 (br m , 3H), 3,97-4,07 (br m, 1 H), 4, 1 9-4,35 (br m, 2H), 7,24 (d , 1 H), 8,09 (br d , 1 H), 8,27 (d , 1 H).
Ejemplo 100 N-etil-N-metil-5-r(2-metil-1 -pirrolidinil)carbonill-2-piridinamina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1 pirrolidinil)carbonil]piridina (1 ,0 mmol), N-etil-N-metilamina (5.0 mmol), y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolid inona (5 mL) se calentó a 150*C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-1 8 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1 % a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en d iclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1 .0 en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el prod ucto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 248 (M+H)+; 1 H NMR (CDCI3) d 1 , 18-1 ,43 (m, 6H), 1 ,68 (br s, 1 H), 1 ,83 (br s, 1 H), 2,01 (br s, 1 H), 2, 14-2,24 (m, 1 H), 3,30 (s, 3H). 3,50-3,61 (br m, 1 H), 3,62-3,69 (m 1 H), 3,73 (q , 2H), 4, 19-4,30 (br m, 1 H), 7,29 (d , 1 H), 8,07-8, 1 5 (m, 2H ).
Ejemplo 101 N-butil-N-metil-5-í(2-metil-1 -pirrolidinil)carbonill-2-piridinamina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1 -pirrolidinil)carbonil]piridina (1 ,0 mmol), N-butil-N-metilamina (5.0 mmol), y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 mL) se calentó a 1 50°C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-18 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1 % a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en díclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1 .0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 276 (M+H)+; 1 H NMR (CDCI3) d 1 ,01 (t, 3H), 1 ,26-1 ,38 (br m, 3H), 1 ,38-1 ,49 (m, 2H), 1 ,63-1 ,74 (m, 3H ), 1 ,83 (br s. 1 H), 2,01 (br s, 1 H), 2, 1 5-2,24 (m, 1 H), 3,30 (s, 3H), 3,52-3,60 (br m, 1 H), 3,61 -3,69 (m, 3H), 4, 19-4,30 (br m, 1 H), 7,27 (d , 1 H), 8,06-8, 1 3 (m, 2H).
Ejemplo 102 N-isobutil-N-metil-5-í(2-metil-1 -pirrolidiniDcarbonill-2-piridinamina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1 -pirrolidinil)carbonil]piridina (1 ,0 mmol), N-isobutil-N-metilamina (5.0 mmol), y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 ml_) se calentó a 1 50°C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-1 8 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1 % a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1 .0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 276 (M+H)+; 1H N MR (CDCI3) d 1 ,01 (d, 6H), 1 ,34 (br d, 3H), 1 ,68 (br s, 1 H), 1 ,83 (br s, 1 H), 2,02 (br s, 1 H), 2, 1 0-2,24 (m, 1 H), 3,31 (s, 3H), 3,52 (d, 2H), 3,57 (br s, 1 H), 3,62-3,70 (m, 1 H), 4,25 (br s, 1 H), 7,31 (d , 1 H), 8,07-8, 13 (m , 2H).
Ejemplo 103 N-metil-5-f(2-metil- 1 -pirrolidinil)carbonin-N-pentil-2-piridinamina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1 -pirrolidinil)carbonil]piridina ( 1 ,0 mmol), N-pentil-N-metilamina (5.0 mmol), y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 mL) se calentó a 1 50°C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-1 8 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1 % a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1.0 en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 290 (M+H)+; H NMR (CDCI3) d 0,95 (t, 3H), 1,26-1,48 (m, 7H), 1,63-1,76 (m, 3H). 1,83 (br s, 1H), 2,01 (br s, 1H), 2,15-2,24 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,56 (br s, 1H), 3,61-3,70 (m, 3H), 4,25 (br s, 1H), 7,27 (d, 1H), 8,05-8,13 (m, 2H).
Ejemplo 104 N-ciclo exil-N-metil-5-f(2-metil-1-pirrolid¡nil)carbonil1-2-piridinamina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1-pirrolidinil)carbonil]piridina (1,0 mmol), N-ciclohexil-N-metilamina (5.0: mmol), y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 ml_) se calentó a 150°C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-18 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1% a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1.0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 302 (M+H)+; 1H NMR (CDCI3) d 1,21-1,39 (m, 4H), 1,47-1,59 (m, 2H), 1,65-1,78 (m, 4H), 1,81-1,96 (m, 5H), 2,01 (br s, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,56 (br s, 1H), 3,62-3,70 (m, 1H), 3,98-4,07 (m, 1H), 4,20-4,30 (br m, 1H), 7,27 (d, 1H), 8,07-8,14 (m, 2H).
Ejemplo 105 5-ff 2-metil- 1 -pirrolidinil)carbonill-N,N-dipropil-2-piridinamina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1 -pirrolidinil)carbonil]piridina (1,0 mmol), ?,?-dipropilamina (5.0 mmol), y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 mL) se calentó a 150°C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-18 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1% a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1.0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. S m/e 290 (M+H)+; 1H NMR (CDCI3) d 1,03 (t, 6H), 1,25-1,40 (br m, 3H), 1,62-1,78 (m, 5H), 1,83 (br s, 1H), 2,01 (br s, 1H), 2,15-2,24 (m, 1H), 3,59 (t, 5H), 3,62-3,69 (m, 1H), 4,19-4,29 (br m, 1H), 7,24 (d, 1H), 8,04-8.11 (m, 2H).
Ejemplo 106 N.N-d¡but¡l-5-r(2-metil-1-p¡rrolid¡n¡ncarbonill-2-piridinamina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1-pirrolidinil)carbonil]piridina (1,0 mmol), N,N-d¡butilamina (5.0 mmol), y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 mL) se calentó a 150°C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-18 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1% a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1.0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 318 (M+H)+; 1H NMR (CDCI3) d 1,01 (t, 6H), 1,33 (br d, 3H), 1,39-1,49 (m, 4H), 1,62-1,73 (m, 5H), 1,83 (br s, 1H), 2,01 (br s, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 3,52-3,70 (m, 6H), 4,20-4,30 (br m, 1H), 7,22 (d, 1H), 8,05-8,12 (m, 2H).
Ejemplo 107 5-í(2-metil-1-pirrolidinil)carbonil1-2-(1 -pirrolidiniQpiridina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1 pirrolidinil)carbonil]piridina (1,0 mmol), pirrolidina (5.0 mmol) trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 mL) se calentó a 1 50°C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-18 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1 % a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1 .0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. S m/e 260 ( +H)+; 1H NMR (CDCI3) d 1 ,34 (br d, 3H), 1 ,68 (br s, 1 H), 1 ,89 (br s, 1 H), 1 ,96-2,07 (br m, 1 H), 3, 13-2,24 (m, 5H), 3,55 (br s, 1 H), 3,60-3,71 (m, 5H), 4,20-4,30 (br m , 1 H) , 7, 13 (d, 1 H), 8,05-8, 1 3 (m, 2H).
Ejemplo 108 2-(2-metil-1 -pirrolidinil)-5-í(2-metil-1 -pirrolidinihcarbonillpiridina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1 -pirrolidinil)carbonil]piridina (1 ,0 mmol), 2-metilpirrolidina (5.0 mmol), y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 mL) se calentó a 150°C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-1 8 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1% a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1.0 M en éter d ¡etílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 274 (M+H)+; 1H NMR (CDCI3) d 1,26-1,40 (m, 6H), 1,68 (br s, 1H), 1,94 (br s, 1H), 1,91-2,08 (br m, 2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 3,51-3,60 (m, 2H), 3,61-3,69 (m, 1H), 3,77 (tr, 1H), 4,19-4,29 (br m, 1H), 4,30-4,38 (m, 1H), 7,18 (br d, 1H), 8,06-8,13 (m, 2H).
Ejemplo 109 5-ff2-metil-1-pirrolidinil)carbonin-2-(1-piperidinil)piridina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1-pirrolidinil)carbonil]piridina (1,0 mmol), piperidina (5.0 mmol), y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 ml_) se calentó a 150°C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-18 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1% a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1 .0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 274 (M+H)+; 1 H NMR (CDCI3) d 1 ,33 (br d, 3H), 1 ,67 (br s, 1 H), 1 ,75-1 ,88 (m, 7H), 1 ,96-2,06 (br m, 1 H), 2, 15-2,23 (m, 1 H), 3,56 (br s, 1 H), 3,61 -3,69 (m, 1 H), 3,72-3,79 (m, 4H), 4,20-4,30 (br m, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 8,06-8, 14 (m, 2H).
Ejemplo 1 10 2-(4-metil-1 -piperidinil)-5-r(2-metil-1 -pirrolid inil)carbonillpirid ina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil- 1 -pirrolidinil)carbonil]pirid¡na (1 ,0 mmol), 4-metilpiperidina (5.0 mmol), y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 ml_) se calentó a 150°C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C- 8 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 1 0% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1 % a lo largo de 50 minutos luego se li of i Mzó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1 .0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 288 (M+H)+; 1H NMR (CDCI3) d 1,03 (d, 3H), 1,28-1,38 (m, 5H), 1,67 (br s, 1H), 1,78-1,94 (br m, 4H), 2,02 (br s, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 3,25-3,34 (m, 2H), 3,56 (br s, 1H), 3,61-3,69 (m, 1H), 4,18-4,29 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 8,05-8,13 (m, 2H).
Ejemplo 111 N-(2-metoxietil)-5-r(2-metil-1 -pirrolidinil)carbon¡n-N-propil-2- piridinamina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1-pirrolidinil)carbonil]piridina (1,0 mmol), N-(2-metoxietil)-N-propilamina (5.0 mmol), y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 mL) se calentó a 150°C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-18 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1% a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1.0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 306 (M+H)+; 1H NMR (CDCI3) d 1,02 (t, 3H), 1,34 (br d, 3H), 1,62-1,78 (m, 3H), 1,83 (br s, 1H), 2,01 (br s, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,57 (br s, 1H), 3,59-3,67 (m, 3H), 3,70 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 4,20-4,30 (br m, 1H), 7,30 (d, 1H), 8,03-8,15 (m, 2H).
Ejemplo 112 N.N-bis(2-metoxietil)-5-r(2-metil-1-pirrolidinil)carbonil1-2-piridinamina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1 -pirrolidinil)carbonil]piridina (1,0 mmol), N,N-bis(2-metoxietil)amina (5.0 mmol), y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 mL) se calentó a 150°C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-18 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1% a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1.0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 322 (M+H)+; 1H NMR (CDCI3) d 1,33 (br d, 3H), 1,62-1,73 (br m, 1H), 1,83 (br s, 1H), 2,01 (br s, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 3,36 (s, 6H), 3,56 (br s, 1H), 3.61-3,75 (m, 5H), 3,91 (t, 4H), 4,19-4,29 (br m, 1H), 7,37 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (d, 1H).
Ejemplo 113 4-(5-i(2-metil-1-pirrolidinil)carbonill-2-piridinil|morfolina Una solución de 2-cloro-5-[(2-metil-1 -pirrolidinil)carbonil]piridina (1,0 mmol), morfolina (5.0 mmol) y trietilamina (5.0 mmol) en N-metilpirrolidinona (5 mL) se calentó a 150°C durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando una columna de C-18 y un sistema de solventes variando en un gradiente entre 10% a 50% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.1% a lo largo de 50 minutos luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica P carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en éter dietílico/metanol y se trató por goteo con HCI 1.0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 276 (M + H)+; 1H NMR (CDCI3) d 1,34 (br d, 3H), 1,63-1,73 (br m, 1H). 1,78-1,90 (br m, 1H), 1,96-2,08 (br m, 1H), 2,15-2,24 (m, 1H), 3,55 (br s, 1H), 3,61-3,69 (m, 1H), 3,72 (t, 4H), 3,87 (t, 4H), 4,20-4,30 (br m, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,11-8,19 (m, 2H).
Ejemplo 114 (3R)-1-{f2-metil-6-(trifluorometil)-3-pir¡dinil1carbonil)-3-piperid¡nol El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y (3R)-3-piperidinol en lugar de 2-metilp¡rrol¡dina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado. MS m/e 289 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,22-1,68 (br m, 2,5H), 1,73-1,89 (br m, 1,5H), 2,48 (s, 3H), 2,86-3,14 (br m, 1,5 H), 3,16-3,24 (br m, 0,5H), 3,49-3,71 (br m, 3H), 4,73-4,84 (br m, 0.5H), 4,97-5,03 (br m, 0.5H), 7,76-7,82 (br m, 1H), 7,90 (br d, 1H).
Ejemplo 115 1-ff2-metil-6-(trifluorometil)-3-piridin¡ncarbonil)-4-piperidinol El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotín¡co y 4-piperidinol en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 289 (M+H)*; 1H NMR (DMSO-de) d 1,21-1,48 (br m, 2H), 1,66 (br s, 1H), 1,82 (br s, 1H), 2,47 (br S, 3H), 3,02 (br t, 1H), 3,27 (br s, 1H), 3,71-3,79 (m, 1H), 4,04 (br s, 1H), 4,79 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,92 (d, 1H).
Ejemplo 1 16 1 -{f2-metil-6-(trifluorometil)-3-piridin¡ncarbonil)-3- piperidinacarboxamida El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicot¡nico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y nipecotamida en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 . Después de la separación , el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 316 (M+H )+; 1 H N MR (DMSO-d6) d 1 ,26-1 ,70 (br m, 2H), 1 ,77-1 ,99 (br m, 1 H), 2,20-2,42 (br m, 1 H), 2,48 (br s, 3H), 2,54 (s, 1 H), 2,87-3,07 (br m, 1 ,51-1), 3, 13-3,28 (br m, 1 .5H), 4,20-4,29 (m, 0,5H), 4,45 (br s, 0,5H), 6,80 (br s, 0,5H), 6,89 (br s, 0.5H), 7,24 (br s, 0.5H), 7,41 (br s, 0.5H), 7,78 (t, 1 H), 7,91 (d, 1 H).
Ejemplo 1 17 1 -{r2-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinillcarbonil}-4- piperidinacarboxamida El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y isonipecotamida en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 316 (M+H)+; 1H N R (DMSO-d6) d 1,33-1,70 (br m, 3H), 1,79-1,90 (br m, 1H), 2,31-2,41 (br m, 1H), 2,48 (br s, 3H), 2,54 (s, 1H), 2,85-2,93 (m, 1H), 3,04 (br t,1H), 4,48 (br d, 1H), 6,79 (br s, 1H), 7,27 (br s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,92 (br d, 1H).
Ejemplo 118 N.N-dietil-1-(r2-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinillcarbonil)-3- píperidinacarboxamida El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-metiI-6-(trifluorometil)nicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y N,N-dietilnipecotamida en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 372 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,9 (t, 3H), 1,02 (t, 1.5H), 1,16 (t, 1,5H), 1,37-1,70 (br m, 2H), 1,72-1,86 (br m, 2H), 2,46 (br s, 3H), 2,74 (br s, 1H), 2,89-3,12 (br m, 2H), 3,14-3,31 (br s, 5H), 4,35-4.50 (br m, 1H), 7,74-7,84 (m, 1H), 7,89-8,16 (br m, 1H).
Ejemplo 1 19 8-([2-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinillcarbonil)-1 ,4-dioxa-8- azaespiro .51 decano El prod ucto deseado se preparó al sustituir ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotín¡co en lugar de ácido 6-metilnicotínico y 1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por H PLC en una columna de C-1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 332 (M+H)+; 1 H N MR (DMSO-d6) d 1 ,58 (br d , 2H), 1 ,72 (br s, 2H), 2,48 (s, 3H), 3, 18-3,32 (m, 2H), 3,74 (br d, 2H), 3,86-3,96 (m, 4H), 7,79 (d , 1 H), 7,99 (d , 1 H).
Ejemplo 120 4-(r2-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinillcarbonil)-1 - piperazinacarbaldehído El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y 1 -formilpiperidina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por H PLC en una columna de C-1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 302 (M+H) + ; H NMR (DMSO-d6) d 2,48 (s, 3H), 3,15 (t, 1H), 3,21 (t, 1H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,48-3,54 (m, 2H), 3,65 (br t, 1H), 3,71 (br s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,07 (d, 1H).
Ejemplo 121 1-acetil-4-(f2-metil-6-(trifluoromet¡l)-3-piridinillcarbonil>p¡peraz¡na El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicot¡nico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y 1-acetilpiperazina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 316 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 2,01 (d, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,14 (t, 1H), 3,20 (t, 1H), 3,37-3,42 (m, 2H), 3,54-3,58 (m, 2H), 3,64 (t, 1H), 3,71 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,98 (t, 1H).
Ejemplo 122 2-(4-(r2-metil-6-(trifluorometil)-3-p¡ridinillcarbonil|-1-piperazinil)etanol El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y 2-(1-p¡perazinil)etanol en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1.
Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 318 (M+H)+; 1 H N MR (DMSO-d6) d 2,52 (br s, 3H), 2,54 (s, 1 H), 3,22 (br s, 4H), 3,40-3,54 (br m, 3H), 3,56-3,78 (br m, 4H), 4.58 (br s, 0,5H), 5,37 (br s, 0.5H), 7,48 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H).
Ejemplo 123 2-f2-(4-ff2-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinincarbonil>-1 - piperaziniQetoxiletanol El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y 2-[2-(1 -piperazinil)etoxi]etanol en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C- 1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 362 (M + H)+; H NMR (DMSO-d6) d 2,52 (s, 3H), 2,54 (s, 1 H), 3, 18 (br s, 2H), 3,46-3,51 (m, 3H), 3,52-3,57 (m, 4H), 3,63 (br s, 2H), 3,75 (br s, 3H), 4.58 (br s, 2H), 7,84 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H).
Ejemplo 124 1-bencil-4-(r2-metil-6-(trifluorometin-3-piridin¡ncarbonil)piperazina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y 1-bencilpiperazina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 364 (M + H)+; 1H N R (DMSO-d6) d 2,50-2,58 (m, 3H), 3,20 (br s, 6H), 4,12-4,82 (br m, 4H), 7,47 (br s, 5H), 7,84 (d, 1H), 8,00 (d, 1H).
Ejemplo 125 1-(4-fluorofenin-4-(r2-metil-6-(trifluoromet¡l)-3- piridinillcarbonillpiperazina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y 1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 368 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 2,51 (s, 3H), 3,02 (br s, 2H), 3,19 (br s, 2H), 3,30 (br s, 2H), 3,82 (br s, 2H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,04-7, 10 (m, 2H), 7,81 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H).
Ejemplo 126 1 -metil-4-(r2-metil-6-(trifluorometil)-3-piridin¡llcarbonil)-1 .4-diazepano El prod ucto deseado se preparó al sustituir ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y 1 -metil-1 ,4-diazepano en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C- 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. S m/e 302 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 ,94-2,04 (br m, 2H), 2,52 (s, 2H), 2,54 (s, 1 H), 2,80 (s, 1 H), 2,89 (s, 2H), 3, 14-3,65 (br m, 8H), 7,81 -7,89 (m, 1 H), 8,00-8,08 (m, 1 H).
Ejemplo 1 27 1 -(f4-(trifluorometil)-3-piridinillcarbonil)-4-p¡perid¡nacarboxamida El producto deseado se preparó al sustituir ácido (4-trifluoromet¡l)n¡cotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico e isonipecotamida en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por H PLC en una columna de C-1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 302 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,26-1,77 (m, 3H), 1,83 (d, 1H), 2,34-2,45 (m, 1H), 2,82-3,14 (m, 2H), 3,25-3,41 (br m, 1H), 4,45 (t, 1H), 6,71-6,85 (br m, 1H), 7,20-7,33 (br m, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,90 (t, 1H).
Ejemplo 128 1 -metil-4-(r4-(trifluorometil)-3-piridinillcarbonil)p¡perazina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 4-(trifluorometil)nicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y 1-metilpiperazina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 274 (M+H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) S 2,09-2,16 (br m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,24-2,35 (br m, 2H), 2,42-2,48 (br m, 1H), 3,13 (br d, 2H), 3,65 (br d, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,91 (d, 1H).
Ejemplo 129 1-etil-4-(r4-(trifluorometin-3-p¡ridin¡ncarbonil>piperazina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 4-(trifluorometil)nicotinico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y 1- etilpiperazina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 288 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-de) 5 0,99 (t, 3H), 2,13-2,21 (br m, 1H), 2,29-2,40 (m, 5H), 3,04-3,11 (br m, 1H), 3,14-3,21 (br m, 1H), 3,66 (br d, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,91 (d, 1H).
Ejemplo 130 2-(4-fí4-(trifluoromet¡l)-3-piridinil1carbonil)-1-p¡perazinil)etanol El producto deseado se preparó al sustituir ácido 4-(trifluorometil)nicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y 2-(1-piperazinil)etanol en lugar de 2-metilpirrolidina. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 304 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) S 2,25 (br t, 1H), 2,37-2,47 (m, 4H), 2,53-2,61 (br m, 1H), 3,03-3,11 (m, 2H), 3,13-3,21 (br m, 1H), 3,49 (q, 2H), 3,55-3,63 (br m, 1H), 3,66-3,73 (br m, 1H), 4,39 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,91 (d. 1H).
Ejemplo 131 1 -fenil-4-{i4-(trifluorometil)-3-piridinillcarbonil)piperazina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 4-(trifluorometil)nicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y 1 -fenilpiperazina en lugar de 2-metilpirrolid ina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por H PLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. S m/e 336 (M + H)+; H N MR (DMSO-d6) d 3,00 (br s, 1 H), 3,06-3,23 (br m, 4H), 3,48-3,61 (br m, 1 H), 3,77-3,84 (m, 2H), 6,82 (t, 1 H), 6,93-6,98 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,88 (d, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,93 (d, 1 H).
Ejemplo 132 1 -(4-clorofeni0-4-(r4-(trifluoromet¡0-3-pir¡dinillcarbon¡l}piperazina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 4-(trifluorometil)nicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y 1 -(4-clorofenil)piperazina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por H PLC en una columna de C-1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 370 (M + H)+; 'H NMR (DMSO-d6) d 3, 1 1 (br s, 2H), 3, 17-3,23 (br m, 2H), 3,40 (br s, 0,5H), 3,49-3,60 (br m, 0.5H), 3.-78-3,84 (m, 2H), 4,00 (s, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,20 (s, 1H).7,24 (dd, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,94 (d, 1H).
Ejemplo 133 1-f3-(trifluorometinfenill-4-(f4-(trifluoromet¡n-3- piridiniHcarbonillpiperazina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 4-(trifluorometil)nicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y 1-[3-(trifluorometil)fenil]piperazina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. S m/e 404 (M + H)+; 1H N R (DMSO-d6) d 3,11 (br s, 2H), 3,17-3,23 (br m, 2H), 3,40 (br s, 0.5H), 3,49-3,60 (br m, 0,5H), 3.-78-3,84 (m, 2H), 4,00 (s, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,94 (d, 1H).
Ejemplo 134 6-metil-3-[(2-met¡l-1-pirrolidinil)carbonill-2-piridinol El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-hidroxi-6-metilnicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 221 (M+H)+; 1H N R (DMSO-d6) S 0,90 (d, 1H), 1,18 (d, 2H), 1,47-1,58 (m, 1H), 1,65-1,76 (m, 1H), 1,79-2,03 (m, 2H), 2,19 (d, 3H), 3,19-3,27 (m, 0.8H), 3,34-3,48 (m, 1.2H), 3,88-3,96 (m, 0.3H), 4,03-4,11 (m, 0.7H), 6,03 (t, 1H), 7,32-7,38 (m, 1H).
Ejemplo 135 3-(f4-(2-hidroxiet¡n-1-piperazinil1carbon¡l}-6-metil-2-piridinol El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-hidroxi-6-metilnicotínico en lugar de 6-metilnicotínico y 2-(1-piperaz¡nil)etanol en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 266 (M + H)+; H NMR (DMSO-d6) d 2,19 (s, 3H), 2,35-2,39 (br m, 2H), 2,55 (br t, 2H), 2,98 (br t, 2H), 3,19 (br t, 2H), 3,47-3,56 (m, 4H), 4,38 (br s, 1H), 6,04 (d, 1H), 7,36 (d, 1H).
Ejemplo 136 1 -[(2-hidroxi-6-metil-3-piridinincarbonil1-4-piperidinacarboxamida El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-hidroxi- 6-metilnicotínico en lugar de 6-metilnicotínico y isonipecotamida en lugar de 2-metilpirrolid ina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 264 (M + H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 1 ,53-1 ,68 (br m, 3H), 1 ,74 (d, 1 H), 2, 1 9 (s, 3H), 2,70 (t, 1 H), 2,87-3,02 (m, 2H), 3,45 (d, 1 H), 4,39 (d , 1 H), 6,03 (d, 1 H), 6,61 (br s, 0,5H), 6,74 (br s, 1 H), 7, 1 1 (br s, 0,5H), 7,23 (br s, 1 H), 7,34 (d, 1 H).
Ejemplo 137 6-metil-3-r.(4-metil-1 -p¡perazin¡ncarbonill-2-piridinol El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-hidroxi-6-metilnicotínico en lugar de 6-metilnicotínico y 1 -metilpiperazina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 236 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 2,19 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,31 (br d, 4H), 3,21 (br t, 2H), 3,54 (br t, 2H), 6,04 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H).
Ejemplo 138 6-metil-3-f(4-fenil-1-piperazinil)carbonill-2-piridinol El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-hidroxi-6-metilnicotínico en lugar de 6-metilnicotínico y 1-fenilpiperazina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 298 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 2,21 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 4H), 3,37 (br t, 2H), 3,69 (br t, 2H), 6,07 (dd, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,42 (d, 1H).
Ejemplo 139 3-r(4-benc¡l-1-piperazin¡0carbonill-6-metil-2-piridinol El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-hidroxi-6-metilnicotínico en lugar de 6-metilnicotínico y 1-bencilpiperazina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 31 2 ( +H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 2, 1 8 (s, 3H), 2,31 -2,39 (m, 4H), 2,44 (t, 1 H), 2,93 (t, 1 H), 3,22 (br t, 2H), 3,54 (br t, 2H ), 6,03 (d, 1 H), 7,27-7,33 (m, 5H), 7,36 (d, 1 H).
Ejemplo 140 3-(í4-(4-clorofenil)-1 -piperazin¡ncarbonil>-6-metil-2-piridinol El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-hidroxi-6-metilnicotínico en lugar de 6-metilnicotínico y 1 -(4-clorofenil)piperazina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 332 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 2,21 (s, 3H), 3, 10-3,20 (m, 4H), 3,35 (br t, 2H), 3,68 (br t, 2H), 6,07 (d, 1 H), 6,95 (d , 2H), 7,24 (d , 2H), 7,43 (d , 1 H).
Ejemplo 141 5-cloro-3-i(3-metil-1 -piperidini0carbonin-2-piridinol El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-hidroxi-5-cloronicotínico en lugar de 6-metilnicotínico y 3-metilpiperidina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 .
Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. S m/e 255 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,76 (d, 1,3 H), 0,90 (d, 1.7H), 1,06-1,18 (br m, 1H), 1,32-1,78 (br m, 5H), 2,40-2,46 (m, 0.5H), 2,59-2,72 (m, 1H), 2,89-2,98 (m, 0,5H), 4,18 (d, 0.5H), 4,27 (d, 0,5H), 7,50 (s, 1H),.7,70 (br s, 1H).
Ejemplo 142 (3R)-1-{r5-(2,5-dimetilfenil)-3-piridinincarbonil)-N,N-dimetil-3- pirrolidinamina Ejemplo 142A (3R)-1-r(5-bromo-3-piridinil)carbonin-N.N-dimetil-3- irrolidinamina El producto deseado se preparó al sustituir (3R)-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 30.
Ejemplo 142B (3R)-1-(r5-(2,5-dimetilfenil)-3-piridinillcarbonill-N,N-dimetil-3- pirrolidinamina El producto deseado se preparó al sustituir Ejemplo 142A en lugar del Ejemplo 30 en el Ejemplo 59. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 324 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 2,05-2, 18 (m, 1 H), 2, 1 7-2,41 (m, 7H), 2,71 -2,95 (m, 6H), 3,52-3,80 (m, 3H), 3,85-4,01 (m, 2H), 7, 10 (s, 1 H), 7, 17 (d, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 7,92 (t, 1 H), 8,66 (br s, 1 H), 8,72 (d, 1 H).
Ejemplo 143 (3S)-1 -(r5-(2.5-d imetilfenin-3-piridinillcarbonil)-N .N-dimetil-3- pirrolidinamina Ejemplo 143A (3S)-1 -r(5-bromo-3-piridinil)carbonill-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina El producto deseado se preparó al sustituir (3S)-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 30.
Ejemplo 143B (3S)-1 -(r5-(2.5-dimetilfenin-3-piridinillcarbonil)-N, N-dimetil-3- pirrolidinamina El producto deseado se preparó al sustituir Ejemplo 143A en lugar del Ejemplo 30 en el Ejemplo 143B. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 324 (M+H)+; H NMR (DMSO-de) d 2,06-2,18 (m, 1H), 2,16-2,39 (m, 7H), 2,73-2,96 (m, 6H), 3,51-3,80 (m, 3H), 3,84-4,00 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 8,64 (br s, 1H), 8,72 (d, 1H).
Ejemplo 144 (2R)-1-r(6-met¡l-3-p¡rid¡nincarbon¡n-2-piperidinacarboxamida El producto deseado se preparó al sustituir (2R)-2-piperidinacarboxamida en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 248 (M + H)*; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,24-1,77 (m, 5H), 2,02-2,33 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,77-3,09 (br m, 0,5H), 3,17-3,50 (m, 1H), 4,11 (br s, 0.25H), 4,42 (br s, 0.25H), 5,06 (br s, 1H), 7,26 (br s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,00 (br d, 1H), 8,63 (d, 1H).
Ejemplo 145 (2S -f(6-metil-3-piridiniDcarbonill-2-piperidinacarboxamída El producto deseado se preparó al sustituir (2S)-2- piperidinacarboxamida en lugar de 2-metllpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 248 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,21-1,76 (m, 5H), 2,00-2,30 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,76-3,10 (br m, 0.5H), 3,16-3,50 (m, 1H), 4,13 (br s, 0.25H), 4,40 (br s, 0.25H), 5,05 (br s, 1H), 7,26 (br s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,98(br d, 1H), 8,64 (br d, 1H).
Ejemplo 146 (3R)-N-(3-fur¡lmetil)-1-r(6-metil-3-piridinincarbonill-3-pirrolidinamina El producto deseado se preparó al sustituir (3R)-3-pirrolidinilcarbamato de ter-butilo en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación se obtuvo (3 )-1-[(6-metil-3-piridinil)carbonil]-3-pirrolidinilcarbamato de rer-butilo. Este se trató con una mezcla (1:1) de ácido trifluoroacético/diclorometano a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de diclorometano/ácido acético (10:1), se trató con 3-furaldehído (3 equivalentes) en la presencia de filtros moleculares de 4Á y se agitó por 2 horas. Se agregó resina de cianoborohidruro de poliestirilmetiltrimetilamonio (4 equivalentes) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por H PLC usando una columna de C- 1 8 y un sistema de solventes variando a lo largo de 50 minutos en un gradiente entre 5% y 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado como sal de ácido trifluoroacético. Este se disolvió en ( 1 :4) metanol/diclorometano y se agitó con resina MP carbonato (3 eq uivalentes) durante 3 horas, se disolvió en dioxano, y se trató por goteo un exceso de 2,0 M HCI en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 248 (M+H) + ; H NMR (DMSO-d6) d 2,26 (br s, 2H), 2,64 (s,3H), 3,45-3,61 (m, 1 H ), 3,66-3,86 (m, 5H), 3,97-4, 1 6 (m, 2H), 6,77 (d , 1 H), 7,60-7,91 (m, 3H), 8,20 (dd , 1 H), 8,81 (d, 1 H).
Ejemplo 147 (3R)-N,N-dimetil- 1 -{f2-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinillcarbonil)-3- pirrolidinamina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-metil-6-(trifluorometil)nicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y (3R)-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por H PLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 302 ( + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 2,17-2,33 (m, 2H), 2,52 (d, 2H), 2,65 (d, 1H), 2,70-2,85 (m, 6H), 3,18-3,30 (m, 1H), 3,31-3,43 (m, 1H), 3,45-3,66 (m, 1H), 3,74-4,03 (m, 2H), 7,81 (d, 0.4H), 7,84 (d, 0.6H), 8,01 (d, 0,4H), 8,07 (d, 0.6H).
Ejemplo 148 (3R)-1-r(2-cloro-6-metil-3-piridinil)carbonill-N,N-dimetil-3- pirrolidinamina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-cloro-6-metilnicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y (3R)-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 267,9 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 2,14-2,43 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,66 (d, 1H), 2,69-2,86 (m, 5H), 3,18-3,56 (m, 2H), 3,57-4,01 (m, 3H), 7,39 (dd, 1H), 7,83 (dd, 1H).
Ejemplo 149 (3R)-N.N-dimetil-1-(r6-M H-pirazol-1 -in-3-piridinil1carbonil)-3- pirrolidinamina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 6-pirazolilnicotínico en lugar de 6-metilnicotínico y (3R)-N,N-dimetil-3- pirrolidinamina en lugar de 2-met¡lpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 286 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 2,13-2,44 (m, 2H), 2,64-2,89 (br m, 6H), 3,46-4,01 (m, 5H), 6,63 (q, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,18 (br d, 1H), 8,66 (d, 2H).
Ejemplo 150 (3R)-N,N-dimetil-1-(r6-ürifluorometin-3-D¡ridinillcarbonil>-3- pirrolidinamina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 6-(trifluorometil)nicotínico en lugar de 6-metilnicotínico y (3R)-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 288 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 2,15-2,43 (m, 2H). 2,65-2,90 (br m, 6H), 3,48-4,01 (m, 5H), 8,02 (dd, 1H), 8,21-8,31 (m, 1H), 8,92 (dd, 1H).
Ejemplo 151 (3R)-N,N-dimetil-1-(3-piridinilcarbonilV3-pirrolidinamina El producto deseado se preparó al sustituir ácido nicotínico en lugar de 6-metilnicotínico y (3R)-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. S m/e 220 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 2,20-2,43 (m, 2H), 2,65-2,86 (m, 6H), 3,47-3,60 (m, 1H), 3,62-3,99 (m, 4H), 7,83-7,84 (m, 1H), 8,42 (t, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,98 (d, 1H).
Ejemplo 152 1-f(6-metil-3-piridinil)carbonin-3-pirrolidincarboxamida El producto deseado se preparó al sustituir 3-pirrolidincarboxamida en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 234 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,89-2,22 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,88-3,08 (m, 1H), 3,42-3,76 (m, 4H), 6,99 (br d, 1H), 7,52 (br d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,37-8,44 (m, 1H), 8,87 (dd, 1H).
Ejemplo 153 2-metil-6-r(2-metil-1-pirrolidinil)carbonillpiridina El producto deseado se preparó al sustituir ácido 6-metilpicolínico en lugar de 6-metilnicotínico en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. S m/e 205 ( +H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,97 (d, 1.2H), 1,36 (d, 1,8H), 1,58-1,70 (m, 1H), 1,74-1,85 (m, 1H), 1,90-2,03 (m, 1H), 2,03-2,15 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,54-3,64 (m, 0.6H), 3,68-3,84 (m, 1.4H), 4,33-4,42 (m, 0,6H), 4,61-4,69 (m, 0.4H), 7,16 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,61-7,68 (m, 1H).
Ejemplo 154 3 (4-etil-1-piperazini0carbon¡ll-6-metil-2-piridinol El producto deseado se preparó al sustituir ácido 2-hidroxi-6-met¡lnicotínico en lugar de 6-metilnicotínico y 1-etilpiperazina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 250 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,00 (t, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,29-2,41 (m, 6H), 3,21 (br t, 2H), 3,54 (br t, 2H), 6,04 (d, 1H), 7,36 (d, 1H).
Ejemplo 155 1-f(5-metil-3-piridinil)carbonill-3-piperidinacarboxamida Una solución agitada de ácido 5-metilnicotínico (8 mmol) en (9:1) acetonitrilo/cloruro de met¡leno(20 mL) bajo nitrógeno se trató con N-hidroxisuccinimida (9,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la disolución de todos los sólidos. La solución se trató con hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (8,8 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexanos para dar el éster de N-hidroxisuccinimida. Una solución del éster de N-hidroxisuccinimida (0,884 mmol) y nipecotamida (0,884 mmol) en diclorometano (9 mL) se calentó a reflujo durante 4 horas y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se agitó dos voces con resina MP-carbonato (1g) durante una hora y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado. MS m/e 248,1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) 5 1,30-1,52 (br m, 1H), 1,52-1,82 (br m, 1H), 1,82-2,00 (br m, 1H), 2,2-2,35 (br m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,75-2,90 (br m, 1H), 2,90-3,28 (m, 1H), 3,40-3,56 (br m, 1H), 4,20-4,35 (br d, 0.5H), 4,35-4.53 (br d, 0,5H), 6,80-6,95 (br m, 1H), 7,23-7,46 (br d, 1H), 7,62 (br s, 1H), 8,38 (br d, 1H), 8,50 (br d, 1H).
Ejemplo 156 (3Rl-N.N-dimetil-1-f(2-fenoxi-3-piridin¡l)carbonill-3-pirrolid i na mina El producto deseado se preparó al sustituir en el procedimiento 2-ácido fenoxinicotínico en lugar de ácido 5-metilnicotínico y (3R)-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina en lugar de nipecotamida en el Ejemplo 155. La base libre se disolvió en éter dietílico y se ajustó a pH 1 con HCL 1M en éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro. MS m/e 312 ( +H)+; 1H NMR (DMSO-de) d 2,15-2,44 (br m, 1H), 2,66-2,83 (br m, 6H), 3,40-3,62 (br m, 1H), 3,65-4,05 (br m, 5H), 7,11-7,28 (m, 4H), 7,35-7,46 (m, 2H), 7,85-7,95 (m, 1H), 8,16-8,22 (m, 1H), 11,08-11,27 (br m, 1H).
Ejemplo 157 Ácido 1-r(6-metil-3-piridinincarbonil1-3-pirrolidincarboxflico Una solución de ácido 6-metilnicotínico éster de N-hidroxisuccinimida (1 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 155), ácido 3-pirrolidincarboxílico (1,19 mmol), y trietilamina (3 mmol) en diclorometano (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC usando una columna de C-18 y un sistema de solventes variando en un gradiente de 10% a 90% acetonitrilo/agua con un contenido de 0,1 % TFA y se liofilizó para dar el compuesto deseado como una sal de TFA. MS m/e 235 (M + H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,97-2,22 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,03-3,17 (m, 1H), 3,43-3,77 (m, 4H), 7,48 (dd, 1H), 7,97-8,05 (m, 1H), 8,66-8,70 (m, 1H).
Ejemplo 158 1-f(6-metil-3-piridin¡l)carbonill-3-pirrolidincarboxilato de metilo Una solución de éster N-hidroxisuccinimida del ácido 6-metiinicotínico (1mmol), ácido 3-pirrolidincarboxílico (1,19 mmol), y trietiiamina (3 mmol) en diclorometano (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se purificó por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes variando en un gradiente de 10% a 90% acetonitrilo/agua con un contenido de 0,1 % TFA, y se liofilizó para dar 6-metilnicotinil-(ácido 3-pirrolidincarboxílico )amida. El ácido se disolvió en metanol, se trató con varias gotas de HCI concentrado se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró al vacío. El concentrado se recristalizó a partir de acetato de etilo caliente para proporcionar el producto deseado. MS m/e 248,9 (M + H)*; ? NMR (DMSO-d6) d 1,94-2,28 (m. 2H), 2,69 (s, 3H), 3,00-3,28 (m, 1H), 3,44-3,91 (m, 7H), 7,77 (dd, 1H), 8,32-8,39 (m, 1H), 8,84 (dd, 1H).
Ejemplo 159 1-r(6-metil-3-piridinil)carboniH-3-piperidinacarboxilato de etilo El producto deseado se preparó al sustituir nipecotato de etilo en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 277 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,04-1,31 (m, 3H), 1,41-1,82 (m, 3H), 1,90-2,07 (m, 1H), 2,56-2,76 (m, 4H), 3,00-3,65 (br m, 3H), 3,81-4.59 (br m, 3H), 7,47 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,74 (s, 1H).
Ejemplo 160 1 -isonicotinoil-4-piperidinacarboxamida El producto deseado se preparó al sustituir ácido isonicotínico en lugar de 6-metilnicotínico y isonipecotamida en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 234 (M+H)+; H NMR (DMSO-d6) d 1,29-1,53 (m, 1H), 1,53-1,82 (m, 2H), 1,84-2,01 (m, 1H), 2,25-2,41 (m, 1H), 2,82-3,09 (m, 1,5H), 3,17 (t, 0,5H), 3,37 (t, 1H), 4,20 (d, 0.5H), 4,43 (d, 0,5H), 6,86 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,58 (dd, 2H), 8,77 (d, 2H).
Ejemplo 161 1 -isonicotinoil-3-piperidinacarboxamida El producto deseado se preparó al sustituir ácido isonicotínico en lugar de 6-metllnicotínico y nipecotamida en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 234 (M+H)+; 1H NMR (D SO-d6) d 1,42-1,60 (m, 2H), 1,66 (d, 1H), 1,83 (d, 1H), 2,33-2,44 (m, 1H), 2,87 (t, 1H), 3,06 (t, 1H), 3,43 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,57 (dd, 2H), 8,76 (dd, 2H).
Ejemplo 162 4-r(2-met¡l-1-pirrolidinil)carbonill iridina El producto deseado se preparó al sustituir ácido isonicotínico en lugar de 6-metilnicotínico en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato. MS m/e 191 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-de) d 0,85 (d, 0.8H), 1,26 (d, 2.2H), 1,52-1,62 (m, 1H), 1,68-1,79 (m, 1H), 1,82-1,95 (m, 1H), 2,01-2,13 (m, 1H), 3,20-3,29 (m, 0.7H), 3,37-3,45 (m, 0,7H), 3,48-3,60 (m, 0.6H), 3,84-3,92 (m, 0.25H), 4,11-4,21 (m, 0.75H), 7,65 (dd, 2H), 8,77 (dd, 2H).
Ejemplo 163 (3R)-1-isonicotinoil-N.N-dimetil-3-pirrolidinamina El producto deseado se preparó al sustituir ácido isonicotínico en lugar de ácido 6-met¡lnicotínico y (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado como el bis(trifluoroacetato). Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. La base libre se disolvió en éter dietílico y se trató por goteo con HCI 1.0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de dihidrocloruro. MS m/e 220 (M + H)+; H NMR (DMSO-d6) d 2,06-2,20 (m, 1H), 2,24-2,40 (m, 1H), 2,69-2,87 (m, 6H), 3,43-3,62 (m, 2H), 3,64-3,98 (m, 3H), 7,49 (dd, 2H), 8,67-8,73 (dd, 2H).
Ejemplo 164 1 -(4-fluorofenil)-4-isonicotinoilpi erazina El producto deseado se preparó al sustituir ácido isonicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico y (4-fluorofenil)piperazina en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado como el bis(trifluoroacetato). Este se disolvió en d iclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. La base libre producida se disolvió en éter dietílico y se trató por goteo con HCI 1 .0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de dihidrocloruro. MS m/e 285,9 (M+H)+; 1 H NMR (DMSO-d6) d 3,07 (br t, 2H), 3, 1 9 (br t, 2H), 3,40 (br t, 2H), 3,78 (br t, 2H), 6,00-7,02 (m, 2H), 7,04-7,1 1 (m, 2H), 7,61 (dd, 2H), 8,78 (dd , 2H).
Ejemplo 165 2-metil-5-[(2-metil-1 -pirrolidini0carbonil1piraz¡na El producto deseado se preparó al sustituir ácido 5-metil-2-pirazinacarboxílico en lugar de ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado como el bis(trifluoroacetato). Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. La base libre producida se disolvió en éter dietílico y se trató por goteo con 1,0 M HCI en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de dihidrocloruro. S m/e 206 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1,10 (br s, 1H), 1,36 (br d, 2H), 1,61-1,82 (m, 1H), 1,83-2,18 (m, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,66-3,81 (br m, 1.4H), 3,91 (br s, 0,6H), 4,42 (br d, 0,7H), 4,78 (br s, 0,3H), 8,82 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).
Ejemplo 166 5-f(2-metil-1 - pirrolidiniQca rboniH Dirimid ina El producto deseado se puede preparar al sustituir ácido 5-pirimidincarboxílico en lugar de ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. La base libre se disolvió en éter dietílico y se trató por goteo con HCI 1.0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro.
Ejemplo 167 4-metil-5-f(2-metil-1-pirrolidinil)carbonin-2-fenilpirimidina El producto deseado se puede preparar al sustituir ácido 4-metil-2-fenil-5-pirimidincarboxílico en lugar de ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de' trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. La base libre se disolvió en éter dietílico y se trató por goteo con HCI 1.0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro.
Ejemplo 168 2-metil-5-f(2-metil-1-pirrolidinil)carbon¡n-4-fenilpirim¡dina El producto deseado se puede preparar al sustituir ácido 2-metil-4-fenil-5-pirim¡dincarboxílico en lugar de ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 1. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01% para proporcionar el producto deseado en forma de trifluoroacetato. Este se disolvió en diclorometano y se agitó con resina básica MP carbonato durante cuatro horas. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. La base libre se disolvió en éter dietílico y se trató por goteo con HCI 1.0 M en éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sal de hidrocloruro.
Ejemplo 169 (3S)-1-r(5-metil-3-piridinil)carbonill-3-piperidinacarboxamida El producto deseado se puede preparar al sustituir ácido 5-metilnicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 57 Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0,01% TFA. El producto deseado se obtiene en forma de sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 170 (3R)-1 -r(5-metil-3-piridinil)carbon¡n-3-piperid ¡naca rboxa mida El producto deseado se puede preparar al sustituir ácido 5-metilnicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 56. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0,01% TFA. El producto deseado se obtiene en forma de sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 171 f3R)-N.N-dimetil-1 -f(5-met¡l-3-piridin¡l)carbonill-3-pirrolidinamina El producto deseado se puede preparar al sustituir ácido 5-metilnicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 51. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0,01% TFA. El producto deseado se obtiene en forma de sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 172 (3S)-N,N-dimetil-1 -í(5-met¡l-3-p¡ridin¡l)carbon¡n-3-pirrolidinam¡na El producto deseado se puede preparar al sustituir ácido 5-metilnicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 50. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-1 8 y un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de 0,01 % TFA. El producto deseado se obtiene en forma de sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 173 1 -(4-fluorofen¡n-4-r(5-metil-3-piridinil)carbonillpiperazina El producto deseado se puede preparar al sustituir ácido 5-metilnicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 25. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por H PLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para preparar el producto deseado en forma de trifluoroacetato.
Ejemplo 174 (2S)-1 -r(5-metil-3-pirid inil)carbonin-2-p¡peridinacarboxamida El producto deseado se puede preparar al sustituir ácido 5-metilnicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 144. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0,01 % TFA. El producto deseado se obtiene en forma de sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 175 (2R)-1-r(5-metil-3-piridinihcarbonin-2-piperidinacarboxamida El producto deseado se puede preparar al sustituir ácido 5-metilnicotínico en lugar de ácido 6-metilnicotínico en el Ejemplo 145. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0,01 % TFA. El producto deseado se obtiene en forma de sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 176 (3S)-1-r(5-metil-2-p¡razinil)carbonill-3-piperidinacarboxamida El producto deseado se puede preparar al sustituir (3S)-3-piperazinacarboxamida en lugar de 3-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 65. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de 0,01 % TFA. El producto deseado se obtiene en forma de sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 1 77 (3S)-1 -(5-pirimidinilcarbonil)-3-piperidinacarboxamida El producto deseado se puede preparar al sustituir (3S)-3-piperazinacarboxamida en lugar de 3-metilpirrolidina en el Ejemplo 166. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de 0,01 % TFA. El producto deseado se obtiene en forma de sal de trifluoroacetato. Ejemplo 178 (3R)-N. N-dimetil- 1 -rf 5-metil-2-pirazinil)carbonil1-3-pirrolidinamina El producto deseado se puede preparar al sustituir (3R)-3-dimetilaminopirrolidina en lugar de 3-metilpirrolidina en el Ejemplo 165. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C- 18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0,01 % TFA. El producto deseado se obtiene en forma de sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 179 (3R)-N. N-dimetil-1 -(5-pirimidinilcarbonin-3-pirrolidinamina El producto deseado se puede preparar al sustituir (3R)-3-dimetilaminopirrolidina en lugar de 3-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 66. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C- 18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0,01 % TFA. El producto deseado se obtiene en forma de sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 180 2-metil-5-f(4-(4-fluorofenil)piperazinil)lcarbonil1pirazina El producto deseado se puede preparar al sustituir ácido 5-metil-2-pirazinacarboxílico en lugar de ácido 2-metilnicotínico en el Ejemplo 25. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0,01% TFA. El producto deseado se obtiene en forma de sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 181 5-f(4-(4-fluorofentl)piperazinil)1carbonillpirim¡dina El producto deseado se puede preparar al sustituir ácido 5-pirimidincarboxílico en lugar de ácido 2-metilnicotínico en el Ejemplo 25. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0,01% TFA. El producto deseado se obtiene en forma de sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 182 (2S)-2-metil-5-í(2-piperidinacarboxamida)carbonillpirazina El producto deseado se puede preparar al sustituir (2S) 2-piperazincarboxamida en lugar de 3-metilpirrolidina en el Ejemplo 165. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0,01 % TFA. El producto deseado se obtiene en forma de sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 1 83 (2S) 5-f(2-piperidinacarboxamida)carbonill Dirimid ¡na El producto deseado se puede preparar al sustituir (2S) 2-piperazinacarboxamida en lugar de 3-metilpirrolid ina en el Ejemplo 166. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C- 18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA. El producto deseado se obtiene en forma de sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 184 (2R)-1 -[(5-metil-2-pirazi ni Dea rbonill-2-piperid ¡naca rboxa mida El producto deseado se puede preparar al sustituir (2R)-2-piperidinacarboxamida en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 65. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 185 (2R -(5-pirimidinilcarbonil)-2-piperidinacarboxamida El producto deseado se puede preparar al sustituir (2R)-2-piperidinacarboxamida en lugar de 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 166. Después de la separación, el compuesto crudo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 186 2-metil-N- 3R)-1-f(6-metil-3-piridinil)carbonin-3- pirrolidiniPpropanamida Una solución de 2-metilpropanoico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 275.35.
Ejemplo 1 87 (3R)-1 -i(6-metil-3-piridinil)carbonil1-3-pirrolidtnilformamida Una solución de ácido fórmico (1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitriío (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C- 1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 233.27.
Ejemplo 188 N-í(3R)-1 -f(6-metil-3-piridinil)carbonin-3-pirrolidinil)propanamida Una solución de ácido propiónico (1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitriío (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el prod ucto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 261 .32.
Ejemplo 189 N-((3R)- 1-r(6-metil-3-piridinil )carbonin-3-pirrolidinil)butanamida Una solución de ácido butírico ( 1 mmol), EDC ( 1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en aceton itrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El resid uo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato , agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró , y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C- 18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un conten ido de 0.01 % TFA para proporcionar el prod ucto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 275.35.
Ejemplo 1 90 N-((3R)- 1 -f(6-metil-3-piridinil)carbonin-3-pirrolidinil)pentánamida Una solución de ácido valérico ( 1 mmol), E DC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 min utos, se trató con el prod ucto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se d isolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada , se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 289.38.
Ejemplo 191 2- metil-N-(f3RV1 -r(6-metil-3-DÍridinincarbon¡n-3- pirrolidiniPbutanamida Una solución de ácido 2-metilbutanoico (1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C- 18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 289.38.
Ejemplo 1 92 3- metil-N-((3R)-1 -r(6-metil-3-piridinil)carbon¡n-3- pirrolidiniPbutanamida Una solución de ácido isovalérico (1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 289.38.
Ejemplo 193 2.2-dimetil-N- 3R -r(6-metil-3-p¡rid¡n¡ncarbonill-3- pirrolidiniDpropanamida Una solución de ácido piválico (1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 289.38.
Ejemplo 194 N-((3R)-1-f(6-metil-3-piridinil)carbonil1-3-pirrolidinil>hexanamida Una solución de ácido hexanoico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 303.41.
Ejemplo 195 2-metil-N-f(3R)-1-f(6-metil-3-Piridinincarbonil1-3- pirrolidiniDpentanamida Una solución de ácido 2-metilvalérico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 303.41 .
Ejemplo 1 96 3- metil-N-((3R)-1 -r(6-metil-3-piridinil)carbonill-3- pirrolidinillpentanamida Una solución de ácido 3-metilpentanoico (1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 303.41 .
Ejemplo 1 97 4- metil-N-((3R)-1 -r(6-metil-3-pirid inil)carbonin-3- pirrolidiniDpentanamida Una solución de ácido 4-metilpentanoico ( 1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C- 1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 303.41 .
Ejemplo 198 2.2-dimetil-N-((3R)-1 -rf6-metil-3-piridinil)carbon¡ n-3- pirrolidinillbutanamida Una solución de ácido 2,2-dimetilbutanoico (1 mmol), EDC ( 1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C- 1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 303.41 .
Ejemplo 199 3.3-dimetil-N-((3R)-1-ri6-metil-3-piridinil)carbonill-3- pirrolidiniPbutanamida Una solución de ácido tert-butilacético (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C- 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 303.41.
Ejemplo 200 2-etil-N-{(3RV1-f(6-metil-3-piridinil)carboniH-3-pirrolidinil>butanamida Una solución de ácido 2-etilbutanoico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 303.41 .
Ejemplo 201 N-((3R)-1 -f(6-metil-3-piridini0carbonil1-3-pirrolidinil>heptanamida Una solución de ácido heptanoico (1 mmol), EDC ( 1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C- 1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 31 7.43.
Ejemplo 202 N-{(3R)-1 -rf6-metil-3-piridinil)carbonill-3-pirrolidinil}-3-butenamida Una solución de ácido 3-butenoico (1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 273.34.
Ejemplo 203 N-((3R)-1 -f(6-metil-3-piridinil)carbonill-3-pirrolidinil)-4-pentenamida Una solución de ácido 4-pentenoico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 287.36.
Ejemplo 204 3.3,3-trifluoro-N-U3R -r(6-metil-3-pir¡dinil)carboniH-3- pirrolidiniDpropanamida Una solución de ácido 3,3,3-trifluoropropiónico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C- 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 315.29.
Ejemplo 205 4.4.4-trifluoro-N-((3R)-1-f(6-metil-3-piridinil)carbonin-3- pirrolidinillbutanamida Una solución de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 329.32.
Ejemplo 206 2-metoxi-N-((3R)-1-í(6-metil-3-pirid¡nil)carbonill-3- pirrolidiniDacetamida Una solución de ácido metoxiacético (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 277.32.
Ejemplo 207 N-(f3R)-1-r(6-metil-3-piridinincarbon¡n-3-pirrol¡d¡nill-2- (metilsulfanil)acetamida Una solución de ácido (metiltio)acético (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 293.39.
Ejemplo 208 2-etoxi-N-{(3R)-1 -r(6-metil-3-piridinü)carbonin-3-p¡rrolidiniDacetamida Una solución de ácido 2-metilbutanoico (1 mmol), EDC ( 1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El resid uo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C- 1 8 con un sistema, de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 291 .35.
Ejemplo 209 2-(2-metoxietoxi)-N-((3R)-1 -f(6-metil-3-piridinil)carbonin-3- pirrolidinillacetamida Una solución de ácido (2-metoxietoxi)acético ( 1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 321.38.
Ejemplo 210 N-((3R)-1-r(6-met¡l-3-piridinil)carbon¡n-3-pirrolidinil>tetrahidro-2- furancarboxamida Una solución de ácido tetrahidro-2-furancarboxílico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 303.36.
Ejemplo 21 1 N-((3RV1-r(6-metil-3-piridinil)carbonin-3-pirrolidinil>tetrahidro-3- furancarboxamida Una solución de ácido tetrahidro-3-furancarboxílico ( 1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El resid uo se disolvió en d iclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 303.36.
Ejemplo 212 N-Í(3R)-1 -í(6-metil-3-pir¡din¡l)carbonill-3-pirrol¡dinill-4-pentinamida Una solución de ácido 4-pentinoico (1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada , se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C- 18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 285.35.
Ejemplo 213 N-((3R)-1-r(6-metil-3-p¡ridinil)carbon¡ll-3- pirrolidiniDciclopropanocarboxamida Una solución de ácido ciclopropanocarboxílico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 273.34.
Ejemplo 214 2-ciclopropil-N-((3R)-1-f(6-metil-3-piridinil)carbonill-3- pirrol ¡din illaceta mida Una solución de ácido ciclopropilacético (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 287.36.
Ejemplo 215 N-{(3R)-1-r(6-metil-3-piridinil)carbonil1-3- pirrolidiniDciclobutanocarboxamida Una solución de ácido ciclobutanocarboxílico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 287.36.
Ejemplo 216 N-((3R)-1 -f(6-metil-3-piridinil)carbonill-3- pirrolidinillciclopentanocarboxamida Una solución de ácido ciclopentanocarboxílico (1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C- 18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 301 .39.
Ejemplo 217 2-ciclopentil-N-((3R)-1-r(6-metil-3-piridinil)carboniH-3- pirrolidiniDacetamida Una solución de ácido ciclopentilacético ( 1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 31 5.42.
Ejemplo 218 N-{(3R -í(6-metil-3-piridinil)carbonin-3- pirrolidinillciclohexanocarboxamida Una solución de ácido ciclohexanocarboxílico ( 1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada , se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C- 18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 31 5.42.
Ejemplo 219 1 -metil-N-l(3R)-1 -f(6-metil-3-piridinil)carbon¡n-3- pirrolidiniDciclohexanocarboxamida Una solución de ácido 1 -metilciclohexanocarboxílico (1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 329.44.
Ejemplo 220 3-metil-N-f(3R)-1 -f(6-metil-3-piridinil)carbonill-3- pirrolidinillciclohexa noca rboxa mida Una solución de ácido 3-metilciclohexanocarboxílico (1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua , y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 329.44.
Ejemplo 221 4-metil-N-((3R)-1 -r('6-metil-3-piridinincarbonill-3- pirrolidinillciclohexanocarboxamida Una solución de ácido 4-metilciclohexanocarboxílico (1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 329.44.
Ejemplo 222 2-ciclohexil-N-((3R)-1 -f(6-metil-3-piridinil)carboniH-3- pirrolidinillacetamida Una solución de ácido ciclohexilacético (1 mmol), EDC ( 1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 329.44.
Ejemplo 223 N-((3R -r(6-met¡l-3-piridini0carboniH-3- pirrolidinillciclohepta noca rboxa mida Una solución de ácido cicloheptanocarboxílico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietiiamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 329.44.
Ejemplo 224 2-biciclof2.2.nhept-2-il-N- 3R)-1-ff6-metil-3-piridinil)carbonin-3- pirrolidiniDacetamida Una solución de ácido biciclo[2.2.1]hept-2-ilacético (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietiiamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 341.45.
Ejemplo 225 N-((3R)-1-f(6-metil-3-piridin¡l)carbonin-3-pirrolid¡nil)1- adamantanocarboxamida Una solución de ácido 1-adamantilcarboxílico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 367.49.
Ejemplo 226 2-(1-adamantil)-N-U3RV1-r(6-metil-3-pir¡din¡ncarbon¡n-3- pirrolidiniDacetamida Una solución de ácido 1-adamantanoacético (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 381.52.
Ejemplo 227 1-metil-N-((3R)-1-r(6-metil-3-piridinil)carbonill-3- pirrolidiniDciclopro anocarboxamida Una solución de ácido 1 -metilciclopropanocarboxílico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 287.36.
Ejemplo 228 2- metil-N-((3R)-1-r(6-metil-3-piridinil)carbonin-3- pirrolidiniDciclopropanocarboxamida Una solución de ácido 2-metilciclopropanocarboxílico ( 1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 287.36.
Ejemplo 229 3- etoxi-N-((3R)-1 -[(6-metil-3-piridinil)carbonil1-3- pirrolidiniPpropanamida Una solución de ácido 3-etoxipropiónico ( 1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 305.38.
Ejemplo 230 N-((3R)-1-f(6-metil-3-piridinil)carbonill-3-pirrolidinil>-5-oxo-L- prolinamida Una solución de ácido L-piroglutámico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 316.36.
Ejemplo 231 N-{(3R)-1-f(6-metil-3-piridinil)carbonin-3-pirrolidinil)-5-oxo-D- prolinamida Una solución de ácido D-piroglutámico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 316.36.
Ejemplo 232 N1-((3R)-1-r(6-metil-3-piridinil)carbonill-3-pirrolidinil|-1 ,1- ciclopropanodicarboxamida Una solución de ácido 1-(aminocarbonil)ciclopropanocarboxílico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 316.36.
Ejemplo 233 2-(benciloxi)-N-((3R)-1-f(6-metil-3-piridinil)carbonil1-3- pírrolidiniUacetamida Una solución de ácido 1 -benciloxiacético (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 353.42.
Ejemplo 234 N-((3R)-1-ff6-metil-3-piridinil)carbonin-3-pirrolidinil}-3- fenilpropanamida Una solución de ácido hidrocinámico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El resid uo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 337.42.
Ejemplo 235 3-(2.5-dimetoxifenin-N- 3R)- 1-r(6-metil-3-pirid¡nil)carbonin-3- pirrolidiniDbutanamida Una solución de ácido 3-(2,5-dimetoxifenil)propiónico ( 1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 397.47.
Ejemplo 236 4-metoxi-N-((3R)-1 -f(6-metil-3-piridinil)carbonil1-3- pirrolidiniDciclohexanocarboxamida Una solución de ácido 4-metoxiciclohexanocarboxílico ( 1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C- 18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 345.44.
Ejemplo 237 N-((3R)-1 -r(6-metil-3-piridinil)carboniH-3-pirrolidinil)-1 - fenilciclopropanocarboxamida Una solución de ácido 1 -fenil-1 -ciclopropanocarboxílico ( 1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 349.43.
Ejemplo 238 (2S)-N-((3R)-1-r(6-metil-3-pir¡din¡ncarbonil1-3-pirrolidinil)-2- fenilbutanamida Una solución de ácido (S)-2-fenilbutanoico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 351.45.
Ejemplo 239 N-{(3R)-1 -[(6-metil-3-piridinil)carbon¡n-3-p¡rrolid¡nil>-4-fenilbutanamida Una solución de ácido 4-fenilbutanoico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con e l producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por H PLC en una columna de C- 1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitri lo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 351 .45.
Ejemplo 240 2-(3-metilfenoxi )-N-{(3R)-1-r(6-metil-3-piridin ¡ncarboni ll-3- pirrolidin illacetamida Una solución de ácido (3-metilfenoxi)acético ( 1 mmol), EDC ( 1 .5 mmol) , y trietilamina (3.5 mmol ) en acetonitri lo (5 ml_) se ag itó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencial mente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró , y se concentró. El residuo se purificó por H P LC en u na col umna de C- 1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 353.42.
Ejemplo 241 2-(2-metilfenoxn-N-((3R)-1-r(6-metil-3-piridinincarbonin-3- pirrolidinilja ceta mida Una solución de ácido (2-metilfenoxi)acético ( 1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C- 1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 353.42.
Ejemplo 242 2-(4-metilfenoxi)-N-{(3R)-1 -f(6-metil-3-p¡rid inil)carbonin-3- pirrolidiniDacetamida Una solución de ácido (4-metilfenoxi)acético (1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 353.42.
Ejemplo 243 (2R)-2-metoxi-N-((3R)-1-r(6-metil-3-piridinincarbonill-3-pirrolidin¡l)-2- fenilacetamida Una solución de ácido (2R)-metoxi(fenil)acético (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó ( a2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C- 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 353.42.
Ejemplo 244 (2S)-2-metoxi-N-f(3R 1-r(6-met¡l-3-piridinihcarbonin-3-pirrolidinil}-2- fenilacetamida Una solución de ácido (2S)-metoxi(fenil)acético (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuenclalmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 353.42.
Ejemplo 245 N-((3R)-1-r(6-metil-3-piridinil)carbonin-3-pirrolidinil>-3- fenoxipropanamida Una solución de ácido 2-fenox¡propión¡co (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó ( a2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 353.42.
Ejemplo 246 N2-(2-furoin-N1-((3R)-1 -r(6-metil-3-piridinincarbonill-3- pirrolidiniDglicinamida Una solución de ácido ?-2-furoilglicina ( 1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C- 1 8 con un sistema - de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 356.38.
Ejemplo 247 N-f(3RM -r(6-metil-3-piridinincarbonill-3-pirrolidinil)-2-(2- pirimidinilsulfaniDacetamida Una solución de ácido (2-pirimidiniltio)acético (1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por H PLC en una columna de C-1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 357.44.
Ejemplo 248 N-f(3R)-1-r(6-metil-3-piridinil)carbon¡n-3-pirrolidinil)-4-(2- tieniObutanamida Una solución de ácido 4-(2-tienil)butanoico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 357.48.
Ejemplo 249 1-acetil-N-f(3R)-1-r(6-met¡l-3-pirid¡nil)carbon¡n-3-pirrolid¡nil)-4- piperidinacarboxamida Una solución de ácido 1-acetil-4-piperid¡nacarboxíl¡co (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 358.44.
Ejemplo 250 2-(3.5-d¡fluorofenil)-N-((3R)-1-r(6-metil-3-piridinil)carbonill-3- pirrolidiniDacetamida Una solución de ácido (3,5-difluorofenil)acético (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 359.38.
Ejemplo 251 N2-acetil-N1 -((3R)-1-r(6-metil-3-p¡rid¡n¡ncarbon ill-3-pirrol¡din ¡l>-L- leucinamida Una solución de N-acetilleucina ( 1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C- 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 360.46.
Ejemplo 252 N 1-U3R)-1-r(6-metil-3-pir¡dinil)carbonin-3-pirrolidiniD-N2, N2-dipropil-L- alaninamida Una solución de N, N-dipropilamina (1 mmol), EDC ( 1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. S m/e 360.50.
Ejemplo 253 N-((3R)-1-r(6-met¡l-3-pirídinil)carbonin-3-pirrolidinil)-4-oxo-4- fenilbutanamida Una solución de ácido 3-benzoilpropiónico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 365.43.
Ejemplo 254 N2-(2-benzoin-N1-((3R)-1-r(6-metil-3-p¡rid¡n¡ncarbonil1-3- pirrolidiniPolicinamida Una solución de ácido hipúrico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 366.42.
Ejemplo 255 3-(3-metoxifenil)-N-((3R)-1-f(6-metil-3-piridinil)carbonill-3- pirrolidinillpropanamida Una solución de ácido 3-(3-metoxifenil)propiónico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 367.45.
Ejemplo 256 3-f4-metoxifenil)-N-f(3R)-1-r(6-metil-3-p¡ridin¡ncarbonill-3- pirrolidiniDpropanamida Una solución de ácido 3-(4-metoxifenil)propiónico (1 mmol), EDC ( 1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 367.45.
Ejemplo 257 2-f3..4-dimetilfenoxi)-N-{(3R)-1-r(6-metil-3-piridinil)carbonill-3- pirrolidinillacetamida Una solución de ácido (3,4-dimetilfenoxi)acético (1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 367.45.
Ejemplo 258 (2R)-2-hidroxi-N-((3R)-1-ff6-metil-3-piridinil)carbonill-3-pirrolid¡nil)-4- fenilbutanamida Una solución de ácido (2R)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 367.45.
Ejemplo 259 N-((3R)-1-r(6-metil-3-piridinil)carbonill-3-pirrolidinil>-4- fenoxibutanamida Una solución de ácido 4-fenoxibutanoico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 367.45.
Ejemplo 260 2-(3-metoxifenoxi)-N-f(3R)-1-r(6-metil-3-piridinil)carbonill-3- pirrolidiniPacetamida Una solución de ácido (3-metoxifenoxi)acético (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 369.42.
Ejemplo 261 N-{(3R)-1-r(6-metil-3-piridinil)carbonill-3-pirrolidiniD-4-oxo-4-(2- tieniDbutanamida Una solución de ácido 3-(2-tienoil)propiónico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 371.46.
Ejemplo 262 N-((3R)-1-r(6-met¡l-3-p¡ridin¡l)carbon¡n-3-p¡rrol¡dinil>-2-r(4-metil-2- pirimidiniDsulfaninacetamida Una solución de ácido [(4-metil-2-pirimidinil)tio]acético (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 371.46.
Ejemplo 263 3-(2-clorofenil)-N-((3R)-1-r(6-metil-3-pirid¡n¡ncarbonill-3- pirrolidinillpropanamida Una solución de ácido 3-(2-clorofenil)propiónico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 371.87.
Ejemplo 264 3-(4-clorofen¡l)-N-((3R)-1-í(6-metil-3-pirid¡n¡l)carbonill-3- pirrolidiniDpropanamida Una solución de ácido 3-(4-clorofenil)propiónico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS míe 371.87.
Ejemplo 265 3-metil-N-f(3R)-1-r(6-metil-3-piridinil)carbonill-3-pirrolidinil)-2- fenilpentanamida Una solución de ácido 3-metil-2-fenilvalérico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 379.50.
Ejemplo 266 N2-(2-hidroxibenzo¡n-N1-((3R)-1-f(6-metil-3-piridinil)carbon¡n-3- pirrolidiniDqlicinamida Una solución de ácido orto-hidroxihipúrico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 382.42.
Ejemplo 267 2-(4-cloro-2-metilfenoxi)-N-f(3R)-1-f(6-met¡l-3-p¡ridinil)carbonill-3- pirrolidiniljacetamida Una solución de ácido (4-cloro-2-metilfenoxi)acético (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 387.87.
Ejemplo 268 N-í(3Rl-1-r(6-metil-3-pir¡dinil)carbonil1-3-pirrolidinil)-N'- fenilpentanodiami na Una solución de ácido glutaranílico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2SC>4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C- 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 394.47.
Ejemplo 269 4-(4.metox¡fenil)-N- 3R)-1-r(6-metil-3-piridinil)carbonin-3-pirrolidinil)- 4-oxobutanamida Una solución de ácido 3-(4-metoxibenzoil)propiónico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 395.46.
Ejemplo 270 N-((3R)-1 -r(6-metil-3-piridinil)carbonill-3-pirrolidinil>-2.2- difenilacetamida Una solución de ácido difenilacético (1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 399.49.
Ejemplo 271 N-f(3R)-1-r(6-metil-3-piridin¡ncarbon¡n-3-pirrolidin¡l)-3- (fenilsulfonil)propanamida Una solución de ácido 3-(fenilsulfonil)propanoico (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS míe 401.48.
Ejemplo 272 N- 3R)-1-f(6-metil-3-piridinil)carbonin-3-pirrolidinil>-2-r4- (metilsulfon i Ofeni Maceta mida Una solución de ácido (4-metilsulfon¡lfenil)acético (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 401 .48.
Ejemplo 273 N-(f3R)- 1 -f(6-metil-3-Diridinil)carbon¡n-3-pirrolidin¡ll-2-(3- fenoxifeninacetamida Una solución de ácido 3-fenoxifenilacético ( 1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-1 8 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 415.49.
Ejemplo 274 N2-r(4-metilfeninsulfonil-N1-f(3R)-1 -f(6-met¡l-3-piridinil)carbonill-3- pirrolidinillqlicinamida Una solución de N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicina (1 mmol), EDC (1 .5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 416.50.
Ejemplo 275 N2.N2-dimetil-N1-((3R)-1-f(6-met¡l-3-piridinincarbonin-3- pirrolidiniDalicinamida Una solución de N,N-dimetilgl¡cina (1 mmol), EDC (1.5 mmol), y trietilamina (3.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml_) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 48, se agitó por 4 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con bicarbonato, agua, y agua salada, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en una columna de C-18 con un sistema de solventes con un gradiente creciente a lo largo de 50 minutos desde 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de 0.01% TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. MS m/e 291.2 (M+H)+.
Ejemplo 276 3-(r(3R)-3-(climetilamino)-1 -pirrolid¡nillcarbonil)piridinio-N-óxiclo El producto deseado puede prepararse al sustituir el N-óxido de ácido nicotínico por 6-metilnicotínico y (3R)-N ,N-dimetil-3-pirrolidinamina por 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo puede purificarse por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 277 5-(f(3R)-3-(dimetilamino)-1 -pirrolidinillcarboni l>-2-metilpirid inio-N- óxido El producto deseado puede prepararse al sustituir el N-óxido de ácido 6-metilnicotínico por 6-metilnicotínico y (3R)-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina por 2-metilpirrolidina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo puede purificarse por HPLC en una columna de C-1 8 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 278 5-(f(3R)-3-(aminocarbonil)-1 -piperidinillcarbonil!-2-metilpiridinio-N- óxido El producto deseado puede prepararse al sustituir el N-óxido de ácido 6-metilnicotínico por ácido 6-metilnicotínico y R-nipecotamida por ácido 2-metilnicotínico en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo puede purificarse por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 279 5-(f(3S)-3-(aminocarbonil)-1 -p¡per¡din¡ncarbonil)-2-metilpiridinio-N- óxido El producto deseado puede prepararse al sustituir el N-óxido de ácido 6-metilnicotínico por ácido 6-metilnicotínico y S-nipecotamida por ácido 2-metilnicotínico en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo puede purificarse por HPLC en una columna de C-18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 100% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 280 5-{r(3S)-3-(dimetilamino)-1 -pirrol¡din¡ncarbon¡l)-2-metilpiridinio-N- óxido El producto deseado puede prepararse al sustituir el N-óxido de ácido 6-metilnicotínico por ácido 6-metilnicotínico y (3S)-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina por 2-metilpirrolid ina en el Ejemplo 1 . Después de la separación, el compuesto crudo puede purificarse por HPLC en una columna de C- 18 usando un sistema de solventes con incrementos a lo largo de 50 minutos en un gradiente de 5% a 1 00% acetonitrilo/agua con un contenido de TFA al 0.01 % para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato.
Resultará evidente para los especialistas en la materia que la presente invención no se limita a los ejemplos ilustrativos que anteceden y que puede ser puesta en práctica en otras formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Por lo tanto se desea que los ejemplos sean considerados en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de los ejemplos precedentes, y todas las modificaciones q ue se encuentren dentro del significado y rango de equivalencias de las reivindicaciones quedan por lo tanto incluidas en la presente invención.

Claims (22)

  1. REIVI NDI CACION ES 1 . Un compuesto caracterizado porque responde a la fórmula (I) (l). o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde A se selecciona del grupo que consiste de piridina, N-óxido de piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, y triazina; R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de cinco a ocho miembros que contiene un adicional de cero y dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre; donde el anillo puede ser opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alq uilcarbonilo no sustituido, amino, aminocarbonilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, carboxi, formilo, haioalquiío, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi , hidroxialcoxialquilo, hidroxialq uilo, y espiroheterociclo; R3 en cada caso se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo no sustituido, alquilsulfanilo, amino, aminocarbonilo, arilo, arilalquilo, ariloxi , ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, halo, haioalq uiío, heterociclo, hidroxi. hidroxialquilo, y nitro; X se selecciona del grupo que consiste de O, S, y CH2; y m es 0-4.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque A es piridina y X es O.
  3. 3. El compuesto según la reivi ndicación 2, caracterizado porq ue R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo diazepanilo.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo tiomorfolinilo.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo piperazinilo.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo piperidinilo.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque el anillo piperidinilo no se sustituye o bien se sustituye con un sustituyente seleccionado del grupo q ue consiste de hidroxi y espiroheterociclo.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque el anillo piperidinilo se sustituye con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, arilalquilo, y heterociclo.
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque el anillo piperidinilo se sustituye con un grupo alquilo.
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidinilo. 1 1 . El compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque el ani llo pirrolidinilo no se sustituye o bien se sustituye con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, arilalcoxicarbonilo, carboxi, heterociclo, (heterociclo)alquilo, e hidroxialquilo. 12. El compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque el anillo pirrolidinilo se sustituye con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, arilo, y arilalquilo. 1 3. El compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque el anillo pirrolidinilo se sustituye con uno o dos grupos alquilo. 14. El compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque m es 0 o 2. 15. El compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque m es 1 . 16. El compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, halo, e hidroxi. 1 7. El compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es arilo. 1 8. El compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, y heterociclo. 1 9. El compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es amino. 20. Una composición farmacéutica q ue comprende un compuesto según la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo terapéuticamente aceptable. 21 . Uso de un compuesto según la reivindicación 1 , o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para inhibir la angiogénesis en un paciente. 22. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 , o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar el cáncer en un paciente.
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