CN113121415A - 制备C5aR拮抗剂的方法和中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开用于制备选定C5aR拮抗剂化合物的中间体和方法。
Description
本申请是申请日为2015年09月28日、申请号为201580052937.6、发明名称为“制备C5aR拮抗剂的方法和中间体”的中国发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年9月29日提交的系列号为62/057,107的美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
关于对在联邦政府资助的研发下作出的发明的权利的声明
不适用。
关于光盘递交的“序列表”、表格或计算机程序清单附件
不适用。
发明背景
补体系统在免疫复合物的清除和对感染性物质，外源抗原，病毒感染细胞和肿瘤细胞的免疫应答中起着中心作用。，补体系统的不适当或过度活化可能因严重的炎症和由此导致的组织破坏而导致有害的，甚至可能危及生命的后果。临床上在各种疾病中表现这些后果，包括脓毒性休克、心肌衰弱、以及肠缺血/再灌注损伤、移植排斥、器官衰竭、肾炎、病理性炎症和自身免疫性疾病。
补体途径的活化产生补体蛋白的生物活性片段，例如，C3a，C4a和C5a过敏毒素和C5b-9膜攻击复合物(MAC)，所有这些通过影响白细胞趋化性及活化巨噬细胞、嗜中性粒细胞、血小板、肥大细胞和内皮细胞并增加血管通透性、细胞溶解和组织损伤来介导炎症反应。
补体C5a是补体系统的最有效的促炎介质之一。(过敏性C5a肽在摩尔基础上比C3a引发炎症反应的效力高100倍。)C5a是C5的活化形式(190kD，分子量)。C5a以约80μg/ml存在于人血清中(Kohler,P.F.等,J.Immunol.99:1211-1216(1967))。它由两个多肽链a和β组成，分别具有115kD和75kD的近似分子量(Tack,B.F.等,Biochemistry 18:1490-1497(1979))。C5被生物合成为单链前分子(promolecule)，在加工和分泌期间酶促切割成双链结构。在切割后，两条链通过至少一个二硫键以及非共价相互作用保持在一起(Ooi,Y.M.等,J.Immunol.124:2494-2498(1980))。
C5在补体途径活化期间被切割成C5a和C5b片段。负责C5激活的转化酶是用于经典途径的C4b，C2a和C3b的多亚基复合物，以及用于替代途径的(C3b)2，Bb和P的多亚基复合物(Goldlust,M.B.等,J.Immunol.113:998-1007(1974)；Schreiber,R.D.等,Proc.Natl.Acad.Sci.75:3948-3952(1978))。C5通过在α-链中的74-75位(Arg-Leu)的切割而活化。活化后，从α-链的氨基末端部分释放11.2kD，74氨基酸的肽C5a。C5a和C3a都是嗜中性粒细胞和单核细胞的强效刺激剂(Schindler,R.等,Blood 76:1631-1638(1990)；Haeffner-Cavaillon,N.等,J.Immunol.138:794-700(1987)；Cavaillon,J.M.等,Eur.J.Immunol.20:253-257(1990))。
除了其过敏性质外，C5a诱导嗜中性粒细胞(Ward,P.A.等,J.Immunol.102:93-99(1969))、嗜酸性粒细胞(Kay,A.B.等,Immunol.24:969-976(1973))、嗜碱性粒细胞(Lett-Brown,M.A.等,J.Immunol.117:246-252 1976))和单核细胞(Snyderman,R.等,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.138:387-390 1971))的趋化性迁移。
据信C5a的过敏性和趋化性作用是通过其与C5a受体的相互作用而介导的。人C5a受体(C5aR)是52kD的膜结合G蛋白偶联受体，并且在嗜中性粒细胞，单核细胞，嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞，肝细胞，肺平滑肌和内皮细胞以及肾小球组织上表达(Van-Epps,D.E.等,J.Immunol.132:2862-2867(1984)；Haviland,D.L.等,J.Immunol.154:1861-1869(1995)；Wetsel,R.A.,Immunol.Leff.44:183-187(1995)；Buchner,R.R.等,J.Immunol.155:308-315(1995)；Chenoweth,D.E.等,Proc.Natl.Acad.Sci.75:3943-3947(1978)；Zwirner,J.等,Mol.Immunol.36:877-884(1999))。C5aR的配体结合位点是复杂的，由至少两个物理上可分离的结合域组成。一个结合C5a氨基末端(氨基酸1-20)和二硫键连接的核心(氨基酸21-61)，而第二个结合C5a羧基末端(氨基酸62-74)(Wetsel,R.A.,Curr.Opin.Immunol.7:48-53(1995))。
仅最近才有文献中描述基于非肽的C5a受体拮抗剂(例如,Sumichika,H.,等,J.Biol.Chem.(2002),277,49403-49407)。已报道基于非肽的C5a受体拮抗剂对治疗大鼠的内毒素性休克(Stracham,A.J.,等,J.of Immunol.(2000),164(12):6560-6565)和用于在大鼠模型中治疗IBD(Woodruff,T.M.,等,J of Immunol.,2003,171:5514-5520)是有效的。基于非肽的C5a受体调节剂也已经在神经元质公司(例如，WO2004/043925、WO2004/018460、WO2005/007087、WO03/082826、WO03/08828、WO02/49993、WO03/084524)、东佩股份公司(WO02/029187)和昆士兰大学(WO2004/100975)的专利文献中描述。
最近，在美国专利8,445,515B2中已经确定和描述了具有作为C5aR拮抗剂活性的化合物。通常，化合物由式A表示，而所选择的实施方式描述为具有式B：
其中所述的选择的化合物当拆分成它们的(2R，3S)异构体时是特别有活性的，并且提供为：
化合物IA的制备如图4所示，并且涉及包括异构体的经典拆分的冗长合成(参见，例如，6到7的转化)。
本领域需要更有效的制备化合物IA，IB和IC的方法。本公开提供了这样的方法，以及合成途径中的中间体。
发明内容
在一方面，本文提供用于制备数个C5aR拮抗剂的化合物，具有式(i-3)：
式中R选自H、C1-8烷基、芳基和芳基-C1-4烷基，或其盐，其基本上不含对映体或非对映体杂质((2R,3R)、(2S,3R)和(2S,3S)同分异构体)。
在另一方面，本文提供用于制备数个C5aR拮抗剂的化合物，所述化合物具有式(ii-4)：
或其盐，其中，R1为Cl或CF3，且其中所述化合物基本上不含对映体或非对映体杂质(对应(2R,3R)、(2S,3R)和(2S,3S)同分异构体)。
在还有的另一方面，本文提供制备具有式(I)化合物或其盐的方法：
其中，R1为Cl或CF3；R2为F或Cl；和R3为H或CH3；和其中所述式(I)化合物基本上不含对映体或非对映体杂质，所述方法包括：
(a)在足以形成式(i-4)化合物的条件下，将式(i-3)的化合物，
其中R选自C1-8烷基、芳基和芳基-C1-4烷基，其基本上不含对映体或非对映体杂质，或其盐，与具有下式的化合物接触，
其中LG为离去基团；
(b)将式(i-4)化合物转化成所述式(I)化合物，其中所述式(I)化合物基本上不含对映体或非对映体杂质。
在还有的另一方面，本文提供制备具有式(I)的化合物或其盐的另一方法：
其中，R1为Cl或CF3；R2为F或Cl；和R3为H或CH3；且其中所述式(I)化合物基本上不含对映体或非对映体杂质，所述方法包括：
(a)在足以形成具有式(ii-5)的化合物的条件下，将具有式(ii-4)的化合物或其盐：
所述化合物基本上不含对映体或非对映体杂质，与环戊酮和还原剂接触，
(b)在足以形成基本上不含对映体或非对映体杂质的式(I)化合物的条件下，将所述式(ii-5)化合物与具有下式的化合物接触，
其中LG为离去基团。
还提供了如下所述的其它方法，其具有两个，三个或四个或更多个合成转化，从而制备了化合物IA，IB和/或IC或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1提供的方案图大体说明了用于制备化合物IA，IB和IC的步骤，利用氢化步骤设定(2R,3S)立体化学结构，接着作环戊酮的还原胺化，哌啶氮的苯甲酰化，以及苯胺加成以形成C3酰胺。
图2提供的方案图中，通过将C3酯转化为C3羧酸来实施C3酰胺的形成(方案1的最终步骤)，其在用合适的苯胺处理后，可提供化合物例如IA，IB和IC。
图3提供的方案图中，在合成的较早阶段构建C3酰胺，随后的步骤是利用氢化设定(2R,3S)立体化学结构，随后作环戊酮的还原胺化，以及最后哌啶氮的苯甲酰化，从而得到化合物例如IA，IB和IC。
图4提供如美国专利8,445,515B2所述制备IA的方案，其利用经典的拆分步骤制备具有(2R,3S)立体化学结构的化合物7。
具体实施方式
定义
除非另作说明，术语"烷基"本身或作为另一取代基的部分是指具有指定碳原子数(即C1-8指1-8个碳)的直链或支链烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、t-丁基、异丁基、仲丁基、n-戊基、n-己基、n-庚基、n-辛基等。术语"烯基"指具有一个或多个双键的不饱和烷基。同样，术语"炔基"指具有一个或多个三键的不饱和烷基。该不饱和烷基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和更高级同系物和同分异构体。
除非另作说明，术语"芳基"是指多不饱和的，通常是芳香的烃基，可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(至多三环)。芳基非限制实例包括苯基、萘基和联苯基。上述芳基环系统的取代基选自下述的可接受取代基的组。
术语“芳基烷基”或“芳基-C1-4烷基”意在包括其中芳基连接于烷基的那些基团(例如苄基，苯乙基等)。
在一些实施方式中，上述术语(例如，“烷基”和“芳基”)将述及所示基团的取代和未取代形式。下文提供每种类型的基团的优选取代基。
用在烷基(包括通常称为亚烷基、烯基、炔基和环烷基的那些基团)上的取代基可以是选自下组的各种不同的基团：-卤素、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-CN和-NO2，数量从0到(2m’+1)，其中m’是该基团内碳原子总数。R’、R”和R”’各自独立为氢、未取代的C1-8烷基、未取代的芳基、1-3个卤素取代的芳基、未取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基或未取代的芳基-C1-4烷基。当R’和R”连接到同一氮原子时，它们可以与氮原子结合从而形成3-、4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR’R”是指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。
类似地，用在芳基上的取代基是各种各样的，通常选自下组：-卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、,-NR’-C(O)NR”R”’、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，数量从0到芳香环系统上开放化学价的总数，和其中，R’、R”和R”’独立选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。其他合适的取代基包括每个通过1-4个碳原子的亚烷基链连接到环原子的以上各芳基取代基。
芳基或杂芳基环相邻原子上的取代基中的两个可以任选被式-T-C(O)-(CH2)q-U-取代基替代，其中T和U独立为-NH-、-O-、-CH2-或单键，且q是0-2的整数。或者，芳基或杂芳基环相邻原子上的取代基中的两个可以任选被式-A-(CH2)r-B-取代基替代，其中A和B独立为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，且r是1-3的整数。这样形成的新环的单键之一可以任选被双键替代。或者，芳基或杂芳基环相邻原子上的取代基中的两个可以任选被式-(CH2)s-X-(CH2)t-取代基替代，其中s和t独立为0-3的整数，且X是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。-NR’-和-S(O)2NR’-中的取代基R’选自氢或未取代的C1-6烷基。
如本文所用，与本文所述的任何化学结构中的单键，双键或三键相交的波浪线
表示该单键，双键或三键与分子的其余部分的点连接。
除非另作说明，术语"卤代"或"卤素"本身或作为另一取代基的部分是指氟、氯、溴或碘原子。此外，术语如"卤代烷基"是指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语"C1-4卤代烷基"是指包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
“接触”是指使至少两种不同物质接触以使它们可以反应的过程。然而，应当理解，所得到的反应产物可以由添加的试剂之间的反应或由在反应混合物中产生的一种或多种添加的试剂的中间体直接产生。
术语“在足以……的条件下”是指反应条件(包括溶剂或溶剂混合物，温度选择包括随反应进行温度的变化，反应物浓度，试剂和反应物加入反应混合物的顺序，反应时间长度等)的选择，其可以引起一个分子到另一个分子的期望的反应或转化。
“转化”是指对化合物进行转化以将化合物改变为不同的化合物，例如通过将一个官能团改性为另一个官能团，连接两个分子以形成新分子，或在一些情况下形成盐。然而，“转化”也可以涉及不止一种转化。
“溶剂”是指能够溶解溶质的物质，例如液体。溶剂可以是极性的或非极性的，质子的或非质子的。极性溶剂通常具有大于约5的介电常数或高于约1.0的偶极矩，并且非极性溶剂具有低于约5的介电常数或低于约1.0的偶极矩。质子溶剂的特征在于具有可用于除去的质子，例如通过具有羟基或羧基。非质子溶剂缺乏这样的基团。代表性的极性质子溶剂包括醇(甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇等)，酸(甲酸，乙酸等)和水。代表性的极性非质子溶剂包括二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，乙醚，丙酮，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，乙腈和二甲基亚砜。代表性的非极性溶剂包括烷烃(戊烷，己烷等)，环烷烃(环戊烷，环己烷等)，苯，甲苯和1,4-二氧六环。
“还原剂”是指能够将原子从较高氧化态降低为较低氧化态的试剂。还原剂可以包括但不限于锌，铁，雷尼镍，铂，铱，铑，钯，硫化钠，亚硫酸氢钠，硫化铵和氢给体如氢化铝锂，硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。
“离去基团”是指在异裂键切割期间保持键合电子对的基团。例如，在亲核置换反应期间，离去基团容易被置换。合适的离去基团包括但不限于氯，溴，碘，羟基，甲磺酸酯(或甲磺酸酯)，三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酯)，苯磺酸酯，4-甲基苯磺酸酯(甲苯磺酸酯)，4-硝基苯磺酸酯，4-氯苯磺酸酯和混合或对称酸酐的羧酸酯组分。本领域技术人员将认识可用于本发明的其它离去基团。
“基本上不含对映体或非对映体杂质”是指具有至少一个手性中心的化合物，其作为单一对映异构体或非对映异构体的存在量相对于该化合物的其它对映异构体或非对映异构体是至少80％。在一些实施方式中，该术语将是指这样的化合物，其作为单一对映异构体或非对映异构体的存在量相对于该化合物的其他对映异构体或非对映异构体是至少90％，95％，96％，97％，98％，99％或99.5％。
“硝化剂”是指能够向化合物中添加硝基-NO2的试剂。代表性的硝化剂包括但不限于硝酸。
“氯化剂”是指能够向化合物中加入氯基团-Cl的试剂。代表性的氯化剂包括但不限于三氯氧磷，亚硫酰氯，草酰氯和磺酰氯。
术语"药学上可接受的盐"或“盐”是指包括化合物的盐，根据本文描述的化合物上特定的取代基，采用相对无毒的酸或碱制备。当化合物包含相对酸性的官能团，可以通过将中性形式的该化合物与足量的所需碱或直接或在合适的惰性溶剂中接触获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，锰，亚锰，钾，钠，锌等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟基胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物包含相对碱性官能团，可以通过将中性形式的该化合物与足量所需酸或直接或在合适的惰性溶剂中接触获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，和衍生自相对无毒的有机酸的盐，像乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲基磺酸等。还包括氨基酸如精氨酸等的盐，和有机酸像葡萄醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如,Berge、S.M.等,“药用盐”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物同时包含碱性和酸性官能团，使得化合物能够转化成碱或酸加成盐。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解性方面不同于各种盐形式，但是对于本发明的目的，其它盐等同于化合物的母体形式。
除了盐形式，本发明提供共结晶形式的化合物。共晶体是本文所述化合物的那些络合物，其中所述化合物在有第二化合物例如氨基酸，乙二醇或低级醇的存在下结晶。
本发明的某些化合物可以存在非溶剂化形式和包括水合形式在内的溶剂化形式。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，且包含在本发明范围内。本发明的某些化合物可以存在多晶型或无定形形式。通常，对于本发明预期的应用来说，所有的物理形式是等同的，且包含在本发明范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体，非对映体，几何同分异构体，区域异构体和单个同分异构体(例如，不同的对映体)都包含在本发明范围内，除非另作说明。本发明的化合物还可以在构成该化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。同位素的非天然比例可以定义为从自然界中发现的量到由100％的所述原子组成的量。例如，化合物可以包含放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)，或非放射性同位素，例如氘(2H)或碳-13(13C)。这种同位素变体可以为本申请其他处描述的那些提供另外的效用。例如，本发明化合物的同位素变体可以发现另外的效用，包括但不限于作为诊断和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射毒性治疗剂。另外，本发明化合物的同位素变体可具有改变的药代动力学和药效学特征，其可有助于在治疗期间增强安全性，耐受性或功效。本发明化合物的全部同位素变体，无论是否是放射性的，都包含在本发明范围内
“千克规模”是指所使用的试剂中的至少一种为至少1千克的量的反应。
概述
如上所述，本文提供可用于制备C5aR拮抗剂化合物的中间体和方法，该C5aR拮抗剂化合物用于治疗疾病或病症，通常表征为炎性疾病或病症，心血管或脑血管疾病或病症，和自身免疫疾病或病症。
具有(2R,3S)构型的特定中间体可以根据本文的方法制备，随后转化为C5aR拮抗剂化合物。
发明的实施方式
C5aR拮抗剂中间体
在一方面，本文提供用于制备数个C5aR拮抗剂的化合物，所述化合物具有式(i-3)：
式中R选自H、C1-8烷基、芳基和芳基-C1-4烷基，或其盐。在一组实施方式中，化合物基本上不含对映体或非对映体杂质。在另一组实施方式中，提供化合物(i-3)为L-DTTA盐((-)-O,O’-二-p-甲苯酰基-L-酒石酸盐)；和在一些实施方式中，提供所述化合物(i-3)为双L-DTTA盐。
式(i-3)化合物，其基本上不含对映体或非对映体杂质，是指基本上不含一或多个以下同分异构体的化合物(或其任何盐形式)：
如本文所提供的，(i-a)、(i-b)或(i-c)任何之一的总量相对于(i-3)、(i-a)、(i-b)和(i-c)的总重量通常小于约5重量％。更典型地，(i-a)、(i-b)和/或(i-c)任何组合的量相对于(i-3)小于约5重量％、小于约4重量％、小于约3重量％，和在一些实施方式中，小于约2.5、2.0、1.5或1.0重量％。
在另一方面，本文提供用于制备数个C5aR拮抗剂的化合物，所述化合物具有式(ii-4)：
或其盐，其中，R1为Cl或CF3。在一组实施方式中，所述化合物基本上不含对映体或非对映体杂质。在另一组实施方式中，提供化合物(ii-4)为L-DTTA盐((-)-O,O’-二-p-甲苯酰基-L-酒石酸盐)；和在一些实施方式中，提供化合物(ii-4)为双L-DTTA盐。
式(ii-4)化合物，其基本上不含对映体或非对映体杂质，是指基本上不含一种或多种以下同分异构体的化合物(或其任何盐形式)：
如本文所提供的，(ii-a)、(ii-b)或(ii-c)任何之一的总量相对于(ii-4)、(ii-a)、(ii-b)和(ii-c)的总重量通常小于约5重量％。更典型地，(ii-a)、(ii-b)和/或(ii-c)任何组合的量相对于(ii-4)小于约5重量％、小于约4重量％、小于约3重量％，和在一些实施方式中，小于约2.5、2.0、1.5或1.0重量％。
C5aR拮抗剂的制备方法
在另一方面，本文提供制备具有式(I)的化合物或其盐的方法：
其中，R1为Cl或CF3；R2为F或Cl；和R3为H或CH3；和其中所述式(I)化合物基本上不含对映体或非对映体杂质，所述方法包括：
(a)在足以形成式(i-4)化合物的条件下，将具有式(i-3)的化合物或其盐
其中R选自C1-8烷基、芳基和芳基-C1-4烷基，其基本上不含对映体或非对映体杂质，与具有下式的化合物接触，
其中LG为离去基团；
(b)将式(i-4)化合物转化成所述式(I)化合物，其中所述式(I)化合物基本上不含对映体或非对映体杂质。
首先转到步骤(a)，在一组实施方式中，提供基本上不含同分异构体(i-a),(i-b)和(i-c)的式(i-3)化合物。在某些优选的实施方式中，提供化合物(i-3)，并且相对于其它同分异构体为至少95％纯，更优选至少96％，97％或至少98％纯。在甚至进一步优选的实施方式中，提供化合物(i-3)，并且相对于其它同分异构体为至少99％或99.5％纯。
在步骤(a)，化合物(i-3)与具有下式的化合物接触：
然后可以通过酯(存在于(i-4)中)的直接酰胺化或通过首先将酯转化为羧酸，然后使用合适的苯胺形成酰胺，从而将式(I-4)的化合物转化为式(I)化合物。如本文所提供的，合适的苯胺选自4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺和3-氯-4-甲基苯胺构成的组。
对于直接酰胺化，通常在金属试剂如有机铝试剂或铝化合物(盐)，烷基锂化合物，格氏试剂，有机锌试剂或锌化合物(盐)，钠氢化物，或钠，钾或锂HMDS盐存在下，苯胺与化合物(i-4)结合。在一些实施方式中，金属试剂是有机铝试剂，如Al(Me)3或DABAL-Me3(与DABCO的三甲基铝络合物)中的金属试剂。在一些选择的实施方式中，金属试剂是Al(Me)3。
对于其中化合物(i-4)的酯形式转化为羧酸的那些实施方式，可以使用酸的水溶液如硫酸进行水解。在一些实施方式中，可以使用高于环境温度，例如高达100℃的温度。(i-4)的羧酸形式与苯胺，例如4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺或3-氯-4-甲基苯胺的偶联可以通过活化酯方法(使用甲磺酰基氯化物与碱如N,N-二异丙基乙胺)或另一偶联试剂如HATU与碱如N-甲基吗啉反应进行。
在另一方面，本文提供制备具有式(I)的化合物或其盐的另一方法：
其中，R1为Cl或CF3；R2为F或Cl；和R3为H或CH3；且其中所述式(I)化合物基本上不含对映体或非对映体杂质，所述方法包括：
(a)在足以形成具有式(ii-5)的化合物的条件下，将具有式(ii-4)的化合物或其盐：
所述化合物基本上不含对映体或非对映体杂质，
和环戊酮及还原剂接触，
(b)在足以形成基本上不含对映体或非对映体杂质的式(I)化合物的条件下，将所述式(ii-5)化合物与具有下式的化合物接触，
其中LG为离去基团。
在一组实施方式中，R1为CF3；R2为F；和R3为CH3。在另一组实施方式中，R1为CF3；R2为Cl；和R3为H。在还有的另一组实施方式中，R1为Cl；R2为F；和R3为CH3。
首先转到步骤(a)，在一组实施方式中，提供基本上不含同分异构体(ii-a)、(ii-b)和(ii-c)的式(ii-4)化合物。在一些优选的实施方式中，提供化合物(ii-4)，并且相对于其它同分异构体为至少95％纯，更优选至少96％，97％或至少98％纯。在甚至进一步优选的实施方式中，提供化合物(ii-4)，并且相对于其它同分异构体为至少99％或99.5％纯。
化合物(ii-4)通常首先与环戊酮和酸接触以促进中间体亚胺的形成，然后使用合适的还原剂将其还原成相应的胺。合适的还原剂的实例包括氢气(和钯或其它金属催化剂)，硼氢化物试剂和氢化铝试剂。在一组实施方式中，还原剂是硼氢化物试剂，例如硼氢化钠或硼氢化锂，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。用于亚胺形成和随后还原的条件可以根据常规方法改变。例如，亚胺形成可以在单一溶剂或溶剂混合物(例如二氯甲烷和对二氧六环)中完成。类似地，将选择反应的温度以减少副产物的量并保持良好的产率。通常，这样的反应可以在环境温度下进行1-2小时至多18小时或更长时间。
式(ii-5)化合物可以使用用于还原胺化步骤的标准后处理条件分离。这些条件可包括例如中和反应(或接触)混合物中的任何酸，并通过用有机溶剂萃取混合物，然后从有机部分除去溶剂以分离化合物(ii-5)。通常，在开始步骤(b)之前不需要进一步纯化化合物(ii-5)。
在步骤(b)，步骤(a)的产物与具有下式的化合物接触，
在还有的另一方面，本文提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或旋转异构体的方法，其包括步骤(a)，(b)，(c)，(d)，(d1)和(d2)中的任何两、三或四个，这些步骤在合成方案中可以是连续的或不连续的：
(a)3-(4-硝基苯基)-3-氧代-丙酸酯(i-1)的酯(R是烷基，优选C1-8烷基或芳基或芳基-C1-4烷基)与(R)-(-)-2-苯基甘氨醇和丙烯醛二乙基缩醛或其等价物反应，生成化合物(i-2)；
(b)氢化或还原(i-2)以产生中间体胺，并用环戊酮和还原剂将中间体转化为(i-3)；
(c)将(i-3)与2-氟-6-甲基苯甲酰氯或2-氯苯甲酰氯混合反应，从而得到(i-4)；
(d)在足以提供式(I)化合物的条件下，将(i-4)与3-氯-4-甲基苯胺或3-三氟甲基-4-甲基苯胺混合反应。
任选地，在一些实施方式中，步骤(d)提供的转化可以在两步法中进行，包括：
(d)(1)将酯(i-4)转化成羧酸(i-5)：
(d)(2)在足以提供式(I)化合物的条件下，将(i-5)与3-氯-4-甲基苯胺或3-三氟甲基-4-甲基苯胺混合反应。
在一些实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a)和(b)。在其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(b)和(c)。在还有的其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(c)和(d)。在还有的其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(c)和(d)(1)。在其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(c)和(d)(2)。在还有的其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(b)和(d)。在还有的其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(b)和(d1)。在其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(b)和(d2).
在一些实施方式中,制备式(I)化合物的方法包括步骤(a)和(c)。在其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a)和(d)。在还有的其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a)和(d1)。在还有的其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a)和(d)(2)。
在其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a)、(b)、(c)和(d)，或任选地(d)(1)和(d)(2)中的至少三个步骤。在还有的其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a)、(b)和(c)。在其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a)、(b)和(d)。在还有的其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a)、(b)和(d1)。在其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a)、(b)和(d2)。在另一组实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(b)、(c)和(d)。在还有的其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(b)、(c)和(d1)。在其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(b)、(c)和(d2)。
在另一相关方面，本文提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或旋转异构体的方法，其包括步骤(a’)、(b’)、(c’)、(d’)和(e’)中的任何两、三或四个步骤，这些步骤在整个合成途径中可以是连续的，或者是非连续的：
(a’)3-(4-硝基苯基)-3-氧代-丙酸酯(i-1或ii-1，其中R是烷基)的酯(R是烷基，优选C1-8烷基、芳基或芳基-C1-4烷基)，与3-氯-4-甲基苯胺或3-三氟甲基-4-甲基苯胺在足以提供式(ii-2)化合物的条件下反应；
(b’)(ii-2)、(R)-(-)-2-苯基甘氨醇和丙烯醛二乙基缩醛或其等价物反应，从而得到化合物(ii-3)；
(c’)在足以产生基本上不含对映体或非对映体杂质的中间体二胺(ii-4)的条件下还原(ii-3)；
(d’)用环戊酮和还原剂将(ii-4)转化为(ii-5)；和
(e’)将(ii-5)与2-氟-6-甲基苯甲酰氯或2-氯苯甲酰氯混合反应，从而得到(I)；
在使用步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(d1)、(d2)、(a’)、(b’)、(c’)、(d’)或(e’)的上述方法中，本领域技术人员将理解，所指出的化合物在一些情况下可以作为盐，水合物或溶剂化物形式使用；并且可以选择有利于所示反应和提高步骤产物的产率和/或步骤产物的纯度的条件。
在一些实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a’)和(b’)。在其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(b’)和(c’)。在还有的其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(c’)和(d’)。在还有的其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(d’)和(e’)。
在一些实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a’)和(c’)。在还有的其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a’)和(d’)。在还有的其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a’)和(e’)。
在其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(b’)和(d’)。在其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(b’)和(e’)。在其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(c’)和(e’)。
在一些实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a’)、(b’)和(c’)。在一些实施方式中,制备式(I)化合物的方法包括步骤(a’)、(b’)和(d’)。在一些实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a’)、(b’)和(e’)。在一些实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a’)、(c’)和(d’)。在一些实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a’)、(c’)和(e’)。在其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a’)、(d’)和(e’)。在还有的其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(b’)、(c’)和(d’)。在还有的其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(b’)、(c’)和(e’)。在还有的其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(c’)、(d’)和(e’)。
在其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a’)、(b’)、(c’)、(d’)和(e’)中的至少四个步骤。在选择的实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a’)、(b’)、(c’)和(d’)。在其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a’)、(b’)、(c’)和(e’)。在还有的其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a’)、(b’)、(d’)和(e’)。在其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a’)、(c’)、(d’)和(e’)。在另一组实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(b’)、(c’)、(d’)和(e’)。在还有的其他实施方式中，制备式(I)化合物的方法包括步骤(a’)、(b’)、(c’)、(d’)和(e’)。
上文和于此提供的方法为大规模或商业生产各IA、IB和IC、或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或旋转异构体提供划算，安全，有效和/或易于扩展的方法。
在一实施方式中，本文提供基本上是纯的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或旋转异构体的制备方法。在一实施方式中，本文提供基本上是化学纯的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或旋转异构体的制备方法。在一实施方式中，本文提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或旋转异构体的制备方法，其适合用于人类，如用于治疗、预防和/或控制疾病或病症，包括但不限于由C5a受体拮抗剂介导的疾病。
在一实施方式中，本文提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或旋转异构体的制备方法，规模大于1克、大于10克、大于100克、大于1,000克、大于10,000克或大于100,000克。
在一实施方式中，本文提供提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或旋转异构体的制备方法，总产率大于约10％、大于约15％、大于约20％、大于约25％、大于约30％、大于约40％、大于约50％、大于约60％、大于约70％、大于约80％、大于约90％或大于约95％，其中，基于限制性原材料计算产率。
在一实施方式中，本文提供基本上纯的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或旋转异构体的制备方法。在一实施方式中，式IA、IB和IC化合物、或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或旋转异构体的纯度对于总批次大于约95重量％、大于约96重量％、大于约97重量％、大于约98重量％、大于约99重量％、大于约99.5重量％、大于约99.8重量％、大于约99.9重量％、大于约99.95重量％、大于约99.98重量％或大于约99.99重量％。
在一实施方式中，本文提供方法制备的式IA、IB和/或IC化合物、或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或旋转异构体中的总杂质对于总批次小于约5重量％、小于约4重量％、小于约3重量％、小于约2重量％、小于约1重量％、小于约0.5重量％、小于约0.2重量％、小于约0.1重量％、小于约0.05重量％、小于约0.02重量％、小于约0.01重量％、小于约0.005重量％或小于约0.001重量％。
在一实施方式中，本文提供方法制备的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或旋转异构体中的各杂质对于总批次小于约5重量％、小于约2重量％、小于约1重量％、小于约0.9重量％、小于约0.8重量％、小于约0.7重量％、小于约0.6重量％、小于约0.5重量％、小于约0.4重量％、小于约0.3重量％、小于约0.2重量％、小于约0.1重量％、小于约0.05重量％、小于约0.01重量％、小于约0.005重量％、小于约0.001重量％、小于约0.0005重量％或小于约0.0001重量％。
在一实施方式中，本文方法提供基本上化学纯的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或旋转异构体。在一实施方式中，所述式IA、IB或IC化合物、或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或旋转异构体的化学纯度对于总批次大于约95重量％、大于约96重量％、大于约97重量％、大于约98重量％、大于约99重量％、大于约99.5重量％、大于约99.8重量％、大于约99.9重量％、大于约99.95重量％、大于约99.98重量％或大于约99.99重量％。
在一实施方式中，本文提供方法的分离产品或反应混合物的纯度图通过一种或多种分析方法分析，例如，HPLC(高效液相色谱法),GC(气相色谱法)和TLC(薄层色谱法)。在一实施方式中，通过分析方法检测杂质，例如，HPLC,GC或TLC。在一实施方式中，本文提供方法的分离产物或反应混合物中杂质或预期的杂质包括但不限于用于反应的起始材料或在前述步骤中使用的任何起始材料。
在一些情况下，本文提供的方法的分离产物中的杂质可以是挥发性有机化合物，例如甲醇，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，甲苯，丙酮，甲基叔丁基醚，乙醇或四氢呋喃。
在一些情况下，本文提供的方法产生的所述式IA、IB或IC化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或旋转异构体的干燥失重(LOD)对于总批次小于约5重量％、小于约2重量％、小于约1重量％、小于约0.9重量％、小于约0.8重量％、小于约0.7重量％、小于约0.6重量％、小于约0.5重量％、小于约0.4重量％、小于约0.3重量％、小于约0.2重量％、小于约0.1重量％、小于约0.05重量％或小于约0.01重量％。
在一实施方式中，本文提供的方法产生的所述式IA、IB或IC化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或旋转异构体的灼烧残余物对于总批次小于约1重量％、小于约0.9重量％、小于约0.8重量％、小于约0.7重量％、小于约0.6重量％、小于约0.5重量％、小于约0.4重量％、小于约0.3重量％、小于约0.2重量％、小于约0.1重量％、小于约0.05重量％或小于约0.01重量％。
在一实施方式中，本文提供的方法产生的所述式IA、IB或IC化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或旋转异构体中的总重金属基杂质对于总批次小于约500ppm(百万分之)w/w、小于约200ppm w/w、小于约100ppm w/w、小于约50ppm w/w、小于约20ppmw/w、小于约10ppm w/w、小于约5ppm w/w、小于约2ppm w/w、小于约1ppm w/w、小于约0.5ppmw/w、小于约0.2ppm w/w或小于约0.1ppm w/w。
在一实施方式中，本文提供用于制备所述式IA、IB或IC化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或旋转异构体的方法，其基本上不含一种或多种残留溶剂，包括但不限于：甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺，甲苯，二氯甲烷，丙酮，甲基叔丁基醚和四氢呋喃。在一实施方式中，残留溶剂或预期的残留溶剂对于总批次小于约5,000ppm w/w、小于约2,000ppm w/w、小于约1,000ppm w/w、小于约500ppm w/w、小于约200ppm w/w、小于约100ppmw/w、小于约50ppm w/w、小于约20ppm w/w、小于约10ppm w/w、小于约5ppm w/w、小于约2ppmw/w、小于约1ppm w/w、小于约0.5ppm w/w、小于约0.2ppm w/w或小于约0.1ppm w/w。在一实施方式中，不能检测到预期的残留溶剂，例如甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺，甲苯，二氯甲烷，丙酮，甲基叔丁基醚和四氢呋喃。
在一实施方式中，本文提供制备所述式IA、IB或IC化合物、或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或旋转异构体的方法，其含水量对于总批次小于约5重量％、小于约4重量％、小于约3重量％、小于约2重量％、小于约1重量％、小于约0.9重量％、小于约0.8重量％、小于约0.7重量％、小于约0.6重量％、小于约0.5重量％、小于约0.4重量％、小于约0.3重量％、小于约0.2重量％或小于约0.1重量％。
在一实施方式中，本文提供制备具有白色或灰白色固体外观的所述式IA、IB或IC化合物、或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或旋转异构体的方法。
在一实施方式中，本文提供方法的一个或多个步骤在GMP(优良制造标准)条件下进行。在一实施方式中，本文提供方法的一个或多个步骤在非GMP条件下进行。
实施例
以下实施例中使用的缩写具有以下含义：
aq：水性的；BBr3：三溴化硼；CH2Cl2或DCM：二氯甲烷；CH3CN：乙腈；CH3OH或MeOH：甲醇；DIEA：N,N-二异丙基乙胺；DMF：二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；equiv.或eq.：当量；Et3N：三乙胺；Et2O：三乙胺；EtOH：乙醇；h：小时；HATU,O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐；HCl：氯化氢；H2O：水；K2CO3：碳酸钾；
KHSO4：硫酸氢钾；MgSO4：硫酸镁；mL：毫升；NaCl：氯化钠；NaH：氢化钠；NaHCO3：碳酸氢钠；NaOEt：乙醇钠；NaOH：氢氧化钠；NaOMe：甲醇钠；Na2SO4：硫酸钠；NH4Cl：氯化铵；NMP：N-甲基吡咯烷酮
pH：-log[H+]；POCl3：三氯化磷；PPTS：对甲苯磺酸吡啶鎓；RP-HPLC：反相高压液相色谱；RT：室温；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；TLC：薄层色谱
实施例1
本实施例阐述(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基-苯甲酰)-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺的制备，使用以下提供的试剂通过图1(方案1)提供更通用的方法。
路线1:
步骤1：向装有机械搅拌器，冷凝器和温度计的经烘干的12L三口烧瓶中加入丙烯醛二乙基缩醛(1127克，8.666摩尔，1.05当量)，并加热至40℃。在40分钟内分批加入固体3-(4-硝基苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(1956g，8.253mol)和(R)-(-)-2-苯甘氨醇(>99.5％e.e.，1187克，8.666摩尔，1.05当量)的混合物，以将可搅拌的混合物维持在约40℃的内部温度下。加入所有固体后，将混合物在40℃下搅拌10分钟。随后在2分钟内通过冷凝器加入4MHCl的二氧六环(206.2毫升，0.825摩尔，10摩尔％)溶液并将内部温度升至70℃。搅拌反应物22小时，届时LC-MS显示原料和烯胺中间体消耗。关闭加热，加入乙醇(6.6升)。然后将该溶液用4克(3R,8aR)-5-(4-硝基苯基)-3-苯基-3,7,8,8a-四氢-2H-恶唑并[3,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯接种，并在室温下搅拌18小时。随后滤出固体，使用0.1升乙醇冲洗烧瓶和过滤器上设备。然后将分离的固体在过滤器上用乙醇洗涤三次(各250毫升)，并在真空下干燥，得到1253克(3R,8aR)-5-(4-硝基苯基)-3-苯基-3,7,8,8a-四氢-2H-恶唑并[3,2-a]吡啶-6-甲酸乙酯，为亮黄色固体(38％收率，98.5重量/重量％HPLC纯度，0.15重量％的EtOH)。
步骤2：将260克(3R,8aR)-5-(4-硝基苯基)-3-苯基-3,7,8,8a-四氢-2H-恶唑并[3,2-a]吡啶-6-甲酸乙酯(0.659摩尔)，0.66升乙醇和56g钯催化剂(10％Pd/C，德固赛(Degussa)型E101 NE/W，50％湿，21.5重量％粉末，4.0摩尔％Pd)放入2.2升帕尔瓶并用氮气吹扫。将瓶子安装在帕尔振荡器装置上，并以将瓶子的外部温度保持在30℃以下的速率加入氢气。4小时后，氢气的消耗减慢。然后将瓶子在50psi氢气下振荡2小时。随后将94毫升冰乙酸(1.65摩尔，2.5当量)加入到瓶中，并在50psi下用氢气吹扫瓶子三次。然后将瓶子在35-55psi氢气下摇动48小时，保持温度低于30℃。从装置中取出瓶子，加入55毫升12M HCl水溶液(0.659摩尔，1当量)，然后加入87mL环戊酮(0.989摩尔，1.5当量)。在50psi用氢气吹扫瓶子三次，然后在50psi氢气下振荡16-20小时。将混合物从装置中取出并通过含有硅藻土(80克)的烧结漏斗过滤，然后用0.125L乙醇洗涤三次。加入54.1克无水乙酸钠(0.659摩尔，1当量)，将混合物在40-55℃下真空浓缩以除去0.9升挥发性组分。加入2.0升乙腈，真空除去2.0L挥发性成分。将粗物质用1.0升乙腈稀释并在室温下机械搅拌30分钟。通过硅藻土(40克)过滤混合物，并用0.28升乙腈洗涤滤饼。合并的滤液得到粗乙酸胺溶液(溶液A，e.e.＝78％)。将两独立获得的溶液A组合进行进一步处理。
在装备有机械搅拌器、内部温度计和回流冷凝器的12升三口烧瓶中，将(-)-O,O′-二-对甲苯酰基-L-酒石酸(1.019千克，2.64摩尔，2当量)溶解在5.8L乙腈中。将混合物在搅拌下加热至60℃，然后快速加入1升溶液A。将得到的溶液用结晶4克(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯(-)-O,O′-二-p-甲苯酰基-L-酒石酸盐(1:2)接种，并在60℃下搅拌15分钟。在60℃下15分钟后形成种子床。在2.5小时内加入剩余的溶液A，保持内部温度60℃。添加完成后，关闭热源，将混合物搅拌17小时，达到最终温度22.5℃。将悬浮液过滤，固体用0.50升乙腈洗涤以冲洗设备并将所有固体转移到过滤器上。在漏斗上用3.0升乙腈洗涤所得湿固体，并在45℃的真空烘箱中干燥48小时，得到1.005千克(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯(-)-O,O′-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸盐(1:2)，为灰白色固体(70％收率，含有1重量％的乙腈)。产物的对映异构体比例为99.4:0.6。
步骤3：在装有机械搅拌器和加料漏斗的5升三口烧瓶中，将固体无水碳酸钾(K2CO3,226克,1.64摩尔,4.1当量)溶于水(0.82升)中并冷却至环境温度。加入MTBE(0.82升)，然后加入固体(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯(-)-O,O′-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸盐(1:2)(436克，0.400摩尔)。将混合物在室温下剧烈搅拌1小时，然后在1小时内滴加在MTBE(0.14升)中的2-氟-6-甲基苯甲酰氯(72.5克，0.420毫摩尔，1.05当量)。在添加酰氯完成之前，产物开始从反应中沉淀出来。在室温下剧烈搅拌反应物30分钟，并通过LC-MS监测起始材料的消失。随后使用0.3L MTBE将混合物转移到5L蒸发烧瓶中以漂洗设备并除去所有固体。将混合物真空浓缩以除去MTBE，然后加入0.3升庚烷，再次蒸发混合物，从而仅留下悬浮在水溶液中的产物。从旋转蒸发器中取出烧瓶，加入水(0.82升)和庚烷(0.82升)。使用机械搅拌器剧烈搅拌悬浮液16小时。然后过滤内容物，并将固体用水(2×0.42升)和庚烷(0.42升)洗涤。将固体在45℃的真空烘箱中干燥，得到172克(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基-苯甲酰)哌啶-3-甲酸乙酯，为灰白色粉末(95％产率)。
步骤4:将0.5升三颈圆底烧瓶在200℃的烘箱中干燥过夜，然后在氮气流下冷却。烧瓶配有磁力搅拌棒，氮气入口和温度计。在氮气下向烧瓶中加入30.2克(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基-苯甲酰)哌啶-3-甲酸乙酯(66.7毫摩尔)，11.5毫升的4-甲基-5-三氟甲基苯胺(80毫摩尔，1.2当量)和141毫升的干燥甲苯。氮气鼓泡通过所得溶液10分钟，然后将溶液温热至30℃。除去油浴，并将100毫升的2M AlMe3的甲苯溶液(奥德里奇，200毫摩尔，3当量)以保持反应温度在35-40℃之间的速率掺入反应混合物中，过程经约45分钟。然后将反应混合物的温度在1小时内升至55℃，将反应混合物在55℃下搅拌8小时，由此消耗所有的起始酯(通过LC-MS监测)。随后将反应物冷却过夜至环境温度，然后将溶液掺入机械搅拌的1升烧瓶中，该烧瓶含有67.8克酒石酸钠钾四水合物(240毫摩尔，3.6当量)在237毫升水中的溶液，在冰浴中预冷却至10℃。加料过程大约需要30分钟，期间反应混合物自加热至57℃。随后用20毫升干燥甲苯冲洗空的反应烧瓶，并将该溶液与骤冷混合物混合。然后将混合物在搅拌下冷却至室温，加入91毫升乙酸乙酯，并再搅拌混合物15分钟。随后将该混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液分离成两层。然后分离有机层，用5.7克酒石酸钠钾四水合物(20毫摩尔)在120毫升水中的溶液洗涤，然后用两份120毫升水洗涤。将湿有机溶液真空浓缩至约150克重量，并进行与乙醇的溶剂交换，维持总体积为0.2-0.3升，直到通过1H NMR观察到相对于乙醇为<1摩尔％的甲苯。然后将溶液在升高的温度下蒸发至223克的重量，并加热至回流。开始机械搅拌，加入41毫升水。将得到的溶液用(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基-苯甲酰)-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺晶体在60℃接种，然后经2小时缓慢冷却至室温。随后将浆料搅拌18小时，滤出固体。然后将固体用两份30毫升的7:3乙醇/水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥24小时，得到31.0克((2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基-苯甲酰)-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺，为灰白色晶体(80％收率)。分析数据：HPLC纯度：99.59％；>99.8％HPLC d.e和e.e.；ICP-OES Pd：<1ppm；Al：6ppm；通过顶空GC-MS分析残余甲苯：15ppm；微量<0.1％；K-F 0.1％。1H NMR(400MHz,TFA-d)δ7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.58-6.82(m,8H),6.75(t,J＝8.6Hz,1H),4.10-4.00(m,1H),3.60-3.47(m,1H),3.45-3.41(m,1H),3.33-3.25(m,1H),2.44-2.22(m,7H),2.04-1.92(m,4H),1.82-1.69(m,7H),MS:(ES)m/z 582(M+H+)。
实施例2
本实施例阐述(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基-苯甲酰)-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺的制备，使用路线2示出的试剂通过图2(方案2)提供的通用方法。
路线2:
步骤1:将固体(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基-苯甲酰)哌啶-3-甲酸乙酯(316克，0.698摩尔)分批加入到12升烧瓶中，其包含在加热至70℃的水中机械搅拌的2.80升0.44M H2SO4。从漏斗中使用0.36升额外的0.44M H2SO4向下洗涤固体。将悬浮液升至95℃，在该温度下搅拌21小时，随后发生完全溶解，剩余不超过4％的原料。将反应冷却至环境温度。在30分钟内向混合物中加入2.80升1M NaOH水溶液，保持温度在约20℃，然后加入1.58升MTBE，再加入1.40升1M NaOH。将混合物剧烈搅拌1小时，直到所有固体溶解(最终pH为13.1)。分离层，弃去有机层。再次用1.58升MTBE萃取水层。将水层真空浓缩以除去过量的MTBE。将溶液转回至机械搅拌的烧瓶中，并用1M H2SO4在25分钟内将溶液酸化直至pH达到4.8(约0.71升1M H2SO4)，所得混合物在环境温度下搅拌1小时。将浆液过滤，固体用两份2.0升/份水洗涤，然后用1.0升庚烷洗涤。将固体在45℃的真空烘箱中干燥，得到279克(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基-苯甲酰)哌啶-3-甲酸，为白色固体(94％收率)。
步骤2，条件1：向含有在1.66升二氯甲烷中的(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基-苯甲酰)哌啶-3-甲酸的12升烧瓶中加入4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(112毫升,137克,0.782摩尔,1.2当量)，随后加入N,N-二异丙基乙胺(204毫升，152g，1.17摩尔，1.8当量)。将溶液冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(65.6毫升，97.1克，0.848摩尔，1.3当量)。在环境温度下搅拌18小时后，加入N,N-二异丙基乙胺(114毫升，84.2克，0.652摩尔，1.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，向烧瓶中加入2.22L乙酸异丙酯和0.55升DCM。溶液用2.22升水洗涤，然后用1.11升水洗涤。有机层用每份量2.22升0.1M氢氧化钠水溶液洗涤两次。将139克无水硫酸钠加入到有机层中并搅拌15分钟。向悬浮液中加入544克硅胶(230-400目)，将混合物搅拌30分钟。使用高烧结漏斗过滤悬浮液，并在漏斗上用2.50升乙酸异丙酯/DCM(1:1)洗涤硅胶床。将合并的溶液在40℃下真空浓缩至约760克的重量。烧瓶装有机械搅拌器，此时自发结晶开始。搅拌15分钟后，在20分钟的时间内向悬浮液中加入1.14升庚烷。在环境温度下搅拌16小时，得到无色结晶，将其滤出，在漏斗上依次用二份庚烷(0.76升和0.38升)洗涤。将固体在真空烘箱中在45℃下干燥16小时，得到289克((2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基-苯甲酰)-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺，为无色晶体(76％产率,e.e.98.6％,1.4重量％乙酸异丙酯(1H NMR)；98.1％HPLC纯度，220nm)。1H NMR(400MHz,TFA-d)δ7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.58-6.82(m,8H),6.75(t,J＝8.6Hz,1H),4.10-4.00(m,1H),3.60-3.47(m,1H),3.45-3.41(m,1H),3.33-3.25(m,1H),2.44-2.22(m,7H),2.04-1.92(m,4H),1.82-1.69(m,7H),MS:(ES)m/z 582(M+H+)。
步骤2，条件2：向含有在40毫升乙酸异丙酯中的(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基-苯甲酰)哌啶-3-甲酸(8.01克,18.8毫摩尔)的250毫升烧瓶中加入4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(2.97毫升,3.62克,20.7毫摩尔,1.1当量)，随后加入N-甲基吗啉(3.10毫升,2.85克,28.2毫摩尔,1.5当量)和HATU(9.29克,24.4摩尔,1.3当量)。在环境温度下搅拌44小时后，将反应混合物用100毫升乙酸异丙酯和60毫升水稀释并搅拌15分钟。滤出未溶解的固体，弃去水层。将有机相用60毫升水洗涤两次，然后真空浓缩至58g的重量。然后通过共蒸馏将溶剂与乙醇交换，并将溶液真空浓缩至74克的重量(0.6重量％剩余的乙酸异丙酯)。将混合物加热至回流，加入14毫升水。在60℃将得到的溶液用(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基-苯甲酰)-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺晶体接种，然后经2小时缓慢冷却至室温。随后将浆料搅拌18小时，滤出固体。然后将固体用两份8毫升的7:3乙醇/水洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥24小时，得到7.91克(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基-苯甲酰)-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺，为无色晶体(72％产率)。分析数据：HPLC纯度：99.26％；>99.8％HPLC d.e.和e.e.。1H NMR(400MHz,TFA-d)δ7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.6 Hz,1 H),7.58-6.82(m,8 H),6.75(t,J＝8.6 Hz,1 H),4.10-4.00(m,1H),3.60-3.47(m,1H),3.45-3.41(m,1H),3.33-3.25(m,1H),2.44-2.22(m,7H),2.04-1.92(m,4H),1.82-1.69(m,7H),MS:(ES)m/z 582(M+H+)。
实施例3
本实施例阐述(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基-苯甲酰)-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺的制备，使用路线3示出的试剂通过图3(方案3)提供的通用方法。
路线3:
步骤1：向配有温度计的500毫升三口圆底烧瓶中加入3-(4-硝基苯基)-3-氧-丙酸乙酯(50克,211毫摩尔)，邻二甲苯(100毫升)，随后加入4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(33.25毫升,232毫摩尔)，将所得反应混合物在130℃下搅拌6小时(使用蒸馏冷凝器除去反应期间产生的乙醇，当它形成时)。将反应混合物冷却至室温并老化过夜。通过过滤收集获得的晶体，用乙醚(500毫升)洗涤，在高真空下干燥，得到N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-硝基苯基)-3-氧-丙酰胺(74.4克)，产率96％，为亮黄色结晶固体。1H NMR显示～2:1酮-烯醇互变异构体的混合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(bs,1H),10.48(s,1H),8.37-8.31(m,2H),8.21(d,J＝9Hz,1H),8.0-7.95(m,2H),7.65(dd,J＝21.2,8.2Hz,1H),7.37(dd,J＝13.3,8.2Hz,1H),6.06(s,1H),4.25(s,2H),2.37,2.36(2s,3H)；MS:(ES)m/z 367(M+H+)。
步骤2：在90℃下搅拌(R)-(-)-2-苯基甘氨醇(3.02克,22毫摩尔)、N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-硝基苯基)-3-氧-丙酰胺(7.32克,20毫摩尔)、丙烯醛二乙基缩醛(4毫升，28.6毫摩尔)和甲酸(0.8毫升，20毫摩尔)在对二氧六环(10毫升)中的混合物4小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(20毫升)稀释，在硅胶上吸附，通过柱色谱纯化(产物用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到(3R)-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-5-(4-硝基苯基)-3-苯基-3,7,8,8a-四氢-2H-恶唑并[3,2-a]吡啶-6-甲酰胺(8.4克)，80％的产率，为黄色泡沫体，非对映比为～3：2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96-786(bs,1H),7.20-7.15(m,3H),7.15-7.0(m,6H),6.9(dd,J＝7.81,1.57Hz,1H),6.7(d,J＝8.6Hz,1H),6.44(d,J＝29.7Hz,1H),5.26(dd,J＝8.6,3.5Hz,0.6H),5.06(dd,J＝9.77,2.73Hz,0.4H),4.48(d,J＝6.25Hz,0.5H),4.36-4.28(m,1H),4.22-4.17(m,0.5H),4.02(dd,J＝8.99,1.56Hz,0.5H),3.8(dd,J＝8.6,5.08Hz,0.5H),3.2-2.8(m,1H),2.7-2.4(m,2H),2.14(s,3H),1.95-1.85(m,1H)；MS:(ES)m/z 524(M+H+)。.
步骤3：将(3R)-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-5-(4-硝基苯基)-3-苯基-3,7,8,8a-四氢-2H-恶唑并[3,2-a]吡啶-6-甲酰胺(2.1克,4毫摩尔)、DMF(12毫升)、钯催化剂(10％Pd/C，德固赛型E101 NE/W，50％湿，800毫克，45重量％粉末，0.36毫摩尔)和乙酸(0.6毫升，10毫摩尔)置于帕尔瓶中并在氢气(60psi)下在环境温度下搅拌20小时。将反应混合物通过玻璃料以除去钯催化剂，用甲醇(2×20毫升)洗涤，并在旋转蒸发器中真空蒸发至干，得到粗产物。向该粗产物中加入乙酸乙酯(30毫升)，二氯甲烷(60毫升)，(-)-O,O′-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸(L-DTTA,1.55克,4毫摩尔)并将所得混合物在室温下老化过夜。通过过滤收集获得的晶体，用冷乙酸乙酯(2×10毫升)洗涤并在高真空下干燥，得到(2R,3S)-2-(4-氨基苯基)-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺，为1:1的L-DTTA盐(1.32克)，产率43％，对映异构体比例为98:2(手性柱：Regis Cell，HPLC系统：安捷伦1200系列型号G1312A，溶剂：0.1％二乙胺的MeOH溶液，等度，流速：1毫升/分钟，环境温度，主要异构体的保留时间：6.86分钟)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,J＝6.6Hz,4H),7.88(d,J＝2.35Hz,1H),7.5(dd,J＝8.4,2.34Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,2H),7.26(d,J＝8.99Hz,2H),7.14(d,J＝8.6Hz,2H),6.68(d,J＝8.6Hz,2H),5.87(s,2H),4.35(d,J＝3.12Hz,1H),3.52-3.58(m,1H),3.06-3.23(m,2H),2.40(s,9H),2.18-2.12(m,2H),1.84(d,J＝14.46Hz,1H)；MS:(ES)m/z 378(M+H+)。
步骤4：室温下，向二氯甲烷(100毫升)中的(2R,3S)-2-(4-氨基苯基)-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺(-)-O,O′-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸盐(1:1)(15.17克,19.85毫摩尔)中加入环戊酮(1.93毫升，21.84毫摩尔)，4N HCl的对二氧六环(6.31毫升，25.24毫摩尔)溶液和乙酸(3.57毫升，59.55毫摩尔)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.31克，29.78毫摩尔)，并将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)并分离有机层。水层进一步用二氯甲烷(2×100毫升)萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩从而得到粗(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺(9.5克)，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.71(d,J＝1.96Hz,1H),7.43(dd,J＝8.2,1.95Hz,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),6.58(d,J＝8.6Hz,2H),3.88(d,J＝3.52Hz,1H),3.69(q,J＝12.1,6.3Hz,1H),3.33-3.35(m,1H),2.88-2.78(m,2H),2.39(s,3H),2.16-1.85(m,5H),1.75-1.5(m,5H),1.45-1.35(m,2H)；MS:(ES)m/z 446(M+H+)。
步骤5：在10分钟的期间，向含有45毫升水中的碳酸氢钠溶液(1.9克，22.62毫摩尔)的烧瓶中加入90毫升四氢呋喃中的粗(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺(5.0克,11.23毫摩尔)溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。在10分钟内滴加2-氟-6-甲基苯甲酰氯(1.73克，8.98毫摩尔)在5毫升四氢呋喃中的溶液。反应完成后，滤出未溶解的固体，真空浓缩滤液。将庚烷(50毫升)加入到剩余的水层中，并将混合物在室温下剧烈搅拌16小时。过滤内容物，固体用水(2×30毫升)洗涤，然后用庚烷(30毫升)洗涤。将固体在高真空下干燥，得到粗产物(3.68克)，将其溶于乙醇(22毫升)中，温和加热，然后加入水(4毫升)。将得到的棕色清澈溶液冷却至室温并搅拌过夜。通过过滤收集晶体，用冷乙醇(5毫升)洗涤，在高真空下干燥得到(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基-苯甲酰)-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺(1.66克)，产率为28％，两步的对映体比为98:2(手性柱：伯克共价(Pirkle Covalent)，(S,S)Whelk-O1,5/100,25cm x 4.6mm克罗马斯(Kromasil)，S/N 50404，HPLC系统：安捷伦1200系列型号G1312A，溶剂：异丙醇中15％己烷，等度，流速：1毫升/分钟，柱温：75℃，主要异构体的保留时间：9.9分钟)。1H NMR(400MHz,TFA-d)δ7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.58-6.82(m,8H),6.75(t,J＝8.6Hz,1H),4.10-4.00(m,1H),3.60-3.47(m,1H),3.45-3.41(m,1H),3.33-3.25(m,1H),2.44-2.22(m,7H),2.04-1.92(m,4H),1.82-.169(m,7H),MS:(ES)m/z 582(M+H+)。
实施例4
本实施例示出(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基-苯甲酰)-N-[4-甲基-3-氯苯基]哌啶-3-甲酰胺的合成。
向含有20毫升二氯甲烷中的(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基-苯甲酰)哌啶-3-甲酸(2.71克，6.38毫摩尔)的100毫升烧瓶中加入3-氯-4-甲基苯胺(0.85毫升，7.01毫摩尔，1.1当量)，然后加入N-甲基吗啉(1.05毫升，968毫克，9.57毫摩尔，1.5当量)和HATU(2.91克，7.66摩尔，1.2当量)。在环境温度下搅拌24小时后，将反应混合物真空浓缩，用50毫升乙酸异丙酯和20毫升水稀释并搅拌15分钟。滤出未溶解的固体，弃去水层。有机相用20毫升水洗涤两次，然后真空浓缩至干。将固体用30毫升乙醇蒸发两次。然后将所得残余物溶于22毫升回流乙醇中，加入4毫升水。然后将所得溶液回流15分钟(直到形成初始种子床)，然后缓慢冷却至室温。随后将浆液搅拌3小时，滤出固体。然后用10毫升的7:3乙醇/水洗涤固体，并在真空烘箱中在50℃下干燥24小时，得到2.95克(2R,3S)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基-苯甲酰)-N-[4-甲基-3-氯苯基]哌啶-3-甲酰胺，为无色晶体(84％产率)。
应当理解，本文所述的实施例和实施方式仅用于说明目的，并且根据其进行各种修改或改变将建议给本领域技术人员，并且这些修改或改变包括在本申请的精神和范围和所附权利要求范围内。
本文引用的所有出版物，专利和专利申请通过引用以其整体并入本文用于所有目的。
Claims (20)
1.具有式(i-3)的化合物或其盐：
式中R选自H、C1-8烷基、芳基和芳基-C1-4烷基构成的组，所述化合物基本上不含对映体或非对映体杂质。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是双L-DTTA盐的盐形式。
3.一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
式中，R1为Cl或CF3；
R2为F或Cl；和
R3为H或CH3；
且其中，所述式(I)化合物基本上不含对映体或非对映体杂质，所述方法包括：
(a)在足以形成式(i-4)化合物的条件下，将具有式(i-3)化合物或其盐：
式中R选自H、C1-8烷基、芳基和芳基-C1-4烷基构成的组，其基本上不含对映体或非对映体杂质，
与具有下式的化合物接触，
式中LG为离去基团；R2为F或Cl；和RR3为H或CH3，
(b)将所述式(i-4)化合物转化为所述式(I)化合物，其中所述式(I)化合物基本上不含对映体或非对映体杂质。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(b)包括在金属试剂存在下，将所述式(i-4)化合物与具有下式的苯胺接触，
式中R1为Cl或CF3。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(b)包括在足以提供所述式(I)化合物的条件下，将存在于所述式(i-4)化合物中的酯水解，和将产生的中间体羧酸化合物与具有下式的苯胺接触，
式中R1为Cl或CF3。
6.如权利要求3、4或5所述的方法，其特征在于，R1为CF3，R2为F，且R3为CH3。
7.如权利要求3、4或5所述的方法，其特征在于，R1为CF3，R2为Cl，且R3为H。
8.如权利要求3、4或5所述的方法，其特征在于，R1为Cl，R2为F，且R3为CH3。
9.具有式(ii-4)的化合物或其盐：
式中R1为Cl或CF3，所述化合物基本上不含对映体或非对映体杂质。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物是L-DTTA盐的盐形式。
11.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R1为CF3。
12.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R1为Cl。
13.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物是双L-DTTA盐的盐形式。
14.一种制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
式中，R1为Cl或CF3；
R2为F或Cl；和
R3为H或CH3；
且其中，所述式(I)化合物基本上不含对映体或非对映体杂质，所述方法包括：
(a)在足以形成具有式(ii-5)化合物的条件下，将具有式(ii-4)化合物或其盐：
式中R1为Cl或CF3；所述化合物基本上不含对映体或非对映体杂质，
与环戊酮和还原剂接触，
(b)在足以形成基本上不含对映体或非对映体杂质的式(I)化合物的条件下，将所述式(ii-5)化合物与具有下式的化合物接触，
式中LG为离去基团；R2为F或Cl；和R3为H或CH3。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，R1为CF3，R2为F，且R3为CH3。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，R1为CF3，R2为Cl，且R3为H。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，R1为Cl，R2为F，且R3为CH3。
18.如权利要求14所述的方法，其特征在于，LG为卤素。
19.一种用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或旋转异构体的方法，包括步骤(a)、(b)、(c)和(d)，任选地步骤(d1)和(d2)中任何两、三或四个步骤，这些步骤在合成方案中是连续的或非连续的：
(a)3-(4-硝基苯基)-3-氧代-丙酸酯(i-1)的酯与(R)-(-)-2-苯基甘氨醇和丙烯醛二乙基缩醛或其等价物反应，从而生成化合物(i-2)，式中R选自下组：C1-8烷基、芳基和芳基-C1-4烷基；
(b)氢化或还原(i-2)以产生中间体胺，并用环戊酮和还原剂将中间体转化为(i-3)；
(c)将(i-3)与2-氟-6-甲基苯甲酰氯或2-氯苯甲酰氯混合反应，从而得到(i-4)；
(d)在足以提供式(I)化合物的条件下，将(i-4)与3-氯-4-甲基苯胺或3-三氟甲基-4-甲基苯胺混合反应；
(d)(1)将所述酯(i-4)转化成羧酸(i-5)：
(d)(2)在足以提供式(I)化合物的条件下，将(i-5)与3-氯-4-甲基苯胺或3-三氟甲基-4-甲基苯胺混合反应，
20.一种用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或旋转异构体的方法，包括步骤(a’)、(b’)、(c’)、(d’)和(e’)中任何两、三或四个步骤，这些步骤在总合成路径中是连续的或非连续的：
(a’)3-(4-硝基苯基)-3-氧代-丙酸酯(i-1或ii-1，其中R选自：C1-8烷基、芳基或芳基-C1-4烷基)的酯与3-氯-4-甲基苯胺或3-三氟甲基-4-甲基苯胺在足以提供式(ii-2)化合物的条件下反应；
(b’)(ii-2)、(R)-(-)-2-苯基甘氨醇和丙烯醛二乙基缩醛或其等价物反应，从而得到化合物(ii-3)；
(c’)在足以产生基本上不含对映体或非对映体杂质的中间体二胺(ii-4)的条件下还原(ii-3)；
(d’)用环戊酮和还原剂将(ii-4)转化为(ii-5)；和
(e’)将(ii-5)与2-氟-6-甲基苯甲酰氯或2-氯苯甲酰氯混合反应，从而提供(I)；
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