KR102593431B1 - Ｃ5ａＲ 길항제의 제조 방법 및 이러한 제조에서의 중간체 - Google Patents

Ｃ5ａＲ 길항제의 제조 방법 및 이러한 제조에서의 중간체 Download PDF

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Abstract

선택된 C5aR 길항제 화합물의 제조를 위한 중간체 및 방법이 제공된다.

Description

Ｃ5ａＲ 길항제의 제조 방법 및 이러한 제조에서의 중간체{PROCESSES AND INTERMEDIATES IN THE PREPARATION OF C5aR ANTAGONISTS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 9월 29일에 출원된 미국가출원번호 제62/057,107호에 대한 우선권의 이득을 청구하며, 이러한 문헌의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
연방으로부터 후원을 받은 연구 또는 개발 하에서 이루어진 본 발명에 대한 권리에 관한 진술
해당 사항 없음
컴팩트 디스크로 제출된 "서열 목록," 표, 또는 컴퓨터 프로그램 리스팅 부록에 대한 언급
해당 사항 없음
보체 시스템(complement system)은 면역 복합체의 제거(clearance)에서 그리고 감염원, 외래 항원, 바이러스 감염된 세포 및 종양 세포에 대한 면역 반응에서 중심적인 역할을 한다. 보체 시스템의 적절치 않거나 과도한 활성화는 심각한 염증 및 얻어진 조직 파괴로 인하여 유해한, 그리고 심지어 잠재적으로 치명적인 결과를 초래할 수 있다. 이러한 결과는 임상적으로 패혈 쇼크; 심근 뿐만 아니라 장 허혈/재관류 손상; 이식 거부; 장기 부전; 신염; 병리학적 염증(pathological inflammation); 및 자가면역 질병들을 포함하는 다양한 장애들에서 나타난다.
보체 경로의 활성화는 보체 단백질의 생물학적 활성 분절, 예를 들어, C3a, C4a 및 C5a 아나필락시스독소 및 C5b-9 막 공격 복합체(membrane attack complex; MAC)를 발생시키는데, 이러한 것들 모두는 백혈구 주화성(leukocyte chemotaxis)에 영향을 미치고, 대식 세포, 호중구, 혈소판, 비만 세포 및 내피 세포를 활성화시키고, 혈관 투과성(vascular permeability), 세포 용해 및 조직 손상을 증가시킴으로써 염증 반응을 매개한다.
보체 C5a는 보체 시스템의 가장 강력한 전염증성 매개체(proinflammatory mediator)들 중 하나이다. (아낙필락시스성 C5a 펩티드는 C3a에 비해 염증 반응을 유발시키는데 있어서, 몰 기준으로, 100배 더 강력하다.) C5a는 C5의 활성화된 형태이다(190 kD, 분자량). C5a는 인간 혈청에 대략 80 ㎍/㎖으로 존재한다[Kohler, P. F. et al., J. Immunol . 99: 1211-1216 (1967)]. 이는 각각 대략 115 kD 및 75 kD의 분자량을 갖는 두 개의 폴리펩티드 사슬, α및 β로 이루어진다[Tack, B. F. et al., Biochemistry 18: 1490-1497 (1979)]. 단쇄 프로분자로서 생합성된, C5는 처리(processing) 및 분비(secretion) 동안 2-사슬 구조로 효소적으로 분열된다. 분열 후에, 두 개의 사슬들은 적어도 하나의 디설파이드 결합 뿐만 아니라 비공유 상호작용에 의해 함께 유지된다[Ooi, Y. M. et al., J. Immunol. 124: 2494-2498(1980)].
C5는 보체 경로의 활성화 동안 C5a 분절 및 C5b 분절로 분열된다. C5 활성화의 원인이 되는 컨버타아제 효소(convertase enzyme)는 전통적인 경로에 대해 C4b, C2a, 및 C3b 및 대체 경로에 대해 (C3b)2, Bb, 및 P의 멀티-하위단위 복합체이다[Goldlust, M. B. et al., J. Immunol . 113: 998-1007 (1974); Schreiber, R. D. et al, Proc . Natl . Acad . Sci . 75: 3948-3952 (1978)]. C5는 α-사슬에서 위치 74-75(Arg-Leu)에서 분열에 의해 활성화된다. 활성화 후에, α-사슬의 아미노-말단 부분으로부터의 11.2 kD, 74 아미노산 펩티드 C5a가 방출된다. C5a와 C3a 둘 모두는 호중구 및 단핵구의 강력한 자극제이다[Schindler, R. et al., Blood 76: 1631-1638 (1990); Haeffner-Cavaillon, N. et al., J. Immunol . 138: 794-700 (1987); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol. 20: 253-257 (1990)].
이의 아나필락시스 성질 이외에, C5a는 호중구[Ward, P. A. et al., J. Immunol. 102: 93-99 (1969)), 호산구[Kay, A. B. et al., Immunol . 24: 969-976 (1973)], 호염기구[Lett-Brown, M. A. et al., J. Immunol . 117: 246-252 1976)], 및 단핵구[Snyderman, R. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 138: 387-390 1971)]의 화학주성 이동(chemotactic migration)을 유발시킨다.
C5a의 아낙나필락시스 및 화학주성 효과는 C5a 수용체와 이의 상호작용을 통해 매개되는 것으로 여겨진다. 인간 C5a 수용체(C5aR)는 52 kD 막 결합된 G 단백질-커플링 수용체이고, 호중구, 단핵구, 호염기구, 호산구, 간세포, 폐 평활근 및 내피 세포, 및 신장 사구체 조직 상에서 발현된다[Van-Epps, D. E. et al., J. Immunol . 132: 2862-2867 (1984); Haviland, D. L. et al., J. Immunol . 154:1861-1869 (1995); Wetsel, R. A., Immunol . Leff . 44: 183-187 (1995); Buchner, R. R. et al., J. Immunol . 155: 308-315 (1995); Chenoweth, D. E. et al., Proc . Natl . Acad. Sci . 75: 3943-3947 (1978); Zwirner, J. et al., Mol . Immunol . 36:877-884 (1999)]. C5aR의 리간드-결합 사이트는 복잡하고, 적어도 두 개의 물리적으로 분리 가능한 결합 도메인으로 이루어진다. 하나는 C5a 아미노 말단(아미노산 1-20) 및 디설파이드-연결된 코어(아미노산 21-61)와 결합하며, 두번째는 C5a 카복시-말단 단부(아미노산 62-74)와 결합한다[Wetsel, R. A., Curr . Opin . Immunol . 7: 48-53 (1995)].
오직 최근에, 비-펩티드 기반 C5a 수용체 길항제가 문헌에 기재되어 있다[예를 들어, Sumichika, H., et al., J. Biol . Chem . (2002), 277, 49403-49407]. 비-펩티드 기반 C5a 수용체 길항제는 랫트에서 내독소 쇼크(endotoxic shock)를 치료하는데[Stracham, A.J., et al., J. of Immunol. (2000), 164(12): 6560-6565], 그리고 랫트 모델에서 IBD를 치료하는데[Woodruff, T.M., et al., J of Immunol., 2003, 171: 5514-5520] 효과적인 것으로 보고되었다. 비-펩티드 기반 C5a 수용체 조절제는 또한, Neurogen Corporation에 의한 특허 문헌[예를 들어, WO2004/043925, WO2004/018460, WO2005/007087, WO03/082826, WO03/08828, WO02/49993, WO03/084524]; Dompe S.P.A.에 의한 특허 문헌[WO02/029187]; 및 The University of Queenland에 의한 특허 문헌[WO2004/100975]에 기재되어 있다.
보다 최근에, C5aR 길항제로서 활성을 갖는 화합물이 동정되었고 미국특허번호 제8,445,515 B2호에서 기재되어 있다. 일반적으로, 화합물은 하기 화학식 A에 의해 표현되며, 선택된 구체예는 하기 화학식 B를 갖는 것으로 기재되어 있다:
Figure 112017041978461-pct00001
여기에 기재된 선택된 화합물들은 이의 (2R,3S) 이성질체로 분리될 때 특히 활성을 나타내고 하기 기술된 바와 같이 제공된다:
Figure 112017041978461-pct00002
화합물 IA의 제조는 도 4에 도시된 바와 같이 제공되고, 이성질체들의 전통적인 분해를 포함하는 너무 긴 합성을 포함한다[예를 들어, 6에서 7로의 전환 참조].
화합물s IA, 화합물 IB 및 화합물 IC의 보다 효율적인 제조 방법이 당해 분야에서 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 방법, 뿐만 아니라, 합성 경로에서의 중간체를 제공한다.
일 양태에서, 본원에는 하기 화학식 (i-3)을 갖는, 여러 C5aR 길항제의 제조에서 유용하고 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물((2R,3R), (2S,3R) 및 (2S,3S) 이성질체)가 실질적으로 존재하지 않는 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
Figure 112017041978461-pct00003
상기 식에서, R은 H, C1-8 알킬, 아릴 및 아릴-C1-4 알킬로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본원에서 여러 C5aR 길항제의 제조에서 유용하고 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물(상응하는 (2R,3R), (2S,3R) 및 (2S,3S) 이성질체)이 실질적으로 존재하지 않는 화합물, 하기 화학식 (ii-4)를 갖는 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
Figure 112017041978461-pct00004
상기 식에서, R1은 Cl 또는 CF3이다.
또 다른 양태에서, 본원에는 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물로서, 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 실질적으로 존재하지 않는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
(a) 하기 화학식 (i-4)의 화합물을 형성시키기 위해 충분한 조건 하에서, 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 실질적으로 존재하지 않는 하기 화학식 (i-3)을 갖는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식을 갖는 화합물과 접촉시키는 단계; 및
(b) 화학식 (i-4)의 화합물을, 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 실질적으로 존재하지 않는 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다:
Figure 112017041978461-pct00005
[여기서, R1은 Cl 또는 CF3이며; R2는 F 또는 Cl이며; R3은 H 또는 CH3임]
Figure 112017041978461-pct00006
[여기서, R은 C1-8 알킬, 아릴 및 아릴-C1-4 알킬로부터 선택됨]
Figure 112017041978461-pct00007
[여기서, LG는 이탈기임]
Figure 112017041978461-pct00008
또 다른 양태에서, 본원에는 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 실질적으로 존재하지 않는 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 다른 방법으로서,
(a) 하기 화학식 (ii-5)를 갖는 화합물을 형성시키기 위해 충분한 조건 하에서, 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 실질적으로 존재하는 하기 화학식 (ii-4)를 갖는 화합물 또는 이의 염을 사이클로펜타논 및 환원제와 접촉시키는 단계; 및
(b) 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 실질적으로 존재하지 않는 화학식 (I)의 화합물을 형성시키기 위해 충분한 조건 하에서, 화학식 (ii-5)의 화합물을 하기 화학식을 갖는 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다:
Figure 112017041978461-pct00009
[여기서, R1은 Cl 또는 CF3이며; R2는 F 또는 Cl이며; R3은 H 또는 CH3임]
Figure 112017041978461-pct00010
Figure 112017041978461-pct00011
Figure 112017041978461-pct00012
[여기서, LG는 이탈기임]
화합물 IA, IB 및/또는 IC, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 야기시키는, 2, 3 또는 4개 이상의 합성 변형을 갖는 또 다른 공정들은 하기에 기술된 바와 같이 제공된다.
도 1은 (2R,3S) 입체화학을 셋팅하기 위한 수소화 단계, 이후 사이클로펜타논의 환원성 아민화, 피페리딘 질소의 벤조일화, 및 C3 아미드를 형성시키기 위한 아닐린의 첨가를 이용하여, 화합물 IA, IB 및 IC의 제조에서 유용한 단계들을 일반적으로 예시한 반응식을 제공한다.
도 2는 C3 아미드 형성(반응식 1의 최종 단계)이 C3 에스테르의 C3 카복실산으로의 전환을 통해 수행되고, 적합한 아닐린으로의 처리 시에 IA, IB 및 IC와 같은 화합물을 제공할 수 있는 반응식을 제공한다.
도 3은 C3 아미드가 합성의 이전 스테이지(stage)에서 구조화되고 이후에, (2R,3S) 입체화학을 셋팅하기 위해 수소화가 사용되는 단계, 이후에 사이클로펜타논의 환원성 아민화로 이어지고, IA, IB 및 IC와 같은 화합물을 제공하기 위해 피페리딘 질소의 벤조일화로 끝나는 반응식을 제공한다.
도 4는 (2R,3S) 입체화학을 갖는 화합물 (7)을 제조하기 위해 전통적인 분해 단계를 사용하는, 미국특허번호 제8,445,515 B2호에 기술된 바와 같은 IA의 제조를 위한 반응식을 제공한다.
정의
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 기술하지 않는 한, 명시된 탄소 원자의 수를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다(즉, C1-8은 1개 내지 8개의 탄소를 의미한다). 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 등을 포함한다. 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화된 알킬 기를 지칭한다. 유사하게, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화된 알킬 기를 지칭한다. 이러한 불포화된 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 보다 고차의 동족체 및 이성질체를 포함한다.
용어 "아릴"은 달리 기술하지 않는 한, 단일 고리 또는 함께 융합되거나 공유적으로 결합된 다중 고리(최대 3개의 고리)일 수 있는 다중불포화된, 통상적으로 방향족 탄화수소 기를 의미한다. 아릴 기의 비-제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다. 상기 주지된 아릴 고리 시스템에 대한 치환체는 하기에 기술되는 허용 가능한 치환체들의 군으로부터 선택된다.
용어 "아릴알킬" 또는 "아릴-C1-4 알킬"은 알킬 기에 아릴 기가 부착된 라디칼(예를 들어, 벤질, 펜에틸, 등)을 포함하는 것을 의미한다.
상기 용어들(예를 들어, "알킬" 및 "아릴")은 일부 구체예에서, 명시된 라디칼의 치환되거나 비치환된 형태 둘 모두를 나열할 것이다. 각 라디칼 타입에 대한 바람직한 치환체는 하기에 제공된다.
알킬 라디칼(종종 알킬렌, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬로서 지칭되는 기들을 포함함)에 대한 치환체는 0 내지 (2 m'+1) 범위의 수(여기서, m'는 이러한 라디칼에서 탄소 원자의 총수임)의 -할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", NR'S(O)2R", -CN 및 -NO2로부터 선택된 다양한 기일 수 있다. R', R" 및 R"' 각각은 독립적으로 수소, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 아릴, 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시 또는 C1-8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬 기를 지칭한다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 결합될 때, 이러한 것들은 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성시키기 위해 질소 원자와 결합될 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다.
유사하게, 아릴 기에 대한 치환체는 다양하고, 일반적으로, 0 내지 방향족 고리 시스템 상에 개방 원자가(open valence)의 총수 범위의 수의, -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', CONR'R", C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 여기서, R', R" 및 R"'는 독립적으로, 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 다른 적합한 치환체는 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬렌 테터(alkylene tether)에 의해 고리 원자에 결합된 각 상기 아릴 치환체를 포함한다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자들 상의 치환체들 중 두 개는 임의적으로, 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환체로 대체될 수 있으며, 여기서, T 및 U는 독립적으로, -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이며, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자들 상의 치환체들 중 두 개는 임의적으로, 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환체로 대체될 수 있으며, 여기서, A 및 B는 독립적으로, -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이며, r은 1 내지 3의 정수이다. 이에 따라 형성된 신규한 고리의 단일 결합들 중 하나는 임의적으로, 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자들 상의 치환체들 중 두 개는 임의적으로, 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환체로 대체될 수 있으며, 여기서, s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'-에서 치환체 R'는 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 물결선(wavy line) "
Figure 112017041978461-pct00013
"는 본원에 도시된 임의 화학적 구조에서 단일, 이중 또는 삼중 결합을 교차하는 것으로서, 분자의 나머지에 대한 단일, 이중 또는 삼중 결합의 포인트 부착을 나타낸다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 기술하지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 등을 포함하는 것을 의미한다.
"접촉"은 이러한 것이 반응하도록 적어도 두 개의 별도의 종들을 접촉시키는 공정을 지칭한다. 그러나, 얻어진 반응 생성물이 첨가된 시약들 간의 반응으로부터 직접적으로 또는 반응 혼합물에서 형성될 수 있는 첨가된 시약들 중 하나 이상으로부터의 중간체로부터 형성될 수 있는 것으로 인식될 것이다.
용어 "~에 충분한 조건 하에서"는 하나의 분자의 다른 분자로의 요망되는 반응 또는 변형을 야기시킬 수 있는 반응 조건들(용매 또는 용매들의 혼합물, 반응이 진행함에 따른 온도의 변화를 포함하는 온도 선택, 반응물의 농도, 반응 혼합물에 시약 및 반응물들의 첨가 순서, 반응 시간, 등을 포함함)의 선택을 지칭한다.
"전환"은 예를 들어, 하나의 작용기를 다른 작용기로 개질시키거나 두 개의 분자들을 결합하여 신규한 분자를 형성하거나, 일부 경우에 염 형성에 의해, 화합물을 다른 화합물로 변화시키기 위해 화합물 상의 변형을 수행하는 것을 지칭한다. 그러나, '전환'은 또한 1회 초과의 변형을 포함할 수 있다.
"용매"는 용질을 용해시킬 수 있는 액체와 같은 물질을 지칭한다. 용매는 극성 도는 비-극성의 양성자성 또는 비양성자성일 수 있다. 극성 용매는 통상적으로, 약 5 초과의 유전 상수 또는 약 1.0 초과의 쌍극자 모멘트를 가지며, 비-극성 용매는 약 5 미만의 유전 상수 또는 약 1.0 미만의 쌍극자 모멘트를 갖는다. 양성자성 용매는 제거를 위해 이용 가능한 양성자를 가짐으로써, 예를 들어, 하이드록시 또는 카복시 기를 가짐으로써 특징된다. 비양성자성 용매는 이러한 기가 존재하지 않는다. 예시적인 극성 양성자성 용매는 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 등), 산(포름산, 아세트산, 등) 및 물을 포함한다. 예시적인 극성 비양성자성 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 디메틸 설폭사이드를 포함한다. 예시적인 비-극성 용매는 알칸(펜탄, 헥산, 등), 사이클로알칸(사이클로펜탄, 사이클로헥산, 등), 벤젠, 톨루엔, 및 1,4-디옥산을 포함한다.
"환원제"는 원자를 보다 높은 산화 상태에서 보다 낮은 산화 상태로 낮출 수 있는 제제를 지칭한다. 환원제는 아연, 철, 라니 니켈, 백금, 이리듐, 로듐, 팔라듐, 소듐 설파이드, 소듐 디티오나이트, 암모늄 설파이드, 및 수소 공여체, 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 및 소듐트리아세톡시보로하이드라이드를 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다.
"이탈기"는 이종용해 결합 분열 동안 결합하는 전자 쌍을 유지시키는 기를 지칭한다. 예를 들어, 이탈기는 친핵성 치환 반응 동안 용이하게 치환된다. 적합한 이탈기는 클로로, 브로모, 요오도, 하이드로실, 메탄설포네이트(또는 메실레이트), 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트), 벤젠설포네이트, 4-메틸벤젠설포네이트(토실레이트), 4-니트로벤젠설포네이트, 4-클로로벤젠설포네이트, 및 혼합되거나 대칭 언하이드라이드의 카복실레이트 성분을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 당업자는 본 발명에서 유용한 다른 이탈기를 인지할 것이다.
"거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 실질적으로 존재하지 않는"은 화합물의 다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체에 비해 적어도 80% 양으로 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재하는 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 이러한 용어는 화합물의 다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체에 비해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.5% 양으로 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재하는 화합물을 지칭할 것이다.
"질화제(Nitration agent)"는 화합물에 니트로 기, -NO2를 추가할 수 있는 시약을 지칭한다. 예시적인 질화제는 질산을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
"염소화제(Chlorination agent)"는 화합물에 클로로 기, -Cl을 추가할 수 있는 시약을 지칭한다. 예시적인 염소화제는 인 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 및 설푸릴 클로라이드를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염" 또는 "염"은 본원에 기술된 화합물 상에서 확인된 특정 치환체에 따라, 비교적 비독성의 산 또는 염기로 제조되는 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 화합물이 비교적 산성 작용성을 함유할 때, 염기부가염은 중성 형태의 이러한 화합물을 충분한 양의 요망되는 염기와 그 자체로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로서 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 무기 염기로부터 유도된 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 페릭, 페로우스, 리튬, 마그네슘, 망가닉(manganic), 망가노우스(manganous), 칼륨, 소듐, 아연, 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유기 염기로부터 유도된 염은 치환된 아민, 환형 아민, 천연 아민, 등, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민, 등을 포함하는 1차, 2차, 및 3차 아민의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용성을 함유할 때, 산 부가염은 중성 형태의 이러한 화합물을 요망되는 양의 요망되는 산과 그 자체로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산, 등으로부터 유도된 염, 뿐만 아니라, 비교적 비독성의 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예를 들어, 아르기네이트, 등, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노산, 등과 같은 유기산의 염이 포함된다[예를 들어, 문헌[Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조]. 본 발명의 특별한 특정 화합물은 화합물을 염기부가염 또는 산부가염 중 어느 하나로 전환시킬 수 있는 염기성 작용성 및 산성 작용성 둘 모두를 함유한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상적으로 방식으로 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정 물리적 성질, 예를 들어, 극성 용매 중의 용해도에 있어서 다양한 염 형태와 상이하지만, 염은 본 발명의 목적을 위하여 화합물의 모 형태에 대해 균등하다.
염 형태 이외에, 본 발명은 공동-결정 형태일 수 있는 화합물을 제공한다. 공동-결정은 본원에 기술된 화합물의 복합첵로서, 여기서, 화합물은 아미노산, 글리콜, 또는 저급 알코올과 같은 제2 화합물의 존재 하에 결정화된다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라, 수화 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 균등하고, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다수의 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 사용을 위해 균등하고, 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학적 중심) 또는 이중 결합을 지니며, 라세미체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 위치이성질체 및 개개 이성질체(예를 들어, 별도의 거울상이성질체) 모두는 달리 기술하지 않는 한, 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 본 발명의 화합물은 또한, 이러한 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상에서 비정상적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 비정상적인 비율의 동위원소는 자연에서 발견되는 양 내지 고려되는 원자 100%로 이루어진 양 범위로서 규정될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어, 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C), 또는 비방사성 동위원소, 예를 들어, 듀테륨(2H) 또는 탄소-13(13C)을 도입할 수 있다. 이러한 동윈원소 변형예는 본 출원의 다른 곳에 기술된 것에 대한 추가적인 유용성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 동위원손 변형예는 진단 시약 및/또는 영상 시약으로서, 또는 세포독성/방사성독성 치료제로서 포함하지만, 이로 제한되지 않는 추가적인 유용성을 발견할 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물의 동위원소 변형예는 치료 동안 향상된 안전성, 내성 또는 효율에 기여할 수 있는 약동학 및 약물력학 특징을 변화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 방사성인지의 여부에 따라, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
"킬로그램 스케일"은 사용되는 시약들 중 적어도 하나가 적어도 1 킬로그램의 양으로 수행되는 반응을 지칭한다.
일반
상기에 주지된 바와 같이, 본원에는 염증 질병 또는 장애, 심혈관 또는 뇌혈관 질병 또는 장애 및 자가면역 질병 또는 장애로서 일반적으로 특징되는 질병 또는 장애를 치료하는데 유용한 C5aR 길항제 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 및 공정들이 제공된다.
(2R, 3S) 배열을 갖는 특정 중간체는 본원의 방법에 따라 제조되고 후속하여 C5aR 길항제 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 구체예
C5aR 길항제 중간체
일 양태에서, 본원에는 여러 C5aR 길항제의 제조에서 유용한 화합물, 즉 하기 화학식 (i-3)을 갖는 화합물, 또는 이의 염이 제공된다:
Figure 112017041978461-pct00014
상기 식에서, R은 H, C1-8 알킬, 아릴 및 아릴-C1-4 알킬로부터 선택된다. 하나의 구체예 그룹에서, 화합물에는 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 실질적으로 존재하지 않는다. 다른 구체예 그룹에서, 화합물 (i-3)은 L-DTTA 염 ((-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산 염)으로서 제공되며, 일부 구체예에서, 화합물 (i-3)은 비스 L-DTTA 염으로서 제공된다.
거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 실질적으로 존재하지 않는 화학식 (i-3)의 화합물은 하기 이성질체들(또는 이들의 임의 염 형태) 중 하나 이상이 존재하지 않는 화합물을 지칭한다:
Figure 112017041978461-pct00015
본원에서 제공되는 바와 같이, (i-a), (i-b) 또는 (i-c) 중 임의 하나의 총량은 통상적으로, (i-3), (i-a), (i-b) 및 (i-c)의 합한 중량에 대해 약 5 중량% 미만이다. 더욱 통상적으로, (i-a), (i-b) 및/또는 (i-c)의 임의 조합의 양은 (i-3)에 대해 중량 기준으로 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만이고, 일부 구체예에서, 약 2.5, 2.0, 1.5 또는 1.0% 미만이다.
다른 양태에서, 본원에는 여러 C5aR 길항제의 제조에서 유용한 화합물, 즉 하기 화학식 (ii-4)를 갖는 화합물, 또는 이의 염이 제공된다:
Figure 112017041978461-pct00016
상기 식에서, R1은 Cl 또는 CF3이다. 하나의 구체예 그룹에서, 화합물에는 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 실질적으로 존재하지 않는다. 다른 구체예 그룹에서, 화합물 (ii-4)는 L-DTTA 염 ((-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산 염)으로서 제공되며, 일부 구체예에서, 화합물 (ii-4)는 비스 L-DTTA 염으로서 제공된다.
거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 실질적으로 존재하지 않는 화학식 (ii-4)의 화합물은 하기 이성질체들(또는 이들의 임의 염 형태) 중 하나 이상이 실질적으로 존재하지 않는 화합물을 지칭한다:
Figure 112017041978461-pct00017
본원에서 제공되는 바와 같이, (ii-a), (ii-b) 또는 (ii-c) 중 임의 하나의 총량은 통상적으로, (ii-4), (ii-a), (ii-b) 및 (ii-c)의 합한 중량에 대해 약 5 중량% 미만이다. 더욱 통상적으로, (ii-a), (ii-b) 및/또는 (ii-c)의 임의 조합의 양은 (ii-4)에 대해 중량 기준으로 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만이고, 일부 구체예에서, 약 2.5, 2.0, 1.5 또는 1.0% 미만이다.
C5aR 길항제의 제조방법
다른 양태에서, 본원에는 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 실질적으로 존재하지 않는 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
(a) 하기 화학식 (i-4)의 화합물을 형성시키기 위해 충분한 조건 하에서, 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 실질적으로 존재하지 않는 하기 화학식 (i-3)을 갖는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식을 갖는 화합물과 접촉시키는 단계; 및
(b) 화학식 (i-4)의 화합물을 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 실질적으로 존재하지 않는 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다:
Figure 112017041978461-pct00018
[상기 식에서, R1은 Cl 또는 CF3이며; R2는 F 또는 Cl이며; R3은 H 또는 CH3임];
Figure 112017041978461-pct00019
[상기 식에서, R은 C1-8 알킬, 아릴 및 아릴-C1-4 알킬로부터 선택됨]
Figure 112017041978461-pct00020
[상기 식에서, LG는 이탈기임]
Figure 112017041978461-pct00021
먼저 단계 (a)로 돌아가서, 하나의 구체예 그룹에서, 이성질체 (i-a), (i-b) 및 (i-c)가 실질적으로 존재하지 않는 화학식 (i-3)의 화합물이 제공된다. 특정의 바람직한 구체예에서, 화합물 (i-3)이 제공되고, 다른 이성질체에 대해 적어도 95% 순수하고, 더욱 바람직하게, 적어도 96%, 97% 또는 적어도 98% 순수하다. 더욱더 바람직한 구체예에서, 화합물 (i-3)이 제공되고, 다른 이성질체에 대해 적어도 99% 또는 99.5% 순수하다.
단계 (a)에서, 화합물 (i-3)은 화학식
Figure 112017041978461-pct00022
를 갖는 화합물과 접촉되며, 상기 식에서 LG는 이탈기이다. 당업자는 적합한 이탈기가 요망되는 아미드 결합 형성에서 화합물의 침전을 촉진시키는 것을 인식할 것이다. 보다 특히, LG는 LG를 지닌 카보닐 중심에서 반응을 촉진시키는 이탈기이다. 하나의 구체예 그룹에서, LG는 할로겐이다. 다른 구체예 그룹에서, LG는 Cl이다. 또 다른 구체예 그룹에서 LG는 -OH, -OAc, -O-S(O)2-(4-톨릴) 및 -O-S(O)2메틸로부터 선택된다. 또 다른 구체예 그룹에서, LG는 분자의 나머지와 대칭 언하이드라이드를 형성시키는 -OC(O)Ph(R2)(R3)이다. 일부 구체예에서, 접촉은 유기 용매 또는 용매 혼합물, 또는 수성 용매 혼합물, 예를 들어, 물과 에테르, 예를 들어, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)의 혼합물에 수행된다. 다른 구체예에서, 용매 혼합물은 수성 THF, 디옥산, 또는 아세토니트릴 용매 혼합물이다. 또 다른 구체예에서, 접촉은 염기의 존재 하에 수행된다. 적합한 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU, 및 N-메틸 모르폴린, 뿐만 아니라, 칼륨 카보네이트(K2CO3), 칼륨 바이카보네이트(KHCO3), 소듐 카보네이트(Na2CO3) 또는 소듐 바이카보네이트(NaHCO3)를 포함한다. 하나의 구체예 그룹에서, 접촉은 -20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다. 다른 구체예 그룹에서, 접촉은 주변 온도(약 25℃±5℃)에서 수행된다. 초기 접촉 후에, 반응은 완료될 때가지 모니터링될 수 있으며, 이는 사용되는 특정 조건(및 용매)에 따라, 약 20분 내지 약 3일의 기간을 포함할 수 있다. 일반적으로, 화합물 (i-4)의 생산은 약 1 내지 2시간에 완료된다. 일부 구체예에서, 화합물 (i-4)는 하기 실시예에 제공된 것과 같은 표준 프로토콜에 따라 분리된다.
화합물 (i-4)는 이후에, (화합물 (i-4)에 존재하는)에스테르 상에서의 직접 아미드화를 통해 또는 먼저 에스테르를 카복실산으로 전환시킨 후 적합한 아닐린을 사용하여 아미드를 형성시킴으로써 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 본원에 제공되는 바와 같이, 적합한 아닐린은 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 및 3-클로로-4-메틸아닐린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
직접 아미드화를 위하여, 아닐린은 일반적으로 금속 시약, 예를 들어, 유기알루미늄 시약 또는 알루미늄 화합물(염), 알킬리튬 화합물, 그리그나드 시약(Grignard reagent), 유기아연 시약 또는 아연 화합물(염), 소듐 하이드라이드, 또는 소듐, 칼륨 또는 리튬 HMDS 염의 존재 하에 화합물 (i-4)와 조합된다. 일부 구체예에서, 유기알루미늄 시약 중 금속 시약, 예를 들어, Al(Me)3 또는 DABAL-Me3(DABCO를 갖는 트리메틸알루미늄 착물). 일부 선택된 구체예에서, 금속 시약은 Al(Me)3이다.
에스테르 형태의 화합물 (i-4)가 카복실산으로 전환되는 그러한 구체예를 위하여, 가수분해는 황산과 같은 산 수용액을 사용하여 수행할 수 있다. 일부 구체예에서, 주변 온도 보다 높은 온도, 예를 들어, 최대 100℃의 온도가 사용될 수 있다. 카복실산 형태의 (i-4)와 아닐린, 예를 들어, 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 또는 3-클로로-4-메틸아닐린의 커플링은 활성화된 에스테르 방법(N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기와 함께 메탄설포닐 클로라이드를 사용함) 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기와 함께 HATU와 같은 다른 커플링 시약 중 어느 하나를 통해 일어날 수 있다.
다른 양태에서, 본원에서는 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 실질적으로 존재하지 않는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 다른 방법으로서,
(a) 화학식 (ii-5)를 갖는 화합물을 형성시키기에 충분한 조건 하에서, 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 실질적으로 존재하지 않는 화학식 (ii-4)를 갖는 화합물 또는 이의 염을 사이클로펜타논 및 환원제와 접촉시키는 단계; 및
(b) 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 실질적으로 존재하지 않는 화학식 (I)의 화합물을 형성시키기에 충분한 조건 하에서, 상기 화학식 (ii-5)의 화합물을 하기 화학식을 갖는 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다:
Figure 112017041978461-pct00023
[상기 식에서, R1은 Cl 또는 CF3이며; R2는 F 또는 Cl이며; R3은 H 또는 CH3임]
Figure 112017041978461-pct00024
Figure 112017041978461-pct00025
Figure 112017041978461-pct00026
[상기 식에서, LG는 이탈기임].
하나의 구체예 그룹에서, R1은 CF3이며; R2는 F이며; R3은 CH3이다. 다른 구체예 그룹에서, R1은 CF3이며; R2는 Cl이며; R3은 H이다. 또 다른 구체예 그룹에서, R1은 Cl이며; R2는 F이며; R3은 CH3이다.
먼저 단계 (a)로 돌아가면, 하나의 구체예 그룹에서, 이성질체 (ii-a), (ii-b) 및 (ii-c)가 실질적으로 존재하지 않는 화학식 (ii-4)의 화합물이 제공된다. 특정의 바람직한 구체예에서, 화합물 (ii-4)가 제공되고, 다른 이성질체에 대해 적어도 95% 순수하거나, 더욱 바람직하게, 적어도 96%, 97% 또는 적어도 98% 순수하다. 더욱더 바람직한 구체예에서, 화합물 (ii-4)가 제공되고 다른 이성질체에 비해 적어도 99% 또는 99.5% 순수하다.
화합물 (ii-4)는 일반적으로 중간체 이민의 형성을 용이하게 하기 위해 먼저, 사이클로펜타논 및 산과 접촉되고, 이는 이후에, 적합한 환원제를 사용하여 상응하는 아민으로 환원된다. 적합한 환원제의 예는 수소 가스(팔라듐 또는 다른 금속 촉매와 함께), 보로하이드라이드 시약 및 알루미늄 하이드라이드 시약을 포함한다. 하나의 구체예 그룹에서, 환원제에는 보로하이드라이드 시약, 예를 들어, 소듐 또는 리튬 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드가 있다. 이민 형성 및 후속 환원 둘 모두를 위한 조건은 통상적인 방법에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 이민 형성은 단일 용매, 또는 용매 혼합물(예를 들어, 디클로로메탄 및 p-디옥산)에서 달성될 수 있다. 유사하게, 반응을 위한 온도는 부산물의 양을 감소시키고 양호한 수율을 유지시키기 위해 선택될 것이다. 일반적으로, 이러한 반응은 주변 온도에서 1 내지 2시간, 최대 18시간 또는 그 이상의 시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 (ii-5)의 화합물은 환원성 아민화 절차를 위한 표준 워크업(work up) 조건을 이용하여 분리될 수 있다. 이러한 조건은 예를 들어, 반응(또는 접촉) 혼합물 중에서 임의 산을 중화시키고 혼합물을 유기 용매로 추출하고 이후에 유기물 부분으로부터 용매를 제거함으로써 화합물 (ii-5)를 분리시키는 것을 포함할 수 있다. 통상적으로, 화합물 (ii-5)의 추가 정제는 단계 (b)를 개시하기 전에 필수적인 것은 아니다.
단계 (b)에서, 단계 (a)의 생성물은 화학식
Figure 112017041978461-pct00027
(여기서, LG는 이탈기임)을 갖는 화합물과 접촉된다. 이전에 기술된 방법과 관련하여, 당업자는, 적합한 이탈기가 요망되는 아미드 결합 형성에서 화합물의 침전을 촉진시킨다는 것임을 인식할 것이다. 보다 특히, LG는 LG를 지닌 카보닐 중심에서의 반응을 촉진시키는 이탈기이다. 하나의 구체예 그룹에서, LG는 할로겐이다. 다른 구체예 그룹에서, LG는 Cl이다. 또 다른 구체예 그룹에서, LG는 -OH, -OAc, -O-S(O)2-(4-톨릴) 및 -O-S(O)2메틸로부터 선택된다. 또 다른 구체예 그룹에서, -LG는 -OC(O)Ph(R2)(R3)-으로서, 이는 분자의 나머지와 대칭 언하이드라이드를 형성시킨다. 일부 구체예에서, 접촉은 유기 용매 또는 용매 혼합물, 또는 수성 용매 혼합물, 예를 들어, 물과 에테르, 예를 들어, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)의 혼합물에서 수행된다. 선택된 구체예에서, 용매는 유기 용매, 예를 들어, THF 또는 다른 에테르 용매이다. 또 다른 구체예에서, 접촉은 염기의 존재 하에서 수행된다. 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸 아민, DBU, 및 N-메틸 모르폴린, 뿐만 아니라 칼륨 카보네이트(K2CO3), 칼륨 바이카보네이트(KHCO3), 소듐 카보네이트(Na2CO3) 또는 소듐 바이카보네이트(NaHCO3)를 포함한다. 하나의 구체예 그룹에서, 접촉은 -20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다. 다른 구체예 그룹에서, 접촉은 주변 온도(약 25℃±5℃)에서 수행된다. 초기 접촉 후에, 반응은 완료될 때가지 모니터링될 수 있으며, 이는 사용되는 특정 조건(및 용매)에 따라, 약 20분 내지 약 3일의 기간을 포함할 수 있다. 일반적으로, 화합물 (I)의 생성은 약 1 내지 2시간에 완료된다. 일부 구체예에서, 화합물 (I)은 하기 실시예에 제공된 것과 같은 표준 프로토콜에 따라 분리된다.
또 다른 양태에서, 본원에는 하기 단계들이 합성 반응식에 인접되거나 인접되지 않을 수 있는, 단계 (a), (b), (c), (d), (d1) 및 (d2) 중 임의 2개, 3개 또는 4개의 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 회전이성질체를 제조하는 방법이 제공된다:
(a) 3-(4-니트로페닐)-3-옥소-프로파노에이트 (i-1)의 에스테르(R은 알킬, 바람직하게, C1-8 알킬, 또는 아릴 또는 아릴-C1-4 알킬), (R)-(-)-2-페닐글리시놀, 및 아크롤레인 디에틸 아세탈 또는 이의 균등물을 반응시켜 하기 화합물 (i-2)를 제조하는 단계:
Figure 112017041978461-pct00028
(b) 하기 화합물 (i-2)를 수소화시키거나 환원시켜 중간체 아민을 형성시키고 중간체를 사이클로펜타논 및 환원제로 하기 화합물 (i-3)으로 전환시키는 단계:
Figure 112017041978461-pct00029
(c) 하기 화합물 (i-3)을 2-플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드 또는 2-클로로벤조일 클로라이드 중 어느 하나와 조합하여 하기 화합물 (i-4)를 제공하는 단계:
Figure 112017041978461-pct00030
(d) 하기 화합물 (i-4)를 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에서 3-클로로-4-메틸아닐린 또는 3-트리플루오로메틸-4-메틸아닐린과 조합하는 단계:
Figure 112017041978461-pct00031
임의적으로, 일부 구체예에서, 단계 (d)에서 제공되는 변형(transformation)은 하기 단계들을 포함하는 2-단계 공정에서 수행될 수 있다:
(d)(1) 하기 에스테르 (i-4)를 하기 카복실산 (i-5)로 전환시키는 단계:
Figure 112017041978461-pct00032
(d)(2) 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에서, 하기 화합물 (i-5)를 3-클로로-4-메틸아닐린 또는 3-트리플루오로메틸-4-메틸아닐린과 조합시키는 단계:
Figure 112017041978461-pct00033
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a) 및 (b)를 포함한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (b) 및 (c)를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (c) 및 (d)를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (c) 및 (d)(1)을 포함한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (c) 및 (d)(2)를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (b) 및 (d)를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (b) 및 (d1)을 포함한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (b) 및 (d2)를 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a) 및 (c)를 포함한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a) 및 (d)를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a) 및 (d1)을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a) 및 (d)(2)를 포함한다.
다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a), (b), (c), 및 (d) 또는 임의적으로 (d)(1) 및 (d)(2) 중 적어도 3개의 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a), (b) 및 (c)를 포함한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a), (b) 및 (d)를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a), (b) 및 (d1)을 포함한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a), (b) 및 (d2)를 포함한다. 다른 구체예 그룹에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (b), (c) 및 (d)를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (b), (c) 및 (d1)을 포함한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (b), (c) 및 (d2)를 포함한다.
또 다른 관련된 양태에서, 본원에는 단계들이 전체 합성 경로에서 인접하거나 인접하지 않을 수 있는, 하기 단계 (a'), (b'), (c'), (d') 및 (e') 중 임의 2개, 3개 또는 4개의 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 회전이성질체를 제조하는 방법이 제공된다:
(a') 하기 화학식 (ii-2)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에서, 3-(4-니트로페닐)-3-옥소-프로파노에이트 (i-1, 또는 ii-1, 여기서, R은 알킬임)의 에스테르(R은 알킬, 바람직하게, C1-8 알킬, 아릴 또는 아릴-C1-4 알킬임)를 3-클로로-4-메틸아닐린 또는 3-트리플루오로메틸-4-메틸아닐린과 반응시키는 단계:
Figure 112017041978461-pct00034
(b') 하기 화합물 (ii-2), (R)-(-)-2-페닐글리시놀, 및 아크롤레인 디에틸 아세탈 또는 이의 균등물을 반응시켜 하기 화합물 (ii-3)을 형성시키는 단계:
Figure 112017041978461-pct00035
(c') 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 실질적으로 존재하지 않는 중간체 디아민 (ii-4)를 형성시키기에 충분한 조건 하에서 하기 화합물 (ii-3)을 환원시키는 단계:
Figure 112017041978461-pct00036
(d') 하기 화합물 (ii-4)를 사이클로펜타논 및 환원제로 하기 화합물 (ii-5)로 전환시키는 단계; 및
Figure 112017041978461-pct00037
(e') 하기 화합물 (ii-5)를 2-플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드 또는 2-클로로벤조일 클로라이드 중 어느 하나와 조합하여 하기 화합물 (I)을 제공하는 단계:
Figure 112017041978461-pct00038
임의 단계 (a), (b), (c), (d), (d1), (d2), (a'), (b'), (c'), (d'), 또는 (e')를 사용하여 상기 공정들에서, 당업자는 명시된 화합물들이 일부 경우에, 염, 수화물 또는 용매화물 형태로서 사용될 수 있으며, 명시된 반응을 촉진시키고 단계의 생성물의 수율 및/또는 단계 생성물의 순도를 증가시키는 조건들이 선택될 수 있다는 것으로 이해할 것이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a') 및 (b')를 포함한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (b') 및 (c')를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (c') 및 (d')를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (d') 및 (e')를 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a') 및 (c')를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a') 및 (d')를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a') 및 (e')를 포함한다.
다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (b') 및 (d')를 포함한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (b') 및 (e')를 포함한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (c') 및 (e')를 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a'), (b') 및 (c')를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a'), (b') 및 (d')를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a'), (b') 및 (e')를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a'), (c') 및 (d')를 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a'), (c') 및 (e')를 포함한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a'), (d') 및 (e')를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (b'), (c') 및 (d')를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (b'), (c') 및 (e')를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (c'), (d') 및 (e')를 포함한다.
다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a'), (b'), (c'), (d'), 및 (e') 중 적어도 4개의 단계를 포함한다. 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a'), (b'), (c') 및 (d')를 포함한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a'), (b'), (c') 및 (e')를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a'), (b'), (d') 및 (e')를 포함한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a'), (c'), (d') 및 (e')를 포함한다. 다른 구체예 그룹에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (b'), (c'), (d') 및 (e')를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 단계 (a'), (b'), (c'), (d') 및 (e')를 포함한다.
상기 및 본원에 제공된 공정들은 화학식 IA, IB 및 IC 각각, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 회전이성질체의 대용량 또는 상업적 생산을 위해 유용한 비용 효과적인, 안전한, 효율적인, 및/또는 용이하게 확장 가능한 공정들을 제공한다.
일 구체예에서, 본원에는 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 회전이성질체를 제조하는 방법이 제공된다. 일 구체예에서, 본원에는 실질적으로 화학적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 회전이성질체를 제조하는 방법이 제공된다. 일 구체예에서, 본원에는 C5a 수용체의 길항제에 의해 매개된 질병을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 질병 또는 질환을 치료, 예방 및/또는 관리하기 위한 것과 같은, 인간에서 사용하기에 적합한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 회전이성질체를 제조하는 방법이 제공된다.
일 구체예에서, 본원에는 1 그램 초과, 10 그램 초과, 100 그램 초과, 1,000 그램 초과, 10,000 그램 초과, 또는 100,000 그램 초과 스케일로 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 회전이성질체를 제조하는 방법이 제공된다.
일 구체예에서, 본원에는 약 10% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 25% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과의 전체 수율로 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 회전이성질체를 제조하는 방법이 제공되며, 여기서, 수율은 제한 출발 물질을 기준으로 하여 계산된 것이다.
일 구체예에서, 본원에는 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 회전이성질체를 제조하는 방법이 제공된다. 일 구체예에서, 화학식 IA, IB 및 IC의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 회전이성질체의 순도는 전체 배치에 대해, 약 95% w/w 초과, 약 96% w/w 초과, 약 97% w/w 초과, 약 98% w/w 초과, 약 99% w/w 초과, 약 99.5% w/w 초과, 약 99.8% w/w 초과, 약 99.9% w/w 초과, 약 99.95% w/w 초과, 약 99.98% w/w 초과, 또는 약 99.99% w/w 초과이다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 방법에 의해 형성된 화학식 IA, IB 및/또는 IC의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 회전이성질체의 전체 불순물은 전체 배치에 대해 약 5% w/w 미만, 약 4% w/w 미만, 약 3% w/w 미만, 약 2% w/w 미만, 약 1% w/w 미만, 약 0.5% w/w 미만, 약 0.2% w/w 미만, 약 0.1% w/w 미만, 약 0.05% w/w 미만, 약 0.02% w/w 미만, 약 0.01% w/w 미만, 약 0.005% w/w 미만, 또는 약 0.001% w/w 미만이다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 방법에 의해 형성된, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 회전이성질체의 개개 불순물은 전체 배치에 대해 약 5% w/w 미만, 약 2% w/w 미만, 약 1% w/w 미만, 약 0.9% w/w 미만, 약 0.8% w/w 미만, 약 0.7% w/w 미만, 약 0.6% w/w 미만, 약 0.5% w/w 미만, 약 0.4% w/w 미만, 약 0.3% w/w 미만, 약 0.2% w/w 미만, 약 0.1% w/w 미만, 약 0.05% w/w 미만, 약 0.01% w/w 미만, 약 0.005% w/w 미만, 약 0.001% w/w 미만, 약 0.0005% w/w 미만, 또는 약 0.0001% w/w 미만이다.
일 구체예에서, 본원에는 실질적으로 화학적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 회전이성질체을 제조하는 방법이 제공된다. 일 구체예에서, 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 회전이성질체의 화학적 순도는 전체 배치에 대해 약 95% w/w 초과, 약 96% w/w 초과, 약 97% w/w 초과, 약 98% w/w 초과, 약 99% w/w 초과, 약 99.5% w/w 초과, 약 99.8% w/w 초과, 약 99.9% w/w 초과, 약 99.95% w/w 초과, 약 99.98% w/w 초과, 또는 약 99.99% w/w 초과이다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 방법의 반응 혼합물 또는 분리된 생성물의 순도 프로파일은 하나 이상의 분석 방법(들), 예를 들어, HPLC(고성능 액체 크로마토그래피), GC(가스 크로마토그래피), 및 TLC(박막 크로마토그래피)에 의해 분석된다. 일 구체예에서, 불순물은 분석 방법, 예를 들어, HPLC, GC 또는 TLC에 의해 검출 가능하다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 방법의 반응 혼합물 또는 분리된 생성물에서 불순물 또는 고려되는 불순물은 반응에서 사용되는 출발 물질, 또는 이전 단계들에서 사용되는 임의 출발 물질을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일부 경우에, 본원에 제공된 방법의 분리된 생성물 중의 불순물은 휘발성 유기 화합물, 예를 들어, 메탄올, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 톨루엔, 아세톤, 메틸 t-부틸 에테르, 에탄올, 또는 테트라하이드로푸란일 수 있다.
일부 경우에, 본원에 제공된 방법에 의해 형성된, 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 회전이성질체의 건조시 중량 손실(weight loss on drying; LOD)은 전체 배치에 대해 약 5% w/w 미만, 약 2% w/w 미만, 약 1% w/w 미만, 약 0.9% w/w 미만, 약 0.8% w/w 미만, 약 0.7% w/w 미만, 약 0.6% w/w 미만, 약 0.5% w/w 미만, 약 0.4% w/w 미만, 약 0.3% w/w 미만, 약 0.2% w/w 미만, 약 0.1% w/w 미만, 약 0.05% w/w 미만, 또는 약 0.01% w/w이다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 방법에 의해 형성된, 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 회전이성질체의 점화(ignition)시 잔류물은 전체 배치에 대해 약 1% w/w 미만, 약 0.9% w/w 미만, 약 0.8% w/w 미만, 약 0.7% w/w 미만, 약 0.6% w/w 미만, 약 0.5% w/w 미만, 약 0.4% w/w 미만, 약 0.3% w/w 미만, 약 0.2% w/w 미만, 약 0.1% w/w 미만, 약 0.05% w/w 미만, 또는 약 0.01% w/w 미만이다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 방법에 의해 형성된, 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 회전이성질체 중 전체 중금속-기반 불순물은 전체 배치에 대해 약 500 ppm(parts per million) w/w 미만, 약 200 ppm w/w 미만, 약 100 ppm w/w 미만, 약 50 ppm w/w 미만, 약 20 ppm w/w 미만, 약 10 ppm w/w 미만, 약 5 ppm w/w 미만, 약 2 ppm w/w 미만, 약 1 ppm w/w 미만, 약 0.5 ppm w/w 미만, 약 0.2 ppm w/w 미만, 또는 약 0.1 ppm w/w 미만이다.
일 구체예에서, 본원에는 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 디클로로메탄, 아세톤, 메틸 t-부틸 에테르, 및 테트라하이드로푸란을 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 하나 이상의 잔부 용매가 실질적으로 존재하지 않는, 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 회전이성질체를 제조하는 방법이 제공된다. 일 구체예에서, 잔부 용매 또는 고려되는 잔부 용매는 전체 배치에 대해 약 5,000 ppm w/w 미만, 약 2,000 ppm w/w 미만, 약 1,000 ppm w/w 미만, 약 500 ppm w/w 미만, 약 200 ppm w/w 미만, 약 100 ppm w/w 미만, 약 50 ppm w/w 미만, 약 20 ppm w/w 미만, 약 10 ppm w/w 미만, 약 5 ppm w/w 미만, 약 2 ppm w/w 미만, 약 1 ppm w/w 미만, 약 0.5 ppm w/w 미만, 약 0.2 ppm w/w 미만, 또는 약 0.1 ppm w/w 미만이다. 일 구체예에서, 고려되는 잔부 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 디클로로메탄, 아세톤, 메틸 t-부틸 에테르, 및 테트라하이드로푸란이 검출되지 못할 수 있다.
일 구체예에서, 본원에는 전체 배치에 대해 약 5% w/w 미만, 약 4% w/w 미만, 약 3% w/w 미만, 약 2% w/w 미만, 약 1% w/w 미만, 약 0.9% w/w 미만, 약 0.8% w/w 미만, 약 0.7% w/w 미만, 약 0.6% w/w 미만, 약 0.5% w/w 미만, 약 0.4% w/w 미만, 약 0.3% w/w 미만, 약 0.2% w/w 미만, 또는 약 0.1% w/w 미만의 물 함량을 갖는, 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 회전이성질체를 제조하는 방법이 제공된다.
일 구체예에서, 본원에는 백색 또는 오프-화이트(off-white) 고체의 출현을 갖는, 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 회전이성질체를 제조하는 방법이 제공된다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 방법들 중 하나 이상의 단계는 GMP(Good Manufacturing Process) 조건 하에서 수행된다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 방법들 중 하나 이상의 단계는 비-GMP 조건 하에서 수행된다.
실시예
하기 실시예에서 사용되는 약어들은 하기 의미를 갖는다:
aq: 수성; BBr3: 붕소 트리브로마이드; CH2Cl2 또는 DCM: 디클로로메탄; CH3CN: 아세토니트릴; CH3OH 또는 MeOH: 메탄올; DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민; DMF: 디메틸 포름아미드; DMSO: 디메틸 설폭사이드; equiv. 또는 eq.: 당량; Et3N: 트리에틸아민; Et2O: 디에틸 에테르; EtOH: 에탄올; h: 시간(들); HATU, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HCl: 염화수소; H2O: 물; K2CO3: 칼륨 카보네이트; KHSO4: 칼륨 바이설페이트; MgSO4: 마그네슘 설페이트; mL: 밀리리터; NaCl: 소듐 클로라이드; NaH: 소듐 하이드라이드; NaHCO3: 소듐 바이카보네이트; NaOEt: 소듐 에톡사이드; NaOH: 소듐 하이드록사이드; NaOMe: 소듐 메톡사이드; Na2SO4: 소듐 설페이트; NH4Cl: 암모늄 클로라이드; NMP: N-메틸 피롤리디논; pH: -log[H+]; POCl3: 포스포릴 트리클로라이드; PPTS: 피리디늄 p-톨루엔설포네이트; RP-HPLC: 역상 고압 액체 크로마토그래피; RT: 실온; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란; TLC: 박막 크로마토그래피
실시예 1
본 실시예는 하기에 제공되는 시약을 사용하여 도 1(반응식 1)에서 더욱 일반적으로 제공되는 방법에 의한 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카복사미드의 제조를 예시한 것이다.
경로 1:
Figure 112017041978461-pct00039
단계 1: 기계적 교반기, 콘덴서 및 온도계가 장착된 오븐-건조된 12 L, 3구 플라스크를 아크롤레인 디에틸 아세탈(1127 g, 8.666 mole, 1.05 equiv.)로 채우고, 40℃까지 가온시켰다. 고체 에틸 3-(4-니트로페닐)-3-옥소-프로파노에이트(1956 g, 8.253 mole) 및 (R)-(-)-2-페닐글리시놀(>99.5% e.e., 1187 g, 8.666 mole, 1.05 equiv.)의 혼합물을 40분에 걸쳐 조금씩 첨가하여 교반 가능한 혼합물을 대략 40℃의 내부 온도에서 유지시켰다. 모든 고형물을 첨가한 후에, 혼합물을 40℃에서 10분 동안 교반하였다. 디옥산 중 4M HCl(206.2 mL, 0.825 mole, 10 mol.%)을 후속하여 2분 내에 콘덴서를 통해 첨가하고, 내부 온도를 70℃까지 증가시켰다. 반응을 22시간 동안 교반하고, 이 때에, LC-MS는 출발 물질 및 엔아민 중간체의 소비를 나타내었다. 가열을 중지시키고, 에탄올(6.6 L)을 첨가하였다. 이후에, 용액을 4 g의 에틸 (3R,8aR)-5-(4-니트로페닐)-3-페닐-3,7,8,8a-테트라하이드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-6-카복실레이트로 시딩하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고형물을 후속하여 여과하고, 0.1 L의 에탄올을 사용하여 플라스크 및 필터 상의 장치를 세정하였다. 분리된 고형물을 이후에, 필터 상에서 에탄올(각각 250 mL)로 3회 세척하고 진공 하에서 건조시켜 1253 g의 에틸 (3R,8aR)-5-(4-니트로페닐)-3-페닐-3,7,8,8a-테트라하이드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-6-카복실레이트를 밝은 황색 고체(38% 수율, 98.5% HPLC wt/wt 순도, 0.15 중량%의 EtOH)를 수득하였다.
단계 2: 260 g의 에틸 (3R,8aR)-5-(4-니트로페닐)-3-페닐-3,7,8,8a-테트라하이드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-6-카복실레이트(0.659 mol), 0.66 L의 에탄올, 및 56 g의 팔라듐 촉매(10% Pd/C, Degussa 타입 E101 NE/W, 50% wet, 21.5 중량%의 분말, 4.0 mol% Pd)를 2.2 L 파르병(Parr bottle)에 배치시키고, 질소로 퍼징하였다. 병을 파르 쉐이커 기구(Parr shaker apparatus) 상에 마운팅하고, 수소를 병의 내부 온도를 30℃ 미만에서 유지되는 속도로 첨가하였다. 4시간 후에, 수소의 소비가 늦어졌다. 이후에, 병을 50 psi의 수소 하에서 2시간 동안 교반하였다. 94 mL의 빙초산(1.65 mol, 2.5 equiv.)을 후속하여 병에 첨가하고, 병을 50 psi의 수소로 3회 퍼징하였다. 이후에, 병을 35 내지 55 psi의 수소 하에서 48시간 동안 교반하여, 온도를 30℃ 미만에서 유지시켰다. 병을 기구로부터 꺼내고, 55 mL의 12M HCl(aq.)을 첨가하고(0.659 mol, 1 equiv.), 이후에 87 mL의 사이클로펜타논(0.989 mol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 병을 50 psi에서 수소로 3회 퍼징하고, 이후에, 50 psi의 수소 하에서 16 내지 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 기구로부터 꺼내고, 셀라이트(80 g)를 함유한 프릿 깔대기(fritted funnel)를 통해 여과하고, 이후에, 0.125 L의 에탄올로 3회 세척하였다. 54.1 g의 무수 소듐 아세테이트(0.659 mol, 1 equiv.)를 첨가하고, 혼합물을 진공 중에서 40 내지 55℃에서 농축시켜 0.9 L의 휘발성 성분들을 제거하였다. 2.0 L의 아세토니트릴을 첨가하고, 2.0 L의 휘발성 성분들을 진공 중에서 제거하였다. 미정제 물질을 1.0 L의 아세토니트릴로 희석시키고, 실온에서 30분 동안 기계적으로 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(40 g)를 통해 여과하고, 케이크를 0.28 L의 아세토니트릴로 세척하였다. 합한 여액은 미정제 아민 아세테이트의 용액을 제공하였다(용액 A, e.e. = 78%). 2회의 독립적인 진행(run)의 용액 A를 추가 처리를 위해 합하였다.
기계적 교반기, 내부 온도계, 및 환류 콘덴서가 장착된 12L 3구 플라스크에서, (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산(1.019 kg, 2.64 mol, 2 equiv.)을 5.8 L의 아세토니트릴에 용해시켰다. 혼합물을 교반하면서 60℃까지 가열시키고, 이후에, 1L의 용액 A를 빠르게 첨가하였다. 얻어진 용액을 4 g의 결정질 에틸 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]피페리딘-3-카복실레이트 (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산 염(1:2)으로 시딩하고, 60℃에서 15분 동안 교반하였다. 60℃에서 15분 후에, 시드층을 형성시켰다. 잔류 양의 용액 A를 2.5시간의 기간에 걸쳐 첨가하여, 내부 온도를 60℃에서 유지시켰다. 첨가가 완료되었을 때, 열원을 제거하고, 혼합물을 17시간 동안 교반하여, 22.5℃의 최종 온도에 도달시켰다. 현탁액을 여과하고, 고형물을 0.50 L의 아세토니트릴로 세정하여 장비를 세정하고, 모든 고형물을 필터 상으로 이동시켰다. 얻어진 습윤 고형물을 깔대기 상에서 3.0 L의 아세토니트릴로 세척하고, 진공 오븐에서 45℃에서 48시간 동안 건조시켜 1.005 kg의 에틸 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]피페리딘-3-카복실레이트 (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산 염(1:2)을 오프-화이트 고체(70% 수율, 1 중량%의 아세토니트릴을 함유함)로서 수득하였다. 생성물의 거울상이성질체 비율은 99.4:0.6이었다.
단계 3: 기계적 교반기 및 첨가 깔대기가 장착된 5L 3구 플라스크에서, 고체 무수 칼륨 카보네이트(K2CO3, 226 g, 1.64 mol, 4.1 equiv.)를 H2O(0.82 L)에 용해시키고, 주변 온도까지 냉각시켰다. MTBE(0.82 L)를 첨가하고, 이후에, 고체 에틸 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]피페리딘-3-카복실레이트 (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산 염(1:2)(436 g, 0.400 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하고, 이후에, MTBE(0.14 L) 중 2-플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드(72.5 g, 0.420 mmol, 1.05 equiv.)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성물은, 산 클로라이드의 첨가가 완료되기 전에 반응으로부터 침전하기 시작하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하고, 출발 물질의 소멸에 대하여 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 후속하여, 0.3L의 MTBE를 사용하여 5L 증발 플라스크로 옮겨서 장비를 세정하고 모든 고형물을 제거하였다. 혼합물을 진공 중에 농축시켜 MTBE를 제거하고, 이후에, 0.3L의 헵탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 증발시켜 수용액 중에 현탁된 생성물만을 잔류시켰다. 플라스크를 회전증발기(rotavap)로부터 분리시키고, 물(0.82L) 및 헵탄(0.82L)을 첨가하였다. 현탁액을 기계적 교반기를 이용하여 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 함유물을 이후에, 여과하고, 고형물을 물(2 x 0.42 L) 및 헵탄(0.42 L)으로 세척하였다. 고형물을 진공 오븐에서 45℃에서 건조시켜 172 g의 에틸 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)피페리딘-3-카복실레이트를 오프-화이트 분말(off-white powder)(95% 수율)로서 제공하였다.
단계 4: 0.5 L 3구 둥근 바닥 플라스크를 오븐에서 200℃에서 밤새 건조시키고, 이후에, 질소의 스트림 하에서 냉각시켰다. 플라스크에 자석 교반 막대, 질소 유입구, 및 온도계를 장착하였다. 플라스크를 질소의 대기 하에서 30.2 g의 에틸 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)피페리딘-3-카복실레이트(66.7 mmol), 11.5 mL의 4-메틸-5-트리플루오로메틸아닐린(80 mmol, 1.2 equiv.) 및 141 mL의 무수 톨루엔으로 채웠다. 질소를 얻어진 용액을 통해 10분 동안 버블링하고, 이후에, 용액을 30℃까지 가온시켰다. 오일 베쓰를 제거하고, 100 mL의 톨루엔 중 AlMe3의 2M 용액(Aldrich, 200 mmol, 3 equiv.)을 반응 혼합물에 35 내지 40℃의 반응 온도를 유지시키는 속도로 캐뉼라처리하였으며, 이러한 공정은 대략 45분이 소요되었다. 반응 혼합물의 온도를 이후에, 1시간의 기간에 걸쳐 55℃까지 증가시키고, 반응 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 교반하고, 이 때에, 모든 출발 에스테르가 소비되었다(LC-MS에 의해 모니터링됨). 반응을 후속하여 주변 온도에서 밤새 냉각시키고, 용액을 이후에, 237 mL의 물 중 67.8 g의 소듐 칼륨 타르타레이트 사수화물(240 mmol, 3.6 equiv.)의 용액을 함유한 기계적으로 교반된 1L 플라스크에 캐뉼라처리하고, 얼음 베쓰에서 10℃까지 사전-냉각시켰다. 첨가 공정은 대략 30분 소요되었으며, 그 동안, 반응 혼합물은 57℃까지 자가-가열되었다. 빈 반응 플라스크를 후속하여 20 mL의 무수 톨루엔으로 세정하고, 용액을 켄치 혼합물(quench mixture)과 합하였다. 혼합물을 이후에, 교반하면서 실온까지 냉각시키고, 91 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 추가 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 후속하여 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 2개의 층으로 분리하였다. 이후에, 유기층을 분리하고, 120 mL의 물 중 5.7 g의 소듐 칼륨 타르타레이트 테트라수화물(20 mmol)의 용액으로 세척하고, 이후에 두 개의 120 mL 부분의 물로 세척하였다. 습윤 유기 용액을 진공 중에 ~ 150 g의 중량까지 농축시키고, 에탄올로의 용매 교환을 수행하여 에탄올에 대한 < 1 mol% 톨루엔이 1H NMR에 의해 관찰될 때까지 0.2 내지 0.3 L의 총 부피를 유지시켰다. 이후에, 용액을 상승된 온도에서 223 g의 중량까지 증발시키고, 환류 하에 가열하였다. 기계적인 교반을 개시하고, 41 mL의 물을 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카복사미드 결정으로 시딩하고, 이후에, 2시간에 걸쳐 실온까지 서서히 냉각시켰다. 슬러리를 후속하여 18시간 동안 교반하고, 고형물을 여과하였다. 이후에, 고형물을 두 부분의 30 mL의 7:3 에탄올/물로 세척하고, 진공 오븐에서 50℃에서 24시간 동안 건조시켜 31.0 g의 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카복사미드를 오프-화이트 결정(80% 수율)으로서 수득하였다. 분석 데이타: HPLC 순도: 99.59%; HPLCㅇ 의한 >99.8% d.e. 및 e.e.; ICP-OES Pd: <1 ppm; Al: 6 ppm; 헤드스페이스(headspace) GC-MS에 의한 잔류 톨루엔: 15 ppm; 마이크로애시(microash) <0.1%; K-F 0.1%. 1H NMR (400 MHz, TFA-d) δ 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.58-6.82 (m, 8 H), 6.75 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.44-2.22 (m, 7H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.82-1.69 (m, 7H), MS: (ES) m/z 582 (M+H+).
실시예 2
본 실시예는 경로 2에 나타낸 시약들을 이용하여 도 2(반응식 2)에 제공된 일반적인 방법에 의한 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카복사미드의 제조를 예시한 것이다.
경로 2:
Figure 112017041978461-pct00040
단계 1: 고체 에틸 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)피페리딘-3-카복실레이트(316 g, 0.698 mol)를 70℃까지 가열된 기계적으로 교반된 2.80 L의 수중 0.44 M H2SO4를 함유한 12L 플라스크에 조금씩 첨가하엿다. 0.36 L의 추가 0.44 M H2SO4를 사용하여 깔대기로부터 떨어진 고형물을 세척하였다. 현탁액을 95℃가 되게 하고, 이러한 온도에서 21시간 동안 교반하고, 이 때에, 완전히 용해되었으며, 출발 물질의 4% 이하가 잔류하였다. 반응을 주변 온도까지 냉각시켰다. 혼합물에 30분의 시간에 걸쳐 2.80 L의 수중 1M NaOH를 첨가하여 온도를 대략 20℃에서 유지시키고, 이후에, 1.58L의 MTBE를 첨가하고, 다시 1.40L의 1M NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 모든 고형물이 용해될 때까지(최종 pH는 13.1임) 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 폐기하였다. 수층을 1.58L의 MTBE로 다시 추출하였다. 수층을 진공 중에서 농축시켜 과량의 MTBE를 제거하였다. 용액을 기계적으로 교반된 플라스크로 다시 옮기고, 용액을 4.8의 pH에 도달할 때까지(대략 0.71 L의 1M H2SO4) 대략 25분에 걸쳐 1M H2SO4로 산성화시키고, 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고형물을 2 부분의 2.0L의 물로 세척하고, 이후에 1.0L의 헵탄으로 세척하였다. 고형물을 진공 오븐에서 45에서 건조시켜 279 g의 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)피페리딘-3-카복실산을 백색 고체(94% 수율)로서 수득하였다.
단계 2, 조건 1: 1.66 L의 디클로로메탄 중 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)피페리딘-3-카복실산(277 g, 0.652 mol)을 함유한 12L 플라스크에 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(112 mL, 137 g, 0.782 mol, 1.2 equiv.)을 첨가하고, 이후에, N,N-디이소프로필에틸아민(204 mL, 152 g, 1.17 mol, 1.8 equiv.)을 첨가하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(65.6 mL, 97.1 g, 0.848 mol, 1.3 equiv.)를 적가하였다. 주변 온도에서 18시간 동안 교반한 후에, N,N-디이소프로필에틸아민(114 mL, 84.2 g, 0.652 mol, 1.0 equiv.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반하고, 2.22 L의 이소프로필 아세테이트 및 0.55 L의 DCM을 플라스크에 첨가하였다. 용액을 2.22 L의 물로 세척하고, 이후에, 1.11L의 물로 다시 세척하였다. 유기층을 2.22L 부분의 수중 0.1M 소듐 하이드록사이드로 2회 세척하였다. 139 g의 무수 소듐 설페이트를 유기층에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 현탁액에 544 g의 실리카겔(230 내지 400 메시)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 높은 프릿 깔대기(tall fritted funnel)를 이용하여 여과하고, 실리카겔 층을 깔대기 상에서 2.50L의 이소프로필 아세테이트/DCM(1:1)으로 세척하였다. 합한 용액을 진공 중, 40℃에서 대략 760 g의 중량까지 농축시켰다. 플라스크에 기계적 교반기를 장착시키고, 이러한 포인트에서, 자발적인 결정화가 개시되었다. 15분의 교반 후에, 1.14 L의 헵탄을 현탁액에 20분의 시간에 걸쳐 첨가하였다. 주변 온도에서 16시간 동안 교반하여 무색 결정을 수득하였으며, 이를 여과하고, 깔대기 상에서 두 부분의 헵탄(0.76 L 및 0.38 L)으로 순차적으로 세척하였다. 고형물을 진공 오븐에서 45℃에서 16시간 동안 건조시켜 289 g의 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카복사미드를 무색 결정(76% 수율, e.e. 98.6%, 1.4 중량%의 이소프로필 아세테이트(1H NMR에 의함); 220 nm에서 HPLC에 의한 98.1% 순도)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, TFA-d) δ 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.58-6.82 (m, 8 H), 6.75 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.44-2.22 (m, 7H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.82-1.69 (m, 7H), MS: (ES) m/z 582 (M+H+).
단계 2, 조건 2: 40 mL의 이소프로필 아세테이트 중 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)피페리딘-3-카복실산(8.01 g, 18.8 mmol)을 함유한 250 mL 플라스크에 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(2.97 mL, 3.62 g, 20.7 mmol, 1.1 equiv.)을 첨가하고, 이후에 N-메틸모르폴린(3.10 mL, 2.85 g, 28.2 mmol, 1.5 equiv.) 및 HATU(9.29 g, 24.4 mol, 1.3 equiv.)를 첨가하였다. 주변 온도에서 44시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 100 mL의 이소프로필 아세테이트 및 60 mL의 물로 희석시키고, 15분 동안 교반하였다. 용해되지 않은 고형물을 여과하고, 수층을 폐기하였다. 유기상을 60 mL의 물로 2회 세척하고, 이후에, 진공 중에서 58 g의 중량까지 농축시켰다. 이후에, 용매를 공동-증류(co-distillation)에 의해 에탄올로 교환시키고, 용액을 진공 중에서 74 g(잔류하는 이소프로필 아세테이트의 0.6 중량%)의 중량까지 농축시켰다. 혼합물을 환류 하에 가열시키고, 14 mL의 물을 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카복사미드 결정으로 시딩하고, 이후에, 2시간에 걸쳐 실온까지 서서히 냉각시켰다. 슬러리를 후속하여 18시간 동안 교반하고, 고형물을 여과하였다. 이후에, 고형물을 두 개의 8 mL 부분의 7:3 에탄올/물로 세척하고, 진공 오븐에서 50℃에서 24시간 동안 건조시켜 7.91 g의 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카복사미드를 무색 결정(72% 수율)으로서 수득하였다. 분석 데이타: HPLC 순도: 99.26%; HPLC에 의한 >99.8% d.e. 및 e.e. 1H NMR (400 MHz, TFA-d) δ 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.58-6.82 (m, 8 H), 6.75 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.44-2.22 (m, 7H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.82-1.69 (m, 7H), MS: (ES) m/z 582 (M+H+).
실시예 3
본 실시예는 경로 3에 나타낸 시약들을 사용하여 도 3(반응식 3)에 제공된 일반적인 방법에 의한 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카복사미드의 제조를 예시한 것이다.
경로 3:
Figure 112017041978461-pct00041
단계 1: 온도계가 장착된 500 mL, 3구 둥근 바닥 플라스크에 에틸 3-(4-니트로페닐)-3-옥소-프로파노에이트(50 g, 211 mmol), o-자일렌(100 mL)을 첨가하고, 이후에 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(33.25 mL, 232 mmol)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 130℃에서 6시간 동안 교반하였다(반응 동안 발생된 에탄올을 이러한 것이 형성될 때 증류 콘덴서를 이용하여 제거하였다). 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 밤새 에이징하였다. 수득된 결정들을 여과에 의해 모으고, 디에틸 에테르(500 mL)로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜 96% 수율로 N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(4-니트로페닐)-3-옥소-프로판아미드(74.4 g)를 밝은 황색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR은 케토-에놀 토토머(keto-enol tautomer)들의 ~2:1 혼합물을 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (bs, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.37-8.31 (m, 2 H), 8.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.0-7.95 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 21.2, 8.2 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 13.3, 8.2 Hz, 1 H), 6.06 (s, 1H), 4.25 (s, 2 H), 2.37, 2.36 (2s, 3 H); MS: (ES) m/z 367 (M+H+).
단계 2: p-디옥산(10 mL) 중 (R)-(-)-2-페닐글리시놀(3.02 g, 22 mmol), N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(4-니트로페닐)-3-옥소-프로판아미드(7.32 g, 20 mmol), 아크롤레인 디에틸 아세탈(4 mL, 28.6 mmol) 및 포름산(0.8 mL, 20 mmol)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄(20 mL)으로 희석시키고, 실리카겔 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(생성물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시킴), 80% 수율로 (3R)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(4-니트로페닐)-3-페닐-3,7,8,8a-테트라하이드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-6-카복사미드(8.4 g)를 ~3:2의 부분입체이성질체 비율을 갖는 황색 포움(foam)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96-786 (bs, 1H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.15-7.0 (m, 6H), 6.9 (dd, J = 7.81, 1.57 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 29.7 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 0.6 H), 5.06 (dd, J = 9.77, 2.73 Hz, 0.4 H), 4.48 (d, J = 6.25 Hz, 0.5H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 0.5H), 4.02 (dd, J = 8.99, 1.56 Hz, 0.5H), 3.8 (dd, J = 8.6, 5.08 Hz, 0.5H), 3.2-2.8 (m, 1H), 2.7-2.4 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H); MS: (ES) m/z 524 (M+H+).
단계 3: (3R)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(4-니트로페닐)-3-페닐-3,7,8,8a-테트라하이드로-2H-옥사졸로[3,2-a]피리딘-6-카복사미드(2.1 g, 4 mmol), DMF(12 mL), 팔라듐 촉매(10% Pd/C, Degussa 타입 E101 NE/W, 50% wet, 800 mg, 45 중량%의 분말, 0.36 mmol) 및 아세트산(0.6 mL, 10 mmol)을 파르병에 배치시키고, 수소 가스(60 psi) 하, 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 프릿(frit)으로 통과시켜 팔라듐 촉매를 제거하고, 메탄올(2 × 20 mL)로 세척하고, 진공 중 회전증발기 상에서 건조상태까지 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이러한 미정제 생성물에 에틸 아세테이트(30 mL), 디클로로메탄(60 mL), (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산(L-DTTA, 1.55 g, 4 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 에이징시켰다. 수득된 결정을 여과에 의해 모으고, 냉각된 에틸 아세테이트(2 × 10 mL)로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜 98:2의 거울상이성질체 비율(키랄 컬럼: Regis Cell, HPLC 시스템: Agilent 1200 Series Model G1312A, 용매: MeOH 중 0.1% 디에틸아민, 등용매(isocratic), 유량: 1 mL/min, 주변 온도, 주요 이성질체에 대한 체류 시간: 6.86 min)을 갖는 43% 수율로 (2R,3S)-2-(4-아미노페닐)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카복사미드를 1:1 L-DTTA 염(1.32 g)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 7.88 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.5 (dd, J = 8.4, 2.34 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.35 (d, J = 3.12 Hz, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.06-3.23 (m, 2H), 2.40 (s, 9H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.84 (d, J = 14.46 Hz, 1H); MS: (ES) m/z 378 (M+H+).
단계 4: 디클로로메탄(100 mL) 중 (2R,3S)-2-(4-아미노페닐)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카복사미드 (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산 염(1:1)(15.17 g, 19.85 mmol)에 사이클로펜타논(1.93 mL, 21.84 mmol), p-디옥산 중 4N HCl(6.31 mL, 25.24 mmol) 및 아세트산(3.57 mL, 59.55 mmol)을 첨가하고, 이후에, 실온에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(6.31 g, 29.78 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 소듐 바이카보네이트 수용액(100 mL)을 서서히 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄(2 × 100 mL)으로 추가로 추출하고, 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 미정제 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카복사미드(9.5 g)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 1.95 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 3.69 (q, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 3.33-3.35 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.16-1.85 (m, 5H), 1.75-1.5 (m, 5H), 1.45-1.35 (m, 2H); MS: (ES) m/z 446 (M+H+).
단계 5: 45 mL의 물 중 소듐 바이카보네이트(1.9 g, 22.62 mmol)의 용액을 함유한 플라스크에 10분의 시간에 걸쳐 90 mL의 테트라하이드로푸란 중 미정제 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카복사미드(5.0 g, 11.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 5 mL의 테트라하이드로푸란 중 2-플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드(1.73 g, 8.98 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응의 완결 시에, 용해되지 않은 고형물을 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 헵탄(50 mL)을 잔류하는 수층에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 함유물을 여과하고, 고형물을 물(2 x 30 mL)로 세척하고, 이후에 헵탄(30 mL)으로 세척하였다. 고형물을 고진공 하에서 건조시켜 미정제 생성물(3.68 g)을 수득하고, 이를 온화한 가열과 함께 에탄올(22 mL)에 용해시키고, 이후에, 물(4 mL)을 첨가하였다. 수득된 갈색의 투명한 용액을 실온까지 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 결정을 여과에 의해 모으고, 냉각된 에탄올(5 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 98:2의 거울상이성질체 비(키랄 컬럼: Pirkle Covalent, (S,S) Whelk-O1, 5/100, 25 cm x 4.6 mm Kromasil, S/N 50404, HPLC 시스템: Agilent 1200 Series Model G1312A, 용매: 이소-프로판올 중 15% 헥산, 등용매, 유량: 1 mL/min, 컬럼 온도: 75℃, 주요 이성질체에 대한 체류 시간: 9.9 min)를 갖는 두 개의 단계에 대한 28% 수율로 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-3-카복사미드(1.66 g)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, TFA-d) δ 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.58-6.82 (m, 8 H), 6.75 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.44-2.22 (m, 7H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.82-.169 (m, 7H), MS: (ES) m/z 582 (M+H+).
실시예 4
본 실시예는 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-클로로페닐]피페리딘-3-카복사미드의 합성을 예시한 것이다:
Figure 112017041978461-pct00042
20 mL의 디클로로메탄 중 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)피페리딘-3-카복실산(2.71 g, 6.38 mmol)을 함유한 100 mL 플라스크에 3-클로로-4-메틸아닐린(0.85 mL, 7.01 mmol, 1.1 equiv.)을 첨가하고, 이후에 N-메틸모르폴린(1.05 mL, 968 mg, 9.57 mmol, 1.5 equiv.) 및 HATU(2.91 g, 7.66 mol, 1.2 equiv.)를 첨가하였다. 주변 온도에서 24시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 50 mL의 이소프로필 아세테이트 및 20 mL의 물로 희석시키고, 15분 동안 교반하였다. 용해되지 않은 고형물을 여과하고, 수층을 폐기하였다. 유기상을 20 mL의 물로 2회 세척하고, 이후에, 진공 중에서 건조상태까지 농축시켰다. 고형물을 30 mL의 에탄올로 2회 증발시켰다. 이후에, 얻어진 잔류물을 22 mL의 환류 에탄올에 용해시키고, 4 mL의 물을 첨가하였다. 이후에, 얻어진 용액을 15분 동안(초기 시드층이 형성될 때까지) 환류시키고, 이후에 실온까지 서서히 냉각시켰다. 슬러리를 후속하여 3시간 동안 교반하고, 고형물을 여과하였다. 고형물을 이후에, 10 mL의 7:3 에탄올/물로 세척하고, 진공 오븐에서 50℃에서 24시간 동안 건조시켜 2.95 g의 (2R,3S)-2-[4-(사이클로펜틸아미노)페닐]-1-(2-플루오로-6-메틸-벤조일)-N-[4-메틸-3-클로로페닐]피페리딘-3-카복사미드를 무색 결정(84% 수율)으로서 수득하였다.
본원에 기술된 실시예 및 구체예들이 단지 예시 목적을 위한 것이며, 이를 고려한 다양한 변형예 및 변경예가 당업자에게 제안될 것이고 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본원에 인용된 모든 공개문, 특허, 및 특허출원 전문은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 (i-3)을 갖는 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112022098807943-pct00070

    상기 식에서, R은 H, C1-8 알킬, 아릴 및 아릴-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 비스 L-DTTA 염으로서의 염 형태의 화합물.
  3. 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 적어도 95% 존재하지 않는(free of) 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 (i-4)의 화합물을 형성시키기에 충분한 조건 하에서, 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 적어도 95% 존재하지 않는 하기 화학식 (i-3)을 갖는 화합물 또는 이의 염을 화학식 (여기서, LG는 이탈기이며; R2는 F 또는 Cl이며; R3은 H 또는 CH3임)을 갖는 화합물과 접촉시키는 단계; 및
    (b) 하기 화학식 (i-4)의 화합물을, 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 적어도 95% 존재하지 않는 하기 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112022098807943-pct00071

    [상기 식에서,
    R1은 Cl 또는 CF3이며;
    R2는 F 또는 Cl이며;
    R3은 H 또는 CH3임]
    Figure 112022098807943-pct00072

    [상기 식에서, R은 H, C1-8 알킬, 아릴 및 아릴-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨]
    Figure 112022098807943-pct00074
    .
  4. 제3항에 있어서, 단계 (b)가 금속 시약의 존재 하에서 상기 화학식 (i-4)의 화합물을 하기 화학식에 의해 표현되는 아닐린과 접촉시키는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112022098807943-pct00075

    상기 식에서, R1은 Cl 또는 CF3이다.
  5. 제3항에 있어서, 단계 (b)가
    (b)(1) R이 C1-8 알킬, 아릴 또는 아릴-C1-4 알킬인 상기 화학식 (i-4)의 화합물을 R이 H인 상기 화학식 (i-4)의 화합물로 가수분해시키는 단계; 및
    (b)(2) 상기 화학식 (I)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에서 R이 H인 상기 화학식 (i-4)의 화합물을 하기 화학식에 의해 표현되는 아닐린과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112022098807943-pct00076

    상기 식에서, R1은 Cl 또는 CF3이다.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, R1이 CF3이며, R2가 F이며, R3이 CH3인 방법.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, R1이 CF3이며, R2가 Cl이며, R3이 H인 방법.
  8. 제4항 또는 제5항에 있어서, R1이 Cl이며, R2가 F이며, R3이 CH3인 방법.
  9. 하기 단계들을 포함하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
    (a) R이 C1-8 알킬, 아릴 및 아릴-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 3-(4-니트로페닐)-3-옥소-프로파노에이트의 에스테르 (i-1)를 (R)-(-)-2-페닐글리시놀, 및 아크롤레인 디에틸 아세탈과 반응시켜 하기 화합물 (i-2)를 형성시키는 단계;

    (b) (i-2)를 수소화시키거나 환원시켜 중간체 아민을 형성시키고 상기 중간체 아민을 사이클로펜타논 및 환원제로 (i-3)으로 전환시키는 단계;

    (c) 제1 염기의 존재 하에 (i-3)을 2-플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드 또는 2-클로로벤조일 클로라이드 중 어느 하나와 조합하여 (i-4)를 제공하는 단계; 및

    [상기 식에서, R2가 플루오로이고 R3가 메틸이고 LG가 클로로이거나, R2가 클로로이고 R3가 수소이고 LG가 클로로임]
    (d) 금속 시약의 존재 하에 (i-4)를 3-클로로-4-메틸아닐린 또는 3-트리플루오로메틸-4-메틸아닐린과 조합하여 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계; 또는

    [상기 식에서, R1이 Cl 또는 CF3임]
    (d)(1) 에스테르 (i-4)를 카복실산 (i-5)으로 전환시키는 단계;

    (d)(2) 커플링 시약과 제2 염기의 존재 하에 (i-5)를 3-클로로-4-메틸아닐린 또는 3-트리플루오로메틸-4-메틸아닐린과 조합하여 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계:

    [상기 식에서, R1이 Cl 또는 CF3이고; R2가 클로로이고 R3가 수소이거나, R2가 플루오로이고 R3가 메틸임].
  10. 제3항에 있어서, LG가 할로겐, 하이드로실, 메탄설포네이트(또는 메실레이트), 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트), 벤젠설포네이트, 4-메틸벤젠설포네이트(토실레이트), 4-니트로벤젠설포네이트, 및 4-클로로벤젠설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  11. 제3항에 있어서, LG가 할로겐인 방법.
  12. 제4항 또는 제9항에 있어서, 금속 시약이 유기알루미늄 시약, 알킬리튬 화합물, 그리그나드 시약(Grignard reagent), 유기아연 시약, 소듐 하이드라이드, 및 소듐, 칼륨 또는 리튬 HMDS 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제4항 또는 제9항에 있어서, 금속 시약이 유기알루미늄 시약인 방법.
  14. 제4항 또는 제9항에 있어서, 금속 시약이 Al(Me)3 또는 DABCO로 착물화된 트리메틸알루미늄(DABAL-Me3)인 방법.
  15. 제9항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 95% w/w 초과의 순도로 제조되는 방법.
  16. 제9항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 99% w/w 초과의 순도로 제조되는 방법.
  17. 제9항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (IA)의 화합물에 의해 표현되는 방법:
    .
  18. 제9항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (IB)의 화합물에 의해 표현되는 방법:
    .
  19. 제9항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (IC)의 화합물에 의해 표현되는 방법:
    .
  20. 제3항에 있어서, 단계 (a)가 염기의 존재 하에 수행되고, 상기 염기가 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU, N-메틸 모르폴린, 칼륨 카보네이트(K2CO3), 칼륨 바이카보네이트(KHCO3), 소듐 카보네이트(Na2CO3) 및 소듐 바이카보네이트(NaHCO3)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  21. 제5항에 있어서, 단계 (b)(2)가 커플링 시약 및 제2 염기의 존재 하에 수행되고, 상기 커플링 시약이 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 메탄설포닐 클로라이드 (MsCl)이고, 상기 제2 염기가 N-메틸모르폴린 또는 N,N-디이소프로필에틸아민인 방법.
  22. 제9항에 있어서, 커플링 시약이 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 메탄설포닐 클로라이드 (MsCl)인 방법.
  23. 제9항에 있어서, 제2 염기가 N-메틸모르폴린 또는 N,N-디이소프로필에틸아민인 방법.
  24. 제9항에 있어서, 제1 염기가 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU, N-메틸 모르폴린, 칼륨 카보네이트(K2CO3), 칼륨 바이카보네이트(KHCO3), 소듐 카보네이트 및 소듐 바이카보네이트(NaHCO3)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  25. 제9항에 있어서, 환원제가 금속 촉매를 지닌 수소 가스, 소듐 설파이드, 소듐 디티오나이트, 암모늄 설파이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 및 소듐트리아세톡시보로하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 하기 화학식 (ii-4)를 갖는 화합물 또는 이의 염:

    상기 식에서, R1은 Cl 또는 CF3이다.
  27. 제26항에 있어서, L-DTTA 염으로서의 염 형태인 화합물.
  28. 제26항에 있어서, R1이 CF3인 화합물.
  29. 제26항에 있어서, R1이 Cl인 화합물.
  30. 제26항에 있어서, 비스 L-DTTA 염으로서의 염 형태인 화합물.
  31. 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 적어도 95% 존재하지 않는 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 (ii-5)를 갖는 화합물을 형성시키기에 충분한 조건 하에서, 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 적어도 95% 존재하지 않는 하기 화학식 (ii-4)를 갖는 화합물 또는 이의 염을 사이클로펜타논 및 환원제와 접촉시키는 단계; 및
    (b) 거울상 이성질체 불순물 또는 부분입체이성질체 불순물이 적어도 95% 존재하지 않는 화학식 (I)의 화합물을 형성시키기에 충분한 조건 하에서, 하기 화학식 (ii-5)의 화합물을 화학식 (여기서, LG는 이탈기이며, R2는 F 또는 Cl이며, R3은 H 또는 CH3임)을 갖는 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법:

    [상기 식에서,
    R1은 Cl 또는 CF3이며;
    R2는 F 또는 Cl이며;
    R3은 H 또는 CH3임]

    [상기 식에서, R1은 Cl 또는 CF3임]

    [상기 식에서, R1은 Cl 또는 CF3임].
  32. 제31항에 있어서, R1이 CF3이며, R2가 F이며, R3이 CH3인 방법.
  33. 제31항에 있어서, R1이 CF3이며, R2가 Cl이며, R3이 H인 방법.
  34. 제31항에 있어서, R1이 Cl이며, R2가 F이며, R3이 CH3인 방법.
  35. 제31항에 있어서, 환원제가 금속 촉매를 지닌 수소 가스, 소듐 설파이드, 소듐 디티오나이트, 암모늄 설파이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 및 소듐트리아세톡시보로하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  36. 제31항에 있어서, LG가 할로겐, 하이드로실, 메탄설포네이트(또는 메실레이트), 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트), 벤젠설포네이트, 4-메틸벤젠설포네이트(토실레이트), 4-니트로벤젠설포네이트, 및 4-클로로벤젠설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  37. 제31항 또는 제35항에 있어서, LG가 할로겐인 방법.
  38. 제31항에 있어서, 단계 (b)가 염기의 존재 하에 수행되고, 상기 염기가 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU, N-메틸 모르폴린, 칼륨 카보네이트(K2CO3), 칼륨 바이카보네이트(KHCO3), 소듐 카보네이트(Na2CO3) 및 소듐 바이카보네이트(NaHCO3)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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