KR20180072827A - 카나비노이드 수용체 작용제로서 5,6-이치환된 피리딘-2-카복스아미드 - Google Patents

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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pat00090

상기 식에서,
R1 내지 R4는 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 카나비노이드 수용체 2(CB2)의 작용제이고, 이에 따라, 통증, 죽상경화증, 염증 등과 같은 다양한 질병의 치료에 유용하다.

Description

카나비노이드 수용체 작용제로서 5,6-이치환된 피리딘-2-카복스아미드{5,6-DISUBSTITUTED PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES AS CANNABINOID RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 카나비노이드 수용체 2의 바람직한 역 작용제인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 알킬설파닐, 사이클로알킬알콕시, 할로페닐 또는 할로겐이고;
R2는 페닐, 할로페닐, 사이클로알킬알콕시, 알콕시아제티딘일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, (할로알킬)(하이드록시)피롤리딘일, 할로-5-아자스피로[2.4]헵틸, (알킬)(할로)아제티딘일 또는 (사이클로알킬)(할로)아제티딘일이고;
R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -(CR5R6)m-(CH2)n-R7이거나,
R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아미노카보닐-다이옥소-티아졸리딘일 또는 (아미노카보닐)(할로)피롤리딘일을 형성하고;
R5 및 R6은 수소, 알킬, 사이클로알킬알킬 및 알킬설파닐알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥세탄일을 형성하고;
R7은 알콕시카보닐, 옥사졸-2-일, 5-알킬-1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 티아졸-2-일, 5-할로페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 하이드록시사이클로알킬, 할로알킬아미노카보닐 또는 할로아제티딘일카보닐이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이다.
화학식 I의 화합물은 통증, 신경병성 통증, 천식, 골다공증, 염증, 정신 질환, 정신병, 종양, 뇌염, 말라리아, 알러지, 면역 질환, 관절염, 위장관 질환 또는 류머티스성 관절염의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
카나비노이드 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체 상과에 속하는 세포 막 수용체의 부류이다. 현재 2개의 아형, 즉, 카나비노이드 수용체 1(CB1) 및 카나비노이드 수용체 2(CB2)가 공지되어 있다. CB1 수용체는 중추신경계(즉, 편도체 소뇌, 해마)에서 주로 발현되고 주변부에서는 적은 양으로 발현된다. CNR2 유전자에 의해 암호화되는 CB2는, 면역계의 세포, 예컨대 대식세포 및 T-세포 상에서(문헌[Ashton, J. C. et al., Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80]; 문헌[Miller, A. M. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308]; 문헌[Centonze, D., et al., Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42]) 및 위장관계에서(문헌[Wright, K. L. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70]) 말초적으로 대부분 발현된다. 또한, CB2 수용체는 뇌에 광범위하게 분포되어 있으며, 주로 소교세포에서 발견되고 뉴런에서는 발견되지 않는다(문헌[Cabral, G. A. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51]).
CB2 수용체 리간드에 대한 관심은 지난 10년간 점점 커졌다(현재 1년간 30 내지 40건의 특허출원). 상이한 원인으로부터의 증거는 CB2 수용체를 통한 지질 엔도카나비노이드 신호전달이 포유동물 보호성 아르마멘타리움(armamentarium)의 양상을 나타낸다는 관점을 지지한다(문헌[Pacher, P. Prog Lipid Res 2011, 50, 193]). 선택적인 CB2 수용체 작용제 또는 역 작용제/길항제(질병 및 이의 단계에 따라 변함)에 의한 이의 조절은 많은 질병에서 독특한 치료 가능성을 가지고 있다. CB2 역 작용제/길항제 치료 기회는 통증(문헌[Pasquini, S. J Med Chem 2012, 55(11): 5391]), 신경병성 통증(문헌[Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951]), 정신 질환(문헌[Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951]), 정신병(문헌[Garcia-Gutierrez, M.S. Br J Pharmacol 2012, 165(4): 951]), 골다공증 및 염증(문헌[Sophocleous, A. Calcif Tissue Int 2008, 82(Suppl. 1):Abst OC18]), 종양(문헌[Preet, A. Cancer Prev Res 2011, 4: 65]), 뇌염 및 말라리아(짐머(Zimmer, A.)의 국제특허공개 제2011/045068호), 알러지 및 염증(문헌[Ueda, Y. Life Sci 2007, 80(5): 414]), 천식(문헌[Lunn, C.A. J Pharmacol Exp Ther 2006, 316(2): 780]), 면역 질환(문헌[Fakhfouri, G. Neuropharmacology 2012, 63(4): 653]), 류머티스성 관절염(카칼라만닐(Chackalamannil, S.)의 미국특허 제7,776,889호), 관절염(문헌[Lunn, C.A. J Pharmacol Exp Ther 2006, 316(2): 780]) 및 위장관 질환(바스(Barth, F.)의 프랑스특허 제2887550호)을 비롯한 많은 병리학적 상태에 대해 증명되었다.
본 발명의 화합물은 CB2 수용체에 결합하고 CB2 수용체를 조절하고 낮은 CB1 수용체 활성을 가진다.
본원에서, 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이성질성 펜틸, 이성질성 헥실, 이성질성 헵틸 및 이성질성 옥틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸이다. 알킬의 구체적인 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 펜틸이다. 메틸, 에틸 및 이소부틸은 화학식 I의 화합물이다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리이다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. "사이클로알킬"의 구체적인 예는 사이클로프로필 및 사이클로헥실이다.
용어 "알콕시"는, 단독으로 또는 조합으로, 화학식 알킬-O-(이때, 용어 "알킬"은 상기에 주어진 의미를 가진다)의 기를 나타내고, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 tert-부톡시이다. 구체적인 "알콕시"는 메톡시 및 에톡시이다.
용어 "옥시"는, 단독으로 또는 조합으로, -O- 기를 나타낸다.
용어 "옥소"는, 단독으로 또는 조합으로, =O 기를 나타낸다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 단독으로 또는 조합으로, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 특히 불소 및 염소를 나타낸다. 용어 "할로"는 다른 기와 조합으로, 상기 기의 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 4 개의 할로겐, 즉, 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐의 치환을 나타낸다.
용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는, 단독으로 또는 조합으로, -OH 기를 나타낸다.
용어 "카보닐"은, 단독으로 또는 조합으로, -C(O)- 기를 나타낸다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합으로, 1차 아미노 기(-NH2), 2차 아미노 기(-NH-) 또는 3차 아미노 기(-N-)를 나타낸다.
용어 "아미노카보닐"은, 단독으로 또는 조합으로, -C(O)-NH2, -C(O)-NH- 또는 -C(O)-N- 기를 나타낸다.
용어 "설파닐"은, 단독으로 또는 조합으로, -S- 기를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 비바람직하지 않은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하는 형태로 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공함을 나타낸다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 추가적으로, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 등가물이 본 발명의 범주에 속한다.
출발 물질 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 불안정하거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York] 참조)가 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하여 주요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 개시된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 tert-부톡시카보닐(Boc), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카보닐(Moz)이다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체 또는 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
용어 "비대칭 탄소 원자"는 4개의 상이한 치환기를 가지는 탄소 원자를 나타낸다. 칸-잉골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 전환에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
본 발명은 구체적으로
R1이 사이클로알킬알콕시 또는 할로페닐인, 화학식 I의 화합물;
R1이 사이클로프로필메톡시 또는 클로로페닐인, 화학식 I의 화합물;
R2가 페닐, 할로페닐, 사이클로알킬알콕시 또는 알콕시아제티딘일인, 화학식 I의 화합물;
R2가 페닐, 클로로페닐, 사이클로프로필메톡시 또는 메톡시아제티딘일인, 화학식 I의 화합물;
R5 및 R6이 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물;
R5 및 R6이 수소, 메틸, 에틸 및 이소부틸로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물;
R7이 알콕시카보닐, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일 또는 아미노카보닐인, 화학식 I의 화합물; 또는
R7이 메톡시카보닐, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일 또는 아미노카보닐인, 화학식 I의 화합물
에 관한 것이다.
본 발명은 또한
메틸 2-[[5-(4-클로로페닐)-6-메틸설파닐피리딘-2-카보닐]아미노]-2-메틸프로파노에이트;
메틸 2-[[5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카보닐]아미노]-2-메틸프로파노에이트;
5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-[2-(1,3-옥사졸-2-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드;
5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[2-(1,3-옥사졸-2-일)프로판-2-일]-5-페닐피리딘-2-카복스아미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(메틸카바모일)펜탄-3-일]-5-페닐피리딘-2-카복스아미드;
6-(3-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(메틸카바모일)펜탄-3-일]피리딘-2-카복스아미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드;
6-(3-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드;
N-[(2S)-1-아미노-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-N-[2-(1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드;
N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-2-카복스아미드;
6-(3-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)-N-[2-(1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드;
N-[(2S)-1-아미노-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일]-5,6-비스(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
N-[(2S)-1-아미노-4-메틸설파닐-1-옥소부탄-2-일]-6-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
6-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(메틸카바모일)펜탄-3-일]피리딘-2-카복스아미드;
6-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)-N-[(1S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)에틸]피리딘-2-카복스아미드;
3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아미드;
에틸 2-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노]-2-에틸부타노에이트;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[1-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]-2-메틸프로판-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N-[3-(메틸카바모일)펜탄-3-일]피리딘-2-카복스아미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(1-하이드록시사이클로헥실)메틸]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(2-플루오로에틸카바모일)펜탄-3-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)펜탄-3-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(3-플루오로프로필카바모일)펜탄-3-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드;
N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-2-카복스아미드;
N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-2-카복스아미드;
(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-2-카복스아미드;
N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-5-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
(2S)-1-[5-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-5-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
(2S)-1-[6-(4-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드;
6-(4-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드;
5-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(3-플루오로프로필카바모일)펜탄-3-일]피리딘-2-카복스아미드; 및
N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(4-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 구체적으로
메틸 2-[[5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카보닐]아미노]-2-메틸프로파노에이트;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[2-(1,3-옥사졸-2-일)프로판-2-일]-5-페닐피리딘-2-카복스아미드;
6-(3-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)-N-[2-(1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드;
N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아미드;
에틸 2-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노]-2-에틸부타노에이트;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N-[3-(메틸카바모일)펜탄-3-일]피리딘-2-카복스아미드; 및
N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(4-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
달리 언급되지 않는 한, R1 내지 R7은 하기 반응식에서 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물의 합성은, 예를 들어 하기 반응식에 따라 달성될 수 있다.
반응식 1의 과정에 따라서, 화합물 AA(X = Cl, Br, I 또는 트라이플루오로메탄설포네이트; R' = H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 또는 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 다른 적합한 보호기)는 출발 물질로서 사용될 수 있다. AA는 시판 중이거나, 문헌에 기술된 바와 같이 당업자에 의해 합성될 수 있거나, 반응식 3 및 4 또는 실험 파트에 기술된 바와 같이 합성될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00002
화학식 AB의 적절히 치환된 아릴 금속 종(M은, 예컨대 트라이플루오로보레이트 [BF3]-K+, 보론산 B(OH)2 또는 보론산 피나콜 에스터 기임)(단계 a), 구체적으로 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터 기를 적절한 촉매, 구체적으로 팔라듐 촉매, 더욱 구체적으로 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착물, 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸폼아미드, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 다이메톡시에탄 중에서 커플링시킴으로써, 화합물 AC를 AA로부터 제조할 수 있다.
당업자에게 널리 공지된 방법(예컨대, 0℃와 사용된 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 테트라하이드로퓨란/에탄올 또는 다른 적합한 용매 중에서 수성 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용함)에 의한 화학식 AC의 에스터(R' ≠ H)의 비누화는 화학식 II의 산을 생성한다(단계 b).
화합물 I을 적합한 아미드 결합 형성 반응에 의해 II 및 화학식 III의 상응하는 아민으로부터 제조할 수 있다(단계 c). 이러한 반응은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, N,N'-카보닐-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)와 같은 커플링제가 사용되어 상기 전환에 영향을 줄 수 있다. 적절한 방법은, 예를 들어 HBTU 및 염기, 예를 들어 N-메틸모폴린을 실온에서 불활성 용매, 예를 들어 다이메틸폼아미드 중에서 사용하는 것이다.
다르게는, 당업자에게 널리 공지된 방법(예컨대, 0℃와 사용된 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 테트라하이드로퓨란/에탄올 또는 다른 적합한 용매 중에서 수성 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용함)에 의해 화학식 AA의 에스터(R' ≠ H)를 비누화시켜 화학식 AD의 산을 제공할 수 있다(단계 b').
화합물 AE를 AD 및 화학식 III의 상응하는 아민으로부터 적절한 아미드 결합 형성 반응에 의해 제조할 수 있다(단계 c'). 이러한 반응은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 N,N'-카보닐-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)와 같은 커플링제가 사용되어 상기 전환에 영향을 줄 수 있다. 적절한 방법은, 예를 들어 HBTU 및 염기, 예를 들어 N-메틸모폴린을 불활성 용매, 예를 들어 다이메틸폼아미드 중에서 실온에서 사용하는 것이다.
화학식 AB의 적절히 치환된 아릴 금속 종(단계 a'), 구체적으로 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 적절한 촉매, 구체적으로 팔라듐 촉매, 더욱 구체적으로 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착물 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 다이메틸폼아미드, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 다이메톡시에탄 중에서 커플링시킴으로써, 화합물 I을 AE로부터 제조할 수 있다.
아민 III은 시판 중이거나, 문헌에 기술된 바와 같이 당업자에 의해 합성될 수 있거나, 실험 파트에 기술된 바와 같이 합성될 수 있다.
출발 물질인 화학식 AA, AB 및 III의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술됨)가 당업계에 널리 공지된 방법을 적용하는 핵심 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당업계에 공지된 표준 방법을 사용하여 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다.
하나 이상의 화학식 AA 내지 AE, II 또는 III의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 I의 피콜린은 당업계에 널리 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있다. 라세미체 화합물은 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특이적인 크로마토그래피 방법에 의한 결정화 또는 안티포드(antipode)의 분리에 의해 부분입체 이성질체성 염을 경유하여 이들의 안티포드로 분리될 수 있다.
반응식 2의 과정에 따라서, 화합물 BA(R' = H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 또는 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 다른 적합한 보호기)는 출발 물질로서 사용될 수 있다. BA는 시판 중이거나, 문헌에 기술되거나, 당업자에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00003
당업자에게 공지된 조건 하에 적절한 산화제를 사용하는 산화에 의해(단계 a), 예컨대 상온에서 다이클로로메탄 중에서 3-클로로 퍼벤조산으로 처리함으로써, 화합물 BB를 BA로부터 제조할 수 있다
화합물 BB의 6-클로로 또는 6-브로모-피콜린 AA'(X = Cl, Br)로의 전환은, 예를 들어 20℃와 용매의 비등점 사이의 온도에서 용매의 부재 하에 또는 클로로폼과 같은 적합한 용매 중에서 포스포릴 트라이클로라이드 또는 트라이브로마이드로 처리함으로써, 또는 문헌에 공지된 다른 조건을 사용함으로써 달성될 수 있다(단계 b).
6-클로로- 또는 브로모-피콜린 AA'(X = Cl, Br)는 염기, 예를 들어 나트륨 하이드라이드의 존재 하에, 불활성 용매, 예를 들어 다이메틸폼아미드의 존재 또는 부재 하에, 실온으로부터 용매의 환류 온도까지의 범위의 온도, 구체적으로 실온에서 적절히 치환된 1차 또는 2차 알코올 BC와의 반응에 의해 화합물 BD로 전환될 수 있다(단계 c).
화합물 BD는 i) 반응식 1의 단계 b에 기술된 비누화(R' ≠ H인 화합물 BD의 경우)(단계 d); ii) 반응식 1의 단계 c에 기술된 아미드 결합 형성(단계 e)에 의해 화합물 I로 더욱 발전될 수 있다.
다르게는, 화합물 AA'(R' = 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 또는 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 다른 적절한 보호기)는 i) 반응식 1의 단계 b 에 기술된 바와 같이 이의 산 동종 AA'(R' = H)로 전환될 수 있고; ii) 반응식 1의 단계 c에 기술된 바와 같이 아민 III을 사용하는 처리에 의해 상응하는 아미드로 전환될 수 있고; iii) 단계 c에 기술된 바와 같이 알코올 BC와 반응하여 화합물 I에 도달 할 수 있다.
출발 물질인 화학식 BA, BC 또는 III의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술됨)가 당업계에 널리 공지된 방법을 적용하는 핵심 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당업계에 공지된 표준 방법을 사용하여 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다.
하나 이상의 화학식 BA 내지 BD, AA', II 또는 III의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 I의 피콜린은 당업계에 널리 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있다. 라세미체 화합물은 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특이적인 크로마토그래피 방법에 의한 결정화 또는 안티포드의 분리에 의해 부분입체 이성질체성 염을 경유하여 이들의 안티포드로 분리될 수 있다.
반응식 3의 과정에 따라서, 화합물 CA(R' = H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 또는 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 다른 적합한 보호기)는 출발 물질로서 사용될 수 있다. CA는 시판 중이거나(예컨대, R' = 메틸인 경우: 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터 CAN 1214353-79-3), 문헌에 기술되거나, 당업자에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00004
화학식 CB의 적절히 치환된 아릴 금속 종(M은, 예컨대 트라이플루오로보레이트 [BF3]-K+, 보론산 B(OH)2 또는 보론산 피나콜 에스터 기임)(단계 a), 예컨대 유기트라이플루오로보레이트 칼륨 염을 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II)아세테이트/부틸-1-아다만틸포스핀 및 염기, 예컨대 세슘 카보네이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 50℃와 용매의 비등점 사이에서 커플링시키거나, 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 적절한 촉매, 구체적으로 팔라듐 촉매, 더욱 구체적으로 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착물 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸폼아미드, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 또는 다이메톡시에탄 중에서 커플링시킴으로써, 화합물 AA"를 CA로부터 제조할 수 있다. 선택적으로, 화합물 CB는 또한, 예컨대 1,4-다이옥산과 같은 용매 중에서 바람직하게는 용매의 비등점에서 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐/다이메틸비스다이페닐-포스피노잔텐 및 염기, 예컨대 세슘 카보네이트를 사용하는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 CA로 커플링되는 아민일 수 있다.
화합물 AA'는 i) 반응식 2의 단계 c에 기술된 바와 같이 화합물 BC와 반응시켜 화합물 BD를 형성하고; ii) 반응식 1의 단계 b에 기술된 바와 같이 비누화시키고; iii) 반응식 1의 단계 c에 기술된 바와 같이 아미드 결합을 형성시킴으로써, 화합물 I로 더욱 발전될 수 있다.
또한, 화합물 CA는 반응식 2의 단계 c에 기술된 바와 같이 화합물 BC로 처리함으로써, 화합물 CC로 전환될 수 있다(단계 b).
화합물 BD로의 화합물 CC의 후속적인 전환은 AA"로의 CA의 전환에 대해 논의된 바와 같이 달성될 수 있다(단계 a).
화합물 BD는 i) 반응식 1의 단계 b에 기술된 바와 같이 비누화시키고; ii) 반응식 1의 단계 c에 기술된 바와 같이 아미드 결합을 형성시킴으로써, 화합물 I로 더욱 발전될 수 있다.
다르게는, 화합물 CC(R' = 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 또는 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 다른 적합한 보호기)는 i) 반응식 1의 단계 b에 기술된 바와 같이 이의 산 동종 CC(R' = H)로 전환되고; ii) 반응식 1의 단계 c에 기술된 바와 같이 아민 III으로 처리함으로써, 상응하는 아미드 CD로 전환되고; iii) 단계 a에 기술된 바와 같이 CB로 처리되어 화합물 I에 도달한다.
또한, 화합물 I은 하기 반응 시퀀스를 적용하여 합성될 수도 있다: i) 반응식 1의 단계 b에 기술된 바와 같은, 화합물 CA(R' = 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 또는 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 다른 적합한 보호기)의 이의 산 동종 CC(R' = H)로의 비누화; ii) 반응식 1의 단계 c에 기술된 바와 같은, 아민 III을 사용하는 처리에 의한 상응하는 아미드로의 전환; iii) 단계 a에 기술된 바와 같은. 화합물 CB와의 반응; 및 iv) 단계 c에 기술된 바와 같은, 화합물 BC와의 반응. 선택적으로 단계 iii) 및 단계 iv)는 상호교환될 수 있다.
출발 물질인 화학식 CA, CB 및 BC의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술됨)는 당업계에 널리 공지된 방법을 적용하는 핵심 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당업계에 공지된 표준 방법을 사용하여 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다.
하나 이상의 화학식 CA, CB 또는 BC의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 AA" 및 BD의 피콜린은 당업계에 널리 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있다. 라세미체 화합물은 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특이적인 크로마토그래피 방법에 의한 결정화 또는 안티포드의 분리에 의해 부분입체 이성질체성 염을 경유하여 이들의 안티포드로 분리될 수 있다.
반응식 4의 과정에 따라서, 화합물 DA(X = Cl, Br, I 또는 트라이플루오로메탄설포네이트; R' = H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 또는 예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 다른 적합한 보호기)는 출발 물질로서 사용될 수 있다. DA는 시판 중이거나, 문헌에 기술되거나, 당업자에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00005
화학식 CB의 적절히 치환된 아릴 금속 종(M은, 예컨대 트라이플루오로보레이트 [BF3]-K+, 보론산 B(OH)2 또는 보론산 피나콜 에스터 기임)(단계 a), 예컨대 유기트라이플루오로보레이트 칼륨 염을 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II)아세테이트/부틸-1-아다만틸포스핀 및 염기, 예컨대 세슘 카보네이트의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 50℃와 용매의 비등점 사이의 온도에서 커플링시킴으로써, 또는 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 적절한 촉매, 구체적으로 팔라듐 촉매, 더욱 구체적으로 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착물 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 다이메틸폼아미드, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 다이메톡시에탄 중에서 커플링시킴으로써, 화합물 BA를 DA로부터 제조할 수 있다. 선택적으로, 화합물 CB는 또한 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해, 예컨대 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐/다이메틸비스다이페닐-포스피노잔텐 및 염기, 예컨대 세슘 카보네이트를 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서 바람직하게는 용매의 비등점에서 사용하여, DA에 커플링된 아민일 수 있다. 추가적으로, 화합물 AA'는, 예컨대 0℃와 용매의 비등점 사이의 온도에서 설폴란과 같은 용매 중에서 티올의 나트륨 염을 사용하는 당업자에게 널리 공지된 방법을 적용하는 티올 AB(M은 H임)와의 반응을 통해 티오에터 AC로 전환될 수 있다.
화합물 BB는 반응식 2의 단계 a에 기술된 적절한 산화제를 사용하는 산화에 의해 BA로부터 제조될 수 있다(단계 b).
6-클로로- 또는 6-브로모-피콜린 AA'(X = Cl, Br)로의 화합물 BB의 전환은 반응식 2의 단계 b에 기술된 바와 같이 달성될 수 있다(단계 c).
화학식 AB의 적절히 치환된 아릴 금속 종(M은, 예컨대 트라이플루오로보레이트 [BF3]-K+, 보론산 B(OH)2 또는 보론산 피나콜 에스터 기임)(단계 d), 구체적으로 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 적절한 촉매, 구체적으로 팔라듐 촉매, 더욱 구체적으로 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착물 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 다이메틸폼아미드, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 다이메톡시에탄 중에서 커플링시킴으로써, 화합물 AC를 AA'로부터 제조할 수 있다. 화합물 AC는 i) 반응식 1의 단계 b에 기술된 비누화(단계 e); ii) 반응식 1의 단계 c에 기술된 아미드 결합 형성(단계 f)에 의해 화합물 I로 더욱 발전될 수 있다.
출발 물질인 화학식 DA, CB, AB 및 III의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술됨)는 당업계에 널리 공지된 방법을 적용하는 핵심 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당업계에 공지된 표준 방법을 사용하여 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다.
하나 이상의 화학식 DA, CB, BA, BB, AA', AB, AC, II 또는 III의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 I의 피콜린은 당업계에 널리 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있다. 라세미체 화합물은 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특이적인 크로마토그래피 방법에 의한 결정화 또는 안티포드의 분리에 의해 부분입체 이성질체성 염을 경유하여 이들의 안티포드로 분리될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 A의 화합물을 NHR3R4 아미드 결합 형성 커플링제 및 염기의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 A]
Figure pat00006
상기 식에서,
R1 내지 R4는 상기 정의된 바와 같다.
아미드 결합 형성 커플링제의 예는 N,N'-카보닐-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)이다.
적절한 염기의 예는 3차 아민 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N-메틸모폴린, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 4-(다이메틸아미노)-피리딘이다.
반응 온도는, 예를 들어 실온이다.
적절한 방법은, 예를 들어 TBTU 및 염기, 예를 들어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 불활성 용매, 예를 들어 다이메틸폼아미드 중에서 실온에서 사용하는 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 화합물 및 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제, 및 이러한 조성물 또는 약제를 제조하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물은 상온에서 적절한 pH 및 목적 순도에서 생리적으로 허용되는 담체, 즉 비독성인 담체와 혼합하여 수용체에게 생약 투여 형태로 사용되는 투여량 및 농도로 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게 약 3 내지 약 8 중 임의의 범위이다. 한 예에서, 화학식 I의 화합물은 아세테이트 완충제(pH 5) 중에서 제형화된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 살균된다. 화합물은, 예를 들어 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서, 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 본 맥락에서 고려되는 인자는 치료되는 특정 질환, 치료되는 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방식, 예컨대 경구, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 경막외 및 비강내 투여될 수 있고, 국소 치료가 필요한 경우 병소내 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 유화액, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 구성성분, 예를 들어 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 개시되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제, 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 약학 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은
치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물;
화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물;
통증, 신경병성 통증, 천식, 골다공증, 염증, 정신 질환, 정신병, 종양, 뇌염, 말라리아, 알러지, 면역 질환, 관절염, 위장관 질환 또는 류머티스성 관절염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
통증, 신경병성 통증, 천식, 골다공증, 염증, 정신 질환, 정신병, 종양, 뇌염, 말라리아, 알러지, 면역 질환, 관절염, 위장관 질환 또는 류머티스성 관절염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
통증, 신경병성 통증, 천식, 골다공증, 염증, 정신 질환, 정신병, 종양, 뇌염, 말라리아, 알러지, 면역 질환, 관절염, 위장관 질환 또는 류머티스성 관절염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물; 및
효과량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 통증, 신경병성 통증, 천식, 골다공증, 염증, 정신 질환, 정신병, 종양, 뇌염, 말라리아, 알러지, 면역 질환, 관절염, 위장관 질환 또는 류머티스성 관절염의 치료 또는 예방 방법
에 관한 것이다.
이하, 본 발명은 제한적인 특징을 갖지 않는 하기 실시예에 의해 설명될 것이다.
실시예
약어
BINAP = 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸; bp = 비등점; DIEA = N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민; DMF = 다이메틸폼아미드; DMSO = 다이메틸-설폭사이드; dppf = 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센; EI = 전자 충격; EtOAc = 에틸 아세테이트; HATU = 2-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V); HBTU = O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트; HPLC = LC = 고 성능 액체 크로마토그래피; iPrOAc = 이소프로필 아세테이트; ISP = 이온 분무, ESI(전자분무)에 상응함; MS = 질량 분석법; NMM = N-메틸 모폴린; NMR 데이터는 내부 테트라메틸실란을 기준으로 백만 당 부(d)로 보고되고, 샘플 용매(달리 언급되지 않는 한, d6-DMSO)로부터의 중수소 락 신호(lock signal)를 참고함; 커플링 상수(J)는 헤르츠(Hertz) 단위임; m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산; mp = 융점; MTBE = 2-메톡시-2-메틸프로판; Rt = 체류 시간; TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-테트라플루오로보레이트; TEMPO = 2,2,6,6-테트라-메틸피페리딘 1-옥실 라디칼; THF = 테트라하이드로퓨란; tlc = 박층 크로마토그래피.
실시예 1
메틸 2-[[5-(4-클로로페닐)-6-메틸설파닐피리딘-2-카보닐]아미노]-2-메틸프로파노에이트
Figure pat00007
a) 메틸 5-(4-클로로페닐)-1-옥시도-피리딘-1-윰-2-카복실레이트
Figure pat00008
메틸 5-(4-클로로페닐)피리딘-2-카복실레이트(CAN 86574-76-7, 4.5 g, 18.2 mmol)를 아르곤 대기 하에 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시켜 갈색 용액을 수득하였다. 3-클로로퍼옥시벤조산(4.92 g, 28.5 mmol)을 1시간에 걸쳐 5개 분획으로 교반 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 18시간 동안 교반하였다. 추가 3-클로로퍼옥시벤조산(2.35 g, 13.6 mmol)을 첨가하고, 24시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 500 mL 차가운 수성 10% Na2SO3 용액에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다(2 x 500 mL). 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(1 x 500 mL) 및 염수(1 x 400 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 30 mL의 부피까지 진공 중에 농축하였다. 헵탄(50 mL)을 교반 하에 첨가하였다. 고체가 침전되었다. 0.5시간 동안 계속 교반하고, 고체를 여과 제거하고, 30 mL 헵탄으로 세척하고, 감압 하에 건조하여 표제 화합물(3.45 g, 72%)을 회백색 고체로서 수득하였다, LC-MS(UV 피크 면적/ESI) 91%, 264.0420[MH+].
b) 6-클로로-5-(4-클로로페닐)피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pat00009
인 옥시클로라이드(7.85 g, 4.69 mL, 51 mmol)를 클로로폼(4 mL) 중 메틸 5-(4-클로로페닐)-1-옥시도-피리딘-1-윰-2-카복실레이트(실시예 1a, 1.5 g, 5.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하고, 빙랭 포화 수성 K2CO3 용액(150 mL)에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다(2 x 200 mL). 합한 유기 층을 염수로 세척하고(2 x 100 mL), MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 70 g, 0% → 100% 헵탄 중 이소프로필 아세테이트)로 정제하고, 생성된 물질을 10 mL iPrOAc/헵탄 9:1로 마쇄하였다. 고체를 여과 제거하고, 진공 중에 건조하여 표제 화합물(777 mg, 48%)을 무색 고체로서 수득하였다, LC-MS(UV 피크 면적/ESI) 91%, 282.008 [MH+].
c) 5-(4-클로로페닐)-6-메틸설파닐-피리딘-2-카복실산
Figure pat00010
나트륨 티오메톡사이드(62.1 mg, 886 μmol)를 아르곤 대기 하에 설폴란(1.5 mL) 중 6-클로로-5-(4-클로로페닐)피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 1b, 50 mg, 177 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하고, 얼음 물/이소프로필 아세테이트 1/1에 붓고, 1 N HCl로 산성화시켰다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 제거하고, 진공 중에 농축하여 조질 표제 화합물(51 mg, 정량적임)을 후속 반응 단계에서 추가 정제 없이 사용되는 황색 고체로서 수득하였다.
d) 메틸 2-[[5-(4-클로로페닐)-6-메틸설파닐피리딘-2-카보닐]아미노]-2-메틸프로파노에이트
DMF(1.5 mL) 중 5-(4-클로로페닐)-6-메틸설파닐-피리딘-2-카복실산(실시예 1c, 52 mg, 186 μmol), 메틸 2-아미노이소부티레이트(CAN 13257-67-5, 79 mg, 670 μmol), HATU(255 mg, 670 μmol) 및 DIEA(87 mg, 116 μL, 670 μmol)의 용액을 상온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 이소프로필 아세테이트에 붓고, 물, 포화 수성 Na2CO3 및 1 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 제거하고, 진공 중에 농축하여 황색 오일을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 0% → 100% 헵탄 중 이소프로필 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(64 mg, 92%)을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다, MS(ISP): 379.2 [MH+].
실시예 2
메틸 2-[[5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카보닐]아미노]-2-메틸프로파노에이트
Figure pat00011
a) 5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산
Figure pat00012
질소 대기 하에, DMF(5 mL) 중 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(CAN 1415898-37-1, 100 mg, 0.37 mmol), 4-클로로페닐보론산(CAN 1679-18-1, 57 mg, 0.40 mmol), Pd(dppf)Cl2 x CH2Cl2(14 mg, 0.02 mmol), Na2CO3(2 N, 291 mg, 3 mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 수성 층을 농축 HCl로 pH 2까지 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 20 mL), 염수로 세척하고(6 x 20 mL), Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 석유 에터/에틸 아세테이트(4/1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 조질 생성물을 정제하여 표제 화합물(0.05 g, 49%)을 황색 고체로서 수득하였다.
b) 메틸 2-[[5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카보닐]아미노]-2-메틸프로파노에이트
DMF(5 mL) 중 5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 2a, 100 mg, 0.325 mmol)의 용액에 NMM(131 mg, 1.3 mmol) 및 HBTU(247 mg, 0.65 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 2-아미노이소부티레이트(CAN 13257-67-5, 41 mg, 0.352 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 용액을 상온에서 밤새 교반하고, 물(15 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(3 x 15 mL). 합한 유기 층을 물(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 석유 에터/에틸 아세테이트(8:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.4 g, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다, LC-MS: 403.1 [MH+]. 1H NMR(300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.47 (bs, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.56 (dd, 2H, J1 = 6.6 Hz, J2 =1.8 Hz), 7.41 (dd, 2H, J1 = 6.9 Hz, J2 = 2.1 Hz), 4.30 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.80 (s, 3H), 1.72 (s, 6H), 1.40 - 1.20 (m, 1H), 0.64 - 0.60 (m, 2H), 0.42 - 0.38 (m, 2H).
실시예 3
5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)- N -[2-(1,3-옥사졸-2-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00013
실시예 2b에 기술된 과정과 유사하게, 5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 2a)을 2-옥사졸-2-일프로판-2-아민(CAN 1211519-76-4)과 축합시켜 표제 화합물(83 mg, 32%)을 무색 오일로서 수득하였다, LC-MS: 411.9 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.74 (s, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 3H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.31 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.91 (s, 6H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 0.64 - 0.59 (m, 2H), 0.42 - 0.38 (m, 2H).
실시예 4
5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)- N -[2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00014
실시예 2b에 기술된 과정과 유사하게, 5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 2a)을 2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-아민(CAN 1153831-97-0)과 축합시켜 표제 화합물(88 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다, LC-MS: 427.1 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.58 (bs, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.41 (dd, 2H, J1 = 6.6 Hz, J2 = 1.8 Hz), 4.30 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.60 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.40 - 1.20 (m, 1H), 0.64 - 0.62 (m, 2H), 0.40 - 0.37 (m, 2H).
실시예 5
6-(사이클로프로필메톡시)- N -[2-(1,3-옥사졸-2-일)프로판-2-일]-5-페닐피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00015
a) 6-(사이클로프로필메톡시)-5-페닐-피리딘-2-카복실산
Figure pat00016
실시예 2a에 기술된 과정과 유사하게, 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(CAN 1415898-37-1, 2 g, 7 mmol)을 페닐보론산(CAN 98-80-6, 1.07 g, 9 mmol)과 반응시켜 표제 화합물(1.3 g, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다, LC-MS: 270.1 [MH+].
b) 6-(사이클로프로필메톡시)-N-[2-(1,3-옥사졸-2-일)프로판-2-일]-5-페닐피리딘-2-카복스아미드
실시예 2b에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-페닐-피리딘-2-카복실산(실시예 5a)을 2-옥사졸-2-일프로판-2-아민(CAN 1211519-76-4)과 축합시켜 표제 화합물(41 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다, LC-MS: 378.2 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.75 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 3H), 7.46 - 7.34 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 4.32 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.91 (s, 6H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 0.65 - 0.59 (m, 2H), 0.43 - 0.39 (m, 2H).
실시예 6
6-(사이클로프로필메톡시)- N -[3-(메틸카바모일)펜탄-3-일]-5-페닐피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00017
실시예 2b에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-페닐-피리딘-2-카복실산(실시예 5a)을 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부탄아미드(CAN 1415898-90-6)와 축합시켜 표제 화합물(29 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다, LC-MS: 396.1 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): 8.98 (bs, 1H), 7.81 (dd, 2H, J1 = 12.0 Hz, J2 = 7.5 Hz), 7.65 (dd, 2H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 6.21 (bs, 1H), 4.38 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 2.93 (d, 3H, J = 4.5 Hz), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 1H), 0.87 (t, 6H, J = 7.5 Hz), 0.68 - 0.62 (m, 2H), 0.42 - 0.38 (m, 2H).
실시예 7
6-(3-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)- N -[3-(메틸카바모일)펜탄-3-일]피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00018
a) 5-(사이클로프로필메톡시)-1-옥시도-피리딘-1-윰-2-카복실산
Figure pat00019
30% H2O2(15 mL)를 아세트산(20 mL) 중 5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(CAN 1266787-40-9, 0.44 g, 2.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조질 표제 화합물(0.2 g, 42%)을 수득하고, 후속 반응 단계에 추가 정제 없이 사용하였다, LC-MS: 210.1 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 8.24 - 8.13 (m, 2H), 7.37 - 7.11 (m, 1H), 3.97 - 3.90, (m, 2H), 1.21 - 1.86 (m, 1H), 0.61 - 0.55 (m, 2H), 0.34 - 0.29 (m, 2H).
b) 6-브로모-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산
Figure pat00020
5-(사이클로프로필메톡시)-1-옥시도-피리딘-1-윰-2-카복실산(실시예 7a, (3.0 g, 14.3 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL) 중 POBr3(30 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 얼음 물을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고(3 x 100 mL), 유기 층을 합하였다. 용매를 제거하고, 1 N NaOH 용액을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 세척하였다(2 x 40 mL). 수성 층을 1 N HCl로 산성화시키고, 다이클로로메탄으로 추출하고(3 x 100 mL), Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조질 표제 화합물(1.0 g, 32%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 3.99 - 3.96, (m, 2H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 0.74 - 0.68 (m, 2H), 0.47 - 0.42 (m, 2H).
c) 6-(3-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산
Figure pat00021
실시예 2a에 기술된 과정과 유사하게, 6-브로모-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 7b, 0.3 g, 1.1 mmol)을 3-클로로페닐보론산(CAN 63503-60-6, 0.21 g, 1.3 mmol)과 반응시켜 표제 화합물(60 mg, 18%)을 수득하였다, LC-MS: 304.0 [MH+].
d) 6-(3-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(메틸카바모일)펜탄-3-일]피리딘-2-카복스아미드
실시예 2b에 기술된 과정과 유사하게, 6-(3-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 7d)을 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부탄아미드(1415898-90-6)와 축합시켜 표제 화합물(5 mg, 9%)을 백색 고체로서 수득하였다, LC-MS: 430.2 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 9.45 (bs, 1H), 8.21 - 8.07 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 4.05 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 2.82 (s, 3H), 2.70 - 2.50 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 2H), 0.78 (t, 6H, J = 7.5 Hz), 0.70 - 0.65 (m, 2H), 0.45 - 0.40 (m, 2H).
실시예 8
6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)- N -[2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00022
a) 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실산
Figure pat00023
질소 대기 하에, 3-메톡시아제티딘(38 mg, 0.44 mmol), BINAP(23 mg, 0.037 mmol), Pd2(dba)3(17 mg, 0.02 mmol) 및 Cs2CO3(240 mg, 0.735 mmol)을 톨루엔(4 mL) 중 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(CAN 1415898-37-1, 100 mg, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1 N HCl의 첨가에 의해 pH 2로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조하였다. 석유 에터/에틸 아세테이트(1/2)를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 정제는 표제 화합물(35 mg, 34%)을 황색 고체로서 제공하였다, LC-MS: 265.2 [MH+].
b) 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드
실시예 2b에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실산(실시예 8a)을 2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-아민(CAN 1153831-97-0)과 축합시켜 표제 화합물(47 mg, 33%)을 무색 오일로서 수득하였다, LC-MS: 402.2 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.25 (bs, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.35 - 4.15 (m, 5H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.33 (d, 3H, J = 1.2 Hz), 2.56 (s, 3H), 1.83 (s, 6H), 1.40 - 1.20 (m, 1H), 0.65 - 0.61 (m, 2H), 0.39 - 0.36 (m, 2H).
실시예 9
6-(3-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)- N -[2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00024
실시예 2b에 기술된 과정과 유사하게, 6-(3-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 7d)을 2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-아민(CAN 1153831-97-0)과 축합시켜 표제 화합물(20 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다, LC-MS: 427.2 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 8.11 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 4.04 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 2.58 (s, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.40 - 1.20 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H), 0.44 - 0.40 (m, 2H).
실시예 10
N -[(2 S )-1-아미노-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00025
실시예 2b에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실산(실시예 8a)을 (2S)-2-아미노-3-사이클로프로필-프로판아미드(CAN 156077-93-9)와 축합시켜 표제 화합물(40 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다, LC-MS: 389.1 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.05 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.50 (bs, 1H), 5.45 (bs, 1H), 4.64 (dd, 1H, J1 = 13.8 Hz, J2 = 6.6 Hz), 4.35 - 4.25 (m, 3H), 4.14 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.95 - 1.65 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 1H), 0.90 - 0.75 (m, 1H), 0.64 - 0.15 (m, 8H).
실시예 11
6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)- N -[2-(1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00026
a) 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pat00027
질소 대기 하에, 톨루엔(50 mL) 중 화합물 메틸 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실레이트(CAN 1415899-20-5, 0.51 g, 1.8 mmol), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 에탄다이오에이트(CAN 1254966-66-9, 0.29 mg, 1.8 mmol), Pd2(dba)3(33 mg, 0.035 mmol), BINAP(45 mg, 0.07 mmol) 및 Cs2CO3(1.76 mg, 5.4 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 농축 후, 잔사를 물(30 mL)과 EtOAc(30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다(2 x 20 mL). 합한 유기 상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔사를 수득하고, 석유 에터/에틸 아세테이트(1:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물(0.4 g, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다, LC-MS: 305.1 [MH+].
b) 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-2-카복실산
Figure pat00028
THF/H2O(15 mL) 중 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 11a, 0.4 g, 1.3 mmol) 및 LiOH x H2O(0.17 g, 3.9 mmol)의 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 용매의 제거 후, 물(10 mL)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3 x 15 mL). 합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표적 화합물(0.38 g, 99%)을 수득하였다, LC-MS: 291.2 [MH+].
c) 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-N-[2-(1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드
실시예 2b에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-2-카복실산(실시예 11b)을 2-티아졸-2-일프로판-2-아민(CAN 1082393-38-1)과 축합시켜 표제 화합물(20 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다, LC-MS: 415.1 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.65 (bs, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.84 (s, 4H), 4.25 - 4.15 (m, 6H), 1.93 (s, 6H), 1.40 - 1.25 (m, 1H), 0.69 - 0.63 (m, 2H), 0.42 - 0.37 (m, 2H).
실시예 12
N -[(2 S )-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00029
실시예 2b에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-2-카복실산(실시예 11b)을 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)와 축합시켜 표제 화합물(76 mg, 71%)을 연황색 고체로서 수득하였다, LC-MS: 403.2 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.72 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.46 (bs, 1H), 5.41 (bs, 1H), 4.84 (s, 4H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 6H), 1.90 - 1.60 (m, 3H), 1.31 - 1.25 (m, 1H), 0.94 (t, 6H, J = 6.6 Hz), 0.68 - 0.62 (m, 2H), 0.40 - 0.35 (m, 2H).
실시예 13
6-(3-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)- N -[2-(1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00030
실시예 2b에 기술된 과정과 유사하게, 6-(3-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 7d)을 2-티아졸-2-일프로판-2-아민(CAN 1082393-38-1)과 축합시켜 표제 화합물(20 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다, LC-MS: 428.1 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 8.16 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.06 - 8.03 (m, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 4.05 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.93 (s, 6H), 1.40 - 1.20 (m, 1H), 0.70 - 0.60 (m, 2H), 0.45 - 0.40 (m, 2H).
실시예 14
N -[(2 S )-1-아미노-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일]-5,6-비스(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00031
a) 5,6-비스(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산
Figure pat00032
나트륨 하이드라이드(2.4 g, 0.1 mol)를 30분 내에 사이클로프로필메탄올의 빙랭 용액(20 mL)에 첨가하였다. 메틸 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실레이트(CAN 1214353-79-3, 5 g, 0.02 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃까지 가열하였다. 상온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 물을 첨가하여 급랭시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물을 첨가하고, 1 N HCl을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 30 mL). 합한 유기 층을 염수로 세척하고(3 x 30mL), Na2SO4 상에서 건조하였다. 증발에 의한 용매의 제거 후, 조질 생성물을 석유 에터/에틸 아세테이트(1:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.7 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다, LC-MS: 264.2 [MH+].
b) N-[(2S)-1-아미노-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일]-5,6-비스(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드
실시예 2b에 기술된 과정과 유사하게, 5,6-비스(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 14a)을 (2S)-2-아미노-3-사이클로프로필-프로판아미드(CAN 156077-93-9)와 축합시켜 표제 화합물(20 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다, LC-MS: 374.2 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.60 - 7.25 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.11 (bs, 1H), 4.44 (dd, 1H, J1 = 13.2 Hz, J2 = 7.5 Hz), 4.24 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.89 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.40 - 1.20 (m, 2H), 0.75 - 0.50 (m, 4H), 0.50 - 0.30 (m, 5H), 1.50 - 1.25 (m, 2H).
실시예 15
N -[(2 S )-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00033
실시예 2b에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실산(실시예 8a)을 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아미드(CAN 687-51-4)와 축합시켜 표제 화합물(90 mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다, LC-MS: 391.2 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.11 (bs, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.76 (bs, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.30 - 4.00 (m, 5H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.90 - 1.60 (m, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 1H), 1.00 - 0.85 (m, 6H), 0.63 - 0.57 (m, 2H), 0.37 - 0.32 (m, 2H).
실시예 16
N -[(2 S )-1-아미노-4-메틸설파닐-1-옥소부탄-2-일]-6-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00034
a) 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-카복실산 및 6-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산
Figure pat00035
DMSO(16 mL) 중 6-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)-2-피리딘카복실산(CAN 1221171-90-9, 1.0 g, 4.14 mmol)의 용액에 분말화된 칼륨 하이드록사이드(929 mg, 16.6 mmol) 및 사이클로프로필메탄올(335 μL, 4.14 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 추가 사이클로프로필메탄올(335 μL, 4.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 1 N 나트륨 하이드록사이드 용액/얼음/물(50 mL)에 첨가하고, MTBE(100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 1 N 나트륨 하이드록사이드 용액(20 mL)으로 추출하였다. 수 상을 합하고, 2 N HCl(50 mL)로 산성화시키고, MTBE로 산성화시켰다(2 x 150 mL). 유기 상을 얼음 물/염수(1:1, 2 x 150 mL)로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사는 방치 시 고체화되는 갈색 오일로서 표제 화합물의 1:1 혼합물이었다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 51.2%, 278.0628 [MH+] 및 48.8%, 228.0425 [MH+].
b) N-[(2S)-1-아미노-4-메틸설파닐-1-옥소부탄-2-일]-6-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드
DMF(4 mL) 중 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-카복실산 및 6-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 16a, 100 mg), (2S)-2-아미노-4-(메틸티오)-부탄아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 16120-92-6, 73.3 mg, 0.397 mmol), DIEA(309 μL, 1.8 mmol) 및 TBTU(127 mg, 0.397 mmol)의 혼합물의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 0% → 100% 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(32 mg, 25%)을 연황색 고체로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 96%, 358.0988 [MH+].
실시예 17
6-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)- N -[3-(메틸카바모일)펜탄-3-일]피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00036
a) 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-카복실산 및 6-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산
Figure pat00037
DMSO(16 mL) 중 6-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)-2-피리딘카복실산(CAN 1221171-90-9, 1.0 g, 4.14 mmol)의 용액에 분말화된 칼륨 하이드록사이드(929 mg, 16.6 mmol) 및 사이클로프로필메탄올(335 μL, 4.14 mmol)을 첨가하여다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 추가 사이클로프로필메탄올(335 μL, 4.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 1 N 나트륨 하이드록사이드 용액/얼음/물(50 mL)에 첨가하고, MTBE(100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 1 N 나트륨 하이드록사이드 용액(20 mL)으로 추출하였다. 수 상을 합하고, 2 N HCl(50 mL)로 산성화시키고, MTBE로 추출하였다(2 x 150 mL). 유기 상을 얼음 물/염수(1:1, 2 x 150 mL)로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사는 방치 시 고체화되는 갈색 오일로서 표제 화합물의 1:1 혼합물이었다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 51.2%, 278.0628 [MH+] 및 48.8%, 228.0425 [MH+].
b) 6-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(메틸카바모일)펜탄-3-일]피리딘-2-카복스아미드
DMF(2 mL) 중 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-카복실산 및 6-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 17a, 50 mg), 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부탄아미드(CAN 1415898-90-6, 0.198 mmol), DIEA(154 μL, 0.9 mmol) 및 TBTU(63.7 mg, 0.198 mmol)의 혼합물의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 0% → 100% 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(18 mg, 28%)을 회백색 오일로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 98%, 354.1581 [MH+].
실시예 18
6-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)- N -[(1 S )-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)에틸]피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00038
DMF(2 mL) 중 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-카복실산 및 6-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 16a, 50 mg), (αS)-α-(사이클로프로필메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 1415898-68-8, 0.198 mmol), DIEA(154 μL, 0.9 mmol) 및 TBTU(63.7 mg, 0.198 mmol)의 혼합물의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 0% → 100% 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 29%)을 황색 오일로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 89%, 377.1377 [MH+].
실시예 19
3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아미드
Figure pat00039
a) 3-tert-부톡시카보닐-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복실산 메틸 에스터
Figure pat00040
m-CPBA(698 mg, 4.04 mmol)를 다이클로로메탄(4 mL) 중 O3-tert-부틸 O4-메틸 티아졸리딘-3,4-다이카복실레이트(CAN 63664-10-8, 0.5 g, 2.02 mmol)의 빙랭 용액에 첨가하였다. 현탁액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 m-CPBA(349 mg, 2.02 mmol)를 첨가하고, 상온에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물/포화 수성 NaHCO3 용액(50 mL)에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 추출하였다(2 x 50 mL). 합한 유기 층을 얼음 물/염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하여 황색 오일을 수득하고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(20분 내에 헵탄/AcOEt 0% → 20%)로 정제하여 표제 화합물(362 mg, 64%)을 무색 오일로서 수득하였다, MS (ESI) 180.1 [MH-Boc+].
b) 3-tert-부톡시카보닐-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복실산
Figure pat00041
THF(3.5 mL) 및 물(1.05 mL) 중 3-tert-부톡시카보닐-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 19a, 0.35 g, 1.25 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(63.1 mg, 1.5 mmol)의 용액을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/0.1 N HCl(25 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다(2 x 25 mL). 합한 추출물을 얼음/염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 감압 하에 용매를 제거하여 표제 화합물(306 mg, 92%)을 무색 포말로서 수득하였다, MS (ESI) 264.05 [M-H-].
c) tert-부틸 4-카바모일-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-3-카복실레이트
Figure pat00042
카보닐다이이미다졸(520 mg, 3.21 mmol)을 DMF(1 mL) 중 3-tert-부톡시카보닐-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복실산(실시예 19b, 304 mg, 1.15 mmol)의 빙랭 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 수 욕을 사용하여 냉각하면서, UNH3 기체를 상온에서 10분 동안 용액을 통해 발포시켰다. 상온에서 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 30 mL 얼음/물/1 N HCl에 붓고, EtOAc로 추출하였다(2 x 30 mL). 합한 추출물을 얼음/염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하여 표제 화합물(197 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS (ESI) 263.1 [M-H-].
d) 1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pat00043
다이옥산 중 수소 클로라이드의 4 M 용액(4.73 mL, 18.9 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 4-카바모일-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-3-카복실레이트(실시예 19c, 500 mg, 1.89 mmol)의 빙랭 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(388 mg, 정량적임)을 백색 고체로서 수득하였다, MS (ESI): 198.99 [M-H-].
e) 3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아미드
THF(3 mL) 중 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실산(실시예 8a, 30 mg, 108 μmol), 1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 19d, 26 mg, 129 μmol), 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트(33 mg, 119 μmol) 및 DIEA(42 mg, 55 μL, 323 μmol)의 용액을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 증발시켜 빙랭 포화 수성 NaHCO3 용액(75 mL) 및 에틸 아세테이트(75 mL)에 용해된 황색 오일을 수득하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(75 mL). 합한 추출물을 얼음 물/0.1 N HCl(75 mL) 및 얼음 물/염수(75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매의 제거 후, 황색 고체를 수득하고, EtOAc로부터 재결정화시켜 표제 화합물(15 mg, 33%)을 회백색 오일로서 수득하였다, MS (ISP): 425.5 [MH+].
실시예 20
에틸 2-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노]-2-에틸부타노에이트
Figure pat00044
다이클로로메탄(1 mL) 중 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실산(실시예 8a, 20.4 mg, 73.3 μmol), DIPEA(23.7 mg, 32.0 μL, 183 μmol) 및 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴린-4-윰 클로라이드(22.3 mg, 277 μmol)의 용액을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 2-아미노-2-에틸-부타노에이트 하이드로클로라이드(CAN 1135219-29-2, 14.3 mg, 73.3 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 다이클로로메탄(8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 M 수성 NaHCO3 용액(3 x 10 mL), 물(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 헵탄:EtOAc(4:1)를 사용하는 10 g SiO2 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피는 표제 화합물(25.6 mg, 83.2%)을 무색 오일로서 제공하였다, LC-MS (ESI): 420.7 [MH+].
실시예 21
6-(사이클로프로필메톡시)- N -[1-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]-2-메틸프로판-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00045
a) tert-부틸 4-(2-(4-플루오로벤조일)하이드라진일)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일카바메이트
Figure pat00046
4-플루오로벤조하이드라자이드(CAN 456-06-4, 2.13 g, 13.8 mmol)를 DMF(100 mL) 중 3-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(CAN 129765-95-3, 3 g, 13.8 mmol), DIPEA(5.35 g, 7.23 mL, 41.4 mmol) 및 HBTU(5.24 g, 13.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에 농축하였다. EtOAc(150 mL)를 첨가하고, 용액을 포화 수성 NaHCO3(2 x 50 mL), 1 M HCl(2 x 50 mL) 및 염수(2 x 50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 역-추출하였다(100 mL). 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조질 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 300 g, EtOAc:헵탄 1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.29 g, 26%)을 무색 오일로서 수득하였다, MS (ISP): 354.3 [MH+].
b) tert-부틸 N-[2-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]-1,1-다이메틸-에틸]카바메이트
Figure pat00047
DIPEA(1.42 g, 1.91 mL, 11.0 mmol) 및 헥사클로로에탄(1.12 g, 4.75 mmol)을 아세토니트릴(60 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(4-플루오로벤조일)하이드라진일)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일카바메이트(실시예 21a, 1.29 g, 3.65 mmol) 및 트라이페닐포스핀(1.44 g, 5.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에 농축하였다. 다이클로로메탄(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 다시 다이클로로메탄으로 역-추출하였다(100 mL). 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 0% → 100% 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.988 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS (ISP): 336.3 [MH+].
c) 1-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]-2-메틸-프로판-2-아민 하이드로클로라이드
Figure pat00048
다이옥산(30 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]-1,1-다이메틸-에틸]카바메이트(실시예 21b, 0.98 g, 2.92 mmol)의 용액에 다이옥산 중 HCl의 4 M 용액(3.65 mL, 14.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 5일 동안 교반하였다. 추가로 다이옥산 용액 중 4 M HCl(15 mL)을 첨가하고, 상온에서 3일 동안 계속 교반하였다. tBuOMe(25 mL)를 첨가하고, 침전물을 여과 제거하고, 진공 중에 건조하여 표제 화합물(620 mg, 78%)을 수득하였다, MS (ISP): 236.2 [MH-Cl+].
d) 6-(사이클로프로필메톡시)-N-[1-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]-2-메틸프로판-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
실시예 20에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실산(실시예 8a, 20.8 mg, 74.7 μmol)을 1-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]-2-메틸-프로판-2-아민 하이드로클로라이드(실시예 21c, 20.3 mg, 74.7 μmol)와 축합시켜 표제 화합물(22.8 mg, 62%)을 무색 오일로서 수득하였다, LC-MS (ESI): 496.7 [MH+].
실시예 22
N -[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00049
실시예 20에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실산(실시예 8a, 20.2 mg, 72.6 μmol)을 2-(3-아미노옥세탄-3-일)아세트아미드 하이드로클로라이드(상응하는 유리 염기의 CAN 1417638-25-5, 22.1 mg, 79.8 μmol)와 축합시켜 표제 화합물(24 mg, 85%)을 백색 분말로서 수득하였다, LC-MS (ESI): 391.1984 [MH+].
실시예 23
6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)- N -[3-(메틸카바모일)펜탄-3-일]피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00050
실시예 20에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실산(실시예 8a, 19.7 mg, 70.8 μmol)을 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부탄아미드 하이드로클로라이드(CAN 1432507-42-0, 21.5 mg, 77.9 μmol)와 축합시켜 표제 화합물(23.3 mg, 81%)을 백색 분말로서 수득하였다, LC-MS (ESI): 405.5 [MH+].
실시예 24
6-(사이클로프로필메톡시)- N -[(1-하이드록시사이클로헥실)메틸]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00051
실시예 20에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실산(실시예 8a, 21.7 mg, 78.0 μmol)을 1-(아미노메틸)사이클로헥산올 하이드로클로라이드(CAN 19968-85-5, 23.7 mg, 85.8 μmol)와 축합시켜 표제 화합물(19.8 mg, 65%)을 무색 오일로서 수득하였다, LC-MS (ESI): 390.7 [MH+].
실시예 25
6-(사이클로프로필메톡시)- N -[(1-하이드록시사이클로헥실)메틸]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00052
a) tert-부틸 N-[1-에틸-1-(2-플루오로에틸카바모일)프로필]카바메이트
Figure pat00053
실시예 20에 기술된 과정과 유사하게, 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-에틸-부탄산(CAN 139937-99-8, 100 mg, 432 μmol)을 2-플루오로에탄아민 하이드로클로라이드(CAN 460-08-2, 43.0 mg, 432 μmol)와 축합시켜 표제 화합물(71 mg, 59%)을 백색 분말로서 수득하였다, LC-MS (ESI): 277.6 [MH+].
b) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 하이드로클로라이드
Figure pat00054
다이에틸 에터 중 수소 클로라이드의 2 M 용액(1.03 mL, 2.06 mmol) 중 tert-부틸 N-[1-에틸-1-(2-플루오로에틸카바모일)프로필]카바메이트(71 mg, 257 μmol)를 상온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조질 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 하이드로클로라이드(63 mg, 정량적임)를 수득하고, 후속 반응 단계에 추가 정제 없이 사용하였다, LC-MS (ESI): 177.3 [MH+].
c) 6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(1-하이드록시사이클로헥실)메틸]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
실시예 20에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실산(실시예 8a, 20mg, 71.9 μmol)을 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 하이드로클로라이드(23.2 mg, 31.4 μL, 180 μmol)와 축합시켜 표제 화합물(21.2 mg, 54%)을 수득하였다, LC-MS (ESI): 435.3 [M-H-].
실시예 26
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)펜탄-3-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00055
a) tert-부틸 N-[1-에틸-1-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)프로필]카바메이트
Figure pat00056
실시예 20에 기술된 과정과 유사하게, 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-에틸-부탄산(CAN 139937-99-8, 150 mg, 649 μmol)을 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 617718-46-4, 72.3 mg, 649 μmol)와 축합시켜 표제 화합물(72 mg, 39%)을 수득하였다, LC-MS (ESI): 289.2 [MH+].
b) 2-아미노-2-에틸-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)부탄-1-온 하이드로클로라이드
Figure pat00057
실시예 25b에 기술된 과정과 유사하게, tert-부틸 N-[1-에틸-1-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)프로필]카바메이트(72mg, 250 μmol)를 다이에틸 에터 중 수소 클로라이드의 2 M 용액으로 처리하여 표제 화합물(56 mg, 정량적임)을 수득하고, 후속 반응 단계에 추가 정제 없이 사용하였다, LC-MS (ESI): 189.1 [유리 아민, M-H+].
c) 6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)펜탄-3-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
실시예 20에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실산(실시예 8a, 20mg, 71.9 μmol)을 2-아미노-2-에틸-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)부탄-1-온 하이드로클로라이드(16.1 mg, 71.9 μmol)와 축합시켜 표제 화합물(5.8 mg, 18%)을 수득하였다, LC-MS (ESI): 449.3 [MH+].
실시예 27
6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(3-플루오로프로필카바모일)펜탄-3-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00058
a) tert-부틸 N-[1-에틸-1-(3-플루오로프로필카바모일)프로필]카바메이트
Figure pat00059
실시예 20에 기술된 과정과 유사하게, 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-에틸-부탄산(CAN 139937-99-8, 150 mg, 649 μmol)을 3-플루오로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(CAN 64068-31-1, 73.6 mg, 649 μmol)와 축합시켜 표제 화합물(128 mg, 68%)을 백색 분말로서 수득하였다, LC-MS (ESI): 191.2 [M-Boc+2H]+.
b) 2-아미노-2-에틸-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)부탄-1-온 하이드로클로라이드
Figure pat00060
실시예 25b에 기술된 과정과 유사하게, tert-부틸 N-[1-에틸-1-(3-플루오로프로필카바모일)프로필]카바메이트(44mg, 152 μmol)를 다이에틸 에터 중 수소 클로라이드의 2 M 용액으로 처리하여 표제 화합물(43 mg, 정량적임)을 수득하고, 후속 반응 단계에 추가 정제 없이 사용하였다, LC-MS (ESI): 191.1 [MH+].
c) 6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(3-플루오로프로필카바모일)펜탄-3-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
실시예 20에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실산(실시예 8a, 20mg, 71.9 μmol)을 2-아미노-2-에틸-N-(3-플루오로프로필)부탄아미드(16.3 mg, 71.9 μmol)와 축합시켜 표제 화합물(17.4 mg, 54%)을 수득하였다, LC-MS (ESI): 451.5 [MH+].
실시예 28
(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pat00061
a) 메틸 6-(사이클로프로필메톡시)-5-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-2-카복실레이트
Figure pat00062
5 mL 배-형상 플라스크에서, 메틸 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실레이트(CAN 1415899-20-5, 100 mg, 350 μmol), 3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(CAN 1334147-81-7, 67 mg, 350 μmol) 및 세슘 카보네이트(285 mg, 874 μmol)를 톨루엔(4 mL)과 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 배출하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 팔라듐(II)아세테이트(3.92 mg, 17.5 μmol) 및 라세미-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(15.2 mg, 24.5 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 황색 오일을 수득하고 제조용 TLC(실리카 겔, 2.0 mm, 헵탄/EtOAc 1:1, 100 mL CH2Cl2/EtOAc 1:1에 의한 용리)로 정제하여 표제 화합물(65 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS (ESI): 347.2 [MH+].
b) 6-(사이클로프로필메톡시)-5-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-2-카복실산
Figure pat00063
실시예 11b에 기술된 과정과 유사하게, 메틸 6-(사이클로프로필메톡시)-5-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-2-카복실레이트(95 mg, 264 μmol)를 리튬 하이드록사이드 하이드레이트로 비누화시켜 표제 화합물(84 mg, 92%)을 회백색 오일로서 수득하였다, MS (ESI): 347.2 [MH+].
c) (2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드
THF(1,600 μL) 중 6-(사이클로프로필메톡시)-5-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-2-카복실산(15 mg, 43.3 μmol), (S)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드(CAN 426844-51-1, 8.08 mg, 43.3 μmol), 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트(13.0 mg, 47.6 μmol) 및 DIEA(16.8 mg, 22.2 μL, 130 μmol)의 혼합물을 상온에서 1일 동안 교반하고, 얼음 물에 붓고, 1 N HCl(20 mL)로 pH 2까지 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고(2 x 30 mL), 유기 층을 얼음 물/염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하여 황색 오일을 수득하고, 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(6.2 mg, 30%)을 연황색 고체로서 수득하였다, MS (ESI): 479.3 [MH+].
실시예 29
N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00064
실시예 28c에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-2-카복실산(실시예 28b, 15 mg, 43.3 μmol)을 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트 및 DIEA의 존재 하에 (S)-2-아미노-4-메틸펜탄아미드 하이드로클로라이드(CAN 687-51-4, 7.22 mg, 43.3 μmol)와 축합시켜 표제 화합물(15 mg, 76%)을 황색 오일로서 수득하였다, MS (ESI): 459.4 [MH+].
실시예 30
N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00065
a) 메틸 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-2-카복실레이트
Figure pat00066
실시예 28a에 기술된 과정과 유사하게, 메틸 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실레이트(CAN 1415899-20-5, 70 mg, 246 μmol)를 1,1-다이플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄 하이드로클로라이드(CAN 1215071-12-7, 42 mg, 246 μmol)와 반응시켜 표제 화합물(65 mg, 78%)을 황색 오일로서 수득하였다, MS (ESI): 339.3 [MH+].
b) 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-2-카복실산
Figure pat00067
실시예 11b에 기술된 과정과 유사하게, 메틸 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-2-카복실레이트(69 mg, 204 μmol)를 리튬 하이드록사이드 하이드레이트로 비누화시켜 표제 화합물(67 mg, 정량적임)을 회백색 오일로서 수득하였다, MS (ESI): 325.2 [MH+].
c) N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-2-카복스아미드
실시예 28c에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-2-카복실산(15.3 mg, 47.2 μmol)을 (S)-2-아미노-4-메틸펜탄아미드 하이드로클로라이드(CAN 687-51-4, 7.86 mg, 47.2 μmol)와 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(11 mg, 53%)을 무색 오일로서 수득하였다, MS (ESI): 437.3 [MH+].
실시예 31
(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pat00068
실시예 28c에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-2-카복실산(실시예 30b, 15.3 mg, 47.2 μmol)을 (S)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드(CAN 426844-51-1, 8.8 mg, 47.2 μmol)와 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(13 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS (ESI): 457.3 [MH+].
실시예 32
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00069
실시예 28c에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-2-카복실산(실시예 30b, 15.3 mg, 47.2 μmol)을 2-(3-아미노옥세탄-3-일)아세트아미드(CAN 1417638-25-5, 6.14 mg, 47.2 μmol)와 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(9 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS (ESI): 437.3 [MH+].
실시예 33
N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00070
a) 메틸 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로-3-메틸-아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실레이트
Figure pat00071
실시예 28a에 기술된 과정과 유사하게, 메틸 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실레이트(CAN 1415899-20-5, 59 mg, 207 μmol)를 3-플루오로-3-메틸아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 1427379-42-7, 26 mg, 207 μmol)와 반응시켜 표제 화합물(53 mg, 87%)을 황색 오일로서 수득하였다, MS (ESI): 295.3 [MH+].
b) 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로-3-메틸-아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실산
Figure pat00072
실시예 11b에 기술된 과정과 유사하게, 메틸 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로-3-메틸-아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실레이트(53.8 mg, 183 μmol)를 리튬 하이드록사이드 하이드레이트로 비누화시켜 표제 화합물(55 mg, 정량적임)을 회백색 오일로서 수득하였다, MS (ESI): 281.2 [MH+].
c) N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
실시예 28c에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로-3-메틸-아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실산(15.3 mg, 54.6 μmol)을 (S)-2-아미노-4-메틸펜탄아미드 하이드로클로라이드(CAN 687-51-4, 9.1 mg, 54.6 μmol)와 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(19 mg, 87%)을 연황색 오일로서 수득하였다, MS (ESI): 393.3 [MH+].
실시예 34
(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pat00073
실시예 28c에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로-3-메틸-아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실산(실시예 33b, 15.3 mg, 54.6 μmol)을 (S)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드(CAN 426844-51-1, 10.2 mg, 54.6 μmol)와 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(20 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS (ESI): 413.3 [MH+].
실시예 35
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00074
실시예 28c에 기술된 과정과 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로-3-메틸-아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실산(실시예 33b, 15.3 mg, 54.6 μmol)을 2-(3-아미노옥세탄-3-일)아세트아미드(CAN 1417638-25-5, 7.1 mg, 54.6 μmol)와 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(10 mg, 48%)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS (ESI): 393.3 [MH+].
실시예 36
N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-5-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00075
a) 메틸 5-(3-사이클로프로필-3-플루오로-아제티딘-1-일)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실레이트
Figure pat00076
실시예 28a에 기술된 과정과 유사하게, 메틸 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실레이트(CAN 1415899-20-5, 60 mg, 210 μmol)를 3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 936548-77-5, 31.8 mg, 210 μmol)와 반응시켜 표제 화합물(61 mg, 91%)을 황색 오일로서 수득하였다, MS (ESI): 321.3 [MH+].
b) 5-(3-사이클로프로필-3-플루오로-아제티딘-1-일)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산
Figure pat00077
실시예 11b에 기술된 과정과 유사하게, 메틸 5-(3-사이클로프로필-3-플루오로-아제티딘-1-일)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실레이트(56.7 mg, 177 μmol)를 리튬 하이드록사이드 하이드레이트로 비누화시켜 표제 화합물(60 mg, 정량적임)을 회백색 오일로서 수득하였다, MS (ESI): 307.2 [MH+].
c) N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-5-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드
실시예 28c에 기술된 과정과 유사하게, 5-(3-사이클로프로필-3-플루오로-아제티딘-1-일)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(15.1 mg, 49.3 μmol)을 (S)-2-아미노-4-메틸펜탄아미드 하이드로클로라이드(CAN 687-51-4, 8.21 mg, 49.3 μmol)와 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(15 mg, 72%)을 무색 오일로서 수득하였다, MS (ESI): 419.3 [MH+].
실시예 37
(2S)-1-[5-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pat00078
실시예 28c에 기술된 과정과 유사하게, 5-(3-사이클로프로필-3-플루오로-아제티딘-1-일)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 36b, 15.1 mg, 49.3 μmol)을 (S)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드(CAN 426844-51-1, 9.2 mg, 49.3 μmol)와 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(21 mg, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS (ESI): 439.3 [MH+].
실시예 38
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-5-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00079
실시예 28c에 기술된 과정과 유사하게, 5-(3-사이클로프로필-3-플루오로-아제티딘-1-일)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 36b, 15.1 mg, 49.3 μmol)을 2-(3-아미노옥세탄-3-일)아세트아미드(CAN 1417638-25-5, 6.42 mg, 49.3 μmol)와 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(12 mg, 56%)을 무색 오일로서 수득하였다, MS (ESI): 419.3 [MH+].
실시예 39
(2S)-1-[6-(4-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pat00080
실시예 28c에 기술된 과정과 유사하게, 6-(4-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(CAN 1364677-94-0, 26 mg, 86 μmol)을 (S)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드(CAN 426844-51-1, 16 mg, 86 μmol)와 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(15 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다, LC-MS (ESI): 436.1249.
실시예 40
6-(4-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00081
실시예 28c에 기술된 과정과 유사하게, 6-(4-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(CAN 1364677-94-0, 34 mg, 112 μmol)을 2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-아민 하이드로클로라이드(CAN 1240526-27-5, 19.9 mg, 112 μmol)와 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(46 mg, 96%)을 연한 주황색 오일로서 수득하였다, MS (ESI): 427.2 [MH+].
실시예 41
5-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(3-플루오로프로필카바모일)펜탄-3-일]피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00082
실시예 28c에 기술된 과정과 유사하게, 5-(3-사이클로프로필-3-플루오로-아제티딘-1-일)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 36b, 10 mg, 33 μmol)을 2-아미노-2-에틸-N-(3-플루오로프로필)부탄아미드 하이드로클로라이드(CAN 1613239-88-5, 8 mg, 36 μmol)와 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(5 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 479.3 [MH+].
실시예 42
N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(4-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드
Figure pat00083
실시예 28c에 기술된 과정과 유사하게, 6-(4-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(CAN 1364677-94-0, 35 mg, 115 μmol)을 (S)-2-아미노-4-메틸펜탄아미드 하이드로클로라이드(CAN 687-51-4, 19 mg, 115 μmol)와 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트 및 DIEA의 존재 하에 축합시켜 표제 화합물(30 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS (ESI): 416.2 [MH+].
실시예 43
약리학적 시험
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 수행하였다.
방사성 리간드 결합 분석
카나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 방사성 리간드로서 각각 1.5 또는 2.6 nM [3H]-CP-55,940(퍼킨엘머(PerkinElmer))과 함께 인간 CNR1 또는 CNR2 수용체를 발현하는 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제(퍼킨 엘머)의 권장량을 사용하여 측정하였다. 결합을 총 부피(0.2 mL)의 결합 완충제(CB1 수용체용: 50 mM 트리스(Tris), 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA 및 0.5 %(중량/부피) 지방산 미함유 BSA(pH 7.4); 및 CB2 수용체용: 50 mM 트리스, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EGTA 및 0.1 %(중량/부피) 지방산 미함유 BSA(pH 7.4)) 중에서 1시간 동안 30℃에서 진탕하면서 수행하였다. 0.5% 폴리에틸렌이민(유니필터(UniFilter) GF/B 필터 플레이트; 팩커드(Packard))으로 코팅된 미세여과 플레이트를 통해 신속히 여과하여 반응을 종결하였다. 포화 실험으로부터 측정된 [3H]CP55,940에 대한 Kd 값을 가지는 비선형 회귀 분석(활성 염기, 아이디 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business Solution, Limited))을 사용하여 Ki에 대한 결합 방사능을 분석하였다. 화학식 I의 화합물은 CB2 수용체에 대하여 우수한 친화도를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 0.5 nM 내지 10 μM의 상기 분석에서의 활성(Ki)을 갖는다. 화학식 I의 특정 화합물은 0.5 nM 내지 3 μM의 상기 분석에서의 활성(Ki)을 갖는다. 화학식 I의 다른 특정 화합물은 0.5 nM 내지 100 nM의 상기 분석에서의 활성(Ki)을 갖는다.
cAMP 분석
인간 CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 CHO 세포를 실험하기 17 내지 24시간 전에 1x HT 보충물 및 10% 소 태아 혈청을 가지는 DMEM(인비트로겐(Invitrogen) 번호 31331)이 함유된 평평한 투명 바닥의 흑색 96-웰 플레이트(코닝 코스타(Corning Costar) #3904) 중에 50,000 세포/웰로 시딩하고, 습식 배양기에서 5% CO2 및 37℃로 항온 처리하였다. 성장 배지를 1 mM IBMX를 함유하는 크렙스 링거(Krebs Ringer) 바이카보네이트 완충제로 교환하고 30℃에서 30분 동안 항온 처리하였다. 화합물을 최종 분석 부피(100 μL)까지 첨가하고 30℃에서 30분 동안 항온 처리하였다. cAMP-나노-TRF 검출 키트를 사용하여, 용해제(50 μL; 트리스, NaCl, 1.5% 트리톤(Triton) X100, 2.5% NP40, 10% NaN3) 및 검출 용액(50 μL; 20 μM mAb 알렉사(Alexa)700-cAMP 1:1 및 48 μM 루테늄-2-AHA-cAMP)을 첨가함으로써 분석(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 중단하고 2시간 동안 실온에서 진탕하였다. 시간 분해 에너지 전달을 여기 공급원으로서 ND:YAG 레이저가 장착된 TRF 판독기(에보텍 테크놀로지스 게엠베하(Evotec Technologies GmbH))로 측정하였다. 355 nm 여기 및 각각 730 nm(대역폭 30 nm) 또는 645 nm(대역폭 75 nm)에서 100 ns의 지연 및 100 ns의 게이트를 가지는 방출, 총 노출 시간 10초를 사용하여 플레이트를 2회 측정하였다. FRET 신호를 다음과 같이 계산하였다:
FRET = T730-알렉사730-P(T645-B645)
이때, P는 Ru730-B730/Ru645-B645이고, T730은 730 nm에서 측정된 시험 웰이고, T645는 645 nm에서 측정된 시험 웰이고, B730 및 B645는 각각 730 nm 및 645 nm에서의 완충 대조군이다. 10 μM 내지 0.13 nM cAMP의 표준 곡선 스패닝(spanning) 함수로부터 cAMP 함량을 측정하였다.
활성 염기 분석(아이디 비즈니스 솔루션 리미티드)을 사용하여 EC50 값을 측정하였다. 참조 화합물에 대한 분석으로부터 생성된 카나비노이드 작용제의 광범위한 범위에 대한 EC50 값은 과학 문헌에 기재된 값과 일치하였다.
상기 분석에서, 본 발명에 따른 화합물은 0.5 nM 내지 10 μM의 인간 CB2 EC50을 갖는다. 본 발명에 따른 특정 화합물은 0.5 nM 내지 1 μM의 인간 CB2 EC50을 갖는다. 본 발명에 따른 다른 화합물은 0.5 nM 내지 100 nM의 인간 CB2 EC50을 갖는다. 이들은 방사성 리간드 및 cAMP 분석 둘 다에서, 또는 이들 2개의 분석 중 하나에서 인간 CB1 수용체에 대해 10배 이상의 선택성을 나타낸다.
본 발명의 대표적인 화합물에 대해 수득된 결과는 하기 표에 제공된다.
Figure pat00084
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pat00085
활성 성분을 체질하고 미정질 셀룰로스와 혼합하고 혼합물을 물 중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화시켰다. 이어서, 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여 각각 120 mg 또는 350 mg의 핵을 수득하였다. 핵을 상기 언급한 필름 코팅 층의 수용액/현탁액으로 래커칠하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pat00086
구성성분을 체질하고 혼합하여 크기 2의 캡슐에 채웠다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure pat00087
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사 용액용 물(일부)의 혼합물 중에서 용해하였다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 잔량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 mL까지 조정하였다. 용액을 여과하고 적절하게 과잉 공급하여 바이알에 채우고 살균하였다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure pat00088

    상기 식에서,
    R1은 알킬설파닐, 사이클로알킬알콕시, 할로페닐 또는 할로겐이고;
    R2는 페닐, 할로페닐, 사이클로알킬알콕시, 알콕시아제티딘일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, (할로알킬)(하이드록시)피롤리딘일, 할로-5-아자스피로[2.4]헵틸, (알킬)(할로)아제티딘일 또는 (사이클로알킬)(할로)아제티딘일이고;
    R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -(CR5R6)m-(CH2)n-R7이거나,
    R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아미노카보닐-다이옥소-티아졸리딘일 또는 (아미노카보닐)(할로)피롤리딘일을 형성하고;
    R5 및 R6은 수소, 알킬, 사이클로알킬알킬 및 알킬설파닐알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
    R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥세탄일을 형성하고;
    R7은 알콕시카보닐, 옥사졸-2-일, 5-알킬-1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 티아졸-2-일, 5-할로페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일 또는 하이드록시사이클로알킬, 할로알킬아미노카보닐 또는 할로아제티딘일카보닐이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 사이클로알킬알콕시 또는 할로페닐인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 사이클로프로필메톡시 또는 클로로페닐인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 페닐, 할로페닐, 사이클로알킬알콕시 또는 알콕시아제티딘일인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 페닐, 클로로페닐, 사이클로프로필메톡시 또는 메톡시아제티딘일인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6이 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6이 수소, 메틸, 에틸 및 이소부틸로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 알콕시카보닐, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일 또는 아미노카보닐인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 메톡시카보닐, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일 또는 아미노카보닐인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    메틸 2-[[5-(4-클로로페닐)-6-메틸설파닐피리딘-2-카보닐]아미노]-2-메틸프로파노에이트;
    메틸 2-[[5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카보닐]아미노]-2-메틸프로파노에이트;
    5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-[2-(1,3-옥사졸-2-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드;
    5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[2-(1,3-옥사졸-2-일)프로판-2-일]-5-페닐피리딘-2-카복스아미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(메틸카바모일)펜탄-3-일]-5-페닐피리딘-2-카복스아미드;
    6-(3-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(메틸카바모일)펜탄-3-일]피리딘-2-카복스아미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드;
    6-(3-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드;
    N-[(2S)-1-아미노-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-N-[2-(1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드;
    N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-2-카복스아미드;
    6-(3-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)-N-[2-(1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드;
    N-[(2S)-1-아미노-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일]-5,6-비스(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[(2S)-1-아미노-4-메틸설파닐-1-옥소부탄-2-일]-6-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
    6-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(메틸카바모일)펜탄-3-일]피리딘-2-카복스아미드;
    6-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)-N-[(1S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)에틸]피리딘-2-카복스아미드;
    3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아미드;
    에틸 2-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노]-2-에틸부타노에이트;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[1-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]-2-메틸프로판-2-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N-[3-(메틸카바모일)펜탄-3-일]피리딘-2-카복스아미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[(1-하이드록시사이클로헥실)메틸]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(2-플루오로에틸카바모일)펜탄-3-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)펜탄-3-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(3-플루오로프로필카바모일)펜탄-3-일]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    (2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드;
    N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-2-카복스아미드;
    N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-2-카복스아미드;
    (2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,2-다이플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    (2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-5-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
    (2S)-1-[5-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-5-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드;
    (2S)-1-[6-(4-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아미드;
    6-(4-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드;
    5-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-[3-(3-플루오로프로필카바모일)펜탄-3-일]피리딘-2-카복스아미드; 및
    N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(4-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    메틸 2-[[5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카보닐]아미노]-2-메틸프로파노에이트;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-[2-(1,3-옥사졸-2-일)프로판-2-일]-5-페닐피리딘-2-카복스아미드;
    6-(3-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)-N-[2-(1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복스아미드;
    N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아미드;
    에틸 2-[[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]아미노]-2-에틸부타노에이트;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복스아미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N-[3-(메틸카바모일)펜탄-3-일]피리딘-2-카복스아미드; 및
    N-[(2S)-1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일]-6-(4-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복스아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  12. 하기 화학식 A의 화합물을 NHR3R4 아미드 결합 형성 커플링제 및 염기의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 A
    Figure pat00089

    상기 식에서,
    R1 내지 R4는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    제12항에 따른 제조 방법에 따라 제조된 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  16. 통증, 신경병성 통증, 천식, 골다공증, 염증, 정신 질환, 정신병, 종양, 뇌염, 말라리아, 알러지, 면역 질환, 관절염, 위장관 질환 또는 류머티스성 관절염의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 통증, 신경병성 통증, 천식, 골다공증, 염증, 정신 질환, 정신병, 종양, 뇌염, 말라리아, 알러지, 면역 질환, 관절염, 위장관 질환 또는 류머티스성 관절염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    통증, 신경병성 통증, 천식, 골다공증, 염증, 정신 질환, 정신병, 종양, 뇌염, 말라리아, 알러지, 면역 질환, 관절염, 위장관 질환 또는 류머티스성 관절염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 통증, 신경병성 통증, 천식, 골다공증, 염증, 정신 질환, 정신병, 종양, 뇌염, 말라리아, 알러지, 면역 질환, 관절염, 위장관 질환 또는 류머티스성 관절염의 치료 또는 예방 방법.
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