TW201625538A - 新穎吡啶衍生物 - Google Patents

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TW201625538A TW104111028A TW104111028A TW201625538A TW 201625538 A TW201625538 A TW 201625538A TW 104111028 A TW104111028 A TW 104111028A TW 104111028 A TW104111028 A TW 104111028A TW 201625538 A TW201625538 A TW 201625538A
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carboxamide
methyl
amino
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盧卡 哥比
烏伊 葛雷瑟
馬修斯 奈特高文
史黛芬 羅維爾
艾文思 馬克 羅傑斯
羅傑 史萊維克
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瑞士蘇黎世聯邦理工學院
赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本發明係關於式(I)化合物 □其中R1至R4如說明書及申請專利範圍中所定義。該式(I)化合物可用作藥劑。

Description

新穎吡啶衍生物
本發明係關於適用於對哺乳動物進行治療及/或預防之有機化合物，且尤其係關於作為類大麻酚受體2之較佳反向促效劑之化合物。
本發明尤其係關於式(I)化合物
其中R1為烷基磺醯基、環烷基烷氧基、鹵苯基或鹵素；R2為苯基、鹵苯基、環烷基烷氧基、烷氧基氮雜環丁烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、(鹵烷基)(羥基)吡咯啶基、鹵基-5-氮雜螺[2.4]庚基、(烷基)(鹵基)氮雜環丁烷基或(環烷基)(鹵基)氮雜環丁烷基；R3及R4中之一者為氫且另一者為-(CR5R6)m-(CH2)n-R7；或R3及R4連同其所連接之氮原子一起形成胺基羰基-二側氧基-噻唑啶基或(胺基羰基)(鹵基)吡咯啶基；R5及R6獨立地選自氫、烷基、環烷基烷基及烷基硫基烷基；或R5及R6連同其所連接之碳原子一起形成氧雜環丁烷基；R7為烷氧羰基、噁唑-2-基、5-烷基-1,2,4-噁二唑-3-基、胺基羰基、烷基胺基羰基、噻唑-2-基、5-鹵苯基-1,3,4-噁二唑-2-基或羥基環烷基、鹵烷基胺基羰基或鹵氮雜環丁烷基羰基； m為0或1；n為0或1；或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
式(I)化合物尤其適用於治療或預防疼痛、神經痛、哮喘、骨質疏鬆、發炎、精神疾病、精神病、腫瘤、腦炎、瘧疾、過敏、免疫病症、關節炎、腸胃病、精神異常、類風濕性關節炎、精神病及過敏。
類大麻酚受體為一類屬於G蛋白質偶合受體超家族之細胞膜受體。目前存在兩種已知亞型，稱為類大麻酚受體1(CB1)及類大麻酚受體2(CB2)。CB1受體主要表現於中樞神經(亦即小腦扁桃體、海馬體)系統中且較少量地表現於周邊中。CB2，其由CNR2基因編碼，主要周邊表現於免疫系統細胞(諸如巨噬細胞及T-細胞)上(Ashton,J.C.等人Curr Neuropharmacol 2007,5(2),73-80；Miller,A.M.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),299-308；Centonze,D.等人Curr Pharm Des 2008,14(23),2370-42)及胃腸系統中(Wright,K.L.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),263-70)。CB2受體亦廣泛分佈於腦中，其中發現主要在微神經膠質細胞上而非神經元上(Cabral,G.A.等人Br J Pharmacol 2008,153(2)：240-51)。
在過去十年間對CB2受體配位體之關注已穩定增加(通常30至40個專利申請案/年)。來自不同來源之證據支持以下觀點：經由CB2受體之脂質內源性類大麻酚信號傳導表示哺乳動物保護設備之態樣(Pacher,P.Prog Lipid Res 2011,50,193)。在大量疾病中藉由選擇性CB2受體促效劑或反相促效劑/拮抗劑(視疾病及其階段而定)調節會保持獨特治療潛力。對於CB2反相促效劑/拮抗劑，已表明可治療許多病理性病狀，包括疼痛(Pasquini,S.J Med Chem 2012,55(11)：5391)、神經痛(Garcia-Gutierrez,M.S.Br J Pharmacol 2012,165(4)：951)、精神異常(Garcia-Gutierrez,M.S.Br J Pharmacol 2012,165(4)：951)、精神 病(Garcia-Gutierrez,M.S.Br J Pharmacol 2012,165(4)：951)、骨質疏鬆及發炎(Sophocleous,A.Calcif Tissue Int 2008,82(增刊1)：Abst OC18)、精神疾病及精神病(Garcia-Gutierrez,M.S.Br J Pharmacol 2012,165(4)：951)、腫瘤(Preet,A.Cancer Prev Res 2011,4：65)、腦炎及瘧疾(Zimmer,A.WO 2011045068)、過敏及發炎(Ueda,Y.Life Sci 2007,80(5)：414)、腦炎及瘧疾(Zimmer,WO 2011045068)、哮喘(Lunn,C.A.J Pharmacol Exp Ther 2006,316(2)：780)、免疫病症(Fakhfouri,G.Neuropharmacology 2012,63(4)：653)、類風濕性關節炎(Chackalamannil,S.US 7776889)、關節炎(Lunn,C.A.J Pharmacol Exp Ther 2006,316(2)：780)及腸胃病症(Barth,F.FR 2887550)。
本發明化合物結合且調節CB2受體，且具有較低CB1受體活性。
在本說明書中，單獨或組合形式之術語「烷基」表示具有1至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，尤其具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，且更尤其具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。直鏈及分支鏈C1-C8烷基之實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異構戊基、異構己基、異構庚基及異構辛基，尤其甲基、乙基、丙基、丁基及戊基。烷基之特定實例為甲基、乙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基及戊基。甲基、乙基及異丁基為式(I)化合物中烷基之特定實例。
單獨或組合形式之術語「環烷基」表示具有3至8個碳原子之環烷基環，且尤其具有3至6個碳原子之環烷基環。環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基、環庚基及環辛基。「環烷基」之特定實例環丙基及環己基。
單獨或組合形式之術語「烷氧基」表示式烷基-O-之基團(其中術語「烷基」具有先前給出之意義)，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。特 定「烷氧基」為甲氧基及乙氧基。
單獨或組合形式之術語「氧基」表示-O-基團。
單獨或組合形式之術語「側氧基」表示=O基團。
單獨或組合形式之術語「鹵素」或「鹵基」表示氟、氯、溴或碘，且尤其氟、氯或溴，更尤其氟及氯。術語「鹵基」與另一基團組合表示用至少一個鹵素取代該基團，尤其經1至5個鹵素，尤其1至4個鹵素，亦即1個、2個、3個或4個鹵素取代。
單獨或組合形式之術語「羥基(hydroxyl/hydroxy)」表示-OH基團。
單獨或組合形式之術語「羰基」表示-C(O)-基團。
單獨或組合形式之術語「胺基」表示一級胺基(-NH2)、二級胺基(-NH-)或三級胺基(-N-)。
單獨或組合形式之術語「胺基羰基」表示-C(O)-NH2、-C(O)-NH-或-C(O)-N-基團。
單獨或組合形式之術語「硫基」表示-S-基團。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸(其合乎生物學上或其他方面需要)之生物有效性及特性之鹽。該等鹽係與以下而形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，尤其鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乙二酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸。另外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中而製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇 胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、多元胺樹脂。式(I)化合物亦可以兩性離子之形式存在。式(I)化合物之尤其較佳醫藥學上可接受之鹽為以下之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及甲烷磺酸。
「醫藥學上可接受之酯」意謂通式(I)之化合物可為在官能基處進行衍生以提供能夠在活體內轉化回母體化合物之衍生物。此類化合物之實例包括生理學上可接受且代謝上不穩定之酯衍生物，諸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯及特戊醯氧基甲酯。另外，類似於代謝上不穩定之酯，能夠在活體內產生通式(I)之母體化合物的通式(I)化合物之任何生理學上可接受之等效物皆處於本發明之範疇內。
若起始材料或式(I)化合物中之一者含有一或多個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或反應的官能基，則在應用此項技術中熟知之方法之關鍵步驟之前可引入適當保護基(如在例如T.W.Greene及P.G.M.Wutts之「Protective Groups in Organic Chemistry」，第3版，1999,Wiley,New York中所述)。可使用文獻中所述之標準方法在合成之後期移除此類保護基。保護基之實例為第三丁氧羰基(Boc)、9-茀甲基胺基甲酸酯基(Fmoc)、2-三甲基矽烷基乙基胺基甲酸酯基(Teoc)、苯甲氧羰基(Cbz)及對甲氧基苯甲氧羰基(Moz)。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純對映異構體、對映異構體之混合物(諸如外消旋體)、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。
術語「不對稱碳原子」意謂具有四個不同取代基之碳原子。根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」組態。
本發明尤其係關於：式(I)化合物，其中R1為環烷基烷氧基或鹵苯基；式(I)化合物，其中R1為環丙基甲氧基或氯苯基； 式(I)化合物，其中R2為苯基、鹵苯基、環烷基烷氧基或烷氧基氮雜環丁烷基；式(I)化合物，其中R2為苯基、氯苯基、環丙基甲氧基或甲氧基氮雜環丁烷基；式(I)化合物，其中R5及R6獨立地選自氫及烷基；式(I)化合物，R5及R6獨立地選自氫、甲基、乙基及異丁基；式(I)化合物，其中R7為烷氧羰基、噁唑-2-基、噻唑-2-基或胺基羰基；及式(I)化合物，其中R7為甲氧羰基、噁唑-2-基、噻唑-2-基或胺基羰基。
本發明進一步係關於選自以下之式(I)化合物：2-[[5-(4-氯苯基)-6-甲硫基吡啶-2-羰基]胺基]-2-甲基丙酸甲酯；2-[[5-(4-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-甲基丙酸甲酯；5-(4-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)-N-[2-(1,3-噁唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；5-(4-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；6-(環丙基甲氧基)-N-[2-(1,3-噁唑-2-基)丙-2-基]-5-苯基吡啶-2-甲醯胺；6-(環丙基甲氧基)-N-[3-(甲基胺甲醯基)戊-3-基]-5-苯基吡啶-2-甲醯胺；6-(3-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)-N-[3-(甲基胺甲醯基)戊-3-基]吡啶-2-甲醯胺；6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺； 6-(3-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；6-(環丙基甲氧基)-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-N-[2-(1,3-噻唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-甲醯胺；6-(3-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)-N-[2-(1,3-噻唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基]-5,6-雙(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-4-甲硫基-1-側氧基丁-2-基]-6-氯-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；6-氯-5-(環丙基甲氧基)-N-[3-(甲基胺甲醯基)戊-3-基]吡啶-2-甲醯胺；6-氯-5-(環丙基甲氧基)-N-[(1S)-2-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]吡啶-2-甲醯胺；3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；2-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-乙基丁酸乙酯；6-(環丙基甲氧基)-N-[1-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲基丙-2-基]-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺； N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-N-[3-(甲基胺甲醯基)戊-3-基]吡啶-2-甲醯胺；6-(環丙基甲氧基)-N-[(1-羥基環己基)甲基]-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；6-(環丙基甲氧基)-N-[3-(2-氟乙基胺甲醯基)戊-3-基]-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；6-(環丙基甲氧基)-N-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)戊-3-基]-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；6-(環丙基甲氧基)-N-[3-(3-氟丙基胺甲醯基)戊-3-基]-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)吡啶-2-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺； N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-5-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；(2S)-1-[5-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基]-5-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；(2S)-1-[6-(4-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；6-(4-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；5-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丙基甲氧基)-N-[3-(3-氟丙基胺甲醯基)戊-3-基]吡啶-2-甲醯胺；及N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(4-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺。
本發明進一步尤其係關於選自以下之式(I)化合物：2-[[5-(4-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-甲基丙酸甲酯；6-(環丙基甲氧基)-N-[2-(1,3-噁唑-2-基)丙-2-基]-5-苯基吡啶-2-甲醯胺；6-(3-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)-N-[2-(1,3-噻唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]- 1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；2-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-乙基丁酸乙酯；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-N-[3-(甲基胺甲醯基)戊-3-基]吡啶-2-甲醯胺；及N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(4-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺。
除非另外指明，否則在以下流程中R1至R7具有如上所定義之含義。
具有通式結構I之化合物的合成可例如根據以下流程完成。
遵循流程1之程序，化合物AA(X=Cl、Br、I或三氟甲烷磺酸酯基；R'=H、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述之另一適合保護基)可用作起始物質。AA可自市面上購得，已在文獻中描述，可由熟習此項技術者合成，可如流程3及6中所述或如實驗部分所述合成。
化合物AC可由AA藉由偶合式AB之經適當取代之芳基金屬物質(M為例如三氟硼酸鹽[BF3]-K+、酸B(OH)2或酸頻哪醇酯基)(步驟a)，尤其在適合催化劑，尤其鈀催化劑，且更尤其乙酸鈀(II)/三苯基膦混合物或氯化鈀(II)-dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)錯合物及鹼(諸如三乙胺、碳酸鈉或磷酸鉀)存在下，在諸如二甲基甲醯胺、甲苯、四氫呋喃、乙腈及二甲氧基乙烷之惰性溶劑中偶合芳基酸或芳基酸酯基來製備。
藉由熟習此項技術者熟知之方法皂化通式AC之酯(R'≠H)(在四氫呋喃/乙醇或另一適合溶劑中，在0℃與所用溶劑之回流溫度之間的溫度下，使用例如LiOH、NaOH或KOH水溶液)產生通式II之酸(步驟b)。
化合物I可由II及對應之式III之胺藉由適合之醯胺鍵形成反應來製備(步驟c)。此等反應在此項技術中已知。舉例而言，可採用偶合試劑，如N,N'-羰基-二咪唑(CDI)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1-[雙(二甲胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化物六氟磷酸鹽 (HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基四氟硼酸鹽(TBTU)及O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基--六氟-磷酸鹽(HBTU)作用於此類轉化。便利方法為例如在室溫下，在惰性溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中使用HBTU及鹼(例如N-甲基嗎啉)。
或者，通式AA之酯(R'≠H)可藉由熟習此項技術者熟知之方法皂化(在四氫呋喃/乙醇或另一適合溶劑中，在0℃與所用溶劑之回流溫度之間的溫度下，使用例如LiOH、NaOH或KOH水溶液)得到通式AD之酸(步驟b')。
化合物AE可由AD及對應之式III之胺藉由適合醯胺鍵形成反應來製備(步驟c')。此等反應在此項技術中已知。舉例而言，可採用偶合試劑，如N,N'-羰基-二咪唑(CDI)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1-[雙(二甲胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基四氟硼酸鹽(TBTU)及O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基--六氟-磷酸鹽(HBTU)作用於此類轉化。便利方法為例如在室溫下，在惰性溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中使用HBTU及鹼(例如N-甲基嗎啉)。
化合物I可由AE藉由偶合式AB之經適當取代之芳基金屬物質(步驟a')，尤其在適合之催化劑，尤其鈀催化劑，且更尤其乙酸鈀(II)/三苯基膦混合物或氯化鈀(II)-dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)錯合物及鹼(諸如三乙胺、碳酸鈉或磷酸鉀)存在下，在諸如二甲基甲醯胺、甲苯、四氫呋喃、乙腈及二甲氧基乙烷之惰性溶劑中偶合芳基酸或芳基酸酯來製備。
胺III可自市面上購得，已在文獻中描述，可由熟習此項技術者 合成或如實驗部分所述合成。
若，起始物質、式AA、AB或III之化合物中之一者含有一或多個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能基，則可在應用此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前引入適當保護基(P)(例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。可使用此項技術中已知之標準方法在合成後期移除此類保護基。
若一或多種式AA至AE、II或III之化合物含有對掌性中心，則可獲得呈非對映異構體或對映異構體之混合物之式I之甲基吡啶，其可藉由此項技術中熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可例如藉由結晶經由非對映異構鹽或藉由利用特定層析法使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑分離對映體來分離成其對映體。
遵循流程2之程序，化合物BA(R'=H、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述之另一適合之保護基)可用作起始物質。BA可自市面上購得，已在文獻中描述或可由熟習此項技術者合成。
化合物BB可由BA藉由在熟習此項技術者已知之條件下用適合之氧化試劑氧化(步驟a)，例如藉由在環境溫度下在二氯甲烷中用3-氯過苯甲酸處理來製備。
化合物BB轉化成6-氯-甲吡啶或6-溴-甲吡啶AA'(X=Cl、Br)可例如在無額外溶劑之情況下或在諸如氯仿之適合溶劑中，在20℃與溶劑沸點之間的溫度下或藉由使用文獻中已知之其他條件藉由用磷醯三氯或磷醯三溴處理來實現(步驟b)。
6-氯-甲吡啶或6-溴-甲吡啶AA'(X=Cl、Br)可藉由在鹼(例如氫化鈉)存在下，在有或無惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺)之情況下，在室溫至溶劑回流溫度範圍內之溫度下，尤其在室溫下與經適當取代之一級或二級醇BC反應轉化成化合物BD(步驟c)。
化合物BD可藉由以下進一步加工成化合物I：i)如流程1步驟b中所述之皂化(對於R'≠H之化合物BD)；ii)如流程1步驟c中所述之醯胺鍵形成(步驟e)。
或者，化合物AA'(R'=甲基、乙基、異丙基、第三丁基或例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述之另一適合保護基)可：i)如流程1步驟b中所述轉化成其酸同類物AA'(R'=H)；ii)如流程1步驟c中所述藉由用胺III處理轉化成對應醯胺；及iii)如步驟c中所述與醇BC反應獲得化合物I。
若起始物質、式BA、BC或III之化合物中之一者含有一或多個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能基，則可在應用此項技術中熟知之方法的關鍵步驟前引入適當保護基(P)(如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。可使用此項技術中已知之標準方法在合成後期移除此類保護基。
若一或多種式BA至BD、AA'、II或III之化合物含有對掌性中心，則可獲得呈非對映異構體或對映異構體之混合物之式I之甲基吡啶，其可藉由此項技術中熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可例如藉由結晶經由非對映異構鹽或藉由利用特定層析法使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑分離對映體來分離成其對映體。
遵循流程3之程序，化合物CA(R'=H、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述之另一適合保護基)可用作起始物質。CA可自市面上購得(例如對於R'=甲基：5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯，CAN 1214353-79-3)，已在文獻中描述或可由熟習此項技術者合成。
化合物AA"可由CA藉由偶合式CB之經適當取代之芳基金屬物質(M為例如三氟硼酸鹽[BF3]-K+、酸B(OH)2或酸頻哪醇酯基)(步驟a)，例如在諸如乙酸鈀(II)/丁基-1-金剛烷基膦之鈀催化劑及諸如碳酸銫之鹼存在下，在諸如甲苯之惰性溶劑中，在50℃與溶劑沸騰溫度之間的溫度下偶合有機三氟硼酸鉀鹽，或在適合催化劑，尤其鈀催化劑，且更尤其乙酸鈀(II)/三苯基膦混合物或氯化鈀(II)-dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)錯合物及諸如三乙胺、碳酸鈉或磷酸鉀之鹼存在下，在諸如二甲基甲醯胺、甲苯、四氫呋喃、乙腈或二甲氧基乙烷之惰性溶劑中偶合芳基酸或芳基酸酯來製備。化合物CB視情況亦可為胺，其藉由熟習此項技術者熟知之方法例如使用諸如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀/二甲基雙二苯基-膦基二苯并哌喃之鈀催化劑及諸如碳 酸銫之鹼，在諸如1,4-二噁烷之溶劑中，較佳在溶劑之沸點下與CA偶合。
化合物AA'可藉由以下進一步加工成化合物I：i)如流程2步驟c中所述與化合物BC反應以形成化合物BD；ii)如流程1步驟b中所述之皂化；及iii)如流程1步驟c中所述之醯胺鍵形成。
此外，化合物CA可藉由如流程2步驟c中所述用化合物BC處理轉化成化合物CC(步驟b)。
化合物CC隨後轉化成化合物BD可如CA轉化成AA"所論述來實現(步驟a)。
化合物BD可藉由以下進一步加工成化合物I：i)如流程1步驟b中所述之皂化；ii)如流程1步驟c中所述之醯胺鍵形成。
或者，化合物CC(R'=甲基、乙基、異丙基、第三丁基或例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述之另一適合之保護基)可：i)如流程1步驟b中所述轉化成其酸同類物CC(R'=H)；ii)如流程1步驟c中所述藉由用胺III處理轉化成對應醯胺CD；及iii)如步驟a中所述與CB反應獲得化合物I。
此外，化合物I亦可應用以下反應次序來合成：i)如流程1步驟b中所述將化合物CA(R'=甲基、乙基、異丙基、第三丁基或例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版另一適合之保護基)皂化成其酸同類物CC(R'=H)；ii)如流程1步驟c中所述藉由用胺III處理轉化成對應醯胺；iii)如步驟a中所述與化合物CB反應；及iv)如步驟c中所述與化合物BC反應。步驟iii)及步驟iv)視情況可互換。
若起始物質、式CA、CB或BC之化合物中之一者含有一或多個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能基，則 可在應用此項技術中熟知之方法的關鍵步驟前引入適當保護基(P)(如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。可使用此項技術中已知之標準方法在合成後期移除此類保護基。
若一或多種式CA、CB或BC之化合物含有對掌性中心，則可以非對映異構體或對映異構體之混合物形式獲得式AA"及BD之甲基吡啶，其可藉由此項技術中熟知方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可例如藉由結晶經由非對映異構鹽或藉由利用特定層析法使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑分離對映體來分離成其對映體。
遵循流程4之程序，化合物DA(X=Cl、Br、I或三氟甲烷磺酸酯基；R'=H、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述之另一適合保護基)可用作起始物質。DA可自市面上購得，已在文獻中描述或可由熟習此項技術者合成。
化合物BA可由DA藉由偶合式CB之經適當取代之芳基金屬物質(M為例如三氟硼酸鹽[BF3]-K+、酸B(OH)2或酸頻哪醇酯基)(步驟 a)，例如在諸如乙酸鈀(II)/丁基-1-金剛烷基膦之鈀催化劑及諸如碳酸銫之鹼存在下，在諸如甲苯之惰性溶劑中，在50℃與溶劑沸騰溫度之間的溫度下偶合有機三氟硼酸鉀鹽，或在適合催化劑，尤其鈀催化劑，且更尤其乙酸鈀(II)/三苯基膦混合物或氯化鈀(II)-dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)錯合物及諸如三乙胺、碳酸鈉或磷酸鉀之鹼存在下，在諸如二甲基甲醯胺、甲苯、四氫呋喃、乙腈或二甲氧基乙烷之惰性溶劑中偶合芳基酸或芳基酸酯來製備。化合物CB視情況亦可為胺，其藉由熟習此項技術者熟知之方法例如使用諸如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀/二甲基雙二苯基-膦基二苯并哌喃之鈀催化劑及諸如碳酸銫之鹼，在諸如1,4-二噁烷之溶劑中，較佳在溶劑之沸點下與DA偶合。另外，化合物AA'可應用熟習此項技術者熟知之方法，例如使用硫醇之鈉鹽，在諸如環丁碸之溶劑中，在0℃與溶劑沸點之間的溫度下經由與噻吩AB(M為H)反應轉化成硫醚AC。
化合物BB可由BA藉由如流程2步驟a中所述用適合之氧化試劑氧化來製備(步驟b)。
化合物BB轉化成6-氯-甲吡啶或6-溴-甲吡啶AA'(X=Cl、Br)可如流程2步驟b中所述實現(步驟c)。
化合物AC可由AA'藉由偶合式AB之經適當取代之芳基金屬物質(M為例如三氟硼酸鹽[BF3]-K+、酸B(OH)2或酸頻哪醇酯基)(步驟d)，尤其在適合之催化劑，尤其鈀催化劑，且更尤其乙酸鈀(II)/三苯基膦混合物或氯化鈀(II)-dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)錯合物及諸如三乙胺、碳酸鈉或磷酸鉀之鹼存在下，在諸如二甲基甲醯胺、甲苯、四氫呋喃、乙腈及二甲氧基乙烷之惰性溶劑中偶合芳基酸或芳基酸酯來製備。化合物AC可藉由以下進一步加工成化合物I：i)如流程1步驟b中所述之皂化(步驟e)；ii)如流程1步驟c中所述之醯胺鍵形成(步驟f)。
若起始物質、式DA、CB、AB或III之化合物中之一者含有一或多個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能基，則在應用此項技術中熟知方法之關鍵步驟前可引入適當保護基(P)(如在例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。可使用此項技術中已知之標準方法在合成後期移除此類保護基。
若一或多種式DA、CB、BA、BB、AA'、AB、AC、II或III之化合物含有對掌性中心，則可獲得呈非對映異構體或對映異構體之混合物之式I之甲基吡啶，其可藉由此項技術中熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可例如藉由結晶經由非對映異構鹽或藉由利用特定層析法使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑分離對映體來分離成其對映體。
本發明亦係關於一種製備式(I)化合物之方法，其包含使式(A)化合物
在NHR3R4、醯胺鍵形成偶合劑及鹼存在下進行反應，其中R1至R4如上所定義。
醯胺鍵形成偶合劑之實例為N,N'-羰基-二咪唑(CDI)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1-[雙(二甲胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基四氟硼酸鹽(TBTU)及O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基--六氟-磷酸鹽(HBTU)。
適合之鹼的實例為三級胺鹼，如三乙胺、N-甲基嗎啉、N,N-二異 丙基乙胺或4-(二甲基胺基)-吡啶。
反應溫度為例如室溫。
便利方法為在室溫下在諸如二甲基甲醯胺之惰性溶劑中使用例如TBTU及例如N-乙基-N-異丙基丙-2-胺之鹼。
本發明之另一實施例提供一種含有本發明化合物及治療惰性之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或藥劑以及一種使用本發明化合物製備此類組合物及藥劑之方法。在一個實例中，式(I)化合物可藉由在環境溫度下，在適當pH值下且在所需純度下與生理學上可接受之載劑(亦即在蓋倫投藥形式(galenical administration form)中所採用之劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)混合來調配。調配物之pH值主要取決於特定用途及化合物之濃度，但較佳為約3至約8範圍內之任何數值。在一個實例中，式(I)化合物係在乙酸鹽緩衝劑中，於pH 5下調配。在另一實施例中，式(I)化合物為無菌的。化合物可例如以固體或非晶形組合物形式、凍乾調配物形式或水溶液形式儲存。
組合物係以與良好醫學實務一致之方式調配、給予及投與。在此情形下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症起因、藥劑傳遞部位、投與方法、投與時程及醫學從業者已知的其他因素。
本發明化合物可藉由任何適合方式投與，包括經口、表面(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內，且若局部治療需要，則病灶內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。
本發明化合物可以任何方便的投與形式投與，例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳劑、貼片等。此類組合物可含有醫藥製劑中習知之組分，例如稀釋劑、載劑、pH值改質劑、甜味劑、膨化劑及其他活性劑。
典型調配物藉由混合本發明化合物與載劑或賦形劑來製備。適合之載劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且詳細描述於例如Ansel,Howard C.等人，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及其他使得藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)精緻呈現或幫助製造醫藥產品(亦即藥物)之已知的添加劑。
因此本發明亦係關於：一種式(I)化合物，其係用作治療活性物質；一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物及治療惰性之載劑；一種式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防疼痛、神經痛、哮喘、骨質疏鬆、發炎、精神疾病、精神病、腫瘤、腦炎、瘧疾、過敏、免疫病症、關節炎、腸胃病症、精神異常、類風濕性關節炎、精神病或過敏；一種式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防疼痛、神經痛、哮喘、骨質疏鬆、發炎、精神疾病、精神病、腫瘤、腦炎、瘧疾、過敏、免疫病症、關節炎、腸胃病症、精神異常、類風濕性關節炎、精神病或過敏之藥劑；一種式(I)化合物，其係用於治療或預防疼痛、神經痛、哮喘、骨質疏鬆、發炎、精神疾病、精神病、腫瘤、腦炎、瘧疾、過敏、免疫病症、關節炎、腸胃病症、精神異常、類風濕性關節炎、精神病或 過敏；及一種治療或預防疼痛、神經痛、哮喘、骨質疏鬆、發炎、精神疾病、精神病、腫瘤、腦炎、瘧疾、過敏、免疫病症、關節炎、腸胃病症、精神異常、類風濕性關節炎、精神病或過敏之方法，該方法包含向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物。
現用以下不具有限制性質之實例說明本發明。
實例 縮寫
BINAP=2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘；bp=沸點；DIEA=N-乙基-N-異丙基丙-2-胺；DMF=二甲基甲醯胺；DMSO=二甲基-亞碸；dppf=1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；EI=電子衝擊；EtOAc=乙酸乙酯；HATU=2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異六氟磷酸鹽(V)；HBTU=O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基--六氟-磷酸鹽；HPLC=LC=高效液相層析；iPrOAc=乙酸異丙酯；ISP=離子噴霧，對應於ESI(電噴霧)；MS=質譜分析；NMM=N-甲基嗎啉；NMR資料以相對於內部四甲基矽烷之百萬分率(δ)報導，且參考來自樣品溶劑之氣鎖信號(除非另行說明，否則為d6-DMSO)；偶合常數(J)以赫茲計；m-CPBA=間氯過氧苯甲酸；mp=熔點；MTBE=2-甲氧基-2-甲基丙烷；Rt=滯留時間；TBTU=O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基--四氟硼酸鹽；TEMPO=2,2,6,6-四-甲基哌啶1-烴氧基；THF=四氫呋喃；tlc=薄層層析法。
實例1 2-[[5-(4-氯苯基)-6-甲硫基吡啶-2-羰基]胺基]-2-甲基丙酸甲酯
a)5-(4-氯苯基)-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲酸甲酯
在氬氣氛圍下將5-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酸甲酯(CAN 86574-76-7，4.5g，18.2mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)中得到棕色溶液。在攪拌下經1小時分五份添加3-氯過氧苯甲酸(4.92g，28.5mmol)。在氬氣下攪拌反應混合物18小時。再添加3-氯過氧苯甲酸(2.35g，13.6mmol)且持續攪拌24小時。將反應混合物傾入500mL冷10%Na2SO3水溶液中且用CH2Cl2(2×500mL)萃取。用飽和NaHCO3水溶液(1×500mL)及鹽水(1×400mL)洗滌有機層。合併有機層，經Na2SO4乾燥且真空濃縮至體積為30mL。在攪拌下添加庚烷(50mL)。沈澱出固體。持續攪拌0.5小時，濾出固體，用30mL庚烷洗滌且減壓乾燥，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(3.45g，72%)，LC-MS(UV峰面積/ESI)91%，264.0420[MH+]。
b)6-氯-5-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酸甲酯
將氧氯化磷(7.85g，4.69mL，51mmol)添加至5-(4-氯苯基)-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲酸甲酯(實例1a，1.5g，5.69mmol)於氯仿(4mL)中之溶液中。在80℃下攪拌反應混合物18小時，傾入冰冷飽和K2CO3水溶液(150mL)中且用CH2Cl2(2×200mL)萃取。用鹽水(2×100mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，70g，含0%至100%乙酸異丙酯之庚烷)純化粗物質且用10mL iPrOAc/庚烷(9：1)濕磨所得物質。濾出固體且真空乾燥，獲得呈無色固體狀之標題化合物(777mg，48%)，LC-MS(UV峰面積/ESI)91%， 282.008[MH+]。
c)5-(4-氯苯基)-6-甲硫基-吡啶-2-甲酸
在氬氣氛圍下將硫代甲醇鈉(62.1mg，886μmol)添加至6-氯-5-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酸甲酯(實例1b，50mg，177μmol)於環丁碸(1.5mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌混合物24小時，傾於冰水/乙酸異丙酯1/1上且用1N HCl酸化。有機層經Na2SO4乾燥，濾出且真空濃縮，獲得呈黃色固體狀之粗標題化合物(51mg，定量)，其未經進一步純化即用於下一反應中。
d)2-[[5-(4-氯苯基)-6-甲硫基吡啶-2-羰基]胺基]-2-甲基丙酸甲酯
在環境溫度下攪拌5-(4-氯苯基)-6-甲硫基-吡啶-2-甲酸(實例1c，52mg，186μmol)、2-胺基異丁酸甲酯(CAN 13257-67-5，79mg，670μmol)、HATU(255mg，670μmol)及DIEA(87mg，116μL，670μmol)於DMF(1.5mL)中之溶液3天。將混合物傾入乙酸異丙酯中且用水、飽和Na2CO3水溶液及1N HCl洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，濾出且真空濃縮，獲得黃色油狀物，其藉由急驟層析(矽膠，50g，含0%至100%乙酸異丙酯之庚烷)純化得到呈無色蠟質固體狀之標題化合物(64mg，92%)，MS(ISP)：379.2[MH+]。
實例2 2-[[5-(4-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-甲基丙酸甲酯
a)5-(4-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸
在氮氣氛圍下，在100℃下使5-溴-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415898-37-1，100mg，0.37mmol)、4-氯苯基酸(CAN 1679-18-1，57mg，0.40mmol)、Pd(dppf)Cl2xCH2Cl2(14mg，0.02mmol)、Na2CO3(2N,291mg,3mmol)於DMF(5mL)中之溶液反應隔夜。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯(20mL)萃取。藉由濃HCl將水層調節至pH 2，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用鹽水(6×20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析使用石油醚/乙酸乙酯=4/1純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.05g，49%)。
b)2-[[5-(4-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-甲基丙酸甲酯
在環境溫度下向於5-(4-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(實例2a，100mg，0.325mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加NMM(131mg，1.3mmol)及HBTU(247mg，0.65mmol)。在環境溫度下攪拌混合物1小時。向混合物中添加2-胺基異丁酸甲酯(CAN 13257-67-5，41mg，0.352mmol)。在環境溫度下攪拌溶液隔夜，用水(15mL)稀釋，用EtOAc(3×15mL)萃取。用水(2×10mL)及鹽水(10mL)洗滌合併之有機層且蒸發至乾燥。藉由矽膠層析用石油醚/乙酸乙酯=8：1溶離來純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.4g，30%)，LC-MS：403.1[MH+]。1H NMR(300MHz,CDCl 3 )：δ 8.47(bs,1H),7.81(d,1H,J=7.5Hz),7.74(d,1H,J=7.5Hz),7.56(dd,2H,J1=6.6Hz,J2=1.8Hz),7.41(dd,2H,J1=6.9Hz,J2=2.1Hz),4.30(d,2H,J=5.1Hz),3.80(s,3H),1.72(s,6H),1.40-1.20(m,1H),0.64-0.60(m,2H),0.42-0.38(m,2H)。
實例3 5-(4-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)-N-[2-(1,3-噁唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺
與實例2b中所述之程序類似，使5-(4-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(實例2a)與2-噁唑-2-基丙-2-胺(CAN 1211519-76-4)縮合，獲得呈無色油狀之標題化合物(83mg，32%)，LC-MS：411.9[MH+]。1H NMR(300MHz,CDCl 3 )：δ 8.74(s,1H),7.80-7.71(m,2H),7.57-7.53(m,3H),7.42-7.39(m,2H),7.10(s,1H),4.31(d,2H,J=6.9Hz),1.91(s,6H),1.35-1.25(m,1H),0.64-0.59(m,2H),0.42-0.38(m,2H)。
實例4 5-(4-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺
與實例2b中所述之程序類似，使5-(4-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(實例2a)與2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-胺(CAN 1153831-97-0)縮合，獲得呈白色固體狀之標題化合物(88mg，48%)，LC-MS：427.1[MH+]。1H NMR(300MHz,CDCl 3 )：δ 8.58(bs,1H),7.80(d,1H,J=7.5Hz),7.73(d,1H,J=7.5Hz),7.56(d,2H,J=8.4Hz),7.41(dd,2H,J1=6.6Hz,J2=1.8Hz),4.30(d,2H,J=7.2Hz),2.60(s,3H),1.89(s,6H),1.40-1.20(m,1H),0.64-0.62(m,2H),0.40-0.37(m,2H)。
實例5 6-(環丙基甲氧基)-N-[2-(1,3-噁唑-2-基)丙-2-基]-5-苯基吡啶-2-甲醯胺
a)6-(環丙基甲氧基)-5-苯基-吡啶-2-甲酸
與實例2a中所述之程序類似，使5-溴-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415898-37-1，2g，7mmol)與苯基硼酸(CAN 98-80-6，1.07g，9mmol)反應得到呈白色固體狀之標題化合物(1.3g，66%)，LC-MS：270.1[MH+]。
b)6-(環丙基甲氧基)-N-[2-(1,3-噁唑-2-基)丙-2-基]-5-苯基吡啶-2-甲醯胺
與實例2b中所述之程序類似，使6-(環丙基甲氧基)-5-苯基-吡啶-2-甲酸(實例5a)與2-噁唑-2-基丙-2-胺(CAN 1211519-76-4)縮合獲得呈白色固體狀之標題化合物(41mg，29%)，LC-MS：378.2[MH+]。1H NMR(300MHz,CDCl 3 )：δ 8.75(s,1H),7.81-7.74(m,2H),7.64-7.61(m,3H),7.46-7.34(m,4H),7.11(s,1H),4.32(d,2H,J=6.9Hz),1.91(s,6H),1.43-1.37(m,1H),0.65-0.59(m,2H),0.43-0.39(m,2H)。
實例6 6-(環丙基甲氧基)-N-[3-(甲基胺甲醯基)戊-3-基]-5-苯基吡啶-2-甲醯胺
與實例2b中所述之程序類似，使6-(環丙基甲氧基)-5-苯基-吡啶-2-甲酸(實例5a)與2-胺基-2-乙基-N-甲基-丁醯胺(CAN 1415898-90-6)縮合，獲得呈白色固體狀之標題化合物(29mg，20%)，LC-MS：396.1 [MH+]。1H NMR(300MHz,CDCl 3 )：8.98(bs,1H),7.81(dd,2H,J1=12.0Hz,J2=7.5Hz),7.65(dd,2H,J1=8.4Hz,J2=1.2Hz),7.49-7.37(m,3H),6.21(bs,1H),4.38(d,2H,J=6.9Hz),2.93(d,3H,J=4.5Hz),2.67-2.57(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.40-1.25(m,1H),0.87(t,6H,J=7.5Hz),0.68-0.62(m,2H),0.42-0.38(m,2H)。
實例7 6-(3-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)-N-[3-(甲基胺甲醯基)戊-3-基]吡啶-2-甲醯胺
a)5-(環丙基甲氧基)-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲酸
將30%H2O2(15mL)添加至5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(CAN 1266787-40-9，0.44g，2.28mmol)於乙酸(20mL)中之溶液中。在60℃下攪拌混合物隔夜。減壓移除溶劑得到粗標題化合物(0.2g，42%)，其未經進一步純化即用於下一反應步驟中，LC-MS：210.1[MH+]。1H NMR(300MHz,CD 3 OD)：δ 8.24-8.13(m,2H),7.37-7.11(m,1H),3.97-3.90,(m,2H),1.21-1.86(m,1H),0.61-0.55(m,2H),0.34-0.29(m,2H)。
b)6-溴-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸
將5-(環丙基甲氧基)-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲酸(實例7a，(3.0 g，14.3mmol)添加至POBr3(30g)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中。在40℃下攪拌混合物隔夜。添加冰水，用二氯甲烷(3×100mL)萃取混合物且合併有機層。移除溶劑，添加1N NaOH溶液且用二氯甲烷(2×40mL)洗滌混合物。用1N HCl酸化水層，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗標題化合物(1.0g，32%)。1H NMR(300MHz,CDCl 3 )：δ 8.07-8.04(m,1H),7.15-7.13(m,1H),3.99-3.96,(m,2H),1.37-1.32(m,1H),0.74-0.68(m,2H),0.47-0.42(m,2H)。
c)6-(3-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸
與實例2a中所述之程序類似，使6-溴-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(實例7b，0.3g，1.1mmol)與3-氯苯基酸(CAN 63503-60-6，0.21g，1.3mmol)反應得到標題化合物(60mg，18%)，LC-MS：304.0[MH+]。
d)6-(3-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)-N-[3-(甲基胺甲醯基)戊-3-基]吡啶-2-甲醯胺
與實例2b中所述之程序類似，使6-(3-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(實例7d)與2-胺基-2-乙基-N-甲基-丁醯胺(CAN 1415898-90-6)縮合，獲得呈白色固體狀之標題化合物(5mg，9%)，LC-MS：430.2[MH+]。1H NMR(300MHz,CD 3 OD)：δ 9.45(bs,1H),8.21-8.07(m,2H),8.01(d,1H,J=8.7Hz),7.60(d,1H,J=8.7Hz),7.51-7.41(m,2H),4.05(d,2H,J=6.9Hz),2.82(s,3H),2.70-2.50(m,2H),1.90-1.75(m,2H),1.40-1.20(m,2H),0.78(t,6H,J=7.5Hz),0.70-0.65(m,2H),0.45-0.40(m,2H)。
實例8 6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺
a)6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸
在氮氣氛圍下，將3-甲氧基氮雜環丁烷(38mg，0.44mmol)、BINAP(23mg，0.037mmol)、Pd2(dba)3(17mg，0.02mmol)及Cs2CO3(240mg，0.735mmol)添加至5-溴-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415898-37-1，100mg，0.37mmol)於甲苯(4mL)中之溶液中。在110℃下攪拌反應混合物隔夜，接著減壓濃縮。將殘餘物溶解於水中且用乙酸乙酯(30mL)萃取。藉由添加1N HCl將水層調節至pH 2。藉由過濾收集所得沈澱且真空乾燥。使用石油醚/乙酸乙酯=1/2矽膠層析純化得到呈黃色固體狀之標題化合物(35mg，34%)，LC-MS：265.2[MH+]。
b)6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺
與實例2b中所述之程序類似，使6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸(實例8a)與2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-胺(CAN 1153831-97-0)縮合，獲得呈無色油狀之標題化合物(47mg，33%)，LC-MS：402.2[MH+]。1H NMR(300MHz,CDCl 3 )：δ 8.25(bs,1H),7.59(d,1H,J=8.1Hz),6.55(d,1H,J=7.8Hz),4.35-4.15(m,5H),3.90-3.80(m,2H),3.33(d,3H,J=1.2Hz),2.56(s,3H),1.83 (s,6H),1.40-1.20(m,1H),0.65-0.61(m,2H),0.39-0.36(m,2H)。
實例9 6-(3-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺
與實例2b中所述之程序類似，使6-(3-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(實例7a)與2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-胺(CAN 1153831-97-0)縮合，獲得呈白色固體狀之標題化合物(20mg，29%)，LC-MS：427.2[MH+]。1H NMR(300MHz,CD 3 OD)：δ 8.11(d,1H,J=1.8Hz),8.02-7.95(m,2H),7.58(d,1H,J=8.7Hz),7.50-7.40(m,2H),4.04(d,2H,J=6.9Hz),2.58(s,3H),1.82(s,6H),1.40-1.20(m,2H),0.68-0.64(m,2H),0.44-0.40(m,2H)。
實例10 N-[(2S)-1-胺基-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺
與實例2b中所述之程序類似，使6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸(實例8a)與(2S)-2-胺基-3-環丙基-丙醯胺(CAN 156077-93-9)縮合，獲得呈白色固體狀之標題化合物(40mg，36%)，LC-MS：389.1[MH+]。1H NMR(300MHz,CDCl 3 )：δ 8.05(d,1H,J=7.8Hz),7.66(d,1H,J=7.5Hz),6.57(d,1H,J=7.8Hz),6.50(bs,1H),5.45(bs,1H),4.64(dd,1H,J1=13.8Hz,J2=6.6Hz),4.35-4.25(m,3H),4.14(d,2H,J=7.2Hz),3.95-3.85(m,2H),3.34(s,3H), 1.95-1.65(m,2H),1.35-1.20(m,1H),0.90-0.75(m,1H),0.64-0.15(m,8H)。
實例11 6-(環丙基甲氧基)-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-N-[2-(1,3-噻唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺
a)6-(環丙基甲氧基)-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-甲酸甲酯
在氮氣氛圍下，在110℃下攪拌化合物5-溴-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(CAN 1415899-20-5，0.51g，1.8mmol)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸酯(CAN 1254966-66-9，0.29mg，1.8mmol)、Pd2(dba)3(33mg，0.035mmol)、BINAP(45mg，0.07mmol)及Cs2CO3(1.76mg，5.4mmol)於甲苯(50mL)中之混合物隔夜。在濃縮之後，使殘餘物分配於水(30mL)與EtOAc(30mL)之間。用EtOAc(2×20mL)萃取水相。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由管柱層析用石油醚-乙酸乙酯(1：1)溶離來純化，得到呈黃色固體狀之目標化合物(0.4g，73%)，LC-MS：305.1[MH+]。
b)6-(環丙基甲氧基)-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-甲酸
在環境溫度下攪拌6-(環丙基甲氧基)-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚- 6-基)吡啶-2-甲酸甲酯(實例11a，0.4g，1.3mmol)及LiOHxH2O(0.17g，3.9mmol)於THF/H2O(15mL)中之混合物3小時。在移除有機溶劑之後，將水(10mL)添加至殘餘物中且用EtOAc(3×15mL)萃取混合物。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到目標化合物(0.38g，99%)，LC-MS：291.2[MH+]。
c)6-(環丙基甲氧基)-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-N-[2-(1,3-噻唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺
與實例2b中所述之程序類似，使6-(環丙基甲氧基)-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-甲酸(實例11b)與2-噻唑-2-基丙-2-胺(CAN 1082393-38-1)縮合，獲得呈白色固體狀之標題化合物(20mg，15%)，LC-MS：415.1[MH+]。1H NMR(300MHz,CDCl 3 )：δ 8.65(bs,1H),7.68(d,1H,J=3.0Hz),7.63(d,1H,J=7.8Hz),7.25(s,1H),6.56(d,1H,J=7.8Hz),4.84(s,4H),4.25-4.15(m,6H),1.93(s,6H),1.40-1.25(m,1H),0.69-0.63(m,2H),0.42-0.37(m,2H)。
實例12 N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-甲醯胺
與實例2b中所述之程序類似，使6-(環丙基甲氧基)-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-甲酸(實例11b)與(2S)-2-胺基-4-甲基-戊醯胺(CAN 687-51-4)縮合，獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物(76mg，71%)，LC-MS：403.2[MH+]。1H NMR(300MHz,CDCl 3 )：δ 7.72(d,1H,J=8.1Hz),7.64(d,1H,J=7.8Hz),6.56(d,1H,J=7.8Hz),6.46(bs,1H),5.41(bs,1H),4.84(s,4H),4.62-4.55(m,1H),4.21-4.05(m, 6H),1.90-1.60(m,3H),1.31-1.25(m,1H),0.94(t,6H,J=6.6Hz),0.68-0.62(m,2H),0.40-0.35(m,2H)。
實例13 6-(3-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)-N-[2-(1,3-噻唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺
與實例2b中所述之程序類似，使6-(3-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(實例7d)與2-噻唑-2-基丙-2-胺(CAN 1082393-38-1)縮合，獲得呈白色固體狀之標題化合物(20mg，28%)，LC-MS：428.1[MH+]。1H NMR(300MHz,CD 3 OD)：δ 8.16(d,1H,J=1.8Hz),8.06-8.03(m,1H),7.98(d,1H,J=8.4Hz),7.72(d,1H,J=3.3Hz),7.60(d,1H,J=8.7Hz),7.51-7.44(m,3H),4.05(d,2H,J=6.9Hz),1.93(s,6H),1.40-1.20(m,1H),0.70-0.60(m,2H),0.45-0.40(m,2H)。
實例14 N-[(2S)-1-胺基-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基]-5,6-雙(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)5,6-雙(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸
在30分鐘內將氫化鈉(2.4g，0.1mol)添加至環丙基甲醇冰冷溶液 (20mL)中。添加5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(CAN 1214353-79-3，5g，0.02mol)。將反應混合物加熱至100℃維持2小時。在冷卻至環境溫度之後，藉由添加水淬滅反應混合物。減壓移除溶劑，添加水且使用1N HCl使pH值達到3。藉由過濾收集所得沈澱，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取溶液。用鹽水(3×30mL)洗滌合併之有機層且經Na2SO4乾燥。在藉由蒸發移除溶劑之後，藉由矽膠層析用石油醚/乙酸乙酯=1：1溶離來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.7g，86%)，LC-MS：264.2[MH+]。
b)N-[(2S)-1-胺基-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基]-5,6-雙(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺
與實例2b中所述之程序類似，使5,6-雙(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(實例14a)與(2S)-2-胺基-3-環丙基-丙醯胺(CAN 156077-93-9)縮合，獲得呈白色固體狀之標題化合物(20mg，28%)，LC-MS：374.2[MH+]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.21(d,1H,J=7.8Hz),7.60-7.25(m,2H),7.34(d,1H,J=8.1Hz),7.11(bs,1H),4.44(dd,1H,J1=13.2Hz,J2=7.5Hz),4.24(d,2H,J=7.2Hz),3.89(d,2H,J=6.9Hz),1.80-1.65(m,1H),1.60-1.45(m,1H),1.40-1.20(m,2H),0.75-0.50(m,4H),0.50-0.30(m,5H),1.50-1.25(m,2H)。
實例15 N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺
與實例2b中所述之程序類似，使6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸(實例8a)與(2S)-2-胺基-4-甲基-戊醯胺 (CAN 687-51-4)縮合，獲得呈白色固體狀之標題化合物(90mg，81%)，LC-MS：391.2[MH+]。1H NMR(300MHz,CDCl 3 )：δ 7.75(d,1H,J=8.4Hz),7.60(d,1H,J=7.8Hz),7.11(bs,1H),8.21(d,1H,J=7.8Hz),6.76(bs,1H),4.66-4.59(m,1H),4.30-4.00(m,5H),3.90-3.80(m,2H),3.32(s,3H),1.90-1.60(m,3H),1.35-1.20(m,1H),1.00-0.85(m,6H),0.63-0.57(m,2H),0.37-0.32(m,2H)。
實例16 N-[(2S)-1-胺基-4-甲硫基-1-側氧基丁-2-基]-6-氯-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)6-(環丙基甲氧基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酸及6-氯-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸
向6-氯-5-(三氟甲氧基)-2-吡啶甲酸(CAN 1221171-90-9，1.0g，4.14mmol)於DMSO(16mL)中之溶液中添加粉末氫氧化鉀(929mg，16.6mmol)及環丙基甲醇(335μL，4.14mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，再添加環丙基甲醇(335μL，4.14mmol)且在50℃下攪拌混合物4小時。冷卻後，將混合物添加至1N氫氧化鈉溶液/冰/水(50mL)中且用MTBE(100mL)洗滌。用1N氫氧化鈉溶液(20mL)萃取有機相。合併水相，用2N HCl(50mL)酸化且用MTBE(2×150mL)萃取。用冰水/鹽水(1：1，2×150mL)洗滌有機相，合併，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物為呈棕色油狀之標題化合物之1：1混合物，其在靜置時固化；LC-MS(UV峰面積/ESI)51.2%，278.0628[MH+]及48.8%， 228.0425[MH+]。
b)N-[(2S)-1-胺基-4-甲硫基-1-側氧基丁-2-基]-6-氯-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺
在室溫下攪拌6-(環丙基甲氧基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酸及6-氯-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸之混合物(實例16 a，100mg)、(2S)-2-胺基-4-(甲硫基)-丁醯胺鹽酸鹽(1：1)(CAN 16120-92-6，73.3mg，0.397mmol)、DIEA(309μL，1.8mmol)及TBTU(127mg，0.397mmol)於DMF(4mL)中之溶液20小時。真空濃縮粗反應混合物且藉由急驟層析(矽膠，含0%至100%乙酸乙酯之庚烷)純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(32mg，25%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)96%，358.0988[MH+]。
實例17 6-氯-5-(環丙基甲氧基)-N-[3-(甲基胺甲醯基)戊-3-基]吡啶-2-甲醯胺
a)6-(環丙基甲氧基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酸及6-氯-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸
向6-氯-5-(三氟甲氧基)-2-吡啶甲酸(CAN 1221171-90-9，1.0g，4.14mmol)於DMSO(16mL)中之溶液中添加粉末氫氧化鉀(929mg，16.6mmol)及環丙基甲醇(335μL，4.14mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，再添加環丙基甲醇(335μL，4.14mmol)且在50℃下攪拌混合物4小時。冷卻後，將混合物添加至1N氫氧化鈉溶液/冰/水(50mL)中且用MTBE(100mL)洗滌。用1N氫氧化鈉溶液(20mL)萃取有機相。合併水相，用2N HCl(50mL)酸化且用MTBE(2×150mL)萃取。用冰水 /鹽水(1：1，2×150mL)洗滌有機相，合併，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物為呈棕色油狀之標題化合物之1：1混合物，其在靜置時固化；LC-MS(UV峰面積/ESI)51.2%，278.0628[MH+]及48.8%，228.0425[MH+]。
b)6-氯-5-(環丙基甲氧基)-N-[3-(甲基胺甲醯基)戊-3-基]吡啶-2-甲醯胺
在室溫下攪拌6-(環丙基甲氧基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酸及6-氯-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸之混合物(實例17a，50mg)、2-胺基-2-乙基-N-甲基-丁醯胺(CAN 1415898-90-6，0.198mmol)、DIEA(154μL，0.9mmol)及TBTU(63.7mg，0.198mmol)於DMF(2mL)中之溶液20小時。真空濃縮粗反應混合物且藉由急驟層析(矽膠，含0%至100%乙酸乙酯之庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(18mg，28%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)98%，354.1581[MH+]。
實例18 6-氯-5-(環丙基甲氧基)-N-[(1S)-2-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]吡啶-2-甲醯胺
在室溫下攪拌6-(環丙基甲氧基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酸及6-氯-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸之混合物(實例16a，50mg)、(αS)-α-(環丙基甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲胺(CAN 1415898-68-8，0.198mmol)、DIEA(154μL，0.9mmol)及TBTU(63.7mg，0.198mmol)於DME(4mL)中之溶液20小時。真空濃縮粗反應混合物且藉由急驟層析(矽膠，含0%至100%乙酸乙酯之庚烷)純化得到呈黃色油狀之標題化合物(20mg，29%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)89%，377.1377[MH+]。
實例19 3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺
a)3-第三丁氧羰基-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲酸甲酯
將m-CPBA(698mg，4.04mmol)添加至噻唑啶-3,4-二甲酸O3-第三丁酯O4-甲酯(CAN 63664-10-8，0.5g，2.02mmol)於二氯甲烷(4mL)中之冰冷溶液中。在環境溫度下攪拌懸浮液2小時。再添加m-CPBA(349mg，2.02mmol)且在環境溫度下持續攪拌隔夜。將反應混合物傾於冰水/飽和NaHCO3水溶液(50mL)上。分離各層且用二氯甲烷(2×50mL)萃取水層。用冰水/鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物，其藉由矽膠管柱層析(庚烷/AcOEt 120分鐘內0至20%)來純化，獲得呈無色油狀之標題化合物(362mg，64%)，MS(ESI)180.1[MH-Boc+]。
b)3-第三丁氧羰基-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲酸
在環境溫度下攪拌3-第三丁氧羰基-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲酸甲酯(實例19a，0.35g，1.25mmol)及氫氧化鋰水合物(63.1mg，1.5mmol)於THF(3.5mL)及水(1.05mL)中之溶液20小時。將反應混合物傾於冰/0.1N HCl(25mL)上且用EtOAc(2×25mL)萃取)。用冰/鹽水(25mL)洗滌合併之萃取物，經Na2SO4乾燥且過濾。減壓移除溶劑得 到呈無色泡沫狀之標題化合物(306mg，92%)，MS(ESI)264.05[M-H-]。
c)4-胺甲醯基-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-3-甲酸第三丁酯
將羰基二咪唑(520mg，3.21mmol)添加至3-第三丁氧羰基-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲酸(實例19b，304mg，1.15mmol)於DMF(1mL)中之冰冷懸浮液中。在環境溫度下攪拌混合物2小時。使用水浴冷卻後，在環境溫度下鼓泡NH3氣體穿過溶液維持10分鐘。在環境溫度下持續攪拌隔夜。將混合物傾入30mL冰/水/1N HCl中且用EtOAc(2×30mL)萃取。用冰/鹽水(20mL)洗滌合併之萃取物，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(197mg，65%)，MS(ESI)263.1[M-H-]。
d)1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺鹽酸鹽
將4M氯化氫之二噁烷溶液(4.73mL，18.9mmol)添加4-胺甲醯基-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-3-甲酸第三丁酯(實例19c，500mg，1.89mmol)於二氯甲烷(10mL)中之冰冷溶液至中。在環境溫度下攪拌混合物4天。減壓移除溶劑得到呈白色固體狀之標題化合物(388mg，定量)，MS(ESI)：198.99[M-H-]。
e)3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺
在環境溫度下攪拌6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸(實例8a，30mg，108μmol)、1,1-二側氧基-1,3-噻唑 啶-4-甲醯胺鹽酸鹽(實例19d，26mg，129μmol)、四氟硼酸2-溴-1-乙基吡錠(33mg，119μmol)及DIEA(42mg，55μL，323μmol)於THF(3mL)中之溶液24小時。蒸發得到黃色油狀物，將其溶解於冰冷飽和NaHCO3水溶液(75mL)及乙酸乙酯(75mL)中。分離各層且用EtOAc(75mL)萃取水層。用冰水/0.1N HCl(75mL)及冰水/鹽水(75mL)洗滌合併之萃取物，經Na2SO4乾燥且過濾。在移除溶劑之後，獲得黃色固體，其自EtOAc再結晶，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(15mg，33%)，MS(ISP)：425.5[MH+]。
實例20 2-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-乙基丁酸乙酯
在環境溫度下攪拌6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸(實例8a，20.4mg，73.3μmol)、DIPEA(23.7mg，32.0μL，183μmol)及氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓(22.3mg，277μmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液30分鐘。添加2-胺基-2-乙基-丁酸乙酯鹽酸鹽(CAN 1135219-29-2，14.3mg，73.3μmol)且在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。添加二氯甲烷(8mL)且用1M NaHCO3水溶液(3×10mL)、水(10mL)及鹽水(15mL)洗滌混合物。有機相經MgSO4乾燥，過濾且減壓移除溶劑。使用庚烷：EtOAc(4：1)經10g SiO2急驟層析得到呈無色油狀之標題化合物(25.6mg，83.2%)，LC-MS(ESI)：420.7[MH+]。
實例21 6-(環丙基甲氧基)-N-[1-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲基丙-2- 基]-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺
a)4-(2-(4-氟苯甲醯基)肼基)-2-甲基-4-側氧基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯
將4-氟苯并醯肼(CAN 456-06-4，2.13g，13.8mmol)添加至3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸(CAN 129765-95-3，3g，13.8mmol)、DIPEA(5.35g，7.23mL，41.4mmol)及HBTU(5.24g，13.8mmol)於DMF(100mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應混合物18小時，且隨後真空濃縮。添加EtOAc(150mL)且用飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)、1M HCl(2×50mL)及鹽水(2×50mL)洗滌溶液。用EtOAC(100mL)反萃取水層。合併有機層，經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由層析(矽膠，300g，EtOAc：庚烷1：1)純化粗物質，獲得呈無色油狀之標題化合物(1.29g，26%)，MS(ISP)：354.3[MH+]。
b)N-[2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯
將DIPEA(1.42g，1.91mL，11.0mmol)及六氯乙烷(1.12g，4.75mmol)添加至4-(2-(4-氟苯甲醯基)肼基)-2-甲基-4-側氧基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯(實例21a，1.29g，3.65mmol)及三苯基膦(1.44g，5.48mmol)於乙腈(60mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應混合物18小時，接著真空濃縮。添加二氯甲烷(100mL)且用水(50mL)及鹽水(50 mL)洗滌混合物。用二氯甲烷(100mL)反萃取水層。合併之萃取物經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，50g，含0%至100%EtOAc之庚烷)純化粗物質，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.988g，81%)，MS(ISP)：336.3[MH+]。
c)1-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽
向N-[2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(實例21b，0.98g，2.92mmol)於二噁烷(30mL)中之溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(3.65mL，14.6mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物5天。再添加4M HCl之二噁烷溶液(15mL)且在環境溫度下持續攪拌3天。添加tBuOMe(25mL)，濾出沈澱且真空乾燥，得到標題化合物(620mg，78%)，MS(ISP)：236.2[MH-Cl+]。
d)6-(環丙基甲氧基)-N-[1-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲基丙-2-基]-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺
與實例20中所述之程序類似，使6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸(實例8a，20.8mg，74.7μmol)與1-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽(實例21c，20.3mg，74.7μmol)縮合，得到呈無色油狀之標題化合物(22.8mg，62%)，LC-MS(ESI)：496.7[MH+]。
實例22 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺
與實例20中所述之程序類似，使6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸(實例8a，20.2mg，72.6μmol)與2-(3-胺基氧雜環丁-3-基)乙醯胺鹽酸鹽(對應自由鹼之CAN 1417638-25-5，22.1mg，79.8μmol)縮合，得到呈白色粉末狀之標題化合物(24mg，85%)，LC-MS(ESI)：391.1984[MH+]。
實例23 6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-N-[3-(甲基胺甲醯基)戊-3-基]吡啶-2-甲醯胺
與實例20中所述之程序類似，使6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸(實例8a，19.7mg，70.8μmol)與2-胺基-2-乙基-N-甲基-丁醯胺鹽酸鹽(CAN 1432507-42-0，21.5mg，77.9μmol)縮合，得到呈白色粉末狀之標題化合物(23.3mg，81%)，LC-MS(ESI)：405.5[MH+]。
實例24 6-(環丙基甲氧基)-N-[(1-羥基環己基)甲基]-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺
與實例20中所述之程序類似，使6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸(實例8a，21.7mg，78.0μmol)與1-(胺基甲基)環己醇鹽酸鹽(CAN 19968-85-5，23.7mg，85.8μmol)縮合，得到呈無色油狀之標題化合物(19.8mg，65%)，LC-MS(ESI)：390.7[MH+]。
實例25 6-(環丙基甲氧基)-N-[(1-羥基環己基)甲基]-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺
a)N-[1-乙基-1-(2-氟乙基胺甲醯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯
與實例20中所述之程序類似，使2-(第三丁氧羰基胺基)-2-乙基-丁酸(CAN 139937-99-8，100mg，432μmol)與2-氟乙胺鹽酸鹽(CAN 460-08-2，43.0mg，432μmol)縮合，得到呈白色粉末狀之標題化合物(71mg，59%)，LC-MS(ESI)：277.6[MH+]。
b)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺鹽酸鹽
在環境溫度下攪拌N-[1-乙基-1-(2-氟乙基胺甲醯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(71mg，257μmol)於2M氯化氫溶液(1.03mL，2.06mmol)於乙醚中之溶液14小時。減壓移除溶劑得到粗N-乙基-N-異丙基丙-2-胺鹽酸鹽(63mg，定量)，其未經進一步純化即用於下一反應步 驟中，LC-MS(ESI)：177.3[MH+]。
c)6-(環丙基甲氧基)-N-[(1-羥基環己基)甲基]-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺
與實例20中所述之程序類似，使6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸(實例8a，20mg，71.9μmol)與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺鹽酸鹽(23.2mg，31.4μL，180μmol)縮合得到標題化合物(21.2mg，54%)，LC-MS(ESI)：435.3[M-H-]。
實例26 6-(環丙基甲氧基)-N-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)戊-3-基]-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺
a)N-[1-乙基-1-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)丙基]胺基甲酸第三丁酯
與實例20中所述之程序類似，使2-(第三丁氧羰基胺基)-2-乙基-丁酸(CAN 139937-99-8，150mg，649μmol)與3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAN 617718-46-4，72.3mg，649μmol)縮合，得到標題化合物(72mg，39%)，LC-MS(ESI)：289.2[MH+]。
b)2-胺基-2-乙基-1-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)丁-1-酮鹽酸鹽
與實例25b中所述之程序類似，用2M氯化氫之乙醚溶液處理N-[1-乙基-1-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(72mg， 250μmol)獲得標題化合物(56mg，定量)，其未經進一步純化即用於下一反應步驟中，LC-MS(ESI)：189.1[游離胺，M-H+]。
c)6-(環丙基甲氧基)-N-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)戊-3-基]-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺
與實例20中所述之程序類似，使6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸(實例8a，20mg，71.9μmol)與2-胺基-2-乙基-1-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)丁-1-酮鹽酸鹽(16.1mg，71.9μmol)縮合得到標題化合物(5.8mg，18%)，LC-MS(ESI)：449.3[MH+]。
實例27 6-(環丙基甲氧基)-N-[3-(3-氟丙基胺甲醯基)戊-3-基]-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺
a)N-[1-乙基-1-(3-氟丙基胺甲醯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯
與實例20中所述之程序類似，使2-(第三丁氧羰基胺基)-2-乙基-丁酸(CAN 139937-99-8，150mg，649μmol)與3-氟丙-1-胺鹽酸鹽(CAN 64068-31-1，73.6mg，649μmol)縮合，得到呈白色粉末狀之標題化合物(128mg，68%)，LC-MS(ESI)：191.2[M-Boc+2H]+。
b)2-胺基-2-乙基-1-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)丁-1-酮鹽酸鹽
與實例25b中所述之程序類似，用2M氯化氫之乙醚溶液處理N- [1-乙基-1-(3-氟丙基胺甲醯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(44mg，152μmol)獲得標題化合物(43mg，定量)，其未經進一步純化即用於下一反應步驟中，LC-MS(ESI)：191.1[MH+]。
c)6-(環丙基甲氧基)-N-[3-(3-氟丙基胺甲醯基)戊-3-基]-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺
與實例20中所述之程序類似，使6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸(實例8a，20mg，71.9μmol)與2-胺基-2-乙基-N-(3-氟丙基)丁醯胺(16.3mg，71.9μmol)縮合得到標題化合物(17.4mg，54%)，LC-MS(ESI)：451.5[MH+]。
實例28 (2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺
a)6-(環丙基甲氧基)-5-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯
在5mL梨形燒瓶中，使5-溴-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(CAN 1415899-20-5，100mg，350μmol)、3-(三氟甲基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(CAN 1334147-81-7，67mg，350μmol)及碳酸銫(285mg，874 μmol)與甲苯(4mL)組合得到白色懸浮液。將混合物抽成真空且用氬氣淨化。添加乙酸鈀(II)(3.92mg，17.5μmol)及外消旋-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(15.2mg，24.5μmol)。將反應混合物加熱至80℃且攪拌2天。用EtOAc稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。蒸發濾液得到黃色油狀物，其藉由製備型TLC(矽膠，2.0mm，庚烷/EtOAc 1：1，用100mL CH2Cl2/EtOAc 1：1溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(65mg，75%)，MS(ESI)：347.2[MH+]。
b)6-(環丙基甲氧基)-5-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]吡啶-2-甲酸
與實例11b中所述之程序類似，用氫氧化鋰水合物皂化6-(環丙基甲氧基)-5-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯(95mg，264μmol)得到呈灰白色固體狀之標題化合物(84mg，92%)，MS(ESI)：347.2[MH+]。
c)(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺
在環境溫度下攪拌6-(環丙基甲氧基)-5-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]吡啶-2-甲酸(15mg，43.3μmol)、(S)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(CAN 426844-51-1，8.08mg，43.3μmol)、四氟硼酸2-溴-1-乙基吡錠(13.0mg，47.6μmol)及DIEA(16.8mg，22.2μL，130μmol)於THF(1600μL)中之混合物1天，傾於冰水上且用1N HCl(20mL)酸化至pH 2。用EtOAc(2×30mL)萃取混合物且用冰水/鹽水(20mL)洗滌有機層。合併有機層，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物， 其藉由製備型HPLC純化獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物(6.2mg，30%)，MS(ESI)：479.3[MH+]。
實例29 N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]吡啶-2-甲醯胺
與實例28c中所述之程序類似，在四氟硼酸2-溴-1-乙基吡錠及DIEA存在下使6-(環丙基甲氧基)-5-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]吡啶-2-甲酸(實例28 b，15mg，43.3μmol)與(S)-2-胺基-4-甲基戊醯胺鹽酸鹽(CAN 687-51-4，7.22mg，43.3μmol)縮合得到呈黃色油狀之標題化合物(15mg，76%)，MS(ESI)：459,4[MH+]。
實例30 N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)吡啶-2-甲醯胺
a)6-(環丙基甲氧基)-5-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯
與實例28a中所述之程序類似，使5-溴-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(CAN 1415899-20-5，70mg，246μmol)與1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(CAN 1215071-12-7，42mg，246μmol)反應得到呈黃色油狀之標題化合物(65mg，78%)，MS(ESI)：339.3[MH+]。
b)6-(環丙基甲氧基)-5-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)吡啶-2-甲酸
與實例11b中所述之程序類似，用氫氧化鋰水合物皂化6-(環丙基甲氧基)-5-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(69mg，204μmol)得到呈灰白色固體狀之標題化合物(67mg，定量)，MS(ESI)：325.2[MH+]。
c)N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)吡啶-2-甲醯胺
與實例28c中所述之程序類似，在四氟硼酸2-溴-1-乙基吡錠及DIEA存在下使6-(環丙基甲氧基)-5-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)吡啶-2-甲酸(15.3mg，47.2μmol)與(S)-2-胺基-4-甲基戊醯胺鹽酸鹽(CAN 687-51-4，7.86mg，47.2μmol)縮合得到呈無色油狀之標題化合物(11mg，53%)，MS(ESI)：437.3[MH+]。
實例31 (2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺
與實例28c中所述之程序類似，在四氟硼酸2-溴-1-乙基吡錠及DIEA存在下使6-(環丙基甲氧基)-5-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)吡啶-2-甲酸(實例30b，15.3mg，47.2μmol)與(S)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(CAN 426844-51-1，8.8mg，47.2μmol)縮合得到呈白色固體狀之標題化合物(13mg，59%)，MS(ESI)：457.3[MH+]。
實例32 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)吡啶-2-甲醯胺
與實例28 c中所述之程序類似，在四氟硼酸2-溴-1-乙基吡錠及DIEA存在下使6-(環丙基甲氧基)-5-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)吡啶-2-甲酸(實例30 b，15.3mg，47.2μmol)與2-(3-胺基氧雜環丁-3-基)乙醯胺(CAN 1417638-25-5，6.14mg，47.2μmol)縮合得到呈白色固體狀之標題化合物(9mg，43%)，MS(ESI)：437.3[MH+]。
實例33 N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺
a)6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯
與實例28a中所述之程序類似，使5-溴-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(CAN 1415899-20-5，59mg，207μmol)與3-氟-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAN 1427379-42-7，26mg，207μmol)反應得到呈黃色油狀之標題化合物(53mg，87%)，MS(ESI)：295.3[MH+]。
b)6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸
與實例11b中所述之程序類似，用氫氧化鋰水合物皂化6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯(53.8mg，183μmol)得到呈灰白色固體狀之標題化合物(55mg，定量)，MS(ESI)：281.2[MH+]。
c)N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺
與實例28c中所述之程序類似，在四氟硼酸2-溴-1-乙基吡錠及DIEA存在下使6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸(15.3mg，54.6μmol)與(S)-2-胺基-4-甲基戊醯胺鹽酸鹽(CAN 687-51-4，9.1mg，54.6μmol)縮合得到呈淺黃色油狀之標題化合物(19mg，87%)，MS(ESI)：393.3[MH+]。
實例34 (2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺
與實例28c中所述之程序類似，在四氟硼酸2-溴-1-乙基吡錠及DIEA存在下使6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸(實例33b，15.3mg，54.6μmol)與(S)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(CAN 426844-51-1，10.2mg，54.6μmol)縮合得到呈白色固體狀之標題化合物(20mg，88%)，MS(ESI)：413.3[MH+]。
實例35 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺
與實例28c中所述之程序類似，在四氟硼酸2-溴-1-乙基吡錠及DIEA存在下使6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸(實例33b，15.3mg，54.6μmol)與2-(3-胺基氧雜環丁-3-基)乙醯胺(CAN 1417638-25-5，7.1mg，54.6μmol)縮合得到呈灰白色固體狀之標題化合物(10mg，48%)，MS(ESI)：393.3[MH+]。
實例36 N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-5-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)5-(3-環丙基-3-氟-氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯
與實例28a中所述之程序類似，使5-溴-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(CAN 1415899-20-5，60mg，210μmol)與3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAN 936548-77-5，31.8mg，210μmol)反應得到呈黃色油狀之標題化合物(61mg，91%)，MS(ESI)：321.3[MH+]。
b)5-(3-環丙基-3-氟-氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸
與實例11b中所述之程序類似，用氫氧化鋰水合物皂化5-(3-環丙基-3-氟-氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(56.7mg，177μmol)得到呈灰白色固體狀之標題化合物(60mg，定量)，MS(ESI)：307.2[MH+]。
c)N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-5-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺
與實例28c中所述之程序類似，在四氟硼酸2-溴-1-乙基吡錠及DIEA存在下使5-(3-環丙基-3-氟-氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丙基甲氧基) 吡啶-2-甲酸(15.1mg，49.3μmol)與(S)-2-胺基-4-甲基戊醯胺鹽酸鹽(CAN 687-51-4，8.21mg，49.3μmol)縮合得到呈無色油狀之標題化合物(15mg，72%)，MS(ESI)：419.3[MH+]。
實例37 (2S)-1-[5-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺
與實例28c中所述之程序類似，在四氟硼酸2-溴-1-乙基吡錠及DIEA存在下使5-(3-環丙基-3-氟-氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(實例36b，15.1mg，49.3μmol)與(S)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(CAN 426844-51-1，9.2mg，49.3μmol)縮合得到呈白色固體狀之標題化合物(21mg，95%)，MS(ESI)：439.3[MH+]。
實例38 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基]-5-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺
與實例28c中所述之程序類似，在四氟硼酸2-溴-1-乙基吡錠及DIEA存在下使5-(3-環丙基-3-氟-氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(實例36b，15.1mg，49.3μmol)與2-(3-胺基氧雜環丁-3-基)乙醯胺(CAN 1417638-25-5，6.42mg，49.3μmol)縮合得到呈無色油狀之標題化合物(12mg，56%)，MS(ESI)：419.3[MH+]。
實例39 (2S)-1-[6-(4-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺
與實例28c中所述之程序類似，在四氟硼酸2-溴-1-乙基吡錠及DIEA存在下使6-(4-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(CAN 1364677-94-0，26mg，86μmol)與(S)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(CAN 426844-51-1，16mg，86μmol)縮合得到呈白色固體狀之標題化合物(15mg，39%)，LC-MS(ESI)：436.1249。
實例40 6-(4-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺
與實例28c中所述之程序類似，在四氟硼酸2-溴-1-乙基吡錠及DIEA存在下使6-(4-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(CAN 1364677-94-0，34mg，112μmol)與2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽(CAN 1240526-27-5，19.9mg，112μmol)縮合得到呈淺橙色油狀之標題化合物(46mg，96%)，MS(ESI)：427.2[MH+]。
實例41 5-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丙基甲氧基)-N-[3-(3-氟丙基胺甲醯基)戊-3-基]吡啶-2-甲醯胺
與實例28c中所述之程序類似，在四氟硼酸2-溴-1-乙基吡錠及DIEA存在下使5-(3-環丙基-3-氟-氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(實例36b，10mg，33μmol)與2-胺基-2-乙基-N-(3-氟丙基)丁醯胺鹽酸鹽(CAN 1613239-88-5,8mg,36μmol)縮合得到呈白色固體狀之標題化合物(5mg，32%)，MS(ESI)：m/e=479.3[MH+]。
實例42 N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(4-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺
與實例28c中所述之程序類似，在四氟硼酸2-溴-1-乙基吡錠及DIEA存在下使6-(4-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(CAN 1364677-94-0，35mg，115μmol)與(S)-2-胺基-4-甲基戊醯胺鹽酸鹽(CAN 687-51-4，19mg，115μmol)縮合得到呈白色固體狀之標題化合物(30mg，63%)，MS(ESI)：416.2[MH+]。
實例43 藥理學測試
進行以下測試以測定式I化合物之活性：
放射性配位體結合分析
分別使用建議量之表現人類CNR1或CNR2受體之人胚腎(HEK)細胞之膜製劑(PerkinElmer)以及作為放射性配位體之1.5或2.6nM[3H]- CP-55,940(Perkin Elmer)測定本發明化合物對類大麻酚CB1受體之親和力。在30℃振盪下，在結合緩衝劑(對於CB1受體，50mM Tris，5mM MgCl2，2.5mM EDTA及0.5%(wt/vol)無脂肪酸BSA，pH值7.4，且對於CB2受體，50mM Tris，5mM MgCl2，2.5mM EGTA及0.1%(wt/vol)無脂肪酸BSA，pH值7.4)中以0.2ml之總體積執行結合，維持1小時。藉由經由塗佈有0.5%聚乙烯亞胺之微濾板(UniFilter GF/B過濾板；Packard)快速過濾來終止反應。使用非線性回歸分析(Activity Base,ID Business Solution,Limited)針對Ki來分析結合放射能，其中由飽和實驗測定[3H]CP55,940之Kd值。式(I)化合物展示對CB2受體具有極佳親和力。
式(I)化合物在上述分析中之活性(Ki)在0.5nM與10μM之間。特定式(I)化合物在上述分析中之活性(Ki)在0.5nM與3μM之間。其他特定式(I)化合物在上述分析中之活性(Ki)在0.5nM與100nM之間。
cAMP分析
在實驗之前將表現人類CB1或CB2受體之CHO細胞於具有10%胎牛血清之DMEM(Invitrogen編號31331)，1×HT補充物中，以每孔50,000個細胞接種於具有扁平透明底部之黑色96孔板(Corning Costar #3904)中維持17-24小時，且在5% CO2及37℃下在含濕氣培育箱中進行培育。用具有1mM IBMX之Krebs Ringer碳酸氫鹽緩衝劑交換生長介質且在30℃下培育30分鐘。添加化合物至100μl之最終分析體積且在30℃下培育30分鐘。使用cAMP-Nano-TRF偵測套組，藉由添加50μl溶解試劑(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)及50μl偵測溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1：1及48μM釕-2-AHA-cAMP)終止分析(羅氏診斷(Roche Diagnostics))且在室溫下振盪2小時。藉由裝備有ND：YAG雷射作為激發源之TRF讀取器(Evotec Technologies GmbH)量測時差式能量轉移。分別在355nm之激發及在 延遲100ns且閘極100ns、總曝露時間10秒之730(帶寬30nm)或645nm(帶寬75nm)之發射下量測板兩次。FRET信號如下計算：FRET=T730-Alexa730-P(T645-B645)，其中P=Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730為在730nM處量測之測試孔，T645為在645nm處量測之測試孔，B730及B645分別為730nm處及645nm處之緩衝劑對照。自標準曲線函數自10μM跨越至0.13nM cAMP測定cAMP含量。
使用Activity Base分析(ID Business Solution,Limited)測定EC50值。自參比化合物之此分析得到之各種類大麻酚促效劑之EC50值與科學文獻公開之值一致。
在上述分析中，本發明化合物具有0.5nM與10μM之間的人類CB2 EC50。本發明之特定化合物具有0.5nM與1μM之間的人類CB2 EC50。其他本發明之特定化合物具有0.5nM與100nM之間的人類CB2 EC50。其在放射性配位體及cAMP分析中之兩者中或在此等兩種分析中之一者中呈現對人類CB1受體至少10倍的選擇性。
下表中給出本發明之代表性化合物所獲得之結果。
實例A
可以習知方式製造含有以下成分之膜衣錠劑：
將活性成分篩分且與微晶纖維素混合且用聚乙烯吡咯啶酮於水 中之溶液使混合物粒化。隨後將顆粒物與羥基乙酸澱粉鈉及硬脂酸鎂混合且壓製以分別產生120mg或350mg之核。用上文所提及之薄膜衣之水溶液/懸浮液對該等核上漆。
實例B
可以習知方式製造含有以下成分之膠囊：
篩分組分，且混合並填充至尺寸2之膠囊中。
實例C
注射溶液可具有以下組成：
將活性成分溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由添加乙酸將pH調節至5.0。藉由添加剩餘量之水將體積調整至1.0ml。過濾溶液，適當過量填充至小瓶中且滅菌。

Claims (17)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1為烷基磺醯基、環烷基烷氧基、鹵苯基或鹵素；R2為苯基、鹵苯基、環烷基烷氧基、烷氧基氮雜環丁烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、(鹵烷基)(羥基)吡咯啶基、鹵基-5-氮雜螺[2.4]庚基、(烷基)(鹵基)氮雜環丁烷基或(環烷基)(鹵基)氮雜環丁烷基；R3及R4中之一者為氫且另一者為-(CR5R6)m-(CH2)n-R7；或R3及R4連同其所連接之氮原子一起形成胺基羰基-二側氧基-噻唑啶基或(胺基羰基)(鹵基)吡咯啶基；R5及R6獨立地選自氫、烷基、環烷基烷基及烷基硫基烷基；或R5及R6連同其所連接之碳原子一起形成氧雜環丁烷基；R7為烷氧羰基、噁唑-2-基、5-烷基-1,2,4-噁二唑-3-基、胺基羰基、烷基胺基羰基、噻唑-2-基、5-鹵苯基-1,3,4-噁二唑-2-基或羥基環烷基、鹵烷基胺基羰基或鹵氮雜環丁烷基羰基；m為0或1；n為0或1；或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1為環烷基烷氧基或鹵苯基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1為環丙基甲氧基或氯苯基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R2為苯基、鹵苯基、環烷基烷氧基 或烷氧基氮雜環丁烷基。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R2為苯基、氯苯基、環丙基甲氧基或甲氧基氮雜環丁烷基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R5及R6獨立地選自氫及烷基。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R5及R6獨立地選自氫、甲基、乙基及異丁基。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R7為烷氧羰基、噁唑-2-基、噻唑-2-基或胺基羰基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R7為甲氧羰基、噁唑-2-基、噻唑-2-基或胺基羰基。
  10. 如請求項1或2之化合物，其係選自：2-[[5-(4-氯苯基)-6-甲硫基吡啶-2-羰基]胺基]-2-甲基丙酸甲酯；2-[[5-(4-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-甲基丙酸甲酯；5-(4-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)-N-[2-(1,3-噁唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；5-(4-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；6-(環丙基甲氧基)-N-[2-(1,3-噁唑-2-基)丙-2-基]-5-苯基吡啶-2-甲醯胺；6-(環丙基甲氧基)-N-[3-(甲基胺甲醯基)戊-3-基]-5-苯基吡啶-2-甲醯胺；6-(3-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)-N-[3-(甲基胺甲醯基)戊-3-基]吡啶-2-甲醯胺；6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-N-[2-(5-甲基- 1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；6-(3-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；6-(環丙基甲氧基)-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-N-[2-(1,3-噻唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-甲醯胺；6-(3-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)-N-[2-(1,3-噻唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基]-5,6-雙(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-4-甲硫基-1-側氧基丁-2-基]-6-氯-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；6-氯-5-(環丙基甲氧基)-N-[3-(甲基胺甲醯基)戊-3-基]吡啶-2-甲醯胺；6-氯-5-(環丙基甲氧基)-N-[(1S)-2-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]吡啶-2-甲醯胺；3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；2-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-乙基丁酸乙酯；6-(環丙基甲氧基)-N-[1-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲 基丙-2-基]-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-N-[3-(甲基胺甲醯基)戊-3-基]吡啶-2-甲醯胺；6-(環丙基甲氧基)-N-[(1-羥基環己基)甲基]-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；6-(環丙基甲氧基)-N-[3-(2-氟乙基胺甲醯基)戊-3-基]-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；6-(環丙基甲氧基)-N-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)戊-3-基]-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；6-(環丙基甲氧基)-N-[3-(3-氟丙基胺甲醯基)戊-3-基]-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)吡啶-2-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡 啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-5-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；(2S)-1-[5-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基]-5-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；(2S)-1-[6-(4-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；6-(4-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；5-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丙基甲氧基)-N-[3-(3-氟丙基胺甲醯基)戊-3-基]吡啶-2-甲醯胺；及N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(4-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺。
  11. 如請求項1或2之化合物，其係選自：2-[[5-(4-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-甲基丙酸甲酯；6-(環丙基甲氧基)-N-[2-(1,3-噁唑-2-基)丙-2-基]-5-苯基吡啶-2-甲醯胺；6-(3-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)-N-[2-(1,3-噻唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺； 3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；2-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]-2-乙基丁酸乙酯；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-甲醯胺；6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-N-[3-(甲基胺甲醯基)戊-3-基]吡啶-2-甲醯胺；及N-[(2S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-6-(4-氯苯基)-5-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺。
  12. 一種製備如請求項1至11中任一項之化合物的方法，其包含使式(A)化合物 在NHR3R4、醯胺鍵形成偶合劑及鹼存在下進行反應，其中R1至R4如請求項1至9中任一項所定義。
  13. 如請求項1或2之化合物，其根據如請求項12之方法製造。
  14. 如請求項1或2之化合物，其係用作治療活性物質。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物及治療惰性之載劑。
  16. 一種如請求項1至11中任一項之化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防疼痛、神經痛、哮喘、骨質疏鬆、發炎、精神疾病、精神病、腫瘤、腦炎、瘧疾、過敏、免疫病症、關節炎、腸胃病症、精神異常、類風濕性關節炎、精神病或過敏之藥劑。
  17. 如請求項1或2之化合物，其係用於治療或預防疼痛、神經痛、哮喘、骨質疏鬆、發炎、精神疾病、精神病、腫瘤、腦炎、瘧疾、過敏、免疫病症、關節炎、腸胃病症、精神異常、類風濕性關節炎、精神病或過敏。
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