TWI600645B - 新穎吡啶衍生物 - Google Patents

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Description

新穎吡啶衍生物
本發明係關於可用於哺乳動物之療法及/或預防中之有機化合物，且具體而言係關於作為大麻素受體2之優先激動劑的化合物。
具體而言，本發明係關於式(I)化合物
其中R1係鹵素、環烷基烷氧基、鹵代烷氧基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、鹵代苯基烷基、烷基硫基、噁烷基烷氧基、鹵代苯基或氧雜環戊基烷氧基；R2係鹵素、環烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代氮雜環丁基、環烷基氧基、鹵代環烷基、羥基環烷基、羥基氮雜環丁基、羥基氧雜環丁基或鹵代氧雜環丁基；R3係(烷基)(側氧基)吡咯啶基或-C(R4R5)-C(R6R7)-C(O)-R8；R4及R5係獨立地選自氫、烷基、苯基、苯基烷基、環烷基、四氫吡喃基、鹵代烷基、鹵代苯基及氧雜環戊基；或R4及R5與其所附接之碳原子一起形成環烷基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁基、氮雜環丁基、鹵代氮雜環丁基、2-氧雜-螺[3.3]庚基、四氫呋喃基、吡咯啶基、側氧基吡咯啶基、1,1-二側氧基-1λ6-異噻唑啶基、1,1-二側氧基-四氫-1λ6-噻吩基、 四氫噻吩基、四氫吡喃基、六氫吡啶基、側氧基六氫吡啶基、四氫噻喃基、2-側氧基-[1,3]噁基、1,1-二側氧基-1λ6-[1,2]噻嗪烷基、2-側氧基-六氫-嘧啶基、1,1-二側氧基-六氫-1λ6-噻喃基、2-側氧基-[1,3]二噁烷基、1,1-二側氧基噻烷基、烷基羰基六氫吡啶基、烷基羰基氮雜環丁基、苯基烷基氧基羰基氮雜環丁基、氧雜環戊基或苯基烷基氧基羰基吡咯啶基；R6及R7係獨立地選自氫及烷基；或R4及R5中之一者及R6及R7中之一者與其所附接之碳原子一起形成環烷基，且另兩者同時皆為氫；且R8係-NH2、烷氧基、烷基胺基或羥基；或其醫藥上可接受之鹽或酯。
式(I)化合物尤其可用於治療或預防(例如)疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎。
式(I)化合物具體而言可用於治療或預防糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞或葡萄膜炎。
大麻素受體係屬於G蛋白偶聯受體超家族之一類細胞膜受體。目前存在兩種已知亞型，稱作大麻素受體1(CB1)及大麻素受體2(CB2)。CB1受體主要在中樞神經(即杏仁體、小腦、海馬)系統中表現且在周邊中以較少量表現。由CNR2基因編碼之CB2主要在周邊、免 疫系統之細胞(例如巨噬細胞及T細胞)上(Ashton,J.C.等人Curr Neuropharmacol 2007,5(2),73-80；Miller,A.M.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),299-308；Centonze,D.等人Curr Pharm Des 2008,14(23),2370-42)及胃腸系統中(Wright,K.L.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),263-70)表現。CB2受體亦廣泛分佈於腦中，其中發現該受體主要在小膠質而非神經元上(Cabral,G.A.等人Br J Pharmacol 2008,153(2)：240-51)。
由於已顯示若干早期化合物在臨床前模型中對於多種人類疾病具有有益效應的事實，在最近十年對CB2受體激動劑之興趣已穩定上升(目前每年30-40個專利申請案)，該等疾病包括慢性疼痛(Beltramo,M.Mini Rev Med Chem 2009,9(1),11-25)、動脈粥樣硬化(Mach,F.等人J Neuroendocrinol 2008,20 Suppl 1,53-7)、骨質量調節(Bab,I.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),182-8)、神經發炎(Cabral,G.A.等人J Leukoc Biol 2005,78(6),1192-7)、缺血/再灌注損傷(Pacher,P.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)、全身性纖維化(Akhmetshina,A.等人Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36；Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)、肝纖維化(Julien,B.等人Gastroenterology 2005,128(3),742-55；Munoz-Luque,J.等人J Pharmacol Exp Ther 2008,324(2),475-83)。
缺血/再灌注(I/R)損傷係諸如中風、心肌梗塞、心肺分流及其他血管手術及器官移植等病況中發生之組織損害的主要原因，以及多種病源學之循環性休克過程併發的最終器官損傷之主要機制。所有該等病況之特徵在於正常血液供應受破壞，從而導致組織氧化不足。再氧化(例如再灌注)係用以恢復正常組織氧化之最終治療。然而，血液缺乏氧及營養素會產生其中循環之恢復會導致其他組織損害的病況。再灌注損傷之損害部分係由於受損組織之發炎反應。由新返回之血液攜 帶至區域之白血球因應組織損害釋放許多發炎因子(例如介白素)以及自由基。恢復血流將氧重新引入損害細胞蛋白、DNA及質膜之細胞內。
遠距缺血預處理(RIPC)係控制身體抵抗由缺血及再灌注招致之損傷之內源保護能力的策略。其闡述有吸引力之現象：其中一個器官或組織之瞬時非致死缺血及再灌注在遠距器官或組織中賦予「致死」缺血再灌注損傷之後續發作的抗性。儘管已提出若干假說，但目前仍未知器官或組織之短暫性缺血及再灌注賦予保護之實際機制。
體液假說提出遠距器官或組織中生成之內源物質(例如腺苷、緩激肽、阿片樣物質、CGRP、內源性大麻素、血管緊張素I或一些其他尚未識別之體液因子)進入血流並在靶組織中活化其各別受體且藉此募集涉及缺血預處理之心臟保護之多種細胞內途徑。
最近數據指示內源性大麻素及其受體、具體而言CB2可能藉由下調發炎反應涉及預處理且促進防止再灌注損傷(Pacher,P.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)。具體而言，使用CB2工具激動劑之最近研究證實減輕以下器官中之I/R損傷之此概念的功效：心臟(Defer,N.等人Faseb J 2009,23(7),2120-30)、腦(Zhang,M.等人J Cereb Blood Flow Metab 2007,27(7),1387-96)、肝(Batkai,S.等人Faseb J 2007,21(8),1788-800)及腎(Feizi,A.等人Exp Toxicol Pathol 2008,60(4-5),405-10)。
此外，在過去幾年中，日益增加之文獻指示CB2亦可在亞慢性及慢性環境中令人感興趣。已顯示CB1及CB2之特定上調在動物模型中與纖維化相關性慢性疾病相關(Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6；Yang,Y.Y.等人Liver Int 2009,29(5),678-85)與成肌纖維細胞(即負責纖維化進展之細胞)中之CB2之相關表現相關。
實際上已顯示，由選擇性CB2激動劑活化CB2受體可在彌漫性全身性硬化中發揮抗纖維變性效應(Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)且CB2受體作為關鍵靶標在實驗性皮膚纖維化中出現(Akhmetshina,A.等人Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36)及肝病理生理學(包括與慢性肝病相關之纖維形成)(Lotersztajn,S.等人Gastroenterol Clin Biol 2007,31(3),255-8；Mallat,A.等人Expert Opin Ther Targets 2007,11(3),403-9；Lotersztajn,S.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),286-9)。
本發明化合物結合並調節CB2受體且具有較低CB1受體活性。
在本說明書中，術語「烷基」(單獨或呈組合形式)表示具有1至8個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，具體而言具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，且更具體而言具有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。直鏈及具支鏈C1-C8烷基之實例係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、同分異構戊基、同分異構己基、同分異構庚基及同分異構辛基，具體而言甲基、乙基、丙基、丁基及戊基。烷基之特定實例係甲基、乙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基及戊基。
術語「環烷基」(單獨或呈組合形式)表示具有3至8個碳原子之環烷基環，且具體而言為具有3至6個碳原子之環烷基環。環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基及環己基、環庚基及環辛基。「環烷基」之特定實例係環丙基及環己基。
術語「烷氧基」(單獨或呈組合形式)表示術語「烷基」具有上文所給出意義之式烷基-O-基團，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。特定「烷 氧基」係甲氧基、乙氧基及第三丁氧基。
術語「氧基」(單獨或呈組合形式)表示-O-基團。
術語「側氧基」(單獨或呈組合形式)表示=O基團。
術語「鹵素」或「鹵基」(單獨或呈組合形式)表示氟、氯、溴或碘，且具體而言為氟、氯或溴，更具體而言為氟及氯。術語「鹵基」與另一基團組合表示經至少一個鹵素取代該基團，具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至4鹵素(即1個、2個、3個或4個鹵素)取代。特定「鹵素」係氟。
術語「鹵代烷基」(單獨或呈組合形式)表示經至少一個鹵素取代、具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至3個鹵素取代之烷基。特定「鹵代烷基」係三氟甲基。
術語「鹵代烷氧基」或「鹵代烷基氧基」(單獨或呈組合形式)表示經至少一個鹵素取代、具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至3個鹵素取代之烷氧基。特定「鹵代烷氧基」係五氟丙基氧基、三氟丙基氧基及三氟甲氧基。
術語「羥基」(「hydroxyl」及「hydroxy」)(單獨或呈組合形式)表示-OH基團。
術語「羰基」(單獨或呈組合形式)表示-C(O)-基團。
術語「胺基」(單獨或呈組合形式)表示一級胺基(-NH2)、二級胺基(-NH-)或三級胺基(-N-)。
術語「胺基羰基」(單獨或呈組合形式)表示-C(O)-NH2、-C(O)-NH-或-C(O)-N-基團。
術語「磺醯基」(單獨或呈組合形式)表示-S(O)2-基團。
術語「亞磺醯基」(單獨或呈組合形式)表示-S(O)-基團。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性但並非在生物上或其他方面不期望之鹽。鹽係由無機 酸(例如，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，具體而言氫氯酸)及有機酸(例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸)形成。另外，該等鹽可自向游離酸中添加無機鹼或有機鹼來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。源自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、包括天然存在之經取代胺在內的經取代胺、環狀胺及鹼離子交換樹脂(例如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基六氫吡啶、六氫吡啶、聚胺樹脂)。式(I)化合物亦可以兩性離子存在。式(I)化合物之尤佳醫藥上可接受之鹽係氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及甲烷磺酸之鹽。
「醫藥上可接受之酯」意指通式(I)化合物可在官能團上加以衍生以提供能夠在活體內重新轉化成母體化合物之衍生物。該等化合物之實例包括生理上可接受且代謝不穩定之酯衍生物，例如甲氧基甲基酯、甲基硫甲基酯及新戊醯氧基甲基酯。另外，類似於能夠在活體內產生通式(I)母體化合物之代謝不穩定酯，通式(I)化合物之任一生理上可接受之等效物在本發明範疇內。
若起始材料之一或式(I)化合物含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(如(例如)「Protective Groups in Organic Chemistry」，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley,New York中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用文獻中所述之標準方法來移除。保護基團之實例係第三丁氧基羰基(Boc)、胺基甲酸9-茀基甲基酯(Fmoc)、胺基甲酸2-三甲基甲矽烷基乙基酯(Teoc)、羰苄氧基(Cbz)及對甲氧基苄氧基羰基 (Moz)。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以下列形式存在：光學純鏡像異構物、鏡像異構物(例如外消旋物)之混合物、非鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物外消旋物或非鏡像異構物外消旋物之混合物。
術語「不對稱碳原子」意指具有四個不同取代基之碳原子。根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」構型。
具體而言，本發明係關於式(I)化合物，其中：R1係鹵素、環烷基烷氧基、鹵代烷氧基、烷基磺醯基或烷基亞磺醯基；R2係鹵素、環烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代氮雜環丁基或環烷基氧基；R4及R5係獨立地選自氫、烷基、苯基、苯基烷基、環烷基、四氫吡喃基、鹵代烷基及鹵代苯基；或R4及R5與其所附接之碳原子一起形成環烷基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁基、氮雜環丁基、鹵代氮雜環丁基、2-氧雜-螺[3.3]庚基、四氫呋喃基、吡咯啶基、側氧基吡咯啶基、1,1-二側氧基-1λ6-異噻唑啶基、1,1-二側氧基-四氫-1λ6-噻吩基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、六氫吡啶基、側氧基六氫吡啶基、四氫噻喃基、2-側氧基-[1,3]噁基、1,1-二側氧基-1λ6-[1,2]噻嗪烷基、2-側氧基-六氫-嘧啶基、1,1-二側氧基-六氫-1λ6-噻喃基或2-側氧基-[1,3]二噁烷基；且或R4及R5中之一者及R6及R7中之一者與其所附接之碳原子一起形成環烷基，且另兩者同時皆為氫。
具體而言，本發明進一步係關於： 式(I)化合物，其中R1係環烷基烷氧基、鹵代烷氧基、鹵代苯基烷基或氧雜環戊基烷氧基；式(I)化合物，其中R1係環丙基甲氧基、五氟丙基氧基、氟苯基甲基、丁基硫基、噁烷基甲氧基、氯氟苯基、氧雜環戊基甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基或二氟丙基氧基；式(I)化合物，其中R1係環丙基甲氧基、五氟丙基氧基、氟苯基甲基或氧雜環戊基甲氧基；式(I)化合物，其中R1係環烷基烷氧基或鹵代烷氧基；式(I)化合物，其中R1係環丙基甲氧基或五氟丙基氧基；式(I)化合物，其中R2係環烷基、鹵代氮雜環丁基、鹵代環烷基、羥基環烷基、鹵代烷基或鹵代氧雜環丁基；式(I)化合物，其中R2係溴、三氟甲氧基、環丙基、二氟氮雜環丁基、氟環丁基、羥基環丁基氟氧雜環丁基或三氟甲基；式(I)化合物，其中R2係環丙基、二氟氮雜環丁基、氟環丁基、羥基環丁基或三氟甲基；式(I)化合物，其中R2係環烷基或鹵代氮雜環丁基；式(I)化合物，其中R2係環丙基或二氟氮雜環丁基；式(I)化合物，其中R3係(甲基)(側氧基)吡咯啶基或-C(R4R5)-C(R6R7)-C(O)-R8；式(I)化合物，其中R3係-C(R4R5)-C(R6R7)-C(O)-R8；式(I)化合物，其中R4及R5中之一者係氫或烷基，且另一者係獨立地選自烷基、鹵代烷基、苯基、環烷基及四氫吡喃基；式(I)化合物，其中R4及R5中之一者係氫或甲基，且另一者係獨立地選自甲基、三氟甲基、苯基、環己基、環丙基及四氫吡喃基；式(I)化合物，其中R4及R5與其所附接之碳原子一起形成氧雜環丁基、1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁基、六氫吡啶基、環烷基、氧雜環 戊基或硫雜環丁基；式(I)化合物，其中R4及R5與其所附接之碳原子一起形成氧雜環丁基、側氧基吡咯啶基、第三丁基氧基羰基六氫吡啶基、1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁基、1,1-二側氧基噻烷基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、環丁基、氧雜環戊基、硫雜環丁基、甲基羰基六氫吡啶基、甲基羰基氮雜環丁基、苯基甲氧基羰基氮雜環丁基或苯基甲氧基羰基吡咯啶基；式(I)化合物，其中R4及R5與其所附接之碳原子一起形成氧雜環丁基或1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁基；式(I)化合物，其中R6及R7二者同時皆為氫；式(I)化合物，其中R4及R5中之一者及R6及R7中之一者與其所附接之碳原子一起形成環己基，且另兩者同時皆為氫；式(I)化合物，其中R8係-NH2、乙氧基、第三丁氧基、甲基胺基、羥基、二甲基胺基或甲氧基；及式(I)化合物，其中R8係-NH2或乙氧基。
具體而言，本發明係關於式(I)化合物，其係選自以下：{3-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-胺基]-氧雜環丁-3-基}-乙酸乙基酯；3-({[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-5-甲基己酸第三丁基酯；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基)-醯胺；3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-苯基-丙酸乙基酯；3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸乙基酯； 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1,1-二甲基-2-甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基胺甲醯基甲基-己基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基胺甲醯基甲基-3-苯基-丙基)-醯胺；(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-戊基)-醯胺；(+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-戊基)-醯胺；2-[({[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)甲基]-4-甲基戊酸；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(相對-(1S,2R)-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-胺甲醯基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；(+)-順式-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-環己基)-醯胺；(-)-反式-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-環己基)-醯胺；(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環己基-乙基)-醯胺；(+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環己基-乙基)-醯胺； 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；(+)-順式-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-環己基)-醯胺；(-)-順式-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-環己基)-醯胺；3-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-胺基]-5-甲基-己酸乙基酯；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-3-甲基-丁基)-醯胺；(+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-3-甲基-丁基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環丙基-乙基)-醯胺；(+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環丙基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-胺甲醯基甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-胺甲醯基-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺；(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-2,2,2-三氟-乙基)-醯胺； (+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-胺甲醯基-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3-甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-二甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3-二甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(R)-2-胺甲醯基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-醯胺；5-溴-6-(丙烷-2-亞磺醯基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺； 4-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-胺基]-4-甲氧基羰基甲基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯；6-環丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；6-氯-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；(3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-5-側氧基-吡咯啶-3-基)-乙酸甲基酯；(3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-乙酸乙基酯；(4-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-四氫-吡喃-4-基)-乙酸甲基酯；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-胺甲醯基-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；(3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-乙酸；(4-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-四氫-吡喃-4-基)-乙酸； (-)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-胺甲醯基-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺；(+)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-胺甲醯基-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-胺甲醯基甲基-四氫-吡喃-4-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-醯胺；及6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-胺甲醯基甲基-四氫-噻喃-4-基)-醯胺。
具體而言，本發明進一步係關於式(I)化合物，其係選自以下：6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-環丁基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-硫雜環丁-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氮雜環丁-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-3,3-二氟-環丁基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(6-胺甲醯基甲基-2-氧雜-螺[3.3]庚-6-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-四氫-呋喃-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-吡咯啶-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-胺甲 醯基甲基-1,1-二側氧基-1λ6-異噻唑啶-4-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-1,1-二側氧基-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-四氫-噻吩-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-胺甲醯基甲基-六氫吡啶-4-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-胺甲醯基甲基-2-側氧基-六氫吡啶-4-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(5-胺甲醯基甲基-2-側氧基-[1,3]噁-5-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-胺甲醯基甲基-1,1-二側氧基-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-胺甲醯基甲基-1,1-二側氧基-1λ6-[1,2]噻嗪烷-4-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-6-側氧基-六氫吡啶-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(5-胺甲醯基甲基-2-側氧基-六氫-嘧啶-5-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-1,1-二側氧基-六氫-1λ6-噻喃-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(5-胺甲醯基甲基-2-側氧基-[1,3]di噁烷-5-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-四氫-吡喃-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲 醯基甲基-六氫吡啶-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-四氫-噻喃-3-基)-醯胺；及6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(5-胺甲醯基甲基-1,1-二側氧基-1λ6-[1,2]噻嗪烷-5-基)-醯胺。
具體而言，本發明進一步係關於式(I)化合物，其係選自以下：N-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基噻烷-4-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-胺基-3-側氧基-1-(四氫呋喃-3-基)丙基]-5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氮雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基]-5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；鹽酸鹽；N-[3-胺基-3-側氧基-1-(四氫呋喃-3-基)丙基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；2-[1-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]環丁基]乙酸甲酯；2-[1-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]環丁基]乙酸；N-[1-(2-胺基-2-側氧基乙基)環丁基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；1-[[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]甲基]環丙烷-1-甲酸乙酯；N-[1-乙醯基-4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基]-5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺； N-[1-乙醯基-3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氮雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-3-[[5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-(2-甲基丙基硫基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-6-(噁烷-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-(四氫呋喃-2-基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氮雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)四氫呋喃-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]吡咯啶-1-甲酸苄基酯；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺； N-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基]-5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)四氫呋喃-3-基]-5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)四氫呋喃-3-基]-5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-羥基氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺；及N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
具體而言，本發明係關於式(I)化合物，其係選自以下：3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-苯基-丙酸乙基酯；(+)-順式-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-環己基)-醯胺；(+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環己基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；(+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環丙基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-胺甲醯基-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；及6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-醯胺。
具體而言，本發明係關於式(I)化合物，其係選自以下：N-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基]-5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；鹽酸鹽； N-[1-(2-胺基-2-側氧基乙基)環丁基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-(四氫呋喃-2-基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)四氫呋喃-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺；及N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺係本發明之特定標的物。
舉例而言，可根據以下方案完成式(I)化合物之合成。
除非另外指明，否則R1至R3在以下方案中具有如上文所定義之含義。
遵循方案1之程序，可使用化合物AA(R’=H、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或(例如)以下中所述之另一適宜保護基團：T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版)作為起始材料。AA有市售，闡述於文獻中或可由彼等熟習此項技術者合成。
化合物AB可自AA藉由在彼等熟習此項技術者已知之條件下用適宜氧化試劑氧化(步驟a)、例如藉由於環境溫度下用二氯甲烷中之3-氯過苯甲酸處理來製備。
化合物AB至6-氯或6-溴-甲吡啶AC(X=Cl、Br)之轉化可藉由(例如)以下方式完成：在無額外溶劑情形下或在適宜溶劑(例如氯仿)中於介於20℃與溶劑之沸點之間之溫度下、或藉由使用文獻中已知之其他條件用磷醯三氯化物或三溴化物處理(步驟b)。
6-氯-或溴-甲吡啶AC(X=Cl、Br)可藉由以下方式轉換成化合物AE：在鹼(例如氫化鈉)存在下在具有或無惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺)情況下於介於室溫至溶劑之回流溫度之範圍內之溫度下、具體而言於室溫下與適宜地經取代之一級或二級醇AD反應(步驟c)。
化合物AE可藉由彼等熟習技術者熟知之方法-於介於0℃與所用溶劑之回流溫度之間之溫度下使用(例如)存於四氫呋喃/乙醇或另一適宜溶劑中之水性LiOH、NaOH或KOH藉由皂化(對於化合物AE，其中R’≠H)進一步加工化合物II。
式I化合物可自式II化合物藉由如已經闡述之業內已知之醯胺偶 合方法製備。
若起始材料式AA、AD或III化合物中之一者含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(P)(如(例如)T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用業內已知之標準方法來移除。
若一或多種式AA至AE、AC、II或III化合物含有對掌性中心，則式I之甲吡啶可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物形式獲得，該混合物可藉由業內熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可(例如)經由非鏡像異構鹽藉由結晶或藉由使用對掌性吸附劑或對掌性洗脫劑之特定層析方法藉由分離對映體而分離成其對映體。
遵循方案2之程序，可使用化合物BA(R’=H、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或(例如)以下中所述之另一適宜保護基團：T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版)作為起始材料。BA有市售(例如對於R’=甲基：5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲基酯CAN 1214353-79-3)，闡述於文獻中或可由彼等熟習此項技術者合成。
方案2
化合物AC可自BA藉由以下方式製備：使式BB之適宜地經取代之環烷基或環烯基金屬物質(M係(例如)三氟硼酸酯[BF3]-K+、酸B(OH)2或酸頻哪醇酯)(步驟a)、例如有機三氟硼酸鉀鹽在鈀觸媒(例如乙酸鈀(II)/丁基-1-金剛烷基膦)及鹼(例如碳酸銫)存在下在惰性溶劑(例如甲苯)中於介於50℃與溶劑之沸點溫度之間之溫度下、或芳基酸或芳基酸酯在適宜觸媒(具體而言鈀觸媒且更具體而言乙酸鈀(II)/三苯基膦混合物或氯化鈀(II)-dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)錯合物)及鹼(例如三乙胺、碳酸鈉或磷酸鉀)存在下在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺、甲苯、四氫呋喃、乙腈或二甲氧基乙烷)中偶合。視情況，化合物BB亦可為胺，其藉由使用(例如)鈀觸媒(例如叁(二亞苄基丙酮)二鈀/二甲基雙二苯基-膦基呫噸)及鹼(例如碳酸銫)於溶劑(例如1,4-二噁烷)中優先於溶劑之沸點下藉由彼等熟習此項技 術者熟知之方法與BA偶合。視情況，可使用文獻中所述之條件(例如在觸媒(例如炭載鈀)存在下在溶劑(例如乙醇或乙酸乙酯)中具體而言於環境溫度下使用氫氣之氫化反應)將含有烯基之R2殘基轉換成相應烷基同類物AC。
化合物AC可藉由以下方式進一步加工成化合物I：i)如方案1之步驟c中所述與化合物AD反應以形成化合物AE；ii)如方案1之步驟d中所述皂化；及iii)如方案1之步驟e中所述醯胺鍵形成。
此外，化合物BA可如方案1之步驟c中所述藉由用化合物AD處理轉化成合物BC(步驟b)。
化合物BC至化合物AE之隨後轉換可如針對BA至AC之轉化(步驟a)達成。
化合物AE可藉由以下方式進一步加工成化合物I：i)如方案1之步驟d中所述皂化；ii)如方案1之步驟e中所述醯胺鍵形成。
或者，化合物BC(R’=甲基、乙基、異丙基、第三丁基或(例如)以下中所述之另一適宜保護基團：T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版)可：i)如方案1之步驟d中所述轉化成其酸同類物BC(R’=H)；ii)如方案1之步驟e中所述藉由用胺III處理轉換成相應醯胺BD；及iii)如步驟a中所述與BB反應以獲得化合物I。
另外，式I化合物(其中R1係烷基磺醯基殘基)可使用以下反應順序合成：i)例如在鹼(例如碳酸銫)存在下在溶劑(例如DMSO)中、優先於介於100℃與150℃之間之溫度下使化合物BA(例如對於R’=H：5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸；CAN 959958-25-9)與硫醇AD反應以產生硫醚BC；ii)例如藉由使用氧化試劑(例如3-氯苯甲過氧酸)在溶劑(例如二氯甲烷)中、優先於環境溫度下使硫醚BC(R1=S-烷基)轉化成其相應磺醯基同類物BC(R1=S(O)2-烷基)；iii)如針對BA至AC之轉化(步驟 a)所論述使磺醯基衍生物BC轉換成化合物AE；及iv)經由如方案1之步驟d中所述皂化、之後如方案1之步驟e中所述醯胺鍵形成進一步加工成磺醯基衍生物I。視情況，反應順序之列序可互換。式I化合物(其中R1係烷基亞磺醯基殘餘物)可類似於其烷基磺醯基同類物合成，但省略硫醚BC(R1=S-烷基)至相應磺醯基同類物BC(R1=S(O)2-烷基)之轉化。
此外，化合物I亦可施用以下反應順序合成：i)如方案1之步驟d中所述使化合物BA(R’=甲基、乙基、異丙基、第三丁基或(例如)以下中所述另一適宜保護基團：T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版)皂化成其酸同類物BC(R’=H)；ii)如方案1之步驟e中所述藉由用胺III處理轉化成相應醯胺；iii)如步驟a中所述與化合物BB反應；及iv)如步驟b中所述與化合物AD反應。視情況，步驟iii)及步驟iv)可互換。
若起始材料式BA、BB、AD或III化合物中之一者含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(P)(如(例如)T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用業內已知之標準方法來移除。
若一或多種式BA、BB或AD化合物含有對掌性中心，則式AC及AE之甲吡啶可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物形式獲得，該混合物可藉由業內熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可(例如)經由非鏡像異構鹽藉由結晶或藉由使用對掌性吸附劑或對掌性洗脫劑之特定層析方法藉由分離對映體而分離成其對映 體。
遵循方案3之程序，可使用化合物BC(R’=H、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或(例如)以下中所述之另一適宜保護基團：T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版)作為起始材料。BC有市售，闡述於文獻中，可藉由方案3中所述之方法或藉由彼等熟習此項技術者已知之其他方法合成。
化合物AE(其中R2在此情形下係鹵代氮雜環丁基或吡咯啶基)可自BC藉由以下方式製備：藉由施用業內熟知之方法(步驟a)，例如在鹼(例如碳酸鉀)存在下在二噁烷中於回流條件下使用(例如)利用乙酸(II)鈀/2-(二環己基膦基)聯苯之鈀促進之胺化或藉由在鹼(例如碳酸銫)存在下在甲苯中於100℃下使用叁(二亞苄基丙酮)二鈀/外消旋-BINAP(2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘)偶合適宜地經取代之胺CA。
化合物AE可藉由以下方式進一步加工成化合物I：i)如方案1之步驟d中所述皂化；ii)如方案1之步驟e中所述醯胺鍵形成。
若起始材料式BC或CA化合物中之一者含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(P)(如(例如)T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用業內已知之標準方法來移除。
若一或多種式BC或CA化合物含有對掌性中心，則式AE之甲吡啶可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物形式獲得，該混合物可藉由業內熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可(例如)經由非鏡像異構鹽藉由結晶或藉由使用對掌性吸附劑或對掌性洗脫劑之特定層析方法藉由分離對映體而分離成其對映體。
遵循方案4之程序，可使用化合物EA(X=Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯；R’=H、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或(例如)以下中所述之另一適宜保護基團：T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版)作為起始材料。EA有市售，闡述於文獻中或可由彼等熟習此項技術者合成。
化合物AA可自DA藉由以下方式製備：使式BB之適宜地經取代之芳基、雜芳基或烯基金屬物質(M係(例如)三氟硼酸酯[BF3]-K+、酸B(OH)2或酸頻哪醇酯)(步驟a)、例如有機三氟硼酸鉀鹽在鈀觸媒(例如乙酸鈀(II)/丁基-1-金剛烷基膦)及鹼(例如碳酸銫)存在下在惰性溶劑(例如甲苯)中於介於50℃與溶劑之沸點溫度之間之溫度下、或芳基酸或芳基酸酯在適宜觸媒(具體而言鈀觸媒且更具體而言乙 酸鈀(II)/三苯基膦混合物或氯化鈀(II)-dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)錯合物)及鹼(例如三乙胺、碳酸鈉或磷酸鉀)存在下在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺、甲苯、四氫呋喃、乙腈及二甲氧基乙烷)中偶合。視情況，可使用文獻中所述之條件(例如在觸媒(例如炭載鈀)存在下在溶劑(例如乙醇或乙酸乙酯)中具體而言於環境溫度下使用氫氣之氫化反應)將含有烯基之R2殘基轉換成相應烷基同類物AA。
化合物AB可如方案1之步驟a中所述自AA藉由用適宜氧化試劑氧化製備(步驟b)。
化合物AB至6-氯-或6-溴-甲吡啶AC(X=Cl、Br)之轉化可如方案1之步驟b中所述達成(步驟c)。
化合物AE可自AC藉由以下方式製備：使式DB之適宜地經取代之芳基、雜芳基或烯基金屬物質(M係(例如)三氟硼酸酯[BF3]-K+、酸B(OH)2或酸頻哪醇酯)(步驟d)、例如有機三氟硼酸鉀鹽在鈀觸媒(例如乙酸鈀(II)/丁基-1-金剛烷基膦)及鹼(例如碳酸銫)存在下在惰性溶劑(例如甲苯)中於介於50℃與溶劑之沸點溫度之間之溫度下、或芳基酸或芳基酸酯在適宜觸媒(具體而言鈀觸媒且更具體而言乙酸鈀(II)/三苯基膦混合物或氯化鈀(II)-dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)錯合物)及鹼(例如三乙胺、碳酸鈉或磷酸鉀)存在下在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺、甲苯、四氫呋喃、乙腈或二甲氧基乙烷)中偶合。視情況，可使用文獻中所述之條件(例如在觸媒(例如炭載鈀)存在下在溶劑(例如乙醇或乙酸乙酯)中具體而言於環境溫度下使用氫氣之氫化反應)將含有烯基之R1殘基轉換成相應烷基同類物AE。
化合物AE可藉由以下方式進一步加工成化合物I：i)如方案1之步驟d中所述皂化(步驟e)；ii)如方案1之步驟e中所述醯胺鍵形成(步驟f)。
若起始材料式DA、BB、DB或III化合物中之一者含有一或多個 於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(P)(如(例如)T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用業內已知之標準方法來移除。
若一或多種式DA、BB、AA、AB、AC、DB、AE、II或III化合物含有對掌性中心，則式I之甲吡啶可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物形式獲得，該混合物可藉由業內熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可(例如)經由非鏡像異構鹽藉由結晶或藉由使用對掌性吸附劑或對掌性洗脫劑之特定層析方法藉由分離對映體而分離成其對映體。
遵循方案6之程序，可使用化合物EA作為起始材料。EA有市售，闡述於文獻中或可由彼等熟習此項技術者合成。
化合物EB可自EA藉由在彼等熟習此項技術者已知之條件下用適宜氧化試劑氧化(步驟a)、例如藉由於環境溫度下用二氯甲烷中之3-氯過苯甲酸處理來製備。
化合物EB至6-氯或6-溴化合物EC(X=Cl、Br)之轉化可藉由(例如)以下方式完成：在無額外溶劑情形下或在適宜溶劑(例如氯仿)中於介於20℃與溶劑之沸點之間之溫度下、或藉由使用文獻中已知之其他條件用磷醯三氯化物或三溴化物處理(步驟b)。
化合物EC之水解產生甲吡啶ED且可在彼等熟習此項技術者已知之酸性或鹼性條件下於100℃下藉由(例如)用氫氧化鈉水溶液處理來實施(步驟c)。
化合物II可自ED藉由以下方式製備：如方案6之步驟d中所述使式DB之適宜地經取代之環烷基或環烯基金屬物質(M係(例如)三氟硼酸酯[BF3]-K+、酸B(OH)2或酸頻哪醇酯)偶合(步驟d)。視情況，可使用文獻中所述之條件(例如在觸媒(例如炭載鈀)存在下在溶劑(例如乙醇或乙酸乙酯)中具體而言於環境溫度下使用氫氣之氫化反應)將含有烯基之R1殘基轉換成相應烷基同類物II。在化合物ED之酸基團並不與引入R1殘基所施用之條件相容之情形下，可在步驟d之前引入適宜保護基團(例如酯保護基團，例如甲基酯)且在合成之稍後時刻時移除。保護基團引入及移除可藉由業內已知之適宜方法實施(關於更多詳情，參見T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版)。
化合物II至化合物I之進一步轉化可藉由施用如方案1之步驟e中所繪示之醯胺鍵形成條件完成(步驟e)。
若起始材料式EA、DB或III化合物中之一者含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(P)(如(例如)T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用業內已知之標準方法來移除。
若一或多種式EA至ED、DB、II或III化合物含有對掌性中心，則式I之甲吡啶可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物形式獲得，該混合物可藉由業內熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可(例如)經由非鏡像異構鹽藉由結晶或藉由使用對掌性吸附劑或對掌性洗脫劑之特定層析方法藉由分離對映體而分離成其對映體。
本發明亦係關於製備式(I)化合物之方法，其包含使式(I)化合物
在R3-NH2、醯胺偶合劑及鹼存在下反應；其中R1至R3係如技術方案1至10中任一項中所定義。
若期望，可將式(I)化合物轉化成其醫藥上可接受之鹽。
式R3-NH2或(A)化合物可含有可干擾針對醯胺偶合步驟(A)至(I)所述之偶合程序的官能團。在此情形下，應瞭解，R3-NH2或(A)需要在實施醯胺偶合程序之前藉由業內已知之方法適當地經保護且化合物需要在偶合步驟之後藉由業內已知之方法去保護以遞送式(I)化合物。
用於式(A)化合物與式R3-NH2之胺反應的醯胺偶合劑係(例如)N,N’-羰基二咪唑(CDI)、N,N’-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽(TBTU)或六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N’,N’-脲鎓鹽(HBTU)。特定偶合劑係TBTU及HATU。適宜鹼包括三乙胺、N-甲基嗎啉及具體而言二異丙基乙基胺。業內已知之替代方法可始於自(A)製備醯氯並在適宜鹼存在下與式R3-NH2之胺偶合。
具體而言，本發明亦係關於：式(I)化合物之用途，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎；式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或預防以下疾病之藥劑：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎；式(I)化合物，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺 血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎；及一種治療或預防以下疾病之方法：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎，該方法包含向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物。
具體而言，本發明係關於式(I)化合物，其用於治療或預防缺血、再灌注損傷、肝纖維化或腎纖維化，具體而言缺血或再灌注損傷。
具體而言，本發明另外係關於式(I)化合物，其用於治療或預防糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞或葡萄膜炎。
本發明另外係關於式(I)化合物，其係根據本發明之方法製造。
本發明之另一實施例提供含有本發明化合物及治療上惰性之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或藥劑，以及使用本發明化合物製備該組合物及藥劑之方法。在一個實例中，式(I)化合物可藉由在環境溫度下在適當pH下及以期望純度將生理上可接受之載劑(即在所用劑量及濃度下對受體無毒之載劑)混合成蓋侖氏(galenical)投與形式來調配。調配物之pH主要取決於化合物之特定用途及濃度，但較佳地在約3至約8之任一處範圍內。在一個實例中，於pH 5下將式(I)化合物調 配於乙酸鹽緩衝液中。在另一實施例中，式(I)化合物是無菌的。化合物可以(例如)固體或非晶形組合物形式、以凍乾調配物形式或以水溶液形式儲存。
組合物係以與良好醫療實踐一致之方式調配、給藥及投與。在此上下文中需考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個體患者之臨床病況、病因、藥劑之遞送位點、投與方法、投與時間安排及從業醫師所知之其他因素。
本發明化合物可藉由任何適宜方式來投與，包括經口、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、真皮內、鞘內及硬膜外及鼻內、以及(若期望用於局部治療)病灶內投與。非經腸輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。本發明化合物可藉由(具體而言)玻璃體內投藥方式投與。
本發明化合物可以任何方便投與形式投與，例如錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳液、貼劑等。該等組合物可含有醫藥製劑中之習用組份，例如稀釋劑、載劑、pH改良劑、甜味劑、膨脹劑及其他活性劑。
典型調配物係藉由將本發明化合物與載劑或賦形劑混合來製備。適宜載劑及賦形劑已為彼等熟習此項技術者所熟知且詳細闡述於以下中：例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、加香 劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑以提供藥物(即本發明化合物或其醫藥組合物)之較佳外觀或有助於醫藥產品(即藥劑)製造。
現在將藉由以下實例來闡釋本發明，該等實例不具有限制性特性。
實例 縮寫
BEP=四氟硼酸2-溴-1-乙基吡啶鎓鹽；CAN=CAS登記號；CDI=N,N’-羰基二咪唑；DCM=二氯甲烷；DIEA=N-乙基-N-異丙基丙-2-胺；DMF=二甲基甲醯胺；DMSO=二甲基-亞碸；dppf=1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；EI=電子電離；ESI=電噴射；HATU=六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓鹽(V)；HBTU=六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓鹽；HPLC=LC=高效液相層析；m-CPBA=間-氯過氧苯甲酸；MS=質譜；NMR=核磁共振；TBTU=四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓鹽；TBME=甲基第三丁基醚，TEMPO=(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-1-基)氧基自由基(oxidanyl)；THF=四氫呋喃；tlc=薄層層析。
實例1 {3-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-胺基]-氧雜環丁-3-基}-乙酸乙基酯
a)5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲基酯
將5-溴-吡啶-2-甲酸甲基酯(CAN 29682-15-3,50g,0.23mol)及m-CPBA(CAN 937-14-4,80g,0.46mol)存於400mL無水二氯甲烷中之 混合物加熱至60℃並保持20小時。其後，將混合物用飽和亞硫酸鈉溶液驟冷並用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。將有機層用鹽水(2×200mL)洗滌並蒸發至無水。藉由管柱層析(矽膠，300g，用存於石油醚中之15%乙酸乙酯洗脫)純化殘餘物以獲得褐色油狀物。於0℃下經1小時將褐色油狀物5-溴-2-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(30g,0.13mol)添加至磷醯三氯化物(CAN 10025-87-3,80mL)中，隨後將混合物加熱至95℃並保持1小時。其後，將混合物蒸發至無水，將殘餘物溶解於水(50mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取並將有機層蒸發至無水，以獲得白色固體狀產物(19g,59%)；MS(EI)：m/e=249.9[MH+]。
b)5-溴-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸
於0℃下向環丙烷甲醇(CAN 2516-33-8,30g)中添加氫化鈉(4.83g,0.12mol)並將混合物於0℃下攪拌1小時。隨後向混合物中添加5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲基酯(3g,12.75mmol)。將所得溶液加熱至90℃並保持2小時。隨後將混合物蒸發至無水，將殘餘物溶解於40mL水中，並用氫氯酸(3N)調節至pH=4，並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合併之有機層用水(2×30mL)及鹽水(2×50mL)洗滌，隨後蒸發至無水，以獲得白色固體狀產物(2.5g,76.7%)；MS(EI)：m/e=272.0[MH+]。
c)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸
將5-溴-6-(環丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(1.5g,5.5mmol)、環丙基酸(CAN 411235-57-9,0.57g,7mmol)、二乙酸鈀(CAN 3375-31-3, 62mg,0.28mmol)、三環己基膦(CAN 2622-14-2,154mg,0.1mmol)及磷酸鉀(4.1g,19mmol)存於甲苯/水(20/1 v/v,30mL)中之混合物加熱至100℃過夜。其後，將混合物蒸發至無水，溶解於30mL水中，用乙酸乙酯(30mL)萃取並滴下有機層。將水層調節至pH=3並用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，將此有機層用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，隨後蒸發至無水。藉由管柱層析(矽膠，10g，用存於石油醚中之15%乙酸乙酯洗脫)純化殘餘物，以獲得白色固體狀標題化合物(0.96g,75%)；MS(LC/MS)：234.1[MH+]。
d){3-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-胺基]-氧雜環丁-3-基}-乙酸乙基酯
將5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(70mg,300μmol)溶解於DMF(3mL)中。添加TBTU(106mg,330μmol)、DIEA(257μl,1.5mmol)及3-胺基-3-氧雜環丁烷乙酸乙基酯(CAN 1207175-54-9,52.5mg,330μmol)並將反應混合物於室溫下攪拌16小時。添加乙酸乙酯(3mL)及1N氫氧化鈉溶液(2mL)；藉由通過ChemElut®乾燥混合物並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，乙酸乙酯/正庚烷梯度)純化粗物質，從而產生白色固體狀標題化合物(108mg,96%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)96%,375.1914[MH+]。
實例2 3-({[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-5-甲基己酸第三丁基酯
a)6-氯-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基酯
在氮氣氛下將5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲基甲酯(實例1 a),2g,8mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAN 288315-03-7,1g,8mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(CAN 51364-51-3,0.16g,0.16mmol)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(CAN 76189-55-4,0.19g,0.32mmol)及碳酸銫(3.9g,12mmol)存於甲苯(50mL)中之混合物於110℃下攪拌過夜。在濃縮後，將殘餘物分配在水(50mL)與乙酸乙酯(40mL)之間，將水相用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(40mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，從而產生殘餘物。藉由管柱層析(矽膠，20g，存於石油醚中之10%乙酸乙酯)純化殘餘物，從而產生淺黃色固體狀靶標化合物(0.44g,21%)；MS(EI)：m/e=263.0[MH+]。
b)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸
向環丙基甲醇(CAN 2516-33-8,0.36g,5mmol)存於DMF(3mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(0.29g,8.4mmol)並將混合物於室溫下攪拌2小時。向混合物中添加6-氯-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基酯(0.44g,1.68mmol)並將所得溶液於110℃下攪拌過夜。在濃縮後，向殘餘物中添加水(20mL)並將溶液用鹽酸鹽水溶液(6N)酸化，隨後用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，從而產生殘餘物。藉由製備型TLC(用存於石油醚中之50%乙酸乙酯洗脫)純化殘餘物，從而 產生靶標化合物(0.07g,14%)；MS(EI)：m/e=285.1[MH+]。
c)3-({[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-5-甲基己酸第三丁基酯
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸與3-胺基-5-甲基己酸第三丁基酯(902146-26-3)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=468.0[MH+]。
實例3 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基)-醯胺
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b))與4-胺基-1-甲基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(1228838-07-0)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得白色蠟狀標題化合物；MS(EI)：m/e=381.3[MH+]。
實例4 3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-苯基-丙酸乙基酯
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b))與3-胺基-3-苯基丙酸乙酯鹽酸鹽(29754-04-9)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得淺黃色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=460.3[MH+]。
實例5 3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸乙基酯
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b))與3-胺基-3-甲基丁酸乙酯鹽酸鹽(85532-40-7)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得黃色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=412.3[MH+]。
實例6 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1,1-二甲基-2-甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺
a)3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸
將3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸乙基酯(實例5,45mg,109μmol)及氫氧化鋰水合物(5.5mg,131μmol)存於THF(0.35mL)及水(88μL)中之混合物於環境溫度下攪拌48小時。將混合物傾倒至冰水/鹽水/1N HCl水溶液(25mL)上並用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併之萃取物用冰水/鹽水(25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並乾燥，從而產生淺黃色蠟狀標題化合物(40mg,95%)；MS(EI)：m/e=382.3[M-H-]。
b)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1,1-二甲基-2-甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺
類似於實例1 d)中所述之程序，使3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸與甲胺鹽酸鹽(593-51-1)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得淺黃色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=397.0[MH+]。
實例7 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基胺甲醯基甲基-己基)-醯胺
a)3-(6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基吡啶醯胺基)辛酸甲酯
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b))與3-胺基辛酸甲酯(1378525-06-4)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得黃色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=440.3[MH+]。
b)3-(6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基吡啶醯胺基)辛酸
類似於實例6 a)中所述之程序，用氫氧化鋰皂化3-(6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基吡啶醯胺基)辛酸甲酯，從而產生淺黃色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=424.4[M-H-]。
c)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基胺甲醯基甲基-己基)-醯胺
類似於實例1 d)中所述之程序，使3-(6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基吡啶醯胺基)辛酸與甲胺鹽酸鹽(593-51-1)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得白色固體狀標題化合物；MS(EI)： m/e=439.1[MH+]。
實例8 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基胺甲醯基甲基-3-苯基-丙基)-醯胺
a)3-(6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基吡啶醯胺基)-5-苯基戊酸甲酯
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b))與3-胺基-5-苯基戊酸甲酯鹽酸鹽(124082-03-7)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=474.3[MH+]。
b)3-(6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基吡啶醯胺基)-5-苯基戊酸
類似於實例6 a)中所述之程序，用氫氧化鋰皂化3-(6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基吡啶醯胺基)-5-苯基戊酸甲酯，從而產生白色蠟狀固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=458.4[M-H-]。
c)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基胺甲醯基甲基-3-苯基-丙基)-醯胺
類似於實例1 d)中所述之程序，使3-(6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基吡啶醯胺基)-5-苯基戊酸與甲胺鹽酸鹽(593-51-1)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得白色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=473.0[MH+]。
實例9 (-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-戊基)-醯胺
a)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-戊基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例1 c,60mg,257μmol)及3-胺基-庚醯胺(771528-67-7；40.8mg,283μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(75mg,81%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,360.2286[MH+]。
b)(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-戊基)-醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之15%乙醇)分離5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-戊基)-醯胺(實例9 a)之鏡像異構物。分離白色固體狀(-)鏡像異構物(27mg,38%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,360.2289[MH+]；(MeOH)=-24.5°。
實例10 (+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-戊基)-醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之15%乙醇)分離5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-戊基)-醯胺(實例9 a)之鏡像異構物。分離白色固體狀(+)鏡像異構物(27mg,38%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,360.2289[MH+]；(MeOH)=+25.1°。
實例11 2-[({[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)甲基]-4-甲基戊酸
a)2-[({[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)甲基]-4-甲基戊酸甲基酯
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b))與2-(胺基甲基)-4-甲基戊酸甲酯鹽酸鹽(864182-44-5)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=426.1[MH+]。
b)2-[({[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)甲基]-4-甲基戊酸
類似於實例6 a)中所述之程序，用氫氧化鋰皂化2-[({[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)甲基]-4-甲基戊酸甲基酯，從而產生無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=410.0[M-H-]。
實例12 5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(相對-(1S,2R)-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 啶-2-甲酸(實例1 c,70mg,300μmol)及相對-(1R,2S)-2-胺基-環己烷甲醯胺(24717-01-9；46.9mg,330μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(100mg,93%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)95%,358.2121[MH+]。
實例13 5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-胺甲醯基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺
a)(R)-3-胺基-4-甲基-戊醯胺鹽酸鹽
向(3R)-3-胺基-4-甲基-戊酸甲基酯鹽酸鹽(1：1)(CAN 172823-13-1,200mg,1.1mmol)存於甲苯(4.0mL)中之溶液中添加存於水中之氫氧化銨(25%,4.0mL,25.7mmol)。於室溫下將混合物在封閉管中攪拌4天。在真空中移除溶劑並藉由與甲苯共沸蒸餾移除剩餘水。於40℃下在高真空中乾燥殘餘物，從而產生白色固體狀期望產物(183mg,99%)；LC-MS(ESI),131.1182[MH+]。
b)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-胺甲醯基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例1 c,40mg,171μmol)及(R)-3-胺基-4-甲基-戊醯胺鹽酸鹽(31.4mg,189μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(51mg,86%)；藉由對掌性NMR，約95% ee，LC-MS(UV峰面積，ESI)95%,346.2122[MH+]；(MeOH)=+3.1°。
實例14 5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例1 c,40mg,171μmol)及(S)-3-胺基-4-甲基-戊醯胺鹽酸鹽(CAN 173336-51-1,31.4mg,189μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(48mg,81%)；藉由藉由對掌性NMR，約92% ee，LC-MS(UV峰面積，ESI)95.5%,346.2127[MH+]；(MeOH)=-2.3°。
實例15 (+)-順式-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-環己基)-醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之10%異丙醇)分離5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(相對-(1S,2R)-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺(實例12)之鏡像異構物。分離白色固體狀(+)鏡像異構物(33mg,38%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)97%,358.2120[MH+]。
實例16 (-)-反式-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-環己基)-醯胺
a)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(相對-(1R,2R)-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例1 c,70mg,300μmol)及相對-(1R,2R)-2-胺基-環己烷甲醯胺鹽酸鹽(1212336-68-9；64.3mg,360μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(69mg,64%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)95%,358.2135[MH+]。
b)(-)-反式-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-環己基)-醯胺
藉由對掌性HPLC(Lux-5u Amylose-2，存於正庚烷中之20%異丙醇)分離5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(相對-(1R,2R)-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺(實例16 a)之鏡像異構物。分離白色固體狀(-)-鏡像異構物(28mg,42%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)97%,358.2123[MH+]。
實例17 (-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環己基-乙基)-醯胺
a)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環己基-乙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 啶-2-甲酸(實例1 c,80mg,343μmol)及β-胺基-環己烷丙醯胺鹽酸鹽(1：1)(1375473-18-9；70.9mg,377μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(78mg,59%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)94%,386.2450[MH+]。
b)(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環己基-乙基)-醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之10%乙醇)分離5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環己基-乙基)-醯胺(實例17a)之鏡像異構物。分離白色固體狀(-)鏡像異構物(31mg,41%)；(-)-鏡像異構物，ee約100%，LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,386.2447[MH+]。
實例18 (+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環己基-乙基)-醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之10%乙醇)分離5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環己基-乙基)-醯胺(實例17a)之鏡像異構物。分離白色固體狀(+)鏡像異構物(29mg,38%)；(+)-鏡像異構物，ee約100%，LC-MS(UV峰面積/ESI)98%,386.2440[MH+]。
實例19 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b,50mg,176μmol)及(3S)-3-胺基-4-甲基-戊醯胺單鹽酸鹽(173336-51-1；32.2mg,193μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(59mg,85%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)97.9%,397.2049[MH+]。
實例20 (+)-順式-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-環己基)-醯胺
a)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(相對-(1R,2S)-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b,100mg,352μmol)及相對-(1R,2S)-2-胺基-環己烷甲醯胺(24717-01-9；55.0mg,387μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(150mg，定量)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,409.2052[MH+]。
b)(+)-順式-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2- 甲酸(2-胺甲醯基-環己基)-醯胺或鏡像異構物
藉由對掌性HPLC(Chiralpak AD，存於正庚烷中之15%異丙醇)分離6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(相對-(1R,2S)-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺(實例20 a)之鏡像異構物。分離白色固體狀(+)鏡像異構物(51mg,34%)；(+)-鏡像異構物，ee約100%，LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,409.2047[MH+]。
實例21 (-)-順式-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-環己基)-醯胺
藉由對掌性HPLC(Chiralpak AD，存於正庚烷中之15%異丙醇)分離6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(相對-(1R,2S)-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺(實例20 a)之鏡像異構物。分離白色固體狀(-)鏡像異構物(50mg,34%)；(-)-鏡像異構物，ee約96.6%，LC-MS(UV峰面積/ESI)98.3%,409.2048[MH+]。
實例22 3-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-胺基]-5-甲基-己酸乙基酯鏈
標題化合物係類似於實例1 d)使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例1 c,100mg,429μmol)及3-胺基-5-甲基-己酸乙基酯(90726-94-6；89.1mg,514μmol)作為起始材料合成並分離為淺黃色油狀物(63mg,38%)；MS(389.6[MH+]。
實例23 5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
a)2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-乙醯胺
向3-胺基-3-氧雜環丁烷乙酸乙基酯(400mg,2.51mmol)存於甲苯(8.0mL)中之溶液中添加存於水中之氫氧化銨(25%,8.0mL,51.4mmol)。於室溫下將混合物在封閉管中攪拌6天。在真空中移除溶劑並藉由與甲苯共沸蒸餾移除剩餘水。於40℃下在高真空中乾燥殘餘物，從而產生白色固體狀期望產物(290mg,89%)；GC-MS(ESI),131.0817[MH+]。
b)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例1 c,50mg,214μmol)及2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-乙醯 胺(33.5mg,257μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(53mg,72%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,346.1760[MH+]。
實例24 (-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-3-甲基-丁基)-醯胺
a)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-3-甲基-丁基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例1 c,100mg,429μmol)及3-胺基-5-甲基-己醯胺鹽酸鹽(1：1)(92.9mg,514μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(73mg,47%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)98.5%,360.2283[MH+]。
b)(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-3-甲基-丁基)-醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之10%乙醇)分離5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-3-甲基-丁基)-醯胺(實例24 a)之鏡像異構物。分離白色固體狀(-)-鏡像異構物(28mg,38%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,360.2280[MH+]。
實例25 (+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-3-甲基-丁 基)-醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之10%乙醇)分離5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-3-甲基-丁基)-醯胺(實例24 a)之鏡像異構物。分離白色固體狀(+)-鏡像異構物(30mg,41%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,360.2294[MH+]。
實例26 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d使用6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b,50mg,176μmol)及2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-乙醯胺(實例23 a,25.2mg,193μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(34mg,49%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,397.1689[MH+]。
實例27 (-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環丙基-乙基)-醯胺
a)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環丙基-乙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例1 c,100mg,429μmol)及β-胺基-環丙烷丙醯胺鹽酸鹽(1：1)(CAN 1354953-76-6,70.6mg,472μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(134mg,91%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,344.1964[MH+]。
b)(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環丙基-乙基)-醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之10%乙醇)分離5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環丙基-乙基)-醯胺(實例27 a)之鏡像異構物。分離白色固體狀(-)-鏡像異構物(59mg,45%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,344.1960[MH+]。
實例28 (+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環丙基-乙基)-醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之10%乙醇)分離5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環丙基-乙基)-醯胺(實例27 a)之鏡像異構物。分離白色固體狀(+)-鏡像異構物 (59mg,45%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,344.1967[MH+]。
實例29 5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-胺甲醯基甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例1 c,50mg,214μmol)及(3R)-3-胺基-4,4-二甲基-戊醯胺(CAN 1134859-25-8,42.6mg,236μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(77.1mg,81%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,360.2279[MH+]。
實例30 5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-胺甲醯基-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例1 c,100mg,429μmol)及β-胺基四氫-2H-吡喃-4-丙醯胺鹽酸鹽(1：1)(CAN 1375473-17-8,98.4mg,472μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(160mg,96%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,388.2235[MH+]。
實例31 (-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-2,2,2-三 氟-乙基)-醯胺
a)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-2,2,2-三氟-乙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例1 c,100mg,429μmol)及3-胺基-4,4,4-三氟-丁醯胺(CAN 453-32-7,73.6mg,472μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(129mg,81%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)97.4%,372.1529[MH+]。
b)(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-2,2,2-三氟-乙基)-醯胺
藉由對掌性HPLC(Lux 5u Amylose-2，存於正庚烷中之8%乙醇)分離5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-2,2,2-三氟-乙基)-醯胺(實例31 a)之鏡像異構物。分離白色固體狀(-)-鏡像異構物(48mg,42%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,372.1530[MH+]。
實例32 (+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-2,2,2-三氟-乙基)-醯胺
藉由對掌性HPLC(Lux 5u Amylose-2，存於正庚烷中之8%乙醇) 分離5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-2,2,2-三氟-乙基)-醯胺(實例31 a)之鏡像異構物。分離白色固體狀(+)-鏡像異構物(49mg,43%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,372.1530[MH+]。
實例33 5-環丙基-6-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
a)5-溴-6-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸
將5-溴-6-氯吡啶甲酸(5g,21.1mmol；CAN 959958-25-9)溶解於DMSO(100mL)中，從而產生無色溶液。向此溶液中添加氫氧化鉀(4.75g,84.6mmol)。反應混合物變為白色懸浮液，將其攪拌15分鐘。隨後添加1,1,1-三氟丙-2-醇(2.41g,1.92mL,21.1mmol)。將混合物於環境溫度下攪拌1天，傾倒至冰水/1N HCl(200mL)上並用EtOAc(2×400mL)萃取。將有機層用冰水/鹽水(200mL)洗滌，合併並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生橙色固體狀標題化合物(6.9g，定量)。MS(EI)：m/e=312.3[M-H]-。
b)5-環丙基-6-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸
在氬氣氛下將5-溴-6-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸(2g,6.37mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(952mg,6.43mmol)、碳酸銫(6.22g,19.1mmol)及乙酸(II)鈀(28.6mg,127μmol)懸浮於甲苯(55mL)及水(6.11mL)中。添加丁基-1-金剛烷基膦(68.5mg,191μmol)，將反應混合物 加熱至120℃並保持1天，傾倒至冰水/1N HCl(150mL)上並用EtOAc(2×300mL)萃取。將合併之有機層用冰水/鹽水(150mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生黃色固體狀標題化合物(1.38g,79%)。MS(EI)：m/e=276.2[M+H]+。
c)5-環丙基-6-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
類似於實例1 d)中所述之程序，使5-環丙基-6-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸與2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-乙醯胺(實例23 a))在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得白色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=388.3[MH+]。
實例34 (-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-胺甲醯基-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺
藉由對掌性HPLC(Chiralpak AD，存於正庚烷中之10%乙醇)分離5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-胺甲醯基-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺(實例30)之鏡像異構物。分離白色固體狀(-)-鏡像異構物(57mg,39%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,388.2233[MH+]。
實例35 5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基甲基-2,2-二甲 基-丙基)-醯胺
a)(S)-3-胺基-4,4-二甲基戊醯胺鹽酸鹽
向(3S)-3-胺基-4,4-二甲基-戊酸甲基酯鹽酸鹽(1：1)(Astatech 75020,500mg,2.56mmol)存於甲苯(8.0mL)中之溶液中添加存於水中之氫氧化銨(25%,8.0mL,51.4mmol)。於室溫下將混合物在封閉管中攪拌6天。在真空中移除溶劑並藉由與甲苯共沸蒸餾移除剩餘水。於40℃下在高真空中乾燥殘餘物，從而產生白色發泡體狀期望產物(530mg，定量)；LC-MS(ESI),145.1340[MH+]。
b)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例1 c,50mg,214μmol)及(S)-3-胺基-4,4-二甲基戊醯胺鹽酸鹽(42.6mg,236μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(66mg,86%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)98.0%,360.2279[MH+]。
實例36 5-環丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
a)5-溴-6-(異丁基硫基)吡啶甲酸
將5-溴-6-氯吡啶甲酸(2g,8.46mmol；CAN 959958-25-9)、2-甲 基丙烷-1-硫醇(915mg,1.1mL,10.2mmol)及碳酸銫(6.89g,21.1mmol)懸浮於DMSO(100mL)中。將反應混合物加熱至150℃並攪拌1天並傾倒至冰水/1N HCl(100mL)上。用EtOAc(2×250mL)萃取水層。將合併之萃取物用冰水/鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生橙色固體狀標題化合物(2.49g,51%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(EI)：m/e=288.4[M-H]-。
b)5-溴-6-(異丁基硫基)吡啶甲酸甲酯
將5-溴-6-(異丁基硫基)吡啶甲酸(500mg,1.72mmol)溶解於甲醇(5mL)中，從而產生黃色溶液。添加硫酸(169mg,92.3μL,1.72mmol)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌1天。將反應混合物冷卻至0℃並傾倒至冰水/鹽水(25mL)上。將水層用EtOAc(2×40mL)萃取並用冰水/鹽水(20mL)洗滌。將有機層合併，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生黃色油狀粗製標題化合物。藉由急驟層析(矽膠，5g，存於庚烷中之0%至15% EtOAc)純化該油狀物，從而產生無色油狀標題產物(205mg,39%)。MS(EI)：m/e=306.3[M+H]+。
c)5-溴-6-(異丁基磺醯基)吡啶甲酸甲酯
將5-溴-6-(異丁基硫基)吡啶甲酸甲酯(30mg,98.6μmol)溶解於二氯甲烷(1mL)中。將溶液冷卻至0℃。添加3-氯苯甲過氧酸(34.0mg,197μmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌1天，傾倒至冰水(20mL)上並用二氯甲烷(2×30mL)萃取。將萃取物用10% Na2S2O3水溶液(15mL)洗滌。用二氯甲烷(30mL)反萃取水層。將合併之有機層用10%碳酸氫鈉水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生白色固 體狀粗產物。經由矽膠(3g，庚烷/EtOAc 1：1)過濾，從而提供白色油狀標題化合物(19mg,70%)。MS(EI)：m/e=338.3[M+H]+。
d)5-環丙基-6-(異丁基磺醯基)吡啶甲酸
標題化合物係類似於實例3 c)中所述之程序使用5-溴-6-(異丁基磺醯基)吡啶甲酸甲酯作為起始材料製備。MS(EI)：m/e=284.3[M+H]+。
e)5-環丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
類似於實例1 d)中所述之程序，使5-環丙基-6-(異丁基磺醯基)吡啶甲酸與2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-乙醯胺(實例23 a))在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=396.4[MH+]。
實例37 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
a)2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-N-甲基-乙醯胺
向3-胺基-3-氧雜環丁烷乙酸乙基酯(500mg,3.14mmol)存於甲苯(8.0mL)中之溶液中添加存於水中之甲胺(40%,10.0mL,116mmol)。 於室溫下將混合物在封閉管中攪拌7天。在真空中移除溶劑並藉由與甲苯共沸蒸餾移除剩餘水。於40℃下在高真空中乾燥殘餘物，從而產生白色固體狀期望產物(440mg,97%)；LC-MS(ESI),145.0973[MH+]。
b)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b,50mg,176μmol)及2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-N-甲基-乙醯胺(實例37 a,27.9mg,193μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(55mg,76%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,411.1834[MH+]。
實例38 5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例1 c,50mg,214μmol)及2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-N-甲基-乙醯胺(實例37 a,34.0mg,236μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(63mg,82%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)98.8%,360.1918[MH+]。
實例39 6-環丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3-甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
a)5-(三氟甲基)-吡啶-2-甲酸甲基酯
將5-(三氟甲基)-吡啶-2-甲酸(CAN 80194-69-0,3g,15.7mmol)及氯化亞碸(0.1mL)存於甲醇(30mL)中之溶液在回流條件下攪拌過夜。移除溶劑，從而提供粗製標題化合物，藉由管柱層析(矽膠，20g，存於石油醚中之10%乙酸乙酯)對其進行純化，以獲得白色固體狀標題化合物(2.7g,84%)；MS(EI)：m/e=206.1[MH+]。
b)1-氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲基酯
將5-(三氟甲基)-吡啶-2-甲酸甲基酯(2.7g,13mmol)及m-CPBA(CAN 937-14-4,6.7g,39mmol)存於無水二氯甲烷(30mL)中之混合物於回流條件下攪拌過夜。在真空中移除溶劑並藉由管柱層析(矽膠，15g，存於石油醚中之20%乙酸乙酯)純化所得殘餘物，從而提供淺黃色固體狀標題化合物(2.2g,76%)；MS(EI)：m/e=222.1[MH+]。
c)6-氯-5-(三氟甲基)-吡啶-2-甲酸甲基酯
於0℃下向磷醯三氯化物(CAN 10025-87-3,10mL)中逐份添加1-氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲基酯(2.2g,10mmol)並將所得混合物於50℃下攪拌過夜。在真空中移除溶劑，從而產生褐色油狀物，將其溶解於乙酸乙酯(30mL)中並用碳酸鈉水溶液小心中和。將混合物用 乙酸乙酯(2×30mL)萃取並將合併之有機相用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，從而產生淺褐色固體。藉由管柱層析(矽膠，15g，存於石油醚中之3%乙酸乙酯)純化固體，從而產生白色固體狀靶標化合物(1.5g,63%)；MS(EI)：m/e=240.0[MH+]。
d)6-環丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸
向環丙基甲醇(20mL)中逐份添加氫化鈉(1.1g,31.4mmol)並將混合物於室溫下攪拌0.5小時。添加6-氯-5-(三氟甲基)-吡啶-2-甲酸甲基酯(1.5g,6.3mmol)並將所得溶液於80℃下攪拌1小時。添加水(20mL)；將溶液用6N氫氯酸酸化且隨後濃縮，從而產生殘餘物，將其分配在水(30mL)與乙酸乙酯(20mL)之間。將水溶液用乙酸乙酯(2×20mL)萃取並將合併之有機相用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，從而產生粗製靶標化合物。藉由管柱層析(矽膠，10g，存於石油醚中之15%乙酸乙酯)純化粗製靶標化合物，從而產生白色固體狀標題化合物(1.4g,85%)；MS(EI)：m/e=262.0[MH+]。
d)6-環丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3-甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用6-環丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(實例39 d,50mg,191μmol)及2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-N-甲基-乙醯胺(實例37 a,30.4mg,211μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(51mg,69%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,388.1478 [MH+]。
實例40 5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-二甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
a)2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
向3-胺基-3-氧雜環丁烷乙酸乙基酯(470mg,2.95mmol)存於甲苯(8.0mL)中之溶液中添加存於水中之二甲基胺(40%,10.0mL,79mmol)。於室溫下將混合物在封閉管中攪拌7天。在真空中移除溶劑並藉由與甲苯共沸蒸餾移除剩餘水。於40℃下在高真空中乾燥殘餘物，從而產生白色固體狀期望產物(405mg,87%)；LC-MS(ESI),159.1131[MH+]。
b)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-二甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例1 c,50mg,214μmol)及2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(實例40 a,67.8mg,429μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(33mg,41%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,374.2065[MH+]。
實例41 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b,50mg,176μmol)及2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(實例40 a,55.7mg,352μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(18mg,24%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,425.1997[MH+]。
實例42
6-環丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3-二甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用6-環丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(實例39 d,50mg,191μmol)及2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(實例40 a,60.6mg,383μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(15mg,20%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,402.1634[MH+]。
實例43 5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(R)-2-胺甲醯基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例1 c,50mg,214μmol)及(βR)-β-胺基-3-氯-苯丙醯胺鹽酸鹽(1：1)(CAN 1376000-87-1,58.4mg,236μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(75mg,85%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,414.1581[MH+]。
實例44 5-溴-6-(丙烷-2-亞磺醯基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
a)5-溴-6-(異丙基硫基)吡啶甲酸
類似於實例36 a)中所述之程序，使5-溴-6-氯吡啶甲酸(CAN 959958-25-9)與丙烷-2-硫醇(CAN 75-33-2)反應，從而產生黃色固體狀標題化合物。
b)5-溴-6-(異丙基硫基)吡啶甲酸甲酯
類似於實例36 b)中所述之程序，在硫酸存在下酯化5-溴-6-(異丙基硫基)吡啶甲酸，從而產生黃色油狀標題化合物。
c)5-溴-6-(異丙基亞磺醯基)吡啶甲酸甲酯
類似於實例36 c)中所述之程序，用3-氯苯甲過氧酸氧化5-溴-6-(異丙基硫基)吡啶甲酸甲酯，從而產生白色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=308.2[MH+]。
d)5-溴-6-(異丙基亞磺醯基)吡啶甲酸
將5-溴-6-(異丙基亞磺醯基)吡啶甲酸甲酯(200mg,653μmol)及氫氧化鋰水合物(30.2mg,719μmol)存於THF(1mL)及水(0.2mL)中之溶液於環境溫度下攪拌20小時。在冰冷卻下，添加HCl存於二噁烷(196μL,784μmol)中之4M溶液並將混合物蒸發至無水，從而產生白色固體狀標題化合物(241mg，定量)，其未經進一步純化即用於下一反應步驟；MS(EI)：m/e=292.3[M-H-]。
e)5-溴-6-(丙烷-2-亞磺醯基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
類似於實例1 d)中所述之程序，使5-溴-6-(異丙基亞磺醯基)吡啶甲酸與2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-乙醯胺(實例23 a))在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=406.3[MH+]。
實例45 4-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-胺基]-4-甲氧基羰基甲基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
標題化合物係類似於實例1 d)使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 啶-2-甲酸(實例1 c,70mg,300μmol)及4-胺基-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-4-六氫吡啶乙酸甲基酯(CAN 362703-57-9,58.4mg,330μmol)作為起始材料合成並分離為無色油狀物(74mg,51%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,488.2756[MH+]。
實例46 6-環丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
a)6-環丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸及6-氯-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸之混合物
向6-氯-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAN 1221171-90-9,1.0g,4.14mmol)存於DMSO(16mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(0.93g,16.6mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。向此懸浮液中添加環丙基甲醇(335μL,4.14mmol)並將混合物於環境溫度下攪拌16小時。再添加環丙基甲醇(335μL,4.14mmol)並於50℃下繼續攪拌4小時。將混合物冷卻，在冷卻下添加至2N氫氧化鈉溶液(50mL)中並分配在TBME與1N氫氧化鈉溶液之間。丟棄有機相；將水相彙集，用2N氫氯酸酸化並用TBME萃取。將有機相彙集，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。使用含有6-環丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸及6-氯-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(藉由NMR顯示約為7/3)之混合物的未進一步純化的淺褐色固體粗物質(1.05g)；LC-MS(UV峰面積，ESI)48.8%,228.0425[MH+],51.2%,278.0628[MH+]。
b)6-環丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用6-環丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸及6-氯-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸之混合物(實例46a,50mg,180μmol)及2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-乙醯胺(實例23 a,25.8mg,198μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(31mg,44%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,390.1269[MH+]。
實例47 6-氯-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用6-環丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸及6-氯-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸之混合物(實例46 a,50mg,180μmol)及2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-乙醯胺(實例23 a,25.8mg,198μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(9mg,15%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,340.1056[MH+]。
實例48 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟- 氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b,50mg,176μmol)及3-胺基-3-甲基-丁醯胺鹽酸鹽(1：1)(CAN 173337-04-7,29.5mg,193μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(64mg,65%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,383.1901[MH+]。
實例49 5-環丙基-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
a)5-溴-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸
向6-氯-5-溴-吡啶-2-甲酸(CAN 959958-25-9,1.7g,7.19mmol)存於DMF(90mL)及THF(30mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(2.02g,18.0mmol)及2,2,3,3,3-五氟丙-1-醇(5.73mL,57.5mmol)。將混合物於140℃下攪拌4天，冷卻並傾倒至冰水(100mL)中。添加2M氫氯酸(15mL)以將pH調節至2-3並將混合物用TBME萃取，將有機層用水洗滌兩次，彙集，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯/正庚烷梯度)純化粗物質，從而產生淺褐色固體狀標題化合物(548mg,22%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,347.9306[M-H-]。
b)5-環丙基-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸
將5-溴-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(501mg,1.43mmol)、環丙基酸(CAN 411235-57-9,184mg,2.15mmol)、二乙酸 鈀(CAN 3375-31-3,16.1mg,71.6μmol)、三環己基膦(CAN 2622-14-2,8.03mg,28.6μmol)及磷酸鉀(1.06g,5.01mmol)存於甲苯/水(20/1 v/v,10.5mL)中之混合物於100℃下攪拌22小時。在冷卻後，將混合物傾倒至冰水(80mL)中。添加2M氫氯酸(25mL)並將混合物用TBME萃取，將有機層用水洗滌兩次，彙集，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯/正庚烷梯度)純化粗物質，從而產生米色固體狀標題化合物(340mg,76%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)96.6%,310.0513[M-H-]。
c)5-環丙基-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺
標題化合物係類似於實例1 d)使用5-環丙基-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(實例49 b,40mg,129μmol)及2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-乙醯胺(實例23 a,18.0mg,141μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(29mg,53%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)95%,424.1300[MH+]。
實例50 (3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-5-側氧基-吡咯啶-3-基)-乙酸甲基酯
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟- 氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b))與2-(3-胺基-5-側氧基吡咯啶-3-基)乙酸甲酯(CAN 362706-49-8)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得淺黃色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=439.5[MH+]。
實例51 (3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-乙酸乙基酯
a)2-(3-(苄基胺基)硫雜環丁-3-基)乙酸乙酯
將2-(硫雜環丁-3-亞基)乙酸乙酯(CAN 1223573-30-5,1.8g,11.4mmol)及苯基甲胺(CAN 100-46-9,1.22g,1.24mL,11.4mmol)之混合物於環境溫度下攪拌14小時。藉由管柱層析(矽膠，70g，存於庚烷中之0%至20% EtOAc)純化粗物質，從而產生淺黃色液體狀標題化合物(2.4g,80%)；MS(EI)：m/e=266.5[MH+]。
b)(3-苄基胺基-1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-乙酸乙基酯
向2-(3-(苄基胺基)硫雜環丁-3-基)乙酸乙酯(1.5g,5.65mmol)存於DCM(100mL)中之溶液中添加異丙醇鈦(IV)(1.61g,1.67mL,5.65mmol)並將溶液冷卻至0℃。添加存於H2O中之30%過氧化氫(577mg,577μL,17.0mmol)並將混合物於0℃下劇烈攪拌40分鐘，隨後再添加存於H2O中之30%過氧化氫(192mg,192μL,5.65mmol)。將混合物攪拌10分鐘，移除冰浴並於環境溫度下繼續再攪拌1小時。再次添加存於H2O中之30%過氧化氫(192mg,192μL,5.65mmol)並將混合物攪拌 過夜。過濾黃色懸浮液。向濾液中添加冰水並將溶液用DCM萃取四次。將有機相合併，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生淺黃色油狀物，藉由管柱層析(矽膠，70g，存於庚烷中之20%至40% EtOAc)對其進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物(1.09g,65%)；MS(EI)：m/e=298.4[MH+]。
c)(3-胺基-1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-乙酸乙基酯
在氫氣氛下向(3-苄基胺基-1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-乙酸乙基酯(403mg,1.36mmol)存於甲醇(12mL)中之溶液中添加10%活性炭上鈀(80mg,75.2μmol)。將反應混合物於4巴氫氫氣壓力下在30℃下攪拌24小時。濾出觸媒並用甲醇洗滌。乾燥濾液，從而產生黃色固體狀標題化合物(251mg,89%)，其未經進一步純化即用於下一步驟；MS(EI)：m/e=208.2[MH+]。
d)(3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-乙酸乙基酯
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b))與(3-胺基-1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-乙酸乙基酯在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得黃色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=474.4[MH+]。
實例52 (4-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-四氫-吡喃-4-基)-乙酸甲基酯
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b))與2-(4-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯鹽酸鹽(CAN 303037-37-8)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得黃色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=440.5[MH+]。
實例53 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-胺甲醯基-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b))與3-胺基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙醯胺(CAN 1250074-10-2)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=439.5[MH+]。
實例54 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基)-醯胺
a)2-(3-(6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基吡啶醯 胺基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)乙酸
類似於實例6 a)中所述之程序，用氫氧化鋰皂化(3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-5-側氧基-吡咯啶-3-基)-乙酸甲基酯(實例50)，從而產生無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=425.6[MH+]。
b)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基)-醯胺
向2-(3-(6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基吡啶醯胺基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)乙酸(15mg,35.3μmol)存於DMF(2mL)中之冰冷溶液中添加羰基二咪唑(16mg,99μmol)。5分鐘後，使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌2小時。使NH3氣體鼓泡通過溶液10分鐘並繼續攪拌14小時。將反應混合物傾倒至冰水(20mL)上並用EtOAc(2×20mL)萃取。將合併之萃取物經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生米色固體。藉由製備型HPLC純化粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(15mg,33%)；MS(EI)：m/e=424.5[MH+]。
實例55 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-2,2,2-三氟-乙基)-醯胺
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b))與3-胺基-4,4,4-三氟丁醯胺(CAN 453-32-7)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=423.5[MH+]。
實例56 (3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-乙酸
類似於實例6 a)中所述之程序，用氫氧化鋰皂化(3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-乙酸乙基酯(實例51 d))，從而產生米色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=446.4[MH+]。
實例57 (4-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-四氫-吡喃-4-基)-乙酸
類似於實例6 a)中所述之程序，用氫氧化鋰皂化(4-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-四氫-吡喃-4-基)-乙酸甲基酯(實例52)，從而產生淺黃色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=426.5[MH+]。
實例58 (-)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-胺甲醯基-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之40%乙醇)分離6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-胺甲醯基-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺(實例53)之鏡像異構物。分離無色固體狀(-)鏡像異構物(9mg,19%)；MS(EI)：m/e=439.5[MH+]。
實例59 (+)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-胺甲醯基-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之40%乙醇)分離6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-胺甲醯基-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺(實例53)之鏡像異構物。分離 無色固體狀(+)鏡像異構物(9mg,19%)；MS(EI)：m/e=439.5[MH+]。
實例60 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-胺甲醯基甲基-四氫-吡喃-4-基)-醯胺
類似於實例54 b)中所述之程序，使(4-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-四氫-吡喃-4-基)-乙酸(實例57)與羰基二咪唑及NH3反應，從而產生淺黃色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=425.5[MH+]。
實例61 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-醯胺
類似於實例54 b)中所述之程序，使(3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-乙酸(實例56)與羰基二咪唑及NH3反應，從而產生米色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=445.4[MH+]。
實例62 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-胺甲醯基甲基-四氫-噻喃-4-基)-醯胺
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b))與2-(4-胺基四氫-2H-噻喃-4-基)乙醯胺(CAN 178243-06-6)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得淺黃色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=441.5[MH+]。
實例63 N-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基噻烷-4-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺
向6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-胺甲醯基甲基-四氫-噻喃-4-基)-醯胺(實例62,25mg,56.8μmol)存於DCM(2mL)中之懸浮液中添加m-CPBA(21.5mg,125μmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌12小時。添加冰冷1M NaOH溶液(1.5mL)。將混合物攪拌4分鐘且隨後傾倒至10g Chem Elut管柱上。5分鐘後，用DCM(50mL)洗滌管柱。在真空中濃縮溶液，從而產生淺黃色油狀物，藉由製備型TLC(矽膠，1.0mm，庚烷/EtOAc 1：2)對其進行純化，以獲得米色固體狀標題化合物(7mg,26%)；MS(ESI)：m/e=473.4[MH+]。
實例64 N-[3-胺基-3-側氧基-1-(四氫呋喃-3-基)丙基]-5-環丙基-6-(環丙基甲氧 基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例1 d)中所述之程序，使5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例1 c,100mg,429μmol)與3-胺基-3-(四氫呋喃-3-基)丙醯胺(CAN 771523-32-1,74.6mg,472μmol)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得白色固體狀標題化合物(32mg,20%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)97%,374.2085[MH+]。
實例65 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氮雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺
a)3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]-3-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b,100mg,296μmol)與3-胺基-3- (2-乙氧基-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯(CAN 1262407-36-2,104mg,355μmol)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得淺黃色油狀標題化合物(134mg,81%)；MS(ESI)m/e=559.5[MH+]。
b)2-[1-苄基氧基羰基-3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]氮雜環丁-3-基]乙酸
向3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]-3-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯(實例65 a,130mg,233μmol)存於THF(676μL)及水(270μL)中之溶液中添加氫氧化鋰水合物(11.7mg,279μmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌12小時，傾倒至20mL冰水/1M HCl中並用EtOAc(2×20mL)萃取。將合併之有機層用冰水/鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生黃色油狀標題化合物(114mg,92%)；MS(ESI)m/e=531.4[MH+]。
c)3-(2-胺基-2-側氧基-乙基)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯
向2-[1-苄基氧基羰基-3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]氮雜環丁-3-基]乙酸(實例65 b,108mg,204μmol)存於DMF(4mL)中之冰冷溶液中添加羰基二咪唑(92.4mg,570μmol)。5分鐘後，移除冰浴並於環境溫度下繼續攪拌2小時。使氣態氨鼓泡通過混合物10分鐘。於環境溫度下攪拌12小時後，將混合物傾倒至20mL冰水/1N HCl中並用EtOAc(2×20mL)萃取。將有機層合併，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生白色固體狀標題化合物(105mg,97%)，其未經進一步純化即用於下一反應步驟；MS(ESI)：m/e=530.5[MH+]。
d)N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氮雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺
在氫氣氛下向3-(2-胺基-2-側氧基-乙基)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯(實例65 c,25mg,47.2μmol)存於甲醇(6mL)中之溶液中添加10% C載Pd(47.2μmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌1小時。濾出觸媒，用甲醇洗滌並在真空中移除溶劑，從而產生白色固體狀標題化合物(18mg,96%)；MS(ESI)：m/e=396.5[MH+]。
實例66 N-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基]-5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；鹽酸鹽
a)4-[[5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]胺基]-4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
類似於實例1 d)中所述之程序，使5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-48-7,80mg,295μmol)與4-胺基-4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAN 362703-57-9,96.4mg,354μmol)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得白色蠟狀固體狀標題化合物(99mg,64%)；MS(ESI)m/e=526.7[MH+]。
b)2-[1-第三丁氧基羰基-4-[[5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]胺基]-4-六氫吡啶基]乙酸
類似於實例65 b)中所述之程序，用氫氧化鋰水合物皂化4-[[5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]胺基]-4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(實例65 a,99mg,188μmol)，從而產生無色油狀標題化合物(96mg，定量)；MS(ESI)m/e=512.5[MH+]。
c)4-(2-胺基-2-側氧基-乙基)-4-[[5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]胺基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
類似於實例65 c)中所述之程序，使2-[1-第三丁氧基羰基-4-[[5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]胺基]-4-六氫吡啶基]乙酸(實例66 b,96mg,188μmol)與CDI及氣態NH3反應，以獲得白色發泡體狀標題化合物(82mg,86%)；MS(ESI)m/e=511.5[MH+]。
d)N-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基]-5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；鹽酸鹽
向4-(2-胺基-2-側氧基-乙基)-4-[[5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]胺基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(實例66 c,60mg,118μmol)存於DCM(1mL)中之溶液中添加HCl存於二噁烷(294μL,1.18mmol)中之4M溶液。將反應混合物於環境溫度下攪拌12小時並在真空中濃縮，從而產生米色固體狀標題化合物(58mg，定量)；MS(ESI)：m/e=411.5[MH-Cl+]。
實例67 N-[3-胺基-3-側氧基-1-(四氫呋喃-3-基)丙基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b,40mg,141μmol)與3-胺基-3-(四 氫呋喃-3-基)丙醯胺(CAN 771523-32-1,26.7mg,169μmol)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物(8mg,13%)；GC-MS(ESI)m/e=423.1840[M-H-]。
實例68 2-[1-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]環丁基]乙酸甲酯
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b,50mg,176μmol)與2-(1-胺基環丁基)乙酸甲酯(CAN 1199779-19-5,30.2mg,211μmol)，在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得淺黃色油狀標題化合物(40mg,56%)；MS(ESI)：m/e=410.6[MH+]。
實例69 2-[1-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]環丁基]乙酸
類似於實例65 b)中所述之程序，用氫氧化鋰水合物皂化2-[1-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]環丁基]乙酸甲酯(實例68,35mg,85.5μmol)，從而產生米色黏性油狀標題化合物(32mg,95%)；MS(ESI)m/e=396.6[MH+]。
實例70 N-[1-(2-胺基-2-側氧基乙基)環丁基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例65 c)中所述之程序，使2-[1-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]環丁基]乙酸(實例69,29mg,73.3μmol)與CDI及氣態NH3反應，以獲得淺黃色黏性油狀標題化合物(26mg,90%)；MS(ESI)m/e=395.5[MH+]。
實例71 1-[[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]甲基]環丙烷-1-甲酸乙酯
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b,100mg,352μmol)與1-(胺基甲基)環丙烷甲酸乙酯(CAN 400840-94-0,60.4mg,422μmol)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物(122mg,85%)；MS(ESI)m/e=410.6[MH+]。
實例72 N-[1-乙醯基-4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基]-5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺
向N-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基]-5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；鹽酸鹽(實例66 c,20mg,44.7μmol)存於吡啶(247μL)中之溶液中添加乙酸酐(5.48mg,5.08μL,53.7μmol)。將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘，於80℃下攪拌1小時且隨後在真空中濃縮，從而產生黃色油狀物，藉由製備型TLC(矽膠，1.0mm，30：1 DCM/MeOH)對其進行純化，從而產生米色油狀標題化合物(3mg,15%)；MS(ESI)m/e=453.5[MH+]。
實例73 N-[1-乙醯基-3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氮雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例72中所述之程序，使N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氮雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺(實例65 d,8mg,20.2μmol)與乙酸酐(2.48mg,2.3μL,24.3μmol)反應，從而產生米色固體狀靶標化合物(9mg，定量)；MS(ESI)m/e=438.4[MH+]。
實例74 3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-3-[[5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯
a)3-[[5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]胺基]-3-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯
類似於實例1 d)中所述之程序，使5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-48-7,50mg,184μmol)與3-胺基-3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯(CAN 1262407-36-2,64.7mg,221μmol)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得淺黃色黏性油狀標題化合物(60mg,63%)；MS(ESI)m/e=546.4[MH+]。
b)2-[1-苄基氧基羰基-3-[[5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]胺基]氮雜環丁-3-基]乙酸
類似於實例65 b)中所述之程序，用氫氧化鋰水合物皂化3-[[5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]胺基]-3-(2-乙氧基-2-側氧基-乙 基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯(實例74 a,55mg,101μmol)，從而產生無色油狀標題化合物(50mg,96%)；MS(ESI)m/e=518.6[MH+]。
c)3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-3-[[5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯
類似於實例65 c)中所述之程序，使2-[1-苄基氧基羰基-3-[[5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]胺基]氮雜環丁-3-基]乙酸(實例74 b,47mg,90.8μmol)與CDI及氣態NH3反應，以獲得黃色油狀標題化合物(47mg，定量)；MS(ESI)m/e=517.4[MH+]。
實例75 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-(2-甲基丙基硫基)吡啶-2-甲醯胺
a)2-[3-(苄基胺基)-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基]乙酸
類似於實例65 b)中所述之程序，用氫氧化鋰水合物皂化(3-苄基胺基-1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-乙酸乙基酯(實例51 b,1.44g,4.84mmol)，從而產生米色固體狀標題化合物(1.03g,79%)；MS(ESI)m/e=270.4[MH+]。
b)2-[3-(苄基胺基)-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基]乙醯胺
類似於實例65 c)中所述之程序，使2-[3-(苄基胺基)-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基]乙酸(實例75 a,1.03g,3.82mmol)與CDI及氣態NH3反應，以獲得黃色黏性油狀標題化合物(466mg,36%)；MS(ESI)m/e=269.5[MH+]。
c)2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙醯胺
類似於實例51 c)中所述之程序，在10%活性炭載鈀存在下氫化2-[3-(苄基胺基)-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基]乙醯胺(實例75 b,466mg,1.39mmol)，從而產生白色固體狀標題化合物(141mg,57%)；MS(ESI)m/e=179.1[MH+]。
d)N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-(2-甲基丙基硫基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例1 d)中所述之程序，使5-環丙基-6-異丁基硫基-吡啶-2-甲酸(CAN 1415900-45-6,15mg,59.7μmol)與2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙醯胺(實例75 c,12.8mg,71.6μmol)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得白色固體狀標題化合物(10mg,41%)；MS(ESI)m/e=412.6[MH+]。
實例76 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺
類似於實例1 d)中所述之程序，使5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡 啶-2-甲酸(CAN 1415899-48-7,20mg,73.7μmol)與2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙醯胺(實例75 c,15.8mg,88.5μmol)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得白色固體狀標題化合物(24mg,75%)；MS(ESI)m/e=432.4[MH+]。
實例77 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例1 d)中所述之程序，使5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例1 c,15mg,64.3μmol)與2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙醯胺(實例75 c,13.8mg,77.2μmol)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得白色固體狀標題化合物(20mg,79%)；MS(ESI)m/e=394.4[MH+]。
實例78 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-6-(噁烷-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-(四氫吡喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-64-7,20mg,65.5μmol)與2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙醯胺(實例75 c,14.0mg,78.6μmol)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得白色固體狀標題化合物(18mg, 59%)；MS(ESI)m/e=466.6[MH+]。
實例79 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-(3-氯-4-氟-苯基)吡啶-2-甲酸(CAN 1261922-29-5,20mg,79.5μmol)與2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙醯胺(實例75 c,17.0mg,95.4μmol)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得白色固體狀標題化合物(26mg,79%)；MS(ESI)m/e=412.4[MH+]。
實例80 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-(四氫呋喃-2-基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例1 d)中所述之程序，使5-環丙基-6-(四氫呋喃-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-57-8,20mg,76.0μmol)與2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙醯胺(實例75 c,16.2mg,91.2μmol)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得白色固體狀標題化合物(23mg,72%)；MS(ESI)m/e=424.6[MH+]。
實例81 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氮雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺
類似於實例65 d)中所述之程序，在10% C載Pd存在下氫化3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-3-[[5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯(實例74 c,45mg,87.1μmol)，從而產生淺黃色油狀標題化合物(28mg,84%)；MS(ESI)m/e=383.5[MH+]。
實例82 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)四氫呋喃-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺
a)2-(3-胺基四氫呋喃-3-基)乙酸甲酯鹽酸鹽
將2-(3-胺基四氫呋喃-3-基)乙酸鹽酸鹽(CAN 1427379-33-6,200mg,1.1mmol)、存於二噁烷中之4M HCl(1.38mL,5.51mmol)及MeOH(2mL)之混合物於環境溫度下攪拌2天。在真空中移除溶劑，從而產生白色固體狀粗製標題化合物(220mg，定量)，其未經進一步純化即用於下一步驟；MS(ESI)m/e=160.2[MH-Cl+]。
b)2-(3-胺基四氫呋喃-3-基)乙醯胺
於環境溫度下向2-(3-胺基四氫呋喃-3-基)乙酸甲酯鹽酸鹽(實例82 a,175mg,894μmol)存於甲苯(2.45mL)中之溶液中添加25%氫氧化銨水溶液(640mg,711μL,18.2mmol)。將反應混合物攪拌4天並在真空中乾燥，從而產生米色蠟狀固體狀粗製標題化合物(230mg，定量)，其未經進一步純化即用於下一步驟；MS(ESI)m/e=145.1[MH+]。
c)N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)四氫呋喃-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b,30mg,106μmol)與2-(3-胺基四氫呋喃-3-基)乙醯胺(實例82 b,21.0mg,146μmol)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物(12mg,28%)；MS(ESI)m/e=411.4[MH+]。
實例83 3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]吡咯啶-1-甲酸苄基酯
a)3-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)吡咯啶-1-甲酸苄基酯
向3-胺基-3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)吡咯啶-1-甲酸苄基酯(CAN 1111202-74-4,552mg,1.8mmol)存於THF(8mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁基酯(590mg,2.7mmol)及隨後三乙胺(191mg,263μL,1.89mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌12小時，傾倒至冰/水中，用1M HCl溶液酸化並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，從而產生深褐色液體。藉由管柱層析(矽膠，20g，存於庚烷中之0%至20% EtOAc)純化粗產物，以獲得黃色油狀標題化合物(122mg,17%)；MS(ESI)m/e=407.2[MH+]。
b)2-(1-(苄基氧基羰基)-3-(第三丁氧基羰基胺基)吡咯啶-3-基)乙酸
類似於實例65 b)中所述之程序，用氫氧化鋰水合物皂化3-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)吡咯啶-1-甲酸苄基酯(實例83 a,102mg,251μmol)，從而產生褐色油狀標題化合物(97mg,72%)，其未經進一步純化即用於下一步驟；MS(ESI)m/e=279.5[MH-Boc+]。
c)3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-3-(第三丁氧基羰基胺基)吡咯啶-1-甲 酸苄基酯
類似於實例65 c)中所述之程序，使2-(1-(苄基氧基羰基)-3-(第三丁氧基羰基胺基)吡咯啶-3-基)乙酸(實例83 b,82mg,217μmol)與CDI及氣態NH3反應，以獲得黃色黏性油狀標題化合物(39mg,48%)；MS(ESI)m/e=278.5[MH-Boc+]。
d)3-胺基-3-(2-胺基-2-側氧基乙基)吡咯啶-1-甲酸苄基酯鹽酸鹽
類似於實例66 c)中所述之程序，使用存於二噁烷中之4M HCl溶液使3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-3-(第三丁氧基羰基胺基)吡咯啶-1-甲酸苄基酯(實例83 c,39mg,103μmol)was去保護，以獲得黃色黏性油狀標題化合物(35mg，定量)；MS(ESI)：m/e=278.4[MH-Cl+]。
e)3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]吡咯啶-1-甲酸苄基酯
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b,25mg,87.9μmol)與3-胺基-3-(2-胺基-2-側氧基乙基)吡咯啶-1-甲酸苄基酯鹽酸鹽(實例83 d,33.1mg,106μmol)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物(39mg,82%)；MS(ESI)m/e=544.4[MH+]。
實例84 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例65 d)中所述之程序，在10% C載Pd存在下氫化3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]吡咯啶-1-甲酸苄基酯(實例83 e,10mg,18.4μmol)，以獲得無色固體狀標題化合物(5mg,66%)；MS(ESI)：m/e=410.7[MH+]。
實例85 N-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺
a)4-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-(第三丁氧基羰基胺基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
類似於實例65 c)中所述之程序，使2-(1-(苄基氧基羰基)-4-(第三 丁氧基羰基胺基)六氫吡啶-4-基)乙酸(CAN 303037-51-6,721mg,1.84mmol)與CDI及氣態NH3反應，以獲得白色固體狀標題化合物(196mg,27%)；MS(ESI)m/e=292.6[MH-Boc+]。
b)4-胺基-4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯鹽酸鹽
類似於實例66 c)中所述之程序，使用存於二噁烷中之4M HCl溶液使4-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-(第三丁氧基羰基胺基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(實例85 a,196mg,501μmol)去保護，以獲得黃色黏性油狀標題化合物(180mg，定量)；MS(ESI)：m/e=292.4[MH-Cl+]。
c)4-(2-胺基-2-側氧基-乙基)-4-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
類似於實例1 d)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b,30mg,106μmol)與4-胺基-4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯鹽酸鹽(實例85 b,41.5mg,127μmol)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物(24mg,41%)；MS(ESI)m/e=558.7[MH+]。
d)N-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例65 d)中所述之程序，在10% C載Pd存在下氫化4-(2-胺基-2-側氧基-乙基)-4-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(實例85 c,13mg,23.3μmol)，以獲得白色固體狀標題化合物(8mg,81%)；MS(ESI)m/e=424.5[MH+]。
實例86 N-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基]-5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)4-(2-胺基-2-側氧基-乙基)-4-[[5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]胺基]六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
將5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例1 c,26mg,111μmol)、4-胺基-4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯鹽酸鹽(實例85 b,43.8mg,134μmol)、四氟硼酸2-溴-1-乙基吡啶鎓鹽(33.6mg,123μmol)及DIEA(43.2mg,57.2μL,334μmol)存於THF(498μL)中之溶液於環境溫度下攪拌2天。將反應混合物傾倒至冰水/1N HCl上 並用EtOAc(2×20mL)萃取。將有機層合併，用冰水/鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中蒸發，從而產生黃色油狀物。藉由製備型HPLC純化粗物質，以獲得無色固體狀標題化合物(16mg,28%)；MS(ESI)m/e=507.7[MH+]。
b)N-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基]-5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例65 d)中所述之程序，在10% C載Pd存在下氫化4-(2-胺基-2-側氧基-乙基)-4-[[5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]胺基]六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(實例86 a,12mg,23.7μmol)，以獲得無色固體狀標題化合物(7mg,79%)；LC-MS(ESI)m/e=373.2219[MH+]。
實例87 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)四氫呋喃-3-基]-5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺
類似於實例86 a)中所述之程序，在BEP及DIEA存在下使5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-48-7,30mg,111μmol)與2-(3-胺基四氫呋喃-3-基)乙醯胺(實例82 b,15.9mg,111μmol)縮合，從而產生無色液體狀標題化合物(10mg；23%)；MS(ESI)m/e=398.3[MH+]。
實例88 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)四氫呋喃-3-基]-5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例86 a)中所述之程序，在BEP及DIEA存在下使5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例1 c,30mg,129μmol)與2-(3-胺基四氫呋喃-3-基)乙醯胺(實例82 b,18.5mg,129μmol)縮合，從而產生無色液體狀標題化合物(13mg；28%)；MS(ESI)m/e=360.4[MH+]。
實例89 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲醯胺
a)1-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)環丁醇
將分子篩(4Å)及3-溴-2-氯-6-甲基吡啶(CAN 185017-72-5,5g,24.2mmol)存於THF(50mL)中之懸浮液冷卻至-15℃。在30分鐘內添加存於THF中之1.3M異丙基氯化鎂氯化鋰複合物溶液(19.6mL,25.4mmol)。於-15℃下繼續攪拌1小時。緩慢添加環丁酮(1.87g,2.00mL,26.6mmol)。於-15℃下繼續攪拌2小時並於0℃下再攪拌2小時。添加水(2.5mL)，將混合物在真空中濃縮，並傾倒至飽和NH4Cl水溶液上。將混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。將合併之萃取物用冰水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，140g，庚烷/EtOAc 0-40%，在120分鐘內)純化殘餘物，從而產生白色 固體狀標題化合物(3.33g,70%)，MS(ESI)：m/e=198.1[MH+]。
b)2-氯-3-(1-氟環丁基)-6-甲基吡啶
向1-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)環丁醇(實例89 a,1g,5.06mmol)存於二氯甲烷(10mL)中之冰冷溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(1.22g,1.00mL,7.57mmol)，保持溫度低於5℃。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘，傾倒至冰水/飽和Na2CO3水溶液(35mL)上並用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將有機層合併，用冰水/鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，50g，庚烷/EtOAc 0-10%，在75分鐘內)純化殘餘物，從而產生無色油狀標題化合物(939mg,93%)，MS(ESI)：m/e=200.3[MH+]。
c)2-氯-3-(1-氟環丁基)-6-甲基吡啶1-氧化物
向2-氯-3-(1-氟環丁基)-6-甲基吡啶(實例89 b,100mg,501μmol)存於二氯甲烷(2mL)中之溶液中分2份添加3-氯苯甲過氧酸(173mg,1.00mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌72小時，傾倒至10% Na2S2O3水溶液(30mL)上並用二氯甲烷(2×40mL)萃取。將合併之有機層用冰水/鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，用飽和NaHCO3溶液(30mL)及冰水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生黃色油狀標題化合物(81mg,74%)，MS(ESI)：m/e=216.3[MH+]。
d)(6-氯-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-基)甲醇
在冰冷卻下向2-氯-3-(1-氟環丁基)-6-甲基吡啶1-氧化物(實例89 c,869mg,4.03mmol)存於二氯甲烷(10.9mL)中之溶液中添加三氟乙酸酐(1.27g,840μL,6.04mmol)。將混合物於環境溫度下攪拌72小時。在冰浴冷卻後，添加5N NaOH溶液(1mL)且其後添加冰水(20mL)。將混合物用二氯甲烷(2×40mL)萃取。將合併之有機層用冰水/鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，50g，庚烷/EtOAc 0-40%，在120分鐘內)純化殘餘物，從而產生淺黃色油狀標題化合物(279mg,32%)，MS(ESI)：m/e=216.3[MH+]。
e)6-氯-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲酸
在氬氣氛下向(6-氯-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-基)甲醇(實例89 d,50mg,232μmol)存於乙腈(1mL)中之溶液中添加水性磷酸鹽緩衝液(pH=6.7,0.7mL)及TEMPO(2.54mg,16.2μmol)。使反應混合物升溫至35℃。經30分鐘之時段同時添加氯酸鈉(52.4mg,464μmol)存於150μL水中之溶液及次氯酸鈉(2.66mg,2.19μL,4.64μmol)存於100μL水中之溶液。於35℃下繼續攪拌20小時。添加水(40mL)及2N NaOH溶液(8mL)。將混合物傾倒至冰冷Na2SO3溶液(1.62g Na2SO3，存於30mL水中)中並於環境溫度下攪拌30分鐘。在冰冷卻下將混合物用25mL 2N HCl溶液酸化並用100mL EtOAc及20mL THF之混合物萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮溶劑，從而產生黃色油狀標題化合物(66mg,90%)，MS(ESI)：m/e=230.4[MH+]。
f)6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲酸
向6-氯-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲酸(實例89 e,393mg,1.71mmol)存於DMSO(7.86mL)中之溶液中添加粉末化氫氧化鉀(240mg,4.28mmol)。將混合物於環境溫度下攪拌15分鐘。添加環丙基甲醇(136mg,153μL,1.88mmol)並於60℃下繼續攪拌5小時。添加額外環丙基甲醇(68mg,76μL,94mmol)，將混合物於環境溫度下攪拌14小時，傾倒至冰/鹽水(100mL)上並用TBME(2×100mL)萃取。將水層用1N HCl酸化並用EtOAc(2×150mL)萃取。將合併之有機層用冰/鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。在減壓下移除溶劑並藉由急驟層析(20g SiO2，二氯甲烷/MeOH 0-3%，在75分鐘內)純化殘餘物，從而產生無色油狀標題化合物(65mg,31%)，MS(ESI)m/e=264.5[M-H-]。
g)N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例86 a)中所述之程序，在BEP及DIEA存在下使6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲酸(實例89 f,20mg,49.8μmol)與2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-乙醯胺(實例23 a,7.8mg,59.7μmol)縮合，從而產生無色液體狀標題化合物(11mg；59%)；MS(ESI)m/e=378.5[MH+]。
實例90 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例86 a)中所述之程序，在BEP及DIEA存在下使6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-53-4,20mg,76.0μmol)與2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-乙醯胺(實例23 a,11.9mg,91.2μmol)縮合，從而產生米色固體狀標題化合物(15mg；53%)；MS(ESI)m/e=376.5[MH+]。
實例91 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺
a)2-(3-胺基硫雜環丁-3-基)乙酸甲酯
將2-(硫雜環丁-3-亞基)乙酸乙酯(1223573-30-5,0.5g,3.16mmol)存於MeOH中之7M氨溶液(9.02mL,63.1mmol)中之溶液在密封管中於環境溫度下攪拌72小時。在真空中移除溶劑並藉由急驟層析(20g SiO2，庚烷/0-100% EtOAc，在90分鐘內)純化粗產物，從而產生標題化合物(45mg,9%)。
b)2-[3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]硫雜環丁-3-基]乙酸甲酯
類似於實例86 a)中所述之程序，在BEP及DIEA存在下使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例2 b,40mg,141μmol)與2-(3-胺基硫雜環丁-3-基)乙酸甲酯(實例91 a,25.0mg,155μmol)縮合，從而產生無色液體狀標題化合物(15mg；90%)；MS(ESI)m/e=428.5[MH+]。
c)2-[3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]硫雜環丁-3-基]乙酸
類似於實例65 b)中所述之程序，用氫氧化鋰水合物皂化2-[3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]硫雜環丁-3-基]乙酸甲酯(實例91 b,13mg,30.4μmol)，從而產生無色液體狀標題化合物(14mg，定量)，其未經進一步純化即用於下一步驟；MS(ESI)m/e=412.4[M-H-]。
d)N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例65 c)中所述之程序，使2-[3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]硫雜環丁-3-基]乙酸(實例91 c,14mg,33.9μmol)與CDI及氣態NH3反應，以獲無色液體狀得標題化合物(9mg,64%)；MS(ESI)m/e=413.4[MH+]。
實例92 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲醯胺
a)2-[3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-羰基]胺基]-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基]乙酸甲酯
類似於實例86 a)中所述之程序，在BEP及DIEA存在下使6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-53-4,20mg,76.0μmol)與2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙酸甲酯(對於相應乙基酯2-(3-胺基-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基)乙酸乙酯之合成，參見實例51 c，26.6mg，83.6μmol)縮合，從而產生淺黃色油狀標題化合物(36mg；定量)；MS(ESI)m/e=439.3[MH+]。
b)2-[3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-羰基]胺基]-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基]乙酸
類似於實例65 b)中所述之程序，用氫氧化鋰水合物皂化2-[3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-羰基]胺基]-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基]乙酸甲酯(實例92 a,36mg,82.1μmol)，從而產生無色油 狀標題化合物(30mg,86%)，其未經進一步純化即用於下一步驟；MS(ESI)m/e=425.3[MH+]。
c)N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例65 c)中所述之程序，使2-[3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-羰基]胺基]-1,1-二側氧基-硫雜環丁-3-基]乙酸(實例92 b,30mg,70.7μmol)與CDI及氣態NH3反應，以獲得白色固體狀標題化合物(12mg,40%)；MS(ESI)m/e=424.3[MH+]。
實例93 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲醯胺
a)3-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)氧雜環丁-3-醇
類似於實例89 a)中所述之程序，使3-溴-2-氯-6-甲基吡啶(CAN 185017-72-5,5g,24.2mmol)與氧雜環丁-3-酮(CAN 6704-31-0,1.75g,1.42mL,24.2mmol)反應，從而產生米色固體狀標題化合物(3.42g,71%)，MS(ESI)：m/e=200.5[MH+]。
b)2-氯-3-(3-氟氧雜環丁-3-基)-6-甲基吡啶
類似於實例89 b)中所述之程序，使3-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)氧雜 環丁-3-醇(實例93 a,1.5g,7.51mmol)與三氟化二乙基胺基硫反應，以獲得無色液體狀標題化合物(850mg,56%)，MS(ESI)：m/e=202.1[MH+]。
c)2-氯-3-(3-氟氧雜環丁-3-基)-6-甲基吡啶1-氧化物
類似於實例89 c)中所述之程序，氧化2-氯-3-(3-氟氧雜環丁-3-基)-6-甲基吡啶(實例93 b,850mg,4.22mmol)，從而產生淺褐色固體狀標題化合物(875mg,95%)，MS(ESI)：m/e=218.4[MH+]。
d)(6-氯-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-基)甲醇
類似於實例89 d)中所述之程序，重排2-氯-3-(3-氟氧雜環丁-3-基)-6-甲基吡啶1-氧化物(實例93 c,870mg,4mmol)，從而產生無色液體狀標題化合物(154mg,18%)，MS(ESI)：m/e=218.4[MH+]。
e)6-氯-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲酸
類似於實例89 e)中所述之程序，氧化(6-氯-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-基)甲醇(實例93 d,154mg,708μmol)，以獲得米色固體狀標題化合物(66mg,40%)，MS(ESI)：m/e=232.1[MH+]。
f)6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲酸
將6-氯-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲酸(實例93 e,44mg,190μmol)及環丙基甲醇(CAN 2516-33-8,17.8mg,20.0μL,247μmol)溶解於DMF(1.32mL)中。添加2-甲基丙-2-醇鈉(42.0mg,437μmol)存於THF(800μL)中之溶液且將混合物加熱至50℃並保持3小時並加熱至70℃再保持3小時。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物傾倒至冰/0.1N HCl(25mL)上並用EtOAc(2×25mL)萃取。將合併之萃取物用冰/鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至無水。藉由薄層層析(2mm SiO2，二氯甲烷/MeOH 19：1，用EtOAc洗脫)純化殘餘物，從而產生無色油狀標題化合物(11mg,22%)，MS(ESI)m/e=268.2[MH+]。
g)N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例86 a)中所述之程序，在BEP及DIEA存在下使6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲酸(實例93 f,25mg,93.5μmol)與2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-乙醯胺(實例23 a,14.6mg,112μmol)縮合，從而產生無色液體狀標題化合物(18mg,50%)；MS(ESI)m/e=380.2[MH+]。
實例94 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-羥基氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例86 a)中所述之程序，在BEP及DIEA存在下使6-(環丙基甲氧基)-5-(3-羥基氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-42-1,20mg,75.4μmol)與2-(3-胺基-氧雜環丁-3-基)-乙醯胺(實例23 a,11.8mg,90.5μmol)縮合，從而產生米色固體狀標題化合物(17mg,60%)；MS(ESI)m/e=378.3[MH+]。
實例95 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲醯胺
a)2-[3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-羰基]胺基]硫雜環丁-3-基]乙酸甲酯
類似於實例86 a)中所述之程序，在BEP及DIEA存在下使6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-53-4,30mg,114μmol)與2-(3-胺基硫雜環丁-3-基)乙酸甲酯(實例91 a,36.7mg,114μmol)縮合，從而產生褐色油狀標題化合物(62mg；定量)；MS(ESI)m/e=407.3[MH+]。
b)2-[3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-羰基]胺基] 硫雜環丁-3-基]乙酸
類似於實例65 b)中所述之程序，用氫氧化鋰水合物皂化2-[3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-羰基]胺基]硫雜環丁-3-基]乙酸甲酯(實例95 a,62mg,153μmol)，從而產生黃色油狀標題化合物(47mg,78%)，其未經進一步純化即用於下一步驟；MS(ESI)m/e=393.2[MH+]。
c)N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例65 c)中所述之程序，使2-[3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-羰基]胺基]硫雜環丁-3-基]乙酸(實例95 b,47mg,120μmol)與CDI及氣態NH3反應，以獲得白色固體狀標題化合物(11mg,24%)；MS(ESI)m/e=392.2[MH+]。
實例96 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺
a)2-[3-[[5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]胺基]硫雜環丁-3-基]乙酸甲酯
類似於實例86 a)中所述之程序，在BEP及DIEA存在下使5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例1 c,30mg,129μmol)與2-(3-胺基硫雜環丁-3-基)乙酸甲酯(實例91 a,41.5mg,129μmol)縮合，從而產生褐色油狀標題化合物(73mg；定量)；MS(ESI)m/e=377.2[MH+]。
b)2-[3-[[5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]胺基]硫雜環丁-3-基]乙酸
類似於實例65 b)中所述之程序，用氫氧化鋰水合物皂化2-[3-[[5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]胺基]硫雜環丁-3-基]乙酸甲酯(實例96 a,73mg,194μmol)，從而產生黃色油狀標題化合物(51mg,73%)，其未經進一步純化即用於下一步驟；MS(ESI)m/e=363.2[MH+]。
c)N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例65 c)中所述之程序，使2-[3-[[5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]胺基]硫雜環丁-3-基]乙酸(實例96 b,51mg,141μmol)與CDI及氣態NH3反應，以獲得白色固體狀標題化合物(10mg,20%)；MS(ESI)m/e=362.2[MH+]。
實例97 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
a)2-[3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]硫雜環丁-3-基]乙酸甲酯
類似於實例86 a)中所述之程序，在BEP及DIEA存在下使6-環丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(實例39 d,30mg,115μmol)與2-(3-胺基硫雜環丁-3-基)乙酸甲酯(實例91 a,37mg,115μmol)縮合，從而產生褐色油狀標題化合物(52mg；定量)；MS(ESI)m/e=405.2[MH+]。
b)2-[3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]硫雜環丁-3-基]乙酸
類似於實例65 b)中所述之程序，用氫氧化鋰水合物皂化2-[3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]硫雜環丁-3-基]乙酸甲酯(實例97 a,52mg,129μmol)，從而產生黃色油狀標題化合物(53mg，定量)，其未經進一步純化即用於下一步驟；MS(ESI)m/e=391.1[MH+]。
c)N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例65 c)中所述之程序，使2-[3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]硫雜環丁-3-基]乙酸(實例97 b,53mg,136μmol)與CDI及氣態NH3反應，以獲得白色固體狀標題化合物(9mg,17%)；MS(ESI)m/e=390.2[MH+]。
實例98 N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲醯胺
a)2-[3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-羰基]胺基]硫雜環丁-3-基]乙酸甲酯
類似於實例86 a)中所述之程序，在BEP及DIEA存在下使6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲酸(實例93 f,100mg,374μmol)與2-(3-胺基硫雜環丁-3-基)乙酸甲酯(實例91 a,219mg,681μmol)縮合，從而產生淺褐色液體狀標題化合物(43mg；13%)；MS(ESI)m/e=411.3[MH+]。
b)2-[3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-羰基]胺基]硫雜環丁-3-基]乙酸
類似於實例65 b)中所述之程序，用氫氧化鋰水合物皂化2-[3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-羰基]胺基]硫雜環丁-3-基]乙酸甲酯(實例98 a,43mg,105μmol)，從而產生黃色油狀標題化合物(36mg,87%)，其未經進一步純化即用於下一步驟；MS(ESI)m/e=351.3[M-HCO2 +]。
c)N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲醯胺
類似於實例65 c)中所述之程序，使2-[3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-羰基]胺基]硫雜環丁-3-基]乙酸(實例98 b,36mg,90.8μmol)與CDI及氣態NH3反應，以獲得白色固體狀標題化合物(19mg,53%)；MS(ESI)m/e=396.2[MH+]。
實例99 藥理學測試
實施以下測試以測定式I化合物之活性：
放射性配體結合分析
分別使用推薦量之表現人類CNR1或CNR2受體之人類胚胎腎(HEK)細胞之膜製劑(PerkinElmer)以及1.5nM或2.6nM[3H]-CP-55,940(Perkin Elmer)作為放射性配體測定本發明化合物對大麻素CB1受體之親和性。在30℃振盪下以0.2ml之總體積在結合緩衝液(50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTA及0.5%(wt/vol)無脂肪酸之BSA(對於CB1受體為pH 7.4)及50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTA及0.1%(wt/vol)無脂肪酸之BSA(對於CB2受體為pH 7.4))中實施結合1小 時。藉由經由經0.5%聚乙烯亞胺塗佈之微過濾板(UniFilter GF/B濾板；Packard)快速過濾終止反應。使用非線性回歸分析(Activity Base,ID Business Solution,Limited)利用自飽和實驗測定之[3H]CP55,940之Kd值，分析結合放射活性之Ki。式(I)化合物以低於10μM、更具體而言1nM至3μM且最具體而言1nM至100nM之親和性顯示對CB2受體之優異親和性。
cAMP分析
在實驗之前17至24小時，將表現人類CB1或CB2受體之CHO細胞在DMEM(Invitrogen第31331號)、1×HT補充劑與10%胎牛血清中以50.000個細胞/孔接種於具有平坦透明底部之黑色96孔板(Corning Costar第3904號)中，並於5% CO2及37℃下在加濕培育箱中培育。將生長培養基更換為具有1mM IBMX之Krebs Ringer碳酸氫鹽緩衝液並於30℃下培育30分鐘。將化合物添加至100μl之最終分析體積並於30℃下培育30分鐘。使用cAMP-Nano-TRF檢測套組(Roche Diagnostics)藉由添加50μl裂解試劑(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)及50μl檢測溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1：1及48μM Ruthenium-2-AHA-cAMP)停止分析，並於室溫下振盪2小時。藉由配備有ND：YAG雷射作為激發源之TRF讀取器(Evotec Technologies GmbH)量測時間解析能量轉移。將板量測兩次，其中在355nm下激發且分別在730nm(帶寬30nm)或645nm(帶寬75nm)下發射(延遲100ns且閘控100ns，總暴露時間為10s)。如下計算FRET信號：FRET=T730-Alexa730-P(T645-B645)，其中P=Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730係730nM下量測之測試孔，T645係645nm下量測之測試孔，B730及B645分別係730nm及645nm下之緩衝液對照。根據自10μM跨越至0.13nM cAMP之標準曲線的函數測定cAMP含量。
使用Activity Base分析(ID Business Solution有限公司)測定EC50值。自此分析產生之寬範圍大麻素激動劑之EC50值與科學文獻中公開之值一致。
本發明化合物係EC50低於1μM且在相應分析中對於CB1之選擇性為至少10倍之CB2受體激動劑。本發明之特定化合物係EC50低於0.05μM且在相應分析中對於CB1之選擇性為至少500倍之CB2受體激動劑。
舉例而言，以下化合物在上述功能性cAMP分析中顯示以下人類EC50值：
實例A
可以習用方式製造含有下列成份之包衣錠劑：
篩分活性成份並與微晶纖維素混合，並用聚乙烯吡咯啶酮之水溶液對該混合物進行製粒。隨後將粒狀物與羥基乙酸澱粉鈉及硬脂酸鎂混合並壓製以分別產生120mg或350mg之核。用上述膜衣之水溶液/懸浮液塗佈該等核。
實例B
可以習用方式製造含有下列成份之膠囊：
對該等組份實施篩分及混合並填裝至2號膠囊中。
實例C
注射溶液可具有下列組成：
將活性成份溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由添加乙酸將pH調節至5.0。藉由添加餘量水將體積調節至1.0ml。將溶液過濾，並適當過量地裝入瓶中並滅菌。

Claims (20)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係鹵素、C3-C8環烷基C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基磺醯基、C1-C8烷基亞磺醯基、鹵代苯基C1-C8烷基、C1-C8烷基硫基、噁烷基C1-C8烷氧基、鹵代苯基或氧雜環戊基C1-C8烷氧基；R2係鹵素、C3-C8環烷基、鹵代C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷氧基、鹵代氮雜環丁基、C3-C8環烷基氧基、鹵代C3-C8環烷基、羥基C3-C8環烷基、羥基氮雜環丁基、羥基氧雜環丁基或鹵代氧雜環丁基；R3係(C1-C8烷基)(側氧基)吡咯啶基或-C(R4R5)-C(R6R7)-C(O)-R8；R4及R5係獨立地選自氫、C1-C8烷基、苯基、苯基C1-C8烷基、C3-C8環烷基、四氫吡喃基、鹵代C1-C8烷基、鹵代苯基及氧雜環戊基；或R4及R5與其所附接之碳原子一起形成C3-C8環烷基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁基、氮雜環丁基、鹵代氮雜環丁基、2-氧雜-螺[3.3]庚基、四氫呋喃基、吡咯啶基、側氧基吡咯啶基、1,1-二側氧基-1λ6-異噻唑啶基、1,1-二側氧基-四氫-1λ6-噻吩基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、六氫吡啶 基、側氧基六氫吡啶基、四氫噻喃基、2-側氧基-[1,3]噁基、1,1-二側氧基-1λ6-[1,2]噻嗪烷基、2-側氧基-六氫-嘧啶基、1,1-二側氧基-六氫-1λ6-噻喃基、2-側氧基-[1,3]二噁烷基、1,1-二側氧基噻烷基、C1-C8烷基羰基六氫吡啶基、C1-C8烷基羰基氮雜環丁基、苯基C1-C8烷基氧基羰基氮雜環丁基、氧雜環戊基或苯基C1-C8烷基氧基羰基吡咯啶基；R6及R7係獨立地選自氫及C1-C8烷基；或R4及R5中之一者及R6及R7中之一者與其所附接之碳原子一起形成C3-C8環烷基，且另兩者同時皆為氫；且R8係-NH2、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基胺基或羥基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1係C3-C8環烷基C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、鹵代苯基C1-C8烷基或氧雜環戊基C1-C8烷氧基。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1係環丙基甲氧基、五氟丙基氧基、氟苯基甲基或氧雜環戊基甲氧基。
  4. 如請求項1之化合物，其中R2係C3-C8環烷基、鹵代氮雜環丁基、鹵代C3-C8環烷基、羥基C3-C8環烷基、鹵代C1-C8烷基或鹵代氧雜環丁基。
  5. 如請求項1之化合物，其中R2係環丙基、二氟氮雜環丁基、氟環丁基、羥基環丁基或三氟甲基。
  6. 如請求項1之化合物，其中R3係-C(R4R5)-C(R6R7)-C(O)-R8。
  7. 如請求項1之化合物，其中R4及R5中之一者係氫或C1-C8烷基，且另一者係獨立地選自C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、苯基、C3-C8環烷基及四氫吡喃基。
  8. 如請求項1之化合物，其中R4及R5中之一者係氫或甲基，且另一者係獨立地選自甲基、三氟甲基、苯基、環己基、環丙基及四氫吡喃基。
  9. 如請求項1之化合物，其中R4及R5與其所附接之碳原子一起形成氧雜環丁基、1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁基、六氫吡啶基、C3-C8環烷基、氧雜環戊基或硫雜環丁基。
  10. 如請求項1之化合物，其中R6及R7二者同時皆為氫。
  11. 如請求項1之化合物，其中R4及R5中之一者及R6及R7中之一者與其所附接之碳原子一起形成環己基，且另兩者同時皆為氫。
  12. 如請求項1之化合物，其中R8係-NH2或乙氧基。
  13. 如請求項1之化合物，其係選自：{3-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-胺基]-氧雜環丁-3-基}-乙酸乙基酯；3-({[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)-5-甲基己酸第三丁基酯；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基)-醯胺；3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-苯基-丙酸乙基酯；3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-甲基-丁酸乙基酯；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1,1-二甲基-2-甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基胺甲醯基甲基-己基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基胺甲醯基甲基-3-苯基-丙基)-醯胺；(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-戊基)-醯胺； (+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-戊基)-醯胺；2-[({[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]羰基}胺基)甲基]-4-甲基戊酸；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(相對-(1S,2R)-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-胺甲醯基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；(+)-順式-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-環己基)-醯胺；(-)-反式-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺；(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環己基-乙基)-醯胺；(+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環己基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；(+)-順式-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-環己基)-醯胺；(-)-順式-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-環己基)-醯胺；3-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-胺基]-5-甲基-己酸乙基酯； 5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-3-甲基-丁基)-醯胺；(+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-3-甲基-丁基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環丙基-乙基)-醯胺；(+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環丙基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-胺甲醯基甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-胺甲醯基-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺；(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；(+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-胺甲醯基-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺； 5-環丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3-甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-二甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3-二甲基胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(R)-2-胺甲醯基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-醯胺；5-溴-6-(丙烷-2-亞磺醯基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；4-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-胺基]-4-甲氧基羰基甲基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯；6-環丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；6-氯-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺； 5-環丙基-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；(3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-5-側氧基-吡咯啶-3-基)-乙酸甲基酯；(3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-乙酸乙基酯；(4-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-四氫-吡喃-4-基)-乙酸甲基酯；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-胺甲醯基-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；(3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-乙酸；(4-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-四氫-吡喃-4-基)-乙酸；(-)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[2-胺甲醯基-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺；(+)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-胺甲醯基-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-胺甲醯基甲基-四氫-吡喃-4-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-醯胺； 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-胺甲醯基甲基-四氫-噻喃-4-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-環丁基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-硫雜環丁-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氮雜環丁-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-3,3-二氟-環丁基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(6-胺甲醯基甲基-2-氧雜-螺[3.3]庚-6-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-四氫-呋喃-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-吡咯啶-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-胺甲醯基甲基-1,1-二側氧基-1λ6-異噻唑啶-4-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-1,1-二側氧基-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-四氫-噻吩-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-胺甲醯基甲基-六氫吡啶-4-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-胺甲醯基甲基-2-側氧基-六氫吡啶-4-基)-醯胺； 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(5-胺甲醯基甲基-2-側氧基-[1,3]噁-5-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-胺甲醯基甲基-1,1-二側氧基-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-胺甲醯基甲基-1,1-二側氧基-1λ6-[1,2]噻嗪烷-4-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-6-側氧基-六氫吡啶-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(5-胺甲醯基甲基-2-側氧基-六氫-嘧啶-5-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-1,1-二側氧基-六氫-1λ6-噻喃-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(5-胺甲醯基甲基-2-側氧基-[1,3]di噁烷-5-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-四氫-吡喃-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-六氫吡啶-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-四氫-噻喃-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(5-胺甲醯基甲基-1,1-二側氧基-1λ6-[1,21噻嗪烷-5-基)-醯胺；N-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基噻烷-4-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-胺基-3-側氧基-1-(四氫呋喃-3-基)丙基]-5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺； N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氮雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基]-5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；鹽酸鹽；N-[3-胺基-3-側氧基-1-(四氫呋喃-3-基)丙基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；2-[1-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]環丁基]乙酸酯甲；2-[1-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]環丁基]乙酸；N-[1-(2-胺基-2-側氧基乙基)環丁基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；1-[[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]甲基]環丙烷-1-甲酸乙酯；N-[1-乙醯基-4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基]-5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；N-[1-乙醯基-3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氮雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-3-[[5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-羰基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-(2-甲基丙基硫基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺； N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-6-(噁烷-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-(四氫呋喃-2-基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氮雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)四氫呋喃-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-3-[[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]胺基]吡咯啶-1-甲酸苄基酯；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)吡咯啶-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基]-5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)四氫呋喃-3-基]-5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)四氫呋喃-3-基]-5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲醯胺； N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-羥基氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺；及N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
  14. 如請求項1之化合物，其係選自：3-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-3-苯基-丙酸乙基酯；(+)-順式-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-環己基)-醯胺；(+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環己基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺 甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；(+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1-環丙基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[2-胺甲醯基-1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-胺甲醯基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-胺甲醯基甲基-2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-醯胺；N-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基]-5-環丙基-6-[(4-氟苯基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；鹽酸鹽；N-[1-(2-胺基-2-側氧基乙基)環丁基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-5-環丙基-6-(四氫呋喃-2-基甲氧基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)四氫呋喃-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)氧雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基]-6- (環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲醯胺；N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺；及N-[3-(2-胺基-2-側氧基乙基)硫雜環丁-3-基]-6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
  15. 一種製備如請求項1至14中任一項之化合物的方法，其包含使式(A)化合物 在R3-NH2、醯胺偶合劑及鹼存在下反應；其中R1至R3係如請求項1至12中任一項中所定義。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物，其係根據如請求項15之方法製造。
  17. 如請求項1至14中任一項之化合物，其用作治療活性物質。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  19. 一種如請求項1至14中任一項之化合物之用途，其用於製備用以治療或預防以下疾病之藥劑：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮(geographic atrophy)、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦 炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎。
  20. 如請求項1至14中任一項之化合物，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼局部缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、局部缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體神經病變、糖尿病性神經病變、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌局部缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性脊髓側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎。
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