ES2668690T3 - Derivados de piridina novedosos - Google Patents

Derivados de piridina novedosos Download PDF

Info

Publication number
ES2668690T3
ES2668690T3 ES13799520.5T ES13799520T ES2668690T3 ES 2668690 T3 ES2668690 T3 ES 2668690T3 ES 13799520 T ES13799520 T ES 13799520T ES 2668690 T3 ES2668690 T3 ES 2668690T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cyclopropylmethoxy
amide
pyridine
carboxylic acid
azetidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13799520.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Beat Frei
Luca Gobbi
Uwe Grether
Atsushi KIMBARA
Matthias Nettekoven
Stephan Roever
Mark Rogers-Evans
Tanja Schulz-Gasch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2668690T3 publication Critical patent/ES2668690T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 es halógeno, cicloalquilalcoxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo o alquilsulfinilo; R2 es halógeno, cicloalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloazetidinilo o cicloalquiloxi; R3 es -C(R4R5)-C(R6R7)-C(O)-R8; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo, tetrahidropiranilo, haloalquilo y halofenilo; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman cicloalquilo, oxetanilo, tietanilo, 1,1- dioxo-1λ6-tietanilo, azetidinilo, haloazetidinilo, 2-oxa-espiro[3.3]heptilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, 1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidinilo, 1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, oxopiperidinilo, tetrahidrotiopiranilo, 2-oxo-[1,3]oxazinanilo, 1,1-dioxo-1λ6- [1,2]tiazinanilo o 2-oxo-hexahidro-pirimidinilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; o uno de R4 y R5 y uno de R6 y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman cicloalquilo, y los demás son ambos hidrógeno al mismo tiempo; y R8 es -NH2, alcoxi, alquilamino o hidroxilo; o a una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCIÓN
Derivados de piridina novedosos
La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para el tratamiento y/o profilaxis en un mamífero, y en particular a compuestos que son agonistas preferentes del receptor cannabinoide 2.
La invención se refiere en particular a un compuesto de fórmula (I)
imagen1
en la que
R1 es halógeno, cicloalquilalcoxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo o alquilsulfinilo;
R2 es halógeno, cicloalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloazetidinilo o cicloalquiloxi;
R3 es -C(R4R5)-C(R6R7)-C(O)-R8;
R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo, tetrahidropiranilo, haloalquilo y halofenilo;
0 R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman cicloalquilo, oxetanilo, tietanilo, 1,1-dioxo-1A6- tietanilo, azetidinilo, haloazetidinilo, 2-oxa-espiro[3.3]heptilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, 1,1-dioxo-
1 A6-isotiazolidinilo, 1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, oxopiperidinilo, tetrahidrotiopiranilo, 2-oxo-[1,3]oxazinanilo, 1,1-dioxo-1A6-[1,2]tiazinanilo o 2-oxo-hexahidro-pirimidinilo;
R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo;
o uno de R4 y R5 y uno de R6 y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman cicloalquilo, y los demás son ambos hidrógeno al mismo tiempo; y
R8 es -NH2, alcoxi, alquilamino o hidroxilo;
o a una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de fórmula (I) es particularmente útil en el tratamiento o profilaxis de, por ejemplo, dolor, ateroesclerosis, degeneración macular senil, retinopatía diabética, glaucoma, oclusión de la vena retiniana, retinopatía de la prematuridad, síndrome isquémico ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad inflamatoria intestinal, lesión por isquemia-reperfusión, insuficiencia hepática aguda, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatía crónica del aloinjerto, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, esclerodermia, lesión térmica, escozor, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepática o tumores, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, esclerosis lateral amiotrófica, apoplejía, accidente isquémico transitorio o uveítis.
El compuesto de fórmula (I) es en particular útil en el tratamiento o profilaxis de retinopatía diabética, oclusión de la vena retiniana o uveítis.
Los receptores cannabinoides son una clase de receptores de membrana celular que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G. Actualmente existen dos subtipos conocidos, denominados receptor cannabinoide 1 (CB1) y receptor cannabinoide 2 (CB2). El receptor CB1 se expresa principalmente en el sistema nervioso central (es decir, complejo amigdalino, cerebelo, hipocampo) y en menor cantidad en la periferia. El CB2, que está codificado por el gen CNR2, se expresa mayoritariamente de manera periférica, en células del sistema inmunitario, tales como macrófagos y linfocitos T (Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), y en el aparato digestivo (Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). El receptor CB2 también se distribuye ampliamente en el cerebro, donde se encuentra principalmente en la microglía y no en las neuronas (Cabral, G. A. et
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).
El interés por los agonistas del receptor CB2 ha aumentado constantemente durante la última década (actualmente 30-40 solicitudes de patente/año) debido al hecho de que varios de los compuestos anteriores han demostrado que tienen efectos beneficiosos en modelos preclínicos para una serie de enfermedades humanas, incluyendo dolor crónico (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), ateroesclerosis (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regulación de la masa ósea (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), neuroinflamación (Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), lesión por isquemia/reperfusión (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), fibrosis sistémica (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), fibrosis hepática (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).
La lesión por isquemia/reperfusión (I/R) es la principal causa de daño tisular que se produce en afecciones tales como apoplejía, infarto de miocardio, circulación extracorpórea y otras intervenciones quirúrgicas vasculares, y trasplante de órganos, así como un mecanismo importante de daño orgánico específico que complica la evolución del choque circulatorio de diversas etiologías. Todas estas afecciones se caracterizan por una alteración del riego sanguíneo normal, lo que da como resultado una oxigenación tisular insuficiente. La reoxigenación, por ejemplo, la reperfusión, es el tratamiento definitivo para restablecer la oxigenación tisular normal. Sin embargo, la ausencia de oxígeno y nutrientes de la sangre crea una afección en la que el restablecimiento de la circulación da como resultado un daño tisular adicional. El daño de la lesión por reperfusión se debe en parte a la respuesta inflamatoria de los tejidos dañados. Los leucocitos, transportados al área por la sangre que regresa nuevamente, liberan una serie de factores inflamatorios, tales como interleucinas, así como radicales libres, en respuesta al daño tisular. El torrente sanguíneo restablecido reintroduce oxígeno en las células que daña a las proteínas celulares, al ADN y a la membrana plasmática.
El preacondicionamiento isquémico remoto (RIPC) representa una estrategia para aprovechar las capacidades de protección endógena del cuerpo frente a la lesión provocada por isquemia y reperfusión. Describe el intrigante fenómeno en el que la isquemia transitoria no mortal y reperfusión de un órgano o tejido confiere resistencia a un episodio posterior de lesión por isquemia “mortal”/reperfusión en un órgano o tejido remoto. El mecanismo real a través del que la isquemia transitoria y reperfusión de un órgano o tejido confiere protección se desconoce actualmente, aunque se han propuesto varias hipótesis.
La hipótesis humoral propone que la sustancia endógena (tal como adenosina, bradicinina, opioides, CGRP, endocannabinoides, angiotensina I o algún otro factor humoral aún no identificado) generada en el órgano o tejido remoto se introduce en el torrente circulatorio y activa su receptor respectivo en el tejido objetivo y, de este modo, incluye las diversas vías intracelulares de cardioprotección implicadas en el preacondicionamiento isquémico.
Los datos recientes indican que los endocannabinoides y sus receptores, en particular CB2, podrían estar implicados en el preacondicionamiento y contribuir a prevenir la lesión por reperfusión mediante regulación por disminución de la respuesta inflamatoria (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Específicamente, los estudios recientes que usan agonistas de fuentes de CB2 demostraron la eficacia de este concepto para reducir la lesión por I/R en el corazón (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), el cerebro (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), el hígado (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) y el riñón (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).
Además, en los últimos años, un creciente conjunto de literatura indica que CB2 también puede ser de interés en un contexto subcrónico y crónico. La regulación por incremento específica de CB1 y CB2 ha demostrado que está asociada en modelos animales de enfermedades crónicas asociadas con fibrosis (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) con una expresión relevante de CB2 en los miofibroblastos, las células responsables de la evolución de la fibrosis.
De hecho, la activación del receptor CB2 por un agonista de CB2 selectivo ha demostrado que ejerce un efecto antifibrótico en la esclerodermia difusa (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6) y el receptor CB2 ha surgido como un objetivo crítico en la fibrosis dérmica experimental (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) y en fisiopatología hepática, incluyendo fibrogénesis asociada con enfermedades hepáticas crónicas (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).
Los compuestos de la invención se unen a y modulan el receptor CB2 y tienen actividad del receptor CB1 más baja.
Se puede encontrar información de referencia adicional en los documentos US 2012/0065212 y US 2008/0085905. En la presente descripción, el término “alquilo”, solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, particularmente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con de 1 a 6 átomos de carbono y más particularmente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C8 de cadena lineal y cadena ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, los pentilos isómeros, los hexilos isómeros, los heptilos isómeros y los
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El término “cicloalquilo”, solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono y particularmente un anillo cicloalquilo con de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los ejemplos particulares de “cicloalquilo” son ciclopropilo y ciclohexilo.
El término “alcoxi”, solo o en combinación, significa un grupo de fórmula alquil-O- en el que el término “alquil” tiene el significado dado previamente, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc- butoxi. Los “alcoxi” particulares son metoxi, etoxi y ferc-butoxi.
El término “oxi”, solo o en combinación, significa el grupo -O-.
El término “oxo”, solo o en combinación, significa el grupo =O.
Los términos “halógeno” o “halo”, solos o en combinación, significan flúor, cloro, bromo o yodo y particularmente flúor, cloro o bromo, más particularmente flúor y cloro. El término “halo”, en combinación con otro grupo, denota la sustitución de dicho grupo con al menos un halógeno, particularmente sustituido con de uno a cinco halógenos, particularmente de uno a cuatro halógenos, es decir, uno, dos, tres o cuatro halógenos. Un “halógeno” particular es flúor.
El término “haloalquilo”, solo o en combinación, denota un grupo alquilo sustituido con al menos un halógeno, particularmente sustituido con de uno a cinco halógenos, particularmente de uno a tres halógenos. Un “haloalquilo” particular es trifluorometilo.
El término “haloalcoxi” o “haloalquiloxi”, solo o en combinación, denota un grupo alcoxi sustituido con al menos un halógeno, particularmente sustituido con de uno a cinco halógenos, particularmente de uno a tres halógenos. Los “haloalcoxi” particulares son pentafluoropropiloxi, trifluoropropiloxi y trifluorometoxi.
Los términos “hidroxilo” e “hidroxi”, solos o en combinación, significan el grupo -OH.
El término “carbonilo”, solo o en combinación, significa el grupo -C(O)-.
El término “amino”, solo o en combinación, significa el grupo amino primario (-NH2), el grupo amino secundario (-NH- ) o el grupo amino terciario (-N-).
El término “aminocarbonilo”, solo o en combinación, significa el grupo -C(O)-NH2, -C(O)-NH- o -C(O)-N-.
El término “sulfonilo”, solo o en combinación, significa el grupo -S(O)2-.
El término “sulfinilo”, solo o en combinación, significa el grupo -S(O)-.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a las sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no son indeseables biológicamente o de otro modo. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, particularmente ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína. Además, estas sales se pueden preparar a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliamina. El compuesto de fórmula (I) también puede estar presente en forma de iones dipolares. Las sales farmacéuticamente aceptables particularmente preferentes de compuestos de fórmula (I) son las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido metanosulfónico.
“Ésteres farmacéuticamente aceptables” quiere decir que el compuesto de fórmula general (I) se puede derivatizar en grupos funcionales para proporcionar derivados que se pueden convertir de nuevo en los compuestos originales in vivo. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen derivados de ésteres fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como ésteres metoximetílicos, ésteres metiltiometílicos y ésteres pivaloiloximetílicos. Adicionalmente, cualquier equivalente fisiológicamente aceptable del compuesto de fórmula general (I), similar a los ésteres metabólicamente lábiles, que pueda producir el compuesto original de fórmula general (I) in vivo, está dentro del alcance de la presente invención.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Si uno de los materiales de partida o compuestos de fórmula (I) contiene uno o más grupos funcionales que no sean estables o sean reactivos en las condiciones de reacción de una o más etapas de reacción, se pueden introducir grupos protectores apropiados (como se describe, por ejemplo, en “Protective Groups in Organic Chemistry” de T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3.a ed., 1999, Wiley, Nueva York) antes de la etapa crítica aplicando procedimientos bien conocidos en la técnica. Dichos grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior de la síntesis usando procedimientos estándar descritos en la literatura. Los ejemplos de grupos protectores son terc- butoxicarbonilo (Boc), carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbobenciloxi (Cbz) y p-metoxibenciloxicarbonilo (Moz).
El compuesto de fórmula (I) puede contener varios centros asimétricos y puede estar presente en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, tales como, por ejemplo, racematos, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros o mezclas de racematos diastereoisómeros.
El término “átomo de carbono asimétrico” quiere decir un átomo de carbono con cuatro sustituyentes diferentes. De acuerdo con el convenio de Cahn-Ingold-Prelog, un átomo de carbono asimétrico puede tener la configuración “R” o “S”.
La invención se refiere adicionalmente en particular a:
un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es cicloalquilalcoxi o haloalcoxi;
un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es ciclopropilmetoxi o pentafluoropropiloxi;
un compuesto de fórmula (I) en la que R2 es cicloalquilo o haloazetidinilo;
un compuesto de fórmula (I) en la que R2 es ciclopropilo o difluoroazetidinilo;
un compuesto de fórmula (I) en la que uno de R4 y R5 es hidrógeno o alquilo, y el otro se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, fenilo, cicloalquilo y tetrahidropiranilo;
un compuesto de fórmula (I) en la que uno de R4 y R5 es hidrógeno o metilo, y el otro se selecciona independientemente de metilo, trifluorometilo, fenilo, ciclohexilo, ciclopropilo y tetrahidropiranilo;
un compuesto de fórmula (I) en la que R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman oxetanilo, 1, 1 -dioxo-1 A6-tietanilo, piperidinilo, cicloalquilo o tietanilo;
un compuesto de fórmula (I) en la que R6 y R7 son ambos hidrógeno al mismo tiempo;
un compuesto de fórmula (I) en la que uno de R4 y R5 y uno de R6 y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman ciclohexilo, y los demás son ambos hidrógeno al mismo tiempo; y
un compuesto de fórmula (I) en la que R8 es -NH2 o etoxi.
La invención se refiere en particular a un compuesto de fórmula (I) seleccionado de:
éster etílico del ácido {3-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-oxetan-3-il}-acético;
3-({[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]carbonil}amino)-5-metilhexanoato de terc-butilo;
éster etílico del ácido 3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico;
éster etílico del ácido 3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-metil-butírico;
(1,1-dimetil-2-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
(1 -metilcarbamoilmetil-hexil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico;
(1 -metilcarbamoilmetil-3-fenil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
(1 -carbamoilmetil-pentil)-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(rel-(1 S,2R)-2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
((R)-1 -carbamoilmetil-2-metil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
((S)-1 -carbamoilmetil-2-metil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
(2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido (+)-cis-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
(2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido (-)-trans-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin2-carboxílico;
(2-carbamoil-1-ciclohexil-etil)-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
(2-carbamoil-1-ciclohexil-etil)-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
((S)-1 -carbamoilmetil-2-metil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
(2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido (+)-cis-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico;
(2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido (-)-cis-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico;
éster etílico del ácido 3-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-5-metil-hexanoico;
(3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
(1 -carbamoilmetil-3-metil-butil)-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
(1 -carbamoilmetil-3-metil-butil)-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
(3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico;
(2-carbamoil-1-ciclopropil-etil)-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
(2-carbamoil-1-ciclopropil-etil)-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
((R)-1 -carbamoilmetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
[2-carbamoil-1 -(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
(1 -carbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
(1 -carbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
(3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoxi)-piridin-2-carboxílico;
[2-carbamoil-1 -(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
((S)-1 -carbamoilmetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
(3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1 -sulfonil)-piridin-2-carboxílico;
(3-metilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
(3-metilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
(3-metilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico;
(3-dimetilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
(3-dimetilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-bromo-6-(propano-2-sulfinil)-piridin-2-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido 4-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-4-metoxicarbonilmetil- piperidin-1 -carboxílico;
(3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometoxi-piridin-2-carboxílico; (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (2-carbamoil-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxílico;
éster metílico del ácido (3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-5-oxo-pirrolidin-
3- il)-acético;
éster etílico del ácido (3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-1,1-dioxo-1A6- tietan-3-il)-acético;
éster metílico del ácido (4-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-tetrahidro-piran-
4- il)-acético;
[2-carbamoil-1 -(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
(3-carbamoilmetil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
(1 -carbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
ácido (3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-1,1-dioxo-1A6-tietan-3-il)-acético;
ácido (4-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-tetrahidro-piran-4-il)-acético;
[2-carbamoil-1 -(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida del ácido (-)-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
[2-carbamoil-1 -(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida del ácido (+)-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
(4-carbamoilmetil-tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
(3-carbamoilmetil-1,1-dioxo-1A6-tietan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxílico; y
(4-carbamoilmetil-tetrahidro-tiopiran-4-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico.
La invención se refiere adicionalmente en particular a un compuesto de fórmula (I) seleccionado de:
(1 -carbamoilmetil-ciclobutil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico;
(3-carbamoilmetil-tietan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico;
(3-carbamoilmetil-azetidin-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico;
(1 -carbamoilmetil-3,3-difluoro-ciclobutil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(3-carbamoilmetil-tetrahidro-furan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-
carboxílico;
(3-carbamoilmetil-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico;
(4-carbamoilmetil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-4-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxílico;
(3-carbamoilmetil-1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxílico;
(3-carbamoilmetil-tetrahidro-tiofen-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-
carboxílico;
(4-carbamoilmetil-piperidin-4-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico;
(4-carbamoilmetil-2-oxo-piperidin-4-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-
carboxílico;
(5-carbamoilmetil-2-oxo-[1,3]oxazinan-5-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
(4-carbamoilmetil-1,1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-4-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1- il)-piridin-2-carboxílico;
(4-carbamoilmetil-1,1-dioxo-1 A6-[1,2]tiazinan-4-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)- piridin-2-carboxílico;
(3-carbamoilmetil-6-oxo-piperidin-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
(5-carbamoilmetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)- piridin-2-carboxílico;
(3-carbamoilmetil-1,1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1- il)-piridin-2-carboxílico;
(5-carbamoilmetil-2-oxo-[1,3]dioxan-5-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
(3-carbamoilmetil-tetrahidro-piran-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
(3-carbamoilmetil-piperidin-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico;
(3-carbamoilmetil-tetrahidro-tiopiran-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico; y
(5-carbamoilmetil-1,1-dioxo-1 A6-[1,2]tiazinan-5-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)- piridin-2-carboxílico.
La invención se refiere adicionalmente en particular a un compuesto de fórmula (I) seleccionado de: éster etílico del ácido 3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico; (2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido (+)-cis-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (2-carbamoil-1-ciclohexil-etil)-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico; (2-carbamoil-1-ciclopropil-etil)-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
5
10
15
20
25
30
35
(2-carbamoil-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico;
(3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxílico;
(1 -carbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico; y
(3-carbamoilmetil-1,1-dioxo-1A6-tietan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxílico.
La invención se refiere adicionalmente en particular a un compuesto de fórmula (I) seleccionado de:
Un objetivo particular de la presente invención es (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-
5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico.
La síntesis del compuesto de fórmula (I), por ejemplo, se puede conseguir de acuerdo con los siguientes esquemas.
A menos que se especifique de otro modo, R1 a R3 tienen el significado como se define anteriormente en los siguientes esquemas.
Siguiendo el procedimiento de acuerdo con el esquema 1, se puede usar el compuesto AA (R’ = H, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo u otro grupo protector adecuado descrito, por ejemplo, en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nueva York 1999, 3.a edición) como material de partida. AA está disponible comercialmente, se describe en la literatura o bien se puede sintetizar por un experto en la técnica.
imagen2
El compuesto AB se puede preparar a partir de AA mediante oxidación con un reactivo oxidante adecuado en condiciones conocidas por un experto en la técnica (etapa a), por ejemplo, mediante tratamiento con ácido 3- cloroperbenzoico en diclorometano a temperatura ambiente.
La conversión del compuesto AB en la 6-cloro o 6-bromo-picolina AC (X = Cl, Br) se puede lograr, por ejemplo, mediante tratamiento con tricloruro o tribromuro de fosforilo sin un disolvente adicional o bien en un disolvente adecuado, tal como cloroformo, a temperaturas entre 20 °C y el punto de ebullición del disolvente, o usando otras condiciones conocidas en la literatura (etapa b).
5
10
15
20
25
30
La 6-cloro o bromo-picolina AC (X = Cl, Br) se puede transformar en el compuesto AE mediante reacción con un alcohol primario o secundario sustituido adecuadamente AD en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio, con o sin un disolvente inerte, por ejemplo, dimetilformamida, a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, particularmente a temperatura ambiente (etapa c).
El compuesto AE se puede transformar adicionalmente en los compuestos II mediante saponificación (para los compuestos AE, siendo R’ # H) mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, usando, por ejemplo, LiOH, NaOH o KOH acuoso en tetrahidrofurano/etanol u otro disolvente adecuado a temperaturas entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente empleado.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula II mediante procedimientos de acoplamiento de amida conocidos en la técnica como ya se ha descrito.
Si uno de los materiales de partida, compuestos de fórmulas AA, AD o III, contiene uno o más grupos funcionales que no sean estables o sean reactivos en las condiciones de reacción de una o más etapas de reacción, se pueden introducir grupos protectores (P) apropiados (como se describe, por ejemplo, en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nueva York 1999, 3.a edición) antes de la etapa crítica aplicando procedimientos bien conocidos en la técnica. Dichos grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior de la síntesis usando procedimientos estándar conocidos en la técnica.
Si uno o más compuestos de fórmulas AA a AE, AC, II o III contiene centros quirales, se pueden obtener picolinas de fórmula I como mezclas de diastereómeros o enantiómeros, que se pueden separar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, HPLC (quiral) o cristalización. Por ejemplo, los compuestos racémicos se pueden separar en sus antípodas por medio de sales diastereómeras mediante cristalización o mediante separación de los antípodas mediante procedimientos cromatográficos específicos usando un adsorbente quiral o bien un eluyente quiral.
Siguiendo el procedimiento de acuerdo con el esquema 2, se puede usar el compuesto BA (R’ = H, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo u otro grupo protector adecuado descrito, por ejemplo, en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nueva York 1999, 3.a edición) como material de partida. BA está disponible comercialmente (por ejemplo, para R’ = metilo: éster metílico del ácido 5-bromo-6-cloro-piridin-2- carboxílico, CAN 1214353-79-3), se describe en la literatura o bien se puede sintetizar por un experto en la técnica.
imagen3
El compuesto AC se puede preparar a partir de BA acoplando una especie de metal-cicloalquilo o -cicloalquenilo sustituida adecuadamente de fórmula BB (M es, por ejemplo, un trifluoroborato [BF3]-K+, un ácido borónico B(OH)2 o 5 un éster pinacólico del ácido borónico) (etapa a), por ejemplo, una sal de potasio de organotrifluoroborato en presencia de un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio(II)/butil-1-adamantilfosfina, y una base, tal como carbonato de cesio, en un disolvente inerte, tal como tolueno a temperaturas entre 50 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, o un ácido arilborónico o éster del ácido arilborónico en presencia de un catalizador adecuado, en particular, un catalizador de paladio, y más particularmente mezclas de acetato de 10 paladio(II)/trifenilfosfina o complejos de cloruro de paladio(II)-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno) y una base, tal como trietilamina, carbonato de sodio o fosfato de potasio en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetoxietano. Opcionalmente, el compuesto BB también puede ser una amina que se acople a BA mediante procedimientos bien conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo, usando un catalizador de paladio, tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio/dimetilbisdifenil-fosfinoxanteno, y una 15 base, tal como carbonato de cesio en un disolvente, tal como 1,4-dioxano, preferentemente en el punto de ebullición del disolvente. Opcionalmente, los restos R2 que contienen alquenilo se pueden transformar en los correspondientes congéneres alquilo AC usando las condiciones descritas en la literatura, tales como, por ejemplo, una reacción de hidrogenación que usa hidrógeno gas en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono en un disolvente, tal como etanol o acetato de etilo, particularmente a temperatura ambiente.
20
El compuesto AC se puede transformar adicionalmente en el compuesto I mediante: i) reacción con el compuesto AD para formar el compuesto AE como se describe en la etapa c del esquema 1; ii) saponificación como se describe en la etapa d del esquema 1; y iii) formación de enlace amida como se describe en la etapa e del esquema 1.
25 Además, el compuesto BA se puede convertir en el compuesto BC mediante tratamiento con el compuesto AD como se describe en la etapa c del esquema 1 (etapa b).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La transformación posterior del compuesto BC en el compuesto AE se puede lograr como se analiza para la conversión de BA en AC (etapa a).
El compuesto AE se puede transformar adicionalmente en el compuesto I mediante: i) saponificación como se describe en la etapa d del esquema 1; ii) formación de enlace amida como se describe en la etapa e del esquema 1.
De manera alternativa, el compuesto BC (R’ = metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo u otro grupo protector adecuado descrito, por ejemplo, en T.W. Greene ef al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nueva York 1999, 3.a edición) se puede: i) convertir a su congénere ácido BC (R’ = H) como se describe en la etapa d del esquema 1; ii) transformar en la correspondiente amida BD mediante tratamiento con amina III como se describe en la etapa e del esquema 1; y iii) hacer reaccionar con BB como se describe en la etapa a para llegar al compuesto I.
Además, los compuestos de fórmula I, siendo R1 un resto alquilsulfonilo, se pueden sintetizar usando la siguiente secuencia de reacciones: i) reacción del compuesto BA (por ejemplo, para R’ = H: ácido 5-bromo-6-cloro-piridin-2- carboxílico; CAN 959958-25-9) con un tiol AD para proporcionar el tioéter BC, por ejemplo, en presencia de una base, tal como carbonato de cesio en un disolvente, tal como DMSO, preferentemente a temperaturas entre 100 y 150 °C; ii) conversión de los tioéteres BC (R1 = S-alquilo) en sus correspondientes congéneres sulfonilo BC (R1 = S(O)2-alquilo), por ejemplo, usando un reactivo oxidante, tal como ácido 3-clorobenzoperoxoico en un disolvente, tal como diclorometano, preferentemente a temperatura ambiente; iii) transformación de los derivados de sulfonilo BC en el compuesto AE como se analiza para la conversión de BA en AC (etapa a); y iv) transformación adicional en el derivado de sulfonilo I por medio de saponificación como se describe en la etapa d del esquema 1 seguido de una formación de enlace amida como se describe en la etapa e del esquema 1. Opcionalmente, se pueden intercambiar el orden de sucesión de la secuencia de reacciones. Los compuestos de fórmula I, siendo R1 un resto alquilsulfinilo, se pueden sintetizar en analogía a sus congéneres alquilsulfonilo, pero omitiendo la conversión de los tioéteres BC (R1 = S-alquilo) en los correspondientes congéneres sulfonilo BC (R1 = S(O)2-alquilo).
Además, el compuesto I también se puede sintetizar aplicando la siguiente secuencia de reacciones: i) saponificación del compuesto BA (R’ = metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo u otro grupo protector adecuado descrito, por ejemplo, en T.W. Greene ef al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nueva York 1999, 3.a edición) en su congénere ácido BC (R’ = H) como se describe en la etapa d del esquema 1; ii) conversión en la correspondiente amida mediante tratamiento con amina III como se describe en la etapa e del esquema 1; iii) reacción con el compuesto BB como se describe en la etapa a; e iv) reacción con el compuesto AD como se describe en la etapa b. Opcionalmente, se pueden intercambiar la etapa iii) y la etapa iv).
Si uno de los materiales de partida, compuestos de fórmulas BA, BB, AD o III contiene uno o más grupos funcionales que no sean estables o sean reactivos en las condiciones de reacción de una o más etapas de reacción, se pueden introducir grupos protectores (P) apropiados (como se describe, por ejemplo, en T.W. Greene ef al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nueva York 1999, 3.a edición) antes de la etapa crítica aplicando procedimientos bien conocidos en la técnica. Dichos grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior de la síntesis usando procedimientos estándar conocidos en la técnica.
Si uno o más compuestos de fórmulas BA, BB o AD contienen centros quirales, se pueden obtener picolinas de fórmula AC y AE como mezclas de diastereómeros o enantiómeros, que se pueden separar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, HPLC (quiral) o cristalización. Por ejemplo, los compuestos racémicos se pueden separar en sus antípodas por medio de sales diastereómeras mediante cristalización o mediante separación de los antípodas mediante procedimientos cromatográficos específicos usando un adsorbente quiral o bien un eluyente quiral.
Siguiendo el procedimiento de acuerdo con el esquema 3, se puede usar el compuesto BC (R’ = H, metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo u otro grupo protector adecuado descrito, por ejemplo, en T.W. Greene ef al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nueva York 1999, 3.a edición) como material de partida. BC está disponible comercialmente, se describe en la literatura, se puede sintetizar mediante procedimientos descritos en el esquema 3 o bien mediante otros procedimientos conocidos por un experto en la técnica.
5
10
15
20
25
30
imagen4
El compuesto AE (siendo R2 en este caso haloazetidinilo o pirrolidinilo) se puede preparar a partir de BC acoplando una amina CA sustituida adecuadamente aplicando procedimientos bien conocidos en la técnica (etapa a), por ejemplo, usando una aminación promovida por paladio con acetato de paladio(II)/2-(diciclohexilfosfino)bifenilo en presencia de una base, tal como carbonato de potasio en dioxano en condiciones de reflujo, o usando tris(dibencilidenacetona)dipaladio/rac-BINAP (2,2’-bis(difenilfosfino)-1, 1 ’-binaftilo) en presencia de una base, tal como carbonato de cesio en tolueno a 100 °C.
El compuesto AE se puede transformar adicionalmente en el compuesto I mediante: i) saponificación como se describe en la etapa d del esquema 1; ii) formación de enlace amida como se describe en la etapa e del esquema 1.
Si uno de los materiales de partida, compuestos de fórmulas BC o CA, contiene uno o más grupos funcionales que no sean estables o sean reactivos en las condiciones de reacción de una o más etapas de reacción, se pueden introducir grupos protectores (P) apropiados (como se describe, por ejemplo, en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nueva York 1999, 3.a edición) antes de la etapa crítica aplicando procedimientos bien conocidos en la técnica. Dichos grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior de la síntesis usando procedimientos estándar conocidos en la técnica.
Si uno o más compuestos de fórmulas BC o CA contienen centros quirales, se pueden obtener picolinas de fórmula AE como mezclas de diastereómeros o enantiómeros, que se pueden separar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, HPLC (quiral) o cristalización. Por ejemplo, los compuestos racémicos se pueden separar en sus antípodas por medio de sales diastereómeras mediante cristalización o mediante separación de los antípodas mediante procedimientos cromatográficos específicos usando un adsorbente quiral o bien un eluyente quiral.
Siguiendo el procedimiento de acuerdo con el esquema 4, el compuesto EA (X = Cl, Br, I, trifluorometanosulfonato; R’ = H, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo u otro grupo protector adecuado descrito, por ejemplo, en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nueva York 1999, 3.a edición) como material de partida. EA está disponible comercialmente, se describe en la literatura o bien se puede sintetizar por un experto en la técnica.
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen5
El compuesto AA se puede preparar a partir de DA acoplando una especie de metal-arilo, -heteroarilo o -alquenilo sustituida adecuadamente de fórmula BB (M es, por ejemplo, un trifluoroborato [BF3]-K+, un ácido borónico B(OH)2 o un éster pinacólico del ácido borónico) (etapa a), por ejemplo, una sal de potasio de organotrifluoroborato en presencia de un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio(II)/butil-1-adamantilfosfina, y una base, tal como carbonato de cesio, en un disolvente inerte, tal como tolueno a temperaturas entre 50 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, o un ácido arilborónico o éster del ácido arilborónico en presencia de un catalizador adecuado, en particular, un catalizador de paladio, y más particularmente mezclas de acetato de paladio(II)/trifenilfosfina o complejos de cloruro de paladio(II)-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno) y una base, tal como trietilamina, carbonato de sodio o fosfato de potasio en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetoxietano. Opcionalmente, los restos R2 que contienen alquenilo se pueden transformar en los correspondientes congéneres alquilo AA usando las condiciones descritas en la literatura, tales como, por ejemplo, una reacción de hidrogenación que usa hidrógeno gas en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono en un disolvente, tal como etanol o acetato de etilo, particularmente a temperatura ambiente.
El compuesto AB se puede preparar a partir de AA mediante oxidación con un reactivo oxidante adecuado como se describe en la etapa a del esquema 1 (etapa b).
La conversión del compuesto AB en la 6-cloro o 6-bromo-picolina AC (X = Cl, Br) se puede lograr como se describe en la etapa b del esquema 1 (etapa c).
El compuesto AE se puede preparar a partir de AC acoplando una especie de metal de cicloalquilo o cicloalquenilo sustituido adecuadamente de fórmula DB (M es, por ejemplo, un trifluoroborato [BF3]-K+, un ácido borónico B(OH)2 o un éster pinacólico del ácido borónico) (etapa d), por ejemplo, una sal de potasio de organotrifluoroborato en presencia de un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio(II)/butil-1-adamantilfosfina, y una base, tal como carbonato de cesio, en un disolvente inerte, tal como tolueno a temperaturas entre 50 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, o un ácido arilborónico o éster del ácido arilborónico en presencia de un catalizador adecuado, en particular, un catalizador de paladio, y más particularmente mezclas de acetato de paladio(II)/trifenilfosfina o complejos de cloruro de paladio(II)-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno) y una base, tal como trietilamina, carbonato de sodio o fosfato de potasio en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetoxietano. Opcionalmente, los restos R1 que contienen alquenilo se pueden transformar en los correspondientes congéneres alquilo AE usando las condiciones descritas en la literatura, tales como, por ejemplo, una reacción de hidrogenación que usa hidrógeno gas en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono en un disolvente, tal como etanol o acetato de etilo, particularmente a temperatura ambiente.
El compuesto AE se puede transformar adicionalmente en el compuesto I mediante: i) saponificación como se describe en la etapa d del esquema 1 (etapa e); ii) formación de enlace amida como se describe en la etapa e del esquema 1 (etapa f).
5
10
15
20
25
30
35
40
Si uno de los materiales de partida, compuestos de fórmulas DA, BB, DB o III, contiene uno o más grupos funcionales que no sean estables o sean reactivos en las condiciones de reacción de una o más etapas de reacción, se pueden introducir grupos protectores (P) apropiados (como se describe, por ejemplo, en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nueva York 1999, 3.a edición) antes de la etapa crítica aplicando procedimientos bien conocidos en la técnica. Dichos grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior de la síntesis usando procedimientos estándar conocidos en la técnica.
Si uno o más compuestos de fórmulas DA, BB, AA, AB, AC, DB, AE, II o III contienen centros quirales, se pueden obtener picolinas de fórmula I como mezclas de diastereómeros o enantiómeros, que se pueden separar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, HPLC (quiral) o cristalización. Por ejemplo, los compuestos racémicos se pueden separar en sus antípodas por medio de sales diastereómeras mediante cristalización o mediante separación de los antípodas mediante procedimientos cromatográficos específicos usando un adsorbente quiral o bien un eluyente quiral.
Siguiendo el procedimiento de acuerdo con el esquema 6, se puede usar el compuesto EA como material de partida. EA está disponible comercialmente, se describe en la literatura o bien se puede sintetizar por un experto en la técnica.
imagen6
El compuesto EB se puede preparar a partir de EA mediante oxidación con un reactivo oxidante adecuado en condiciones conocidas por un experto en la técnica (etapa a), por ejemplo, mediante tratamiento con ácido 3- cloroperbenzoico en diclorometano a temperatura ambiente.
La conversión del compuesto EB en el compuesto de 6-cloro o 6-bromo EC (X = Cl, Br) se puede lograr, por ejemplo, mediante tratamiento con tricloruro o tribromuro de fosforilo sin un disolvente adicional o bien en un disolvente adecuado, tal como cloroformo, a temperaturas entre 20 °C y el punto de ebullición del disolvente o usando otras condiciones conocidas en la literatura (etapa b).
La hidrólisis del compuesto EC da lugar a la picolina ED y se puede realizar en condiciones ácidas o básicas conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo, mediante tratamiento con una solución acuosa de hidróxido de sodio a 100 °C (etapa c).
El compuesto II se puede preparar a partir de ED acoplando una especie de metal de cicloalquilo o cicloalquenilo sustituido adecuadamente de fórmula DB (M es, por ejemplo, un trifluoroborato [BF3]-K+, un ácido borónico B(OH)2 o un éster pinacólico del ácido borónico) (etapa d) como se describe en la etapa d del esquema 6. Opcionalmente, los restos R1 que contienen alquenilo se pueden transformar en los correspondientes congéneres alquilo II usando las condiciones descritas en la literatura, tales como, por ejemplo, una reacción de hidrogenación que usa hidrógeno gas en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono en un disolvente, tal como etanol o acetato de etilo, particularmente a temperatura ambiente. En los casos en los que el grupo ácido del compuesto ED no sea compatible con las condiciones aplicadas para introducir el resto R1, se pueden introducir grupos protectores adecuados, tales como grupos protectores éster, por ejemplo, un éster metílico, antes de la etapa d y eliminar en un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
punto posterior de la síntesis. La introducción y eliminación de grupos protectores se puede llevar a cabo mediante procedimientos adecuados conocidos en la técnica (para obtener más detalles, véase T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nueva York 1999, 3.a edición).
La conversión adicional del compuesto II en el compuesto I se puede hacer aplicando condiciones de formación de enlace amida como se representa en la etapa e del esquema 1 (etapa e).
Si uno de los materiales de partida, compuestos de fórmulas EA, DB o III, contiene uno o más grupos funcionales que no sean estables o sean reactivos en las condiciones de reacción de una o más etapas de reacción, se pueden introducir grupos protectores (P) apropiados (como se describe, por ejemplo, en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nueva York 1999, 3.a edición) antes de la etapa crítica aplicando procedimientos bien conocidos en la técnica. Dichos grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior de la síntesis usando procedimientos estándar conocidos en la técnica.
Si uno o más compuestos de fórmulas EA a ED, DB, II o III contienen centros quirales, se pueden obtener picolinas de fórmula I como mezclas de diastereómeros o enantiómeros, que se pueden separar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, HPLC (quiral) o cristalización. Por ejemplo, los compuestos racémicos se pueden separar en sus antípodas por medio de sales diastereómeras mediante cristalización o mediante separación de los antípodas mediante procedimientos cromatográficos específicos usando un adsorbente quiral o bien un eluyente quiral.
La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de fórmula (I), que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (A)
imagen7
en presencia de R3-NH2, un agente de acoplamiento de amida y una base;
en la que R1 a R3 son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
Si se desea, el compuesto de fórmula (I) se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula R3-NH2 o (A) pueden contener grupos funcionales que interfieran en los procedimientos de acoplamiento descritos para la etapa de acoplamiento de amida (A) a (I). En este caso, se entiende que R3-NH2 o (A) necesitan estar protegidos adecuadamente mediante procedimientos conocidos en la técnica antes de llevar a cabo el procedimiento de acoplamiento de amida y que los compuestos necesitan estar desprotegidos después de la etapa de acoplamiento mediante procedimientos conocidos en la técnica para proporcionar compuestos de fórmula (I).
Los agentes de acoplamiento de amida para la reacción de los compuestos de fórmula (A) con aminas de fórmula R3-NH2 son, por ejemplo, N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCc), clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-7H-1,2,3-
triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il- N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTu) o hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU). Los agentes de acoplamiento particulares son TBTU y HATU. Las bases adecuadas incluyen trietilamina, N- metilmorfolina y particularmente diisopropiletilamina. Los procedimientos alternativos conocidos en la técnica pueden comenzar mediante la preparación del cloruro de ácido de (A) y el acoplamiento con una amina de fórmula R3-NH2 en presencia de una base adecuada.
La invención también se refiere, en particular, a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de dolor, ateroesclerosis, degeneración macular senil, retinopatía diabética, glaucoma, oclusión de la vena retiniana, retinopatía de la prematuridad, síndrome isquémico ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad inflamatoria intestinal, lesión por isquemia-reperfusión, insuficiencia hepática aguda, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatía crónica del aloinjerto, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, esclerodermia, lesión térmica, escozor, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepática o tumores, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, esclerosis lateral amiotrófica, apoplejía, accidente isquémico transitorio o uveítis.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La invención se refiere particularmente a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de isquemia, lesión por reperfusión, fibrosis hepática o fibrosis renal, en particular, isquemia o lesión por reperfusión.
La invención adicionalmente se refiere particularmente a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de retinopatía diabética, oclusión de la vena retiniana o uveítis.
Otro modo de realización de la invención proporciona una composición farmacéutica o medicamento que contiene un compuesto de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente terapéuticamente inerte, así como un procedimiento de uso de los compuestos de la invención para preparar dicha composición y medicamento. En un ejemplo, el compuesto de fórmula (I) se puede formular mezclando a temperatura ambiente al pH apropiado, y en el grado deseado de pureza, con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que no sean tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas en una forma de administración galénica. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y la concentración del compuesto, pero preferentemente varía desde aproximadamente 3 a aproximadamente 8. En un ejemplo, un compuesto de fórmula (I) se formula en un tampón de acetato, a pH 5. En otro modo de realización, el compuesto de fórmula (I) es estéril. El compuesto se puede almacenar, por ejemplo, como una composición sólida o amorfa, como una formulación liofilizada o como una solución acuosa.
Las composiciones se formulan, dosifican y administran de una manera consistente con la buena práctica médica. Los factores que se deben considerar en este contexto incluyen el trastorno particular que se vaya a tratar, el mamífero particular que se vaya a tratar, la afección clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administración del agente, el procedimiento de administración, la pauta posológica y otros factores conocidos por los médicos de cabecera.
Los compuestos de la invención se pueden administrar mediante cualquier medio adecuado, incluyendo administración oral, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdérmica, parenteral, subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal y epidural e intranasal y, si se desea para el tratamiento local, intralesional. Las infusiones parenterales incluyen administración intramuscular, intravenosa, intrarterial, intraperitoneal o subcutánea. Los compuestos de la invención se pueden administrar en particular mediante administración intravítrea.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquier forma de administración conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, aerosoles, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores de pH, edulcorantes, agentes espesantes y agentes activos adicionales.
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo o excipiente. Los vehículos y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica y se describen en detalle, por ejemplo, en Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, coadyuvantes tecnológicos, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, un medicamento).
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos que no tienen carácter limitante.
Ejemplos
Abreviaturas
BEP = tetrafluoroborato de 2-bromo-1 -etilpiridinio; CAN = número de registro CAS; CDI = W,W'-carbonildiimidazol; DCM = diclorometano; DIEA = W-etil-W-isopropilpropan-2-amina; DMF = dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; dppf = 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno; IE = ionización electrónica; ESI = electropulverización; HATU = hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio(V); HBTU = hexafluorofosfato de O-benzotriazol-W,W,W'W'-tetrametil-uronio; HPLC = CL = cromatografía de líquidos de alto rendimiento; m-CPBA = ácido meta-cloroperoxibenzoico; EM = espectrometría de masas; RMN = resonancia magnética nuclear; TBTU = tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-W,W,W',W '-tetrametil-uronio; TBME = éter metil terc-butílico, TEMPO = (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxidanilo; THF = tetrahidrofurano; tlc = cromatografía en capa fina.
Ejemplo 1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Éster etílico del ácido {3-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-oxetan-3-il}-acético
a) Éster metílico del ácido 5-bromo-6-cloro-pir¡d¡n-2-carboxílico
imagen8
Una mezcla de éster metílico del ácido 5-bromo-piridin-2-carboxílico (CAN 29682-15-3, 50 g, 0,23 mol) y m-CPBA (CAN 937-14-4, 80 g, 0,46 mol) en 400 ml de cloruro de metileno seco se calentó a 60 °C durante 20 h. Después de eso, la mezcla se desactivó con solución saturada de sulfito de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 200 ml) y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 300 g, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo) para obtener un aceite marrón. Se añadió el aceite marrón, 1-óxido de 5-bromo-2-(metoxicarbonil)piridina (30 g, 0,13 mol), a tricloruro de fosforilo (CAN 10025-87-3, 80 ml) a 0 °C durante 1 h, entonces, la mezcla se calentó a 95 °C durante 1 h. Después de eso, la mezcla se evaporó hasta sequedad, el residuo se disolvió en agua (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y la capa orgánica se evaporó hasta sequedad para obtener el producto como un sólido blanco (19 g, 59 %); EM (IE): m/e = 249,9 [MH+].
b) Ácido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen9
Se añadió hidruro de sodio (4,83 g, 0,12 mol) a ciclopropanometanol (CAN 2516-33-8, 30 g) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. Entonces, a la mezcla se añadió éster metílico del ácido 5-bromo-6-cloro-piridin-2- carboxílico (3 g, 12,75 mmol). La solución obtenida se calentó a 90 °C durante 2 h. Entonces, la mezcla se evaporó hasta sequedad, el residuo se disolvió en 40 ml de agua, y se ajustó a pH = 4 con ácido clorhídrico (3 N), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera (2 x 50 ml), entonces, se evaporó hasta sequedad para obtener el producto como un sólido blanco (2,5 g, 76,7 %); EM (IE): m/e = 272,0 [MH+].
c) Ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen10
Se calentó una mezcla de 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)-piridin-2-carboxílico (1,5 g, 5,5 mmol), ácido ciclopropilborónico (CAN 411235-57-9, 0,57 g, 7 mmol), diacetato de paladio (CAN 3375-31-3, 62 mg, 0,28 mmol), triciclohexilfosfina (CAN 2622-14-2, 154 mg, 0,1 mmol) y fosfato de potasio (4,1 g, 19 mmol) en tolueno/agua (20/1 v/v, 30 ml) a 100 °C durante la noche. Después de eso, la mezcla se evaporó hasta sequedad, se disolvió en 30 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo (30 ml) y la capa orgánica se desechó. La capa acuosa se ajustó a pH = 3 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml), esta capa orgánica se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, entonces, se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10 g, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título (0,96 g, 75 %) como un sólido blanco; EM (CL/EM): 234,1 [MH+].
d) Éster etílico del ácido {3-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-oxetan-3-il}-acético
imagen11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se disolvió ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (70 mg, 300 pmol) en DMF (3 ml). Se añadieron TBTU (106 mg, 330 pmol), DIEA (257 pl, 1,5 mmol) y éster etílico del ácido 3-amino-3-oxetanacético (CAN 1207175-54-9, 52,5 mg, 330 pmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron acetato de etilo (3 ml) y solución de hidróxido de sodio 1 N (2 ml); la mezcla se secó mediante su paso a través de ChemElut® y se concentró a vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo/n-heptano) para dar el compuesto del título (108 mg, 96 %) como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV, ESI) 96 %, 375,1914 [MH+].
Ejemplo 2
3-({[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]carbonil}amino)-5-metilhexanoato de terc-
butilo
a) Éster metílico del ácido 6-cloro-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico
imagen12
En una atmósfera de nitrógeno, se agitó durante la noche una mezcla de éster metílico del ácido 5-bromo-6-cloro- piridin-2-carboxílico (ejemplo 1 a), 2 g, 8 mmol), clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (CAN 288315-03-7, 1 g, 8 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (CAN 51364-51-3, 0,16 g, 0,16 mmol), (R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (CAN 76189-55-4, 0,19 g, 0,32 mmol) y carbonato de cesio (3,9 g, 12 mmol) en tolueno (50 ml) a 110 °C. Después de su concentración, el residuo se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (40 ml), la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (40 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20 g, acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo) para dar el compuesto objetivo (0,44 g, 21 %) como un sólido amarillo claro; EM (IE): m/e = 263,0 [MH+].
b) Ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico
imagen13
Se añadió en porciones hidruro de sodio (0,29 g, 8,4 mmol) a una solución de ciclopropilmetanol (CAN 2516-33-8, 0,36 g, 5 mmol) en DMF (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió éster metílico del ácido 6-cloro-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (0,44 g, 1,68 mmol) a la mezcla y la solución resultante se agitó a 110 °C durante la noche. Después de su concentración, se añadió agua (20 ml) al residuo y la solución se acidificó con una solución acuosa de clorhidrato (6 N), entonces, se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante TLC prep (eluyendo con acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo) para dar el compuesto objetivo (0,07 g, 14 %); EM (lE): m/e = 285,1 [MH+].
c) 3-({[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)piridin-2-il]carbonil}amino)-5-metilhexanoato de ferc-butilo
imagen14
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico con 3-amino-5-metilhexanoato de ferc-butilo (902146-26-3) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 468,0 [MH+].
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 3
(1-Metil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxílico
imagen15
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b)) con clorhidrato de 4-amino-1-metilpirrolidin-2-ona (1228838-07-0) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título como una cera blanca; EM (IE): m/e = 381,3 [MH+].
Ejemplo 4
Éster etílico del ácido 3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fenil- propiónico
imagen16
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b)) con clorhidrato de 3-amino-3-fenilpropanoato de etilo (29754-04-9) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo claro; EM (IE): m/e = 460,3 [MH+].
Ejemplo 5
Éster etílico del ácido 3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-metil- butírico
imagen17
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b)) con clorhidrato de 3-amino-3-metilbutanoato de etilo (85532-40-7) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo; EM (IE): m/e = 412,3 [MH+].
Ejemplo 6
(1,1-Dimetil-2-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxílico
a) Ácido 3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-metil-butírico
5
10
15
20
25
30
35
imagen18
Una mezcla de éster etílico del ácido 3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-3- metil-butírico (ejemplo 5, 45 mg, 109 pmol) e h¡dróx¡do de l¡t¡o h¡dratado (5,5 mg, 131 pmol) en THF (0,35 ml) y agua (88 pl) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se vertió sobre hielo-agua/salmuera/solución acuosa de HCl 1 N (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con hielo- agua/salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se llevaron hasta sequedad para dar el compuesto del título (40 mg, 95 %) como una cera amarillo claro; EM (IE): m/e = 382,3 [M-H-].
b) (1,1-Dimetil-2-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxílico
imagen19
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-metil-butírico con clorhidrato de metanamina (593-51-1) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro; EM (IE): m/e = 397,0 [MH+].
Ejemplo 7
(l-Metilcarbamoilmetil-hexil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxílico
a) 3-(6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)picolinamido)octanoato de metilo
imagen20
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b)) con 3-aminooctanoato de metilo (1378525-06-4) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo; EM (IE): m/e = 440,3 [MH+].
b) Ácido 3-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)picolinamido)octanoico
imagen21
5
10
15
20
25
30
35
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 6 a), se saponificó 3-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluoroazetidin-1-il)picolinamido)octanoato de metilo con hidróxido de litio para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro; EM (IE): m/e = 424,4 [M-H-].
c) (1 -Metilcarbamoilmetil-hexil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico
imagen22
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 3-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluoroazetidin-1-il)picolinamido)octanoico con clorhidrato de metanamina (593-51-1) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título como un sólido blanco; EM (IE): m/e = 439,1 [MH+].
Ejemplo 8
(1-Metilcarbamoilmetil-3-fenil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin- 2-carboxílico
a) 3-(6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)picolinamido)-5-fenilpentanoato de metilo
imagen23
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b)) con clorhidrato de 3-amino-5-fenilpentanoato de metilo (124082-037) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 474,3 [MH+].
b) Ácido 3-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)picolinamido)-5-fenilpentanoico
imagen24
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 6 a), se saponificó 3-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluoroazetidin-1-il)picolinamido)-5-fenilpentanoato de metilo con hidróxido de litio para dar el compuesto del título como un sólido ceroso blanco; EM (IE): m/e = 458,4 [M-H-].
c) (1-Metilcarbamoilmetil-3-fenil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxílico
5
10
15
20
25
30
35
imagen25
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 3-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluoroazetidin-1-il)picolinamido)-5-fenilpentanoico con clorhidrato de metanamina (593-51-1) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título como un sólido blanco; EM (IE): m/e = 473,0 [MH+].
Ejemplo 9
(l-Carbamoilmetil-pentil)-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
a) (1-Carbamoilmetil-pentil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen26
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxílico (ejemplo 1 c, 60 mg, 257 pmol) y 3-amino-heptanamida (771528-67-7; 40,8 mg, 283 pmol) como materiales de partida, y se aisló (75 mg, 81 %) como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV, ESI) 100 %, 360,2286 [MH+].
b) (1-Carbamoilmetil-pentil)-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen27
Los enantiómeros de (1-carbamoilmetil-pentil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 9 a) se separaron mediante HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, etanol al 15 % en n-heptano). El enantiómero (-) (27 mg, 38 %) se aisló como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV/ESI) 100 %, 360,2289 [MH+]; 0° (MeOH) = -24,5°.
Ejemplo 10
(1-Carbamoilmetil-pentil)-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen28
Los enantiómeros de (1-carbamoilmetil-pentil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
(ejemplo 9 a) se separaron mediante HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, etanol al 15 % en n-heptano). El enantiómero (+) (27 mg, 38 %) se aisló como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV/ESI) 100 %, 360,2289 [MH+]; a^0 (MeOH) = +25,1°.
5 Ejemplo 11
Ácido 2-[({[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]carbonil}amino)metil]-4-
metilpentanoico
10 a) Éster metílico del ácido 2-[({[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]carbonil}amino)metil]-4- metilpentanoico
imagen29
15 En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b)) con clorhidrato de 2-(aminometil)-4-metilpentanoato de metilo (864182-44-5) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 426,1 [Mh+].
20 b) Ácido 2-[({[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)piridin-2-il]carbonil}amino)metil]-4-metilpentanoico
imagen30
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 6 a), se saponificó éster metílico del ácido 2-[({[6- 25 (ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]carbonil}amino)metil]-4-metilpentanoico con hidróxido de litio para dar el compuesto del título como un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 410,0 [M-H-].
Ejemplo 12
30 (Rel-(1 S,2R)-2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen31
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 35 2-carboxílico (ejemplo 1 c, 70 mg, 300 gmol) y rel-(1 R,2S)-2-amino-ciclohexanocarboxamida (24717-01-9; 46,9 mg, 330 gmol) como materiales de partida, y se aisló (100 mg, 93 %) como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV, ESI) 95 %, 358,2121 [MH+].
Ejemplo 13
((R)-1-Carbamoilmetil-2-metil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
a) Clorhidrato de (R)-3-amino-4-metil-pentanamida
imagen32
A una solución de clorhidrato de éster metílico del ácido (3R)-3-amino-4-metil-pentanoico (1:1) (CAN 172823-13-1, 200 mg, 1,1 mmol) en tolueno (4,0 ml) se añadió hidróxido de amonio en agua (25 %, 4,0 ml, 25,7 mmol). La mezcla se agitó en un tubo cerrado a temperatura ambiente durante 4 días. Se eliminaron los disolventes a vacío y el agua restante se eliminó mediante destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se secó en alto vacío a 40 °C para dar el producto deseado (183 mg, 99 %) como un sólido blanco; CL-EM (ESI), 131,1182 [MH+].
b) ((R)-1-Carbamoilmetil-2-metil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen33
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxílico (ejemplo 1 c, 40 mg, 171 gmol) y clorhidrato de (R)-3-amino-4-metil-pentanamida (31,4 mg, 189 gmol) como materiales de partida, y se aisló (51 mg, 86 %) como un sólido blanco; ~95 % ee mediante RMN quiral, CL-EM (área de pico UV, ESI) 95 %, 346,2122 [MH+]; af (MeOH) = +3,1°
Ejemplo 14
((S)-1-Carbamoilmetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-
carboxílico
imagen34
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxílico (ejemplo 1 c, 40 mg, 171 gmol) y clorhidrato de (S)-3-amino-4-metil-pentanamida (CAN 173336-51-1, 31,4 mg, 189 gmol) como materiales de partida, y se aisló (48 mg, 81 %) como un sólido blanco; ~92 % ee mediante RMN quiral, CL-EM (área de pico UV, ESI) 95,5 %, 346,2127 [MH+]; af (MeOH) = -2,3°.
Ejemplo 15
(2-Carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido (+)-cis-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen35
Los enantiómeros de (re/-(1 S,2R)-2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxílico (ejemplo 12) se separaron mediante HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, isopropanol al 10 % en n-heptano). El enantiómero (+) (33 mg, 38 %) se aisló como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV/ESI) 97 %, 358,2120 [MH+].
Ejemplo 16
(2-Carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido (-)-trans-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
a) (Rel-(1 R,2R)-2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
5
imagen36
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxílico (ejemplo 1 c, 70 mg, 300 pmol) y clorhidrato de rel-(1 R,2R)-2-amino-ciclohexanocarboxamida (1212336-68-9; 64,3 mg, 360 pmol) como materiales de partida, y se aisló (69 mg, 64 %) como un sólido blanco; CL- 10 EM (área de pico UV, ESI) 95 %, 358,2135 [MH+].
b) (2-Carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido (-)-trans-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen37
15
Los enantiómeros de (rel-(1 R,2R)-2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxílico (ejemplo 16 a) se separaron mediante HPLC quiral (Lux-5u amilosa-2, etanol al 20 % en n-heptano). El enantiómero (-) (28 mg, 42 %) se aisló como un sólido blanco; cL-EM (área de pico UV/ESI) 97 %, 358,2123 [MH+].
20 Ejemplo 17
(2-Carbamoil-1-ciclohexil-etil)-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
a) (2-Carbamoil-1-ciclohexil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico 25
imagen38
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxílico (ejemplo 1 c, 80 mg, 343 gmol) y clorhidrato de p-amino-ciclohexanopropanamida (1:1) (1375473-18-9; 30 70,9 mg, 377 gmol) como materiales de partida, y se aisló (78 mg, 59 %) como un sólido blanco; CL-EM (área de
pico UV, ESI) 94 %, 386,2450 [MH+].
b) (2-Carbamoil-1-ciclohexil-etil)-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
35
imagen39
Los enantiómeros de (2-carbamoil-1-ciclohexil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxílico (ejemplo 17a) se separaron mediante HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, etanol al 10 % en n-heptano). El enantiómero (-) (31 mg, 41 %) se aisló como un sólido blanco; enantiómero (-) con un ee ~ 100 %, CL-EM (área de 40 pico UV/ESI) 100 %, 386,2447 [MH+].
Ejemplo 18
5
10
15
20
25
30
35
40
(2-Carbamoil-1-ciclohexil-etil)-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen40
Los enantiómeros de (2-carbamoil-1-ciclohexil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxílico (ejemplo 17a) se separaron mediante HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, etanol al 10 % en n-heptano). El enantiómero (+) (29 mg, 38 %) se aisló como un sólido blanco; enantiómero (+) con un ee ~100 %, CL-EM (área de pico UV/ESI) 98 %, 386,2440 [MH+].
Ejemplo 19
((S)-1-Carbamoilmetil-2-metil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin- 2-carboxílico
imagen41
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b, 50 mg, 176 pmol) y monoclorhidrato de (3S)-3-amino-4-metil- pentanamida (173336-51-1; 32,2 mg, 193 pmol) como materiales de partida, y se aisló (59 mg, 85 %) como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV, ESI) 97,9 %, 397,2049 [MH+].
Ejemplo 20
(2-Carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido (+)-cis-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxílico
a) (Rel-(1 R,2S)-2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxílico
imagen42
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b, 100 mg, 352 pmol) y rel-(1 R,2S)-2-amino-ciclohexanocarboxamida (24717-01-9; 55,0 mg, 387 pmol) como materiales de partida, y se aisló (150 mg, cuant.) como un sólido blanco; CL- EM (área de pico UV, ESI) 100 %, 409,2052 [MH+].
b) (2-Carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido (+)-cis-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxílico o enantiómero
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen43
Los enantiómeros de (rel-(1 R,2S)-2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin- 1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 20 a) se separaron mediante HPLC quiral (Chiralpak AD, isopropanol al 15 % en n- heptano). El enantiómero (+) (51 mg, 34%) se aisló como un sólido blanco; enantiómero (+) con un ee ~100 %, CL- eM (área de pico UV/ESI) 100%, 409,2047 [MH+].
Ejemplo 21
(2-Carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido (-)-cis-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxílico
imagen44
Los enantiómeros de (rel-(1 R,2S)-2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin- 1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 20 a) se separaron mediante HPLC quiral (Chiralpak AD, isopropanol al 15 % en n- heptano). El enantiómero (-) (50 mg, 34%) se aisló como un sólido blanco; enantiómero (-) con un ee ~96,6%, CL- eM (área de pico UV/ESI) 98,3%, 409,2048 [MH+].
Ejemplo 22
Cadena de éster etílico del ácido 3-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-5-metil- hexanoico
imagen45
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxílico (ejemplo 1 c, 100 mg, 429 pmol) y éster etílico del ácido 3-amino-5-metil-hexanoico (90726-94-6; 89,1 mg, 514 pmol) como materiales de partida, y se aisló (63 mg, 38 %) como un aceite amarillo claro; EM (389,6 [MH+].
Ejemplo 23
(3-Carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
a) 2-(3-Amino-oxetan-3-il)-acetamida
imagen46
A una solución de éster etílico del ácido 3-amino-3-oxetanacético (400 mg, 2,51 mmol) en tolueno (8,0 ml) se añadió hidróxido de amonio en agua (25 %, 8,0 ml, 51,4 mmol). La mezcla se agitó en un tubo cerrado a temperatura ambiente durante 6 días. Se eliminaron los disolventes a vacío y el agua restante se eliminó mediante destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se secó en alto vacío a 40 °C para dar el producto deseado (290 mg, 89 %)
como un sólido blanco; GC-EM (ESI), 131,0817 [MH+].
b) (3-Carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
5
imagen47
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxílico (ejemplo 1 c, 50 mg, 214 pmol) y 2-(3-amino-oxetan-3-il)-acetamida (33,5 mg, 257 pmol) como materiales de partida, y se aisló (53 mg, 72 %) como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV, ESI) 100 %, 10 346,1760 [MH+].
Ejemplo 24
(1-Carbamoilmetil-3-metil-butil)-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
15
a) (1-Carbamoilmetil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen48
20 El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxílico (ejemplo 1 c, 100 mg, 429 pmol) y clorhidrato de 3-amino-5-metil-hexanamida (1:1) (92,9 mg, 514 pmol) como materiales de partida, y se aisló (73 mg, 47 %) como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV, ESI) 98,5 %, 360,2283 [MH+].
25 b) (1-Carbamoilmetil-3-metil-butil)-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen49
Los enantiómeros de (1-carbamoilmetil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- 30 carboxílico (ejemplo 24 a) se separaron mediante HPLC quiral (Reprosil chiral NR, etanol al 10 % en n-heptano). El enantiómero (-) (28 mg, 38%) se aisló como un sólido blanco; cL-EM (área de pico UV/ESI) 100%, 360,2280 [MH+].
Ejemplo 25
35 (1-Carbamoilmetil-3-metil-butil)-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen50
Los enantiómeros de (1-carbamoilmetil-3-metil-butil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- 40 carboxílico (ejemplo 24 a) se separaron mediante HPLC quiral (Reprosil chiral NR, etanol al 10 % en n-heptano). El enantiómero (+) (30 mg, 41 %) se aisló como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV/ESI) 100 %, 360,2294 [MH+].
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 26
(3-Carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxílico
imagen51
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d, usando ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azet¡d¡n-1-¡l)-pir¡d¡n-2-carboxíl¡co (ejemplo 2 b, 50 mg, 176 pmol) y 2-(3-amino-oxetan-3-il)-acetamida (ejemplo 23 a, 25,2 mg, 193 pmol) como materiales de partida, y se aisló (34 mg, 49 %) como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV, ESI) 100 %, 397,1689 [MH+].
Ejemplo 27
(2-Carbamoil-1-ciclopropil-etil)-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
a) (2-Carbamoil-1-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen52
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxílico (ejemplo 1 c, 100 mg, 429 pmol) y clorhidrato de p-amino-ciclopropanopropanamida (1:1) (CAN 1354953-76-6, 70,6 mg, 472 pmol) como materiales de partida, y se aisló (134 mg, 91 %) como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV, ESI) 100 %, 344,1964 [MH+].
b) (2-Carbamoil-1-ciclopropil-etil)-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen53
Los enantiómeros de (2-carbamoil-1-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxílico (ejemplo 27 a) se separaron mediante HPLC quiral (Reprosil chiral NR, etanol al 10 % en n-heptano). El enantiómero (-) (59 mg, 45%) se aisló como un sólido blanco; cL-EM (área de pico UV/ESI) 100%, 344,1960 [MH+].
Ejemplo 28
(2-Carbamoil-1-ciclopropil-etil)-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen54
Los enantiómeros de
(2-carbamoil-1-ciclopropil-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-
carboxílico (ejemplo 27 a) se separaron mediante HPLC quiral (Reprosil chiral NR, etanol al 10 % en n-heptano). El enantiómero (+) (59 mg, 45%) se aisló como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV/ESI) 100 %, 344,1967 [MH+].
Ejemplo 29
((fí)-1-Carbamoilmetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-
carboxílico
10
15
imagen55
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxílico (ejemplo 1 c, 50 mg, 214 gmol) y (3fí)-3-amino-4,4-dimetil-pentanamida (CAN 1134859-25-8, 42,6 mg, 236 gmol) como materiales de partida, y se aisló (77,1 mg, 81 %) como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV, ESI) 100 %, 360,2279 [MH+].
Ejemplo 30
[2-Carbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxílico
20
imagen56
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxílico (ejemplo 1 c, 100 mg, 429 gmol) y clorhidrato de p-aminotetrahidro-2H-piran-4-propanamida (1:1) (CAN 25 1375473-17-8, 98,4 mg, 472 gmol) como materiales de partida, y se aisló (160 mg, 96 %) como un sólido blanco;
CL-EM (área de pico UV, ESI) 100 %, 388,2235 [MH+].
Ejemplo 31
30 (1-Carbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxílico
a) (1-Carbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
35
imagen57
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxílico (ejemplo 1 c, 100 mg, 429 gmol) y 3-amino-4,4,4-trifluoro-butanamida (CAN 453-32-7, 73,6 mg, 472 gmol) como materiales de partida, y se aisló (129 mg, 81 %) como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV, 40 ESI) 97,4 %, 372,1529 [MH+].
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen58
Los enantiómeros de (1-carbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxílico (ejemplo 31 a) se separaron mediante HPLC quiral (Lux-5u amilosa-2, etanol al 8 % en n-heptano). El enantiómero (-) (48 mg, 42 %) se aisló como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV/ESI) 100 %, 372,1530 [MH+].
Ejemplo 32
(1-Carbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxílico
imagen59
Los enantiómeros de (1-carbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxílico (ejemplo 31 a) se separaron mediante HPLC quiral (Lux-5u amilosa-2, etanol al 8 % en n-heptano). El enantiómero (+) (49 mg, 43 %) se aisló como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV/ESI) 100 %, 372,1530 [MH+].
Ejemplo 33
(3-Carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridin-2- carboxílico
a) Ácido 5-bromo-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)picolínico
imagen60
Se disolvió ácido 5-bromo-6-cloropicolínico (5 g, 21,1 mmol; CAN 959958-25-9) en DMSO (100 ml) para dar una solución incolora. A esta solución se añadió hidróxido de potasio (4,75 g, 84,6 mmol). La mezcla de reacción se convirtió en una suspensión blanca que se agitó durante 15 min. Entonces, se añadió 1,1,1-trifluoropropan-2-ol (2,41 g, 1,92 ml, 21,1 mmol). La mezcla se agitó durante 1 d a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo-agua/HCl 1 N (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 400 ml). Las capas orgánicas se lavaron con hielo-agua/salmuera (200 ml), se combinaron y secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (6,9 g, cuant.) como un sólido naranja. EM (IE): m/e = 312,3 [M-H]-.
b) Ácido 5-ciclopropil-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)picolínico
imagen61
Se suspendieron ácido 5-bromo-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)picolinico (2 g, 6,37 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potasio (952 mg, 6,43 mmol), carbonato de cesio (6,22 g, 19,1 mmol) y acetato de paladio(II) (28,6 mg, 127 pmol)
5
10
15
20
25
30
35
40
en tolueno (55 ml) y agua (6,11 ml) en una atmósfera de argón. Se añadió butil-1-adamantilfosfina (68,5 mg, 191 gmol), la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 1 d, se vertió sobre hielo-agua/HCl 1 N (150 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hielo-agua/salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (1,38 g, 79 %) como un sólido amarillo. EM (IE): m/e = 276,2 [M+H]+.
c) (3-Carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridin-2-carboxílico
imagen62
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 5-ciclopropil-6-(1,1,1- trifluoropropan-2-iloxi)picolínico con 2-(3-amino-oxetan-3-il)-acetamida (ejemplo 23 a)) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título como un sólido blanco; EM (IE): m/e = 388,3 [MH+].
Ejemplo 34
[2-Carbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxílico
imagen63
Los enantiómeros de [2-carbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi- piridin-2-carboxílico (ejemplo 30) se separaron mediante HPLC quiral (Chiralpak AD, etanol al 10 % en n-heptano). El enantiómero (-) (57 mg, 39 %) se aisló como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV/ESI) 100 %, 388,2233 [MH+].
Ejemplo 35
((S)-1-Carbamoilmetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-
carboxílico
a) Clorhidrato de (S)-3-amino-4,4-dimetilpentanamida
imagen64
A una solución de clorhidrato de éster metílico del ácido (3S)-3-amino-4,4-dimetil-pentanoico (1:1) (Astatech 75020, 500 mg, 2,56 mmol) en tolueno (8,0 ml) se añadió hidróxido de amonio en agua (25 %, 8,0 ml, 51,4 mmol). La mezcla se agitó en un tubo cerrado a temperatura ambiente durante 6 días. Se eliminaron los disolventes a vacío y el agua restante se eliminó mediante destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se secó en alto vacío a 40 °C para dar el producto deseado (530 mg, cuant.) como una espuma blanca; CL-EM (ESI), 145,1340 [MH+].
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen65
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxílico (ejemplo 1 c, 50 mg, 214 gmol) y clorhidrato de (S)-3-amino-4,4-dimetilpentanamida (42,6 mg, 236 gmol) como materiales de partida, y se aisló (66 mg, 86 %) como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV, ESI) 98,0 %, 360,2279 [MH+].
Ejemplo 36
(3-Carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2- carboxílico
a) Ácido 5-bromo-6-(isobutiltio)picolínico
imagen66
Se suspendieron ácido 5-bromo-6-cloropicolínico (2 g, 8,46 mmol; CAN 959958-25-9), 2-metilpropano-1-tiol (915 mg, 1,1 ml, 10,2 mmol) y carbonato de cesio (6,89 g, 21,1 mmol) en DMSO (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a 150 °C y se agitó durante 1 d y se vertió sobre hielo-agua/HCl 1 N (100 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x250 ml). Los extractos combinados se lavaron con hielo-agua/salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (2,49 g, 51 %) como un sólido naranja que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (IE): m/e = 288,4 [M-H]-.
b) 5-Bromo-6-(isobutiltio)picolinato de metilo
imagen67
Se disolvió ácido 5-bromo-6-(isobutiltio)picolínico (500 mg, 1,72 mmol) en metanol (5 ml) para dar una solución amarilla. Se añadió ácido sulfúrico (169 mg, 92,3 gl, 1,72 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 1 d. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se vertió sobre hielo-agua/salmuera (25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x40 ml) y se lavó con hielo-agua/salmuera (20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en bruto como un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 5 g, EtOAc del 0 % al 15 % en heptano) para dar el producto del título (205 mg, 39 %) como un aceite incoloro. EM (IE): m/e = 306,3 [M+H]+.
c) 5-Bromo-6-(isobutilsulfonil)picolinato de metilo
imagen68
Se disolvió 5-bromo-6-(isobutiltio)picolinato de metilo (30 mg, 98,6 gmol) en diclorometano (1 ml). La solución se enfrió a 0 °C. Se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (34,0 mg, 197 gmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 d a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo-agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). El extracto se lavó con una solución acuosa de Na2S2O3 al 10 % (15 ml). La capa acuosa se reextrajo con diclorometano (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 10 %, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar el producto en bruto como un sólido blanco. La filtración a través de gel de sílice (3 g, heptano/EtOAc 1:1) proporcionó el compuesto del título (19 mg, 70 %) como un aceite blanco. EM (IE): m/e = 338,3 [M+H]+.
d) Ácido 5-ciclopropil-6-(isobutilsulfonil)picolínico
imagen69
5
El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 3 c), usando 5-bromo-6- (isobutilsulfonil)picolinato de metilo como material de partida. EM (IE): m/e = 284,3 [M+H]+.
e) (3-Carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-carboxílico
10
imagen70
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 5-ciclopropil-6- (isobutilsulfonil)picolínico con 2-(3-amino-oxetan-3-il)-acetamida (ejemplo 23 a)) en presencia de TBTU y DIEA para 15 obtener el compuesto del título como un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 396,4 [MH+].
Ejemplo 37
(3-Metilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- 20 carboxílico
a) 2-(3-Amino-oxetan-3-il)-W-metil-acetamida
imagen71
25
A una solución de éster etílico del ácido 3-amino-3-oxetanacético (500 mg, 3,14 mmol) en tolueno (8,0 ml) se añadió metanamina en agua (40 %, 10,0 ml, 116 mmol). La mezcla se agitó en un tubo cerrado a temperatura ambiente durante 7 días. Se eliminaron los disolventes a vacío y el agua restante se eliminó mediante destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se secó en alto vacío a 40 °C para dar el producto deseado (440 mg, 97 %) como un sólido 30 blanco; CL-EM (ESI), 145,0973 [MH+].
b) (3-Metilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxílico
35
imagen72
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b, 50 mg, 176 pmol) y 2-(3-amino-oxetan-3-il)-W-metil-acetamida (ejemplo 37 a, 27,9 mg, 193 pmol) como materiales de partida, y se aisló (55 mg, 76 %) como un sólido blanco; CL- 40 EM (área de pico UV, ESI) 100 %, 411,1834 [MH+].
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 38
(3-Metilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen73
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxílico (ejemplo 1 c, 50 mg, 214 gmol) y 2-(3-amino-oxetan-3-il)-W-metil-acetamida (ejemplo 37 a, 34,0 mg, 236 gmol) como materiales de partida, y se aisló (63 mg, 82 %) como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV, ESI) 98,8 %, 360,1918 [MH+].
Ejemplo 39
(3-Metilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico
a) Éster metílico del ácido 5-(trifluorometil)-piridin-2-carboxílico
imagen74
Una solución de 5-(trifluorometil)-piridin-2-carboxílico (CAN 80194-69-0, 3 g, 15,7 mmol) y dicloruro de azufre (0,1 ml) en metanol (30 ml) se agitó en condiciones de reflujo durante la noche. La eliminación del disolvente proporcionó el compuesto del título en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20 g, acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título (2,7 g, 84 %) como un sólido blanco; EM (IE): m/e = 206,1 [MH+].
b) Éster metílico del ácido 1-oxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico
imagen75
Una mezcla de éster metílico del ácido 5-(trifluorometil)-piridin-2-carboxílico (2,7 g, 13 mmol) y m-CPBA (CAN 93714-4, 6,7 g, 39 mmol) en cloruro de metileno seco (30 ml) se agitó en condiciones de reflujo durante la noche. La eliminación del disolvente a vacío y purificación del residuo obtenido mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 15 g, acetato de etilo al 20 % en éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título (2,2 g, 76 %) como un sólido amarillo claro; EM (IE): m/e = 222,1 [MH+].
c) Éster metílico del ácido 6-cloro-5-(trifluorometil)-piridin-2-carboxílico
imagen76
Se añadió en porciones éster metílico del ácido 1-oxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico (2,2 g, 10 mmol) a tricloruro de fosforilo (CAN 10025-87-3, 10 ml) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante la noche. La eliminación del disolvente a vacío dio un aceite marrón que se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se neutralizó cuidadosamente con solución acuosa de carbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y
5
10
15
20
25
30
35
40
concentró para dar un sólido marrón claro. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 15 g, 3 % acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto objetivo (1,5 g, 63 %) como un sólido blanco; EM (IE): m/e = 240,0 [MH+].
d) Ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico
imagen77
Se añadió en porciones hidruro de sodio (1,1 g, 31,4 mmol) a ciclopropilmetanol (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió éster metílico del ácido 6-cloro-5-(trifluorometil)-piridin-2- carboxílico (1,5 g, 6,3 mmol) y la solución resultante se agitó a 80 °C durante 1 h. Se añadió agua (20 ml); la solución se acidificó con ácido clorhídrico 6 N y, entonces, se concentró para dar un residuo que se repartió entre agua (30 ml) y acetato de etilo (20 ml). La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar el compuesto objetivo en bruto. El compuesto objetivo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10 g, acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (1,4 g, 85 %) como un sólido blanco; EM (IE): m/e = 262,0 [MH+].
d) (3-Metilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico
imagen78
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil- piridin-2-carboxílico (ejemplo 39 d, 50 mg, 191 gmol) y 2-(3-amino-oxetan-3-il)-W-metil-acetamida (ejemplo 37 a,
30,4 mg, 211 gmol) como materiales de partida, y se aisló (51 mg, 69 %) como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV, ESI) 100 %, 388,1478 [MH+].
Ejemplo 40
(3-Dimetilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
a) 2-(3-Amino-oxetan-3-il)-W,W-dimetil-acetamida
imagen79
A una solución de éster etílico del ácido 3-amino-3-oxetanacético (470 mg, 2,95 mmol) en tolueno (8,0 ml) se añadió dimetilamina en agua (40 %, 10,0 ml, 79 mmol). La mezcla se agitó en un tubo cerrado a temperatura ambiente durante 7 días. Se eliminaron los disolventes a vacío y el agua restante se eliminó mediante destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se secó en alto vacío a 40 °C para dar el producto deseado (405 mg, 87 %) como un sólido blanco; CL-EM (ESI), 159,1131 [MH+].
5
10
15
20
25
30
35
imagen80
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxílico (ejemplo 1 c, 50 mg, 214 pmol) y 2-(3-amino-oxetan-3-il)-W,W-dimetil-acetamida (ejemplo 40 a, 67,8 mg, 429 pmol) como materiales de partida, y se aisló (33 mg, 41 %) como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV, ESI) 100 %, 374,2065 [MH+].
Ejemplo 41
(3-Dimetilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin- 2-carboxílico
imagen81
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b, 50 mg, 176 pmol) y 2-(3-amino-oxetan-3-il)-W,W-dimetil-acetamida (ejemplo 40 a, 55,7 mg, 352 pmol) como materiales de partida, y se aisló (18 mg, 24 %) como un sólido blanco; CL- EM (área de pico UV, ESI) 100 %, 425,1997 [MH+].
Ejemplo 42
(3-Dimetilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico
imagen82
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil- piridin-2-carboxílico (ejemplo 39 d, 50 mg, 191 pmol) y 2-(3-amino-oxetan-3-il)-W,W-dimetil-acetamida (ejemplo 40 a, 60,6 mg, 383 pmol) como materiales de partida, y se aisló (15 mg, 20 %) como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV, ESI) 100 %, 402,1634 [MH+].
Ejemplo 43
[(fí)-2-Carbamoil-1-(3-cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen83
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxílico (ejemplo 1 c, 50 mg, 214 pmol) y clorhidrato de (pfí)-p-amino-3-cloro-bencenopropanamida (1:1) (CAN 1376000-87-1, 58,4 mg, 236 pmol) como materiales de partida, y se aisló (75 mg, 85 %) como un sólido blanco; CL- EM (área de pico UV, ESI) 100 %, 414,1581 [MH+].
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 44
(3-Carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-bromo-6-(propano-2-sulfinil)-piridin-2-carboxílico
a) Ácido 5-bromo-6-(isopropiltio)picolínico
imagen84
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 36 a), se hizo reaccionar ácido 5-bromo-6-cloropicolínico (CAN 959958-25-9) con propano-2-tiol (CAN 75-33-2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
b) 5-Bromo-6-(isopropiltio)picolinato de metilo
imagen85
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 36 b), se esterificó ácido 5-bromo-6-(isopropiltio)picolínico en presencia de ácido sulfúrico para dar el compuesto del título como un aceite amarillo.
c) 5-Bromo-6-(isopropilsulfinil)picolinato de metilo
imagen86
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 36 c), se oxidó 5-bromo-6-(isopropiltio)picolinato de metilo con ácido 3-clorobenzoperoxoico para dar el compuesto del título como un sólido blanco; EM (IE): m/e = 308,2 [MH+].
d) Ácido 5-bromo-6-(isopropilsulfinil)picolínico
imagen87
Una solución de 5-bromo-6-(isopropilsulfinil)picolinato de metilo (200 mg, 653 pmol) e hidróxido de litio hidratado (30,2 mg, 719 pmol) en THF (i ml) y agua (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (196 pl, 784 pmol) y la mezcla se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (241 mg, cuant.) como un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional; EM (IE): m/e = 292,3 [M-H-].
e) (3-Carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-bromo-6-(propano-2-sulfinil)-piridin-2-carboxílico
imagen88
5
10
15
20
25
30
35
40
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 5-bromo-6-
(isopropilsulfinil)picolínico con 2-(3-amino-oxetan-3-il)-acetamida (ejemplo 23 a)) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 406,3 [MH+].
Ejemplo 45
Éster fórc-butílico del ácido 4-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-4-
metoxicarbonilmetil-piperidin-1-carboxílico
imagen89
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxílico (ejemplo 1 c, 70 mg, 300 gmol) y éster metílico del ácido 4-amino-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4- piperidinacético (CAN 362703-57-9, 58,4 mg, 330 gmol) como materiales de partida, y se aisló (74 mg, 51 %) como un aceite incoloro; CL-EM (área de pico UV, ESI) 100 %, 488,2756 [MH+].
Ejemplo 46
(3-Carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometoxi-piridin-2-carboxílico
a) Mezcla de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometoxi-piridin-2-carboxílico y ácido 6-cloro-5-ciclopropilmetoxi- piridin-2-carboxílico
imagen90
A una solución de ácido 6-cloro-5-trifluorometoxi-piridin-2-carboxílico (CAN 1221171-90-9, 1,0 g, 4,14 mmol) en DMSO (16 ml) se añadió hidróxido de potasio (0,93 g, 16,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A esta suspensión se añadió ciclopropilmetanol (335 gl, 4,14 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió más ciclopropilmetanol (335 gl, 4,14 mmol) y se continuó con la agitación durante 4 horas a 50 °C. La mezcla se enfrió, se añadió a una solución de hidróxido de sodio 2 N (50 ml) con enfriamiento y se repartió entre TBME y solución de hidróxido de sodio 1 N. Se descartó la fase orgánica; las fases acuosas se combinaron, se acidificaron con ácido clorhídrico 2 N y se extrajeron con TBME. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y concentraron a vacío. El material en bruto (1,05 g) de un sólido marrón claro se usó sin y contenía una mezcla de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometoxi- piridin-2-carboxílico y ácido 6-cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (~7/3 mediante RMN); CL-EM (área de pico UV, ESI) 48,8 %, 228,0425 [MH+], 51,2 %, 278,0628 [MH+].
b) (3-Carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometoxi-piridin-2-carboxílico
imagen91
5
10
15
20
25
30
35
40
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando la mezcla de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5- trifluorometoxi-piridin-2-carboxílico y ácido 6-cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 46 a, 50 mg, 180 gmol) y 2-(3-amino-oxetan-3-il)-acetamida (ejemplo 23 a, 25,8 mg, 198 gmol) como materiales de partida, y se aisló (31 mg, 44 %) como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV, ESI) 100 %, 390,1269 [MH+].
Ejemplo 47
(3-Carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico
imagen92
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando la mezcla de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5- trifluorometoxi-piridin-2-carboxílico y ácido 6-cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 46 a, 50 mg, 180 gmol) y 2-(3-amino-oxetan-3-il)-acetamida (ejemplo 23 a, 25,8 mg, 198 gmol) como materiales de partida, y se aisló (9 mg, 15%) como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV, ESl) 100 %, 340,1056 [MH+].
Ejemplo 48
(2-Carbamoil-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxílico
imagen93
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b, 50 mg, 176 gmol) y clorhidrato de 3-amino-3-metil-butanamida (1:1) (CAN 173337-04-7, 29,5 mg, 193 gmol) como materiales de partida, y se aisló (64 mg, 65 %) como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV, ESl) 100 %, 383,1901 [MH+].
Ejemplo 49
(3-Carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2- carboxílico
a) Ácido 5-bromo-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxílico
imagen94
A una solución de ácido 6-cloro-5-bromo-piridin-2-carboxílico (CAN 959958-25-9, 1,7 g, 7,19 mmol) en DMF (90 ml) y THF (30 ml) se añadió íerc-butóxido de potasio (2,02 g, 18,0 mmol) y 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol (5,73 ml,
57,5 mmol). La mezcla se agitó a 140 °C durante 4 días, se enfrió y vertió sobre hielo-agua (100 ml). Se añadió ácido clorhídrico 2 M (15 ml) para ajustar el pH a 2-3 y la mezcla se extrajo con TBME, las capas orgánicas se lavaron dos veces con agua, se combinaron, se secaron con Na2SÜ4, se filtraron y concentraron a vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo/n-heptano) para
5
10
15
20
25
30
35
40
dar el compuesto del título (548 mg, 22 %) como un sólido marrón claro; CL-EM (área de pico UV, ESI) 100 %, 347,9306 [M-H-].
b) Ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxílico
imagen95
Se agitó una mezcla de 5-bromo-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxílico (501 mg, 1,43 mmol), ácido ciclopropilborónico (CAN 411235-57-9, 184 mg, 2,15 mmol), diacetato de paladio (CAN 3375-31-3, 16,1 mg,
71,6 gmol), triciclohexilfosfina (CAN 2622-14-2, 8,03 mg, 28,6 pmol) y fosfato de potasio (1,06 g, 5,01 mmol) en tolueno/agua (20/1 v/v, 10,5 ml) a 100 °C durante 22 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se vertió sobre hielo-agua (80 ml). Se añadió ácido clorhídrico 2 M (25 ml) y la mezcla se extrajo con TBME, las capas orgánicas se lavaron dos veces con agua, se combinaron, se secaron con Na2SÜ4, se filtraron y concentraron a vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo/n-heptano) para dar el compuesto del título (340 mg, 76 %) como un sólido blanquecino; CL-EM (área de pico UV, ESI) 96,6 %, 310,0513 [M-H-].
c) (3-Carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-carboxílico
imagen96
El compuesto del título se sintetizó en analogía al ejemplo 1 d), usando ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro- propoxi)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 49 b, 40 mg, 129 pmol) y 2-(3-amino-oxetan-3-il)-acetamida (ejemplo 23 a,
18,0 mg, 141 gmol) como materiales de partida, y se aisló (29 mg, 53 %) como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV, ESI) 95 %, 424,1300 [MH+].
Ejemplo 50
Éster metílico del ácido (3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-5-oxo- pirrolidin-3-il)-acético
imagen97
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b)) con 2-(3-amino-5-oxopirrolidin-3-il)acetato de metilo (CAN 36270649-8) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo claro; EM (IE): m/e = 439,5 [MH+].
5
10
15
20
25
30
35
40
Ester etílico del ácido (3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-1,1- dioxo-1 A6-tietan-3-il)-acético
a) 2-(3-(Bencilamino)tietan-3-il)acetato de etilo
imagen98
Se agitó una mezcla de 2-(tietan-3-iliden)acetato de etilo (CAN 1223573-30-5, 1,8 g, 11,4 mmol) y fenilmetanamina (CAN 100-46-9, 1,22 g, 1,24 ml, 11,4 mmol) durante 14 h a temperatura ambiente. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 70 g, EtOAc del 0 % al 20 % en heptano) para dar el compuesto del título (2,4 g, 80 %) como un líquido amarillo claro; EM (IE): m/e = 266,5 [MH+].
b) Éster etílico del ácido (3-bencilamino-1,1-dioxo-1A6-tietan-3-il)-acético
imagen99
A una solución de 2-(3-(bencilamino)tietan-3-il)acetato de etilo (1,5 g, 5,65 mmol) en DCM (100 ml) se añadió isopropóxido de titanio(IV) (1,61 g, 1,67 ml, 5,65 mmol) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió peróxido de hidrógeno al 30 % en H2O (577 mg, 577 pl, 17,0 mmol) y la mezcla se agitó enérgicamente durante 40 min a 0 °C, entonces, se añadió más peróxido de hidrógeno al 30 % en H2O (192 mg, 192 pl, 5,65 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min, se eliminó el baño de hielo y se continuó con la agitación durante una 1 h adicional a temperatura ambiente. Se añadió, de nuevo, peróxido de hidrógeno al 30 % en H2O (192 mg, 192 pl, 5,65 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Se filtró la suspensión amarilla. Se añadió hielo-agua al filtrado y la solución se extrajo cuatro veces con DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar un aceite amarillo claro que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 70 g, EtOAc del 20 % al 40 % en heptano) para dar el compuesto del título (1,09 g, 65 %) como un sólido blanco; EM (IE): m/e = 298,4 [MH+].
c) Éster etílico del ácido (3-amino-1,1-dioxo-1A6-tietan-3-il)-acético
imagen100
Se añadió paladio al 10 % sobre carbón (80 mg, 75,2 pmol) a una solución de éster etílico del ácido (3-bencilamino- 1,1-dioxo-1A6-tietan-3-il)-acético (403 mg, 1,36 mmol) en metanol (12 ml) en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a una presión de hidrógeno gas de 4 bar a 30 °C durante 24 h. El catalizador se separó por filtración y se lavó con metanol. El filtrado se llevó hasta sequedad para dar el compuesto del título (251 mg, 89 %) como un sólido amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; EM (IE): m/e = 208,2 [MH+].
d) Éster etílico del ácido (3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-1,1-dioxo-1A6- tietan-3-il)-acético
5
10
15
20
25
30
35
imagen101
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b)) con éster etílico del ácido (3-amino-1,1-dioxo-1A6-tietan-3-il)-acético en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo; EM (IE): m/e = 474,4 [MH+].
Ejemplo 52
Éster metílico del ácido (4-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}- tetrahidro-piran-4-il)-acético
imagen102
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b)) con clorhidrato de 2-(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de metilo (CAN 303037-37-8) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo; EM (IE): m/e = 440,5 [Mh+].
Ejemplo 53
[2-Carbamoil-1 -(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)- piridin-2-carboxílico
imagen103
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b)) con 3-amino-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamida (CAN 125007410-2) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro; EM (IE): m/e =
439,5 [MH+].
Ejemplo 54
(3-Carbamoilmetil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)- piridin-2-carboxílico
5
10
15
20
25
30
a) Ácido 2-(3-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)picolinamido)-5-oxopirrolidin-3-il)acético
imagen104
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 6 a), se saponificó éster metílico del ácido (3-{[6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carbonil]-amino}-5-oxo-pirrolidin-3-il)-acético (ejemplo 50) con hidróxido de litio para dar el compuesto del título como un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 425,6 [MH+].
b) (3-Carbamoilmetil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- carboxílico
imagen105
A una solución enfriada con hielo de ácido 2-(3-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)picolinamido)-5- oxopirrolidin-3-il)acético (15 mg, 35,3 pmol) en DMF (2 ml) se añadió carbonildiimidazol (16 mg, 99 pmol). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se hizo burbujear NH3 gas a través de la solución durante 10 minutos y se continuó con la agitación durante 14 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo-agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar un sólido blanquecino. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (15 mg, 33 %) como un sólido blanco; EM (IE): m/e = 424,5 [MH+].
Ejemplo 55
(1-Carbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin- 2-carboxílico
imagen106
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b)) con 3-amino-4,4,4-trifluorobutanamida (CAN 453-32-7) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro; EM (IE): m/e = 423,5 [MH+].
5
10
15
20
25
30
Ácido (3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-1,1-dioxo-1A6-tietan-3-
il)-acético
imagen107
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 6 a), se saponificó éster etílico del ácido (3-{[6-ciclopropilmetoxi- 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-1,1-dioxo-1A6-tietan-3-il)-acético (ejemplo 51 d)) con hidróxido de litio para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino; EM (IE): m/e = 446,4 [MH+].
Ejemplo 57
Ácido (4-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-tetrahidro-piran-4-il)- acético
imagen108
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 6 a), se saponificó éster metílico del ácido (4-{[6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carbonil]-amino}-tetrahidro-piran-4-il)-acético (ejemplo 52) con hidróxido de litio para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro; EM (IE): m/e = 426,5 [MH+].
Ejemplo 58
[2-Carbamoil-1 -(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida del ácido (-)-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)- piridin-2-carboxílico
imagen109
Los enantiómeros de [2-carbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 53) se separaron mediante HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, etanol al 40 % en n-heptano). El enantiómero (-) (9 mg, 19 %) se aisló como un sólido incoloro; EM (IE): m/e = 439,5 [MH+].
5
10
15
20
25
30
imagen110
Los enantiómeros de [2-carbamoil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 53) se separaron mediante HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, etanol al 40 % en n-heptano). El enantiómero (+) (9 mg, 19 %) se aisló como un sólido incoloro; EM (IE): m/e = 439,5 [MH+].
Ejemplo 60
(4-Carbamoilmetil-tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxílico
imagen111
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 54 b), se hizo reaccionar ácido (4-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-tetrahidro-piran-4-il)-acético (ejemplo 57) con carbonildiimidazol y NH3 para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro; EM (IE): m/e = 425,5 [MH+].
Ejemplo 61
(3-Carbamoilmetil-1,1-dioxo-1A6-tietan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxílico
imagen112
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 54 b), se hizo reaccionar ácido (3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carbonil]-amino}-1,1 -dioxo-1 A6-tietan-3-il)-acético (ejemplo 56) con carbonildiimidazol y NH3 para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino; EM (IE): m/e = 445,4 [MH+].
5
10
15
20
25
30
35
imagen113
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b)) con 2-(4-aminotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida (CAN 17824306-6) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo claro; EM (IE): m/e = 441,5 [MH+].
Los ejemplos 63-98 son ejemplos comparativos
Ejemplo 63
W-[4-(2-Amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotian-4-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-
carboxamida
imagen114
Se añadió m-CPBA (21,5 mg, 125 pmol) a una suspensión de (4-carbamoilmetil-tetrahidro-tiopiran-4-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 62, 25 mg, 56,8 pmol) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Se añadió una solución de NaOH 1 M enfriada con hielo (1,5 ml). La mezcla se agitó durante 4 min y, entonces, se vertió sobre una columna de Chem Elut de 10 g. Después de 5 min, se lavó la columna con DCM (50 ml). La solución se concentró a vacío para dar un aceite amarillo claro que se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice, 1,0 mm, heptanos/EtOAc 1:2) para obtener el compuesto del título (7 mg, 26 %) como un sólido blanquecino; EM (ESI): m/e = 473,4 [MH+].
Ejemplo 64
N-[3-Amino-3-oxo-1-(oxolan-3-il)propil]-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-carboxamida
imagen115
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi- piridin-2-carboxílico (ejemplo 1 c, 100 mg, 429 gmol) con 3-amino-3-(tetrahidrofuran-3-il)propanamida (CAN 771523-
5
10
15
20
25
32-1,74,6 mg, 472 pmol) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título (32 mg, 20 %) como un sólido blanco; CL-EM (área de pico UV, ESI) 97 %, 374,2085 [MH+].
Ejemplo 65
ft-[3-(2-Amino-2-oxoetil)azetidin-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carboxamida
imagen116
a) 3-[[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carbonil]amino]-3-(2-etoxi-2-oxo-etil)azetidin-1- carboxilato de bencilo
imagen117
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b, 100 mg, 296 pmol) con 3-amino-3-(2-etoxi-2-oxoetil)azetidin-1- carboxilato de bencilo (CAN 1262407-36-2, 104 mg, 355 pmol) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título (134 mg, 81 %) como un aceite amarillo claro; EM (ESI) m/e = 559,5 [MH+].
b) Ácido 2-[1 -benciloxicarbonil-3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)piridin-2-carbonil]amino]azetidin-3- il]acético
imagen118
Se añadió hidróxido de litio hidratado (11,7 mg, 279 pmol) a una solución de 3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carbonil]amino]-3-(2-etoxi-2-oxo-etil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (ejemplo 65 a, 130 mg, 233 pmol) en THF (676 pl) y agua (270 pl). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se vertió sobre 20 ml de hielo-agua/HCl 1 M y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas
5
10
15
20
25
30
35
combinadas se lavaron con hielo-agua/salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (114 mg, 92 %) como un aceite amarillo; EM (ESI) m/e = 531,4 [MH+].
c) 3-(2-Amino-2-oxo-etil)-3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carbonil]amino]azetidin-1- carboxilato de bencilo
imagen119
Se añadió carbonildiimidazol (92,4 mg, 570 pmol) a una solución enfriada con hielo de ácido 2-[1-benciloxicarbonil-3- [[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carbonil]amino]azetidin-3-il]acético (ejemplo 65 b, 108 mg, 204 pmol) en DMF (4 ml). Después de 5 minutos, se eliminó el baño de enfriamiento y se continuó con la agitación durante 2 h a temperatura ambiente. Se hizo burbujear amoníaco gaseoso a través de la mezcla durante 10 min. Después de la agitación durante 12 h a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre 20 ml de hielo-agua/HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (105 mg, 97 %) como un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional; EM (ESI): m/e = 530,5 [MH+].
d) W-[3-(2-Amino-2-oxoetil)azetidin-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carboxamida
Se añadió Pd al 10 % sobre C (47,2 gmol) a una solución de 3-(2-amino-2-oxo-etil)-3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carbonil]amino]azetidin-1-carboxilato de bencilo (ejemplo 65 c, 25 mg, 47,2 gmol) en metanol (6 ml) en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración, se lavó con metanol y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título (18 mg, 96 %) como un sólido blanco; EM (ESI): m/e = 396,5 [MH+].
Ejemplo 66
Clorhidrato de ft-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-
carboxamida
imagen120
a) 4-[[5-Ciclopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-carbonil]amino]-4-(2-metoxi-2-oxo-etil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
5
10
15
20
25
30
imagen121
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar acido 5-ciclopropil-6-[(4- fluorofenil)metil]piridin-2-carboxílico (CAN 1415899-48-7, 80 mg, 295 pmol) con 4-amino-4-(2-metoxi-2-
oxoetil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (CAN 362703-57-9, 96,4 mg, 354 pmol) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título (99 mg, 64 %) como un sólido ceroso blanco; EM (ESI) m/e = 526,7 [MH+].
b) Ácido 2-[1-tere-butoxicarbonil-4-[[5-ciclopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-carbonil]amino]-4-piperidil]acético
imagen122
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 b), se saponificó 4-[[5-ciclopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin- 2-carbonil]amino]-4-(2-metoxi-2-oxo-etil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (ejemplo 65 a, 99 mg, 188 pmol) con hidróxido de litio hidratado para dar el compuesto del título (96 mg, cuant.) como un aceite incoloro; EM (ESI) m/e =
512,5 [MH+].
c) 4-(2-Amino-2-oxo-etil)-4-[[5-ciclopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-carbonil]amino]piperidin-1-carboxilato de tere- butilo
imagen123
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 c), se hizo reaccionar acido 2-[1-tere-butoxicarbonil-4-[[5- ciclopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-carbonil]amino]-4-piperidil]acético (ejemplo 66 b, 96 mg, 188 pmol) con CDI y NH3 gaseoso para obtener el compuesto del título (82 mg, 86 %) como una espuma blanca; EM (ESI) m/e = 511,5 [MH+].
d) Clorhidrato de W-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-carboxamida
Se añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (294 pl, 1,18 mmol) a una solución de 4-(2-amino-2-oxo-etil)-4-[[5- ciclopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-carbonil]amino]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (ejemplo 66 c, 60 mg, 118 pmol) en DCM (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (58 mg, cuant.) como un sólido blanquecino; EM (ESI): m/e = 411,5 [MH-Cl+].
imagen124
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b, 40 mg, 141 pmol) con 3-amino-3-(tetrahidrofuran-3-il)propanamida 10 (CAN 771523-32-1, 26,7 mg, 169 pmol) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título (8 mg, 13 %) como un aceite incoloro; GC-EM (ESI) m/e = 423,1840 [M-H-].
Ejemplo 68
15 2-[1-[[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carbonil]amino]ciclobutil]acetato de metilo
imagen125
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- 20 azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b, 50 mg, 176 pmol) con 2-(1-aminociclobutil)acetato de metilo (CAN 1199779-19-5, 30,2 mg, 211 gmol), en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título (40 mg, 56 %) como un aceite amarillo claro; EM (ESI): m/e = 410,6 [MH+].
25
Ejemplo 69
Ácido 2-[1-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carbonil]amino]ciclobutil]acético
imagen126
30 En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 b), se saponifico 2-[1-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carbonil]amino]ciclobutil]acetato de metilo (ejemplo 68, 35 mg, 85,5 pmol) con hidróxido de litio hidratado para dar el compuesto del título (32 mg, 95 %) como un aceite viscoso blanquecino; EM (ESI) m/e =
396,6 [MH+].
5
10
15
20
25
30
35
imagen127
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 c), se hizo reaccionar ácido 2-[1-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carbonil]amino]ciclobutil]acético (ejemplo 69, 29 mg, 73,3 pmol) con CDI y NH3 gaseoso para obtener el compuesto del título (26 mg, 90 %) como un aceite viscoso amarillo claro; EM (ESI) m/e = 395,5 [MH+].
Ejemplo 71
1-[[[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carbonil]amino]metil]ciclopropano-1- carboxilato de etilo
imagen128
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b, 100 mg, 352 pmol) con 1-(aminometil)ciclopropanocarboxilato de etilo (CAN 400840-94-0, 60,4 mg, 422 pmol) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título (122 mg, 85 %) como un aceite incoloro; eM (ESI) m/e = 410,6 [MH+].
Ejemplo 72
ft-[1-Acetil-4-(2-amino-2-oxoetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-carboxamida
imagen129
Se añadió anhídrido acético (5,48 mg, 5,08 pl, 53,7 pmol) a una solución de clorhidrato de W-[4-(2-amino-2- oxoetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-carboxamida (ejemplo 66 c, 20 mg, 44,7 pmol) en piridina (247 pl). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, durante 1 h a 80 °C y posteriormente se concentró a vacío para dar un aceite amarillo que se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice, 1,0 mm, 30:1 DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (3 mg, 15 %) como un aceite blanquecino; EM (ESI) m/e = 453,5 [MH+].
NL[1-Acetil-3-(2-amino-2-oxoetil)azetidin-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-
carboxamida
imagen130
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 72, se hizo reaccionar W-[3-(2-amino-2-oxoetil)azetidin-3-il]-6- (ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carboxamida (ejemplo 65 d, 8 mg, 20,2 pmol) con anhídrido 10 acético (2,48 mg, 2,3 pl, 24,3 pmol) para dar el compuesto objetivo (9 mg, cuant.) como un sólido blanquecino; EM (ESI) m/e = 438,4 [MH+].
Ejemplo 74
15 3L(2LAminoL2LOxoetil)L3L[[5LCiclopropi|L6L[(4Lfluorofenil)metil]piridinL2Lcarbonil]amino]azetidinL1Lcarboxilato de bencilo
imagen131
20 a) 3-[[5-Ciclopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-carbonil]amino]-3-(2-etoxi-2-oxo-etil)azetidin-1 -carboxilato de
bencilo
imagen132
25 En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 5-ciclopropil-6-[(4- fluorofenil)metil]piridin-2-carboxílico (CAN 1415899-48-7, 50 mg, 184 pmol) con 3-amino-3-(2-etoxi-2-oxoetil)azetidin- 1-carboxilato de bencilo (CAN 1262407-36-2, 64,7 mg, 221 pmol) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título (60 mg, 63 %) como un aceite viscoso amarillo claro; EM (ESI) m/e = 546,4 [MH+].
30 b) Ácido 2-[1 -benciloxicarbonil-3-[[5-ciclopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-carbonil]amino]azetidin-3-il]acético
5
10
15
20
25
30
imagen133
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 b), se saponificó 3-[[5-ciclopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin- 2-carbonil]amino]-3-(2-etoxi-2-oxo-etil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (ejemplo 74 a, 55 mg, 101 pmol) con hidróxido de litio hidratado para dar el compuesto del título (50 mg, 96 %) como un aceite incoloro; EM (ESI) m/e =
518,6 [MH+].
c) 3-(2-Amino-2-oxoetil)-3-[[5-ciclopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-carbonil]amino]azetidin-1-carboxilato de bencilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 c), se hizo reaccionar ácido 2-[1-benciloxicarbonil-3-[[5- ciclopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-carbonil]amino]azetidin-3-il]acético (ejemplo 74 b, 47 mg, 90,8 pmol) con CDI y NH3 gaseoso para obtener el compuesto del título (47 mg, cuant.) como un aceite amarillo; EM (ESI) m/e = 517,4 [MH+].
Ejemplo 75
ft-[3-(2-Amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-6-(2-metilpropilsulfanil)piridin-2-carboxamida
imagen134
a) Ácido 2-[3-(bencilamino)-1,1-dioxo-tietan-3-il]acético
imagen135
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 b), se saponificó éster etílico del ácido (3-bencilamino-1,1- dioxo-1 A6-tietan-3-il)-acético (ejemplo 51 b, 1,44 g, 4,84 mmol) con hidróxido de litio hidratado para dar el compuesto del título (1,03 g, 79 %) como un sólido blanquecino; EM (ESI) m/e = 270,4 [MH+].
b) 2-[3-(Bencilamino)-1,1-dioxo-tietan-3-il]acetamida
imagen136
5
10
15
20
25
30
35
40
45
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 c), se hizo reaccionar ácido 2-[3-(bencilamino)-1,1-dioxo- tietan-3-il]acético (ejemplo 75 a, 1,03 g, 3,82 mmol) con CDI y NH3 gaseoso para obtener el compuesto del título (466 mg, 36 %) como un aceite viscoso amarillo; EM (ESI) m/e = 269,5 [MH+].
c) 2-(3-Amino-1,1-dioxo-tietan-3-il)acetamida
imagen137
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 51 c), se hidrogenó 2-[3-(bencilamino)-1,1-dioxo-tietan-3- il]acetamida (ejemplo 75 b, 466 mg, 1,39 mmol) en presencia de paladio al 10 % sobre carbón para dar el compuesto del título (141 mg, 57 %) como un sólido blanco; EM (ESI) m/e = 179,1 [MH+].
d) A/-[3-(2-Amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-6-(2-metilpropilsulfanil)piridin-2-carboxamida
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 5-ciclopropil-6-isobutilsulfanil- piridin-2-carboxílico (CAN 1415900-45-6, 15 mg, 59,7 pmol) con 2-(3-amino-1,1-dioxo-tietan-3-il)acetamida (ejemplo 75 c, 12,8 mg, 71,6 pmol) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título (10 mg, 41 %) como un sólido blanco; EM (ESI) m/e = 412,6 [MH+].
Ejemplo 76
ft-[3-(2-Amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-carboxamida
imagen138
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 5-ciclopropil-6-[(4- fluorofenil)metil]piridin-2-carboxílico (CAN 1415899-48-7, 20 mg, 73,7 pmol) con 2-(3-amino-1,1-dioxo-tietan-3- il)acetamida (ejemplo 75 c, 15,8 mg, 88,5 pmol) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título (24 mg, 75 %) como un sólido blanco; EM (ESI) m/e = 432,4 [MH+].
Ejemplo 77
N-[3-(2-Amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-carboxamida
imagen139
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi- piridin-2-carboxílico (ejemplo 1 c, 15 mg, 64,3 pmol) con 2-(3-amino-1,1-dioxo-tietan-3-il)acetamida (ejemplo 75 c, 13,8 mg, 77,2 pmol) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título (20 mg, 79 %) como un sólido blanco; EM (ESI) m/e = 394,4 [MH+].
Ejemplo 78
W-[3-(2-Amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-6-(oxan-4-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
imagen140
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-(tetrahidropiran-4-ilmetoxi)-5- (trifluorometil)piridin-2-carboxílico (CAN 1415899-64-7, 20 mg, 65,5 pmol) con 2-(3-amino-1,1-dioxo-tietan-3- 5 il)acetamida (ejemplo 75 c, 14,0 mg, 78,6 pmol) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título (18 mg, 59 %) como un sólido blanco; EM (ESI) m/e = 466,6 [MH+].
Ejemplo 79
10 W-[3-(2-Am¡no-2-oxoet¡l)-1,1-d¡oxot¡etan-3-¡l]-6-(3-cloro-4-fluorofen¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da
imagen141
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)piridin-2- 15 carboxílico (CAN 1261922-29-5, 20 mg, 79,5 pmol) con 2-(3-amino-1,1-dioxo-tietan-3-il)acetamida (ejemplo 75 c,
17,0 mg, 95,4 pmol) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título (26 mg, 79 %) como un sólido blanco; EM (ESI) m/e = 412,4 [MH+].
20
Ejemplo 80
ft-[3-(2-Am¡no-2-oxoet¡l)-1,1-d¡oxot¡etan-3-¡l]-5-c¡cloprop¡l-6-(oxolan-2-¡lmetox¡)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da
imagen142
25 En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidrofuran-2- ilmetoxi)piridin-2-carboxílico (CAN 1415899-57-8, 20 mg, 76,0 pmol) con 2-(3-amino-1,1-dioxo-tietan-3-il)acetamida (ejemplo 75 c, 16,2 mg, 91,2 pmol) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título (23 mg, 72 %) como un sólido blanco; EM (ESI) m/e = 424,6 [MH+].
30 Ejemplo 81
N-[3-(2-Am¡no-2-oxoet¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-5-c¡cloprop¡l-6-[(4-fluorofen¡l)met¡l]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da
imagen143
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 d), se hidrogenó 3-(2-amino-2-oxoetil)-3-[[5-ciclopropil-6-[(4- fluorofen¡l)met¡l]p¡r¡din-2-carbon¡l]am¡no]azet¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo (ejemplo 74 c, 45 mg, 87,1 pmol) en presencia de Pd al 10 % sobre C para dar el compuesto del título (28 mg, 84 %) como un aceite amarillo claro; EM (ESI) m/e = 383,5 [MH+].
Ejemplo 82
ft-[3-(2-Amino-2-oxoetil)oxolan-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carboxamida
10
imagen144
a) Clorhidrato de 2-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)acetato de metilo
imagen145
15
Se agitó una mezcla de clorhidrato de ácido 2-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)acético (CAN 1427379-33-6, 200 mg, 1,1 mmol), HCl 4 M en dioxano (1,38 ml, 5,51 mmol) y MeOH (2 ml) a temperatura ambiente durante 2 d. El disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título en bruto (220 mg, cuant.) como un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; EM (ESI) m/e = 160,2 [MH-Cl+].
20
b) 2-(3-Aminotetrahidrofuran-3-il)acetamida
imagen146
25 Se añadió una solución acuosa de hidróxido de amonio al 25 % (640 mg, 711 pl, 18,2 mmol) a temperatura ambiente a una solución de clorhidrato de 2-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)acetato de metilo (ejemplo 82 a, 175 mg, 894 pmol) en tolueno (2,45 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 d y se llevó hasta sequedad a vacío para dar el compuesto del título en bruto (230 mg, cuant.) como un sólido ceroso blanquecino que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; EM (ESI) m/e = 145,1 [MH+].
30
c) W-[3-(2-Amino-2-oxoetil)oxolan-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carboxamida
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1-il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b, 30 mg, 106 pmol) con 2-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)acetamida 35 (ejemplo 82 b, 21,0 mg, 146 pmol) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título (12 mg, 28 %) como un aceite incoloro; EM (ESI) m/e = 411,4 [MH+].
Ejemplo 83
40 3-(2-Amino-2-oxoetil)-3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carbonil]amino]pirrolidin-1- carboxilato de bencilo
5
10
15
20
25
imagen147
a) 3-(ferc-Butox¡carbon¡lam¡no)-3-(2-etox¡-2-oxoet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo
imagen148
Se añad¡eron d¡carbonato de d¡-ferc-but¡lo (590 mg, 2,7 mmol) y poster¡ormente tr¡et¡lam¡na (191 mg, 263 gl, 1,89 mmol) a una soluc¡ón de 3-am¡no-3-(2-etox¡-2-oxoet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo (CAN 1111202-74-4, 552 mg, 1,8 mmol) en THF (8 ml). La mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 12 h, se vert¡ó sobre h¡elo/agua, se ac¡d¡f¡có con soluc¡ón de HCl 1 M y se extrajo dos veces con acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se f¡ltraron y evaporaron para dar un líquido marrón oscuro. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da (gel de sílice, 20 g, EtOAc del 0 % al 20 % en heptano) para obtener el compuesto del título (122 mg, 17 %) como un ace¡te amar¡llo; EM (ESI) m/e = 407,2 [MH+].
b) Ác¡do 2-(1 -(benc¡lox¡carbon¡l)-3-(ferc-butox¡carbon¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)acét¡co
imagen149
En analogía al proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo 65 b), se sapon¡f¡có 3-(ferc-butox¡carbon¡lam¡no)-3-(2-etox¡-2- oxoet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo (ejemplo 83 a, 102 mg, 251 gmol) con h¡dróx¡do de l¡t¡o h¡dratado para dar el compuesto del título (97 mg, 72 %) como un ace¡te marrón que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal; EM (ESI) m/e = 279,5 [MH-Boc+].
c) 3-(2-Am¡no-2-oxoet¡l)-3-(ferc-butox¡carbon¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo
5
10
15
20
25
30
35
imagen150
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 c), se hizo reaccionar ácido 2-(1-(benciloxicarbonil)-3-(ferc- butoxicarbonilamino)pirrolidin-3-il)acético (ejemplo 83 b, 82 mg, 217 pmol) con CDI y NH3 gaseoso para obtener el compuesto del título (39 mg, 48 %) como un aceite viscoso amarillo; EM (ESI) m/e = 278,5 [MH-Boc+].
d) Clorhidrato de 3-amino-3-(2-amino-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo
imagen151
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 66 c), se desprotegió 3-(2-amino-2-oxoetil)-3-(ferc- butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (ejemplo 83 c, 39 mg, 103 pmol) usando una solución 4 M de HCl en dioxano para obtener el compuesto del título (35 mg, cuant.) como un aceite viscoso amarillo; EM (ESI): m/e = 278,4 [MH-Cl+].
e) 3-(2-Amino-2-oxoetil)-3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carbonil]amino]pirrolidin-1- carboxilato de bencilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b, 25 mg, 87,9 pmol) con clorhidrato de 3-amino-3-(2-amino-2- oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (ejemplo 83 d, 33,1 mg, 106 pmol) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título (39 mg, 82 %) como un aceite incoloro; EM (ESI) m/e = 544,4 [MH+].
Ejemplo 84
ft-[3-(2-Amino-2-oxoetil)pirrolidin-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carboxamida
imagen152
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 d), se hidrogenó 3-(2-amino-2-oxoetil)-3-[[6- (ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carbonil]amino]pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (ejemplo 83 e, 10 mg, 18,4 pmol) en presencia de Pd al 10 % sobre C para obtener el compuesto del título (5 mg, 66 %) como un sólido incoloro; EM (ESI): m/e = 410,7 [MH+].
Ejemplo 85
N-[4-(2-Amino-2-oxoetil)piperidin-4-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carboxamida
imagen153
a) 4-(2-Amino-2-oxoetil)-4-(ferc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-carboxilato de bencilo
5
imagen154
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 c), se hizo reaccionar ácido 2-(1-(benciloxicarbonil)-4-(ferc- butoxicarbonilamino)piperidin-4-il)acético (CAN 303037-51-6, 721 mg, 1,84 mmol) con CDI y NH3 gaseoso para obtener el compuesto del título (196 mg, 27 %) como un sólido blanco; EM (ESI) m/e = 292,6 [MH-Boc+].
10
b) Clorhidrato de 4-amino-4-(2-amino-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de bencilo
imagen155
15 En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 66 c), se desprotegió 4-(2-amino-2-oxoetil)-4-(ferc- butoxicarbonilamino)piperidin-1-carboxilato de bencilo (ejemplo 85 a, 196 mg, 501 pmol) usando una solución 4 M de HCl en dioxano para obtener el compuesto del título (180 mg, cuant.) como un aceite viscoso amarillo; EM (ESI): m/e = 292,4 [MH-Cl+].
20 c) 4-(2-Amino-2-oxo-etil)-4-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)piridin-2-carbonil]amino]piperidin-1 - carboxilato de bencilo
imagen156
5
10
15
20
25
30
35
40
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d), se hizo reaccionar ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b, 30 mg, 106 pmol) con clorhidrato de 4-amino-4-(2-amino-2- oxoetil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (ejemplo 85 b, 41,5 mg, 127 pmol) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del título (24 mg, 41 %) como un aceite incoloro; EM (ESI) m/e = 558,7 [MH+].
d) W-[4-(2-Amino-2-oxoetil)piperidin-4-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carboxamida
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 d), se hidrogenó 4-(2-amino-2-oxo-etil)-4-[[6- (ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carbonil]amino]piperidin-1-carboxilato de bencilo (ejemplo 85 c, 13 mg, 23,3 pmol) en presencia de Pd al 10 % sobre C para obtener el compuesto del título (8 mg, 81 %) como un sólido blanco; EM (ESI) m/e = 424,5 [MH+].
Ejemplo 86
ft-[4-(2-Amino-2-oxoetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-carboxamida
imagen157
a) 4-(2-Amino-2-oxo-etil)-4-[[5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-carbonil]amino]piperidin-1-carboxilato de bencilo
imagen158
Se agitó una solución de ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico (ejemplo 1 c, 26 mg, 111 pmol), clorhidrato de 4-amino-4-(2-amino-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (ejemplo 85 b, 43,8 mg, 134 pmol), tetrafluoroborato de 2-bromo-1 -etilpiridinio (33,6 mg, 123 pmol) y DIEA (43,2 mg, 57,2 pl, 334 pmol) en THF (498 pl) durante 2 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo-agua/HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con hielo-agua/salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron a vacío para dar un aceite amarillo. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (16 mg, 28 %) como un sólido incoloro; EM (ESI) m/e = 507,7 [MH+].
b) W-[4-(2-Amino-2-oxoetil)piperidin-4-il]-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-carboxamida
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 d), se hidrogenó 4-(2-amino-2-oxo-etil)-4-[[5-ciclopropil-6- (ciclopropilmetoxi)piridin-2-carbonil]amino]piperidin-1-carboxilato de bencilo (ejemplo 86 a, 12 mg, 23,7 pmol) en presencia de Pd al 10 % sobre C para obtener el compuesto del título (7 mg, 79 %) como un sólido incoloro; CL-EM (ESI) m/e = 373,2219 [MH+].
Ejemplo 87
ft-[3-(2-Amino-2-oxoetil)oxolan-3-il]-5-ciclopropil-6-[(4-fluorofenil)metil]piridin-2-carboxamida
imagen159
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 86 a), se condensó ácido 5-ciclopropil-6-[(4- fluorofen¡l)met¡l]p¡rid¡n-2-carboxíl¡co (CAN 1415899-48-7, 30 mg, 111 pmol) con 2-(3-aminotetrahidrofuran-3- 5 il)acetamida (ejemplo 82 b, 15,9 mg, 111 pmol) en presencia de BEP y DIEA para dar el compuesto del título (10 mg; 23 %) como un líquido incoloro; EM (ESI) m/e = 398,3 [MH+].
Ejemplo 88
10 ft-[3-(2-Amino-2-oxoetil)oxolan-3-il]-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-carboxamida
imagen160
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 86 a), se condensó ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 15 2-carboxílico (ejemplo 1 c, 30 mg, 129 pmol) con 2-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)acetamida (ejemplo 82 b, 18,5 mg, 129 pmol) en presencia de BEP y DIEA para dar el compuesto del título (13 mg; 28 %) como un líquido incoloro; EM (ESI) m/e = 360,4 [MH+].
20
Ejemplo 89
ft-[3-(2-Amino-2-oxoetil)oxetan-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridin-2-carboxamida
imagen161
25 a) 1-(2-Cloro-6-metilpiridin-3-il)ciclobutanol
imagen162
Una suspensión de tamices moleculares (4 A) y 3-bromo-2-cloro-6-metilpiridina (CAN 185017-72-5, 5 g, 24,2 mmol) 30 en THF (50 ml) se enfrió a -15 °C. Se añadió una solución 1,3 M de complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio en THF (19,6 ml, 25,4 mmol) en un plazo de 30 min. Se continuó con la agitación durante 1 h a - 15 °C. Se añadió lentamente ciclobutanona (1,87 g, 2,00 ml, 26,6 mmol). Se continuó con la agitación durante 2 h a - 15 °C y durante 2 h adicionales a 0 °C. Se añadió agua (2,5 ml), la mezcla se concentró a vacío y se vertió sobre solución acuosa sat. de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron 35 con hielo-agua (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 140 g, heptano/EtOAc al 0-40 %, en 120 min) para dar el compuesto del título (3,33 g, 70 %) como un sólido blanco, EM (ESI): m/e = 198,1 [MH+].
b) 2-Cloro-3-(1 -fluorociclobutil)-6-metilpiridina
imagen163
5 Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (1,22 g, 1,00 ml, 7,57 mmol) a una solución enfriada con hielo de 1-(2- cloro-6-metilpiridin-3-il)ciclobutanol (ejemplo 89 a, 1 g, 5,06 mmol) en diclorometano (10 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0 °C, se vertió sobre hielo- agua/solución acuosa sat. de Na2CO3 (35 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con hielo-agua/salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El 10 residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 50 g, heptano/EtOAc al 0-10 % en 75 min) para dar el compuesto del título (939 mg, 93 %) como un aceite incoloro, EM (ESI): m/e = 200,3 [MH+].
c) 1-Óxido de 2-cloro-3-(1-fluorociclobutil)-6-metilpiridina
15
Se añadió en 2 porciones ácido 3-clorobenzoperoxoico (173 mg, 1,00 mmol) a una solución de 2-cloro-3-(1- fluorociclobutil)-6-metilpiridina (ejemplo 89 b, 100 mg, 501 pmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, se vertió sobre una solución acuosa de Na2S2O3 al 10 % (30 ml) y se 20 extrajo con diclorometano (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hielo-agua/salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con solución sat. de NaHCO3 (30 ml) y hielo-agua (30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (81 mg, 74 %) como un aceite amarillo, EM (ESI): m/e = 216,3 [MH+].
25 d) (6-Cloro-5-(1-fluorociclobutil)piridin-2-il)metanol
imagen164
imagen165
Se añadió anhídrido trifluoroacético (1,27 g, 840 pl, 6,04 mmol) bajo enfriamiento con hielo a una solución de 1 -óxido 30 de 2-cloro-3-(1-fluorociclobutil)-6-metilpiridina (ejemplo 89 c, 869 mg, 4,03 mmol) en diclorometano (10,9 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Tras el enfriamiento con baño de hielo, se añadieron solución de NaOH 5 N (1 ml) y después agua con hielo (20 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hielo-agua/salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 50 g, heptano/EtOAc 35 al 0-40 % en 120 min) para dar el compuesto del título (279 mg, 32 %) como un aceite amarillo claro, EM (ESI): m/e = 216,3 [MH+].
e) Ácido 6-cloro-5-(1-fluorociclobutil)piridin-2-carboxílico
40
Se añadieron tampón de fosfato acuoso (pH = 6,7, 0,7 ml) y TEMPO (2,54 mg, 16,2 pmol) a una solución de (6- cloro-5-(1-fluorociclobutil)piridin-2-il)metanol (ejemplo 89 d, 50 mg, 232 pmol) en acetonitrilo (1 ml) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 35 °C. Se añadieron simultáneamente una solución de clorito de sodio 45 (52,4 mg, 464 pmol) en 150 pl de agua y una solución de hipoclorito de sodio (2,66 mg, 2,19 pl, 4,64 pmol) en 100 pl
de agua durante un período de 30 min. Se continuó con la agitación a 35 °C durante 20 h. Se añadieron agua (40 ml) y solución de NaOH 2 N (8 ml). La mezcla se vertió sobre una solución de Na2SO3 enfriada con hielo (1,62 g
imagen166
5
10
15
20
25
30
35
40
de Na2SÜ3 en 30 ml de agua) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se acidificó con 25 ml de solución de HCl 2 N y se extrajo con una mezcla de 100 ml de EtOAc y 20 ml de THF. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se concentró a vacío para dar el compuesto del título (66 mg, 90 %) como un aceite amarillo, EM(ESI): m/e = 230,4 [MH+].
f) Ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1 -fluorociclobutil)piridin-2-carboxílico
imagen167
Se añadió hidróxido de potasio en polvo (240 mg, 4,28 mmol) a una solución de ácido 6-cloro-5-(1- fluorociclobutil)piridin-2-carboxílico (ejemplo 89 e, 393 mg, 1,71 mmol) en DMSO (7,86 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió ciclopropilmetanol (136 mg, 153 gl, 1,88 mmol) y se continuó con la agitación durante 5 h a 60 °C. Se añadió ciclopropilmetanol (68 mg, 76 gl, 94 mmol) adicional, la mezcla se agitó durante 14 h a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo/salmuera (100 ml) y se extrajo con TBME (2 x 100 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hielo/salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (20 g de SiO2, diclorometano/MeOH al 0-3 % en 75 min) para dar el compuesto del título (65 mg, 31 %) como un aceite incoloro, EM (ESI) m/e = 264,5 [M- H-].
g) W-[3-(2-Amino-2-oxoetil)oxetan-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridin-2-carboxamida
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 86 a), se condensó ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1- fluorociclobutil)piridin-2-carboxílico (ejemplo 89 f, 20 mg, 49,8 gmol) con 2-(3-amino-oxetan-3-il)-acetamida (ejemplo 23 a, 7,8 mg, 59,7 gmol) en presencia de BEP y DIEA para dar el compuesto del título (11 mg; 59 %) como un líquido incoloro; EM (ESI) m/e = 378,5 [MH+].
Ejemplo 90
ft-[3-(2-Amino-2-oxoetil)oxetan-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1-hidroxiciclobutil)piridin-2-carboxamida
imagen168
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 86 a), se condensó ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1- hidroxiciclobutil)piridin-2-carboxílico (CAN 1415899-53-4, 20 mg, 76,0 gmol) con 2-(3-amino-oxetan-3-il)-acetamida (ejemplo 23 a, 11,9 mg, 91,2 gmol) en presencia de BEP y DIEA para dar el compuesto del título (15 mg; 53 %) como un sólido blanquecino; EM (ESI) m/e = 376,5 [MH+].
Ejemplo 91
N-[3-(2-Amino-2-oxoetil)tietan-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carboxamida
imagen169
5
10
15
20
25
30
35
a) 2-(3-Aminotietan-3-il)acetato de metilo
imagen170
Se agitó una solución de 2-(tietan-3-iliden)acetato de etilo (1223573-30-5, 0,5 g, 3,16 mmol) en una solución 7 M de amoníaco en MeOH (9,02 ml, 63,1 mmol) durante 72 h a temperatura ambiente en un tubo sellado. El disolvente se eliminó a vacío y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (20 g de SiO2, heptano/EtOAc al 0-100 % en 90 min) para dar el compuesto del título (45 mg, 9 %).
b) 2-[3-[[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)piridin-2-carbonil]amino]tietan-3-il]acetato de metilo
imagen171
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 86 a), se condensó ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico (ejemplo 2 b, 40 mg, 141 gmol) con 2-(3-aminotietan-3-il)acetato de metilo (ejemplo 91 a, 25,0 mg, 155 gmol) en presencia de BEP y DIEA para dar el compuesto del título (15 mg; 90 %) como un líquido incoloro; EM (ESI) m/e = 428,5 [MH+].
c) Ácido 2-[3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carbonil]amino]tietan-3-il]acético
imagen172
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 b), se saponificó 2-[3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carbonil]amino]tietan-3-il]acetato de metilo (ejemplo 91 b, 13 mg, 30,4 gmol) con hidróxido de litio hidratado para dar el compuesto del título (14 mg, cuant.) como un líquido incoloro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; EM (ESI) m/e = 412,4 [M-H-].
d) W-[3-(2-Amino-2-oxoetil)tietan-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carboxamida
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 c), se hizo reaccionar ácido 2-[3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluoroazetidin-1-il)piridin-2-carbonil]amino]tietan-3-il]acético (ejemplo 91 c, 14 mg, 33,9 gmol) con CDI y NH3 gaseoso para obtener el compuesto del título (9 mg, 64 %) como un líquido incoloro; EM (ESI) m/e = 413,4 [MH+].
Ejemplo 92
WL[3-(2-Am¡no-2-oxoet¡l)-1,1-d¡oxot¡etan-3-¡l]-6-(c¡cloprop¡lmetox¡)-5-(1-h¡drox¡c¡clobut¡l)p¡r¡d¡n-2-
carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
imagen173
a) 2-[3-[[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-hidroxiciclobutil)piridin-2-carbonil]amino]-1,1-dioxo-tietan-3-il]acetato de metilo
imagen174
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 86 a), se condensó ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1- hidroxiciclobutil)piridin-2-carboxílico (CAN 1415899-53-4, 20 mg, 76,0 pmol) con 2-(3-amino-1,1-dioxo-tietan-3- il)acetato de metilo (para la síntesis del correspondiente éster etílico 2-(3-amino-1,1-dioxo-tietan-3-il)acetato de etilo véase el ejemplo 51 c, 26,6 mg, 83,6 pmol) en presencia de BEP y DIEA para dar el compuesto del título (36 mg; cuant.) como un aceite amarillo claro; Em (ESI) m/e = 439,3 [MH+].
b) Ácido 2-[3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1-hidroxiciclobutil)piridin-2-carbonil]amino]-1,1-dioxo-tietan-3-il]acético
imagen175
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 b), se saponificó 2-[3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1- hidroxiciclobutil)piridin-2-carbonil]amino]-1,1-dioxo-tietan-3-il]acetato de metilo (ejemplo 92 a, 36 mg, 82,1 pmol) con hidróxido de litio hidratado para dar el compuesto del título (30 mg, 86 %) como un aceite incoloro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; EM (ESI) m/e = 425,3 [MH+].
c) W-[3-(2-Amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1 -hidroxiciclobutil)piridin-2-carboxamida
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 c), se hizo reaccionar ácido 2-[3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1- hidroxiciclobutil)piridin-2-carbonil]amino]-1,1-dioxo-tietan-3-il]acético (ejemplo 92 b, 30 mg, 70,7 pmol) con CDI y NH3 gaseoso para obtener el compuesto del título (12 mg, 40 %) como un sólido blanco; EM (ESI) m/e = 424,3 [MH+].
Ejemplo 93
N-[3-(2-Amino-2-oxoetil)oxetan-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridin-2-carboxamida
imagen176
a) 3-(2-Cloro-6-metilpiridin-3-il)oxetan-3-ol
imagen177
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 89 a), se hizo reaccionar 3-bromo-2-cloro-6-metilpiridina (CAN 185017-72-5, 5 g, 24,2 mmol) con oxetan-3-ona (CAN 6704-31 -0, 1,75 g, 1,42 ml, 24,2 mmol) para dar el compuesto 5 del título (3,42 g, 71 %) como un sólido blanquecino, EM (ESI): m/e = 200,5 [MH+].
b) 2-Cloro-3-(3-fluorooxetan-3-il)-6-metilpiridina
imagen178
10
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 89 b), se hizo reaccionar 3-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)oxetan-3-ol (ejemplo 93 a, 1,5 g, 7,51 mmol) con trifluoruro de dietilaminoazufre para obtener el compuesto del título (850 mg, 56 %) como un líquido incoloro, Em (ESI): m/e = 202,1 [MH+].
15 c) 1 -Óxido de 2-cloro-3-(3-fluorooxetan-3-il)-6-metilpiridina
imagen179
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 89 c), se oxidó 2-cloro-3-(3-fluorooxetan-3-il)-6-metilpiridina 20 (ejemplo 93 b, 850 mg, 4,22 mmol) para dar el compuesto del título (875 mg, 95 %) como un sólido marrón claro, EM (ESI): m/e = 218,4 [MH+].
d) (6-Cloro-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridin-2-il)metanol
25
imagen180
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 89 d), se reordenó 1-óxido de 2-cloro-3-(3-fluorooxetan-3-il)-6- metilpiridina (ejemplo 93 c, 870 mg, 4 mmol) para dar el compuesto del título (154 mg, 18 %) como un líquido incoloro, EM (ESI): m/e = 218,4 [MH+].
30
e) Ácido 6-cloro-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridin-2-carboxílico
imagen181
35 En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 89 e), se oxidó (6-cloro-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridin-2-il)metanol (ejemplo 93 d, 154 mg, 708 pmol) para obtener el compuesto del título (66 mg, 40 %) como un sólido blanquecino, EM(ESI): m/e = 232,1 [MH+].
f) Ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridin-2-carboxílico 40
5
10
15
20
25
30
35
imagen182
Se disolvieron ácido 6-cloro-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridin-2-carboxílico (ejemplo 93 e, 44 mg, 190 pmol) y ciclopropilmetanol (CAN 2516-33-8, 17,8 mg, 20,0 pl, 247 pmol) en DMF (1,32 ml). Se añadió una solución de 2- metilpropan-2-olato de sodio (42,0 mg, 437 pmol) en THF (800 pl) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 3 h y durante 3 h adicionales a 70 °C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo/HCl 0,1 N (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con hielo/salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina (2 mm de SiO2, diclorometano/MeOH, 19:1, elución con EtOAc) para dar el compuesto del título (11 mg, 22 %) como un aceite incoloro, EM (ESI) m/e = 268,2 [MH+].
g) W-[3-(2-Amino-2-oxoetil)oxetan-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridin-2-carboxamida
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 86 a), se condensó ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3-fluorooxetan- 3-il)piridin-2-carboxílico (ejemplo 93 f, 25 mg, 93,5 pmol) con 2-(3-amino-oxetan-3-il)-acetamida (ejemplo 23 a,
14,6 mg, 112 pmol) en presencia de BEP y DIEA para dar el compuesto del título (18 mg, 50 %) como un líquido incoloro; EM (ESI) m/e = 380,2 [MH+].
Ejemplo 94
ft-[3-(2-Amino-2-oxoetil)oxetan-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3-hidroxioxetan-3-il)piridin-2-carboxamida
imagen183
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 86 a), se condensó ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3- hidroxioxetan-3-il)piridin-2-carboxílico (CAN 1415899-42-1, 20 mg, 75,4 pmol) con 2-(3-amino-oxetan-3-il)-acetamida (ejemplo 23 a, 11,8 mg, 90,5 pmol) en presencia de BEP y DIEA para dar el compuesto del título (17 mg, 60 %) como un sólido blanquecino; EM (ESI) m/e = 378,3 [MH+].
Ejemplo 95
W-[3-(2-Amino-2-oxoetil)tietan-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1-hidroxiciclobutil)piridin-2-carboxamida
imagen184
a) 2-[3-[[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1 -hidroxiciclobutil)piridin-2-carbonil]amino]tietan-3-il]acetato de metilo
imagen185
5
10
15
20
25
30
35
40
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 86 a), se condensó ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1- h¡drox¡c¡clobut¡l)p¡rid¡n-2-carboxíl¡co (CAN 1415899-53-4, 30 mg, 114 pmol) con 2-(3-aminotietan-3-il)acetato de metilo (ejemplo 91 a, 36,7 mg, 114 pmol) en presencia de BEP y DIEA para dar el compuesto del título (62 mg; cuant.) como un aceite marrón; EM (ESI) m/e = 407,3 [MH+].
b) Ácido 2-[3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1-hidroxiciclobutil)piridin-2-carbonil]amino]tietan-3-il]acético
imagen186
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 b), se saponificó 2-[3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1- hidroxiciclobutil)piridin-2-carbonil]amino]tietan-3-il]acetato de metilo (ejemplo 95 a, 62 mg, 153 pmol) con hidróxido de litio hidratado para dar el compuesto del título (47 mg, 78 %) como un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; EM (ESI) m/e = 393,2 [mH+].
c) W-[3-(2-Amino-2-oxoetil)tietan-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1-hidroxiciclobutil)piridin-2-carboxamida
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 c), se hizo reaccionar ácido 2-[3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1- hidroxiciclobutil)piridin-2-carbonil]amino]tietan-3-il]acético (ejemplo 95 b, 47 mg, 120 pmol) con CDI y NH3 gaseoso para obtener el compuesto del título (11 mg, 24 %) como un sólido blanco; EM (ESI) m/e = 392,2 [MH+].
Ejemplo 96
N-[3-(2-Amino-2-oxoetil)tietan-3-il]-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-carboxamida
imagen187
a) 2-[3-[[5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-carbonil]amino]tietan-3-il]acetato de metilo
imagen188
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 86 a), se condensó ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin- 2-carboxílico (ejemplo 1 c, 30 mg, 129 pmol) con 2-(3-aminotietan-3-il)acetato de metilo (ejemplo 91 a, 41,5 mg, 129 pmol) en presencia de BEP y DIEA para dar el compuesto del título (73 mg; cuant.) como un aceite marrón; EM (ESI) m/e = 377,2 [MH+].
b) Ácido 2-[3-[[5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-carbonil]amino]tietan-3-il]acético
imagen189
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 b), se saponificó 2-[3-[[5-ciclopropil-6-
5
10
15
20
25
30
35
40
(ciclopropilmetoxi)piridin-2-carbonil]amino]tietan-3-il]acetato de metilo (ejemplo 96 a, 73 mg, 194 pmol) con hidróxido de litio hidratado para dar el compuesto del título (51 mg, 73 %) como un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; EM (ESI) m/e = 363,2 [MH+].
c) W-[3-(2-Amino-2-oxoetil)tietan-3-il]-5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-carboxamida
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 c), se hizo reaccionar ácido 2-[3-[[5-ciclopropil-6- (ciclopropilmetoxi)piridin-2-carbonil]amino]tietan-3-il]acético (ejemplo 96 b, 51 mg, 141 pmol) con CDI y NH3 gaseoso para obtener el compuesto del título (10 mg, 20 %) como un sólido blanco; EM (ESI) m/e = 362,2 [MH+].
Ejemplo 97
N-[3-(2-Amino-2-oxoetil)tietan-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
imagen190
a) 2-[3-[[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)piridin-2-carbonil]amino]tietan-3-il]acetato de metilo
imagen191
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 86 a), se condensó ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil- piridin-2-carboxílico (ejemplo 39 d, 30 mg, 115 pmol) con 2-(3-aminotietan-3-il)acetato de metilo (ejemplo 91 a, 37 mg, 115 pmol) en presencia de BEP y DIEA para dar el compuesto del título (52 mg; cuant.) como un aceite marrón; EM (ESI) m/e = 405,2 [MH+].
b) Ácido 2-[3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)piridin-2-carbonil]amino]tietan-3-il]acético
imagen192
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 b), se saponificó 2-[3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5- (trifluorometil)piridin-2-carbonil]amino]tietan-3-il]acetato de metilo (ejemplo 97 a, 52 mg, 129 pmol) con hidróxido de litio hidratado para dar el compuesto del título (53 mg, cuant.) como un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; EM (ESI) m/e = 391,1 [MH+].
c) W-[3-(2-Amino-2-oxoetil)tietan-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 c), se hizo reaccionar ácido 2-[3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5- (trifluorometil)piridin-2-carbonil]amino]tietan-3-il]acético (ejemplo 97 b, 53 mg, 136 pmol) con CDI y NH3 gaseoso para obtener el compuesto del título (9 mg, 17 %) como un sólido blanco; EM (ESI) m/e = 390,2 [MH+].
Ejemplo 98
N-[3-(2-Amino-2-oxoetil)tietan-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridin-2-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen193
a) 2-[3-[[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridin-2-carbonil]amino]tietan-3-il]acetato de metilo
imagen194
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 86 a), se condensó ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3-fluorooxetan- 3-il)piridin-2-carboxílico (ejemplo 93 f, 100 mg, 374 pmol) con 2-(3-aminotietan-3-il)acetato de metilo (ejemplo 91 a, 219 mg, 681 pmol) en presencia de BEP y DIEA para dar el compuesto del título (43 mg; 13 %) como un líquido marrón claro; EM (ESI) m/e = 411,3 [MH+].
b) Ácido 2-[3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridin-2-carbonil]amino]tietan-3-il]acético
imagen195
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 b), se saponificó 2-[3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3- fluorooxetan-3-il)piridin-2-carbonil]amino]tietan-3-il]acetato de metilo (ejemplo 98 a, 43 mg, 105 pmol) con hidróxido de litio hidratado para dar el compuesto del título (36 mg, 87 %) como un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; EM (ESI) m/e = 351,3 [M-HCO2+].
c) W-[3-(2-Amino-2-oxoetil)tietan-3-il]-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridin-2-carboxamida
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 65 c), se hizo reaccionar ácido 2-[3-[[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3- fluorooxetan-3-il)piridin-2-carbonil]amino]tietan-3-il]acético (ejemplo 98 b, 36 mg, 90,8 pmol) con CDI y NH3 gaseoso para obtener el compuesto del título (19 mg, 53 %) como un sólido blanco; EM (ESI) m/e = 396,2 [MH+].
Ejemplo 99
Pruebas farmacológicas
Las siguientes pruebas se llevaron a cabo a fin de determinar la actividad de los compuestos de fórmula I:
Ensayo de unión a radioligando
La afinidad de los compuestos de la invención por los receptores cannabinoides CB1 se determinó usando cantidades recomendadas de preparaciones de membranas (PerkinElmer) de células embrionarias de riñón humano (HEK) que expresaban los receptores CNR1 o CNR2 humanos conjuntamente con [3H]-CP-55,940 1,5 o 2,6 nM (Perkin Elmer) como radioligando, respectivamente. La unión se realizó en un tampón de unión (Tris 50 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 2,5 mM y SAB libre de ácidos grasos al 0,5 % (p/v), pH 7,4 para el receptor CB1 y Tris 50 mM, MgCl2 5 mM, EGTA 2,5 mM y SAB libre de ácidos grasos al 0,1 % (p/v), pH 7,4 para el receptor CB2) en un volumen total de 0,2 ml durante 1 h a 30 °C en agitación. La reacción se terminó mediante filtración rápida a través de placas de microfiltración recubiertas con polietilenimina al 0,5 % (placa de filtro UniFilter GF/B; Packard). La radioactividad unida se analizó para Ki usando análisis de regresión no lineal (Activity Base, ID Business Solution, Limited), determinándose los valores de Kd para [3H]CP55,940 a partir de experimentos de saturación. Los compuestos de fórmula (I) muestran una afinidad excelente por el receptor CB2, estando las afinidades por debajo de 10 pM, más particularmente de 1 nM a 3 pM y lo más particularmente de 1 nM a 100 nM.
5
10
15
20
25
30
Ensayo de AMPc
Se siembran células CHO que expresan los receptores CB1 o CB2 humanos 17-24 horas antes del experimento,
50.000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos negra con fondo transparente plano (Corning Costar n.° 3904) en DMEM (lnvitrogen n.° 31331), 1x complemento HT, con suero bovino fetal al 10 %, y se incuban con CO2 al 5 % y 37 °C en una incubadora humidificada. El medio de crecimiento se intercambió con tampón de Krebs-Ringer- bicarbonato con IBMX 1 mM y se incubó a 30 °C durante 30 min. Se añadieron los compuestos hasta un volumen de ensayo final de 100 pl y se incubaron durante 30 min a 30 °C. Usando el kit de detección AMPc-Nano-TRF, se detuvo el ensayo (Roche Diagnostics) mediante la adición de 50 pl de reactivo de lisis (Tris, NaCl, Tritón X100 al 1,5 %, NP40 al 2,5 %, NaN3 al 10 %) y 50 pl de soluciones de detección (mAb Alexa700-AMPc 1:1 20 pM y rutenio- 2-AHA-AMPc 48 pM) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La transferencia de energía resuelta en el tiempo se mide mediante un lector TRF (Evotec Technologies GmbH), equipado con un láser de ND:YAG como fuente de excitación. La placa se mide dos veces con la excitación a 355 nm y a una emisión con un retraso de 100 ns y una entrada de 100 ns, un tiempo de exposición total de 10 s a 730 (ancho de banda de 30 nm) o 645 nm (ancho de banda de 75 nm), respectivamente. La señal de FRET se calcula como sigue: FRET = T730-Alexa730- P(T645-B645) con P = Ru730-B730/Ru645-B645, donde T730 es el pocillo de prueba medido a 730 nM, T645 es el pocillo de prueba medido a 645 nm, B730 y B645 son los controles tampón a 730 nm y 645 nm, respectivamente. El contenido de AMPc se determina a partir de la función de una curva estándar que se extiende desde AMPc 10 pM a 0,13 nM.
Los valores de CE50 se determinaron usando el análisis Activity Base (ID Business Solution, Limited). Los valores de CE50 para un amplio intervalo de agonistas cannabinoides generados a partir de este ensayo estaban en concordancia con los valores publicados en la literatura científica.
Los compuestos de la invención son agonistas del receptor CB2, estando la CE50 por debajo de 1 pM y siendo la selectividad frente a CB1 en el correspondiente ensayo de al menos 10 veces. Los compuestos particulares de la invención son agonistas del receptor CB2, estando la CE50 por debajo de 0,05 pM y siendo la selectividad frente a CB1 en el correspondiente ensayo de al menos 500 veces.
Por ejemplo, los siguientes compuestos mostraron los siguientes valores de CE50 humana en el ensayo de AMPc funcional descrito anteriormente:
Ejemplo
CE50 para CB2 humano [pM] CE50 para CB1 humano [pM]
1
0,0537 >10
2
0,6757 >10
3
0,846 >10
4
0,0042 >10
5
0,5184 >10
6
0,1722 >10
7
0,0556 >10
8
0,301 >10
9
0,0021 >10
10
0,0003 0,1332
11
0,9667 >10
12
0,0159 >10
13
0,005 >10
14
0,0015 0,4449
15
0,0049 >10
16
0,0019 0,1716
Ejemplo
CE50 para CB2 humano [pM] CE50 para CB1 humano [pM]
17
0,0062 >10
18
0,0015 >10
19
0,0032 >10
20
0,0158 >10
21
0,4069 >10
22
0,0119 >10
23
0,0014 >10
24
0,003 >10
25
0,0043 >10
26
0,00565 >10
27
0,0014 >10
28
0,003 >10
29
0,0232 >10
30
0,0083 >10
31
0,0088 >10
32
0,1371 >10
33
0,1446 >10
34
0,0022 >10
35
0,0006 0,2087
36
0,2554 >10
37
0,3627 >10
38
0,1008 >10
39
0,5994 >10
40
0,3447 >10
41
0,298 >10
42
0,9671 >10
43
0,1051 >10
44
0,4132 >10
45
0,2371 >10
46
0,0314 >10
47
0,7932 >10
48
0,0092 >10
Ejemplo
CE50 para CB2 humano [pM] CE50 para CB1 humano [pM]
49
0,0127 >10
50
0,4229 >10
51
0,057 >10
52
0,0749 >10
53
0,018 >10
54
0,055 >10
55
0,003 >10
56
0,003 >10
57
0,003 >10
58
0,018 >10
59
0,0552 >10
60
0,0026 >10
61
0,001 7,75
62
0,0025 >10
63
0,0555 >10
64
0,0052 >10
65
0,4432 >10
66
0,0013 >10
67
0,0083 >10
68
0,0011 >10
69
0,3022 >10
70
0,0006 >10
71
0,0606 >10
72
0,005 >10
73
0,1202 >10
74
0,039 >10
75
0,0158 >10
76
0,0001 5,5
77
0,0007 >10
78
0,041 >10
79
0,0747 >10
80
0,0024 >10
Ejemplo
CE50 para CB2 humano [pM] CE50 para CB1 humano [pM]
81
0,015 >10
82
0,0015 >10
83
1,3268 >10
84
0,0676 >10
85
0,2702 >10
86
0,2396 >10
87
0,0003 0,0348
88
0,002 >10
89
0,0119 >10
90
0,0088 >10
91
0 >10
92
0,0022 >10
93
0,0149 >10
94
0,2509 >10
95
0,0011 >10
96
0,0018 >10
97
0,0115 >10
98
0,0012 >10
Ejemplo A
Los comprimidos recubiertos con película que contienen los siguientes ingredientes se pueden fabricar de manera 5 convencional:
Ingredientes
Por comprimido
Núcleo:
Compuesto de fórmula (I)
10,0 mg 200,0 mg
Celulosa microcristalina
23,5 mg 43,5 mg
Lactosa hidratada
60,0 mg 70,0 mg
Povidona K30
12,5 mg 15,0 mg
Glicolato sódico de almidón
12,5 mg 17,0 mg
Estearato de magnesio
1,5 mg 4,5 mg
(Peso del núcleo)
120,0 mg 350,0 mg
Recubrimiento de película:
Hidroxipropilmetilcelulosa
3,5 mg 7,0 mg
Polietilenglicol 6000
0,8 mg 1,6 mg
Talco
1,3 mg 2,6 mg
10
15
20
Ingredientes
Por comprimido
Óxido de hierro (amarillo)
0,8 mg 1,6 mg
Dióxido de titanio
0,8 mg 1,6 mg
El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Entonces, el granulado se mezcla con glicolato sódico de almidón y estearato de magnesio y se comprime para proporcionar núcleos de 120 o 350 mg, respectivamente. Los núcleos se lacan con una solución/suspensión ac. del recubrimiento de película mencionado anteriormente.
Ejemplo B
Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes se pueden fabricar de manera convencional:
Ingredientes
Por cápsula
Compuesto de fórmula (I)
25,0 mg
Lactosa
150,0 mg
Almidón de maíz
20,0 mg
Talco
5,0 mg
Los componentes se tamizan y se mezclan, y se cargan en cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente composición:
Compuesto de fórmula (I)
3,0 mg
Polietilenglicol 400
150,0 mg
Ácido acético
c.s. hasta pH 5,0
Agua para soluciones inyectables
hasta 1,0 ml
El ingrediente activo se disuelve en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (parte). El pH se ajusta a 5,0 mediante adición de ácido acético. El volumen se ajusta a 1,0 ml mediante adición de la cantidad de agua residual. La solución se filtra, se carga en frascos usando un excedente apropiado y se esteriliza.

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    imagen1
    en la que
    R1 es halógeno, cicloalquilalcoxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo o alquilsulfinilo;
    R2 es halógeno, cicloalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloazetidinilo o cicloalquiloxi;
    R3 es -C(R4R5)-C(R6R7)-C(O)-R8;
    R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo, tetrahidropiranilo, haloalquilo y halofenilo;
    o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman cicloalquilo, oxetanilo, tietanilo, 1,1- dioxo-1A6-tietanilo, azetidinilo, haloazetidinilo, 2-oxa-espiro[3.3]heptilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, 1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidinilo, 1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofenilo, tetrahidrotiofenilo,
    tetrahidropiranilo, piperidinilo, oxopiperidinilo, tetrahidrotiopiranilo, 2-oxo-[1,3]oxazinanilo, 1,1-dioxo-1A6- [1,2]tiazinanilo o 2-oxo-hexahidro-pirimidinilo;
    R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo;
    o uno de R4 y R5 y uno de R6 y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman cicloalquilo, y los demás son ambos hidrógeno al mismo tiempo; y
    R8 es -NH2, alcoxi, alquilamino o hidroxilo;
    o a una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es cicloalquilalcoxi o haloalcoxi.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R1 es ciclopropilmetoxi o pentafluoropropiloxi.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, en el que R2 es cicloalquilo o
    haloazetidinilo.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, en el que uno de R4 y R5 es hidrógeno o alquilo, y el otro se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, fenilo, cicloalquilo y tetrahidropiranilo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 5, en el que uno de R4 y R5 es hidrógeno o metilo, y el otro se selecciona independientemente de metilo, trifluorometilo, fenilo, ciclohexilo, ciclopropilo y tetrahidropiranilo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6, en el que R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman oxetanilo, 1,1 -dioxo-1 A6-tietanilo, piperidinilo, cicloalquilo o tietanilo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 7, en el que R6 y R7 son ambos hidrógeno al mismo tiempo.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 u 8, en el que uno de R4 y R5 y uno de R6 y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman ciclohexilo, y los demás son ambos hidrógeno al mismo tiempo.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 9, en el que R8 es -NH2 o etoxi.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 seleccionado de
    éster etílico del ácido {3-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-oxetan-3-il}-acético;
    3-({[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]carbonil}amino)-5-metilhexanoato de ferc-butilo;
    éster etílico del ácido 3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fenil- propiónico;
    éster etílico del ácido 3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-metil- butírico;
    (1,1-dimetil-2-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
    (1 -metilcarbamoilmetil-hexil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
    (1 -metilcarbamoilmetil-3-fenil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
    (1 -carbamoilmetil-pentil)-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    (1 -carbamoilmetil-pentil)-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    ácido 2-[({[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]carbonil}amino)metil]-4-metilpentanoico;
    (rel-(1 S,2R)-2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    ((R)-1 -carbamoilmetil-2-metil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    ((S)-1 -carbamoilmetil-2-metil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    (2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido (+)-cis-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    (-2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido (-)-trans-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    (2-carbamoil-1-ciclohexil-etil)-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    (2-carbamoil-1-ciclohexil-etil)-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    ((S)-1 -carbamoilmetil-2-metil-propil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
    (2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido (+)-cis-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-
    carboxílico;
    (2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido (-)-cis-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-
    carboxílico;
    éster etílico del ácido 3-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-5-metil-hexanoico;
    (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    (1 -carbamoilmetil-3-metil-butil)-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    (1 -carbamoilmetil-3-metil-butil)-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-
    carboxílico;
    (2-carbamoil-1-ciclopropil-etil)-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico; (2-carbamoil-1-ciclopropil-etil)-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    [2-carbamoil-1 -(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    (1 -carbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    (1 -carbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoxi)-piridin-2-carboxílico;
    [2-carbamoil-1 -(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida del ácido (-)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2- carboxílico;
    ((S)-1 -carbamoilmetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1 -sulfonil)-piridin-2-carboxílico;
    (3-metilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
    (3-metilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    (3-metilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico;
    (3-dimetilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    (3-dimetilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
    (3-dimetilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometil-piridin-2-carboxílico;
    [(R)-2-carbamoil-1 -(3-cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-bromo-6-(propano-2-sulfinil)-piridin-2-carboxílico;
    éster ferc-butílico del ácido 4-[(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-4-
    metoxicarbonilmetil-piperidin-1-carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometoxi-piridin-2-carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    (2-carbamoil-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2- carboxílico;
    éster metílico del ácido (3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-5-oxo- pirrolidin-3-il)-acético;
    éster etílico del ácido (3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-1,1-dioxo- 1A6-tietan-3-il)-acético;
    éster metílico del ácido (4-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}- tetrahidro-piran-4-il)-acético;
    [2-carbamoil-1 -(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)- piridin-2-carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin- 2-carboxílico;
    (1 -carbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    ácido (3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-1, 1 -dioxo-1 A6-tietan-3-il)- acético;
    ácido (4-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-tetrahidro-piran-4-il)- acético;
    [2-carbamoil-1 -(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida del ácido (-)-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)- piridin-2-carboxílico;
    [(S)-2-carbamoil-1 -(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida del ácido (+)-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 - il)-piridin-2-carboxílico;
    (4-carbamoilmetil-tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin- 2-carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-1,1-dioxo-1A6-tietan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)
    piridin-2-carboxílico;
    (4-carbamoilmetil-tetrahidro-tiopiran-4-il)-amida del piridin-2-carboxílico;
    (1-carbamoilmetil-ciclobutil)-amida del ácido
    carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-tietan-3-il)-amida del ácido
    carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-azetidin-3-il)-amida del ácido carboxílico;
    (1 -carbamoilmetil-3,3-difluoro-ciclobutil)-amida del piridin-2-carboxílico;
    ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)- 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2- ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-
    (6-carbamoilmetil-2-oxa-espiro[3.3]hept-6-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)- piridin-2-carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-tetrahidro-furan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin- 2-carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
    (4-carbamoilmetil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-4-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin- 1 -il)-piridin-2-carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-tetrahidro-tiofen-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin- 2-carboxílico;
    (4-carbamoilmetil-piperidin-4-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
    (4-carbamoilmetil-2-oxo-piperidin-4-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin- 2-carboxílico;
    (5-carbamoilmetil-2-oxo-[1,3]oxazinan-5-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)- piridin-2-carboxílico;
    (4-carbamoilmetil-1,1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-4-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico;
    (4-carbamoilmetil-1,1-dioxo-1A6-[1,2]tiazinan-4-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin- 1 -il)-piridin-2-carboxílico;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    (5-carbamoilmetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 - il)-piridin-2-carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-1,1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridin-2-carboxílico;
    (5-carbamoilmetil-2-oxo-[1,3]dioxan-5-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)- piridin-2-carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-tetrahidro-piran-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin- 2-carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-piperidin-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-tetrahidro-tiopiran-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)- piridin-2-carboxílico; y
    (5-carbamoilmetil-1,1-dioxo-1A6-[1,2]tiazinan-5-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin- 1 -il)-piridin-2-carboxílico.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 seleccionado de
    éster etílico del ácido 3-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-fenil- propiónico;
    (2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido (+)-cis-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    (2-carbamoil-1-ciclohexil-etil)-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-
    carboxílico;
    (2-carbamoil-1-ciclopropil-etil)-amida del ácido (+)-5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    [2-carbamoil-1 -(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida del ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridin-2-carboxílico;
    (2-carbamoil-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-
    carboxílico;
    (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida del ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2- carboxílico;
    (1 -carbamoilmetil-2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2- carboxílico; y
    (3-carbamoilmetil-1,1-dioxo-1A6-tietan-3-il)-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridin-2-carboxílico.
  13. 13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (A)
    imagen2
    en presencia de R3-NH2, un agente de acoplamiento de amida y una base;
    en la que R1 a R3 son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
    10
    15
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
  15. 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo terapéuticamente inerte.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento o profilaxis de dolor, ateroesclerosis, degeneración macular senil, retinopatía diabética, glaucoma, oclusión de la vena retiniana, retinopatía de la prematuridad, síndrome isquémico ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad inflamatoria intestinal, lesión por isquemia-reperfusión, insuficiencia hepática aguda, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatía crónica del aloinjerto, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, esclerodermia, lesión térmica, escozor, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepática o tumores, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, esclerosis lateral amiotrófica, apoplejía, accidente isquémico transitorio o uveítis.
ES13799520.5T 2012-12-07 2013-12-02 Derivados de piridina novedosos Active ES2668690T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12196022 2012-12-07
EP12196022 2012-12-07
PCT/EP2013/075225 WO2014086705A1 (en) 2012-12-07 2013-12-02 Novel pyridine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2668690T3 true ES2668690T3 (es) 2018-05-21

Family

ID=47290804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13799520.5T Active ES2668690T3 (es) 2012-12-07 2013-12-02 Derivados de piridina novedosos

Country Status (34)

Country Link
US (1) US9522886B2 (es)
EP (2) EP3357918A1 (es)
JP (1) JP6426618B2 (es)
KR (1) KR20150092282A (es)
CN (2) CN107674061A (es)
AR (1) AR093843A1 (es)
AU (2) AU2013354278B2 (es)
BR (1) BR112015012919A2 (es)
CA (1) CA2890100A1 (es)
CL (1) CL2015001536A1 (es)
CO (1) CO7350620A2 (es)
CR (1) CR20150250A (es)
DK (1) DK2928881T3 (es)
EA (1) EA026669B1 (es)
ES (1) ES2668690T3 (es)
HK (1) HK1208031A1 (es)
HR (1) HRP20180672T1 (es)
HU (1) HUE036911T2 (es)
IL (1) IL239075B (es)
LT (1) LT2928881T (es)
MA (1) MA38239A1 (es)
MX (1) MX2015007155A (es)
NO (1) NO2928881T3 (es)
PE (1) PE20151025A1 (es)
PH (1) PH12015501083B1 (es)
PL (1) PL2928881T3 (es)
PT (1) PT2928881T (es)
RS (1) RS57143B1 (es)
SG (2) SG11201504416XA (es)
SI (1) SI2928881T1 (es)
TW (1) TWI600645B (es)
UA (1) UA114656C2 (es)
WO (1) WO2014086705A1 (es)
ZA (1) ZA201503969B (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2964646T3 (pl) 2013-03-07 2017-09-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Nowe pochodne pirazolu
BR112015024272A2 (pt) 2013-03-26 2017-07-18 Hoffmann La Roche novos derivados de piridina
ES2680935T3 (es) 2013-05-02 2018-09-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de purina como agonistas del receptor CB2
LT2991988T (lt) 2013-05-02 2017-08-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirol[2,3-d]pirimidino dariniai kaip cb2 receptorių agonistai
HUE041760T2 (hu) 2013-09-06 2019-05-28 Hoffmann La Roche Triazolo[4,5-d]pirimidin-származékok mint CBb2-receptor antagonisták
AR099932A1 (es) * 2014-04-04 2016-08-31 Hoffmann La Roche Derivados de piridina
EP3156397B1 (en) * 2014-06-13 2019-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound
CR20180298A (es) * 2015-12-09 2018-07-18 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de fenilo
WO2017107089A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 3- (1h-pyrazol-4-yl) pyridineallosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
EP3642200B1 (en) 2017-06-20 2023-05-03 F. Hoffmann-La Roche AG Pyridine derivatives
CA3095691A1 (en) * 2018-04-18 2019-10-24 Basf Se D-glucaro-6,3-lactone monoester and a process for the preparation thereof
WO2020002280A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azetidine-substituted pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2
PE20210368A1 (es) 2018-06-27 2021-02-26 Eth Zuerich Nuevos compuestos de piridina y pirazina como inhibidores del receptor cannabinoide 2
CN112638430B (zh) 2018-06-27 2023-05-16 豪夫迈·罗氏有限公司 放射性标记的大麻素受体2配体
WO2020002270A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine and pyrazine derivatives as preferential cannabinoid 2 agonists
CN114502538A (zh) * 2019-09-30 2022-05-13 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的经取代的3,4-二氢喹唑啉
AU2021341508A1 (en) 2020-09-10 2023-05-25 Precirix N.V. Antibody fragment against fap
CA3216874A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Chemocentryx, Inc. Azetidinyl-acetamides as cxcr7 inhibitors
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2076499B1 (en) * 2006-10-04 2010-05-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine-2-carboxamide derivatives as cb2 receptor modulators
WO2012031817A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Determination of abca1 protein levels in cells
AR085013A1 (es) * 2011-01-26 2013-08-07 Sanofi Aventis Derivados de acido 3-heteroaroilamino-propionico sustituidos y su uso como sustancias farmaceuticas
US9321727B2 (en) * 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
CN107674061A (zh) 2018-02-09
SG10201800170YA (en) 2018-02-27
UA114656C2 (uk) 2017-07-10
US9522886B2 (en) 2016-12-20
HK1208031A1 (en) 2016-02-19
MX2015007155A (es) 2015-10-14
AU2013354278A1 (en) 2015-05-14
ZA201503969B (en) 2016-04-28
NO2928881T3 (es) 2018-08-11
US20150307452A1 (en) 2015-10-29
EA026669B1 (ru) 2017-05-31
WO2014086705A1 (en) 2014-06-12
TW201427951A (zh) 2014-07-16
JP6426618B2 (ja) 2018-11-21
CA2890100A1 (en) 2014-06-12
CL2015001536A1 (es) 2015-10-23
PH12015501083A1 (en) 2015-08-03
DK2928881T3 (en) 2018-05-28
IL239075A0 (en) 2015-07-30
PL2928881T3 (pl) 2018-07-31
AR093843A1 (es) 2015-06-24
CO7350620A2 (es) 2015-08-10
RS57143B1 (sr) 2018-07-31
MA38239A1 (fr) 2017-03-31
TWI600645B (zh) 2017-10-01
CR20150250A (es) 2015-06-11
PH12015501083B1 (en) 2015-08-03
EP2928881B1 (en) 2018-03-14
HRP20180672T1 (hr) 2018-06-01
AU2017279648A1 (en) 2018-01-18
BR112015012919A2 (pt) 2017-07-11
KR20150092282A (ko) 2015-08-12
AU2013354278B2 (en) 2017-10-12
EP2928881A1 (en) 2015-10-14
SG11201504416XA (en) 2015-07-30
SI2928881T1 (en) 2018-07-31
LT2928881T (lt) 2018-06-11
EA201591064A1 (ru) 2015-09-30
IL239075B (en) 2018-11-29
PE20151025A1 (es) 2015-07-15
PT2928881T (pt) 2018-05-07
JP2016501240A (ja) 2016-01-18
EP3357918A1 (en) 2018-08-08
HUE036911T2 (hu) 2018-08-28
CN104837831A (zh) 2015-08-12
CN104837831B (zh) 2017-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2668690T3 (es) Derivados de piridina novedosos
ES2673614T3 (es) Piridin-2-amidas útiles como inhibidores de CB2
ES2643058T3 (es) Piridina-2-amidas útiles como agonistas de CB2
ES2621958T3 (es) Derivados de pirazina como agonistas receptores de CB2
JP7445610B2 (ja) 医療に有用な新規化合物
CA2944256A1 (en) 5,6-disubstituted pyridine-2-carboxamides as cannabinoid receptor agonists
CA2999216A1 (en) Phenyl derivatives as cannabinoid receptor 2 agonists
JP2017509676A (ja) Ｃｂ２アゴニストとして有用なピリジン−２−アミド
AU2014261546A1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as CB2 receptor agonists
JP7478672B2 (ja) カンナビノイド受容体２の阻害剤としての新規なアゼチジン置換ピリジン及びピラジン化合物
TW201326139A (zh) 新穎吡□衍生物