EA026669B1 - Производные пиридина - Google Patents

Производные пиридина Download PDF

Info

Publication number
EA026669B1
EA026669B1 EA201591064A EA201591064A EA026669B1 EA 026669 B1 EA026669 B1 EA 026669B1 EA 201591064 A EA201591064 A EA 201591064A EA 201591064 A EA201591064 A EA 201591064A EA 026669 B1 EA026669 B1 EA 026669B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclopropylmethoxy
carboxylic acid
amide
amino
pyridine
Prior art date
Application number
EA201591064A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591064A1 (ru
Inventor
Беат Фрай
Лука Гобби
Уве Гретер
Ацуси Кимбара
Маттиас Неттекофен
Штефан Рёфер
Марк Роджерс-Эванс
Танья Шульц-Гаш
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201591064A1 publication Critical patent/EA201591064A1/ru
Publication of EA026669B1 publication Critical patent/EA026669B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R-Rопределены, как в описании и в формуле изобретения. Соединение формулы (I) можно использовать в качестве лекарственного средства.

Description

Изобретение относится к соединению формулы (I), где К1-К3 определены, как в описании и в формуле изобретения. Соединение формулы (I) можно использовать в качестве лекарственного средства.
026669 В1
Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения и/или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к соединениям, которые представляют собой предпочтительные агонисты каннабиноидного рецептора 2.
В частности, изобретение относится к соединению формулы (I)
где К1 представляет собой галоген, циклоалкилалкокси, галоалкокси, алкилсульфонил, алкилсульфинил, галофенилалкил, алкилсульфанил, оксанилалкокси, галофенил или оксоланилалкокси;
К2 представляет собой галоген, циклоалкил, галоалкил, галоалкокси, галоазетидинил, циклоалкилокси, галоциклоалкил, гидроксициклоалкил, гидроксиазетидинил, гидроксиоксетанил или галооксетанил;
К3 представляет собой -С(К4К5)-С(К6К7)-С(О)-К8;
К4 и К5 независимо выбраны из водорода, алкила, фенила, фенилалкила, циклоалкила, тетрагидропиранила, галоалкила, галофенила и оксоланила;
или К4 и К5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, оксетанил, тиетанил, 1.1-диоксо-1/_6-тиетанил. азетидинил, галоазетидинил, 2-оксаспиро[3.3]гептил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, оксопирролидинил, 1,1-диоксо-1/6-изотиазолидинил, 1,1-диоксотетрагидро-1/6-тиофенил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиранил, пиперидинил, оксопиперидинил, тетрагидротиопиранил, 2-оксо-[1,3]оксазинанил, 1,1-диоксо-1/6-[1,2]тиазинанил, 2-оксогексагидропиримидинил, 1,1-диоксогексагидро-1/6-тиопиранил, 2-оксо-[1,3]диоксанил, 1,1-диоксотианил, алкилкарбонилпиперидинил, алкилкарбонилазетидинил, фенилалкилоксикарбонилазетидинил, оксоланил или фенилалкилоксикарбонилпирролидинил;
К6 и К7 независимо выбраны из водорода и алкила;
или один из К4 и К5 и один из К6 и К7 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил, и оба других при этом представляют собой водород;
К8 представляет собой -ΝΗ2, алкокси, алкиламино или гидроксил, или его фармацевтически приемлемой соли или эфиру.
Соединение формулы (I) особенно полезно в лечении или профилактике, например, боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита.
Соединение формулы (I), в частности, полезно в лечении или профилактике диабетической ретинопатии, окклюзии вены сетчатки или увеита.
Каннабиноидные рецепторы представляют собой класс рецепторов мембраны клеток, принадлежащих суперсемейству О-белок сопряженных рецепторов. В настоящее время существует два известных подтипа, называемых каннабиноидный рецептор 1 (СВ1) и каннабиноидный рецептор 2 (СВ2). Рецептор СВ1 главным образом экспрессирован в центральной нервной системе (т.е. мозжечковой миндалине, гиппокампе) и в меньшем количестве на периферии. СВ2, который кодируется геном ΟΝΡ2, в основном экспрессирован по периферии, на клетках иммунной системы, таких как макрофаги и Т-клетки (ΆδΡΐοη, 1.С. е! а1. Сигг №игорЬагтасо1 2007, 5(2), 73-80; МШег, А.М. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1 2008, 153(2), 299-308; СеШоп/е, И., е! а1. Сигг РЬагт Ие§ 2008, 14(23), 2370-42), и в желудочно-кишечном тракте (Χνπβΐιΐ К.Ь. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1 2008, 153(2), 263-70). Также рецептор СВ2 широко распространен в головном мозге, где он найден в основном в микроглии, а не нейронах (СаЬга1, О.А. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1 2008, 153(2): 240-51).
Интерес к агонистам рецептора СВ2 неуклонно повышался за последнее десятилетие (в настоящее время 30-40 патентных заявок в год) в связи с тем, что несколько ранних соединений, как было показано, оказывают положительные воздействия на доклинических моделях на ряд заболеваний человека, включая хроническую боль (Ве1!гато, М. Μίηί Кеу Меб СЬет 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (МасЬ, Р. е! а1. 1. №игоепбосгто1 2008, 20 §ирр1 1, 53-7), регуляцию костной массы (ВаЬ, I. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1 2008, 153(2), 182-8), нейровоспаление (СаЬга1, О.А. е! а1. 1. Ьеикос Вю1 2005, 78(6), 1192-7), ишемическиреперфузионное повреждение (РасЬег, Р. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1 2008, 153(2), 252-62), системный фиброз
- 1 026669 (ЛкНтсЫппа. А. с1 а1. ΛιΊΐιπΙίκ КЬеит 2009, 60(4), 1129-36; Сагаа-Соп/ак/, Е. е! а1. Ккеита!о1оду (ОхРогБ) 2009, 48(9), 1050-6), фиброз печени (1и11еп, В. е! а1. Са81гоеп!его1оду, 128(3), 742-55; Мипо7-Ьидие, 1. е! а1. 1. РЬагтасо1 Ехр ТЬег 2008, 324(2), 475-83).
Ишемически-реперфузионное (И/Р) повреждение является основной причиной повреждения тканей, наблюдающегося при состояниях, таких как инсульт, инфаркт миокарда, искусственное кровообращение и другие сосудистые операции, и трансплантации органов, а также главным механизмом повреждения органов-мишеней, осложняющего течение циркуляторного шока разных этиологии. Все эти состояния характеризуются нарушением нормального кровоснабжения, приводящего к недостаточному насыщению кислородом тканей. Восстановление насыщения кислородом, например реперфузия, является главным лечением для возобновления нормального насыщения кислородом тканей. Однако отсутствие кислорода и питательных веществ в крови создает состояние, при котором возобновление кровообращения приводит к дальнейшему повреждению тканей. Нарушение реперфузионного повреждения обусловлено отчасти воспалительным ответом поврежденных тканей. Белые кровяные клетки, переносимые в область действия вновь возвращающейся кровью, выделяют большое количество факторов воспаления, таких как интерлейкины, а также свободные радикалы в ответ на повреждение тканей. Восстановленный ток крови вновь вводит кислород в клетки, который повреждает клеточные белки, ДНК и клеточную мембрану.
Дистанционное ишемическое прекондиционирование (К1РС от гето!е РсНепис ргесопБШошпд) представляет собой подход к использованию эндогенных защитных возможностей тела против повреждения, вызванного ишемией и реперфузией. Описано интересное явление, в котором транзиторная нелетальная ишемия и реперфизуя одного органа или ткани придает стабильность по отношению к последующему приступу летального ишемически-реперфузионного повреждения в отдаленном органе или ткани. Действительный механизм, посредством которого транзиторная ишемия и реперфузия органа или ткани выполняют защитное действие, в настоящее время неизвестен, несмотря на то, что было предложено несколько гипотез.
Согласно гуморальной гипотезе предполагается, что эндогенное вещество (такое как аденозин, брадикинин, опиоиды, ССРР, эндоканнабиноиды, ангиотензин I или некоторый другой до сих пор не идентифицированный гуморальный фактор), образующееся в отдаленном органе или ткани, проникает в ток крови и активирует соответствующий ему рецептор в ткани-мишени, и таким образом участвует в разных внутриклеточных путях кардиопротекции, вовлеченной в ишемическое прекондиционирование.
Недавно полученные данные указывают на то, что эндоканнабиноиды и их рецепторы, в частности СВ2, могут быть вовлечены в предварительную обработку и участвовать в предотвращении реперфузионного повреждения в ходе отрицательной регуляции воспалительного ответа (РасЬег, Р. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1 2008, 153(2), 252-62). В особенности недавние исследования, использующие способ агонистов СВ2, показали эффективность этой концепции в уменьшении И/Р повреждения в сердце (ИеРег, N. е! а1. РакеЬ 1 2009, 23(7), 2120-30), головном мозге (2Ьапд, М. е! а1. 1. СегеЬ В1ооБ Р1о\у Ме!аЬ 2007, 27(7), 138796), печени (Ва1кац 8. е! а1. РакеЬ 1 2007, 21(8), 1788-800) и почке (Ре121, А. е! а1. Ехр Тохко1 Ра!Ьо1 2008, 60(4-5), 405-10).
Кроме того, за последние несколько лет увеличивающееся количество публикаций указывает на то, что СВ2 также может представлять интерес в субхроническом и хроническом регулировании. Было показано, что определенная положительная регуляция СВ1 и СВ2 связана с соответствующей экспрессией СВ2 в миофибробластах, клетках, ответственных за развитие фиброза, на животных моделях хронических заболеваний, связанных с фиброзом (СагОа-Соп/ак/, Е. е! а1. КЬеита!о1оду (ОхРогБ) 2009, 48(9), 1050-6; Уапд, Υ.Υ. е! а1. Ькег 1п! 2009, 29(5), 678-85).
В действительности было показано, что активация рецептора СВ2 селективным агонистом СВ2 оказывает противофиброзное действие при диффузном системном склерозе (Сагаа-Соп/ак/, Е. е! а1. Ккеита!о1оду (ОхРогБ) 2009, 48(9), 1050-6), и рецептор СВ2 оказывается стратегической целью при экспериментальном кожном фиброзе (АкЬтекЫпа, А. е! а1. ΛιΊΐιπΙίκ РНеит 2009, 60(4), 1129-36) и при патофизиологии печени, включая фиброгенез, связанный с хроническими заболеваниями печени (РоЮгк/Щрт 8. е! а1. Са81гоеп!его1 С1ш Вю1 2007, 31(3), 255-8; Ма11а!, А. е! а1. Ехрег! Орш ТЬег Тагдек 2007, 11(3), 403-9; РоЮгк/Щрт 8. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1 2008, 153(2), 286-9).
Соединения по изобретению связаны с и модулируют рецептор СВ2, и обладают низкой активностью к рецептору СВ1.
В настоящем описании термин алкил, отдельно или в сочетании, означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1-8 атомами углерода, особенно неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода и в особенности неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Примерами неразветвленных и разветвленных С1-С8 алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, особенно метил, этил, пропил, бутил и пентил. Особыми примерами алкила являются метил, этил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и пентил.
Термин циклоалкил, отдельно или в сочетании, означает циклоалкильное кольцо с 3-8 атомами углерода и особенно циклоалкильное кольцо с 3-6 атомами углерода. Примерами циклоалкила являются
- 2 026669 циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, циклогептил и циклооктил. Особыми примерами циклоалкила являются циклопропил и циклогексил.
Термин алкокси, отдельно или в сочетании, означает группу формулы алкил-О-, в которой термин алкил имеет приведенное ранее значение, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Особыми алкокси являются метокси, этокси и третбутокси.
Термин окси, отдельно или в сочетании, означает группу -О-.
Термин оксо, отдельно или в сочетании, означает группу=О.
Термин галоген или гало, отдельно или в сочетании, означает фтор, хлор, бром или йод, и особенно фтор, хлор или бром, в особенности фтор и хлор. Термин гало в сочетании с другой группой обозначает замещение указанной группы по меньшей мере одним галогеном, особенно замещенную одним-пятью галогенами, особенно одним-четырьмя галогенами, т.е. одним, двумя, тремя или четырьмя галогенами. Особым галогеном является фтор.
Термин галоалкил, отдельно или в сочетании, обозначает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним галогеном, особенно замещенную одним-пятью галогенами, особенно одним-тремя галогенами. Особый галоалкил представляет собой трифторметил.
Термин галоалкокси или галоалкилокси, отдельно или в сочетании, обозначает алкокси группу, замещенную по меньшей мере одним галогеном, особенно замещенную одним-пятью галогенами, особенно одним-тремя галогенами. Особыми галоалкокси являются пентафторпропилокси, трифторпропилокси и трифторметокси.
Термины гидроксил и гидрокси, отдельно или в сочетании, означают группу -ОН.
Термин карбонил, отдельно или в сочетании, означает группу -С(О)-.
Термин амино, отдельно или в сочетании, означает первичную аминогруппу (-ΝΗ2), вторичную аминогруппу (-ΝΗ-) или третичную аминогруппу (-Ν-).
Термин аминокарбонил, отдельно или в сочетании, означает группу С(О)АН2. -0(0)-ΝΗ- или -С(О)-№
Термин сульфонил, отдельно или в сочетании, означает группу -8(О)2-.
Термин сульфинил, отдельно или в сочетании, означает группу -8(0)-.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не биологически или иным образом являются нежелательными. Соли образованы с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, особенно хлористо-водородная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, Ν-ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены при добавлении неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганического основания, включают, но не ограничиваются этим, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основные ионообменные смолы, такие как смолы на основе изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, лизина, аргинина, Ν-этилпиперидина, пиперидина, полиамина. Также соединение формулы (I) может находиться в форме цвиттер-ионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.
Фармацевтически приемлемые эфиры означают, что соединение общей формулы (I) может быть преобразовано по функциональным группам с образованием производных, которые способны превращаться обратно в исходные соединения ίη νίνο. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически неустойчивые эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Кроме того, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединения общей формулы (I), подобные метаболически неустойчивым эфирам, которые способны давать исходное соединение общей формулы (I) ίη νίνο, находятся в объеме данного изобретения.
Если одно из исходных веществ или соединений формулы (I) содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакционноспособны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (как описано, например, в РгоЮеПуе Сгоирк ίη Огдаше СНстМгу у Т.У. Сгеепе апД Р.С.М. Уи18, 3гД ЕД., 1999, ХУДеу, №ν Уогк) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, описанные в литературе.
- 3 026669
Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Вое), 9-флуоренилметилкарбамат (Ртос), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Теос), карбобензилокси (СЬ/) и п-метоксибензилоксикарбонил (Μοζ).
Соединение формулы (I) может содержать несколько центров асимметрии и может находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереомеров, диастереомерных рацематов или смесей диастереомерных рацематов.
Термин асимметрический атом углерода означает атом углерода с четырьмя разными заместителями. Согласно правилу Кана-Ингольда-Прелонга асимметрический атом углерода может иметь конфигурацию К или 8. В частности, изобретение относится к соединению формулы (I), где
К1 представляет собой галоген, циклоалкилалкокси, галоалкокси, алкилсульфонил или алкилсульфинил;
К2 представляет собой галоген, циклоалкил, галоалкил, галоалкокси, галоазетидинил или циклоалкилокси;
К4 и К5 независимо выбраны из водорода, алкила, фенила, фенилалкила, циклоалкила, тетрагидропиранила, галоалкила и галофенила;
или К4 и К5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, оксетанил, тиетанил, 1,1-диоксо-1/6-тиетанил, азетидинил, галоазетидинил, 2-оксаспиро[3.3]гептил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, оксопирролидинил, 1,1-диоксо-1/6-изотиазолидинил, 1,1-диоксотетрагидро-1/-6-тиофенил. тетрагидротиофенил, тетрагидропиранил, пиперидинил, оксопиперидинил, тетрагидротиопиранил, 2-оксо-[1,3]оксазинанил, 1,1-диоксо-1/6-[1,2]тиазинанил, 2-оксогексагидропиримидинил, 1,1-диоксогексагидро-1/6-тиопиранил или 2-оксо-[1,3]диоксанил;
или один из К4 и К5 и один из К6 и К7 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил, и оба других при этом представляют собой водород.
Кроме того, изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I), где К1 представляет собой циклоалкилалкокси, галоалкокси, галофенилалкил или оксоланилалкокси;
соединению формулы (I), где К1 представляет собой циклопропилметокси, пентафторпропилокси, фторфенилметил, бутилсульфанил, оксанилметокси, хлорфторфенил, оксоланилметокси, фторэтокси, дифторэтокси или дифторпропилокси;
соединению формулы (I), где К1 представляет собой циклопропилметокси, пентафторпропилокси, фторфенилметил или оксоланилметокси;
соединению формулы (I), где К1 представляет собой циклоалкилалкокси или галоалкокси; соединению формулы (I), где К1 представляет собой циклопропилметокси или пентафторпропилокси;
соединению формулы (I), где К2 представляет собой циклоалкил, галоазетидинил, галоциклоалкил, гидроксициклоалкил, галоалкил или галооксетанил;
соединению формулы (I), где К2 представляет собой бром, трифторметокси, циклопропил, дифторазетидинил, фторциклобутил, гидроксициклобутил, фтороксетанил или трифторметил;
соединению формулы (I), где К2 представляет собой циклопропил, дифторазетидинил, фторциклобутил, гидроксициклобутил или трифторметил;
соединению формулы (I), где К2 представляет собой циклоалкил или галоазетидинил; соединению формулы (I), где К2 представляет собой циклопропил или дифторазетидинил; соединению формулы (I), где К3 представляет собой (метил)(оксо)пирролидинил или
-С(К4К5)-С(К6К7)-С(О)-К8;
соединению формулы (I), где К3 представляет собой -С(К4К5)-С(К6К7)-С(О)-К8;
соединению формулы (I), где один из К4 и К5 представляет собой водород или алкил, и другой независимо выбран из алкила, галоалкила, фенила, циклоалкила и тетрагидропиранила;
соединению формулы (I), где один из К4 и К5 представляет собой водород или метил, и другой независимо выбран из метила, трифторметила, фенила, циклогексила, циклопропила и тетрагидропиранила; соединению формулы (I), где К4 и К5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют оксетанил, 1,1-диоксо-1/6-тиетанил, пиперидинил, циклоалкил, оксоланил или тиетанил;
соединению формулы (I), где К4 и К5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют оксетанил, оксопирролидинил, трет-бутилоксикарбонилпиперидинил, 1,1-диоксо-1/6-тиетанил, 1,1-диоксотианил, пиперидинил, тетрагидропиранил, циклобутил, оксоланил, тиетанил, метилкарбонилпиперидинил, метилкарбонилазетидинил, фенилметоксикарбонилазетидинил или фенилметоксикарбонилпирролидинил;
соединению формулы (I), где К4 и К5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют оксетанил или 1,1-диоксо-1/6-тиетанил;
соединению формулы (I), где оба К6 и К7 одновременно представляют собой водород; соединению формулы (I), где один из К4 и К5 и другой из К6 и К7 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклогексил, и оба других при этом представляют собой водород; соединению формулы (I), где К8 представляет собой -ΝΗ2, этокси, трет-бутокси, метиламино, гид- 4 026669 роксил, диметиламино или метокси; и соединению формулы (I), где К8 представляет собой -ΝΗ2 или этокси.
В частности, изобретение относится к соединению формулы (I), выбранному из этилового эфира {3-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2карбонил)-амино]-оксетан-3-ил}-уксусной кислоты;
трет-бутил 3-({[6-(циклопропилметокси}-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-5-метилгексаноата;
этилового эфира 3-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил]-амино}-3-фенил-пропионовой кислоты;
этилового эфира 3-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил]-амино}-3-метил-масляной кислоты;
(1,1-диметил-2-метилкарбамоил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5(3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(1-метилкарбамоилметил-гексил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(1-метилкарбамоилметил-3-фенил-пропил)-амида 6-циклопропилметокси5-(3,3-дифтор-азетцдин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(1-карбамоилметил-пентил)-амида {-)-5-циклопропил-6циклоп ропил метокси- пи рид ин -2-карбоновой кислоты;
(1-карбамоилметил-пентил)-амида (+)-5-циклопропил-6циклоп ропил метокси- пи рид ин -2-карбоновой кислоты;
2-[({[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2ил]ка рбон и л}а мино) мети л]-4- метил пентановой кислоты;
(ге1-(18,2П)-2-карбамоил-циклогексил)-амида 5-циклопропил-6циклоп ропил метокси- пи рид ин -2-карбоновой кислоты;
- 5 026669
5-циклоп ропил-бб-циклопропил-б(+)-цис-5-циклопропил-6(-)-транс-5-циклоп рол ил-6(-)-5-циклопропил-6(+)-5-циклопропил-66-циклопропилметокси-5((П)-1-карбамоилметил-2-метил-пропил)-амида циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
((5)-1-карбамоилметил-2-метил-пропил)-амцда циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-карбамоил-циклогексил)-амцда циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-карбамоил-циклогексил)-амцда циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2- карбамоил-1 - ци клогексил-этил) -а мида циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2- карбамоил-1 - ци клогексил-этил) -а мида циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
((5)-1 -карбамоилметил-2-метил-пропил)-амцда (3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)-пирцдин-2-карбоновой кислоты;
(2-карбамоил-циклогексил)-амцда (+)-цис-6-циклопропилметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-карбамоил-циклогексил)-амцда (-)-цис-6-циклопропилметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
этилового эфира 3-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пирцдин-2карбонил)-амино]-5-метил-гексановой кислоты;
(3- карбамоил метил-оксетан -3-ил)-амида циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(1 - карбамоил метил-3-метил-бутил)-ам ида циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(1 - карбамоил метил-3-метил-бутил)-ам ида циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(3-карбамоил метил-оксетан-3-ил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2- карбамоил-1 - ци клопроп и л-этил)-амида циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2- карбамоил-1 - ци клопроп и л-этил)-амида циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
((П)-1-карбамоилметил-2,2-диметил-пропил)-амида циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
5-циклопропил-6(-)-5-циклопропил-6(+)-5-циклопропил-6(-)-б-циклопропил-б(+)-5-циклопропил-65-циклопропил-6- 6 026669 [2-карбамоил-1-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этил]-амида 5-циклопропил-6· циклоп рол ил метокси- пи рид ин -2-карбоновой кислоты;
(1-карбамоилметил-2,2,2-трифтор-этил)-амида (-)-5-циклопропил-6циклоп рол ил метокси- пи рид ин -2-карбоновой кислоты;
(1-карбамоилметил-2,2,2-трифтор-этил)-амида (+)-5-циклопропил-6циклоп рол ил метокси- пи рид ин -2-карбоновой кислоты;
(З-карбамоилметил-оксетан-З-ил)-амида 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор·
1- метил-этокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[2-карбамоил- 1-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этил]-амида (-)-5-циклопропил-6циклоп рол ил метокси- пи рид ин -2-карбоновой кислоты;
((8)-1 -карбамоилметил-2,2-диметил-пропил)-амида 5-циклопропил-6· циклоп рол ил метокси- пи рид ин -2-карбоновой кислоты;
(З-карбамоилметил-оксетан-З-ил)-амида 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(З-метилкарбамоилметил-оксетан-З-ил)-амида 6-циклопропилметокси-5· (3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(З-метилкарбамоилметил-оксетан-З-ил)-амида 5-циклопропил-6· циклоп рол ил метокси- пи рид ин -2-карбоновой кислоты;
(З-метилкарбамоилметил-оксетан-З-ил)-амцда 6-циклопропилметокси-5· трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(З-диметилкарбамоилметил-оксетан-З-ил)-амида 5-циклопропил-6 циклоп рол ил метокси- пи рид ин -2-карбоновой кислоты;
(З-диметилкарбамоилметил-оксетан-З-ил)-амцда 6-циклопропилметокси-5· (3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(З-диметилкарбамоилметил-оксетан-З-ил)-амцда 6-циклопропилметокси-5· трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[(В)-2-карбамоил-1-(3-хлор-фенил)-этил]-амида 5-циклопропил-6· циклоп рол ил метокси- пи рид ин -2-карбоновой кислоты;
(З-карбамоилметил-оксетан-З-ил)-амида 5-бром-6-(пропан-2-сульфинил)· пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира 4-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин·
2- карбонил)-амино]-4-метоксикарбонилметил-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(З-карбамоилметил-оксетан-З-ил)-амида 6-циклопропилметокси-5· трифторметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
- 7 026669 (З-карбамоилметил-оксетан-З-ил)-амцда 6-хлор-5-циклопропилметокси· пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-карбамоил-1,1 -диметил-этил)-амцда 6-циклопропилметокси-5-(3,3· дифтор-азетцдин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(З-карбамоилметил-оксетан-З-ил)-амида 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3· пентафтор-пропокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
метилового эфира (3-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1 ил)-пиридин-2-карбонил]-амино}-5-оксо-пирролидин-3-ил(-уксусной кислоты;
этилового эфира (3-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)· пиридин-2-карбонил]-амино}-1,1-диоксо-1 А6-тиетан-3-ил)-уксусной кислоты;
метилового эфира (4-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1 ил)-пиридин-2-карбонил]-амино}-тетрагидро-пиран-4-ил)-уксусной кислоты;
[2-карбамоил-1 -(тетрагидро-пиран-4-ил)-этил]-амида 6· циклопропилметокси-5-{3,3-дифтор- азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(3-карбамоилметил-5-оксо-пирролцдин-3-ил)-амида 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(1-карбамоилметил-2,2,2-трифтор-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5· (3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(3-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2карбонил]-амино}-1,1-диоксо-1А6-тиетан-3-ил)-уксусной кислоты;
(4-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2карбонил]-амино}-тетрагидро-пиран-4-ил)-уксусной кислоты;
[2-карбамоил-1 -(тетрагадро-пиран-4-ил)-этил]-амида (-)-бциклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[2-карбамоил-1 -(тетрагидро-пиран-4-ил)-этил]-амида (+)-6циклопропилметокси-5-{3,3-дифтор- азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(4-карбамоилметил-тетрагидро-пиран-4-ил)-амида 6-циклопропилметокси5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(3-карбамоилметил-1,1-диоксо-1А6-тиетан-3-ил)-амцда 6циклопропилметокси-5-{3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты и (4-карбамоилметил-тетрагидро-тиопиран-4-ил)-амцда 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты.
- 8 026669
В частности, изобретение, кроме того, относится к соединению формулы (I), выбранному из (1 -карбамоилметил-циклобутил)-амцда 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(З-карбамоилметил-тиетан-З-ил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(З-карбамоилметил-азетидин-З-ил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(1-карбамоилметил-3,3-дифтор-циклобутил)-амида 6-цикпопропилметокси5-(3,3-дифтор-азетцдин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(6-карбамоилметил-2-окса-спиро[3.3]гепт-6-ил)-амида 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пирцдин-2-карбоновой кислоты;
(З-карбамоилметил-тетрагидро-фуран-З-ил)-амида 6-циклопропилметокси5-(3,3-дифтор-азетцдин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(3-карбамоилметил-пиррол ид и н-3-ил) -а мида 6-циклоп рол и лметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(4-карбамоилметил-1,1-диоксо-1А6-изотиазолидин-4-ил)-амцда 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(З-карбамоилметил-1,1 -диоксо-тетрагидро-1 А6-тиофен-3-ил)-амида 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(З-карбамоилметил-тетрагидро-тиофен-З-ил)-амида 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(4-карбамоилметил-пиперидин-4-ил)-ам ида 6-циклоп рол и лметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(4-карбамоилметил-2-оксо-пиперидин-4-ил)-амида 6-циклопропилметокси5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
- 9 026669 (5-карбамоилметил-2-оксо-[1,3]оксазинан-5-ил)-амида 6 циклопропилметокси-5-{3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(4-карбамоилметил-1,1-диоксо-гексагидро-1А6-тиопиран-4-ил)-амида 6 циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{4-карбамоилметил-1,1-диоксо-1А6-[1,2]тиазинан-4-ил)-амида 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(З-карбамоилметил-б-оксо-пиперидин-З-ил)-амида 6-циклопропилметокси 5-{3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(5-карбамоилметил-2-оксо-гексагидро-пиримидин-5-ил)-амида 6 циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{3-карбамоилметил-1,1-диоксо-гексагидро-1А6-тиопиран-3-ил)-амида 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(5-карбамоилметил-2-оксо-[1,3]диоксан-5-ил)-амида 6 циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(З-карбамоилметил-тетрагцдро-пиран-З-ил)-амида 6-циклопропилметокси· 5-{3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(З-карбамоилметил-пиперидин-З-ил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3· дифтор-азетцдин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(3- карбамоил метил-тетрагидро-тиоп и ран-3-и л)-ам ида 6 циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты и (5-карбамоилметил-1,1-диоксо-1А6-[1,2]тиазинан-5-ил)-амида 6циклопропилметокси-5-{3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты.
- 10 026669
В частности, изобретение, кроме того, относится к соединению формулы (I), выбранному из
М-[4-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиан-4-ил]-6-(циклопропилметокси)-5<3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;
М-[3-амино-3-оксо-1-(оксолан-3-ил)пропил]-5-циклопропил-6(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоксамида;
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)азетидин-3-ил]-6-{циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;
М-[4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-6-[{4фторфенил)метил]пиридин-2-карбоксамида гидрохлорида;
Ы-[3-амино-3-оксо-1 -(оксолан-3-ил)пропил]-6-(цикпопропилметокси)-5-{3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;
метил 2-[1-[[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин2-карбонил]амино]циклобутил]ацетата;
2-[1-[[6-{циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]амино]циклобутил]уксусной кислоты;
Ы-[1-(2-амино-2-оксоэтил)циклобутил]-6-{цикпопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;
этил 1-[[[6-(цикпопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]амино]метил]циклопропан-1-карбоксилата;
Ы-[1-ацетил-4-{2-амино-2-оксоэтил)пипер идин-4- ил]-5-ци клоп ропил-6-[(4фторфенил)метил]пиридин-2-карбоксамида;
М-[1-ацетил-3-{2-амино-2-оксоэтил)азетидин-3-ил]-6(циклопропилметокси)-5-{3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;
бензил 3-(2-амино-2-оксоэтил)-3-[[5-циклопропил-6-[(4фторфенил)метил]пиридин-2-карбонил]амино]азетидин-1-карбоксил ага;
М-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-6-(2метилпропилсульфанил)пиридин-2-карбоксамида;
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-6-[{4фторфенил)метил]пиридин-2-карбоксамида;
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-6(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоксамида;
М-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-6-(оксан-4-илметокси)-5(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
М-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-6-(3-хлор-4фторфенил)пиридин-2-карбоксамида;
М-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-6(оксолан-2-илметокси)пиридин-2-карбоксамида;
- 11 026669
Ν- [3-( 2-амино-2-оксоэтил )азетид ин-3- ил ]-5-циклоп роп ил-6- [(4фторфенил)метил]пирцдин-2-карбоксамида;
Ν- [3-(2-амино-2-оксоэтил )оксолан -3-ил]-6- (циклоп ропил метокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;
бензил 3-(2-амино-2-оксоэтил)-3-[[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино]пирролидин-1 -карбоксилата;
Г\1-[3-(2-амино-2-оксоэтил)пирролидин-3-ил]-6-{циклопропилметокси)-5-{3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;
Ν- [4-(2-амино-2-оксоэтил )п и перид ин -4-ил]-6- (цикл оп ропил метокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;
Ν- [4-(2-амино-2-оксоэтил )п и перид ин -4-ил]-5- цикл опропил-6(циклопропилметокси}пиридин-2-карбоксамида;
Ν- [3-(2-амино-2-оксоэтил )оксолан -3-ил]-5- ци клопропил-6-[(4фторфенил)метил]пиридин-2-карбоксамида;
Ν- [3-(2-амино-2-оксоэтил )оксолан -3-ил]-5- ци клопропил-6(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоксамида;
1\1-[3-(2-амино-2-оксоэтил)оксетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(1фторци клобутил) пирид ин -2-карбоксам ида;
М-[3-(2-амино-2-оксоэтил)оксетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(1гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоксамида;
М-[3-(2-амино-2-оксоэтил)тиетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;
М-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)5-{1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоксамида;
Ν-[3-( 2-амино-2-оксоэтил )оксета н-3-ил]-6-(циклоп роп и л метокси)-5-(3фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбоксамида;
Ν-[3-( 2-амино-2-оксоэтил }оксета н-3-ил]-6-(циклоп роп и л метокси)-5-(3гидроксиоксетан-3-ил)пиридин-2-карбоксамида;
М-[3-(2-амино-2-оксоэтил)тиетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(1гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоксамида;
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)тиетан-3-ил]-5-циклопропил-6(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоксамида;
М-[3-(2-амино-2-оксоэтил)тиетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5(трифторметил)пирцдин-2-карбоксамцда и
М-[3-(2-амино-2-оксоэтил)тиетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(3фтороксетан-3-ил)пирцдин-2-карбоксамида.
- 12 026669
В частности, изобретение, кроме того, относится к соединению формулы (I), выбранному из этилового эфира 3-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)пирцдин-2-карбонил]-амино}-3-фенил-пропионовой кислоты;
(2-карбамоил-циклогексил)-амида (+)-цис-5-циклопропил-6циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-карбамоил-1 -циклогексил-этил)-амида (+)-5-циклопропил-6циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(З-карбамоилметил-оксетан-З-ил)-амида 5-циклопропил-6циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(З-карбамоилметил-оксетан-З-ил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-карбамоил-1 -циклопропил-этил)-амида (+)-5-циклопропил-6циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[2-карбамоил-1-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этил]-амида 5-циклопропил-6циклопропилметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-карбамоил-1,1-диметил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(З-карбамоилметил-оксетан-З-ил)-амида 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3пентафтор-пропокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(1-карбамоилметил-2,2,2-трифтор-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты и (З-карбамоилметил-1,1 -диоксо-1 А6-тиетан-3-ил)-амида 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетцдин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты.
В частности, изобретение, кроме того, относится к соединению формулы (I), выбранному из
1Ч-[4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-6-[(4фторфенил)метил]пиридин-2-карбоксамида гидрохлорида;
1\1-[1-(2-амино-2-оксоэтил)циклобутил]-6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетид ин-1 -ил) пирид и н-2- карбоксамида;
1Ч-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-6(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоксамида;
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-6(оксолан-2-илметокси)пиридин-2-карбоксамцда;
М-[3-(2-амино-2-оксоэтил}оксолан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-{3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)оксетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(1фторциклобутил)пиридин-2-карбоксамида;
М-[3-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)5-{1-гидроксицикл обут ил)пиридин-2-карбоксамида;
М-[3-(2-амино-2-оксоэтил)тиетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида и
Ы-[3-(2-амино-2-оксоэтил)тиетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(3фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбоксамида.
(З-Карбамоилметил-оксетан-З-ил)-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифтор-азетцдин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты является особым объектом настоящего изобретения.
Например, синтез соединения формулы (I) можно выполнить согласно следующим схемам. Если не указано иное, то К!-К3 имеют на следующих схемах значения, как определено выше.
- 13 026669
Следуя способу согласно схеме 1, соединение АА (К'=Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Сгеепе с1 а1., РгоЮсйуе Сгоирк ίη Огдатс СЬеткРу, ίοΐιη \УПеу апй 8опк 1пс. №ν Уогк 1999, 3™ еФРоп) можно использовать в качестве исходного вещества. АА либо имеется в продаже, либо описан в литературе, либо может быть синтезирован квалифицированным специалистом в данной области техники.
Соединение АВ можно получить из АА в ходе окисления с подходящим окислителем при условиях, известных квалифицированному специалисту в данной области техники (стадия а), например, при обработке 3-хлор-надбензойной кислотой в дихлорметане при температуре окружающей среды.
Превращение соединения АВ в 6-хлор или 6-бромпиколин АС (Х=С1, Вг) можно выполнить, например, обработкой оксихлоридом или оксибромидом фосфора либо без дополнительного растворителя, либо в подходящем растворителе, таком как хлороформ, при температурах между 20°С и температурой кипения растворителя, либо используя другие условия, известные в литературе (стадия Ь).
6-Хлор- или бромпиколин АС (Х=С1, Вг) можно превратить в соединение АЕ в ходе реакции с подходящим образом замещенным первичным или вторичным спиртом АО в присутствии основания, например гидрида натрия, в присутствии или отсутствии инертного растворителя, например диметилформамида, при температурах, изменяющихся от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, особенно при комнатной температуре (стадия с).
Соединение АЕ можно, кроме того, обработать до соединений II в ходе омыления (для соединений АЕ с К' + Н) способами, хорошо известными квалифицированному специалисту в данной области техники, используя, например, водный ПОН, ΝαΟΗ или КОН в тетрагидрофуране/этаноле или другом подходящем растворителе при температурах между 0°С и температурой кипения используемого растворителя.
Соединения формулы (I) можно получить из соединений формулы (II) способами амидного связывания, известными в данной области техники, как уже описано.
Если одно из исходных веществ, соединений формул АА, АО или III, содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакционноспособны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у Т.^. Сгеепе е1 а1., Рго1есруе Сгоирк ш Огдатс СНет151гу, 1оЬп \УПеу апй 8опк Ргс. Νν Уогк 1999, 31'1 еЛРоп) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если одно или более соединений формул АА-АЕ, АС, II или III содержат хиральные центры, пиколины формулы (I) можно получить в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы через диастереомерные соли в ходе кристаллизации или в ходе разделения антиподов определенными хроматографическими способами, используя либо хиральный адсорбент, либо хиральный элюент.
Следуя способу согласно схеме 2, соединение ВА (К'=Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Сгеепе е1 а1., Рго1есЦуе Сгоирк ш Огдатс СЬет181гу, 1оЬп \УПеу апр 8опк Нс. Νν Уогк 1999, 31'1 еРтоп) можно использовать в качестве исходного вещества. ВА либо имеется в продаже (например, для К'=метил: метиловый эфир 5-бром-6хлорпиридин-2-карбоновой кислоты САN 1214353-79-3), либо описан в литературе, либо может быть синтезирован квалифицированным специалистом в данной области техники.
- 14 026669
Соединение АС можно получить из ВА, связывая подходящим образом замещенные циклоалкил или циклоалкенил металлические соединения формулы ВВ (М представляет собой, например, трифторборат [ВР3]-К+, бороновую кислоту В(ОН)2 или пинаколиновый эфир бороновой кислоты) (стадия а), например калиевую соль органотрифторбората в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(11)/бутил-1-адамантилфосфин, и основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как толуол, при температурах между 50°С и температурой кипения растворителя, или арилбороновую кислоту или эфир арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и в особенности смесей ацетата палладия(11)/трифенилфосфина или хлорида палладия(П) - БррР (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметоксиэтан. Возможно соединение ВВ также может представлять собой амин, который связывают с ВА способами, хорошо известными квалифицированному специалисту в данной области техники, например, используя палладиевый катализатор, такой как трис(дибензилиденацетон)дипалладий/диметилбисдифенил-фосфиноксантен, и основание, такое как карбонат цезия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Возможно содержащие алкенил остатки К2 можно превратить в соответствующие алкильные родственные соединения АС, используя условия, описанные в литературе, такие как, например, реакция гидрирования при использовании газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, особенно при температуре окружающей среды.
Соединение АС можно дополнительно обработать до соединения I в ходе ί) реакции с соединением ΑΌ с образованием соединения АЕ, как описано на стадии с схемы 1; ίί) омыления, как описано на стадии Б схемы 1; и ίίί) образования амидной связи, как описано на стадии е схемы 1.
Кроме того, соединение ВА можно превратить в соединение ВС обработкой соединением ΑΌ, как описано на стадии с схемы 1 (стадия Ь).
Последующее превращение соединения ВС в соединение АЕ можно выполнить, как уже было указано для превращения ВА в АС (стадия а).
Соединение АЕ можно, кроме того, обработать до соединения I в ходе ί) омыления, как описано на стадии Б схемы 1; ίί) образования амидной связи, как описано на стадии е схемы 1.
Альтернативно, соединение ВС (К'=метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.У. Сгеепе е! а1., Рго!есБуе Сгоирк ш Огдашс СЬет15!гу, 1оЬп ХУПеу апБ 8опк 1пс. №ν Υо^к 1999, 3гБ еББюп) можно: ί) превратить в его кислотное родственное соединение ВС (К'=Н), как описано на стадии Б схемы 1; Б) преобразовать в соответствующий амид ВО в ходе обработки амином III, как описано на стадии е схемы 1; и ίίί) подвергнуть взаимодействию с ВВ, как описано на стадии а, чтобы получить соединение I.
Кроме того, соединения формулы (I) с К1, являющимся алкилсульфонильным остатком, можно синтезировать, используя следующую последовательность реакций: ί) реакция соединения ВА (например,
- 15 026669 для К'=Н: 5-бром-6-хлорпиридин-2-карбоновая кислота; ΕΆΝ 959958-25-9) с тиолом АО, что дает тиоэфир ВС, например, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как ДМСО, предпочтительно при температурах между 100 и 150°С; ίί) превращение тиоэфиров ВС (К'=8алкил) в соответствующие сульфонильные родственные соединения ВС (К?=8(О)2-алкил), например, используя окислитель, такой как 3-хлорпероксибензойная кислота, в растворителе, таком как дихлорметан, предпочтительно при температуре окружающей среды; ίίί) превращение сульфонильных производных ВС в соединение АЕ, как уже было указано для превращения ВА в АС (стадия а); и ίν) дополнительная обработка до сульфонильного производного I в ходе омыления, как описано на стадии ά схемы 1, с последующим образованием амидной связи, как описано на стадии е схемы 1. Порядок реакций в реакционной последовательности можно изменить. Соединения формулы (I) с К1, являющимся алкилсульфинильным остатком, можно синтезировать по аналогии с их алкилсульфонильными родственными соединениями, исключая превращение тиоэфиров ВС (К!=§-алкил) в соответствующие сульфонильные родственные соединения ВС (К1=§(О)2-алкил).
Кроме того, соединение I также можно синтезировать, используя следующую последовательность реакций: ί) омыление соединения ВА (К'=метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Сгееие е! а1., РгоЮсОуе Сгоирк ίη Отдашс Скет1к!гу, 1оЬи \УПеу αηά §оик 1ис. Νν Уогк 1999, 3Γά еййюи) до его кислотного родственного соединения ВС (К'=Н), как описано на стадии ά схемы 1; ίί) превращение до соответствующего амида в ходе обработки амином III, как описано на стадии е схемы 1; ίίί) реакция с соединением ВВ, как описано на стадии а; и ίν) реакция с соединением АО, как описано на стадии Ь. Возможно поменять местами стадию ίίί) и стадию ίν).
Если одно из исходных веществ, соединений формул ВА, ВВ, АО или III, содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакционноспособны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у Т.^. Сгееие е! а1., Рго!есОуе Сгоирк ш Отдашс СкетМгу. 1оЬи \УПеу аий §оик Нгс. Νν Уогк 1999, 3Γά еййюи) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если одно или более соединений формул ВА, ВВ или АО содержат хиральные центры, пиколины формулы АС и АЕ можно получить в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы через диастереомерные соли в ходе кристаллизации или в ходе разделения антиподов определенными хроматографическими способами, используя либо хиральный адсорбент, либо хиральный элюент.
Следуя способу согласно схеме 3, соединение ВС (К'=Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Сгееие е! а1., РгоЮсЦуе Сгоирк ш Огдашс СЬет1к!гу, 1оЬи \УПеу аий §оик Нгс. Νν Уогк 1999, 3Γά еййюи) можно использовать в качестве исходного вещества. ВС либо имеется в продаже, либо описан в литературе, либо может быть синтезирован способами, описанными на схеме 3, либо другими способами, известными квалифицированному специалисту в данной области техники.
- 16 026669
Соединение АЕ (с К2, представляющим собой в этом случае галоазетидинил или пирролидинил) можно получить из ВС, связывая подходящим образом замещенный амин СА, используя способы, хорошо известные в данной области техники (стадия а), например, используя активированное палладием аминирование с ацетатом палладия(П)/2-(дициклогексилфосфино)бифенилом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в диоксане при нагревании с обратным холодильником, или используя трис(дибензилиденацетон)дипалладий/рац-В1ХАР (2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в толуоле при 100°С.
Кроме того, соединение АЕ можно обработать до соединения I в ходе ί) омыления, как описано на стадии б схемы 1; ίί) образования амидной связи, как описано на стадии е схемы 1.
Если одно из исходных веществ, соединений формул ВС или СА, содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакционноспособны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у Т.^. Сгееие с1 а1., РгоЮебуе Сгоирк ίη Огдаше СНепийгу. ίοΐιη \Убеу апб §опк 1пс. Ыете Уогк 1999, 3гб еббюп) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если одно или более соединений формул ВС или СА содержат хиральные центры, пиколины формулы АЕ можно получить в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы через диастереомерные соли в ходе кристаллизации или в ходе разделения антиподов определенными хроматографическими способами, используя либо хиральный адсорбент, либо хиральный элюент.
Следуя способу согласно схеме 4, соединение ЕА (Х=С1, Вг, I, трифторметансульфонат; К'=Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Сгеепе е1 а1., Ргсбеебуе Сгоирк ίη Огдатс СЬеш1кйу, ίοΐιη \Убеу апб 8опк 1пе. Ыете Уогк 1999, 3гб еб1Соп) можно использовать в качестве исходного вещества. ЕА либо имеется в продаже, либо описан в литературе, либо может быть синтезирован квалифицированным специалистом в данной области техники.
Соединение АА можно получить из ΌΑ, связывая подходящим образом замещенные арил, гетероарил или алкенил металлические соединения формулы ВВ (М представляет собой, например, трифторборат [ВР3]-К+, бороновую кислоту В(ОН)2 или пинаколиновый эфир бороновой кислоты) (стадия а), например калиевую соль органотрифторбората в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(11)/бутил-1-адамантилфосфин, и основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как толуол, при температурах между 50°С и температурой кипения растворителя, или арилбороновую кислоту или эфир арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и в особенности смесей ацетата палладия(11)/трифенилфосфина или хлорида палладия(11) - брр£ (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно содержащие алкенил остатки К2 можно превратить в соответствующие алкильные родственные соединения АА, используя условия, описанные в литературе, такие как, например, реакция гидрирования при использовании газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле, в растворителе, таком как этанол или
- 17 026669 этилацетат, особенно при температуре окружающей среды.
Соединение АВ можно получить из АА в ходе окисления с подходящим окислителем, как описано на стадии а схемы 1 (стадия Ь).
Превращение соединения АВ в 6-хлор- или 6-бромпиколин АС (Х=С1, Вг) можно выполнить, как описано на стадии Ь схемы 1 (стадия с).
Соединение АЕ можно получить из АС, связывая подходящим образом замещенные циклоалкил или циклоалкенил металлические соединения формулы ЛВ (М представляет собой, например, трифторборат [ВР3]-К+, бороновую кислоту В(ОН)2 или пинаколиновый эфир бороновой кислоты) (стадия ά), например калиевую соль органотрифторбората в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(11)/бутил-1-адамантилфосфин, и основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как толуол, при температурах между 50°С и температурой кипения растворителя, или арилбороновую кислоту или эфир арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и в особенности смесей ацетата палладия(11)/трифенилфосфина или хлорида палладия(11) - άρρί (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно содержащие алкенил остатки К1 можно превратить в соответствующие алкильные родственные соединения АЕ, используя условия, описанные в литературе, такие как, например, реакция гидрирования при использовании газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, особенно при температуре окружающей среды.
Соединение АЕ можно дополнительно обработать до соединения I в ходе ί) омыления, как описано на стадии ά схемы 1 (стадия е); и) образования амидной связи, как описано на стадии е схемы 1 (стадия ί).
Если одно из исходных веществ, соединений формул ΌΑ, ВВ, ЛВ или III, содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакционноспособны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у Т.^. Сгееие с1 а1., Рго1есйуе Сгоиря ίη Огдашс СНет1я1гу. ίοΐιη ^йеу αηά §оия Шс. №\ν Уогк 1999, 3Γά еййюи) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если одно или более соединений формул ΌΑ, ВВ, АА, АВ, АС, ЛВ, АЕ, II или III содержат хиральные центры, пиколины формулы (I) можно получить в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы через диастереомерные соли в ходе кристаллизации или в ходе разделения антиподов определенными хроматографическими способами, используя либо хиральный адсорбент, либо хиральный элюент.
Следуя способу согласно схеме 5, соединение ЕА можно использовать в качестве исходного вещества. ЕА либо имеется в продаже, либо описан в литературе, либо может быть синтезирован квалифицированным специалистом в данной области техники.
Соединение ЕВ можно получить из ЕА в ходе окисления с подходящим окислителем при условиях, известных квалифицированному специалисту в данной области техники (стадия а), например, в ходе обработки 3-хлор-надбензойной кислотой в дихлорметане при температуре окружающей среды.
Превращение соединения ЕВ в 6-хлор или 6-бром-соединение ЕС (Х=С1, Вг) можно выполнить, например, обработкой оксихлоридом или оксибромидом фосфора либо без дополнительного растворителя, либо в подходящем растворителе, таком как хлороформ, при температурах между 20°С и температурой кипения растворителя, либо используя другие условия, известные в литературе (стадия Ь).
Гидролиз соединения ЕС дает пиколин ЕЛ и может быть выполнен при кислотных или основных условиях, известных квалифицированному специалисту в данной области техники, например, в ходе об- 18 026669 работки водным раствором гидроксида натрия при 100°С (стадия с).
Соединение II можно получить из ЕЭ, связывая подходящим образом замещенные циклоалкил или циклоалкенил металлические соединения формулы ЭВ (М представляет собой, например, трифторборат [ВР3]-К+, бороновую кислоту В(ОН)2 или пинаколиновый эфир бороновой кислоты) (стадия Б), как описано на стадии Б схемы 5. Возможно содержащие алкенил остатки К1 можно превратить в соответствующие алкильные родственные соединения II, используя условия, описанные в литературе, такие как, например, реакция гидрирования при использовании газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, особенно при температуре окружающей среды. В случаях, когда кислотная группа соединения ЕЭ не совместима с условиями, используемыми для введения остатка К1, подходящие защитные группы, такие как эфирные защитные группы, например метиловый эфир, могут быть введены до стадии Б и удалены на последующей стадии синтеза. Введение и удаление защитной группы можно выполнить подходящими способами, известными в данной области техники (подробнее смотрите у Т.У. Сгеепе е! а1., Рго!есБуе Сгоирк ш Огдашс СЬет1к!гу, 1оЬп \УПеу апБ 8опк Ею. №ν Υо^к 1999, 3гБ еББюп).
Дальнейшее превращение соединения II в соединение I можно осуществить, используя условия образования амидной связи, как изображено на стадии е схемы 1 (стадия е).
Если одно из исходных веществ, соединений формул ЕА, ЭВ или III, содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакционноспособны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у Т.У. Сгеепе е! а1., Рго!есЕус Сгоирк ш Огдашс СЬетшБу, 1оЬп \УПеу апБ 8опк Шс. №ν Υо^к 1999, 3гБ еББюп) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если одно или более соединений формул ЕА-ЕЭ, ЭВ, II или III содержат хиральные центры, пиколины формулы (I) можно получить в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы через диастереомерные соли в ходе кристаллизации или в ходе разделения антиподов определенными хроматографическими способами, используя либо хиральный адсорбент, либо хиральный элюент.
Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), согласно которому проводят реакцию соединения формулы (А)
в присутствии Κ-ΝΗ2, амид-связующего вещества и основания;
где К1-К3 являются такими, как определено в любом пункте формулы изобретения 1-10.
При необходимости соединение формулы (I) можно превратить в его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения формулы Κ3-ΝΗ2 или (А) могут содержать функциональные группы, которые мешают процессам связывания, описанным для стадии амидного связывания (А) в (I). В этом случае понятно, что Κ3-ΝΗ2 или (А) необходимо подходящим образом защитить способами, известными в данной области техники, перед проведением процесса амидного связывания, и необходимо удалить защитные группы у соединений после стадии связывания способами, известными в данной области техники, чтобы получить соединения формулы (I).
Амид-связующими веществами для реакции соединений формулы (А) с аминами формулы Κ3-ΝΗ2 являются, например, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СЭ!), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (ЕЭСО, 1-[бис-(диметиламино)-метилен]-1Н1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния-3-оксида гексафторфосфат (НАТИ), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-^^№,№-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ) или О-бензотриазолΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-урония-гексафтор-фосфат (НВТИ). Особыми связующими веществами являются ТВТИ и НАТИ. Подходящие основания включают триэтиламин, Ν-метилморфолин и особенно диизопропилэтиламин. Альтернативные способы, известные в данной области техники, могут начинаться с получения хлорангидрида из (А) и связывания с амином формулы Κ3-ΝΗ2 в присутствии подходящего основания.
Также изобретение, в частности, относится к применению соединения формулы (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, остро- 19 026669 го отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита;
применению соединения согласно формуле (I) для получения лекарственного средства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита;
соединению формулы (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита;
способу лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита, согласно которому вводят эффективное количество соединения формулы (I) пациенту, нуждающемуся в этом.
Особенно изобретение относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики ишемии, реперфузионного повреждения, фиброза печени или фиброза почки, в частности ишемии или реперфузионного повреждения.
Кроме того, изобретение особенно относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики диабетической ретинопатии, окклюзии вены сетчатки или увеита.
Дополнительно изобретение относится к соединению формулы (I), изготовленному согласно способу по изобретению.
Согласно другому воплощению изобретения предложена фармацевтическая композиция или лекарство, содержащее соединение по изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способ применения соединений по изобретению для получения такой композиции и лекарственного средства. В одном примере соединение формулы (I) можно разработать, смешивая при температуре окружающей среды при соответствующем рН и при требуемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые нетоксичны к реципиентам при дозах и концентрациях, используемых в галеновой форме введения. рН препарата зависит главным образом от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно изменяется от приблизительно 3 до приблизительно 8. В одном примере соединение формулы (I) разрабатывают в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении соединение формулы (I) стерильно. Соединение можно хранить, например, в виде твердой или аморфной композиции, в виде лиофилизированного препарата или в виде водного раствора.
Композиции разработаны, дозированы и введены способом в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, рассматриваемые в связи с этим, включают конкретное заболевание, подвергаемое лечению, конкретного млекопитающего, подвергаемого лечению, клиническое состояние отдельного пациента, причину заболевания, место доставки вещества, способ введения, планирование введения
- 20 026669 и другие факторы, известные врачам-терапевтам.
Соединения по изобретению можно вводить любым подходящим способом, включая пероральное, местное (включая буккальное и подъязычное), ректальное, вагинальное, трансдермальное, парентеральное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрилегочное, внутрикожное, интратекальное и эпидуральное, и интраназальное, и при необходимости для местного лечения внутриочаговое введение. Парентеральные вливания включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение. Соединения по изобретению можно вводить, в частности, в стекловидное тело.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме введения, например таблетки, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, спреи, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, общепринятые в фармацевтических препаратах, например разбавители, носители, рН модификаторы, подсластители, объемообразующие агенты и дополнительные активные агенты.
Обычный препарат получают, смешивая соединение по настоящему изобретению и носитель или эксципиент. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области техники и описаны подробно, например, у Ли8е1, Но^агй С, с1 а1., ЛикеГк РЬагтасеийса1 Эо^аде Рогтк апй Эгид ПеЬуегу §у81ет8. РЫ1айе1рЫа: Ырртсой, \νί11ί;·ιιη8 & ^ίΙΚίηδ. 2004; Сеииаго, А1Гопю К., е1 а1. Кет1пд1оп: ТЬе Бтепсе апй Ргасйсе оГ РЬагтасу. РЫ1айе1рЫа: Ырртсой, ^йЬатк & \νί1ктк, 2000; и Коте, Каутопй С НапйЬоок оГ РЬагтасеийса1 Е\с1р1епК СЫсадо, РЬагтасеийса1 Рге88, 20 05. Также препараты могут включать один или более буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих веществ, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих веществ, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, скользящих веществ, вспомогательных веществ, красителей, подсластителей, ароматизаторов, вкусовых веществ, разбавителей и других известных добавок для получения превосходного представления лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции) или помощи в производстве фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
Теперь изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами, которые не имеют ограничительного свойства.
Примеры
Аббревиатуры.
ВЕР=2-бром-1-этилпиридиния тетрафторборат; САЫ=регистрационный номер САБ; С.П1=К№карбонилдиимидазол; ДХМ=дихлорметан; ДИПЭА=Ы -этил-Ν -изопропилпропан-2-амин;
ДМФА=диметилформамид; ДМСО=диметилсульфоксид; йррГ=1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен; ЭИ=электронная ионизация; ЭСИ=электроспрей; НАТИ=2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V); НВТи=О-бензотриазол-Л,^№,№-тетраметилурония-гексафтор-фосфат; ВЭЖХ=ЖХ=высокоэффективная жидкостная хроматография; т-СРВА=метахлорпероксибензойная кислота; МС=масс-спектрометрия; ЯМР=ядерный магнитный резонанс; ТВТИ=О(бензотриазол-1-ил)-Л,^№,№-тетраметил-урония-тетрафторборат; ТБМЭ=метил-трет-бутиловый эфир, ТЕМРО=(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксиданил; ТГФ=тетрагидрофуран; ТСХ=тонкослойная хроматография.
Пример 1. Этиловый эфир {3-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбонил)амино]оксетан-3-ил}уксусной кислоты.
а) Метиловый эфир 5-бром-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты
О
Смесь метилового эфира 5-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты (САЛ 29682-15-3, 50 г, 0,23 моль) и т-СРВА (САЛ 937-14-4, 80 г, 0,46 моль) в 400 мл безводного метиленхлорида нагревали до 60°С в течение 20 ч. После этого смесь гасили насыщенным раствором сульфита натрия и экстрагировали этилацетатом (2 х 200 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2 х 200 мл) и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 300 г, элюируя 15% этилацетатом в петролейном эфире), получая коричневое масло. Коричневое масло, 5-бром-2(метоксикарбонил)пиридина 1-оксид, (30 г, 0,13 моль) добавляли к оксихлориду фосфора (САЛ 1002587-3, 80 мл) при 0°С в течение 1 ч, затем смесь нагревали до 95°С в течение 1 ч. После того, как смесь выпаривали досуха, остаток растворяли в воде (50 мл), экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл) и органический слой выпаривали досуха, получая продукт в виде белого твердого вещества (19 г, 59%); МС (ЭИ) т/е=249,9 [МН+].
- 21 026669
Ь) 5-Бром-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия (4,83 г, 0,12 моль) добавляли к циклопропанметанолу (САИ 2516-33-8, 30 г) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли метиловый эфир 5-бром-6хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (3 г, 12,75 ммоль). Полученный раствор нагревали до 90°С в течение 2 ч. Затем смесь выпаривали досуха, остаток растворяли в 40 мл воды и доводили до рН 4 с хлористо-водородной кислотой (3н.), и экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2 х 30 мл) и солевым раствором (2 х 50 мл), затем выпаривали досуха, получая продукт в виде белого твердого вещества (2,5 г, 76,7%); МС (ЭИ) т/е=272,0 [МН+].
с) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-бром-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1,5 г, 5,5 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (САИ 411235-57-9, 0,57 г, 7 ммоль), диацетата палладия (САИ 3375-31-3, 62 мг, 0,28 ммоль), трициклогексилфосфина (САИ 2622-14-2, 154 мг, 0,1 ммоль) и фосфата калия (4,1 г, 19 ммоль) в толуоле/воде (20/1 об./об., 30 мл) нагревали до 100°С в течение ночи. После этого смесь выпаривали досуха, растворяли в 30 мл воды, экстрагировали этилацетатом (30 мл) и органический слой сливали. Водный слой доводили до рН 3 и экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл), этот органический слой промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, затем выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, элюируя 15% этилацетатом в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение (0,96 г, 75%) в виде белого твердого вещества; МС (ЖХ/МС): 234,1 [МН+].
Р) Этиловый эфир {3-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]оксетан3-ил}уксусной кислоты
5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (70 мг, 300 мкмоль) растворяли в ДМФА (3 мл). Добавляли ТВТИ (106 мг, 330 мкмоль), ДИПЭА (257 мкл, 1,5 ммоль) и этиловый эфир 3-амино-3-оксетануксусной кислоты (САИ 1207175-54-9, 52,5 мг, 330 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли этилацетат (3 мл) и 1н. раствор гидроксида натрия (2 мл); смесь сушили, пропуская через СЬетЕ1и1®, и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент этилацетата/н-гептана), получая указанное в заголовке соединение (108 мг, 96%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 96%, 375,1914 [МН+].
Пример 2. трет-Бутил 3-({[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-5-метилгексаноат.
а) Метиловый эфир 6-хлор-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
В атмосфере азота смесь метилового эфира 5-бром-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 1а, 2 г, 8 ммоль), 3,3-дифторазетидина гидрохлорида (САИ 288315-03-7, 1 г, 8 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (САИ 51364-51-3, 0,16 г, 0,16 ммоль), (К)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (САИ 76189-55-4, 0,19 г, 0,32 ммоль) и карбоната цезия (3,9 г, 12 ммоль) в толуоле (50 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. После концентрирования остаток разделяли между водой (50 мл) и этилацетатом (40 мл), водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 40 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая остаток. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, 10% этилацетата в петролейном эфире), получая намеченное соединение (0,44 г, 21%) в виде светло-желтого твердого вещества; МС (ЭИ) т/е=263,0 [МН+].
- 22 026669
Ь) 6-Циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия (0,29 г, 8,4 ммоль) добавляли частями к раствору циклопропилметанола (САЫ 251633-8, 0,36 г, 5 ммоль) в ДМФА (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Метиловый эфир 6-хлор-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (0,44 г, 1,68 ммоль) добавляли к смеси и полученный в результате раствор перемешивали при 110°С в течение ночи. После концентрирования добавляли к остатку воду (20 мл) и раствор подкисляли водным раствором гидрохлорида (6н.), затем экстрагировали этилацетатом (2 х 20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая остаток. Остаток очищали с помощью преп-ТСХ (элюируя 50% этилацетатом в петролейном эфире), получая намеченное соединение (0,07 г, 14%); МС (ЭИ) т/е=285,1 [МН+].
с) трет-Бутил 3-({ [6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-5-метилгексаноат
По аналогии со способом, описанным в примере 1й. 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту подвергали взаимодействию с трет-бутил 3-амино-5метилгексаноатом (902146-26-3) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ) т/е=468,0 [МН+].
Пример 3 (сравнительный пример). (1-Метил-5-оксопирролидин-3-ил)амид 6-циклопропилметокси5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 1й, 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь) подвергали взаимодействию с 4-амино-1метилпирролидин-2-она гидрохлоридом (1228838-07-0) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого воска; МС (ЭИ) т/е=381,3 [МН+].
Пример 4. Этиловый эфир 3-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил] амино } -3 -фенилпропионовой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 1й, 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь) подвергали взаимодействию с этил 3-амино-3фенилпропаноата гидрохлоридом (29754-04-9) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла; МС (ЭИ) т/е=460,3 [МН+].
Пример 5. Этиловый эфир 3-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил] амино } -3 -метилмасляной кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 1й, 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин- 23 026669
1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь) подвергали взаимодействию с этил 3-амино-3метилбутаноата гидрохлоридом (85532-40-7) в присутствии ТВТи и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде желтого масла; МС (ЭИ) т/е=412,3 [МН+].
Пример 6. (1,1-Диметил-2-метилкарбамоилэтил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 3 -{[6-Циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] амино }-3метилмасляная кислота
Смесь этилового эфира 3-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]амино}-3-метилмасляной кислоты (пример 5, 45 мг, 109 мкмоль) и гидрата гидроксида лития (5,5 мг, 131 мкмоль) в ТГФ (0,35 мл) и воде (88 мкл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 часов. Смесь выливали в ледяную воду/солевой раствор/1н. водный раствор НС1 (25 мл) и экстрагировали Е!ОАс (3 х 30 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой/солевым раствором (25 мл), сушили над №28О4 и доводили досуха, получая указанное в заголовке соединение (40 мг, 95%) в виде светло-желтого воска; МС (ЭИ) т/е=382,3 [М-Н].
Ь) (1,1-Диметил-2-метилкарбамоилэтил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 1ά, 3-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-3-метилмасляную кислоту подвергали взаимодействию с метиламина гидрохлоридом (593-51-1) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества; МС (ЭИ) т/е=397,0 [МН+].
Пример 7. (1-Метилкарбамоилметил-гексил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) Метил 3-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)октаноат
По аналогии со способом, описанным в примере 1ά, 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь) подвергали взаимодействию с метил 3аминооктаноатом (1378525-06-4) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде желтого масла; МС (ЭИ) т/е=440,3 [МН+].
Ь) 3-(6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)октановая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 6а, метил 3-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)октаноат омыляли гидроксидом лития, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла; МС (ЭИ) т/е=424,4 [М-Н].
- 24 026669
с) (1 -Метилкарбамоилметил-гексил)амид 6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 1ά, 3-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)октановую кислоту подвергали взаимодействию с метиламина гидрохлоридом (593-51-1) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ) т/е=439,1 [МН+].
Пример 8. (1-Метилкарбамоилметил-3-фенилпропил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) Метил 3 -(6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиколинамидо)-5фенилпентаноат
По аналогии со способом, описанным в примере 1ά, 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь) подвергали взаимодействию с метил 3-амино-5фенилпентаноата гидрохлоридом (124082-03-7) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ) т/е=474,3 [МН+].
Ь) 3-(6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-5-фенилпентановая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 6а, метил 3-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-5-фенилпентаноат омыляли гидроксидом лития, получая указанное в заголовке соединение в виде белого воскообразного твердого вещества; МС (ЭИ) т/е=458,4 [М-Н].
с) (1 -Метилкарбамоилметил-3 -фенилпропил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 1ά, 3-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-5-фенилпентановую кислоту подвергали взаимодействию с метиламина гидрохлоридом (593-51-1) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ) т/е=473,0 [МН+].
Пример 9. (1-Карбамоилметилпентил)амид (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты.
а) (1-Карбамоилметилпентил)амид 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты
- 25 026669
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1б, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 60 мг, 257 мкмоль) и 3амино-гептанамид (771528-67-7; 40,8 мг, 283 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (75 мг, 81%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 100%, 360,2286 [МН+].
Ь) (1-Карбамоилметилпентил)амид (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты
Энантиомеры (1-карбамоилметилпентил)амида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты (пример 9а) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Кергокй СЫга1 ΝΚ, 15% этанола в н-гептане). Выделяли (-) энантиомер (27 мг, 38%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика/ЭСИ) 100%, 360,2289 [МН+]; α 2 (МеОН) -24,5°.
Пример 10. (1-Карбамоилметилпентил)амид (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты
Энантиомеры (1-карбамоилметилпентил)амида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты (пример 9а) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Кергокй СЫга1 ΝΚ, 15% этанола в н-гептане). Выделяли (+) энантиомер (27 мг, 38%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика/ЭСИ) 100%, 360,2289 [МН+]; α 2 (МеОН) -25,1°.
Пример 11. 2-[({[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)метил] -4-метилпентановая кислота
а) Метиловый эфир 2-[({[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2ил]карбонил}амино)метил]-4-метилпентановой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 1б, 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь) подвергали взаимодействию с метил 2-(аминометил)-4метилпентаноата гидрохлоридом (864182-44-5) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ) т/е=426,1 [МН+].
Ь) 2-[({[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)метил]-4-метилпентановая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 6а, метиловый эфир 2-[({[6(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)метил]-4-метилпентановой кислоты омыляли гидроксидом лития, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ) т/е=410,0 [М-Н].
- 26 026669
Пример 12. (ге1-(18,2К)-2-Карбамоилциклогексил)амид 5-циклопропил-6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1й. используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 70 мг, 300 мкмоль) и ге1-(1К,1§)-2-амино-циклогексанкарбоксамид (24717-01-9; 46,9 мг, 330 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (100 мг, 93%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 95%, 358,2121 [МН+].
Пример 13. ((К)-1-Карбамоилметил-2-метилпропил)амид 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
а) (К)-3-Амино-4-метилпентанамида гидрохлорид
С1Н
К раствору метилового эфира (3К)-3-амино-4-метилпентановой кислоты гидрохлорида (1:1) (ί'ΆΝ 172823-13-1, 200 мг, 1,1 ммоль) в толуоле (4,0 мл) добавляли гидроксид аммония в воде (25%, 4,0 мл, 25,7 ммоль). Смесь перемешивали в закрытой пробирке при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворители удаляли в вакууме и оставшуюся воду удаляли в ходе азеотропной перегонки с толуолом. Остаток сушили в высоком вакууме при 40°С, получая требуемый продукт (183 мг, 99%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС(ЭСИ), 131,1182 [МН+].
Ь) ((К)-1-Карбамоилметил-2-метилпропил)амид 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1й, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 40 мг, 171 мкмоль) и (К)-3-амино-4-метилпентанамида гидрохлорид (31,4 мг, 189 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (51 мг, 86%) в виде белого твердого вещества; ~ 95% э.и. согласно хиральному ЯМР, ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 95%, 346,2122 [МН+]; ас20(МеОН)=+3,1°.
Пример 14. ((§)-1-Карбамоилметил-2-метилпропил)амид 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1й, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 40 мг, 171 мкмоль) и (8)-3-амино-4-метилпентанамида гидрохлорид (ΟΛΝ 173336-51-1, 31,4 мг, 189 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (48 мг, 81%) в виде белого твердого вещества; ~ 92% э.и. согласно хиральному ЯМР, ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 95,5%, 346,2127[МН+];ас20(Ме0Н)=-2,3°.
Пример 15. (2-Карбамоилциклогексил)амид (+)-цис-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Энантиомеры (ге1-(18,2К)-2-карбамоилциклогексил)амида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 12) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Кергокй СЫга1 ΝΚ, 10% изопропанол в н-гептане). Выделяли (+) энантиомер (33 мг, 38%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика/ЭСИ) 97%, 358,2120 [МН+].
- 27 026669
Пример 16. (2-Карбамоилциклогексил)амид (-)-транс-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
а) (ге1-(1К,2К)-2-Карбамоилциклогексил)амид 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1Б, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 70 мг, 300 мкмоль) и ге1-(1К,2К)-2-амино-циклогексанкарбоксамида гидрохлорид (1212336-68-9; 64,3 мг, 360 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (69 мг, 64%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь
УФ-пика, ЭСИ) 95%, 358,2135 [МН+].
Ь) (2-Карбамоилциклогексил)амид (-)-транс-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты
Энантиомеры (ге1-(1К,2К)-2-карбамоилциклогексил)амида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 16а) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Ьих-5и Ату1оке2, 20% этанола в н-гептане). Выделяли (-)-энантиомер (28 мг, 42%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика/ЭСИ) 97%, 358,2123 [МН+].
Пример 17. (2-Карбамоил-1-циклогексилэтил)амид (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
а) (2-Карбамоил-1-циклогексилэтил)амид карбоновой кислоты
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1Б, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 80 мг, 343 мкмоль) и βамино-циклогексанпропанамида гидрохлорид (1:1) (1375473-18-9; 70,9 мг, 377 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (78 мг, 59%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 94%, 386,2450 [МН+].
Ь) (2-Карбамоил-1-циклогексилэтил)амид (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты
Энантиомеры (2-карбамоил-1-циклогексилэтил)амида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 17а) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (КергокБ СЫга1 ΝΚ, 10% этанола в н-гептане). Выделяли (-) энантиомер (31 мг, 41%) в виде белого твердого вещества; ()-энантиомер с э.и. ~ 100%, ЖХ-МС (площадь УФ-пика/ЭСИ) 100%, 386,2447 [МН+].
Пример 18. (2-Карбамоил-1-циклогексилэтил)амид (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Энантиомеры (2-карбамоил-1-циклогексилэтил)амида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 17а) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (КергокБ СЫга1 ΝΚ, 10% этанола в н-гептане). Выделяли (+) энантиомер (29 мг, 38%) в виде белого твердого вещества; (+)-энантиомер с э.и. ~ 100%, ЖХ-МС (площадь УФ-пика/ЭСИ) 98%, 386,2440 [МН+].
- 28 026669
Пример 19. ((§)-1-Карбамоилметил-2-метилпропил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1й, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь, 50 мг, 176 мкмоль) и (3§)-3-амино-4-метилпентанамида моногидрохлорид (173336-51-1; 32,2 мг, 193 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (59 мг, 85%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 97,9%, 397,2049 [МН+].
Пример 20. (2-Карбамоилциклогексил)амид (+)-цис-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) (ге1-(1К,2§)-2-Карбамоилциклогексил)амид 6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1й, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь, 100 мг, 352 мкмоль) и ге1-(1К,2§)-2-амино-циклогексанкарбоксамид (24717-01-9; 55,0 мг, 387 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (150 мг, колич.) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФпика, ЭСИ) 100%, 409,2052 [МН+].
Ь) (2-Карбамоилциклогексил)амид (+)-цис-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоновой кислоты или энантиомер
Энантиомеры (ге1-(1К,2§)-2-карбамоилциклогексил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3 дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 20а) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΛΌ, 15% изопропанола в н-гептане). Выделяли (+) энантиомер (51 мг, 34%) в виде белого твердого вещества; (+)-энантиомер с э.и. ~ 100%, ЖХ-МС (площадь УФ-пика/ЭСИ) 100%, 409,2047 [МН+].
Пример 21. (2-Карбамоилциклогексил)амид (-)-цис-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Энантиомеры (ге1-(1К,2§)-2-карбамоилциклогексил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3 дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 20а) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΆΌ, 15% изопропанола в н-гептане). Выделяли (-) энантиомер (50 мг, 34%) в виде белого твердого вещества; (-)-энантиомер с э.и. ~ 96,6%, ЖХ-МС (площадь УФ-пика/ЭСИ) 98,3%, 409,2048 [МН+].
Пример 22. Этиловый эфир 3-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]5-метилгексановой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1й, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 100 мг, 429 мкмоль) и этиловый эфир 3-амино-5-метилгексановой кислоты (90726-94-6; 89,1 мг, 514 мкмоль) в качестве исход- 29 026669 ных веществ, и выделяли (63 мг, 38%) в виде светло-желтого масла; МС 389,6 [МН+].
Пример 23. (3-Карбамоилметилоксетан-3-ил)амид 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин2-карбоновой кислоты.
а) 2-(3-Аминооксетан-3-ил)ацетамид
Η,Ν
ΝΗ,
К раствору этилового эфира 3-амино-3-оксетануксусной кислоты (400 мг, 2,51 ммоль) в толуоле (8,0 мл) добавляли гидроксид аммония в воде (25%, 8,0 мл, 51,4 ммоль). Смесь перемешивали в закрытой пробирке при комнатной температуре в течение 6 дней. Растворители удаляли в вакууме и оставшуюся воду удаляли в ходе азеотропной перегонки с толуолом. Остаток сушили в высоком вакууме при 40°С, получая требуемый продукт (290 мг, 89%) в виде белого твердого вещества; ГХ-МС (ЭСИ), 131,0817 [МН+].
Ь) (3-Карбамоилметилоксетан-3-ил)амид карбоновой кислоты
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1Р, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 50 мг, 214 мкмоль) и 2(3-аминооксетан-3-ил)ацетамид (33,5 мг, 257 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (53 мг, 72%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 100%, 346,1760 [МН+].
Пример 24. (1-Карбамоилметил-3-метилбутил)амид (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
а) (1-Карбамоилметил-3-метилбутил)амид карбоновой кислоты
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1Р, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 100 мг, 429 мкмоль) и
3-амино-5-метилгексанамида гидрохлорид (1:1) (92,9 мг, 514 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (73 мг, 47%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 98,5%, 360,2283 [МН+].
Ь) (1-Карбамоилметил-3-метилбутил)амид (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты
Энантиомеры (1 -карбамоилметил-3 -метилбутил)амида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 24а) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (КергокП сЫга1 ИК, 10% этанола в н-гептане). Выделяли (-)-энантиомер (28 мг, 38%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика/ЭСИ) 100%, 360,2280 [МН+].
Пример 25. (1-Карбамоилметил-3-метилбутил)амид (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Энантиомеры (1 -карбамоилметил-3 -метилбутил)амида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 24а) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (КергокП сЫга1 ИК, 10% этанола в н-гептане). Выделяли (+)-энантиомер (30 мг, 41%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика/ЭСИ) 100%, 360,2294 [МН+].
- 30 026669
Пример 26. (3-Карбамоилметилоксетан-3-ил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 16, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь, 50 мг, 176 мкмоль) и 2-(3-аминооксетан-3-ил)ацетамид (пример 23а, 25,2 мг, 193 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (34 мг, 49%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 100%, 397,1689 [МН+].
Пример 27. (2-Карбамоил-1-циклопропилэтил)амид (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
а) (2-Карбамоил-1-циклопропилэтил)амид карбоновой кислоты
5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 16, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 100 мг, 429 мкмоль) и р-амино-циклопропанпропанамида гидрохлорид (1:1) (САЫ 1354953-76-6, 70,6 мг, 472 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (134 мг, 91%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФпика, ЭСИ) 100%, 344,1964 [МН+].
Ь) (2-Карбамоил-1 -циклопропилэтил)амид (-)-5 -циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты
Энантиомеры (2-карбамоил-1-циклопропилэтил)амида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 27а) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Кергокб сЫга1 ΝΚ, 10% этанола в н-гептане). Выделяли (-)-энантиомер (59 мг, 45%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика/ЭСИ) 100%, 344,1960 [МН+].
Пример 28. (2-Карбамоил-1-циклопропилэтил)амид (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Энантиомеры (2-карбамоил-1-циклопропилэтил)амида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 27а) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Кергокб сЫга1 ΝΚ, 10% этанола в н-гептане). Выделяли (+)-энантиомер (59 мг, 45%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика/ЭСИ) 100%, 344,1967 [МН+].
Пример 29. ((К)-1-Карбамоилметил-2,2-диметилпропил)амид 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 16, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 50 мг, 214 мкмоль) и (3К)-3-амино-4,4-диметилпентанамид (САЫ 1134859-25-8, 42,6 мг, 236 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (77,1 мг, 81%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 100%, 360,2279 [МН+].
- 31 026669
Пример 30. [2-Карбамоил-1-(тетрагидропиран-4-ил)этил]амид метоксипиридин-2-карбоновой кислоты
5-циклопропил-6-циклопропил-
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 16. используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 100 мг, 429 мкмоль) и (3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-пропанамида гидрохлорид (1:1) (ί'ΆΝ 1375473-17-8, 98,4 мг, 472 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (160 мг, 96%) в виде белого твердого вещества; ЖХМС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 100%, 388,2235 [МН+].
Пример 31. (1-Карбамоилметил-2,2,2-трифторэтил)амид (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
а) (1-Карбамоилметил-2,2,2-трифторэтил)амид 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 16, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 100 мг, 429 мкмоль) и 3-амино-4,4,4-трифторбутанамид ^ΛΝ 453-32-7, 73,6 мг, 472 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (129 мг, 81%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 97,4%, 372,1529 [МН+].
Ь) (1-Карбамоилметил-2,2,2-трифторэтил)амид (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин2-карбоновой кислоты
Энантиомеры (1 -карбамоилметил-2,2,2-трифторэтил)амида 5 -циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 31а) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Ьих 5и Ату1о§е2, 8% этанола в н-гептане). Выделяли (-)-энантиомер (48 мг, 42%) в виде белого твердого вещества; ЖХМС (площадь УФ-пика/ЭСИ) 100%, 372,1530 [МН+].
Пример 32. (1-Карбамоилметил-2,2,2-трифторэтил)амид (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Энантиомеры (1 -карбамоилметил-2,2,2-трифторэтил)амида 5 -циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 31а) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Ьих 5и Лту1о§е2,8% этанола в н-гептане). Выделяли (+)-энантиомер (49 мг, 43%) в виде белого твердого вещества; ЖХМС (площадь УФ-пика/ЭСИ) 100%, 372,1530 [МН+].
Пример 33. (3-Карбамоилметилоксетан-3-ил)амид 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 5-Бром-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиколиновая кислота
5-Бром-6-хлорпиколиновую кислоту (5 г, 21,1 ммоль; СΑN 959958-25-9) растворяли в ДМСО (100 мл), получая бесцветный раствор. К этому раствору добавляли гидроксид калия (4,75 г, 84,6 ммоль). Реакционная смесь превращалась в белую суспензию, которую перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли 1,1,1-трифторпропан-2-ол (2,41 г, 1,92 мл, 21,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 дня при температуре окружающей среды, выливали в ледяную воду/1н. НС1 (200 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2
- 32 026669 х 400 мл). Органические слои промывали ледяной водой/солевым раствором (200 мл), объединяли и сушили над Ыа28О4, и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (6,9 г, колич.) в виде оранжевого твердого вещества. МС (ЭИ) т/е=312,3 [М-Н]-.
5-Бром-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту (2 г, 6,37 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (952 мг, 6,43 ммоль), карбонат цезия (6,22 г, 19,1 ммоль) и ацетат палладия(П) (28,6 мг, 127 мкмоль) суспендировали в толуоле (55 мл) и воде (6,11 мл) в атмосфере аргона. Добавляли бутил1- адамантилфосфин (68,5 мг, 191 мкмоль), реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 1 дня, выливали в ледяную воду/1н. НС1 (150 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2 х 300 мл). Объединенные органические слои промывали ледяной водой/солевым раствором (150 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,38 г, 79%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭИ) т/е=276,2 [М+Н]+.
с) (3-Карбамоилметилоксетан-3-ил)амид 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин2- карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 1ά, 5-циклопропил-6-(1,1,1-трифторпропан-2илокси)пиколиновую кислоту подвергали взаимодействию с 2-(3-аминооксетан-3-ил)ацетамидом (пример 23а) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ) т/е=388,3 [МН+].
Пример 34. [2-Карбамоил-1-(тетрагидропиран-4-ил)этил]амид (-)-5-циклопропил-6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Энантиомеры [2-карбамоил-1-(тетрагидропиран-4-ил)этил]амида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 30) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АЛ, 10% этанола в н-гептане). Выделяли (-)-энантиомер (57 мг, 39%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика/ЭСИ) 100%, 388,2233 [МН+].
Пример 35. ((§)-1-Карбамоилметил-2,2-диметилпропил)амид 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
а) (8)-3-Амино-4,4-диметилпентанамида гидрохлорид о
Η,Ν
ΝΗ,
С1Н
К раствору метилового эфира (3§)-3-амино-4,4-диметилпентановой кислоты гидрохлорида (1:1) (АяЮесЬ 75020, 500 мг, 2,56 ммоль) в толуоле (8,0 мл) добавляли гидроксид аммония в воде (25%, 8,0 мл, 51,4 ммоль). Смесь перемешивали в закрытой пробирке при комнатной температуре в течение 6 дней. Растворители удаляли в вакууме и оставшуюся воду удаляли в ходе азеотропной перегонки с толуолом. Остаток сушили в высоком вакууме при 40°С, получая требуемый продукт (530 мг, колич.) в виде белой пены; ЖХ-МС (ЭСИ), 145,1340 [МН+].
Ь) ((8)-1-Карбамоилметил-2,2-диметилпропил)амид 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1ά, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 50 мг, 214 мкмоль) и
- 33 026669 (8)-3-амино-4,4-диметилпентанамида гидрохлорид (42,6 мг, 236 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (66 мг, 86%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 98,0%, 360,2279 [МН+].
Пример 36. (3-Карбамоилметилоксетан-3-ил)амид 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 5-Бром-6-(изобутилтио)пиколиновая кислота
5-Бром-6-хлорпиколиновую кислоту (2 г, 8,46 ммоль; САN 959958-25-9), 2-метилпропан-1-тиол (915 мг, 1,1 мл, 10,2 ммоль) и карбонат цезия (6,89 г, 21,1 ммоль) суспендировали в ДМСО (100 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°С и перемешивали в течение 1 дня, выливали в ледяную воду/1н. НС1 (100 мл). Водный слой экстрагировали Е!ОАс (2 х 250 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой/солевым раствором (100 мл), сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (2,49 г, 51%) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭИ) т/е=288,4 [М-Н]-.
Ь) Метил 5-бром-6-(изобутилтио)пиколинат
5-Бром-6-(изобутилтио)пиколиновую кислоту (500 мг, 1,72 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), получая желтый раствор. Добавляли серную кислоту (169 мг, 92,3 мкл, 1,72 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 дня. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и выливали в ледяную воду/солевой раствор (25 мл). Водный слой экстрагировали Е!ОАс (2 х 40 мл) и промывали ледяной водой/солевым раствором (20 мл). Органические слои объединяли, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в виде желтого масла. Масло очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 5 г, от 0 до 15% Е!ОАс в гептане), получая указанный в заголовке продукт (205 мг, 39%) в виде бесцветного масла. МС (ЭИ) т/е=306,3 [М+Н]+.
с) Метил 5-бром-6-(изобутилсульфонил)пиколинат
Метил 5-бром-6-(изобутилтио)пиколинат (30 мг, 98,6 мкмоль) растворяли в дихлорметане (1 мл). Раствор охлаждали до 0°С. Добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (34,0 мг, 197 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 дня при температуре окружающей среды, выливали в ледяную воду (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2 х 30 мл). Экстракт промывали 10% водным №282О3раствор (15 мл). Водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические слои промывали водным 10% раствором гидрокарбоната натрия, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде белого твердого вещества. Фильтрация через силикагель (3 г, гептан/Е!ОАс 1:1) давала указанное в заголовке соединение (19 мг, 70%) в виде белого масла. МС (ЭИ) т/е=338,3 [М+Н]+.
ά) 5-Циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способом, описанным в примере 3с, используя метил 5-бром-6-(изобутилсульфонил)пиколинат в качестве исходного вещества. МС (ЭИ) т/е=284,3 [М+Н]+.
е) (3-Карбамоилметилоксетан-3-ил)амид 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 1ά, 5-циклопропил-6- 34 026669 (изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту подвергали взаимодействию с 2-(3-аминооксетан-3ил)ацетамидом (пример 23а) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ) т/е=396,4 [МН+].
Пример 37. (3-Метилкарбамоилметилоксетан-3-ил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 2-(3 -Аминооксетан-3 -ил)-Ы-метилацетамид
К раствору этилового эфира 3-амино-3-оксетануксусной кислоты (500 мг, 3,14 ммоль) в толуоле (8,0 мл) добавляли метиламин в воде (40%, 10,0 мл, 116 ммоль). Смесь перемешивали в закрытой пробирке при комнатной температуре в течение 7 дней. Растворители удаляли в вакууме и оставшуюся воду удаляли в ходе азеотропной перегонки с толуолом. Остаток сушили в высоком вакууме при 40°С, получая требуемый продукт (440 мг, 97%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (ЭСИ), 145,0973 [МН+].
Ь) (3 -Метилкарбамоилметилоксетан-3 -ил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1б, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь, 50 мг, 176 мкмоль) и 2-(3-аминооксетан-3-ил)-Ы-метилацетамид (пример 37а, 27,9 мг, 193 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (55 мг, 76%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 100%, 411,1834 [МН+].
Пример 38. (3-Метилкарбамоилметилоксетан-3-ил)амид 5-циклопропил-6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1б, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 50 мг, 214 мкмоль) и 2(3-аминооксетан-3-ил)-Ы-метилацетамид (пример 37а, 34,0 мг, 236 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (63 мг, 82%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 98,8%, 360,1918 [МН+].
Пример 39. (3-Метилкарбамоилметилоксетан-3-ил)амид 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
а) Метиловый эфир 5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Раствор 5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты ^ΑΝ 80194-69-0, 3 г, 15,7 ммоль) и дихлорида серы (0,1 мл) в метаноле (30 мл) перемешивали в условиях нагревания с обратным холодильником в течение ночи. Удаление растворителя давало неочищенное указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, 10% этилацетата в петролейном эфире), чтобы получить указанное в заголовке соединение (2,7 г, 84%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ) т/е=206,1 [МН+].
Ь) Метиловый эфир 1-окси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь метилового эфира 5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,7 г, 13 ммоль) и тСРВА (САИ 937-14-4, 6,7 г, 39 ммоль) в безводном метиленхлориде (30 мл) перемешивали в условиях нагревания с обратным холодильником в течение ночи. Удаление растворителя в вакууме и очистка полученного остатка с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 15 г, 20% этилацетата в петролейном эфире) давали указанное в заголовке соединение (2,2 г, 76%) в виде светло-желтого твердого ве- 35 026669 щества; МС (ЭИ) т/е=222,1 [МН+].
с) Метиловый эфир 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 1-окси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (2,2 г, 10 ммоль) добавляли частями к оксихлориду фосфора ^ΑΝ 10025-87-3, 10 мл) при 0°С и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Удаление растворителя в вакууме давало коричневое масло, которое растворяли в этилацетате (30 мл) и осторожно нейтрализовали водным раствором карбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл) и объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая светло-коричневое твердое вещество. Твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 15 г, 3% этилацетата в петролейном эфире), получая намеченное соединение (1,5 г, 63%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ) т/е=240,0 [МН+].
Б) 6-Циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия (1,1 г, 31,4 ммоль) добавляли частями к циклопропилметанолу (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Добавляли метиловый эфир 6-хлор-5(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1,5 г, 6,3 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Добавляли воду (20 мл); раствор подкисляли 6 н соляной кислотой и затем концентрировали, получая остаток, который разделяли между водой (30 мл) и этилацетатом (20 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2 х 20 мл) и объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая неочищенное намеченное соединение. Неочищенное намеченное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, 15% этилацетата в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение (1,4 г, 85%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ) т/е=262,0 [МН+].
Б) (3-Метилкарбамоилметилоксетан-3-ил)амид 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1Б, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39Б, 50 мг, 191 мкмоль) и 2-(3-аминооксетан-3-ил)-^метилацетамид (пример 37а, 30,4 мг, 211 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (51 мг, 69%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 100%, 388,1478 [МН+].
Пример 40. (3-Диметилкарбамоилметилоксетан-3-ил)амид 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 2-(3 -Аминооксетан-3 -ил)-^^диметилацетамид
К раствору этилового эфира 3-амино-3-оксетануксусной кислоты (470 мг, 2,95 ммоль) в толуоле (8,0 мл) добавляли диметиламин в воде (40%, 10,0 мл, 79 ммоль). Смесь перемешивали в закрытой пробирке при комнатной температуре в течение 7 дней. Растворители удаляли в вакууме и оставшуюся воду удаляли в ходе азеотропной перегонки с толуолом. Остаток сушили в высоком вакууме при 40°С, получая требуемый продукт (405 мг, 87%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (ЭСИ), 159,1131 [МН+].
Ь) (3-Диметилкарбамоилметилоксетан-3-ил)амид 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1Б, используя 5- 36 026669 циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 50 мг, 214 мкмоль) и 2(3-аминооксетан-3-ил)-Ы^-диметилацетамид (пример 40а, 67,8 мг, 429 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (33 мг, 41%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 100%, 374,2065 [МН+].
Пример 41. (3-Диметилкарбамоилметилоксетан-3-ил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1й, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь, 50 мг, 176 мкмоль) и 2-(3-аминооксетан-3-ил)-Ы^-диметилацетамид (пример 40а, 55,7 мг, 352 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (18 мг, 24%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФпика, ЭСИ) 100%, 425,1997 [МН+].
Пример 42. (3-Диметилкарбамоилметилоксетан-3-ил)амид 6-циклопропилметокси-5трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1й, используя 6циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39й, 50 мг, 191 мкмоль) и 2-(3-аминооксетан-3-ил)-Ы^-диметилацетамид (пример 40а, 60,6 мг, 383 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (15 мг, 20%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 100%, 402,1634 [МН+].
Пример 43. [(К)-2-Карбамоил-1-(3-хлорфенил)этил]амид 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1й, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 50 мг, 214 мкмоль) и (вК)-в-амино-3-хлорбензолпропанамида гидрохлорид (1:1) ^ΑΝ 1376000-87-1, 58,4 мг, 236 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (75 мг, 85%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 100%, 414,1581 [МН+].
Пример 44. (3-Карбамоилметилоксетан-3-ил)амид 5-бром-6-(пропан-2-сульфинил)пиридин-2карбоновой кислоты.
а) 5-Бром-6-(изопропилтио)пиколиновая кислота
V ?
По аналогии со способом, описанным в примере 36а, 5-бром-6-хлорпиколиновую кислоту ^ΑΝ 959958-25-9) подвергали взаимодействию с пропан-2-тиолом ^ΑΝ 75-33-2), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.
Ь) Метил 5-бром-6-(изопропилтио)пиколинат
V
По аналогии со способом, описанным в примере 36Ь, 5-бром-6-(изопропилтио)пиколиновую кислоту этерифицировали в присутствии серной кислоты, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
- 37 026669
с) Метил 5-бром-6-(изопропилсульфинил)пиколинат
По аналогии со способом, описанным в примере 36с, метил 5-бром-6-(изопропилтио)пиколинат окисляли с 3-хлорпероксибензойной кислотой, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ) т/е=308,2 [МН+].
й) 5-Бром-6-(изопропилсульфинил)пиколиновая кислота
Раствор метил 5-бром-6-(изопропилсульфинил)пиколината (200 мг, 653 мкмоль) и гидрата гидроксида лития (30,2 мг, 719 мкмоль) в ТГФ (1 мл) и воде (0,2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. При охлаждении льдом добавляли 4 М раствор НС1 в диоксане (196 мкл, 784 мкмоль) и смесь выпаривали досуха, получая указанное в заголовке соединение (241 мг, колич.) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки; МС (ЭИ) т/е=292,3 [М-Н-].
е) (3-Карбамоилметилоксетан-3-ил)амид 5-бром-6-(пропан-2-сульфинил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 1й, 5-бром-6-(изопропилсульфинил)пиколиновую кислоту подвергали взаимодействию с 2-(3-аминооксетан-3-ил)ацетамидом (пример 23а) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ) т/е=406,3 [МН+].
Пример 45. трет-Бутиловый эфир 4-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбонил)амино] -4-метоксикарбонилметил-пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1й, используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 70 мг, 300 мкмоль) и метиловый эфир 4-амино-1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-4-пиперидинуксусной кислоты (САЫ 36270357-9, 58,4 мг, 330 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (74 мг, 51%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 100%, 488,2756 [МН+].
Пример 46. (3-Карбамоилметилоксетан-3-ил)амид 6-циклопропилметокси-5-трифторметокси-2карбоновой кислоты.
а) Смесь 6-циклопропилметокси-6-трифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты и 6-хлор-5циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору 6-хлор-5-трифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (САЫ 1221171-90-9, 1,0 г, 4,14 ммоль) в ДМСО (16 мл) добавляли гидроксид калия (0,93 г, 16,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К этой суспензии добавляли циклопропилметанол (335 мкл, 4,14 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Добавляли еще циклопропилметанол (335 мкл, 4,14 ммоль) и продолжали перемешивать в течение 4 ч при 50°С. Смесь охлаждали, добавляли к 2н. раствору гидроксида натрия (50 мл), охлаждая, и разделяли между ТБМЭ и 1н. раствором гидроксида натрия. Органическую фазу удаляли; водные фазы объединяли, подкисляли 2н. хлористо-водородной кислотой и экстрагировали ТБМЭ. Органические фазы объединяли, сушили с Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное светло-коричневое твер- 38 026669 дое вещество (1,05 г) использовали без, и оно содержало смесь 6-циклопропилметокси-5трифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты и 6-хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (~ 7/3 согласно ЯМР); ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 48,8%, 228,0425 [МН+], 51,2%, 278,0628 [МН+].
Ь) (3-Карбамоилметилоксетан-3-ил)амид 6-циклопропилметокси-5-трифторметоксипиридин-2карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1й, используя смесь 6циклопропилметокси-5-трифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты и 6-хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 46а, 50 мг, 180 мкмоль) и 2-(3-аминооксетан-3ил)ацетамид (пример 23а, 25,8 мг, 198 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (31 мг, 44%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 100%, 390,1269 [МН+].
Пример 47. (3-Карбамоилметилоксетан-3-ил)амид 6-хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1й, используя смесь 6циклопропилметокси-5-трифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты и 6-хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 46а, 50 мг, 180 мкмоль) и 2-(3-аминооксетан-3ил)ацетамид (пример 23а, 25,8 мг, 198 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (9 мг, 15%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 100%, 340,1056 [МН+].
Пример 48. (2-Карбамоил-1,1-диметилэтил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 1й, используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь, 50 мг, 176 мкмоль) и 3-амино-3-метил-бутанамида гидрохлорид (1:1) ^ΛΝ 173337-04-7, 29,5 мг, 193 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (64 мг, 65%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 100%, 383,1901 [МН+].
Пример 49. (3-Карбамоилметилоксетан-3-ил)амид 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 5-Бром-6-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 6-хлор-5-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты ^ΛΝ 959958-25-9, 1,7 г, 7,19 ммоль) в ДМФА (90 мл) и ТГФ (30 мл) добавляли трет-бутилат калия (2,02 г, 18,0 ммоль) и 2,2,3,3,3пентафторпропан-1-ол (5,73 мл, 57,5 ммоль). Смесь перемешивали при 140°С в течение 4 дней, охлаждали и выливали в ледяную воду (100 мл). Добавляли 2 М хлористо-водородную кислоту (15 мл), чтобы довести рН до 2-3, и смесь экстрагировали ТБМЭ, органические слои промывали дважды водой, объединяли, сушили с №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент этилацетата/н-гептана), получая указанное в заголовке соединение (548 мг, 22%) в виде светло-коричневого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФпика, ЭСИ) 100%, 347,9306 [М-Н-].
- 39 026669
Ь) 5-Циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-бром-6-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (501 мг, 1,43 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (ί'ΆΝ 411235-57-9, 184 мг, 2,15 ммоль), диацетата палладия (ί'ΆΝ 3375-31-3, 16,1 мг, 71,6 мкмоль), трициклогексилфосфина (ΕΑΝ 2622-14-2, 8,03 мг, 28,6 мкмоль) и фосфата калия (1,06 г, 5,01 ммоль) в толуоле/воде (20/1 об./об., 10,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 22 ч. После охлаждения смесь выливали в ледяную воду (80 мл). Добавляли 2 М хлористоводородную кислоту (25 мл) и смесь экстрагировали ТБМЭ, органические слои промывали дважды водой, объединяли, сушили с №-ь8О4. фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент этилацетата/н-гептана), получая указанное в заголовке соединение (340 мг, 76%) в виде твердого вещества белого оттенка; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 96,6%, 310,0513 [М-Н-].
с) (3-Карбамоилметилоксетан-3-ил)амид 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)пиридин2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 16, используя 5циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 49Ь, 40 мг, 129 мкмоль) и 2-(3-аминооксетан-3-ил)ацетамид (пример 23а, 18,0 мг, 141 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (29 мг, 53%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 95%, 424,1300 [МН+].
Пример 50. Метиловый эфир (3-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил] амино } -5 -оксопирролидин-3 -ил)уксусной кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 16, 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь) подвергали взаимодействию с метил 2-(3-амино-5оксопирролидин-3-ил)ацетатом (ί'ΆΝ 362706-49-8) в присутствии ТВТи и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла; МС (ЭИ) т/е=439,5 [МН+].
Пример 51. Этиловый эфир (3-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]амино}-1,1-диоксо-1Х6-тиетан-3-ил)уксусной кислоты.
а) Этил 2-(3-(бензиламино)тиетан-3-ил)ацетат
Смесь этил 2-(тиетан-3-илиден)ацетата (ί'ΆΝ 1223573-30-5, 1,8 г, 11,4 ммоль) и фенилметиламина (ί'ΆΝ 100-46-9, 1,22 г, 1,24 мл, 11,4 ммоль) перемешивали в течение 14 ч при температуре окружающей среды. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 70 г, от 0 до 20% Е(ОАе в гептане), получая указанное в заголовке соединение (2,4 г, 80%) в виде светло-желтой жидкости; МС (ЭИ) т/е=266,5 [МН+].
Ь) Этиловый эфир (3-бензиламино-1,1-диоксо-1Х6-тиетан-3-ил)уксусной кислоты
К раствору этил 2-(3-(бензиламино)тиетан-3-ил)ацетата (1,5 г, 5,65 ммоль) в ДХМ (100 мл) добав- 40 026669 ляли изопропилат титана (IV) (1,61 г, 1,67 мл, 5,65 ммоль) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли 30% пероксид водорода в Н2О (577 мг, 577 мкл, 17,0 ммоль) и смесь энергично перемешивали в течение 40 мин при 0°С, затем добавляли еще 30% пероксид водорода в Н2О (192 мг, 192 мкл, 5,65 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, убирали ванну со льдом и продолжали перемешивать в течение дополнительного 1 ч при температуре окружающей среды. Снова добавляли 30% пероксид водорода в Н2О (192 мг, 192 мкл, 5,65 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Желтую суспензию фильтровали. Ледяную воду добавляли к фильтрату и раствор экстрагировали четыре раза ДХМ. Органические фазы объединяли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме, получая светло-желтое масло, которое очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 70 г, от 20 до 40% ЕЮАс в гептане), получая указанное в заголовке соединение (1,09 г, 65%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ) т/е=298,4 [МН+].
с) Этиловый эфир (3-амино-1,1-диоксо-1Х6-тиетан-3-ил)уксусной кислоты
10% палладий-на-угле (80 мг, 75,2 мкмоль) добавляли к раствору этилового эфира (3-бензиламино1,1-диоксо-1Х6-тиетан-3-ил)уксусной кислоты (403 мг, 1,36 ммоль) в метаноле (12 мл) в атмосфере водорода. Реакционную смесь перемешивали при давлении газообразного водорода 4 бар при 30°С в течение 24 ч. Катализатор отфильтровывали и промывали метанолом. Фильтрат доводили досуха, получая указанное в заголовке соединение (251 мг, 89%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; МС (ЭИ) т/е=208,2 [МН+].
6) Этиловый эфир (3-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]амино}-1,1-диоксо-1Х6-тиетан-3-ил)уксусной кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 16, 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь) подвергали взаимодействию с этиловым эфиром (3амино-1,1-диоксо-1Х6-тиетан-3-ил)уксусной кислоты в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде желтого масла; МС (ЭИ) т/е=474,4 [МН+].
Пример 52. Метиловый эфир (4-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]амино}тетрагидропиран-4-ил)уксусной кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 16, 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь) подвергали взаимодействию с метил 2-(4аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетата гидрохлоридом (САЫ 303037-37-8) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде желтого масла; МС (ЭИ) т/е=440,5 [МН+].
Пример 53. [2-Карбамоил-1-(тетрагидропиран-4-ил)этил]амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 16, 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь) подвергали взаимодействию с 3-амино-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамидом (САЫ 1250074-10-2) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭИ) т/е=439,5 [МН+].
- 41 026669
Пример 54. (3-Карбамоилметил-5-оксопирролидин-3-ил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 2-(3 -(6-(Циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиколинамидо)-5-оксопирролидин-3 ил)уксусная кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 6а, метиловый эфир (3-{[6-циклопропилметокси-5(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] амино }-5 -оксопирролидин-3 -ил)уксусной кислоты (пример 50) омыляли гидроксидом лития, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ) т/е=425,6 [МН+].
Ь) (3 -Карбамоилметил-5 -оксопирролидин-3 -ил)амид 6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
К ледяному раствору 2-(3-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)-5оксопирролидин-3-ил)уксусной кислоты (15 мг, 35,3 мкмоль) в ДМФА (2 мл) добавляли карбонилдиимидазол (16 мг, 99 мкмоль). Через 5 мин реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Газом ΝΗ3 барботировали раствор в течение 10 мин и продолжали перемешивать в течение 14 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2 х 20 мл).
Объединенные экстракты сушили над Ν;·ι2δ04 и концентрировали в вакууме, получая твердое вещество белого оттенка. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (15 мг, 33%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ) т/е=424,5 [МН+].
Пример 55. (1-Карбамоилметил-2,2,2-трифторэтил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 1Д, 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь) подвергали взаимодействию с 3-амино-4,4,4трифторбутанамидом ^ΑΝ 453-32-7) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭИ) т/е=423,5 [МН+].
Пример 56. (3-{[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}1,1 -диоксо -1 /_6-тиетан-3 -ил)уксусная кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 6а, этиловый эфир (3-{[6-циклопропилметокси-5(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] амино }-1,1 -диоксо -1 /6-тиетан-3 -ил)уксусной кислоты (пример 51Д) омыляли гидроксидом лития, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого оттенка; МС (ЭИ) т/е=446,4 [МН+].
- 42 026669
Пример 57. (4-{ [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]амино}тетрагидропиран-4-ил)уксусная кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 6а, метиловый эфир (4-{[6-циклопропилметокси-5(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}тетрагидропиран-4-ил)уксусной кислоты (пример 52) омыляли гидроксидом лития, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла; МС (ЭИ) т/е=426,5 [МН+].
Пример 58. [2-Карбамоил-1-(тетрагидропиран-4-ил)этил]амид (-)-6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Энантиомеры [2-карбамоил-1-(тетрагидропиран-4-ил)этил]амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 53) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (КергокП СЫга1 ИК, 40% этанола в н-гептане). Выделяли (-) энантиомер (9 мг, 19%) в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭИ) т/е=439,5 [МН+].
Пример 59. [2-Карбамоил-1-(тетрагидропиран-4-ил)этил]амид (+)-6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Энантиомеры [2-карбамоил-1-(тетрагидропиран-4-ил)этил]амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 53) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (КергокП СЫга1 ИК, 40% этанола в н-гептане). Выделяли (+) энантиомер (9 мг, 19%) в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭИ) т/е=439,5 [МН+].
Пример 60. (4-Карбамоилметилтетрагидропиран-4-ил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 54Ь, (4-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}тетрагидропиран-4-ил)уксусную кислоту (пример 57) подвергали взаимодействию с карбонилдиимидазолом и ИН3, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла; МС (ЭИ) т/е=425,5 [МН+].
Пример 61. (3-Карбамоилметил-1,1-диоксо-1Х6-тиетан-3-ил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 54Ь, (3-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}-1,1-диоксо-1Х6-тиетан-3-ил)уксусную кислоту (при- 43 026669 мер 56) подвергали взаимодействию с карбонилдиимидазолом и ΝΗ3, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого оттенка; МС (ЭИ) т/е=445,4 [МН+].
Пример 62. (4-Карбамоилметилтетрагидротиопиран-4-ил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 1ά, 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь) подвергали взаимодействию с 2-(4-аминотетрагидро2Н-тиопиран-4-ил)ацетамидом ^ΑΝ 178243-06-6) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла; МС (ЭИ) т/е=441,5 [МН+].
Пример 63. ^[4-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиан-4-ил] -6-(циклопропилметокси)-5-(3,3 дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоксамид
т-СРВА (21,5 мг, 125 мкмоль) добавляли к суспензии (4-карбамоилметил-тетрагидро-тиопиран-4ил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 62, 25 мг, 56,8 мкмоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Добавляли ледяной 1 М раствор №ГОН (1,5 мл). Смесь перемешивали в течение 4 мин и затем выливали в 10 г колонку СНет Е1и!. Через 5 мин колонку промывали ДХМ (50 мл). Раствор концентрировали в вакууме, получая светло-желтое масло, которое очищали с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 1,0 мм, гептаны/Е!ОАс 1:2), чтобы получить указанное в заголовке соединение (7 мг, 26%) в виде твердого вещества белого оттенка; МС (ЭСИ) т/е=473,4 [МН+].
Пример 64. ^[3-Амино-3-оксо-1-(оксолан-3-ил)пропил]-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 1ά, 5-циклопропил-6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 100 мг, 429 мкмоль) подвергали взаимодействию с 3-амино-3-(тетрагидрофуран-3-ил)пропанамидом ^ΑΝ 771523-32-1, 74,6 мг, 472 мкмоль) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение (32 мг, 20%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ЭСИ) 97%, 374,2085 [МН+].
Пример 65. N-[3 -(2-Амино -2-оксоэтил)азетидин-3 -ил] -6 -(циклопропилметокси)-5 -(3,3дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоксамид
- 44 026669
а) Бензил 3-[[6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил]амино] -3 (2-этокси-2-оксоэтил)азетидин-1-карбоксилат
По аналогии со способом, описанным в примере 1б, 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь, 100 мг, 296 мкмоль) подвергали взаимодействию с бензил 3-амино-3-(2-этокси-2-оксоэтил)азетидин-1-карбоксилатом (ΟΆΝ 1262407-36-2, 104 мг, 355 мкмоль) в присутствии ТВТи и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение (134 мг, 81%) в виде светло-желтого масла; МС (ЭСИ) т/е=559,5 [МН+].
Ь) 2-[1-Бензилоксикарбонил-3-[[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]амино]азетидин-3-ил]уксусная кислота
Гидрат гидроксида лития (11,7 мг, 279 мкмоль) добавляли к раствору бензил 3-[[6-(циклопропилметокси)5-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] амино] -3 -(2-этокси-2-оксоэтил)азетидин-1 -карбоксилата (пример 65а, 130 мг, 233 мкмоль) в ТГФ (676 мкл) и воде (270 мкл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч, выливали в 20 мл ледяной воды/1 М НС1 и экстрагировали Е!ОАс (2 х 20 мл). Объединенные органические слои промывали ледяной водой/солевым раствором (20 мл), сушили над Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (114 мг, 92%) в виде желтого масла; МС (ЭСИ)т/е=531,4 [МН+].
с) Бензил 3 -(2-амино-2-оксоэтил)-3 -[[6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбонил] амино] азетидин-1 -карбоксилат
Карбонилдиимидазол (92,4 мг, 570 мкмоль) добавляли к ледяному раствору 2-[1бензилоксикарбонил-3-[[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино]азетидин-3-ил]уксусной кислоты (пример 65Ь, 108 мг, 204 мкмоль) в ДМФА (4 мл). Через 5 мин убирали охлаждающую ванну и продолжали перемешивать в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Газообразным аммиаком барботировали смесь в течение 10 мин. После перемешивания в течение 12 ч при температуре окружающей среды смесь выливали в 20 мл ледяной воды/1н. НС1 и экстрагировали Е!ОАс (2 х 20 мл). Органические слои объединяли, сушили над Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (105 мг, 97%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки; МС (ЭСИ) т/е=530,5 [МН+].
б) N-[3 -(2-Амино-2-оксоэтил)азетидин-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоксамид.
10% Рб на С (47,2 мкмоль) добавляли к раствору бензил 3-(2-амино-2-оксоэтил)-3-[[6(циклопропилметокси) -5-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] амино] азетидин-1 -карбоксилата (пример 65с, 25 мг, 47,2 мкмоль) в метаноле (6 мл) в атмосфере водорода. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Катализатор отфильтровывали, промывали метанолом и растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (18 мг, 96%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭСИ) т/е=396,5 [МН+].
- 45 026669
Пример 66. ^[4-(2-Амино-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2-карбоксамида гидрохлорид
а) трет-Бутил 4-[[5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2-карбонил]амино]-4-(2-метокси2-оксоэтил)пиперидин-1 -карбоксилат
По аналогии со способом, описанным в примере 16, 5-циклопропил-6-[(4фторфенил)метил]пиридин-2-карбоновую кислоту ^ΑΝ 1415899-48-7, 80 мг, 295 мкмоль) подвергали взаимодействию с трет-бутил 4-амино-4-(2-метокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилатом (САИ 362703-57-9, 96,4 мг, 354 мкмоль) в присутствии ТВТи и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение (99 мг, 64%) в виде белого воскообразного твердого вещества; МС (ЭСИ) т/е=526,7 [МН+].
Ь) 2-[1-трет-Бутоксикарбонил-4-[[5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2-карбонил]амино]-4-пиперидил]уксусная кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 65Ь, трет-бутил 4-[[5-циклопропил-6-[(4фторфенил)метил]пиридин-2-карбонил]амино]-4-(2-метокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат (пример 65а, 99 мг, 188 мкмоль) омыляли гидратом гидроксида лития, получая указанное в заголовке соединение (96 мг, колич.) в виде бесцветного масла; МС (ЭСИ) т/е=512,5 [МН+].
с) трет-Бутил 4-(2-амино-2-оксоэтил)-4-[[5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2карбонил] амино] пиперидин-1 -карбоксилат
По аналогии со способом, описанным в примере 65с, 2-[1-трет-бутоксикарбонил-4-[[5циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2-карбонил]амино]-4-пиперидил]уксусную кислоту (пример 66Ь, 96 мг, 188 мкмоль) подвергали взаимодействию с СЭ1 и газообразным ΝΗ3, чтобы получить указанное в заголовке соединение (82 мг, 86%) в виде белой пены; МС (ЭСИ) т/е=511,5 [МН+].
6) ^[4-(2-Амино-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2карбоксамида гидрохлорид.
М раствор НС1 в диоксане (294 мкл, 1,18 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 4-(2-амино-2оксоэтил)-4-[[5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2-карбонил]амино]пиперидин-1-карбоксилата (пример 66с, 60 мг, 118 мкмоль) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (58 мг, колич.) в виде твердого вещества белого оттенка; МС (ЭСИ) т/е=411,5 [МН-С1+].
- 46 026669
Пример 67. N-[3 -Амино-3 -оксо-1 -(оксолан-3 -ил)пропил] -6-(циклопропилметокси)-5-(3,3 дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 1ά, 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь, 40 мг, 141 мкмоль) подвергали взаимодействию с 3амино-3-(тетрагидрофуран-3-ил)пропанамидом ΛΑΝ 771523-32-1, 26,7 мг, 169 мкмоль) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение (8 мг, 13%) в виде бесцветного масла; ГХ-МС (ЭСИ) т/е=423,1840 [М-Н-].
Пример 68. Метил 2-[1-[[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил] амино] циклобутил] ацетат
По аналогии со способом, описанным в примере 1ά, 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь, 50 мг, 176 мкмоль) подвергали взаимодействию с метил 2-(1-аминоциклобутил)ацетатом ΛΑΝ 1199779-19-5, 30,2 мг, 211 мкмоль) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение (40 мг, 56%) в виде светло-желтого масла; МС (ЭСИ) т/е=410,6 [МН+].
Пример 69. 2-[1-[[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино]циклобутил]уксусная кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 65Ь, метил 2-[1-[[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино]циклобутил]ацетат (пример 68, 35 мг, 85,5 мкмоль) омыляли гидратом гидроксида лития, получая указанное в заголовке соединение (32 мг, 95%) в виде вязкого масла белого оттенка; МС (ЭСИ) т/е=396,6 [МН+].
Пример 70. ^[1-(2-Амино-2-оксоэтил)циклобутил]-6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 65с, 2-[1-[[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино]циклобутил]уксусную кислоту (пример 69, 29 мг, 73,3 мкмоль) подвергали взаимодействию с СЛ! и газообразным ΝΗ3, чтобы получить указанное в заголовке соединение (26 мг, 90%) в виде светло-желтого вязкого масла; МС (ЭСИ) т/е=395,5 [МН+].
Пример 71. Этил 1-[[[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил] амино] метил] циклопропан-1 -карбоксилат
По аналогии со способом, описанным в примере 1ά, 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь, 100 мг, 352 мкмоль) подвергали взаимодействию с этил 1-(аминометил)циклопропанкарбоксилатом ΛΑΝ 400840-94-0, 60,4 мг, 422 мкмоль) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение (122 мг, 85%) в виде бесцветного
- 47 026669 масла; МС (ЭСИ) т/е=410,6 [МН+].
Пример 72. Ν-[1 - Ацетил-4 -(2 -амино -2-оксо этил) пиперидин-4 -ил] -5 -циклопропил-6 -[(4 фторфенил)метил]пиридин-2-карбоксамид
Ангидрид уксусной кислоты (5,48 мг, 5,08 мкл, 53,7 мкмоль) добавляли к раствору ^[4-(2-амино-2оксоэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2-карбоксамида гидрохлорида (пример 66с, 20 мг, 44,7 мкмоль) в пиридине (247 мкл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды, в течение 1 ч при 80°С и затем концентрировали в вакууме, получая желтое масло, которое очищали с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 1,0 мм, 30:1 ДХМ/МеОН), получая указанное в заголовке соединение (3 мг, 15%) в виде масла белого оттенка; МС (ЭСИ) т/е=453,5 [МН+].
Пример 73. Ν-[1 -Ацетил-3 -(2-амино-2-оксоэтил)азетидин-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5-(3,3 дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 72, ^[3-(2-амино-2-оксоэтил)азетидин-3-ил]-6(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид (пример 65Б, 8 мг, 20,2 мкмоль) подвергали взаимодействию с ангидридом уксусной кислоты (2,48 мг, 2,3 мкл, 24,3 мкмоль), получая намеченное соединение (9 мг, колич.) в виде твердого вещества белого оттенка; МС (ЭСИ) т/е=438,4 [МН+].
Пример 74. Бензил 3-(2-амино-2-оксоэтил)-3-[[5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2-
а) Бензил 3-[[5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2-карбонил]амино]-3-(2-этокси-2оксоэтил)азетидин-1 -карбоксилат
По аналогии со способом, описанным в примере 1Б, 5-циклопропил-6-[(4фторфенил)метил]пиридин-2-карбоновую кислоту ^ΑΝ 1415899-48-7, 50 мг, 184 мкмоль) подвергали взаимодействию с бензил 3-амино-3-(2-этокси-2-оксоэтил)азетидин-1-карбоксилатом ^ΑΝ 1262407-362, 64,7 мг, 221 мкмоль) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение (60 мг, 63%) в виде светло-желтого вязкого масла; МС (ЭСИ) т/е=546,4 [МН+].
- 48 026669
Ь) 2-[1-Бензилоксикарбонил-3-[[5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2-карбонил]амино]азетидин-3-ил]уксусная кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 65Ь, бензил 3-[[5-циклопропил-6-[(4фторфенил)метил]пиридин-2-карбонил]амино]-3-(2-этокси-2-оксоэтил)азетидин-1-карбоксилат (пример 74а, 55 мг, 101 мкмоль) омыляли гидратом гидроксида лития, получая указанное в заголовке соединение (50 мг, 96%) в виде бесцветного масла; МС (ЭСИ) т/е=518,6 [МН+].
с) Бензил 3-(2-амино-2-оксоэтил)-3-[[5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2карбонил] амино] азетидин-1 -карбоксилат.
По аналогии со способом, описанным в примере 65с, 2-[1-бензилоксикарбонил-3-[[5-циклопропил6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2-карбонил]амино]азетидин-3-ил]уксусную кислоту (пример 74Ь, 47 мг, 90,8 мкмоль) подвергали взаимодействию с ί',ΌΙ и газообразным ΝΗ3, чтобы получить указанное в заголовке соединение (47 мг, колич.) в виде желтого масла; МС (ЭСИ) т/е=517,4 [МН+].
Пример 75. Ν-[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-6-(2-метилпропилсульфанил)пиридин-2-карбоксамид
а) 2-[3-(Бензиламино)-1,1-диоксотиетан-3-ил]уксусная кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 65Ь, этиловый эфир (3-бензиламино-1,1-диоксо1Х6-тиетан-3-ил)уксусной кислоты (пример 51Ь, 1,44 г, 4,84 ммоль) омыляли гидратом гидроксида лития, получая указанное в заголовке соединение (1,03 г, 79%) в виде твердого вещества белого оттенка; МС (ЭСИ) т/е=270,4 [МН+].
Ь) 2-[3 -(Бензиламино)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] ацетамид
По аналогии со способом, описанным в примере 65с, 2-[3-(бензиламино)-1,1-диоксотиетан-3ил]уксусную кислоту (пример 75а, 1,03 г, 3,82 ммоль) подвергали взаимодействию с ί',ΌΙ и газообразным ΝΗ3, чтобы получить указанное в заголовке соединение (466 мг, 36%) в виде желтого вязкого масла; МС (ЭСИ) т/е=269,5 [МН+].
с) 2-(3-Амино-1,1-диоксотиетан-3-ил)ацетамид
По аналогии со способом, описанным в примере 51с, 2-[3-(бензиламино)-1,1-диоксотиетан-3ил]ацетамид (пример 75Ь, 466 мг, 1,39 ммоль) гидрировали в присутствии 10% палладия-на-угле, получая указанное в заголовке соединение (141 мг, 57%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭСИ) т/е=179,1 [МН+].
б) Ν-[3 -(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -5-циклопропил-6-(2-метилпропилсульфанил)пиридин-2-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 1б, 5-циклопропил-6-изобутилсульфанил-пиридин2-карбоновую кислоту (САИ 1415900-45-6, 15 мг, 59,7 мкмоль) подвергали взаимодействию с 2-(3амино-1,1-диоксотиетан-3-ил)ацетамидом (пример 75с, 12,8 мг, 71,6 мкмоль) в присутствии ТВТИ и
ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение (10 мг, 41%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭСИ) т/е=412,6 [МН+].
- 49 026669
Пример 76. ^[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил] пиридин-2 -карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 1ф 5-циклопропил-6-[(4фторфенил)метил]пиридин-2-карбоновую кислоту ^ΆΝ 1415899-48-7, 20 мг, 73,7 мкмоль) подвергали взаимодействию с 2-(3-амино-1,1-диоксотиетан-3-ил)ацетамидом (пример 75с, 15,8 мг, 88,5 мкмоль) в присутствии ТВТи и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение (24 мг, 75%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭСИ) т/е=432,4 [МН+].
Пример 77. ^[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 1ф 5-циклопропил-6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 15 мг, 64,3 мкмоль) подвергали взаимодействию с 2-(3-амино-1,1-диоксотиетан-3-ил)ацетамидом (пример 75с, 13,8 мг, 77,2 мкмоль) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение (20 мг, 79%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭСИ) т/е=394,4 [МН+].
Пример 78. ^[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-6-(оксан-4-илметокси)-5(трифторметил)пиридин-2 -карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 1ф 6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-5(трифторметил)пиридин-2-карбоновую кислоту ^ΆΝ 1415899-64-7, 20 мг, 65,5 мкмоль) подвергали взаимодействию с 2-(3-амино-1,1-диоксотиетан-3-ил)ацетамидом (пример 75с, 14,0 мг, 78,6 мкмоль) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение (18 мг, 59%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭСИ) т/е=466,6 [МН+].
Пример 79. ^[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 1ф 6-(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту ^ΛΝ 1261922-29-5, 20 мг, 79,5 мкмоль) подвергали взаимодействию с 2-(3-амино-1,1диоксотиетан-3-ил)ацетамидом (пример 75с, 17,0 мг, 95,4 мкмоль) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение (26 мг, 79%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭСИ) т/е=412,4 [МН+].
Пример 80. ^[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-5-циклопропил-6-(оксолан-2илметокси)пиридин-2-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 1ф 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту ^ΆΝ 1415899-57-8, 20 мг, 76,0 мкмоль) подвергали взаимодействию с 2-(3-амино-1,1-диоксотиетан-3-ил)ацетамидом (пример 75с, 16,2 мг, 91,2 мкмоль) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение (23 мг, 72%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭСИ) т/е=424,6 [МН+].
- 50 026669
Пример 81. Ν-[3 -(2-Амино-2-оксоэтил)азетидин-3 -ил] -5 -циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил] пиридин-2 -карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 65й, бензил 3-(2-амино-2-оксоэтил)-3-[[5циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2-карбонил]амино]азетидин-1-карбоксилат (пример 74с, 45 мг, 87,1 мкмоль) гидрировали в присутствии 10% Рй на С, получая указанное в заголовке соединение (28 мг, 84%) в виде светло-желтого масла; МС (ЭСИ) т/е=383,5 [Мн+].
Пример 82. ^[3-(2-Амино-2-оксоэтил)оксолан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоксамид
Р
а) Метил 2-(3-аминотетрагидрофуран-3-ил)ацетата гидрохлорид
сг
Смесь 2-(3-аминотетрагидрофуран-3-ил)уксусной кислоты гидрохлорида ^ΑΝ 1427379-33-6, 200 мг, 1,1 ммоль), 4 М НС1 в диоксане (1,38 мл, 5,51 ммоль) и МеОН (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (220 мг, колич.) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; МС (ЭСИ) т/е=160,2 [МН-С1+].
Ь) 2-(3 -Аминотетрагидрофуран-3 -ил)ацетамид
25% Водный раствор гидроксида аммония (640 мг, 711 мкл, 18,2 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору метил 2-(3-аминотетрагидрофуран-3-ил)ацетата гидрохлорида (пример 82а, 175 мг, 894 мкмоль) в толуоле (2,45 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 дней и доводили досуха в вакууме, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (230 мг, колич.) в виде воскообразного твердого вещества белого оттенка, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; МС (ЭСИ) т/е=145,1 [МН+].
с) ^[3-(2-Амино-2-оксоэтил)оксолан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 1й, 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь, 30 мг, 106 мкмоль) подвергали взаимодействию с 2-(3аминотетрагидрофуран-3-ил)ацетамидом (пример 82Ь, 21,0 мг, 146 мкмоль) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение (12 мг, 28%) в виде бесцветного масла; МС (ЭСИ) т/е=411,4 [МН+].
Пример 83. Бензил 3-(2-амино-2-оксоэтил)-3-[[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбонил] амино] пирролидин-1 -карбоксилат
- 51 026669
а) Бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(2-этокси-2-оксоэтил)пирролидин-1-карбоксилат
Ди-трет-бутил дикарбонат (590 мг, 2,7 ммоль) и затем триэтиламин (191 мг, 263 мкл, 1,89 ммоль) добавляли к раствору бензил 3-амино-3-(2-этокси-2-оксоэтил)пирролидин-1-карбоксилата (САЫ 1111202-74-4, 552 мг, 1,8 ммоль) в ТГФ (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, выливали в лед/воду, подкисляли 1 М раствором НС1 и экстрагировали два раз этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и выпаривали, получая темно-коричневую жидкость. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 20 г, от 0 до 20% ЕЮАс в гептане), чтобы получить указанное в заголовке соединение (122 мг, 17%) в виде желтого масла; МС (ЭСИ) т/е=407,2 [МН+].
Ь) 2-(1 -(Бензилоксикарбонил)-3 -(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-3 -ил)уксусная кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 65Ь, бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(2этокси-2-оксоэтил)пирролидин-1-карбоксилат (пример 83а, 102 мг, 251 мкмоль) омыляли гидратом гидроксида лития, получая указанное в заголовке соединение (97 мг, 72%) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; МС (ЭСИ) т/е=279,5 [МН-Вос+].
с) Бензил 3-(2-амино-2-оксоэтил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-карбоксилат
По аналогии со способом, описанным в примере 65с, 2-(1-(бензилоксикарбонил)-3-(третбутоксикарбониламино)пирролидин-3-ил)уксусную кислоту (пример 83Ь, 82 мг, 217 мкмоль) подвергали взаимодействию с С'.И1 и газообразным ΝΗ3, чтобы получить указанное в заголовке соединение (39 мг, 48%) в виде желтого вязкого масла; МС (ЭСИ) т/е=278,5 [МН-Вос+].
й) Бензил 3-амино-3-(2-амино-2-оксоэтил)пирролидин-1-карбоксилата гидрохлорид
По аналогии со способом, описанным в примере 66с, удаляли защитную группу у бензил 3-(2амино-2-оксоэтил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-карбоксилата (пример 83с, 39 мг, 103 мкмоль), используя 4 М раствор НС1 в диоксане, чтобы получить указанное в заголовке соединение (35 мг, колич.) в виде желтого вязкого масла; МС (ЭСИ) т/е=278,4 [МН-С1+].
е) Бензил 3-(2-амино-2-оксоэтил)-3-[[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино]пирролидин-1-карбоксилат.
По аналогии со способом, описанным в примере 1й, 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь, 25 мг, 87,9 мкмоль) подвергали взаимодействию с бензил 3-амино-3-(2-амино-2-оксоэтил)пирролидин-1-карбоксилата гидрохлоридом (пример 83й, 33,1 мг,
106 мкмоль) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение (39 мг,
82%) в виде бесцветного масла; МС (ЭСИ) т/е=544,4 [МН+].
- 52 026669
Пример 84. N-[3 -(2-Амино-2-оксоэтил)пирролидин-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5-(3,3 дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 656, бензил 3-(2-амино-2-оксоэтил)-3-[[6(циклопропилметокси) -5-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] амино] пирролидин-1 -карбоксилат (пример 83 е, 10 мг, 18,4 мкмоль) гидрировали в присутствии 10% Р6 на С, чтобы получить указанное в заголовке соединение (5 мг, 66%) в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭСИ) т/е=410,7 [МН+].
Пример 85. ^[4-(2-Амино-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоксамид
а) Бензил 4-(2-амино-2-оксоэтил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилат
По аналогии со способом, описанным в примере 65с, 2-(1-(бензилоксикарбонил)-4-(третбутоксикарбониламино)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту ^ΑΝ 303037-51-6, 721 мг, 1,84 ммоль) подвергали взаимодействию с ί'ΌΙ и газообразным ΝΗ3, чтобы получить указанное в заголовке соединение (196 мг, 27%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭСИ) т/е=292,6 [МН-Вос+].
Ь) Бензил 4-амино-4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата гидрохлорид
По аналогии со способом, описанным в примере 66с, удаляли защитную группу у бензил 4-(2амино-2-оксоэтил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилата (пример 85а, 196 мг, 501 мкмоль), используя 4 М раствор НС1 в диоксане, чтобы получить указанное в заголовке соединение (180 мг, колич.) в виде желтого вязкого масла; МС (ЭСИ) т/е=292,4 [МН-С1+].
с) Бензил 4-(2-амино-2-оксоэтил)-4-[[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбонил]амино]пиперидин-1-карбоксилат
По аналогии со способом, описанным в примере 16, 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь, 30 мг, 106 мкмоль) подвергали взаимодействию с бензил 4-амино-4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата гидрохлоридом (пример 85Ь, 41,5 мг, 127 мкмоль) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение (24 мг, 41%) в виде бесцветного масла; МС (ЭСИ) т/е=558,7 [МН+].
- 53 026669
й) ^[4-(2-Амино-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил] -6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 65й, бензил 4-(2-амино-2-оксоэтил)-4-[[6(циклопропилметокси) -5-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] амино] пиперидин-1 карбоксилат (пример 85с, 13 мг, 23,3 мкмоль) гидрировали в присутствии 10% Рй на С, чтобы получить указанное в заголовке соединение (8 мг, 81%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭСИ) т/е=424,5 [МН+].
Пример 86. ^[4-(2-Амино-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоксамид
а) Бензил 4-(2-амино-2-оксоэтил)-4-[[5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2карбонил] амино] пиперидин-1 -карбоксилат
Раствор 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 1с, 26 мг, 111 мкмоль), бензил 4-амино-4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата гидрохлорида (пример 85Ь, 43,8 мг, 134 мкмоль), 2-бром-1-этилпиридиния тетрафторбората (33,6 мг, 123 мкмоль) и ДИПЭА (43,2 мг, 57,2 мкл, 334 мкмоль) в ТГФ (498 мкл) перемешивали в течение 2 дней при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в ледяную воду/1н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс (2 х 20 мл). Органические слои объединяли, промывали ледяной водой/солевым раствором, сушили над Να2δΟ4, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая желтое масло. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, чтобы получить указанное в заголовке соединение (16 мг, 28%) в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭСИ) т/е=507,7 [МН+].
Ь) ^[4-(2-Амино-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 65й, бензил 4-(2-амино-2-оксоэтил)-4-[[5циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбонил]амино]пиперидин-1-карбоксилат (пример 86а, 12 мг, 23,7 мкмоль) гидрировали в присутствии 10% Рй на С, чтобы получить указанное в заголовке соединение (7 мг, 79%) в виде бесцветного твердого вещества; ЖХ-МС (ЭСИ) т/е=373,2219 [МН+].
Пример 87. ^[3-(2-Амино-2-оксоэтил)оксолан-3-ил]-5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2 -карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 86а, 5-циклопропил-6-[(4фторфенил)метил]пиридин-2-карбоновую кислоту ^ΑΝ 1415899-48-7, 30 мг, 111 мкмоль) конденсировали с 2-(3-аминотетрагидрофуран-3-ил)ацетамидом (пример 82Ь, 15,9 мг, 111 мкмоль) в присутствии ВЕР и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение (10 мг; 23%) в виде бесцветной жидкости; МС (ЭСИ) т/е=398,3 [МН+].
Пример 88. ^[3-(2-Амино-2-оксоэтил)оксолан-3-ил]-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоксамид
По аналогии со способом,
описанным в примере
86а,
5-циклопропил-6- 54 026669 циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 30 мг, 129 мкмоль) конденсировали с 2(3-аминотетрагидрофуран-3-ил)ацетамидом (пример 82Ь, 18,5 мг, 129 мкмоль) в присутствии ВЕР и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение (13 мг; 28%) в виде бесцветной жидкости; МС (ЭСИ) т/е=360,4 [МН+].
Пример 89. ^[3-(2-Амино-2-оксоэтил)оксетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2 -карбоксамид
а) 1 -(2-Хлор-6-метилпиридин-3 -ил)циклобутанол
Суспензию молекулярных сит (4 А) и 3-бром-2-хлор-6-метилпиридина (САИ 185017-72-5, 5 г, 24,2 ммоль) в ТГФ (50 мл) охлаждали до -15°С. Добавляли сложный раствор 1,3 М изопропилмагнийхпорида и хлорида лития в ТГФ (19,6 мл, 25,4 ммоль) в течение 30 мин. Продолжали перемешивать в течение 1 ч при -15°С. Медленно добавляли циклобутанон (1,87 г, 2,00 мл, 26,6 ммоль). Продолжали перемешивать в течение 2 ч при -15°С и в течение дополнительных 2 ч при 0°С. Добавляли воду (2,5 мл), смесь концентрировали в вакууме и выливали в насыщ. водный раствор ΝΗ4Ο. Смесь экстрагировали ЕЮАс (2 х 100 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (50 мл), сушили над Ν;·ι2804 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 140 г, гептан/ЕЮАе 0-40% в течение 120 мин), получая указанное в заголовке соединение (3,33 г, 70%) в виде белого твердого вещества, МС (ЭСИ) т/е=198,1 [МН+].
Ь) 2-Хлор-3 -(1 -фторциклобутил)-6-метилпиридин
Диэтиламиносеры трифторид (1,22 г, 1,00 мл, 7,57 ммоль) добавляли к ледяному раствору 1-(2хлор-6-метилпиридин-3-ил)циклобутанола (пример 89а, 1 г, 5,06 ммоль) в дихлорметане (10 мл), поддерживая температуру ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, выливали в ледяную воду/насыщ. водный раствор №2С04 (35 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2 х 50 мл). Органические слои объединяли, промывали ледяной водой/солевым раствором (30 мл), сушили над Ν;·ι2804 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50 г, гептан/ЕЮАе 0-10% в течение 75 мин), получая указанное в заголовке соединение (939 мг, 93%) в виде бесцветного масла, МС (ЭСИ) т/е=200,3 [МН+].
с) 2-Хлор-3-(1-фторциклобутил)-6-метилпиридина 1-оксид
3-Хлорпероксибензойную кислоту (173 мг, 1,00 ммоль) добавляли за 2 раза к раствору 2-хлор-3-(1фторциклобутил)-6-метилпиридина (пример 89Ь, 100 мг, 501 мкмоль) в дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч, выливали в 10% водный раствор Ν;·ι2δ203, (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2 х 40 мл). Объединенные органические слои промывали ледяной водой/солевым раствором (30 мл), сушили над Ν;·ι2804 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали насыщ. раствором №НС03, (30 мл) и ледяной водой (30 мл), сушили над Ν;·ι2804 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (81 мг, 74%) в виде желтого масла, МС (ЭСИ) т/е=216,3 [МН+].
Д) (6-Хлор-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-ил)метанол
Трифторуксусный ангидрид (1,27 г, 840 мкл, 6,04 ммоль) добавляли при охлаждении льдом к раствору 2-хлор-3-(1-фторциклобутил)-6-метилпиридина 1-оксида (пример 89с, 869 мг, 4,03 ммоль) в дихлорметане (10,9 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч. После охлаждения на ванне со льдом добавляли 5 н раствор Να0Η (1 мл) и затем ледяную воду (20 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2 х 40 мл). Объединенные органические слои промывали ледяной водой/солевым раствором (20 мл), сушили над Ν;·ι2804 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с
- 55 026669 помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50 г, гептан/Е!ОАс 0-40% в течение 120 мин), получая указанное в заголовке соединение (279 мг, 32%) в виде светло-желтого масла, МС (ЭСИ) т/е=216,3 [МН+].
е) 6-Хлор-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбоновая кислота
Водный фосфатный буфер (рН 6,7, 0,7 мл) и ТЕМРО (2,54 мг, 16,2 мкмоль) добавляли к раствору (6-хлор-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-ил)метанола (пример 89ά, 50 мг, 232 мкмоль) в ацетонитриле (1 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 35°С. Раствор хлорита натрия (52,4 мг, 464 мкмоль) в 150 мкл воды и раствор гипохлорита натрия (2,66 мг, 2,19 мкл, 4,64 мкмоль) в 100 мкл воды добавляли одновременно в течение 30 мин. Продолжали перемешивать при 35°С в течение 20 ч. Добавляли воду (40 мл) и 2н. раствор №ГОН (8 мл). Смесь выливали в ледяной раствор №-ь8О3, (1,62 г №-ь8О3, в 30 мл воды) и перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. При охлаждении льдом смесь подкисляли 25 мл 2н. раствора НС1 и экстрагировали смесью 100 мл Е!ОАс и 20 мл ТГФ. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и растворитель концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (66 мг, 90%) в виде желтого масла, МС (ЭСИ) т/е=230,4 [МН+].
ί) 6-(Циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбоновая кислота
Измельченный гидроксид калия (240 мг, 4,28 ммоль) добавляли к раствору 6-хлор-5-(1фторциклобутил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 89е, 393 мг, 1,71 ммоль) в ДМСО (7,86 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Добавляли циклопропилметанол (136 мг, 153 мкл, 1,88 ммоль) и продолжали перемешивать в течение 5 ч при 60°С. Добавляли дополнительный циклопропилметанол (68 мг, 76 мкл, 94 ммоль), смесь перемешивали в течение 14 ч при температуре окружающей среды, выливали в лед/солевой раствор (100 мл) и экстрагировали ТБМЭ (2 х 100 мл). Водный слой подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали Е!ОАс (2 х 150 мл). Объединенные органические слои промывали льдом/солевым раствором (50 мл), сушили над №28О4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (20 г §Ю2, дихлорметан/МеОН 0-3% в течение 75 мин), получая указанное в заголовке соединение (65 мг, 31%) в виде бесцветного масла, МС (ЭСИ) т/е=264,5 [М-Н-].
д) ^[3-(2-Амино-2-оксоэтил)оксетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 86а, 6-(циклопропилметокси)-5-(1фторциклобутил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 89ί, 20 мг, 49,8 мкмоль) конденсировали с 2(3-аминооксетан-3-ил)ацетамидом (пример 23а, 7,8 мг, 59,7 мкмоль) в присутствии ВЕР и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение (11 мг; 59%) в виде бесцветной жидкости; МС (ЭСИ) т/е=378,5 [МН+].
Пример 90. ^[3-(2-Амино-2-оксоэтил)оксетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2 -карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 86а, 6-(циклопропилметокси)-5-(1гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновую кислоту (ΟΑΝ 1415899-53-4, 20 мг, 76,0 мкмоль) конденсировали с 2-(3-аминооксетан-3-ил)ацетамидом (пример 23а, 11,9 мг, 91,2 мкмоль) в присутствии ВЕР и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение (15 мг; 53%) в виде твердого вещества белого оттенка; МС (ЭСИ) т/е=376,5 [МН+].
Пример 91. Ν-[3 -(2-Амино-2-оксоэтил)тиетан-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5-(3,3 дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоксамид
- 56 026669
а) Метил 2-(3-аминотиетан-3-ил)ацетат
Раствор этил 2-(тиетан-3-илиден)ацетата (1223573-30-5, 0,5 г, 3,16 ммоль) в 7 М растворе аммиака в МеОН (9,02 мл, 63,1 ммоль) перемешивали в течение 72 ч при температуре окружающей среды в закрытой пробирке. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии (20 г δίθ2, гептан/0-100% ЕЮАс в течение 90 мин), получая указанное в заголовке соединение (45 мг, 9%).
Ь) Метил 2-[3-[[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино]тиетан-3 -ил] ацетат
По аналогии со способом, описанным в примере 86а, 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 2Ь, 40 мг, 141 мкмоль) конденсировали с метил 2-(3-аминотиетан-3-ил)ацетатом (пример 91а, 25,0 мг, 155 мкмоль) в присутствии ВЕР и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение (15 мг; 90%) в виде бесцветной жидкости; МС (ЭСИ) т/е=428,5 [МН+].
с) 2-[3-[[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино]тиетан3-ил]уксусная кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 65Ь, метил 2-[3-[[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино]тиетан-3-ил]ацетат (пример 91Ь, 13 мг, 30,4 мкмоль) омыляли гидратом гидроксида лития, получая указанное в заголовке соединение (14 мг, ко лич.) в виде бесцветной жидкости, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; МС (ЭСИ) т/е=412,4 [М-Н-].
б) N-[3 -(2-Амино-2-оксоэтил)тиетан-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 65с, 2-[3-[[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино]тиетан-3-ил]уксусную кислоту (пример 91с, 14 мг, 33,9 мкмоль) подвергали взаимодействию с СБ1 и газообразным ΝΗ3, чтобы получить указанное в заголовке соединение (9 мг, 64%) в виде бесцветной жидкости; МС (ЭСИ) т/е=413,4 [МН+].
Пример 92. ^[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1-диоксотиетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(1гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоксамид
а) Метил 2-[3-[[6-(циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]амино]1,1 -диоксотиетан-3 -ил]ацетат
По аналогии со способом, описанным в примере 86а, 6-(циклопропилметокси)-5-(1гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновую кислоту ^ΑΝ 1415899-53-4, 20 мг, 76,0 мкмоль) конденсировали с метил 2-(3-амино-1,1-диоксотиетан-3-ил)ацетатом (для синтеза соответствующего этилового
- 57 026669 эфира этил 2-(3-амино-1,1-диоксотиетан-3-ил)ацетата смотрите пример 51с, 26,6 мг, 83,6 мкмоль) в присутствии ВЕР и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение (36 мг; колич.) в виде светложелтого масла; МС (ЭСИ) т/е=439,3 [МН+].
Ь) 2-[3-[[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]амино]-1,1диоксотиетан-3-ил]уксусная кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 65Ь, метил 2-[3-[[6-(циклопропилметокси)-5-(1гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]амино]-1,1-диоксотиетан-3-ил]ацетат (пример 92а, 36 мг, 82,1 мкмоль) омыляли гидратом гидроксида лития, получая указанное в заголовке соединение (30 мг, 86%) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; МС (ЭСИ) т/е=425,3 [МН+].
с) И-[3 -(2-Амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5-( 1 -гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 65с, 2-[3-[[6-(циклопропилметокси)-5-(1гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]амино]-1,1-диоксотиетан-3-ил]уксусную кислоту (пример 92Ь, 30 мг, 70,7 мкмоль) подвергали взаимодействию с СТО и газообразным ИН3, чтобы получить указанное в заголовке соединение (12 мг, 40%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭСИ) т/е=424,3 [МН+].
Пример 93. И-[3 -(2-Амино-2-оксоэтил)оксетан-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5-(3 -фтороксетан-3 ил)пиридин-2-карбоксамид
а) 3 -(2-Хлор-6-метилпиридин-3 -ил)оксетан-3 -ол
По аналогии со способом, описанным в примере 89а, 3-бром-2-хлор-6-метилпиридин (САИ 18501772-5, 5 г, 24,2 ммоль) подвергали взаимодействию с оксетан-3-оном (САИ 6704-31-0, 1,75 г, 1,42 мл, 24,2 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (3,42 г, 71%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС(ЭСИ) т/е=200,5 [МН+].
Ь) 2-Хлор-3 -(3 -фтороксетан-3 -ил)-6-метилпиридин
По аналогии со способом, описанным в примере 89Ь, 3-(2-хлор-6-метилпиридин-3-ил)оксетан-3-ол (пример 93а, 1,5 г, 7,51 ммоль) подвергали взаимодействию с диэтиламиносеры трифторидом, чтобы получить указанное в заголовке соединение (850 мг, 56%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭСИ) т/е=202,1 [МН+].
с) 2-Хлор-3-(3-фтороксетан-3-ил)-6-метилпиридина 1-оксид
По аналогии со способом, описанным в примере 89с, 2-хлор-3-(3-фтороксетан-3-ил)-6метилпиридин (пример 93Ь, 850 мг, 4,22 ммоль) окисляли, получая указанное в заголовке соединение (875 мг, 95%) в виде светло-коричневого твердого вещества, МС (ЭСИ) т/е=218,4 [МН+].
Р) (6-Хлор-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-ил)метанол
По аналогии со способом, описанным в примере 89Р, 2-хлор-3-(3-фтороксетан-3-ил)-6метилпиридина 1-оксид (пример 93с, 870 мг, 4 ммоль) перегруппировывали, получая указанное в заголовке соединение (154 мг, 18%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭСИ) т/е=218,4 [МН+].
- 58 026669
е) 6-Хлор-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 89е, (6-хлор-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2ил)метанол (пример 93Б, 154 мг, 708 мкмоль) окисляли, чтобы получить указанное в заогловке соединение (66 мг, 40%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭСИ) т/е=232,1 [МН+].
Р) 6-(Циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
6-Хлор-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 93е, 44 мг, 190 мкмоль) и циклопропилметанол ^ΑΝ 2516-33-8, 17,8 мг, 20,0 мкл, 247 мкмоль) растворяли в ДМФА (1,32 мл). Добавляли раствор 2-метилпропан-2-олата натрия (42,0 мг, 437 мкмоль) в ТГФ (800 мкл) и смесь нагревали до 50°С в течение 3 ч и в течение дополнительных 3 ч до 70°С. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь выливали в лед/0,1н. НС1 (25 мл) и экстрагировали Е!ОАс (2 х 25 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (20 мл), сушили над №28О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии (2 мм 8Ю2, дихлорметан/МеОН 19:1, элюирование Е!ОАс), получая указанное в заголовке соединение (11 мг, 22%) в виде бесцветного масла, МС (ЭСИ) т/е=268,2 [МН+].
д) Ν-[3 -(2-Амино-2-оксоэтил)оксетан-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5-(3 -фтороксетан-3 -ил)пиридин-2-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 86а, 6-(циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан-3ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 93Р, 25 мг, 93,5 мкмоль) конденсировали с 2-(3аминооксетан-3-ил)ацетамидом (пример 23а, 14,6 мг, 112 мкмоль) в присутствии ВЕР и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение (18 мг, 50%) в виде бесцветной жидкости; МС (ЭСИ) т/е=380,2 [МН+].
Пример 94. ^[3-(2-Амино-2-оксоэтил)оксетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(3-гидроксиоксетан-3 -ил)пиридин-2-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 86а, 6-(циклопропилметокси)-5-(3гидроксиоксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту ^ΑΝ 1415899-42-1, 20 мг, 75,4 мкмоль) конденсировали с 2-(3-аминооксетан-3-ил)ацетамидом (пример 23а, 11,8 мг, 90,5 мкмоль) в присутствии ВЕР и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение (17 мг, 60%) в виде твердого вещества белого оттенка; МС (ЭСИ) т/е=378,3 [МН+].
Пример 95. Ν-[3 -(2-Амино-2-оксоэтил)тиетан-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5 -(1 -гидроксициклобутил)пиридин-2 -карбоксамид
а) Метил 2-[3-[[6-(циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]амино]тиетан-3 -ил] ацетат
По аналогии со способом, описанным в примере 86а, 6-(циклопропилметокси)-5-(1гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновую кислоту ^ΑΝ 1415899-53-4, 30 мг, 114 мкмоль) конденсировали с метил 2-(3-аминотиетан-3-ил)ацетатом (пример 91а, 36,7 мг, 114 мкмоль) в присутствии ВЕР и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение (62 мг; колич.) в виде коричневого масла; МС (ЭСИ) т/е=407,3 [МН+].
- 59 026669
Ь) 2-[3-[[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]амино]тиетан-3ил]уксусная кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 65Ь, метил 2-[3-[[6-(циклопропилметокси)-5-(1гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]амино]тиетан-3-ил]ацетат (пример 95а, 62 мг, 153 мкмоль) омыляли гидратом гидроксида лития, получая указанное в заголовке соединение (47 мг, 78%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; МС (ЭСИ) т/е=393,2 [МН+].
с) N-[3 -(2-Амино-2-оксоэтил)тиетан-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5 -(1 -гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 65с, 2-[3-[[6-(циклопропилметокси)-5-(1гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]амино]тиетан-3-ил]уксусную кислоту (пример 95Ь, 47 мг, 120 мкмоль) подвергали взаимодействию с СЭ! и газообразным ΝΗ3, чтобы получить указанное в заголовке соединение (11 мг, 24%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭСИ) т/е=392,2 [МН+].
Пример 96. Ы-[3-(2-Амино-2-оксоэтил)тиетан-3-ил]-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2 -карбоксамид
а) Метил 2-[3-[[5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбонил]амино]тиетан-3ил]ацетат
По аналогии со способом, описанным в примере 86а, 5-циклопропил-6циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1с, 30 мг, 129 мкмоль) конденсировали с метил 2-(3-аминотиетан-3-ил)ацетатом (пример 91а, 41,5 мг, 129 мкмоль) в присутствии ВЕР и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение (73 мг; колич.) в виде коричневого масла; МС (ЭСИ) т/е=377,2 [МН+].
Ь) 2-[3-[[5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбонил]амино]тиетан-3-ил]уксусная кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 65Ь, метил 2-[3-[[5-циклопропил-6(циклопропилметокси)пиридин-2-карбонил]амино]тиетан-3-ил]ацетат (пример 96а, 73 мг, 194 мкмоль) омыляли гидратом гидроксида лития, получая указанное в заголовке соединение (51 мг, 73%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; МС (ЭСИ) т/е=363,2 [МН+].
с) Ы-[3-(2-Амино-2-оксоэтил)тиетан-3-ил]-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 65с, 2-[3-[[5-циклопропил-6(циклопропилметокси)пиридин-2-карбонил]амино]тиетан-3-ил]уксусную кислоту (пример 96Ь, 51 мг, 141 мкмоль) подвергали взаимодействию с С^I и газообразным ΝΗ3, чтобы получить указанное в заголовке соединение (10 мг, 20%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭСИ) т/е=362,2 [МН+].
- 60 026669
Пример 97. ^[3-(2-Амино-2-оксоэтил)тиетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)пиридин-2 -карбоксамид
а) Метил 2-[3-[[6-(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)пиридин-2-карбонил]амино]тиетан-3ил]ацетат
По аналогии со способом, описанным в примере 86а, 6-циклопропилметокси-5трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (пример 39б, 30 мг, 115 мкмоль) конденсировали с метил 2-(3-аминотиетан-3-ил)ацетатом (пример 91а, 37 мг, 115 мкмоль) в присутствии ВЕР и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение (52 мг; колич.) в виде коричневого масла; МС (ЭСИ) т/е=405,2 [МН+].
Ь) 2-[3-[[6-(Циклопропилметокси)-5-(трифторметил)пиридин-2-карбонил]амино]тиетан-3-ил]уксусная кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 65Ь, метил 2-[3-[[6-(циклопропилметокси)-5(трифторметил)пиридин-2-карбонил]амино]тиетан-3-ил]ацетат (пример 97а, 52 мг, 129 мкмоль) омыляли гидратом гидроксида лития, получая указанное в заголовке соединение (53 мг, колич.) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; МС (ЭСИ) т/е=391,1 [МН+].
с) ^[3-(2-Амино-2-оксоэтил)тиетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 65с, 2-[3-[[6-(циклопропилметокси)-5(трифторметил)пиридин-2-карбонил]амино]тиетан-3-ил]уксусную кислоту (пример 97Ь, 53 мг, 136 мкмоль) подвергали взаимодействию с ί'Ό1 и газообразным ΝΗ3, чтобы получить указанное в заголовке соединение (9 мг, 17%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭСИ) т/е=390,2 [МН+].
Пример 98. N-[3 -(2-Амино-2-оксоэтил)тиетан-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5-(3 -фтороксетан-3 ил)пиридин-2-карбоксамид
а) Метил 2-[3-[[6-(циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино]тиетан3-ил]ацетат
По аналогии со способом, описанным в примере 86а, 6-(циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан-3ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 93£, 100 мг, 374 мкмоль) конденсировали с метил 2-(3аминотиетан-3-ил)ацетатом (пример 91а, 219 мг, 681 мкмоль) в присутствии ВЕР и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение (43 мг; 13%) в виде светло-коричневой жидкости; МС (ЭСИ) т/е=411,3 [МН+].
- 61 026669
Ь) 2-[3-[[6-(Циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино]тиетан-3ил]уксусная кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 65Ь, метил 2-[3-[[6-(циклопропилметокси)-5-(3фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино]тиетан-3-ил]ацетат (пример 98а, 43 мг, 105 мкмоль) омыляли гидратом гидроксида лития, получая указанное в заголовке соединение (36 мг, 87%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; МС (ЭСИ) т/е=351,3 [М-НСО2+].
с) М-[3-(2-Амино-2-оксоэтил)тиетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 65с, 2-[3-[[6-(циклопропилметокси)-5-(3фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбонил]амино]тиетан-3-ил]уксусную кислоту (пример 98Ь, 36 мг, 90,8 мкмоль) подвергали взаимодействию с СГО1 и газообразным ΝΗ3, чтобы получить указанное в заголовке соединение (19 мг, 53%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭСИ) т/е=396,2 [МН+].
Пример 99. Фармакологические тесты
Следующие исследования проводили, чтобы определить активность соединений формулы (Ι).
Анализ радиолигандного связывания.
Сродство соединений по изобретению к каннабиноидным рецепторам СВ1 определяли, используя рекомендованные количества мембранных препаратов (РегкшЕ1тег) клеток эмбриональных почек человека (НЕК от Ьитап етЬгуотс Ыбпеу), экспрессирующих рецепторы СМК1 или СМК2 человека, в сочетании с 1,5 или 2,6 нМ [3Н]-СР-55,940 (Регкш Е1тег) в качестве радиолиганда соответственно. Связывание осуществляли в связывающем буфере (50 мМ Трис, 5 мМ М§С12, 2,5 мМ ЭДТА и 0,5% (мас./об.) БСА, не содержащий жирных кислот, рН 7,4 для рецептора СВ1, и 50 мМ Трис, 5 мМ М§С12, 2,5 мМ ЭГТК и 0,1% (мас./об.) БСА, не содержащий жирных кислот, рН 7,4 для рецептора СВ2) в общем объеме 0,2 мл в течение 1 ч при 30°С, встряхивая. Реакцию останавливали в ходе высокоскоростной фильтрации через пластины для микрофильтрации, покрытые 0,5% полиэтиленимином (фильтровальная пластина иПЕШег СР/В; Раскагб). Связанную радиоактивность анализировали на Κι, используя нелинейный регрессионный анализ (Асйуйу Ваке, ГО Викшекк 8о1ийоп, ЫтПеб), со значениями Κ6 для [3Н]СР55,940, определенными из экспериментов насыщения. Соединения формулы (Ι) показывают превосходное сродство к рецептору СВ2 со сродством ниже 10 мкМ, особенно от 1 нМ до 3 мкМ, и в особенности от 1 до 100 нМ.
Анализ на цАМФ.
Клетки СНО, экспрессирующие рецепторы СВ1 или СВ2 человека, высевали за 17-24 ч до эксперимента в количестве 50000 клеток на лунку на черном 96-луночном планшете с плоским прозрачным дном (Согтпд Сок!аг #3904) в ΌΜΕΜ (1пуйгодеп Νο. 31331), 1х НТ добавка, с 10% эмбриональной телячьей сывороткой и инкубировали при 5% СО2 и 37°С во влажной камере. Среду для выращивания заменяли гидрокарбонатным буфером Кребса-Рингера с 1 мМ ИБМК и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Добавляли соединения к конечному аналитическому объему 100 мкл и инкубировали в течение 30 мин при 30°С. Используя набор для детектирования сАМР-Ыапо-ТКР (Коске П1адпокйск), останавливали анализ при добавлении 50 мкл лизирующего реагента (Трис, ЫаС1, 1,5% Тритон Х100, 2,5% №40, 10% №Ν3) и 50 мкл растворов для детектирования (20 мкМ тАЬ А1еха700-цАМФ 1:1 и 48 мкМ рутений-2АНА-цАМФ) и встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Перенос энергии с временным разрешением измеряли на ТКР аппарате для чтения планшетов (Еуо!ес ТесЬио1од1ек СтЬН), оборудованном МЭ:УАС лазером в качестве источника возбуждения. Планшет измеряли дважды с возбуждением при 355 нм и при эмиссии с задержкой 100 не и пропуском 100 не, общее время воздействия 10 с при 730 (ширина полосы 30 нм) или 645 нм (ширина полосы 75 нм) соответственно. Сигнал РПЭФ (РКЕТ) рассчитывали следующим образом: РПЭФ=Т730-А1еха730-Р(Т645-В645) с Р=Ки730-В730/Ки645-В645, где Т730 представляет собой тест-лунку, измеренную при 730 нм, Т645 представляет собой тест-лунку, измеренную при 645 нм, В730 и В645 являются буферными контролями при 730 и 645 нм соответственно. Содержание цАМФ определяли по функции градуировочной кривой, проходящей от 10 мкМ до 0,13 нМ цАМФ.
Значения ЕС50 определяли, используя Асйуйу Ваке анализ (ГО Викшекк 8о1ийоп, Ытйеб). Значения ЕС50 для большого числа каннабиноидных агонистов, полученные в ходе этого анализа, находились в соответствии со значениями, опубликованными в научной литературе.
Соединения по изобретению являются агонистами рецептора СВ2 с ЕС50 ниже 1 мкМ и селективны в сравнении с СВ1 в соответствующем анализе по меньшей мере в 10 раз. Особые соединения по изобретению являются агонистами рецептора СВ2 с ЕС50 ниже 0,05 мкМ и селективны в сравнении с СВ1 в со- 62 026669 ответствующем анализе по меньшей мере в 500 раз.
Например, следующие соединения показали следующие значения ЕС50 человека в функциональном анализе цАМФ, описанном выше.
Пример ЕСьо СВ2 человека [мкМ] ЕСя) СВ1 человека [мкМ]
1 0,0537 >10
2 0,6757 >10
3 0,846 >10
4 0,0042 >10
5 0,5184 >10
6 0,1722 >10
7 0,0556 >10
3 0,301 >10
9 0,0021 >10
10 0,0003 0,1332
11 0,9667 >10
12 0,0159 >10
13 0,005 >10
14 0,0015 0,4449
15 0,0049 >10
16 0,0019 0,1716
17 0,0062 >10
18 0,0015 >10
19 0,0032 >10
20 0,0158 >10
21 0,4069 >10
22 0,0119 >10
23 0,0014 >10
24 0,003 >10
25 0,0043 >10
26 0,00565 >10
27 0,0014 >10
28 0,003 >10
- 63 026669
29 0,0232 >10
30 0,0083 >10
31 0,0088 >10
32 0,1371 >10
33 0,1446 >10
34 0,0022 >10
35 0,0006 0,2087
36 0,2554 >10
37 0,3627 >10
38 0,1008 >10
39 0,5994 >10
40 0,3447 >10
41 0,298 >10
42 0,9671 >10
43 0,1051 >10
44 0,4132 >10
45 0,2371 >10
46 0,0314 >10
47 0,7932 >10
48 0,0092 >10
49 0,0127 >10
50 0,4229 >10
51 0,057 >10
52 0,0749 >10
53 0,018 >10
54 0,055 >10
55 0,003 >10
56 0,003 >10
57 0,003 >10
58 0,018 >10
59 0,0552 >10
- 64 026669
- 65 026669
Пример А.
Покрытые пленочной оболочкой таблетки, содержащие следующие ингредиенты, можно изготовить обычным образом.
Ингредиенты На таблетку
Ядро:
Соединение формулы (1) 10,0 мг 200,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 23,5 мг 43,5 мг
Водная лактоза 60,0 мг 70,0 мг
Повидон КЗО 12,5 мг 15,0 мг
Натрия крахмала гликолят 12,5 мг 17,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг 4,5 мг
(Масса ядра) 120,0 мг 350,0 мг
Пленочная оболочка:
Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,5 мг 7,0 мг
Полиэтиленгликоль 6000 0,8 мг 1,6 мг
Тальк 1,3 мг 2,6 мг
Оксид железа (желтый) 0,8 мг 1,6 мг
Диоксид титана 0,8 мг 1,6 мг
Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой, и смесь измельчают с раствором поливинилпирролидона в воде. Затем гранулят смешивают с натрия крахмала гликолятом и стеаратом магния и прессуют, получая ядра 120 или 350 мг соответственно. Ядра покрывают водн. раствором/суспензией вышеприведенной пленочной оболочки.
Пример В.
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, можно изготовить обычным образом.
Ингредиенты На капсулу
Соединение формулы (I) 25,0 мг
Лактоза 150,0 мг
Кукурузный крахмал 20,0 мг
Тальк 5,0 мг
Компоненты просеивают, смешивают и заполняют капсулы размером 2. Пример С.
Растворы для инъекции могут иметь следующий состав.
Соединение формулы (I) 3,0 мг
Полиэтиленгликоль 400 150,0 мг
Уксусная кислота сколько нужно добавить до рН 5,0
Вода для растворов для инъекции добавить до 1,0 мл
Активный ингредиент растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекции (часть). рН доводят до 5,0, добавляя уксусную кислоту. Объем доводят до 1,0 мл, добавляя оставшееся количество воды. Раствор фильтруют, заполняют им ампулы, используя подходящий избыток, и стерилизуют.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где К1 представляет собой галоген, (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкокси, (С1-С4)галоалкокси, (С1-С8)алкилсульфонил, (С1-С8)алкилсульфинил, галофенил(С1-С8)алкил, (С1-С8)алкилсульфанил, оксанил(С1-С4)алкокси, галофенил или оксоланил(0-С4)алкокси;
    К2 представляет собой галоген, (С3-С8)циклоалкил, (С1-С8)галоалкил, (С1-С4)галоалкокси, галоазетидинил, (С3-С8)циклоалкилокси, гало(С3-С8)циклоалкил, гидрокси(С3-С8)циклоалкил, гидроксиазетидинил, гидроксиоксетанил или галооксетанил;
    К3 представляет собой -С(К4К5)-С(К6К7)-С(О)-К8;
    К4 и К5 независимо выбраны из водорода, (0-С8)алкила, фенила, фенил(С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, тетрагидропиранила, (С1-С8)галоалкила, галофенила и оксоланила;
    или К4 и К5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С8)циклоалкил, оксетанил, тиетанил, 1,1-диоксо-1Х6-тиетанил, азетидинил, галоазетидинил, 2-оксаспиро[3.3]гептил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, оксопирролидинил, 1,1-диоксо-1Х6-изотиазолидинил, 1,1-диоксотетрагидро-1Х6-тиофенил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиранил, пиперидинил, оксопиперидинил, тетрагидротиопиранил, 2-оксо-[1,3]оксазинанил, 1,1-диоксо-1Х6-[1,2]тиазинанил, 2-оксогексагидропиримидинил, 1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиранил, 2-оксо-[1,3]диоксанил, 1,1-диоксотианил, (С1-С8)алкилкарбонилпиперидинил, (С1-С8)алкилкарбонилазетидинил, фенил(С1-С4)алкилоксикарбонилазетидинил, оксоланил или фенил(С1-С4)алкилоксикарбонилпирролидинил;
    К6 и К7 независимо выбраны из водорода и (С1-С8)алкила; или один из К4 и К5 и один из К6 и К7 обвместе с атомами углерода, к которым они присоединены разуют (С3-С8)циклоалкил, и оба других при этом представляют собой водород;
    К8 представляет собой -ΝΗ2, (0-С4)алкокси, (0-С8)алкиламино или гидроксил, или его фармацевтически приемлемая соль или эфир.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкокси, (0-С4)галоалкокси, галофенил(С1-С8)алкил или оксоланил(0-С4)алкокси.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где К1 представляет собой циклопропилметокси, пентафторпропилокси, фторфенилметил или оксоланилметокси.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1 или 3, где К2 представляет собой (С3-С8)циклоалкил, галоазетидинил, гало(С3-С8)циклоалкил, гидрокси(С3-С8)циклоалкил, (0-С8)галоалкил или галооксетанил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1 или 4, где К2 представляет собой циклопропил, дифторазетидинил, фторциклобутил, гидроксициклобутил или трифторметил.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1 или 5, где К3 представляет собой -С(К4К5)-С(К6К7)-С(О)-К8.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1 или 6, где один из К4 и К5 представляет собой водород или (С1-С8)алкил и другой независимо выбран из (С1-С8)алкила, (С1-С8)галоалкила, фенила, (С3-С8)циклоалкила и тетрагидропиранила.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1 или 7, где один из К4 и К5 представляет собой водород или метил и другой независимо выбран из метила, трифторметила, фенила, циклогексила, циклопропила и тетрагидропиранила.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1 или 8, где К4 и К5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют оксетанил, 1,1-диоксо-1Х6-тиетанил, пиперидинил, (С3-С8)циклоалкил, оксоланил или тиетанил.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1 или 9, где К6 и К7 одновременно представляют собой водород.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1 или 10, где один из К4 и К5 и один из К6 и К7 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклогексил, и оба других при этом представляют собой водород.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1 или 11, где К8 представляет собой -ΝΗ2 или этокси.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-12, выбранное из этилового эфира {3-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]оксетан-3ил}уксусной кислоты;
    трет-бутил 3-({ [6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-5-метилгексаноата;
    этилового эфира 3-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил] амино } -3 -фенилпропионовой кислоты;
    этилового эфира 3-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2- 67 026669
    6 -циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-25-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбонил] амино } -3 -метилмасляной кислоты;
    (1,1-диметил-2-метилкарбамоилэтил)амида ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (1-метилкарбамоилметилгексил)амида ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (1 -метилкарбамоилметил-3 -фенилпропил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (1-карбамоилметилпентил)амида (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты;
    (1-карбамоилметилпентил)амида (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты;
    2-[({[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)метил]4-метилпентановой кислоты;
    (ге1-(18,2К)-2-карбамоилциклогексил)амида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты;
    ((К)-1 -карбамоилметил-2 -метилпропил)амида карбоновой кислоты;
    ((8)-1-карбамоилметил-2-метилпропил)амида карбоновой кислоты;
    (2-карбамоилциклогексил)амида (+)-цис-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2 карбоновой кислоты;
    (2-карбамоилциклогексил)амида (-)-транс-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2 карбоновой кислоты;
    (2-карбамоил-1-циклогексилэтил)амида (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2 карбоновой кислоты;
    (2-карбамоил-1-циклогексилэтил)амида (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2 карбоновой кислоты;
    ((8)-1-карбамоилметил-2-метилпропил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (2-карбамоилциклогексил)амида (+)-цис-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (2-карбамоилциклогексил)амида (-)-цис-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    этилового эфира 3-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-5 метилгексановой кислоты;
    (3-карбамоилметилоксетан-3-ил)амида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2 карбоновой кислоты;
    (1 -карбамоилметил-3 -метилбутил)амида карбоновой кислоты;
    (1 -карбамоилметил-3 -метилбутил)амида карбоновой кислоты;
    (3 -карбамоилметилоксетан-3 -ил)амида ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (2-карбамоил-1-циклопропилэтил)амида карбоновой кислоты;
    (2-карбамоил-1-циклопропилэтил)амида (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2(+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-26 -циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 (-)-6-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2(+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты;
    ((К)-1-карбамоилметил-2,2-диметилпропил)амида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин2-карбоновой кислоты;
    [2-карбамоил-1-(тетрагидропиран-4-ил)этил]амида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин2-карбоновой кислоты;
    (1-карбамоилметил-2,2,2-трифторэтил)амида (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты;
    (1-карбамоилметил-2,2,2-трифторэтил)амида (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты;
    (3 -карбамоилметилоксетан-3 -ил)амида 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)пиридин-2карбоновой кислоты;
    [2-карбамоил-1-(тетрагидропиран-4-ил)этил]амида (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты;
    ((8)-1-карбамоилметил-2,2-диметилпропил)амида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин2-карбоновой кислоты;
    (3-карбамоилметилоксетан-3-ил)амида 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2- 68 026669
    6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-26-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-26-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты;
    (3-метилкарбамоилметилоксетан-3-ил)амида ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3-метилкарбамоилметилоксетан-3-ил)амида карбоновой кислоты;
    (3-метилкарбамоилметилоксетан-3-ил)амида карбоновой кислоты;
    (3-диметилкарбамоилметилоксетан-3-ил)амида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты;
    (3-диметилкарбамоилметилоксетан-3-ил)амида ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3-диметилкарбамоилметилоксетан-3-ил)амида 6-циклопропилметокси-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты;
    [(К)-2-карбамоил-1-(3 -хлорфенил)этил] амида карбоновой кислоты;
    (3 -карбамоилметилоксетан-3 -ил)амида 5 -бром-6 -(пропан-2 -сульфинил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    трет-бутилового эфира 4-[(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)амино]-4метоксикарбонилметил-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (3-карбамоилметилоксетан-3-ил)амида 6-циклопропилметокси-5-трифторметоксипиридин-2карбоновой кислоты;
    (3-карбамоилметилоксетан-3-ил)амида 6-хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты;
    (2-карбамоил-1,1 -диметилэтил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин2-карбоновой кислоты;
    (3 -карбамоилметилоксетан-3 -ил)амида 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)пиридин-2карбоновой кислоты;
    метилового эфира (3-{ [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил] амино } -5 -оксопирролидин-3 -ил)уксусной кислоты;
    этилового эфира (3-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]амино}-1,1-диоксо-1/6-тиетан-3-ил)уксусной кислоты;
    метилового эфира (4-{ [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]амино}тетрагидропиран-4-ил)уксусной кислоты;
    [2-карбамоил-1-(тетрагидропиран-4-ил)этил]амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3 -карбамоилметил-5 -оксопирролидин-3 -ил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (1 -карбамоилметил-2,2,2-трифторэтил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3 -{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил]амино}-1,1 -диоксо1 /6-тиетан-3 -ил)уксусной кислоты;
    (4-{ [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2карбонил]амино}тетрагидропиран-4-ил)уксусной кислоты;
    [2-карбамоил-1-(тетрагидропиран-4-ил)этил]амида (-)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    [(8)-2-карбамоил-1 -(тетрагидропиран-4-ил)этил]амида (+)-6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (4-карбамоилметил-тетрагидропиран-4-ил)амида 6 -циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3 -карбамоилметил-1,1 -диоксо-1 /_6-тиетан-3 -ил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (4-карбамоилметил-тетрагидротиопиран-4-ил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1- ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (1 -карбамоилметилциклобутил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин2- карбоновой кислоты;
    (3 -карбамоилметилтиетан-3 -ил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин2-карбоновой кислоты;
    (3 -карбамоилметилазетидин-3 -ил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (1 -карбамоилметил-3,3-дифторциклобутил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    - 69 026669 (6-карбамоилметил-2-оксаспиро[3.3]гепт-6-ил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3 -карбамоилметил-тетрагидрофуран-3 -ил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3 -карбамоилметилпирролидин-3 -ил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (4-карбамоилметил-1,1 -диоксо-1 /6-изотиазолидин-4-ил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3 -карбамоилметил-1,1 -диоксотетрагидро-1 /_6-тиофен-3 -ил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3 -карбамоилметил-тетрагидротиофен-3 -ил)амида 6 -циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (4-карбамоилметилпиперидин-4-ил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (4-карбамоилметил-2-оксопиперидин-4-ил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (5 -карбамоилметил-2-оксо-[ 1,3] оксазинан-5 -ил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (4-карбамоилметил-1,1 -диоксогексагидро-1 /6-тиопиран-4-ил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (4-карбамоилметил-1,1 -диоксо-1 λ6-[1,2]тиазинан-4-ил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3 -карбамоилметил-6-оксопиперидин-3 -ил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (5 -карбамоилметил-2-оксогексагидропиримидин-5 -ил)амида 6 -циклопропилметокси-5 -(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3-карбамоилметил-1,1 -диоксогексагидро-1 /_6-тиопиран-3-ил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (5 -карбамоилметил-2-оксо-[ 1,3]диоксан-5 -ил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3 -карбамоилметил-тетрагидропиран-3 -ил)амида 6 -циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3 -карбамоилметилпиперидин-3 -ил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3 -карбамоилметил-тетрагидротиопиран-3 -ил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (5-карбамоилметил-1,1-диоксо-1/6-[1,2]тиазинан-5-ил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    ^[4-(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиан-4-ил] -6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоксамида;
    Ν-[3 -амино-3 -оксо-1 -(оксолан-3 -ил)пропил] -5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2карбоксамида;
    Ν-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)азетидин-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоксамида;
    ^[4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2карбоксамида гидрохлорида;
    Ν-[3 -амино-3 -оксо-1-(оксолан-3 -ил)пропил] -6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоксамида;
    метил 2-[1-[[6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] амино] циклобутил] ацетата;
    2-[1-[[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино]циклобутил]уксусной кислоты;
    Ν-[1 -(2-амино-2-оксоэтил)циклобутил] -6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    этил 1-[[ [6-(циклопропилметокси) -5-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2карбонил] амино] метил] циклопропан-1 -карбоксилата;
    ^[1-ацетил-4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2-карбоксамида;
    Ν-[1 -ацетил-3 -(2-амино-2-оксоэтил)азетидин-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    бензил 3-(2-амино-2-оксоэтил)-3-[[5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2-карбо- 70 026669 нил]амино]азетидин-1-карбоксилата;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -5-циклопропил-6-(2-метилпропилсульфанил)пиридин-2-карбоксамида;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2-карбоксамида;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоксамида;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -6-(оксан-4-илметокси)-5 -(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -6-(3 -хлор-4-фторфенил)пиридин-2-карбоксамида;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -5-циклопропил-6-(оксолан-2-илметокси)пиридин-2-карбоксамида;
    ^[3-(2-амино-2-оксоэтил)азетидин-3-ил]-5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2карбоксамида;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)оксолан-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоксамида;
    бензил 3 -(2-амино-2-оксоэтил)-3-[[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2карбонил] амино] пирролидин-1 -карбоксилата;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)пирролидин-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоксамида;
    ^[4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоксамида;
    ^[4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2карбоксамида;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)оксолан-3 -ил] -5 -циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2-карбоксамида;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)оксолан-3 -ил] -5 -циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоксамида;
    ^[3-(2-амино-2-оксоэтил)оксетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2карбоксамида;
    ^[3-(2-амино-2-оксоэтил)оксетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоксамида;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)тиетан-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоксамида;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5-( 1 -гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоксамида;
    ^[3-(2-амино-2-оксоэтил)оксетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин2-карбоксамида;
    ^[3-(2-амино-2-оксоэтил)оксетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)тиетан-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5 -(1 -гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоксамида;
    ^[3-(2-амино-2-оксоэтил)тиетан-3-ил]-5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоксамида;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)тиетан-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5 -(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида и
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)тиетан-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5 -(3 -фтороксетан-3 -ил)пиридин-2карбоксамида.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-13, выбранное из этилового эфира 3-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил] амино } -3 -фенилпропионовой кислоты;
    (2-карбамоилциклогексил)амида карбоновой кислоты;
    (2-карбамоил-1-циклогексилэтил)амида карбоновой кислоты;
    (3-карбамоилметилоксетан-3-ил)амида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2карбоновой кислоты;
    (3 -карбамоилметилоксетан-3 -ил)амида ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (2-карбамоил-1-циклопропилэтил)амида карбоновой кислоты;
    (+)-цис-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2(+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-26 -циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-271 026669 [2-карбамоил-1-(тетрагидропиран-4-ил)этил]амида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин2-карбоновой кислоты;
    (2-карбамоил-1,1-диметилэтил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин2-карбоновой кислоты;
    (3-карбамоилметилоксетан-3-ил)амида 5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)пиридин-2карбоновой кислоты;
    (1 -карбамоилметил-2,2,2-трифторэтил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3 -карбамоилметил-1,1 -диоксо-1 /_6-тиетан-3 -ил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    Ы-[4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-6-[(4-фторфенил)метил]пиридин-2карбоксамида гидрохлорида;
    N-[1 -(2-амино-2-оксоэтил)циклобутил] -6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоксамида;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -5-циклопропил-6-(оксолан-2-илметокси)пиридин-2-карбоксамида;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)оксолан-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоксамида;
    ^[3-(2-амино-2-оксоэтил)оксетан-3-ил]-6-(циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2карбоксамида;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)-1,1 -диоксотиетан-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5-( 1 -гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоксамида;
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)тиетан-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5 -(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида и
    N-[3 -(2-амино-2-оксоэтил)тиетан-3 -ил] -6-(циклопропилметокси)-5 -(3 -фтороксетан-3 -ил)пиридин-2карбоксамида.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-14 в качестве терапевтически активного вещества для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита.
  16. 16. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита, включающая соединение по любому из пп.1-14 и терапевтически инертный носитель.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-14 для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-14 для изготовления лекарственного средства для
    - 72 026669 лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита.
  19. 19. Способ лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита, согласно которому вводят эффективное количество соединения, как определено в любом из пп.1-14, пациенту, нуждающемуся в этом.
EA201591064A 2012-12-07 2013-12-02 Производные пиридина EA026669B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12196022 2012-12-07
PCT/EP2013/075225 WO2014086705A1 (en) 2012-12-07 2013-12-02 Novel pyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591064A1 EA201591064A1 (ru) 2015-09-30
EA026669B1 true EA026669B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=47290804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591064A EA026669B1 (ru) 2012-12-07 2013-12-02 Производные пиридина

Country Status (34)

Country Link
US (1) US9522886B2 (ru)
EP (2) EP3357918A1 (ru)
JP (1) JP6426618B2 (ru)
KR (1) KR20150092282A (ru)
CN (2) CN107674061A (ru)
AR (1) AR093843A1 (ru)
AU (2) AU2013354278B2 (ru)
BR (1) BR112015012919A2 (ru)
CA (1) CA2890100A1 (ru)
CL (1) CL2015001536A1 (ru)
CO (1) CO7350620A2 (ru)
CR (1) CR20150250A (ru)
DK (1) DK2928881T3 (ru)
EA (1) EA026669B1 (ru)
ES (1) ES2668690T3 (ru)
HK (1) HK1208031A1 (ru)
HR (1) HRP20180672T1 (ru)
HU (1) HUE036911T2 (ru)
IL (1) IL239075B (ru)
LT (1) LT2928881T (ru)
MA (1) MA38239A1 (ru)
MX (1) MX2015007155A (ru)
NO (1) NO2928881T3 (ru)
PE (1) PE20151025A1 (ru)
PH (1) PH12015501083A1 (ru)
PL (1) PL2928881T3 (ru)
PT (1) PT2928881T (ru)
RS (1) RS57143B1 (ru)
SG (2) SG10201800170YA (ru)
SI (1) SI2928881T1 (ru)
TW (1) TWI600645B (ru)
UA (1) UA114656C2 (ru)
WO (1) WO2014086705A1 (ru)
ZA (1) ZA201503969B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA027935B1 (ru) 2013-03-07 2017-09-29 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные пиразола
KR20150135458A (ko) 2013-03-26 2015-12-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 피리딘 유도체
DK2991988T3 (en) 2013-05-02 2017-08-21 Hoffmann La Roche Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives as CB2 receptor agonists
AU2014261585B2 (en) 2013-05-02 2018-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Purine derivatives as CB2 receptor agonists
HUE055201T2 (hu) 2013-09-06 2021-11-29 Hoffmann La Roche Triazolo[4,5-D]pirimidin-származékok mint CBB2-receptor-antagonisták
CN111170938A (zh) * 2014-04-04 2020-05-19 豪夫迈·罗氏有限公司 作为大麻素受体激动剂的5,6-双取代的吡啶-2-甲酰胺
US10214508B2 (en) 2014-06-13 2019-02-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound
HUE048865T2 (hu) * 2015-12-09 2020-08-28 Hoffmann La Roche Fenilszármazékok 2-es típusú kannabinoid receptor agonistaként
WO2017107089A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 3- (1h-pyrazol-4-yl) pyridineallosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
AR112199A1 (es) 2017-06-20 2019-10-02 Hoffmann La Roche Derivados de piridina como agonistas inversos del receptor cannabinoide 2
JP2021521228A (ja) * 2018-04-18 2021-08-26 ビーエイエスエフ・ソシエタス・エウロパエアＢａｓｆ Ｓｅ Ｄ−グルカロ−６，３−ラクトンモノエステル及びその製造方法
CN112119068A (zh) * 2018-06-27 2020-12-22 豪夫迈·罗氏有限公司 作为大麻素受体2的抑制剂的新型氮杂环丁烷-取代的吡啶和吡嗪化合物
CN116640118A (zh) 2018-06-27 2023-08-25 豪夫迈·罗氏有限公司 放射性标记的大麻素受体2配体
JP7454512B2 (ja) 2018-06-27 2024-03-22 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 優先的カンナビノイド２アゴニストとしてのピリジン及びピラジン誘導体
WO2021063856A1 (en) * 2019-09-30 2021-04-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 3,4-dihydroquinazoline for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
KR20230093251A (ko) 2020-09-10 2023-06-27 프리시릭스 엔.브이. Fap에 대한 항체 단편
WO2022225832A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Chemocentryx, Inc. Azetidinyl-acetamides as cxcr7 inhibitors
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080085905A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Michel Dietz Pyrazine-2-carboxamide derivatives
US20120065212A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 Paul Hebeisen Heteroarylmethyl amides
WO2012168350A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridin- 2 -amides useful as cb2 agonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR085013A1 (es) * 2011-01-26 2013-08-07 Sanofi Aventis Derivados de acido 3-heteroaroilamino-propionico sustituidos y su uso como sustancias farmaceuticas

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080085905A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Michel Dietz Pyrazine-2-carboxamide derivatives
US20120065212A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 Paul Hebeisen Heteroarylmethyl amides
WO2012168350A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridin- 2 -amides useful as cb2 agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2890100A1 (en) 2014-06-12
EP2928881B1 (en) 2018-03-14
TW201427951A (zh) 2014-07-16
CL2015001536A1 (es) 2015-10-23
SI2928881T1 (en) 2018-07-31
EP3357918A1 (en) 2018-08-08
CN104837831B (zh) 2017-10-31
AU2013354278A1 (en) 2015-05-14
MA38239A1 (fr) 2017-03-31
CN104837831A (zh) 2015-08-12
PH12015501083B1 (en) 2015-08-03
NO2928881T3 (ru) 2018-08-11
CR20150250A (es) 2015-06-11
UA114656C2 (uk) 2017-07-10
HRP20180672T1 (hr) 2018-06-01
SG11201504416XA (en) 2015-07-30
JP2016501240A (ja) 2016-01-18
WO2014086705A1 (en) 2014-06-12
US9522886B2 (en) 2016-12-20
HK1208031A1 (en) 2016-02-19
CN107674061A (zh) 2018-02-09
IL239075A0 (en) 2015-07-30
RS57143B1 (sr) 2018-07-31
PE20151025A1 (es) 2015-07-15
PT2928881T (pt) 2018-05-07
AU2017279648A1 (en) 2018-01-18
EA201591064A1 (ru) 2015-09-30
HUE036911T2 (hu) 2018-08-28
ES2668690T3 (es) 2018-05-21
AU2013354278B2 (en) 2017-10-12
BR112015012919A2 (pt) 2017-07-11
TWI600645B (zh) 2017-10-01
JP6426618B2 (ja) 2018-11-21
KR20150092282A (ko) 2015-08-12
DK2928881T3 (en) 2018-05-28
SG10201800170YA (en) 2018-02-27
AR093843A1 (es) 2015-06-24
LT2928881T (lt) 2018-06-11
US20150307452A1 (en) 2015-10-29
MX2015007155A (es) 2015-10-14
ZA201503969B (en) 2016-04-28
CO7350620A2 (es) 2015-08-10
EP2928881A1 (en) 2015-10-14
PH12015501083A1 (en) 2015-08-03
PL2928881T3 (pl) 2018-07-31
IL239075B (en) 2018-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026669B1 (ru) Производные пиридина
CA2735764C (en) 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP1591443B1 (en) Pyrazole derivative
TWI617551B (zh) 新穎吡啶衍生物
JP6322646B2 (ja) Ｃｂ２受容体アゴニストとしての新規ピラジン誘導体
TW201125866A (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
WO2012168350A1 (en) Pyridin- 2 -amides useful as cb2 agonists
KR20120049940A (ko) 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물
CN103415513A (zh) 白三烯产物的苯并二氧杂环己烷抑制剂
AU2010291206A1 (en) Bipyridines useful for the treatment of proliferative diseases
KR20220008882A (ko) 케토헥소키나제 억제제로서의 이치환된 피라졸 화합물
WO2015150440A1 (en) Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
KR20230122033A (ko) Trpm3 매개 장애를 치료하기 위한 아릴 유도체
JP7454512B2 (ja) 優先的カンナビノイド２アゴニストとしてのピリジン及びピラジン誘導体
EP4129994A1 (en) Novel pyrimidine derivative, and composition for preventing or treating neurodegenerative diseases and cancer, comprising same
JPWO2020002270A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU