JP7454512B2 - 優先的カンナビノイド2アゴニストとしてのピリジン及びピラジン誘導体 - Google Patents
優先的カンナビノイド2アゴニストとしてのピリジン及びピラジン誘導体 Download PDFInfo
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Description
(式中、
A1は、-CH-又は窒素であり;
A2は、-CH2-又はカルボニルであり;
R1は、ハロアルコキシアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、オキセタニル、ハロアルコキシアルキルオキセタニル、ヒドロキシアルキルオキセタニル、ハロアルキルオキセタニル、1-フルオロエチル、1-フルオロ-プロパ-2-イル、フルオロ-tert-ブチル、シクロプロピルフルオロメチル、フルオロシクロプロピル、ハロオキサニル、ハロテトラヒドロフラニル、フェニルアルコキシアルキルシクロアルキル、1-フルオロ-1,1-ジジューテロプロパ-2-イル、フルオロジジューテロメチル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキルシクロアルキル、2-フルオロ-2,2-ジジューテロエチルオキシアルキルシクロアルキル、フルオロジジューテロメチルシクロアルキル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキル、フルオロジジューテロメチルアルキル、フルオロジジューテロメチルオキシアルキルオキセタニル、2-フルオロ-2,2-ジジューテロエチルオキシアルキルオキセタニル、3-フルオロ-3,3-ジジューテロプロピルオキシアルキルオキセタニル、又はフルオロジジューテロメチルオキセタニルであり;
R2は、アルコキシアゼチジニル、ハロアゼチジニル、ジハロアゼチジニル、ピロリジニル、又はアルキルフェニルスルホニルオキシアゼチジニルであり;
R3及びR4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、又はジューテロアルキルから選択され;
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジュウテリオアルキル、アルキルフェニルスルホニルオキシアルキル、アルキルフェニルスルホニルオキシジューテロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;そして、
Xは、酸素又は-NH-である)
又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
R2が、アルコキシアゼチジニル、ジハロアゼチジニル、又はピロリジニルである、本発明に係る化合物。
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[3-(フルオロメトキシ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
(+)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(-)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(-)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(+)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(+)-trans-2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(-)-trans-2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(フルオロメトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(フルオロメトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
フルオロメチル 2-エチル-2-({5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
2-フルオロエチル 2-エチル-2-({5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-({5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)プロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)プロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(フルオロメトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]-5-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
エチル 2-エチル-2-{[6-({3-[(フルオロメトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)プロパン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(フルオロメトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1S,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1S,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1S,2S)-2-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[(1S,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1R,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1R,2S)-2-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[(1R,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(フルオロメトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-(フルオロメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(フルオロメトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-(フルオロメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
6-({(1S,2S)-2-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-({(1R,2S)-2-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
エチル 2-エチル-2-({6-[(3-フルオロオキサン-4-イル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
1,4-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-5-O-[6-{[3-(エトキシカルボニル)ペンタン-3-イル]カルバモイル}-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-フルオロペンチトール;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[(3-フルオロオキサン-4-イル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
1,4-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-5-O-[6-{[3-(エトキシカルボニル)ペンタン-3-イル]カルバモイル}-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-フルオロペンチトール;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-({[2-フルオロ(2,2-~2~H_2_)エチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-({[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-{[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2,2-ジメチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
6-{[3-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[3-フルオロ(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[3-フルオロ(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
3-フルオロプロピル-3,4-ジジュウテリオ-2-(1,2-ジジュウテリオエチル)-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
フルオロメチル-2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート;
2-フルオロエチル-2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート;
3-フルオロプロピル-2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート;
(1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-フルオロ-プロピル) 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-ビニル-ブタ-3-エノアート;
3-フルオロプロピル 3,4-ジジュウテリオ-2-(1,2-ジジュウテリオエチル)-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
(Rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ベンジルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-エチル-ブタノアート;
3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
[1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル] 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
4-フルオロブチル 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート;
(Rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-エチル-2-[[6-[[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-[3-(p-トリルスルホニルオキシ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ベンジルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-エチル-ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(2-フルオロプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[(1-フルオロシクロプロピル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[(2-フルオロシクロプロピル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(2-フルオロプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[(1-フルオロシクロプロピル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;及び
エチル 2-エチル-2-({6-[(2-フルオロシクロプロピル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
から選択される、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(+)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(+)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;及び
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
から選択される、本発明に係る化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
(a)式(A1)の化合物
を式(A2)の化合物
と、カップリング剤及び塩基の存在下で反応させる工程;
(b)式(B)の化合物
を、R2M、パラジウム触媒、及び塩基の存在下で反応させる工程;
(式中、A1、A2、R1~R5、及びXは、上に定義したとおりであり、そして、Yは、ハロゲンである)。
AcOH-=酢酸; rac-BINAP=ラセミ 2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル); CAN=CAS番号; DCM=ジクロロメタン; DEA=ジエタノールアミン; DIPEA=N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン; DMF=ジメチルホルムアミド; DPPA=ジフェニルホスホリルアジド; EDC=1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド; EI=電子衝撃; EtOAc=酢酸エチル; HATU=2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスファート(V); HBTU=O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスファート; HOBt=ヒドロキシベンゾトリアゾール; HPLC=LC=高速液体クロマトグラフィー; ISP=イオンスプレー、ESI(エレクトロスプレー)に対応する; LAH=水素化リチウムマルミニウム; LC=液体クロマトグラフィー; LiTMP=リチウムテトラメチルピペリジン; MS=質量分析; NMRデータは、内部テトラメチルシランに対して百万分の一(δ)で報告され、サンプル溶媒(特に断りのない限り、d6-DMSO)からの重水素ロックシグナルを基準とする; 結合定数(J)は、ヘルツ(Hertz)である; m-CPBA=メタ-クロロペルオキシ安息香酸; mp=融点; PTSA=p-トルエンスルホン酸; RT=室温; Rt=保持時間; SFC=超臨界流体クロマトグラフィー; SOR=比旋光度; TBAF=テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド; TBTU=O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-テトラフルオロボラート; THF=テトラヒドロフラン。
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
250mLの丸底フラスコ中で、鉱油中水素化ナトリウム(507mg、12.7mmol、当量:2)を、DMF(50mL)と合わせて灰色の懸濁液を得、これを0℃に冷却した。(Rac)-trans-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メタノール(2.06g、9.52mmol、当量:1.5)をDMF(100mL)に溶解し、反応混合物に加え、これを0℃で1時間撹拌した。5-ブロモ-6-クロロピコリン酸(CAN 959958-25-9、1500mg、6.34mmol、当量:1)をDMF(20mL)に溶解し、反応混合物に加えた。撹拌を室温で20時間続けた。水素化ナトリウム(250mg)を加え、撹拌を3時間続けた。別の部分のNaH(450mg)及び(rac)-trans-(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メタノール(300mg)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を水の添加によりクエンチし、そして真空中で濃縮した。残留物を、HCl(1M)の添加により注意深く酸性化した。混合物をEtOAcで希釈し、ブライン(3×250mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して無色の油状物になった。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、50g、hept./EtOAc)により精製して、濃縮された標記化合物(1g)を得、これは次の工程で実施するのに十分に純粋であった、MS(ISP):416.3 [MH+]。
50mLの丸底フラスコ中で、(rac)-trans-5-ブロモ-6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリン酸(1.02g、2.45mmol、当量:1.5)を、DMF(28.2mL)と合わせて無色の溶液を得た。DIPEA(1.06g、1.43mL、8.18mmol、当量:5)及びTBTU(788mg、2.45mmol、当量:1.5)を加えた。エチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート塩酸塩(CAN 1135219-29-2、320mg、1.64mmol、当量:1)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcに溶解した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3(3×20mL)、1M HCl(3×20mL)、及び飽和NaCl(3×20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、50g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(235mg、26%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):556.8 [M-H-]。
20mLの密封管中で、(rac)-trans-エチル 2-(5-ブロモ-6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート(228mg、409μmol、当量:1)を、トルエン(15mL)と合わせて無色の溶液を得た。Cs2CO3(400mg、1.23mmol、当量:3)及び3-メトキシアゼチジン塩酸塩(CAN 148644-09-1、75.5mg、613μmol、当量:1.5)を加えた。rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(50.9mg、81.8μmol、当量:0.2)及びパラジウム(II)アセタート(18.4mg、81.8μmol、当量:0.2)を加えた。反応混合物を110℃で4時間撹拌し、EtOAcで希釈し、そしてセライトに通して濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcに溶解した。有機層を合わせ、1M HCl(3×25mL)及び飽和NaCl(1×25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、20g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(207mg、90%)を無色の油状物として得た。
50mLの丸底フラスコ中で、(rac)-trans-エチル 2-(6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート(200mg、355μmol、当量:1)を、AcOH(3mL)、水(1mL)及びTHF(1mL)と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を室温で1時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcで希釈した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3(3×10mL)及び飽和NaCl(1×25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物(186mg、定量)を無色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で用いた、MS(ISP):450.343 [MH+]。
5mLの丸底フラスコ中で、(rac)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(31mg、69μmol、当量:1)を、DMF(1mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。鉱油上の水素化ナトリウム(13.8mg、345μmol、当量:5)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。フルオロ-ヨード-メタン(55.1mg、23.3μL、345μmol、当量:5)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、EtOAcで希釈し、そしてブライン(3×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物(2.5mg、5.19μmol、8%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):482.370 [MH+]。
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例1eに記載した手順と同様にして、(rac)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例1d)をフルオロ-ヨード-エタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):492.359 [MH+]。
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
5mLの丸底フラスコ中で、(rac)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例1d、50mg、111μmol、当量:1)を、CH2Cl2(1000μL)と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン(33.8mg、46.5μL、334μmol、当量:3)及び塩化メタンスルホニル(25.5mg、17.3μL、222μmol、当量:2)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。更なる10uLの塩化メタンスルホニルを加え、撹拌を30分間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を1M HCl(3×10mL)、飽和NaHCO3(3×10mL)、及び飽和NaCl(1×20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、粗標記化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた、LC-MS:528.3 [MH+]。
20mLの密封管中で、(rac)-trans-エチル 2-エチル-2-(5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-((2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリンアミド)ブタノアート(64mg、121μmol、当量:1)を、アルゴンの雰囲気下でアセトニトリル(10mL)と合わせて、無色の溶液を得た。THF中のTBAF(606μL、606μmol、当量:5)を加え、反応混合物を80℃に1時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl(3×25mL)及びブライン(1×25mL)で洗浄した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、5g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(19mg、35%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):452.351 [MH+]。
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例1aに記載した手順と同様にして、5-ブロモ-6-クロロピコリン酸(CAN 959958-25-9)を、(rac)-trans-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)メトキシ)シクロプロピル)メタノール(CAN 124200-37-9)と反応させて、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、MS(ISP):418.162 [MH+]。
実施例1bに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-5-ブロモ-6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリン酸を、エチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート塩酸塩(CAN 1135219-29-2)と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)90%、559.2032 [MH+]。
実施例1cに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-エチル 2-(5-ブロモ-6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアートを、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(CAN 148644-09-1)と反応させて、標記化合物(60mg、85%)を淡黄色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)100%、564.3469 [MH+]。
実施例1dに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-エチル 2-(6-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアートを、AcOHで処理して、粗標記化合物を得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた、MS(ISP):550.343 [MH+]。
実施例3aに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアートを、塩化メタンスルホニルと反応させて、粗標記化合物を得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた、MS(ISP):528.300 [MH+]。
実施例3bに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-エチル 2-エチル-2-(5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-((2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メトキシ)ピコリンアミド)ブタノアートを、TBAFと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):452.351 [MH+]。
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例1eに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例4d)を、フルオロ-ヨード-メタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):482.370 [MH+]。
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート及びエチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例1eに記載した手順と同様にして、(rac)-Cis-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例4d)を、フルオロ-ヨード-エタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):496.324 [MH+]。
5mLの丸底フラスコ中で、エチル 2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート(CAN 1778678-14-0、28mg、66.7μmol、当量:1)を、DMF(1.5mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。N-ブロモスクシンイミド(23.8mg、133μmol、当量:2)を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水/ブライン(1×15mL)及びブライン(2×15mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、5g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(21mg、63%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):498.229 [MH+]。
5mLの丸底フラスコ中で、エチル 2-(4-ブロモ-6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート(21mg、42.1μmol、当量:1)及びCsF(128mg、843μmol、当量:20)を、DMSO(500μL)と合わせて、白色の懸濁液を得た。反応混合物を120℃に7日間加熱し、EtOAcで希釈し、そしてブライン(3×15mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、標記化合物(0.7mg、4%)を白色の固体として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)100%、438.2417 [MH+]。
実施例1aに記載した手順と同様にして、5-ブロモ-6-クロロピコリン酸(CAN 959958-25-9)を、3-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(CAN 66582-32-9)と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た、MS(ISP):394.060 [MH+]。
実施例1bに記載した手順と同様にして、6-(3-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-ブロモピコリン酸を、エチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート塩酸塩(CAN 1135219-29-2)と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た、MS(ISP):535.200 [MH+]。
実施例1cに記載した手順と同様にして、エチル 2-(6-(3-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-ブロモピコリンアミド)-2-エチルブタノアートを、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(CAN 148644-09-1)と反応させて、標記化合物(680mg、88%)を淡黄色の油状物として得た、MS(ISP):542.357 [MH+]。
100mLの丸底フラスコ中で、エチル 2-(6-(3-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート(665mg、1.23mmol、当量:1)を、EtOAc(30mL)及びMeOH(3mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。Pd-C担持炭(600mg、5.64mmol、当量:4.59)を加えた。混合物を水素雰囲気下で48時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、目標化合物(523mg、94%)を白色の固体として得た、MS(ISP):452.351 [MH+]。
実施例1eに記載した手順と同様にして、エチル 2-エチル-2-(6-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアートを、フルオロ-ヨード-メタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):484.237 [MH+]。
(+)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
(Rac)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例1d)を、分取キラルHPLC(Column Chiralpak AD、90%ヘプタン/10%エタノール及びNH4OAc)に付した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcで希釈した。有機相を水(3×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)100%、450.2624 [MH+]。
5mLの丸底フラスコ中で、(+)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(56mg、125μmol、当量:1)を、DMF(1mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。鉱油上の水素化ナトリウム(24.9mg、623μmol、当量:5)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。フルオロ-ヨード-メタン(99.6mg、42μL、623μmol、当量:5)を加え、撹拌を90分間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブライン(3×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、5g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(10mg、17%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):482.319 [MH+]。
(-)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例9aに記載した手順と同様にして、(rac)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例1d)を、分取キラルHPLCに付して、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)99%、450.2631 [MH+]。
実施例9bに記載した手順と同様にして、(-)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアートを、フルオロ-ヨード-メタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):482.319 [MH+]。
(-)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
a) (-)-trans-2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸
10mLの丸底フラスコ中で、(-)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例10a、117mg、260μmol、当量:1)を、THF(2mL)、MeOH(2.2mL)及び水(2mL)と合わせて、無色の溶液を得た。KOH(73mg、1.3mmol、当量:5)を加えた。混合物を90℃で18時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水相をpH 2(1M HCl)に調整し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(1×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物(110mg、定量)を無色の油状物として得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた、LC-MS(ES):420.3 [M-H-]。
50mLの試験管中で、K2CO3(32.5mg、235μmol、当量:3)を、DMF(2mL)と合わせて、白色の懸濁液を得た。(-)-trans-2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(33mg、78.3μmol、当量:1)及びフルオロ-ヨード-メタン(37.6mg、15.9μL、235μmol、当量:3)を加えた。撹拌を2時間続けた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、5g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(23mg、65%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):454.308 [MH+]。
(+)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例11aに記載した手順と同様にして、(+)-trans-エチル 2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート(実施例9a)を、KOHで処理して、標記化合物を白色の固体として得た、MS(ISP):422.281 [MH+]。
実施例11bに記載した手順と同様にして、(+)-trans-2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸を、フルオロ-ヨード-メタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):454.308 [MH+]。
(+)-trans-2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例11bに記載した手順と同様にして、(+)-trans-2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例12a)を、フルオロ-ヨード-エタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):468.313 [MH+]。
(-)-trans-2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例11bに記載した手順と同様にして、(-)-trans-2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例11a)を、フルオロ-ヨード-エタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):468.313 [MH+]。
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
a) ビス(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル ブタンジオアート
2Lの1口丸底フラスコに、撹拌機、Dean-Starkトラップ及び冷却器を備えた。フラスコに、無水コハク酸(64g、0.64mol、1当量)、l-メントール(199.88g、1.3mol、2当量)、p-トルエンスルホン酸一水和物(1.1g、6.39mmol、0.01当量)及びトルエン(tolune)(576mL)を入れた。混合物を還流下で24時間加熱し、25℃に冷却し、ヘキサン(640mL)で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム(800mL)、メタノール(320mL)及び水(320mL)の混合物に注いだ。層を分離し、水相をヘキサン(2×320mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(640mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメタノール(240mL)に溶解した。溶液を+4℃に16時間冷却して、無色の結晶を形成し、これを吸引濾過により収集した。結晶を、メタノール(240mL)からの再結晶化により精製して、純粋なビス(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル ブタンジオアート(212g、84%)を得た。
SOR値:≒25℃で[-87.64°]、CHCl3中1.0132%溶液。
THF中ブチルリチウム(152.2mmol、84mL)の1.8M溶液を、N2雰囲気下、0℃でTHF(225mL)に加えた。撹拌しながら、リチウムテトラメチルピペリジド(28.2mL、167mmol)を20分間かけて滴下した。撹拌を0℃で1時間続けた。次に、反応混合物を-78℃に冷却した。THF(60mL)中のビス(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル ブタンジオアート(30g、76.1mmol)の溶液を、20分間かけて滴下した。黄色の溶液を1時間撹拌した。ブロモクロロメタン(4.08mL、60.91mmol)を20分間かけて滴下した。混合物を-78℃で3時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(120mL)を加えた。25℃で30分間撹拌した後、混合物をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、100~200メッシュ、0.5~1%の酢酸エチル及びヘキサン)により精製して、標記化合物(38g、42%)を無色の結晶として得た。メタノール(380mL)からこの物質の再結晶化が、純粋な1,2-ビス(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジカルボキシラート(27g、36%)を得た。
SOR値:≒25℃で[+18.18°]、CHCl3中1.0288%溶液。
イソプロパノール(250mL)中の1,2-ビス(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジカルボキシラート(25g、61.58mmol)の溶液に、5M NaOH溶液(13.54mL、67.73mmol)を25℃で加えた。混合物を70℃で16時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水(200mL)を加え、混合物をジエチルエーテル(2×150mL)で洗浄した。水層を2N HCl(pH約2)で酸性化し、酢酸エチル (3×250mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、(1S,2S)-2-({[(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(11.4g、69%)をオフホワイトの半固体として得た。
THF(200mL)中の(1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジカルボン酸 モノ-((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキシル)エステル(20g、74.63mmol)の撹拌した溶液に、THF中のボランの1M溶液(56mL)を-78℃で滴下した。混合物を25℃で1時間撹拌し、NH4Cl水溶液(150mL)でクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去した。水を加え(50mL)、混合物を酢酸エチル (2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(15~19%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボキシラート(13.66g、72%)を帯黄色の半固体として得た。
DMF(140mL)中の(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボキシラート(20g、78.74mmol)の撹拌した溶液に、NaH(4.72g、118.11mmol)を0℃で加えた。混合物を25℃で30分間撹拌した。臭化ベンジル(18.70mL、157.48mmol)を加え、撹拌を25℃で30分間続けた。NH4Cl水溶液(150mL)を加え、混合物をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×120mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1.9% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロパン-1-カルボキシラート(22g、81%)を淡黄色の油状物として得た。
THF(200mL)中の(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロパン-1-カルボキシラート(10g、29.07mmol)の撹拌した溶液に、LAH(58.14mL、THF中1M)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で40分間撹拌し、NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去した。溶液を酢酸エチル (3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30~35%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メタノール(5.33g、95%)を淡黄色の油状物として得た。
DMF(45mL)中の5-ブロモ-6-クロロピリジン-2-カルボン酸(CAN 959958-25-9、4g、19.80mmol)の溶液に、NaH(2.77g、69.31mmol)を0℃で少量ずつ加え、0℃で20分間撹拌した。DMF(15mL)中の[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メタノール(4.18g、21.78mmol)を0℃で少量ずつ加えた。混合物を25℃で15分間撹拌し、80℃に3時間加熱し、25℃に冷却し、そして2N HCl水溶液でpHを約2にクエンチした。水(100mL)を加え、混合物をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(4×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-カルボン酸(7.7g、99%)をオフホワイトの粘着性液体として得た。
DMF(100mL)中の6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-カルボン酸(15.5g、39.54mmol)の溶液に、DIPEA(27.49mL、158.16mmol)、エチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート(CAN 189631-96-7、7.73g、39.54mmol)及びTBTU(15.25g、47.449mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、水(170mL)に注ぎ、そしてEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(4×120mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)を介して精製して、エチル 2-[(6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(20.5g、97%)を淡褐色の油状物として得た。
トルエン(160mL)中のエチル 2-[(6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(4g、7.50mmol)の溶液に、3-メトキシアゼチジン(1.39g、11.26mmol)及び炭酸セシウム(7.33g、22.51mmol)を加えた。混合物をアルゴンで10分間脱気した。Rac-BINAP(0.935g、1.50mmol)及びPd(II)アセタート(0.34g、1.50mmol)を加えた。混合物を110℃に3時間加熱し、EtOAc(100mL)で希釈し、セライトベッドで濾過し、そしてEtOAc(3×100mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(42~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、エチル 2-[(6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(3.1g、76%)を淡褐色の油状物として得た。
EtOAc:MeOH(10:1)(735mL)中のエチル 2-[(6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(26g、48.24mmol)の撹拌した溶液を、30分間脱気した。Pd/C(10%)(6.5g)を加えた。混合物を40PSIで水素雰囲気下、25℃で28時間水素化し、セライトベッドで濾過し、そして10% MeOH/EtOAc(4×200mL)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10~50% EtOAc:ヘキサン)を適用して精製して、エチル 2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタノアート(19.3g、89%)を無色の粘着性液体として得た。
SOR値:≒20℃で[+15.51°]、MeOH中0.2514%。
25mlの丸底フラスコ中で、エチル 2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタノアート(100mg、0.22mmol)を、THF(2.0mL)、MeOH(2.2mL)及び水(2.0mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。KOHペレット(62mg、1.11mmol)を加えた。混合物を90℃に加熱した。18時間後、有機溶媒を減圧下で除去した。水相を水(20mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を廃棄した。水相をpH約2(1M HCl)に調整し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥させて、純粋な2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(90mg、96%)を無色の粘着性の塊として得た。
DMF(5mL)中の2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(260mg、0.62mmol)の溶液に、K2CO3(256mg、1.85mmol)及び3-{[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ}プロピル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート(711mg、1.85mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、水に注ぎ、1(N)HCl水溶液でクエンチし、そしてEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカカラム及びヘキサン中20~80% EtOAcを用いるcombiflashにより精製して、純粋な3-{[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ}プロピル 2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタノアート(255mg、65%)を無色の粘着性の塊として得た。
実施例11bに記載した手順と同様にして、2-エチル-2-(6-(((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例12a)を、フルオロ-ヨード-プロパンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):482.370 [MH+]。
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート
実施例11bに記載した手順と同様にして、(-)-trans-2-エチル-2-(6-((2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例11a)を、フルオロ-ヨード-プロパンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):482.319 [MH+]。
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例1aに記載した手順と同様にして、5-ブロモ-6-クロロピコリン酸(CAN 959958-25-9)を、3-オキセタンメタノール(CAN 6246-06-6)と反応させて、標記化合物を淡褐色の固体として得た、MS(ISP):287.998 [MH+]。
実施例11bに記載した手順と同様にして、5-ブロモ-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリン酸を、ヨードメタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):302.003 [MH+]。
実施例1cに記載した手順と同様にして、メチル 5-ブロモ-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリナートを、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(CAN 148644-09-1)と反応させて、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、MS(ISP):309.209 [MH+]。
実施例11aに記載した手順と同様にして、メチル 5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリナートを、KOHで処理して、粗標記化合物を得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた。
5mLの丸底フラスコ中で、5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリン酸(45mg、153μmol、当量:1)を、DMF(1mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。TBTU(58.9mg、183μmol、当量:1.2)及びDIPEA(98.8mg、134μL、765μmol、当量:5)を加えた。L-Leucinol(CAN 7533-40-6、53.8mg、58.6μL、459μmol、当量:3)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(44mg、73%)を無色の固体として得た、MS(ISP):394.326 [MH+]。
10mLの丸底フラスコ中で、(S)-N-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリンアミド(45mg、114μmol、当量:1)を、DMF(1mL)と合わせて、黄色の溶液を得、これを0℃に冷却した。水素化ナトリウム、鉱油上の分散液(13.7mg、343μmol、当量:3)を加え、混合物を室温まで放温した。15分後、1-フルオロ-2-ヨードエタン(99.5mg、47.4μL、572μmol、当量:5)を加え、撹拌を室温で続けた。水素化ナトリウム(当量:3)及び1-フルオロ-2-ヨードエタン(当量:5)の添加を、15、17及び20時間後に繰り返した。室温で更に2時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてブライン(3×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、標記化合物(6mg、12%)を無色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)99%、440.2561 [MH+]。
実施例1cに記載した手順と同様にして、メチル 5-ブロモ-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリナート(実施例17b)を、ピロリジン(CAN 123-75-1)と反応させて、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、MS(ISP):293.162 [MH+]。
実施例11aに記載した手順と同様にして、メチル 6-(オキセタン-3-イルメトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリナートを、KOHで処理して、粗標記化合物を得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた、LC-MS(ES):279.2 [MH+]。
実施例17eに記載した手順と同様にして、5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピコリン酸を、L-leucinolと反応させて、標記化合物を淡黄色の油状物として得た、MS(ISP):378.327 [MH+]。
実施例17fに記載した手順と同様にして、(S)-N-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)-6-(オキセタン-3-イルメトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミドを、1-フルオロ-2-ヨードエタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ISP):424.387 [MH+]。
(1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-フルオロ-プロピル)2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
DCM(1mL)中の1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオプロパン-1,3-ジオール(46mg、0.55mmol)の溶液に、2,6-ルチジン(0.2mL、1.64mmol)及び塩化トシル(156mg、0.82mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を25℃で17時間撹拌し、DCM(15mL)で希釈し、1N HCl水溶液(10mL)及び水(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5~30% EtOAc)により精製して、標記化合物(50mg、41%)を無色の液体として得た。
トリエチルアミン・3HF(0.09mL、0.55mmol)及びXtalFluor-E(登録商標)(94mg、0.41mmol)を、ジクロロメタン(5.0mL)に加えた。(1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-ヒドロキシ-プロピル)4-メチルベンゼンスルホナート(65mg、0.27mmol)を加え、反応混合物を25℃で17時間撹拌した。反応物を5% NaHCO3水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5~10% EtOAc)により精製して、標記化合物(50mg、80%)を無色の液体として得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた。
DMF(1.5mL)中の2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(実施例15k、40mg、0.09mmol)の溶液に、K2CO3(39mg、0.29mmol)及び(1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-フルオロ-プロポキシ)メチルベンゼン(45mg、0.19mmol)を加えた。反応混合物を17時間撹拌し、水(20mL)でクエンチし、そしてEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20~80% EtOAc)により精製して、標記化合物(35mg、77%)を無色の液体として得た。
3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-ビニル-ブタ-3-エノアート
30mLの丸底フラスコ中で、2-エチル-2-(6-(((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例15k、338mg、802μmol、1当量)を、トルエン(14mL)に溶解した。トリエチルアミン(81mg、116μL、802μmol、1当量)及びDPPA(221mg、173μL、802μmol、1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、水(20mL)に注ぎ、そしてAcOEt(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、120g、ヘプタン中10~70% AcOEt)により精製して、標記化合物(177mg、0.396mmol、48%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 8.32 (s, 2 H, NH), 7.54 - 7.59 (d, 3J=7.9 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH-CH), 6.46 - 6.53 (d, 3J=7.9 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH), 4.09 - 4.30 (m, 8 H, m, O-CH2, CH2-N-CH2, PO3-O-CH2, O-CH), 3.72 - 3.84 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.23 (s, 3 H, O-CH3), 2.35 - 2.51 (m, 2 H, N3-CO-Cq-CH2), 1.68 - 1.89 (m, 2 H, N3-CO-Cq-CH2), 1.24 - 1.34 (m, 2 H, CH-CH2-CH), 0.74 (t, 3J=7.5 Hz, 6 H, N3-CO-Cq-CH2-CH3), 0.63 - 0.72 (m, 2 H, CH-CH2-CH)
HRMS(ESI):C21H30N6O5[M+H]+の計算値=447.2304; 実測値=447.2296。
25mLの丸底フラスコ中で、2-エチル-2-(6-(((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノイルアジド(177mg、0.396mmol、1当量)を、トルエン(10.0mL)に溶解した。反応混合物を、3時間撹拌してすぐに110℃に加熱し、次に真空中で濃縮した。THF(3mL)及び3N NaOH(7mL)を加えた。反応混合物を、撹拌してすぐに90℃に1時間加熱し、水(10mL)に注ぎ、そしてAcOEt(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物(85mg、0.277mmol、70%)を淡橙色の油状物として得た。粗物質を更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (600MHz, CDCl3): δ ppm 8.18 (CO-NH2), 7.74 (d, 3J=8.0 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH-CH), 6.56 (d, 3J=8.0 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH), 3.99 - 4.41 (m, 7 H, O-CH2, CH2-N-CH2, O-CH, HO-CH2), 3.95 - 4.00 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.29 (m, 3 H, O-CH3), 1.20 - 1.36 (CH-CH2-CH), 0.54 - 0.79 (m, 2 H, CH-CH2-CH)
MS(ESI):C15H21N3O4[M+H]+の計算値=308.14; 実測値=308.20.
25mLの丸底フラスコ中で、6-(((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリンアミド(85mg、0.277mmol、1当量)を、メタノール(3mL)及び水(5mL)に溶解した。水酸化ナトリウム(55mg、1.38mmol、5当量)を加えた。反応混合物を、撹拌してすぐに85℃に12時間加熱し、水(10mL)及び1N HCl(3mL)に注ぎ、そしてAcOEt(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、12g、ヘプタン中40~100% AcOEt)により精製して、標記化合物(64mg、0.207mmol、75%)を淡橙色の固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 7.72 (dd, 3J=7.9 Hz, 4J=2.9 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH-CH), 6.56 (d, 3J=7.9 Hz, 1 H, NPy-Cq-CH), 3.99 - 4.41 (m, 7 H, O-CH2, CH2-N-CH2, O-CH, HO-CH2), 3.97 - 3.99 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.28 (m, 3 H, O-CH3), 1.18 - 1.32 (CH-CH2-CH), 0.56 - 0.81 (m, 2 H, CH-CH2-CH)
HRMS(ESI):C15H20N2O5[M+H]+の計算値=309.1379; 実測値=309.1451。
3-フルオロプロパン-1-オール(1.55g、1.61mL、19.8mmol、当量:18)及び2-アミノ-2-ビニルブタ-3-エン酸塩酸塩(CAN 1865695-91-5、180mg、1.1mmol、当量:1)を、丸底フラスコに加えた。二塩化硫黄(Sulfurous dichloride)(1.31g、798μL、11mmol、当量:10)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌し、水(10mL)に注ぎ、そしてCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘプタン中20%~70% AcOEt)により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)94%、187.1083 [MH+]。
6-(((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピコリン酸(19.8mg、64.1μmol、当量:0.8)及び3-フルオロプロピル 2-アミノ-2-ビニルブタ-3-エノアート(15mg、80.1μmol、当量:1)を、CH2Cl2(1.34mL)に溶解した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(41.4mg、55.2μL、320μmol、当量:4)、続いて1-(ビス(ジメチルアミノ)メチレン)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスファート(V)(36.6mg、96.1μmol、当量:1.2)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、水(10mL)に注ぎ、そしてCH2Cl2(4×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘプタン中20%~70% AcOEt)により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た、LC-MS(UVピーク面積/ESI)98%、478.2399 [MH+]。
3-フルオロプロピル 3,4-ジジュウテリオ-2-(1,2-ジジュウテリオエチル)-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
2mlのジューテリウム化フラスコ中で、3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-ビニル-ブタ-3-エノアート(1.0mg、2.09μmol、1.0当量)及びPd/C(10%)(1.11mg、1.05μmol、0.5当量)を、ジメチルホルムアミド(0.5ml)に懸濁した。フラスコをジューテリウムマニホールド(RC-TRITEC)に取り付け、凍結-ポンプ-解凍により脱気した。ジューテリウムガスを導入し、黒色の懸濁液をジューテリウムの雰囲気下、600mbarで2.5時間激しく撹拌した。黒色の懸濁液を17mmのチタンHPLCフィルター(0.45μm、PTFE)で濾過し、メタノール(3×2ml)で洗浄した。無色の溶液を濃縮して、HPLC(SunFire C18、5μm、4.6×250mm; 溶離液:アセトニトリル[A]、水中5%アセトニトリル[B]; 勾配:10%[A]、90%[B]~99%[A]、12分で1%[B]、3分間保持、次に5分間初期条件に戻した)により測定したとおり、純度>98%で1mgの標記化合物を得た。MS m/z:483.4[M(2H)+H]+(4%)、484.4[M(2H2)+H]+(9%)、485.4[M(2H3)+H]+(14%)、486.4[M(2H4)+H]+(27%)、487.4[M(2H5)+H]+(21%)、488.4[M(2H6)+H]+(18%)、489.4 [M(2H7)+H]+(7%)。
(Rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[[6-[[2-(ベンジルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-エチル-ブタノアート
DMF(35mL)中の5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸(2.0g、8.5mmol)の溶液を、アルゴン下で0℃に冷却した。NaH(60%油性懸濁液、1.01g、25.4mmol)を加え、混合物を0℃で20分間撹拌した。DMF(5mL)中の(rac)-trans-[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メタノール(2.277g、11.8mmol)の溶液を、ゆっくりと加えた。混合物を80℃に3時間加熱し、25℃に冷却し、そして2N HCl水溶液でpHを約2に調整した。水を加え(400mL)、混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗標記化合物を淡黄色のガム状物として得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
DMF(15mL)中の(rac)-trans-6-(2-ベンジルオキシメチル-シクロプロピルメトキシ)-5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸(3.3g、8.4mmol)の溶液に、DIPEA(5.9mL、33.7mmol)、エチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート塩酸塩(1.646g、8.4mmol)及びTBTU(2.701g、8.4mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、水(200mL)に注ぎ、そしてEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%~5% AcOEt)により精製して、標記化合物(2.95g、66%)を無色のガム状物として得た。
KOH(282mg、2.34mmol)を、THF(4mL)、MeOH(4.4mL)及び水(4.0mL)中の(rac)-trans-エチル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(250mg、0.46mmol)の溶液に加えた。混合物を90℃に18時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去した。残留水相のpHを1M HClを用いて2に調整した。EtOAc(3×25mL)での抽出が続いた。合わせた有機層をブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥させて、標記化合物(230mg、97%)を淡黄色の粘着性の塊として得た。
丸底フラスコ中で、K2CO3(230mg,1.66mmol)をDMF(8mL)に懸濁した。(Rac)-trans-2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタン酸(280mg、0.55mmol)及び1-ヨード-3-フルオロ-プロパン(313mg、1.66mmol)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。氷冷水を加え、混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%~30% AcOEt)により精製して、標記化合物(225mg、72%)を無色の粘着性の塊として得た。
トルエン(5mL)中の(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(225mg、0.39mmol)の溶液に、アゼチジン-3-オール・HCl(87mg、0.79mmol)及び炭酸セシウム(519mg、1.59mmol)を加えた。混合物をアルゴンで10分間脱気した。BINAP(100mg、0.16mmol)及びPd(II)アセタート(36mg、0.16mmol)を加え、混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、セライトのベッドで濾過し、そして不良なセライトをEtOAc(30mL)で洗浄した。溶媒を真空中で除去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10%~70% EtOAc)により、続いてSFC精製により精製して、標記化合物(130mg、59%)を帯黄色の粘着性固体として得た。
3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
DCM(5mL)中のプロパン-1,3-ジオール(500mg、6.58mmol)の溶液に、2,6-ルチジン(2.3mL、19.74mmol)及び塩化トシル(2.508g、13.16mmol)を加えた。反応混合物を25℃で17時間撹拌し、DCM(50mL)で希釈し、1 HCl水溶液、水(20mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中5%~30% EtOAc)により精製して、標記化合物(1000mg、40%)を白色の固体として得た。
DMF(5mL)中の2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(実施例15k、260mg、0.62mmol)の溶液に、K2CO3(256mg、1.85mmol)及び3-{[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ}プロピル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート(711mg、1.85mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、水に注ぎ、1N HCl水溶液でクエンチし、そしてEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中20%~80% EtOAc)により精製して、標記化合物(255mg、65%)を無色の粘着性の塊として得た。
[1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル] 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
DCM(1mL)中のプロパン-1,3-ジオール(d6)(73mg、0.87mmol)の溶液に、2,6-ルチジン(0.5mL、4.34mmol)及び塩化トシル(496mg、2.6mmol、3当量)を加えた。反応混合物を25℃で17時間撹拌し、DCM(20mL)で希釈し、1N HCl水溶液及び水(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5%~30% EtOAc)により精製して、標記化合物(205mg、61%)を白色の固体として得た。
DMF(5.0mL)中の2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(実施例15k、50mg、0.12mmol)の溶液に、K2CO3(49mg、0.35mmol)及び[1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル] 4-メチルベンゼンスルホナート(93mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を25℃で17時間撹拌し、水(30mL)でクエンチし、そしてEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中30%~80% EtOAc)により精製して、標記化合物(50mg、67%)を無色の液体として得た。
4-フルオロブチル 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
DMF(5mL)中の2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(実施例15k、60mg、0.14mmol)の溶液に、K2CO3(59mg、0.43mmol)及び1-ブロモ-4-フルオロブタン(66mg、0.43mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、水に注ぎ、1N HCl水溶液でクエンチし、そしてEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10%~40% EtOAc)により精製して、標記化合物(26mg、37%)を無色の液体として得た。
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
DCM(5.0mL)中の2-エチル-2-[(6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]ブタン酸(実施例15k、30mg,0.06mmol)の溶液に、EDC・HCl(18mg、0.09mmol)及びHOBt(8mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。(2S)-2-アミノ-4-メチルペンタン-1-オール(11mg、0.09mmol)及びDIPEA(0.02mL、0.09mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、DCM(10mL)で希釈し、水(2×5mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%~70% EtOAc)により精製して、標記化合物(14mg、45%)を無色の粘着性の塊として得た。
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド又はN-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド
トルエン(12mL)中の(rac)-trans-エチル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-ブロモピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(実施例22b、250mg、0.47mmol)の溶液に、3-フルオロアゼチジン(fluorozetidine)塩酸塩(78mg、0.70mmol)及び炭酸セシウム(458mg、1.41mmol)を加えた。混合物をアルゴンで10分間脱気した。Rac-BINAP(58mg、0.09mmol)及びPd(II)アセタート(21mg、0.09mmol)を加え、混合物を110℃に3時間加熱した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、セライトベッドで濾過し、そしてベッドをEtOAc(30mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10%~20% EtOAc)により精製して、標記化合物(205mg、83%)を褐色の液体として得た。
25mLの丸底フラスコ中で、(rac)-trans-エチル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(290mg、0.55mmol)を、THF(2.5mL)、MeOH(2.8mL)及び水(2.5mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。KOHペレット(154mg、2.75mmol)を加えた。混合物を90℃に18時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去した。水相を水(30mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×10mL)で抽出した。有機部分を廃棄し、水相をpH約2(1M HCl)に調整し、そしてEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×20mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し真空中で、濃縮して、標記化合物(260mg、95%)を褐色の粘着性の塊として得た。
DCM(12mL)中の(rac)-trans-2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタン酸(180mg、0.36mmol)の溶液に、EDC・HCl(104mg、0.54mmol)及びHOBt(49mg、0.36mmol)を加えた。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。(S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタン-1-オール(63mg、0.54mmol)及びDIPEA(0.09mL、0.54mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、DCM(30mL)で希釈し、そして水(20mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%~70% EtOAc)により精製して、標記化合物(160mg、74%)を粘着性固体として得た。
EtOAc(6mL)及びメタノール(0.6mL)中のtrans-2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチル-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]ブタンアミド(160mg、0.27mmol)の溶液を、10分間脱気した。Pd-C(10%)(80mg)を加え、脱気を更に2分間続けた。次に、混合物をバルーン圧力で水素雰囲気下に置き、25℃で17時間撹拌し、セライトベッドで濾過し、真空中で濃縮して、粗trans-2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]ブタンアミド(130mg、86%)を無色のガム状物として得た。粗生成物を、分取キラルHPLC(カラム:Chiralpak IE(250×4.6mm)、5i; 移動相:ヘキサン/EtOH/DEA:90/10/0.1; 流速:1.0mL/分)により精製して、標記化合物を得た(27mg、20%、100% ee)。
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド又はN-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド
EtOAc(6mL)及びメタノール(0.6mL)中のtrans-2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチル-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]ブタンアミド(160mg、0.27mmol)の溶液を、10分間脱気した。Pd-C(10%)(80mg)を加え、脱気を更に2分間続けた。次に、混合物をバルーン圧力で水素雰囲気下に置き、25℃で17時間撹拌し、セライトベッドで濾過し、真空中で濃縮して、粗trans-2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]ブタンアミド(130mg、86%)を無色のガム状物として得た。粗生成物を、分取キラルHPLC(カラム:Chiralpak IE(250×4.6mm)、5i; 移動相:ヘキサン/EtOH/DEA:90/10/0.1; 流速:1.0mL/分)により精製して、標記化合物を得た(27mg、20%、89% ee)。
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート又は3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート
DMF(10mL)中の(rac)-trans-2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタン酸(実施例27b、170mg、0.34mmol)の溶液に、K2CO3(141mg、1.02mmol)及び1-フルオロ-3-ヨード-プロパン(192mg、1.02mmol)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌し、水(100mL)で希釈し、そしてEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物(170mg)を黄色のガム状物として得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた。
EtOAc(6mL)及びメタノール(0.6mL)中の(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(160mg、0.29mmol)の溶液を、10分間脱気した。Pd-C(10%、80mg)を加え、脱気を更に2分間続けた。混合物をバルーン圧力で水素雰囲気下に置き、25℃で17時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、真空中で濃縮して、粗(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート(140mg)を無色のガム状物として得た。粗生成物を、分取キラルHPLC(カラム:Chiralpak IC(250×4.6mm)、5i; 移動相:ヘキサン/EtOH/イソプロピルアミン:80/20/0.1; 流速:1.0mL/分)により精製して、標記化合物(34mg、24%)を無色の粘着性の塊として得た。
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート又は3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート
EtOAc(6mL)及びメタノール(0.6mL)中の(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(160mg、0.29mmol)の溶液を、10分間脱気した。Pd-C(10%、80mg)を加え、脱気を更に2分間続けた。混合物をバルーン圧力で水素雰囲気下に置き、25℃で17時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、真空中で濃縮して、粗(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート(140mg)を無色のガム状物として得た。粗生成物を、分取キラルHPLC(カラム:Chiralpak IC(250×4.6mm)、5i; 移動相:ヘキサン/EtOH/イソプロピルアミン:80/20/0.1; 流速:1.0mL/分)により精製して、標記化合物(37mg、26%)を無色の粘着性の塊として得た。
(Rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-エチル-2-[[6-[[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-[3-(p-トリルスルホニルオキシ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート
密封管中、DCM(5mL)中の(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(実施例22e、225mg、0.40mmol)の溶液に、2,6-ルチジン(0.25mL、2.02mmol)及び塩化トシル(230mg、1.21mmol)を加えた。反応混合物を50℃で16時間撹拌し、DCM(20mL)で希釈し、そして1N HCl水溶液及び水(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を帯黄色固体として得た(16mg、6%)。
EtOAc(2mL)中の(rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[(6-{[2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-{[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ}アゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタノアート(16.0mg、0.02mmol)の溶液を、脱気した。Pd/C(10重量%、8.0mg)を加えた。混合物を脱気し、H2を入れ、そして周囲温度で16時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、セライトベッドをEtOAcで洗浄した。濾液を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物(10.1mg、72%)を無色の粘着性の塊として生成した。
3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ベンジルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-エチル-ブタノアート
DMF(1.0mL)中の2-[(6-{[(1S,2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ホルムアミド]-2-エチルブタン酸(20mg、0.04mmol)の溶液に、K2CO3(16mg、0.12mmol)及び1-ヨード-3-フルオロ-プロパン(22mg、0.12mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、水に注ぎ、1N HCl水溶液でクエンチし、そしてEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、分取TLC(ヘキサン中20% EtOAc)により精製して、標記化合物(11mg、49%)を無色の液体として得た。
250mLの3口フラスコ中で、5-ブロモ-6-クロロピコリン酸(CAN 959958-25-9、1.8g、7.61mmol、当量:1)を、DMF(100mL)と合わせて、無色の溶液を得た。混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(913mg、22.8mmol、当量:3)を加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌した。10mLの丸底フラスコ中で、(3-((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン-3-イル)メタノール(CAN 142731-84-8、2.06g、9.9mmol、当量:1.3)を、DMF(10mL)と合わせて、無色の溶液を得、これを反応混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を80℃に4時間加熱し、周囲温度まで冷やした。ヨウ化メチル(3.24g、1.43mL、22.8mmol、当量:3)を加え、撹拌を18時間続けた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc(100mL)及び水(100mL)で希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、50g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(2.82g、88%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):424.121 [MH+]。
実施例1cに記載した手順と同様にして、メチル 6-((3-((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-ブロモピコリナートを、ピロリジンと反応させて、標記化合物を淡褐色の油状物として得た、MS(ISP):413.365 [MH+]。
実施例11aに記載した手順と同様にして、メチル 6-((3-((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリナートを、KOHで加水分解して、標記化合物を白色の固体として得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた、MS(ISP):399.305 [MH+]。
25mlの丸底フラスコ中で、6-((3-((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリン酸(660mg、1.66mmol、当量:1)を、DMF(10mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。TBTU(532mg、1.66mmol、当量:1)及びDIPEA(856mg、1.16mL、6.63mmol、当量:4)を加えた。エチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート塩酸塩(CAN 1135219-29-2、389mg、1.99mmol、当量:1.2)を加え、反応混合物を周囲温度で17時間撹拌した。更なる0.12当量のエチル 2-アミノ-2-エチルブタノアート塩酸塩及び0.1当量のTBTUを加え、撹拌を2時間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(3×25mL)、1M HCl(3×25mL)及び飽和NaCl(1×25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、50g、hept./EtOAc)により精製して、標記化合物(587mg、66%)を無色の油状物として得た、MS(ISP):540.432 [MH+]。
25mlの丸底フラスコ中で、エチル 2-(6-((3-((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)-2-エチルブタノアート(556mg、1.03mmol、当量:1)を、酢酸エチル (5mL)及びMeOH(5mL)と合わせて、無色の溶液を得た。Pd/C(250mg、235μmol、当量:0.228)を加え、反応混合物を水素ガス雰囲気下で44時間撹拌した。別の部分のPd/C(200mg)を加え、撹拌を水素ガス雰囲気下で16時間続けた。混合物をセライトで濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(370mg、80%)を白色の固体として得た、MS(ISP):450.396 [MH+]。
実施例11aに記載した手順と同様にして、エチル 2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアートを、KOHで加水分解して、標記化合物を褐色の油状物として得、これを更に精製することなく次の反応工程で用いた。
実施例11bに記載した手順と同様にして、2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸を、フルオロ-ヨード-メタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ESI):454.4 [MH+]。
2-フルオロエチル 2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート
実施例11bに記載した手順と同様にして、2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例33f)を、1-フルオロ-2-ヨードエタンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ESI):468.4 [MH+]。
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート
実施例11bに記載した手順と同様にして、2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタン酸(実施例33f)を、1-ヨード-3-フルオロプロパンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た、MS(ESI):482.4 [MH+]。
薬理試験
式Iの化合物の活性を測定するために、以下の試験を実施した。
ヒトのCNR1又はCNR2の受容体を発現しているヒト胎児腎臓(HEK)細胞の推奨量の膜調製品(PerkinElmer)を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、1.5又は2.6nMの[3H]-CP-55,940(Perkin Elmer)を併用して、カンナビノイドCB1受容体に対する本発明の化合物の親和性を求めた。総容量0.2mLの結合バッファー(CB1受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、及び0.5%(wt/vol)脂肪酸不含BSA、pH7.4、そして、CB2受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTA、及び0.1%(wt/vol)脂肪酸不含BSA、pH7.4)中にて30℃で1時間振盪して、結合を実施した。0.5%ポリエチレンイミンでコーティングされた精密濾過プレート(UniFilter GF/Bフィルタープレート;Packard)で急速濾過することにより、反応を停止させた。非線形回帰分析(Activity Base, ID Business Solution, Limited)を使用して、結合した放射活性のKiを分析し、飽和実験から[3H]CP55,940のKd値を求めた。式(I)の化合物は、CB2受容体に対して優れた親和性を示す。
実験の17~24時間前に、透明平底の黒色96ウェルプレート(Corning Costar #3904)の10%ウシ胎仔血清を含有し、1×HTを補充したDMEM(Invitrogen No. 31331)中に、ヒトのCB1又はCB2の受容体を発現しているCHO細胞を50,000細胞/ウェルで播種し、そして、加湿インキュベーター内において5% CO2、37℃でインキュベートする。増殖培地を、1mM IBMXを含有するKrebs Ringer重炭酸バッファーに交換し、そして、30℃で30分間インキュベートした。最終アッセイ容量が100μLになるまで化合物を加え、そして、30℃で30分間インキュベートした。cAMP-Nano-TRF検出キット(Roche Diagnostics)を使用して、溶解試薬(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3) 50μL及び検出液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1:1、及び48μM ルテニウム-2-AHA-cAMP)50μLを加えることによってアッセイを停止させ、そして、室温で2時間振盪した。励起源としてND:YAGレーザーを搭載したTRFリーダー(Evotec Technologies GmbH)により、時間分解エネルギー転移を測定する。355nmでの励起と遅延100ns及びゲート100nsでの発光において、それぞれ730(帯域幅30nm)又は645nm(帯域幅75nm)で総照射時間10秒間でプレートを2回測定する。FRETシグナルを以下のように計算する:FRET=T730-Alexa730-P(T645-B645)(但し、P=Ru730-B730/Ru645-B645であり、式中、T730は、730nMで測定した試験ウェルであり、T645は、645nmで測定した試験ウェルであり、B730及びB645は、それぞれ730nm及び645nmのバッファー対照である)。10μM~0.13nM cAMPに及ぶ標準曲線の関数からcAMP含量を求める。
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠剤は、従来どおり製造することができる。
以下の成分を含有するカプセルは、従来どおり製造することができる。
注射液は、以下の組成を有し得る。
Claims (20)
- 式(I)の化合物
(式中、
A1は、-CH-又は窒素であり;
A2は、-CH2-又はカルボニルであり;
R1は、ハロアルコキシアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、オキセタニル、ハロアルコキシアルキルオキセタニル、ヒドロキシアルキルオキセタニル、ハロアルキルオキセタニル、1-フルオロエチル、1-フルオロ-プロパ-2-イル、フルオロ-tert-ブチル、シクロプロピルフルオロメチル、フルオロシクロプロピル、ハロオキサニル、ハロテトラヒドロフラニル、フェニルアルコキシアルキルシクロアルキル、1-フルオロ-1,1-ジジュウテリオプロパ-2-イル、フルオロジジュウテリオメチル、フルオロジジュウテリオメチルオキシアルキルシクロアルキル、2-フルオロ-2,2-ジジュウテリオエチルオキシアルキルシクロアルキル、フルオロジジュウテリオメチルシクロアルキル、フルオロジジュウテリオメチルオキシアルキル、フルオロジジュウテリオメチルアルキル、フルオロジジュウテリオメチルオキシアルキルオキセタニル、2-フルオロ-2,2-ジジュウテリオエチルオキシアルキルオキセタニル、3-フルオロ-3,3-ジジュウテリオプロピルオキシアルキルオキセタニル、又はフルオロジジュウテリオメチルオキセタニルであり;
R2は、アルコキシアゼチジニル、ハロアゼチジニル、ジハロアゼチジニル、ピロリジニル、又はアルキルフェニルスルホニルオキシアゼチジニルであり;
R3及びR4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、及びジュウテリオアルキルから選択され;
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジュウテリオアルキル、ハロジュウテリオアルキル、アルキルフェニルスルホニルオキシアルキル、アルキルフェニルスルホニルオキシジュウテリオアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;そして、
Xは、酸素又は-NH-である)
又はその薬学的に許容し得る塩。 - A1が、-CH-である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- A2が、カルボニルである、請求項1又は2記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、ハロアルコキシアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、又はヒドロキシアルキルシクロアルキルである、請求項1~3のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、フルオロメトキシメチルシクロプロピル、フルオロメチルシクロプロピル、又はヒドロキシメチルシクロプロピルである、請求項1~4のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R2が、アルコキシアゼチジニル又はハロアゼチジニルである、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R2が、メトキシアゼチジニル又はフルオロアゼチジニルである、請求項1~6のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R3及びR4が、いずれも同時にアルキルであるか、又はいずれも同時にジュウテリオアルキルである、請求項1~7のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R3及びR4が、いずれも同時にエチルであるか、又はいずれも同時にジジュウテリオエチルである、請求項1~8のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R5が、アルキル、ハロアルキル、又はハロジュウテリオアルキルである、請求項1~9のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R5が、エチル、フルオロメチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、又はフルオロヘキサジュウテリオプロピルである、請求項1~10のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Xが、酸素である、請求項1~9のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[3-(フルオロメトキシ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
(+)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(-)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(-)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(+)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(+)-trans-2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(-)-trans-2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(フルオロメトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)プロパン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(フルオロメトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[(1R,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
フルオロメチル 2-エチル-2-({5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
2-フルオロエチル 2-エチル-2-({5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-({5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)プロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)プロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(フルオロメトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-[(オキセタン-3-イル)メトキシ]-5-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
エチル 2-エチル-2-{[6-({3-[(フルオロメトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
2-フルオロエチル 2-エチル-2-{[6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)プロパン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-3-メチルブタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(フルオロメトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(2-フルオロエトキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(2S)-1-(3-フルオロプロポキシ)-4-メチルペンタン-2-イル]-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(フルオロメトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-{3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]ペンタン-3-イル}-6-{[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1S,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1S,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1S,2S)-2-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[(1S,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1R,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({(1R,2S)-2-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[(1R,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(フルオロメトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-(フルオロメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(フルオロメトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(2-フルオロエトキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-(フルオロメチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
6-({(1S,2S)-2-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
6-({(1R,2S)-2-[(3-フルオロプロポキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
エチル 2-エチル-2-({6-[(3-フルオロオキサン-4-イル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
1,4-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-5-O-[6-{[3-(エトキシカルボニル)ペンタン-3-イル]カルバモイル}-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-フルオロペンチトール;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2-メチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-({[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-({[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-{[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[3-フルオロ-2,2-ジメチル(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
6-{[3-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[3-フルオロ(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[2-フルオロ(2,2-ジジュウテリオ)エチル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{[3-({[3-フルオロ(3,3-ジジュウテリオ)プロピル]オキシ}メチル)オキセタン-3-イル]メトキシ}-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
6-({3-[フルオロ(ジジュウテリオ)メチル]オキセタン-3-イル}メトキシ)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ペンタン-3-イル]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
3-フルオロプロピル 3,4-ジジュウテリオ-2-(1,2-ジジュウテリオエチル)-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
フルオロメチル 2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート;
2-フルオロエチル 2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-(6-((3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアミド)ブタノアート;
(1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-フルオロ-プロピル) 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-ビニル-ブタ-3-エノアート;
(Rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-[[6-[[2-(ベンジルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-エチル-ブタノアート;
3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
[1,1,2,2,3,3-ヘキサジュウテリオ-3-(p-トリルスルホニルオキシ)プロピル] 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
4-フルオロブチル 2-エチル-2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[1-エチル-1-[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]カルバモイル]プロピル]-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-[[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ピリジン-2-イル]ホルムアミド}ブタノアート;
(Rac)-trans-3-フルオロプロピル 2-エチル-2-[[6-[[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-[3-(p-トリルスルホニルオキシ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-2-カルボニル]アミノ]ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-[[6-[[(1S,2S)-2-(ベンジルオキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ]-2-エチル-ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(2-フルオロプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2-メチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-(3-フルオロ-2,2-ジメチルプロポキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-({6-[(1-フルオロシクロプロピル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;及び
エチル 2-エチル-2-({6-[(2-フルオロシクロプロピル)メトキシ]-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル}アミノ)ブタノアート;
から選択される、請求項1~11のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2S)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2R)-2-[(2-フルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2S)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2R)-2-(フルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1R,2S)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
エチル 2-エチル-2-{[6-({(1S,2R)-2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(+)-trans-エチル 2-エチル-2-{[6-({2-[(フルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メトキシ)-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
(+)-trans-フルオロメチル 2-エチル-2-{[6-{[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;及び
3-フルオロプロピル 2-エチル-2-{[6-{[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}-5-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ブタノアート;
から選択される、請求項1~13のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1~14のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 請求項1~14のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を治療又は予防するための、請求項17記載の医薬組成物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項1~14のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、発作、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎の治療又は予防において使用するための、請求項1~14のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
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