JP2022501311A - 放射性標識カンナビノイド受容体2リガンド - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1及びR2は、両方とも同時にエチルであり;そして
R3は、3−フルオロプロピルである(ただし、
R1、R2及びR3の少なくとも1個は、少なくとも1個の放射性核種を含む)]で示される化合物又は薬学的に許容し得るその塩に関する。
AがCHである式(I)の化合物;
R1及びR2の両方が、少なくとも1個の放射性核種を含むか、又はR3が、1個の放射性核種を含む、式(I)の化合物;
少なくとも1個の放射性核種が、[3H]、[18F]及び[11C]から独立して選択される、式(I)の化合物;
R1及びR2が、同時に両方とも−C3HH−C3HH2である、式(I)の化合物;
R3が、−CH2−CH2−CH2 18F又は−CD2−CD2−CD2 18Fである、式(I)の化合物;
以下:
2−エチル−2−[[6−[[(1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]ブタン酸3−[18F]フルオロプロピル;
2−エチル−2−[[6−[[(1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]ブタン酸(1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテリオ−3−[18F]フルオロ−プロピル);及び
2−(1,2−ジトリチオエチル)−2−[[6−[[(1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]−3,4−ジトリチオ−ブタン酸3−フルオロプロピル
から選択される式(I)の化合物又は薬学的に許容し得るその塩;
患者、動物又は試料中にCB2受容体を特定するための、式(I)の化合物の使用;
患者、動物又は試料中のCB2受容体をイメージングするための、式(I)の化合物の使用;
別の化合物がCB2受容体に結合するかどうかを決定するための、式(I)の化合物の使用;
別の化合物がCB2受容体に結合するかどうかを決定するための、式(I)の化合物の使用であって、CB2受容体に対する前記別の化合物の結合定数を測定することを更に含む使用;
PETを用いた受容体占有試験によって、別の化合物がインビボでCB2受容体に結合しているかどうかを決定するための、式(I)の化合物の使用;
CB1受容体の存在下での上記と同義の使用;
疾患がCB2受容体の発現の変化を特徴とするかどうかを決定するための、式(I)の化合物の使用;
疾患がCB2受容体の発現の変化を特徴とするかどうかを決定するための、式(I)の化合物の使用であって、疾患が、疼痛、アテローム動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の調節、神経変性、脳卒中、一過性虚血性発作又はブドウ膜炎である使用;
疾患の患者又は組織での診断に使用するための、式(I)の化合物;
上記と同義の疾患の患者又は組織での診断に使用するための、式(I)の化合物であって、疾患が、健常被験者又は組織でのCB2受容体の発現と比較した前記患者又は組織でのCB2受容体の発現の変化を特徴とする化合物;
診断が、患者又は組織でのCB2受容体の発現を健常被験者又は組織でのCB2受容体の発現と比較する工程を含む、上記と同義の使用するための化合物;
罹患した患者が、CB2リガンドの投与を含む処置に反応する見込みがあるかどうかを予測するための、式(I)の化合物の使用;
罹患した患者が、CB2リガンドの投与を含む処置に反応する見込みがあるかどうかを予測するための、式(I)の化合物の使用であって、患者でのCB2受容体の発現を健常被験者又は組織でのCB2受容体の発現と比較することを含む使用;
患者での薬物療法の効力を評価するための式(I)の化合物の使用であって、前記薬物療法の前、最中及び/又は後の患者でのCB2受容体密度(即ち、CB2受容体発現)をモニターすることを含む使用;並びに
投与を必要とする患者に投与されるCB2リガンドの必要用量を決定するための、式(I)の化合物の使用。
(a)CB2受容体への結合が疑われる化合物を、CB2受容体及び式(I)の化合物を含む試料と接触させる工程;並びに
(b)CB2受容体への結合が疑われる化合物が、CB2受容体への式(I)の化合物の結合に影響を与えるかどうかをモニターする工程
を含む方法に関する。
(a)CB2受容体を含むことが疑われる試料を式(I)の化合物と接触させる工程;及び
(b)式(I)の化合物の結合が起こったかどうかをモニターする工程;及び
(c)場合により試料を別の既知のCB2リガンドと更に接触させ、前記既知のCB2リガンドが式(I)の化合物をその結合部位から外したかどうかをモニターする工程
を含む方法に関する。
(a)少なくとも1つのCB2受容体を含む試料を式(I)の化合物と接触させて、基準シグナルを決定する工程;
(b)試料を、用量のCB2受容体への結合が疑われる前記化合物及び式(I)の化合物と接触させる工程;
(c)CB2受容体への結合が疑われる化合物による式(I)の化合物の置換をモニターする工程;及び
(d)CB2受容体への結合が疑われる化合物によって占有されるCB2受容体の割合を計算する工程
を含む方法に関する。
(a)脊椎動物に式(I)の化合物を投与して、基準シグナルを決定する工程;
(b)用量のCB2受容体への結合が疑われる前記化合物及び式(I)の化合物を脊椎動物に同時投与する工程;
(c)CB2受容体への結合が疑われる化合物による式(I)の化合物の置換をモニターする工程;及び
(d)CB2受容体への結合が疑われる化合物によって占有されるCB2受容体の割合を計算する工程
を含む方法に関する。
(a)脊椎動物に式(I)の化合物を投与して、基準シグナルを決定する工程;
(b)脊椎動物に様々な用量のCB2リガンドを投与し、同時に脊椎動物に式(I)の化合物を投与する工程;
(c)様々な用量のCB2リガンドによる式(I)の化合物の置換をモニターする工程;及び
(d)CB2リガンドによって占有されるCB2受容体の割合を計算して、用量/占有関係を決定する工程
を含む方法に関する。
(a)試料を式(I)の化合物と接触させるか、又は前記疾患の患者及び健常試料又は健常被験者に式(I)の化合物を投与する工程;
(b)両方の試料において式(I)の化合物の結合が起こったかどうかをモニターする工程;及び
(c)両方の試料においてCB2受容体に結合している式(I)の化合物の量を比較する工程
を含む方法に関する。
(a)式(A):
工程(a)において、[18F]フッ化物試薬は、例えば、[18F]KF/K2.2.2であってよい。
工程(a)は、例えば、アセトニトリル中で実施され得る。
工程(a)は、25〜200℃の間の温度で実施され得るが、加熱は必須ではない。
本発明は更に、本発明の方法により製造される化合物に関する。
今から本発明を、限定的性質を持たない以下の実施例により説明する。
rac−BINAP=ラセミ2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル);CAN=ケミカルアブストラクトサービス番号;DCM=ジクロロメタン;DIPEA=N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン;DMF=ジメチルホルムアミド;DPPA=ジフェニルホスホリルアジド;EI=電子衝撃;EtOAc=酢酸エチル;HATU=ヘキサフルオロリン酸1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシド;LAH=水素化アルミニウムリチウム;LC=液体クロマトグラフィー;LiTMP=リチウム2,2,6,6−テトラメチルピペリジド;MS=質量分析;NMR=核磁気共鳴;NMRデータは内部テトラメチルシランに対するppm(百万分の一)(δ)として報告され、試料溶媒(特に断りない限りd6−DMSO)からの重水素ロックシグナルを基準とする;結合定数(J)はHertzで表される;PTSA=p−トルエンスルホン酸;Rt=保持時間;SOR=比旋光度;TBTU=テトラフルオロホウ酸O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム;THF=テトラヒドロフラン。
全ての反応はフレームドライしたガラス製品で行われた。反応には分析グレードの溶媒を使用し、必要に応じて更に精製することなく無水溶媒を使用した。試薬は、特に断りない限り、評判の良い業者から購入し、それ以上精製することなく使用した。全ての1H NMRスペクトルは、Bruker Advance Ultra Shield 300MHz 分光計で記録された。規定の重水素化溶媒に関連する化学シフトが報告される。質量スペクトルは、PE Sciex API 150EX LC / MS Turbo Spray Systemで記録された。フラッシュクロマトグラフィーは、種々の業者からの種々のサイズのプレパックシリカカラム(230〜400メッシュ、40〜63μm)を使用する、Isco Combi Flash(登録商標)コンパニオンを用いて実施された。薄層クロマトグラフィーは、Merck KgaAから購入したプレコートプレート(20×20cm、シリカゲルF254)で行われ、254nm CAMAG UVランプを使用するか、又は塩基性過マンガン酸カリウム溶液を使用して可視化された。全ての反応は、薄層クロマトグラフィー、LCMS及び1H NMRの組合せを使用してモニターされた。
SOR値:t≒25℃で[−87.64°]、CHCl3中1.0132%溶液。
SOR値:t≒25℃で[+18.18°]、CHCl3中1.0288%溶液。
LCMS:カラムZorbax Ext C 18(50×4.6mm)、5μ、(移動相:90%[10mmM NH4OAc水溶液]+10%[CH3CN]〜70%[10mM NH4OAc水溶液]+30%[CH3CN]を1.5分で、更には〜10%[10mM NH4OAc水溶液]+90%[CH3CN]を3.0分で、この移動相組成を4分まで保持し、最後に5分で初期条件に戻す)。純度は98.9%、Rt=3.26分、MS計算値:449、MS実測値:449.9([M+H]+)。
[18F]フッ化物イオンは、Cyclone 18/9サイクロトロン(18MeV、IBA Belgium)でのe18O(p,n)18F核反応を介して98%濃縮18O−水の衝撃から得られ、アニオン交換カートリッジ(Waters SepPak Accell QMA カートリッジカーボネート)にトラップされ、続いて水/MeCN(1:3)中のK2CO3(1mg/mL)及びKrypofix222(2.5mg/mL)の溶液で溶出された。揮発性物質を110℃で減圧下で、穏やかな窒素流により除去した。MeCN(3×1mL)を使用して共沸乾燥が行われた。2−エチル−2−[(6−{[(1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル)ホルムアミド]ブタン酸3−{[(4−メチルベンゼン)スルホニル]オキシ}プロピル(0.5mL MeCN中1mg)を加え、反応混合物を90℃で10分間撹拌した。次に反応混合物を水(2.5mL)で希釈して、粗生成物を、ACE 5 C-18-300(250×10.0mm、5μm)カラム及び勾配溶媒系:H2O中の0.1% H3PO4(溶媒A)、MeCN(溶媒B);0.0〜8.0分、20% B;8.1〜30.0分、20〜90% B;30.1〜35.0分、90% B;35.1〜37.0分、90〜20% B;37.1〜43.0分、20% Bと組合せた、放射線検出器VRM 202(Comecer, Netherlands)を備えた、半分取HPLC(Merck-Hitachi L2130システム)により精製した。4mL/分の流量を使用して、UVシグナル検出を230nmで行った。半分取HPLCの生成物画分を水35mLに収集して、C18カートリッジ(Waters、5mL EtOH及び5mL水でプレコンディショニングされた)を通した。カートリッジを水(5mL)で洗浄して、続いて標題化合物を0.5mL EtOHを使用して溶出した。放射性リガンドの2−エチル−2−[[6−[[(1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]ブタン酸3−[18F]フルオロプロピルを注射用水(WFI)中の5% EtOHと処方した。2−エチル−2−[[6−[[(1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]ブタン酸3−[18F]フルオロプロピルは、52〜65GBq/μmolの範囲のモル活性及び優れた放射化学的純度(>99%)で得られた。減衰補正された放射化学的収率は、9.0±0.4%であった。放射化学的及び化学的純度、比放射能、並びに化学的同一性を決定するために、UV検出器及びGabiStar放射線検出器(Raytest)を備えたAgilent 1100シリーズのHPLCシステムで分析品質管理を実施した。逆相ACE C18-ARカラム(50×4.6mm、3mm)を、以下の分離条件と組合せて使用した:H2O中の0.1% TFA(溶媒A)、MeCN(溶媒B);0.0〜2.0分、20% B;2.1〜12.0分、20〜90% B;12.1〜14.0分、90% B;14.1〜15.0分、90〜20% B;15.1〜20.0分、20% B。1mL/分の流量を使用し、UVシグナルを230nmで記録した。モル活性は、処方生成物のUV強度を対応する非放射性標準物質の検量線と比較することによって算出された。
[18F]フッ化物イオンは、Cyclone 18/9サイクロトロン(18MeV、IBA Belgium)でのe18O(p,n)18F核反応を介して98%濃縮18O−水の衝撃から得られた。[18F]フッ化物は、アニオン交換カートリッジ(Waters SepPak Accell QMA カートリッジカーボネート)にトラップされ、続いて水/MeCN(1:3)中のK2CO3(1mg/mL)及びKrypofix222(2.5mg/mL)の溶液で溶出された。揮発性物質を110℃で減圧下で、穏やかな窒素流により除去した。MeCN(3×1mL)を使用して共沸乾燥が行われた。2−エチル−2−[[6−[[(1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]ブタン酸[1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテリオ−3−(p−トリルスルホニルオキシ)プロピル](0.5mL MeCN中1mg)を加え、反応混合物を90℃で10分間撹拌した。次に反応混合物を水(2.5mL)で希釈して、粗生成物を、ACE 5 C-18-300(250×10.0mm、5μm)カラム及び勾配溶媒系:H2O中の0.1% H3PO4(溶媒A)、MeCN(溶媒B);0.0〜8.0分、20% B;8.1〜30.0分、20〜90% B;30.1〜35.0分、90% B;35.1〜37.0分、90〜20% B;37.1〜43.0分、20% Bと組合せた、放射線検出器VRM 202(Comecer, Netherlands)を備えた、半分取HPLC(Merck-Hitachi L2130システム)により精製した。4mL/分の流量を使用して、UVシグナル検出を230nmで行った。半分取HPLCの生成物画分を水35mLに収集して、C18カートリッジ(Waters、5mL EtOH及び5mL水でプレコンディショニングされた)を通した。カートリッジを水(5mL)で洗浄して、続いて標題化合物を0.5mL EtOHを使用して溶出した。放射性リガンドの2−エチル−2−[[6−[[(1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]ブタン酸(1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテリオ−3−[18F]フルオロ−プロピル)を注射用水(WFI)中の5% EtOHと処方した。放射性リガンドの2−エチル−2−[[6−[[(1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]ブタン酸(1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテリオ−3−[18F]フルオロ−プロピル)は、27〜44GBq/μmolの範囲のモル活性及び優れた放射化学的純度(>99%)で得られた。減衰補正された放射化学的収率は、5.0±1.1%であった。放射化学的及び化学的純度、比放射能、並びに化学的同一性を決定するために、UV検出器及びGabiStar放射線検出器(Raytest)を備えたAgilent 1100シリーズのHPLCシステムで分析品質管理を実施した。逆相ACE C18-ARカラム(50×4.6mm、3mm)を、以下の分離条件と組合せて使用した:H2O中の0.1% TFA(溶媒A)、MeCN(溶媒B);0.0〜2.0分、20% B;2.1〜12.0分、20〜90% B;12.1〜14.0分、90% B;14.1〜15.0分、90〜20% B;15.1〜20.0分、20% B。1mL/分の流量を使用し、UVシグナルを230nmで記録した。モル活性は、処方生成物のUV強度を対応する非放射性標準物質の検量線と比較することによって算出された。
HRMS(ESI):C21H30N6O5[M+H]+計算値=447.2304;実測値=447.2296。
MS(ESI):C15H21N3O4[M+H]+計算値=308.14;実測値=308.20。
HRMS(ESI):C15H20N2O5[M+H]+計算値=309.1379;実測値=309.1451。
2mlのトリチウム化フラスコ中で、2−[[6−[[(1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]−2−ビニル−ブタ−3−エン酸3−フルオロプロピル(2.0mg、4.2μmol、1.0当量)及びPd/C(10%)(0.89mg、0.84μmol、0.2当量)をジメチルホルムアミド(0.4ml)に懸濁した。フラスコをトリチウムマニホールド(RC-TRITEC)に取り付け、凍結脱気(freeze-pump-thaw)した。トリチウムガスを導入し、黒色の懸濁液をトリチウム雰囲気下で560mbarで3時間激しく撹拌した。溶液を液体窒素で冷却し、反応容器内の過剰なトリチウムガスを廃棄トリチウム用のウラントラップに再吸収させた。溶媒を凍結乾燥し、不安定なトリチウムをメタノール(3×1ml)との凍結乾燥により除去した。残りの黒い残渣をメタノール(10ml)に懸濁し、17mm Titan HPLCフィルター(0.45μm、PTFE)で濾過して、純度>90%の粗生成物8.21GBq(222mCi)を与えた。粗生成物を濃縮して、溶離液としてアセトニトリル[A]及び水中5%アセトニトリル[B](勾配:10%[A]、90%[B]〜99%[A]、1%[B]を12分で、3分間保持し、次に5分で初期条件に戻す)を使用する分取HPLC(SunFire C18、5μm、4.6×250mm)により精製した。MS分析で測定された、放射化学的純度が98.7%、比放射能が4.18TBq/mmol(113Ci/mmol)の標題化合物 4.59GBq(124mCi)が得られた。化合物はエタノール溶液として保存された。MS m/z: 482.3 [M+H]+ (1%), 484.3 [M(3H)+H]+ (5%), 486.3 [M(3H2)+H]+(13%), 488.3 [M(3H3)+H]+ (21%), 490.3[M(3H4)+H]+(12%), 492.3[M(3H5)+H]+ (20%),494.3 [M(3H6)+H]+(12%),496.3 [M(3H7)+H]+ (4%).
安定にトランスフェクトされた細胞又は脾臓組織を、15mmol/L Hepes、0.3mmol/L EDTA、1mmol/L EGTA、2mmol/L MgCl2、cOmplete EDTA不含プロテアーゼインヒビター(Roche Applied Science, Rotkreuz, Switzerland)(pH7.4)中で、ガラスポッターを使用して、47,800gで4℃で30分間の遠心分離を使用してホモジナイズした。次にペレットを同じ緩衝液で2回、再ホモジナイズして遠心分離した(47,800g、4℃、30分)。次に最終ペレットを75mmol/L Tris、0.3mmol/L EDTA、1mmol/L EGTA、12.5mmol/L MgCl2、250mmol/L ショ糖(pH7.4)にタンパク質濃度1〜3mg/mLで再懸濁し、分注し、ドライアイスで凍結して−80℃保存した。
Claims (35)
- Aが、CHである、請求項1記載の化合物。
- R1及びR2の両方が、少なくとも1個の放射性核種を含むか、又はR3が、1個の放射性核種を含む、請求項1又は2記載の化合物。
- 少なくとも1個の放射性核種が、[3H]、[18F]及び[11C]から独立して選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R1及びR2が、同時に両方とも−C3HH−C3HH2である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、−CH2−CH2−CH2 18F又は−CD2−CD2−CD2 18Fである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- 2−エチル−2−[[6−[[(1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]ブタン酸3−[18F]フルオロプロピル;
2−エチル−2−[[6−[[(1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]ブタン酸(1,1,2,2,3,3−ヘキサジュウテリオ−3−[18F]フルオロ−プロピル);及び
2−(1,2−ジトリチオエチル)−2−[[6−[[(1S,2S)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]−3,4−ジトリチオ−ブタン酸3−フルオロプロピル
から選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩。 - 患者又は試料中にCB2受容体を特定するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 患者又は試料中のCB2受容体をイメージングするための、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 別の化合物がCB2受容体に結合しているかどうかを決定するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の使用。
- CB2受容体に対する前記別の化合物の結合定数を測定することを更に含む、請求項10記載の使用。
- CB1受容体の存在下での、請求項10又は11記載の使用。
- 疾患が、CB2受容体の発現の変化を特徴とするかどうかを決定するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 疾患が、疼痛、アテローム動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の調節、神経変性、脳卒中、一過性虚血性発作又はブドウ膜炎である、請求項13記載の使用。
- 患者又は組織での疾患の診断に使用するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- 疾患が、健常被験者又は組織でのCB2受容体の発現と比較した前記患者又は組織でのCB2受容体の発現の変化を特徴とする、請求項15記載の使用のための化合物。
- 診断が、患者又は組織でのCB2受容体の発現を健常被験者又は組織でのCB2受容体の発現と比較する工程を含む、請求項15又は16記載の化合物。
- 罹患した患者が、CB2リガンドの投与を含む処置に反応する見込みがあるかどうかを予測するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 患者でのCB2受容体の発現を健常被験者又は組織でのCB2受容体の発現と比較することを含む、請求項18記載の使用。
- 患者での薬物療法の効力を評価するための請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の使用であって、前記薬物療法の前、最中及び/又は後の患者でのCB2受容体密度をモニターすることを含む使用。
- 投与を必要とする患者に投与されるCB2リガンドの必要用量を決定するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の使用。
- CB2受容体に結合している化合物を同定するための方法であって、以下の工程:
(a)CB2受容体への結合が疑われる化合物を、CB2受容体及び請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物を含む試料と接触させる工程;並びに
(b)CB2受容体への結合が疑われる化合物が、CB2受容体への請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の結合に影響を与えるかどうかをモニターする工程
を含む方法。 - CB2受容体への結合が疑われる化合物のCB2受容体への結合強度を測定する工程を更に含む、請求項22記載の方法。
- CB2受容体への選択的結合が疑われる化合物のCB2受容体への結合定数を測定することを更に含む、請求項23記載の方法。
- ある細胞受容体をCB2受容体として同定するための方法であって、以下の工程:
(a)CB2受容体を含むことが疑われる試料を請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物と接触させる工程;及び
(b)請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の結合が起こったかどうかをモニターする工程;及び
(c)場合により試料を別の既知のCB2リガンドと更に接触させ、前記既知のCB2リガンドが請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物をその結合部位から外したかどうかをモニターする工程
を含む方法。 - CB2受容体への結合が疑われる化合物が試料と接触したときに前記化合物によって占有されるCB2受容体の割合を試料において測定するための方法であって、以下の工程:
(a)少なくとも1つのCB2受容体を含む試料を請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物と接触させて、基準シグナルを決定する工程;
(b)試料を、用量のCB2受容体への結合が疑われる前記化合物及び請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物と接触させる工程;
(c)CB2受容体への結合が疑われる化合物による請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の置換をモニターする工程;及び
(d)CB2受容体への結合が疑われる化合物によって占有されるCB2受容体の割合を計算する工程
を含む方法。 - 投与を必要とする脊椎動物、特にヒト被験者に投与されるCB2リガンドの必要用量を決定するための方法であって、以下の工程:
(a)脊椎動物に請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物を投与して、基準シグナルを決定する工程;
(b)脊椎動物に様々な用量のCB2リガンドを投与し、同時に脊椎動物に請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物を投与する工程;
(c)様々な用量のCB2リガンドによる請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の置換をモニターする工程;及び
(d)CB2リガンドによって占有されるCB2受容体の割合を計算して、用量/占有関係を決定する工程
を含む方法。 - 疾患がCB2受容体の発現の変化を特徴とするかどうかを決定するための方法であって、以下の工程:
(a)試料に請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物と接触させるか、又は前記疾患の患者及び健常試料又は健常被験者に請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物を投与する工程;
(b)両方の試料において請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の結合が起こったかどうかをモニターする工程;及び
(c)両方の試料においてCB2受容体に結合している請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の量を比較する工程
を含む方法。 - モニターに、陽電子放出断層撮影法(PET)、単光子放出コンピュータ断層撮影法(SPECT)、又はオートラジオグラフィーが使用される、請求項8〜28のいずれか一項記載の使用、方法又は使用のための化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 診断薬として使用するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- 疼痛、アテローム動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変若しくは肝腫瘍、骨量の調節、神経変性、脳卒中、一過性虚血性発作又はブドウ膜炎の診断に使用するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項32の製造方法により製造される化合物。
- 本明細書に前記の発明。
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