CN111712265A - 用于pet显像的诊断组合物、该诊断组合物的制备方法及其在诊断中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及诊断组合物，其包含：a.式I化合物，b.乙醇，c.水，和d.羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物。该诊断组合物可用于与Tau聚集物相关的病症和异常如阿尔茨海默病(AD)和其它tau病变的选择性检测，例如采用正电子发射断层扫描(PET)进行的选择性检测。本发明还涉及制备所要求的诊断组合物的方法。
Description
发明领域
本发明涉及适于正电子发射断层扫描(PET)显像的诊断组合物。而且，本发明涉及该诊断组合物的制备方法以及用于在诊断中使用的组合物。
背景
阿尔茨海默病(AD)是一种神经系统疾病，主要被认为由淀粉样蛋白斑块引起，所述斑块是在脑或眼中淀粉样β(Aβ)聚集物的异常沉积的细胞外积聚。AD中其它的主要神经病理学标志是细胞内神经原纤维缠结(NFT)，其产生于高磷酸化Tau(微管蛋白相关单位)蛋白、磷酸化Tau或病理性Tau及其构象异构体的聚集。AD与多种神经变性Tau病变、特别是特定类型的额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)(FTD)有共同的病理。在AD脑中，Tau病理(Tau病变)的发展晚于淀粉样蛋白病理，但是仍然有争议地讨论了Aβ蛋白是否是AD中的致病因子，这构成了所谓的淀粉样蛋白级联假说的实质(Hardy等人，Science 1992，256，184-185，和最新的Musiek等人，Nature Neurosciences 2015，18(6)，800-806，“Threedimensions of the amyloid hypothesis：time，space and′wingmen′”)。
目前，诊断AD的唯一明确方法是通过个体的活组织或死亡后尸检材料的组织学分析来鉴别脑组织中的斑块和缠结。除了AD，Tau还在其它(非AD)神经变性疾病中发挥重要作用。这类非-AD Tau病变包括例如核上性麻痹(PSP)、皮克病(PiD)和皮质基底节变性(CBD)。
已经提出通式A化合物可用于与Tau聚集物相关的病症和异常如阿尔茨海默病(AD)和其它Tau病变的选择性检测，现有技术中已经记载了生产该化合物的一些方法。
WO 2015/052105和Gobbi等人中记载的药物组合物由[18F]-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；3′，4′-d]吡咯在1mL乙醇和10mL生理盐水中组成。使组分通过0.22μm除菌滤器。
在需要时生产用于PET显像的18F-放射标记示踪剂，该诊断组合物通常在生产结束后10-12小时内使用。对于长距离运输和对于从一个批量中生产多个剂量，放射活性水平增加(例如达到≥20GBq或≥50GBq或甚至≥100GBq的[18F]氟化吡啶基-9H-吡咯并-二吡啶)。已知放射药物对放射降解敏感，这要求在适宜的诊断组合物中使用稳定剂。
尤其对于亲脂化合物如[18F]氟化吡啶基-9H-吡咯并-二吡啶而言，需要使除菌滤器上和表面(例如注射器)上的损失最小，以便有效地和可信赖地使用诊断组合物。
因此，本发明的目标是提供具有改善的稳定性的诊断组合物。
附图说明
图1：GE Tracerlab FX合成仪的设置
图2：IBA Synthera合成仪的设置
发明简述
本发明涉及如下项目：
1.诊断组合物，包含：
a.式I化合物，
b.乙醇，
c.水，和
d.羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物。
2.根据项目1所述的诊断组合物，其中式I中的F是18F或19F，优选18F或者18F和19F的混合物。
3.根据项目1或2所述的诊断组合物，其中式I化合物是式Ib化合物
4.根据项目1至3任一项所述的诊断组合物，包含约0.03GBq/mL至约10GBq/mL的式I化合物，优选约0.03GBq/mL至约5GBq/mL的式I化合物。
5.根据项目1至4任一项所述的诊断组合物，包含至少约1GBq/mL的式I化合物，优选至少约2GBq/mL的式I化合物，优选优选至少约3GBq/mL的式I化合物。
6.根据项目1至5任一项的诊断组合物，包含约1％v/v至约20％v/v乙醇，优选约1％v/v至约15％v/v乙醇，更优选约5％v/v至约10％v/v乙醇。
7.根据项目1至6任一项的诊断组合物，其中羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物选自抗坏血酸和抗坏血酸盐、羟基苯甲酸和羟基苯甲酸盐、羟基苯甲酸衍生物和羟基苯甲酸衍生物的盐、柠檬酸和柠檬酸盐和它们的混合物。
8.根据项目7的诊断组合物，其中羟基苯甲酸衍生物选自羟基苯甲酸、二羟基苯甲酸和三羟基苯甲酸。
9.根据项目8的诊断组合物，其中二羟基苯甲酸是龙胆酸。
10.根据项目1至9任一项的诊断组合物，其中羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、龙胆酸、龙胆酸钠盐、柠檬酸、柠檬酸钠或其混合物。
11.根据项目1至10任一项的诊断组合物，包含约2.5至约500μmol/mL的羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物，优选约10至约300μmol/mL的羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物，更优选约25至约300μmol/mL的羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物。
12.根据项目1至7、10和11任一项的诊断组合物，其中羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物选自抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物，其中诊断组合物优选包含约10至约500μmol/mL抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物，更优选约50至约500μmol/mL抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物，甚至更优选约100至约500μmol/mL抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物，甚至更优选约50至约300μmol/mL抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物，还更优选约200至约300μmol/mL抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物。
13.根据项目1至11任一项的诊断组合物，其中羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物选自龙胆酸、龙胆酸钠盐或其混合物，其中诊断组合物优选包含约2.5至约100μmol/mL龙胆酸、龙胆酸钠盐或其混合物，更优选约10至约100μmol/mL龙胆酸、龙胆酸钠盐或其混合物，甚至更优选约25至约75μmol/mL龙胆酸、龙胆酸钠盐或其混合物。
14.根据项目1至7、10和11任一项的诊断组合物，其中羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物选自柠檬酸、柠檬酸钠或其混合物，其中诊断组合物优选包含约10至约500μmol/mL柠檬酸、柠檬酸钠或其混合物，更优选约50至约500μmol/mL柠檬酸、柠檬酸钠或其混合物，甚至更优选约50至约300μmol/mL柠檬酸、柠檬酸钠或其混合物。
15.根据项目1至14任一项所述的诊断组合物，还包含无机酸、有机酸、碱、盐或其混合物，其各自优选是诊断上可接受的，其中有机酸、盐或其混合物不同于所述羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物。
16.根据项目15所述的诊断组合物，其中无机酸、有机酸、碱、盐或其混合物选自氯化钠、氯化钾、磷酸一钠、磷酸二钠、磷酸三钠、磷酸一钾、磷酸二钾、磷酸三钾、盐酸、磷酸、氢氧化钠和氢氧化钾。
17.根据项目1至16任一项所述的诊断组合物，其中诊断组合物的pH为约4至约8.5。
18.根据项目1至17任一项所述的诊断组合物，其为无菌的。
19.根据项目1至18任一项所述的诊断组合物，其适于胃肠外施用于哺乳动物。
20.制备如项目1至19任一项所定义的诊断组合物的方法，该方法包括如下步骤：
a.使式II化合物与18F氟化剂反应
其中X是H或PG，
LG是离去基，且
PG是胺保护基，和
b.任选地，如果X是PG，则裂解去保护基PG，
c.使式I化合物纯化，和
d.任选地，将步骤c)中获得的式I化合物与选自乙醇、水、羟基羧酸和羟基羧酸盐中的一种或多种混合，提供诊断组合物。
21.根据项目20所述的制备诊断组合物的方法，其中在步骤d中额外地混入无机酸、有机酸、碱或盐中的一种或多种，其中所述有机酸、盐或其混合物不同于所述羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物。
22.根据项目20或21所述的方法，还包括：
e.在步骤d)之前或之后进行过滤除菌。
23.根据项目20至23任一项所述的方法，其中式II中的LG是离去基，其可以被亲核[18F]氟离子或亲电子[18F]氟原子取代，优选LG选自硝基、溴、碘、氯、三烷基铵、羟基、硼酸、碘鎓、磺酸酯基，更优选LG是硝基或三甲基铵，其中含有三烷基铵或碘鎓的化合物可以进一步包含阴离子。
24.根据项目20至23任一项所述的方法，其中式II中的PG是保护基，优选PG选自苄氧羰基(Cbz)、(对甲氧基苄基)氧基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧羰基(BOC)、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3，4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、三苯基甲基(三苯甲基)、(甲氧基苯基)二苯基甲基(MMT)或二甲氧基三苯甲基(DMT)，更优选PG选自叔丁氧羰基(BOC)、二甲氧基三苯甲基(DMT)和三苯基甲基(三苯甲基)，甚至更优选PG是叔丁氧羰基(BOC)或三苯基甲基(三苯甲基)。
25.用于在诊断中使用的根据项目1至19任一项所述的组合物。
26.用于Tau聚集物的显像、特别是用于Tau聚集物的正电子发射断层扫描显像的根据项目1至19任一项所述的组合物。
27.用于诊断与Tau聚集物相关的病症或用于诊断Tau病变的如项目1至19任一项所定义的组合物，特别是其中诊断通过正电子发射断层扫描进行。
28.根据项目27的用于所述用途的组合物，其中Tau病变是3R Tau病变。
29.根据项目27的用于所述用途的组合物，其中Tau病变是4R Tau病变。
30.根据项目27的用于所述用途的组合物，其中所述病症选自阿尔茨海默病(AD)、家族性AD、克-雅病(Creutzfeldt-Jacob disease)、拳击员痴呆、唐氏综合征、格-施-沙病(Gerstmann-
-Scheinker disease)、包涵体肌炎、朊病毒蛋白脑淀粉样变性血管病、创伤性脑损伤(TBI)、肌萎缩性侧索硬化症、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征(Parkinsonism-dementia complex of Guam)、非关岛型运动神经元病伴神经原纤维缠结(non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles)、嗜银颗粒病(argyrophilic grain disease)、皮质基底节变性(CBD)、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化症、与染色体17相关的额颞叶痴呆伴帕金森综合征、哈-斯病(Hallervorden-Spatzdisease)、多系统萎缩、C型尼曼-皮克(Niemann-Pick)病、苍白球-脑桥-黑质变性(pallido-ponto-nigral degeneration)、皮克病(PiD)、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上麻痹(PSP)、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结痴呆(tangle only dementia)、脑炎后帕金森综合征、强直性营养不良(myotonic dystrophy)、Tau全脑病(Taupanencephalopathy)、具有星形胶质细胞的AD-样(AD-like with astrocytes)、一些朊病毒病(具有Tau的GSS)、LRRK2突变、慢性创伤性脑病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、额颞叶变性、Guadeloupean帕金森综合征、神经变性伴脑铁积聚、SLC9A6-相关性精神发育迟缓、具有球状神经胶质包涵体的白质Tau病变(white matter Taupathy withglobular glial inclusions)、创伤性应激综合症、癫癎、卢伊体痴呆(LBD)、遗传性脑出血伴淀粉样变性(荷兰型)、轻度认知损伤(MCI)、多发性硬化、帕金森病、非典型帕金森综合征、HIV-相关性痴呆、成年型糖尿病、老年心脏淀粉样变性、内分泌肿瘤、青光眼、眼淀粉样变性、原发性视网膜变性、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性(AMD))、视神经玻璃疣(optic nerve drusen)、视神经病变、视神经炎和格子状营养不良(lattice dystrophy)。
31.根据项目27的用于所述用途的组合物，其中所述病症选自亨廷顿病、缺血性卒中和AD中的精神病。
32.根据项目30的用于所述用途的组合物，其中所述病症是阿尔茨海默病(AD)。
33.根据项目30的用于所述用途的组合物，其中所述病症是帕金森病或非典型帕金森综合征。
34.根据项目30的用于所述用途的组合物，其中所述病症是进行性核上麻痹(PSP)。
35.根据项目30的用于所述用途的组合物，其中所述病症是皮克病(PiD)。
36.根据项目27的用于所述用途的组合物，其中Tau聚集物在脑中或在眼中显像。
37.Tau聚集物的显像方法，特别是Tau聚集物的正电子发射断层扫描显像方法，其中给患者施用有效量的如项目1至19任一项所定义的组合物。
38.诊断与Tau聚集物相关的病症或Tau病变的方法，其中给患者施用有效量的如项目1至19任一项所定义的组合物，特别是其中诊断通过正电子发射断层扫描进行。
39.根据项目38的方法，其中Tau病变是3R Tau病变。
40.根据项目38的方法，其中Tau病变是4R Tau病变。
41.根据项目38的方法，其中所述病症选自阿尔茨海默病(AD)、家族性AD、克-雅病、拳击员痴呆、唐氏综合征、格-施-沙病、包涵体肌炎、朊病毒蛋白脑淀粉样变性血管病、创伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、非关岛型运动神经元病伴神经原纤维缠结、嗜银颗粒病、皮质基底节变性、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化症、与染色体17相关的额颞叶痴呆伴帕金森综合征、哈-斯病、多系统萎缩、C型尼曼-皮克病、苍白球-脑桥-黑质变性、皮克病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上麻痹(PSP)、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结痴呆、脑炎后帕金森综合征、强直性营养不良、Tau全脑病、具有星形胶质细胞的AD-样(AD-like with astrocytes)、一些朊病毒病(具有Tau的GSS)、LRRK2突变、慢性创伤性脑病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、额颞叶变性、Guadeloupean帕金森综合征、神经变性伴脑铁积聚、SLC9A6-相关性精神发育迟缓、具有球状神经胶质包涵体的白质Tau病变、创伤性应激综合症、癫癎、卢伊体痴呆(LBD)、遗传性脑出血伴淀粉样变性(荷兰型)、轻度认知损伤(MCI)、多发性硬化、帕金森病、非典型帕金森综合征、HIV-相关性痴呆、成年型糖尿病、老年心脏淀粉样变性、内分泌肿瘤、青光眼、眼淀粉样变性、原发性视网膜变性、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性(AMD))、视神经玻璃疣、视神经病变、视神经炎和格子状营养不良。
42.根据项目38所述的方法，其中所述病症选自亨廷顿病、缺血性卒中和AD中的精神病。
43.根据项目41所述的方法，其中所述病症是阿尔茨海默病(AD)。
44.根据项目41所述的方法，其中所述病症是帕金森病或非典型帕金森综合征。
45.根据项目41所述的方法，其中所述病症是进行性核上麻痹(PSP)。
46.根据项目41所述的方法，其中所述病症是皮克病(PiD)。
47.根据项目41所述的方法，其中Tau聚集物在脑中或在眼中显像。
48.如项目1至19任一项所定义的组合物在制备用于Tau聚集物显像、特别是Tau聚集物的正电子发射断层扫描显像的物质中的用途。
49.如项目1至19任一项所定义的组合物在制备用于诊断与Tau聚集物相关的病症或用于诊断Tau病变的物质中的用途，特别是其中诊断通过正电子发射断层扫描进行。
50.根据项目49的用途，其中Tau病变是3R Tau病变。
51.根据项目49的用途，其中Tau病变是4R Tau病变。
52.根据项目49的用途，其中所述病症选自阿尔茨海默病(AD)、家族性AD、克-雅病、拳击员痴呆、唐氏综合征、格-施-沙病、包涵体肌炎、朊病毒蛋白脑淀粉样变性血管病、创伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、非关岛型运动神经元病伴神经原纤维缠结、嗜银颗粒病、皮质基底节变性、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化症、与染色体17相关的额颞叶痴呆伴帕金森综合征、哈-斯病、多系统萎缩、C型尼曼-皮克病、苍白球-脑桥-黑质变性、皮克病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上麻痹(PSP)、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结痴呆(tangle only dementia)、脑炎后帕金森综合征、强直性营养不良、Tau全脑病、具有星形胶质细胞的AD-样(AD-like with astrocytes)、一些朊病毒病(具有Tau的GSS)、LRRK2突变、慢性创伤性脑病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、额颞叶变性、Guadeloupean帕金森综合征、神经变性伴脑铁积聚、SLC9A6-相关性精神发育迟缓、具有球状神经胶质包涵体的白质Tau病变、创伤性应激综合症、癫癎、卢伊体痴呆(LBD)、遗传性脑出血伴淀粉样变性(荷兰型)、轻度认知损伤(MCI)、多发性硬化、帕金森病、非典型帕金森综合征、HIV-相关性痴呆、成年型糖尿病、老年心脏淀粉样变性、内分泌肿瘤、青光眼、眼淀粉样变性、原发性视网膜变性、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性(AMD))、视神经玻璃疣、视神经病变、视神经炎和格子状营养不良。
53.根据项目49的用途，其中所述病症选自亨廷顿病、缺血性卒中和AD中的精神病。
54.根据项目52的用途，其中所述病症是阿尔茨海默病(AD)。
55.根据项目52的用途，其中所述病症是帕金森病或非典型帕金森综合征。
56.根据项目52的用途，其中所述病症是进行性核上麻痹(PSP)。
57.根据项目52的用途，其中所述病症是皮克病(PiD)。
58.根据项目49的用途，其中Tau聚集物在脑中或在眼中显像。
59.根据项目1-19任一项的组合物作为分析参比物的用途。
60.根据项目1-19任一项的组合物作为体外筛选工具的用途。
61.在样品或患者中采集用于诊断与Tau聚集物相关的病症的数据的方法，该方法包括：
(a)使被怀疑含有Tau聚集物的样品或特定身体部分或身体区域与含有式I化合物的如项目1-19任一项所定义的组合物接触；
(b)使式I化合物与Tau聚集物结合；
(c)检测与Tau聚集物结合的式I化合物；和
(d)任选地，使与Tau聚集物结合的式I化合物的存在与否与样品或特定身体部分或身体区域中Tau聚集物的存在与否相关联。
62.确定组织和/或体液中Tau聚集物的量的方法，该方法包括：
(a)提供代表待研究组织和/或体液的样品；
(b)用含有式I化合物的如项目1-19任一项所定义的组合物测试样品中Tau聚集物的存在；
(c)确定与Tau聚集物结合的式I化合物的量；和
(d)计算组织和/或体液中Tau聚集物的量。
63.采集用于确定患者中患有与Tau聚集物相关的病症的倾向、包括用于在样品中或原位检测含有式I化合物的如项目1-19任一项所定义的组合物与Tau聚集物的特异性结合的数据的方法，该方法包括如下步骤：
(a)使被怀疑含有Tau聚集物的样品或特定身体部分或身体区域与含有特异性结合Tau聚集物的式I化合物的如项目1-19任一项所定义的组合物接触；
(b)使式I化合物与Tau聚集物结合以形成化合物/Tau聚集物复合物；
(c)检测化合物/Tau聚集物复合物的形成；
(d)任选地，使化合物/Tau聚集物复合物的存在与否与样品或特定身体部分或身体区域中Tau聚集物的存在与否相关联；和
(e)任选地，将化合物/Tau聚集物的量与正常对照值进行比较。
64.在已经用药物进行治疗的罹患与Tau聚集物相关的病症的患者中采集用于监测残余病症的数据的方法，该方法包括：
(a)使被怀疑含有Tau聚集物的样品或特定身体部分或身体区域与含有特异性结合Tau聚集物的式I化合物的如项目1-19任一项所定义的组合物接触；
(b)使式I化合物与Tau聚集物结合以形成化合物/Tau聚集物复合物；
(c)检测化合物/Tau聚集物复合物的形成；
(d)任选地，使化合物/Tau聚集物复合物的存在与否与样品或特定身体部分或身体区域中Tau聚集物的存在与否相关联；和
(e)任选地，将化合物/Tau聚集物的量与正常对照值进行比较。
65.采集用于预测罹患与Tau聚集物相关的病症和正用药物进行治疗的患者的响应性的数据的方法，该方法包括：
(a)使被怀疑含有Tau聚集物的样品或特定身体部分或身体区域与含有特异性结合Tau聚集物的式I化合物的如项目1-19任一项所定义的组合物接触；
(b)使式I化合物与Tau聚集物结合以形成化合物/Tau聚集物复合物；
(c)检测化合物/Tau聚集物复合物的形成；
(d)任选地，使化合物/Tau聚集物复合物的存在与否与样品或特定身体部分或身体区域中Tau聚集物的存在与否相关联；和
(e)任选地，将化合物/Tau聚集物的量与正常对照值进行比较。
可以理解，本发明涵盖其中一个或多个各自原子被不同同位素代替的式I化合物。例如，式I化合物包括其中一个或多个氢原子被氚和/或一个或多个氢原子被氘代替的式I化合物。
定义
术语“烷基”指饱和的直链或支链碳链，含有1-6个碳原子，另有指示除外。
“Hal”或“卤素”表示F、Cl、Br和I。优选地，“卤素”在每次出现时独立地选自F、Cl和Br，更优选选自F和Cl，甚至更优选F。
如本文所用的术语“胺保护基”(PG)是适于在期望化学反应期间保护氨基基团的任意保护基。适宜保护基的实例是本领域技术人员熟知的。适宜保护基在例如教科书Greene和Wuts，Protecting groups in Organic Synthesis，第3版，第494-653页中进行了讨论，该文献通过引用并入本文。保护基可以选自碳酸酯、酰胺、亚酰胺、N-烷基胺、N-酰基胺、亚胺、烯胺、硼烷、N-P保护基、N-氧硫基、N-磺酰基和N-甲硅烷基。保护基(PG)的特定优选实例有苄氧羰基(Cbz)、(对甲氧基苄基)氧基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧羰基(BOC)、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3，4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、三苯基甲基(三苯甲基)、(甲氧基苯基)二苯基甲基(MMT)或二甲氧基三苯甲基(DMT)。保护基PG的更优选的实例包括叔丁氧羰基(BOC)、二甲氧基三苯甲基(DMT)和三苯基甲基(三苯甲基)。保护基PG的一个更优选的实例是叔丁氧羰基(BOC)。
术语“氨甲酸酯胺保护基”指含有*-CO-O基团的胺保护基，其中星号表示与胺连接的键。实例有苄氧羰基(Cbz)、(对甲氧基苄基)氧基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧羰基(BOC)和9-芴基甲氧羰基(FMOC)。
如本文采用的术语“离去基”(LG)是任意离去基，其指可以被其它原子或原子基团替换的原子或原子基团。实例在例如如下文献中给出：Synthesis(1982)，第85-125页，表2，Carey和Sundberg，Organische Synthese，(1995)，第279-281页，表5.8；或Netscher，Recent Res.Dev.Org.Chem.，2003，7，71-83，流程1、2、10和15和其它)。(Coenen，Fluorine-18 Labeling Methods：Features and Possibilities of Basic Reactions，(2006)，在：Schubiger P.A.，Friebe M.，Lehmann L.，编辑，PET-Chemistry-The Driving Force inMolecular Imaging.Springer，Berlin Heidelberg，第15-50页，明确地是：第25页流程4，第28页流程5，第30页表4，第33页图7)。优选地，“离去基”(LG)选自硝基、溴、碘、氯、三烷基铵、羟基、硼酸、碘鎓、磺酸酯。更优选地，“离去基”(LG)是硝基或三甲基铵。应当理解，含有三烷基铵或碘鎓的化合物可以还包含阴离子。还更优选地，“离去基”(LG)是硝基。
如本文所用的术语“冠醚”指包括含有多个醚基团的环的化学化合物。更具体地，术语“冠醚”优选指可以被取代并且在环中含有8至16个碳原子和4至8个选自N、O和S的杂原子的单环有机基团。一个或多个任选的取代基各自可以独立地选自含有1-15个碳原子和任选的1-6个选自N、O和S的杂原子的任意有机基团。“冠醚”的优选实例是任选被取代的在环中含有10至14个碳原子和5至7个选自N、O和S的杂原子的单环。“冠醚”的实例是任选被取代的在环中含有12个碳原子和6个选自N和O的杂原子的单环。特定的实例包括18-冠-6、二苯并-18-冠-6和二氮杂-18-冠-6。
如本文所用的术语“穴状配体”指与冠醚相关的一类多环化合物，具有在两个氮原子处连接的三条链。熟知的“穴状配体”是4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环并[8.8.8]二十六烷
如本文所用的Tau指主要在神经元中发现的高度溶解的微管结合蛋白，主要包括6种同工型，裂解或截短形式和其它经修饰形式如来自磷酸化、糖基化、加糖作用、脯氨酰异构化、硝化、乙酰化、聚胺化、泛素化、苏素化和氧化。如本文所用的病理性Tau或Tau聚集物(神经原纤维缠结，NFTs)指含有配对螺旋纤丝和直纤丝的高磷酸化Tau蛋白质的不溶性聚集物。它们的存在是AD和其它已知为Tau病变的疾病的标志。
Tau基因含有16个外显子，主要的Tau蛋白同工型由它们中的11个外显子编码。外显子10的可变剪切产生了具有3(缺失外显子10)或4(存在外显子10)个重复结构域的Tau同工型，分别称为3R和4R Tau(A.Andreadis等人，Biochemistry 31，(1992)10626-10633；M.Tolnay等人，IUBMB Life，55(6)：299-305，2003)。在阿尔茨海默病中，3R和4R同工型的比例是相似的。与之不同，在一些Tau病变中，这两种同工型之一的存在占优势。在本文中，术语“3R Tau病变”指其中3R同工型的存在占优势的Tau病变(例如皮克病(PiD))。在本文中，术语“4R Tau病变”指其中4R同工型的存在占优势的Tau病变(例如进行性核上麻痹(PSP)和皮质基底节变性(CBD))。
如下文在本发明的说明书和权利要求书中所用的术语“可药用盐”或“诊断上可接受的盐”指所公开的化合物的无毒衍生物，其中母体化合物通过制成其无机和有机酸盐来进行修饰。无机酸包括但不限于诸如羧酸、盐酸、硝酸或硫酸的酸。有机酸包括但不限于诸如脂族酸、脂环族酸、芳族酸、芳脂族酸、杂环酸、羧酸和磺酸的酸。本发明的可药用盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法进行合成。通常，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。适宜盐的名单可以从Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版，Mack出版公司，伊士顿，PA，1990，第1445页中找到，该文献通过引用并入本文。
“可药用”、“药学上可接受的”或“诊断上可接受的”定义为指这样的那些化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理的医学判断范围内适用于与人和动物组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态响应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。优选地，所要求组合物的每种组分是药学上和诊断上可接受的。
本发明中的患者或个体通常是动物，特别是哺乳动物，更特别是人。
“色谱法”或“液相色谱法”指用于分离化合物的混合物的方法。将混合物溶于流体中，经由“流动相”转运通过“固定相”。该分离基于流动相中的化合物与固定相的相互作用。这种不同的相互作用产生了在固定相上不同的保留，因此实施了分离。色谱法可以是制备型的或分析型的。制备型色谱法的目的是分离混合物的组分，因而是纯化的形式。分析型色谱法用物质的小样本进行，用于测定混合物中化合物的比例。
“高效液相色谱法(HPLC)”是通过采用非常小颗粒的固定相(≤10μm)和应用足够的较高压力来分离化合物的液相色谱法形式。HPLC系统通常包括(一种或多种)流动相的储库、泵、进样器、分离柱(含固定相)和检测器。对于放射活性化合物的分离，给适宜的HPLC系统装配放射活性检测器。任选地，HPLC系统具有额外的检测器，例如UV、光电二极管阵列、折光指数、电导率、萤光、质谱仪。
“固相提取(SPE)”是具有两个或更多个分离步骤的样品制备和/或纯化过程。首先，将化合物溶于或混悬于溶剂的液体混合物中，使液体样品通过固定相(固相)。一些化合物被保留在固定相上，而其它化合物通过固定相。在第二步，用适宜的溶剂洗脱所保留的化合物。任选地，在洗脱步骤之前，将固定相用其它溶液洗涤。与HPLC技术不同，所用的粒度大得多(例如与具有≤10μm的典型粒度的HPLC相比为≥25μm)，因此所应用的压力也低得多(对于HPLC，压力通常为>50巴)。
“固相提取柱(SPE柱)”是预填充有用于SPE的固定相的注射器或容器(如Sep
)。
“过滤除菌”是通过经由微滤器过滤对溶液进行除菌的方法。微滤器是具有例如约0.25μm或更低、优选约20nm至约0.22μm的孔径的过滤器，其通常用于除去微生物。在生产方法中在微滤中使用的膜滤器常规地由诸如混合纤维素酯、聚四氟乙烯(PTFE)、聚偏二氟乙烯(PVDF)或聚醚砜(PES)的材料制成。
本文所用的“自动化”指通过适宜的装置(合成仪)进行合成和/或纯化步骤。
术语“放射清除剂”(radioscavenger)指降低由于放射分解而降解的速率的化合物。优选的放射清除剂包括抗坏血酸及其盐和龙胆酸及其盐。
适用于18F-放射标记的“合成仪”是本领域技术人员熟知的，包括但不限于IBASynthera、GE Fastlab、GE Tracerlab MX、GE Tracerlab FX、Trasis AllinOne、ORANeptis Perform、ORA Neptis Mosaic、ORA Neptis Plug、Scintomics GPR、Synthera、Comecer Taddeo、Raytest Synchrom、Sofie Elixys、Eckert&Ziegler Modular Lab、Sumitomo Heavy Industries F100 F200 F300、Siemens Explora。
“放射化学纯度”指以其指定化学形式存在的放射性核素的总活性的比例。通常，放射化学纯度通过薄层色谱法或HPLC来确定。
术语“羟基羧酸”指具有一个或多个羧酸基团和一个或多个羟基(不包括羧酸基团中的羟基)的C2-C10化合物。羟基羧酸可以是饱和或不饱和的(包括芳香族的)，并且可以环状或非环状的。在优选的实施方案中，羟基羧酸具有一至三个羧酸基团。优选地，羟基羧酸具有一至六个羟基基团，更优选一至四个羟基基团。羟基羧酸可以是游离酸或其环酯(即内酯)的形式。可能的羟基羧酸包括但不限于抗坏血酸、羟基苯甲酸(例如龙胆酸)、羟基苯甲酸衍生物、柠檬酸、乳酸、苹果酸、2-羟基丁酸、3-羟基丁酸、扁桃酸、葡糖酸、酒石酸和水杨酸，优选抗坏血酸、羟基苯甲酸(例如龙胆酸)、羟基苯甲酸衍生物和柠檬酸。
“定义”部分中给出的优选定义应用于本文所述的所有实施方案，另有指示除外。
发明详述
在第一方面，本发明涉及诊断组合物，包含
a.式I化合物，
b.乙醇，
c.水，和
d.羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物。
式I中的F是18F或19F。优选地，F是18F或者18F和19F的混合物。
优选的式I化合物选自：
更优选的式I化合物是：
优选地，诊断组合物包含约0.03GBq/mL至约10GBq/mL的式I化合物。更优选地，诊断组合物包含约0.03GBq/mL至约5GBq/mL的式I化合物。优选地，诊断组合物包含至少约1GBq/mL的式I化合物。更优选地，诊断组合物包含至少约2GBq/mL的式I化合物。甚至更优选地，诊断组合物包含至少约3GBq/mL的式I化合物。
优选地，诊断组合物包含约10μg/mL的式I化合物最大浓度，更优选约5μg/mL的式I化合物最大浓度。
优选地，诊断组合物包含约1％v/v至约20％v/v乙醇，基于乙醇和水的总量计。更优选地，诊断组合物包含约1％v/v至约15％v/v乙醇，基于乙醇和水的总量计。甚至更优选地，诊断组合物包含约5％v/v至约10％v/v乙醇，基于乙醇和水的总量计。
诊断组合物包含羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物。可以采用任意羟基羧酸或其盐。但是，诊断上可接受的羟基羧酸或其盐是优选的。优选地，诊断组合物包含羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物，其选自抗坏血酸和抗坏血酸盐、羟基苯甲酸和羟基苯甲酸盐、羟基苯甲酸衍生物和羟基苯甲酸衍生物的盐、柠檬酸和柠檬酸盐和它们的混合物。优选地，羟基苯甲酸衍生物选自羟基苯甲酸、二羟基苯甲酸和三羟基苯甲酸。更优选地，二羟基苯甲酸衍生物是龙胆酸。
更优选地，诊断组合物包含选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、龙胆酸、龙胆酸钠盐、柠檬酸、柠檬酸钠或其混合物中的一种或多种。
在一个优选的实施方案中，诊断组合物包含约2.5至约500μmol/mL的羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物。更优选地，诊断组合物包含约10至约300μmol/mL的羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物。甚至更优选地，诊断组合物包含约25至约300μmol/mL的羟基羧酸、有机酸盐或其混合物。
在另一个优选的实施方案中，诊断组合物包含抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物(作为羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物)。优选地，诊断组合物包含约10至约500μmol/mL抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物。更优选地，诊断组合物包含约50至约500μmol/mL抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物。甚至更优选地，诊断组合物包含约100至约500μmol/mL抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物。诊断组合物还可以包含约50至约300μmol/mL抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物。还更优选地，诊断组合物包含约200至约300μmol/mL抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物。
在另一个优选的实施方案中，诊断组合物包含龙胆酸、龙胆酸钠盐或其混合物(作为羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物)。优选地，诊断组合物包含约2.5至约100μmol/mL龙胆酸、龙胆酸钠盐或其混合物。更优选地，诊断组合物包含约10至约100μmol/mL龙胆酸、龙胆酸钠盐或其混合物。甚至更优选地，诊断组合物包含约25至约75μmol/mL龙胆酸、龙胆酸钠盐或其混合物。
优选地，诊断组合物包含柠檬酸、柠檬酸钠或其混合物(作为羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物)。优选地，诊断组合物包含约10至约500μmol/mL柠檬酸、柠檬酸钠或其混合物。更优选地，诊断组合物包含约50至约500μmol/mL柠檬酸、柠檬酸钠或其混合物。甚至更优选地，诊断组合物包含约50至约300μmol/mL柠檬酸、柠檬酸钠或其混合物。
羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物作为清除剂发挥作用以阻止式I化合物的放射分解降解。进一步优选地，羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物是诊断上可接受的。
任选地，诊断组合物包含无机酸、有机酸、碱、盐或其混合物，各自优选是诊断上可接受的，其中有机酸、盐或其混合物不同于所述羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物。在一个实施方案中，在式I化合物的合成或纯化期间使用无机酸、有机酸、碱、盐或其混合物。在另一个实施方案中，使用无机酸、有机酸、碱、盐或其混合物来调节诊断组合物的pH和/或离子强度。
适宜无机酸或有机酸、碱和盐的实例包括氯化钠、氯化钾、磷酸一钠、磷酸二钠、磷酸三钠、磷酸一钾、磷酸二钾、磷酸三钾、盐酸、磷酸、氢氧化钠和氢氧化钾。
除了上述组分，诊断组合物还包含水。对水量进行选择，以便组合物的总量为100％。
诊断组合物具有约4至约8.5、优选约4.5至约8的pH。
在优选的实施方案中，诊断组合物是无菌的。
本发明的诊断组合物适于胃肠道外施用于哺乳动物用于进行PET显像。
在第二个方面，本发明涉及获得本发明的诊断组合物的方法。在一个实施方案中，该方法包括如下步骤：
a)使式II化合物与18F氟化剂反应，
其中X是H或PG，
LG是离去基，和
PG是氨基保护基，
b)任选地，如果X是PG，则裂解去保护基PG，
c)使式I化合物纯化，
d)任选地，将步骤c)中获得的式I化合物与乙醇、水和羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物混合，提供诊断组合物。
任选地，还可以进行过滤除菌(步骤e)。
式II化合物是用于合成式I化合物的前体。
优选的式II化合物选自：
更优选的式II化合物选自：
在这些化合物中，PG和LG如“定义”部分中所定义。
甚至更优选的式II化合物选自
其中X-为抗衡离子，例如选自卤素、CF3SO3 -和CF3CO2 -的抗衡离子。
还更优选的式II化合物选自
其中X-为抗衡离子，例如选自卤素、CF3SO3 -和CF3CO2 -的抗衡离子。
步骤a)
步骤a)包括使式II化合物与18F氟化剂反应，
其中
X是H或PG，
LG是离去基，且
PG是胺保护基。
如果X是H，则将产生具有式I的化合物。如果X是PG，则将获得具有式III的中间体化合物。
18F氟化剂是本领域技术人员熟知的。可以采用任何适宜的18F-氟化剂。典型的实例包括H18F、碱金属或碱土金属18F-氟化物(如K18F、Rb18F、Cs18F和Na18F)。任选地，18F-氟化剂可以与螯合剂如穴状配体(如：4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷-Krypto
)或冠醚(如：18-冠-6)联合使用。或者，18F-氟化剂可以是18F的四烷基铵盐或18F的四烷基鏻盐；例如18F的四(C1-6烷基)铵盐或18F的四(C1-6烷基)鏻盐。其实例包括四丁基[18F]氟化铵和四丁基[18F]氟化鏻。优选地，18F-氟化剂是K18F、H18F、Cs18F、Na18F或四丁基[18F]氟化铵。在甚至更优选的实施方案中，18F-氟化剂是K18F。在另一个更优选的实施方案中，18F-氟化剂是四丁基[18F]氟化铵。
18F-氟化通常在溶剂中进行，所述溶剂优选选自乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、戊醇、叔丁醇或其混合物，优选溶剂含有或者是乙腈或DMSO。但是也可以使用本领域技术人员熟知的其它溶剂。溶剂可以进一步包含水和/或其它醇如C1-10直链、支链或环状醇作为助溶剂。在一个优选的实施方案中，用于进行18F放射标记的溶剂含有二甲基亚砜。在另一个优选的实施方案中，用于进行18F放射标记的溶剂含有乙腈。在一个优选的实施方案中，用于进行18F放射标记的溶剂是二甲基亚砜。在另一个优选的实施方案中，用于进行18F放射标记的溶剂是乙腈。
18F-氟化通常进行至多约60分钟。优选的反应时间为至多约30分钟。进一步优选的反应时间为至多约15分钟。
18F-氟化通常在约60至约200℃的温度下、在常规或微波支持的加热下进行。在优选的实施方案中，18F-氟化在约100至约180℃下进行。在更优选的实施方案中，18F-氟化在约100至约160℃下进行。优选地，18F-氟化在常规加热下进行。常规加热理解为不使用微波的任何加热。
起始物质的量不受特别的限制。例如，在一个批量中可以使用约0.5至约50μmol的式II化合物来生产式I化合物。在优选的实施方案中，使用约2至约25μmol的式II化合物。在更优选的实施方案中，使用约2.5至约15μmol的式II化合物。在一个实施方案中，使用至少约2μmol的式II化合物。在优选的实施方案中，使用至少约2.5μmol的式II化合物。在更优选的实施方案中，使用至少约3μmol的式II化合物。
如果X是PG，则将获得具有式III的中间体化合物。保护基PG可以在步骤a)期间或在任选的随后步骤b)中裂解。
优选的式III化合物选自：
在这些化合物中，PG如“定义”部分中所定义。
步骤b)
步骤b)是任选的步骤，其包括从式III化合物裂解保护基PG获得式I化合物。如对本领域技术人员清楚的是，如果步骤a)用其中X为氢的式II化合物进行或者如果保护基PG已经在步骤a)中裂解，则该步骤不适用。
用于裂解各种保护基的反应条件是本领域技术人员熟知的，可以选自但不限于Greene和Wuts的教科书，Protecting groups in Organic Synthesis，第3版，第494-653页和P.J.Kocienski的教科书，Protecting Groups，第3版，2003中所述的那些，这两篇文献通过引用并入本文。
步骤b)所采用的条件将取决于所要裂解的保护基，因此没有特别的限制。
可能的反应条件包括i)于约60至约160℃加热，ii)添加酸和于约0℃至约160℃加热；或iii)添加碱和于约0℃至约160℃加热。
优选的酸有盐酸、硫酸和磷酸。一种优选的酸是硫酸。另一种优选的酸是磷酸。优选的碱有氢氧化钠、氢氧化钾。
优选的反应条件是添加酸和于约25℃至160℃、优选25℃至120℃加热。
如果希望，步骤a)和b)可以在相同或不同反应容器中进行。优选地，步骤a)和b)在相同反应容器中进行。
如果希望，在步骤b)之后获得的溶液可以原样用于步骤c)中。或者，可以调整溶液的组成，以便更适合用于进行HPLC。例如，在步骤c)之前可以添加缓冲剂或稀释剂。
步骤c)
步骤c)包括式I化合物的纯化。
适于纯化式I化合物的方法是HPLC、固相提取(SPE)或其组合。
在一个优选的实施方案中，步骤a)或如果采用的话步骤b)中获得的式I化合物采用包含乙醇和水和任选的酸、碱、缓冲剂、盐和/或羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物的流动相进行HPLC。
乙醇：水的比例没有特别的限制，但是优选是约5/95v/v至约80/20v/v，更优选约5/95v/v至约50/50v/v，甚至更优选约5/95v/v至约20/80v/v。
流动相的pH没有特别的限制，但是优选是约0至约8，优选约0至约6，更优选约1至约5，甚至更优选约1至约3。
可能的缓冲液可以包括盐，所述盐可以选自碱金属磷酸二氢盐、二碱金属磷酸氢盐、三碱金属磷酸盐、碱金属乙酸盐、碱土金属乙酸盐、碱土金属甲酸盐、单/二/三碱金属柠檬酸盐，优选的碱金属和碱土金属是钠和钾。优选的缓冲剂包括盐，其可以选自碱金属磷酸二氢盐、二碱金属磷酸氢盐、三碱金属磷酸盐、碱金属乙酸盐、单/二/三碱金属柠檬酸盐，优选的碱金属是钠和钾。
可能的碱可以是氢氧化钠和/或氢氧化钾。
如果希望，可以使用无机或有机酸调节流动相的pH。无机酸的实例包括抗坏血酸、柠檬酸和乙酸。有机酸的实例包括盐酸、硫酸和磷酸，优选磷酸。
优选的流动相包含约5至约20％v/v乙醇、约95至约80％v/v水、约50至约150mM的pH为约1至约3的缓冲剂(如碱金属磷酸二氢盐)和任选的放射清除剂。
用于HPLC方法的固定相是熟知的，可以由本领域技术人员适当地选择。在优选的实施方案中，固定相是“反相”(RP)固定相。
RP-HPLC固定相的实例包括C18、C8、苯基、氰基(如氰基丙基)、五氟苯基、氨基(如氨基丙基)、酰胺(如C10-24-链烷酸-氨基丙基)、苯基己基官能化树脂或混合相树脂。
在一个实施方案中，HPLC固定相的粒度为约1.6至约15μm。在优选的实施方案中，HPLC固定相的粒度为约5至约10μm。在另一个实施方案中，HPLC固定相的粒度为约10μm。
通常，HPLC柱的直径为约2.0至约50mm，长度为约50至约300mm。在优选的实施方案中，HPLC柱的直径为约4.6至约20mm，长度为约150至约250mm。在更优选的实施方案，HPLC柱的尺寸为10x 250mM。
高效液相色谱法中所采用的流速没有限制，可以为约1至约20mL/min，更通常为约2至约15mL/min，甚至更通常为约2至约7mL/min。
高效液相色谱法中所采用的压力没有特别的限制，其范围可以是约50至约400巴、通常约50至约250巴、更通常约50至200巴。
任选的步骤d)包括使步骤c)中获得的式I化合物与选自乙醇、水、羟基羧酸和羟基羧酸盐中的一种或多种(如果它们在步骤c)之后没有以预期的量存在于与式I化合物的混合物中的话)混合以提供诊断组合物。进一步任选地，在步骤d)中可以另外地添加选自无机酸、其它有机酸、碱或盐中的一种或多种，如果它们在步骤c)之后没有以预期的量存在于与式I化合物的混合物中的话。
如果诊断组合物将施用于患者，其应当是无菌的。诊断组合物可以通过任何已知的方法进行灭菌。一个选择是进行过滤除菌(步骤e)。除菌过滤器可以是用于放射示踪剂过滤的标准除菌过滤器。这类除菌过滤器是本领域熟知的。适宜的除菌过滤器有聚四氟乙烯(PTFE)除菌过滤器(例如Millipore Millex-LG)、聚醚砜(PES)除菌过滤器(例如MilliporeMillex-GP)、聚偏二氟乙烯(PVDF)除菌过滤器(例如Millipore Millex-GV)。更优选地，亲脂过滤器是聚四氟乙烯(PTFE)除菌过滤器或聚偏二氟乙烯(PVDF)除菌过滤器。
步骤e)可以在步骤d)之后或步骤d)之前进行，其中在步骤c)之后获得的式I化合物进行过滤除菌，然后任选地与诊断组合物的其它组分混合，其中药物组合物的其它组分是无菌的或者在混合前进行过滤除菌。
优选地，步骤a)、步骤b)和步骤c)通过合成仪进行。更优选地，步骤a)、步骤b)、步骤c)和步骤d)通过合成仪进行。甚至更优选地，步骤a)、步骤b)、步骤c)、步骤d)和步骤e)通过合成仪进行。
这类适宜合成装置的实例包括但不限于IBA Synthera、GE Fastlab、GETracerlab MX、GE Tracerlab FX、Trasis AllinOne、ORA Neptis Perform、ORA NeptisMosaic、ORA Neptis Plug、Scintomics GPR、Synthera、Comecer Taddeo、RaytestSynchrom、Sofie Elixys、Eckert&Ziegler Modular Lab、Sumitomo Heavy IndustriesF100 F200 F300和Siemens Explora。
优选地，步骤a)、步骤b)和步骤c)通过遥控进行。更优选地，步骤a)、步骤b)、步骤c)和步骤d)通过遥控进行。甚至更优选地，步骤a)、步骤b)、步骤c)、步骤d)和步骤e)通过遥控进行。优选地，步骤a)、步骤b)和步骤c)是自动化的。更优选地，步骤a)、步骤b)、步骤c)和步骤d)是自动化的。甚至更优选地，步骤a)、步骤b)、步骤c)、步骤d)和步骤e)是自动化的。
诊断操作
本发明的诊断组合物优选用于诊断中。在这种情况中，式I化合物中的F优选是18F。
因此，在第三个方面，本发明涉及用于诊断的如第一个方面中定义的诊断组合物。本发明的组合物特别适用于Tau聚集物的显像，例如通过正电子发射断层扫描(PET)进行的Tau聚集物显像。其可用于诊断与Tau聚集物相关的病症(例如神经病理学疾病)或用于诊断Tau病变，特别是如果诊断通过正电子发射断层扫描进行。Tau聚集物可以在人脑中。
已经发现，本发明的诊断组合物特别适于Tau蛋白聚集物的显像。关于Tau蛋白，可检测标记的式I化合物能够结合各种类型的Tau聚集物，例如病理上聚集的Tau、高磷酸化Tau、神经原纤维缠结、配对螺旋纤丝、直纤丝、神经毒性可溶性低聚物、聚合物和纤丝。
由于上述结合特性，可检测标记的式I化合物适用于诊断与Tau聚集物相关的病症。可检测标记的式I化合物特别适用于Tau沉积物的正电子发射断层扫描(PET)显像。通常，如果化合物将施用于患者，则使用18F标记的式I化合物作为可检测标记的化合物。
可以理解，在以下实施例中，可检测标记的式I化合物优选在本发明的诊断组合物中进行施用。
因此，本发明的诊断组合物可用于在样品或患者、优选人中采集用于诊断与Tau聚集物相关的病症的数据的方法，该方法包括：
(a)使被怀疑含有Tau聚集物的样品或特定身体部分或身体区域与含有式I化合物的组合物接触：
(b)使式I化合物与Tau聚集物结合；
(c)检测与Tau聚集物结合的式I化合物；和
(d)任选地，使与Tau聚集物结合的化合物的存在与否与样品或特定身体部分或身体区域中Tau聚集物的存在与否相关联。
用于检测患者(例如人)中Tau沉积物的特定方法可以包括如下步骤：
1)给患者施用适宜量的诊断组合物，
2)任选地，等待诊断组合物在患者中分布，
3)进行正电子发射断层扫描(PET)
4)任选地，重构PET显像数据，和
5)解读PET显像数据。
优选地，诊断组合物将经静脉内施用。可检测标记的式I化合物的剂量可以根据所施用的确切化合物、患者体重、样品尺寸和类型以及本领域熟练医师清楚的其它变量而异。通常，注射给人类患者的诊断组合物的体积可以为约0.1至约20mL，优选约0.1至约10mL，更优选约0.5至约10mL。优选地，将施用约100至约740MBq的诊断组合物，更优选约100至约400MBq，甚至更优选约150至约300MBq。
优选地，PET显像获取进行约5至约30分钟，优选约5至约20分钟，更优选约10至约20分钟。优选地，PET获取在注射诊断组合物后约30至约120分钟开始，更优选在注射后约30至约90分钟开始，甚至更优选在注射后约45至约60分钟开始。PET显像数据的解读通过视觉评估或通过定量方法来进行。
在Tau聚集物的显像中，施用可检测标记的式I化合物，检测来自与Tau聚集物特异性结合的化合物的信号。特异性结合是式I化合物与Tau聚集物的高结合亲和力的结果。
在优选的实施方案中，使用可检测标记的式I化合物来诊断是否存在Tau病变(优选阿尔茨海默病)。在这种方法中，给被怀疑患有Tau病变(优选阿尔茨海默病)的患者或由该患者获得的样品施用可检测标记的式I化合物，检测、优选通过正电子发射断层扫描(PET)检测来自可检测标记的信号。
如果没有检测到来自可检测标记的信号，则本方法可用于排除Tau病变，其表明存在除Tau病变以外的神经学病症。
在诊断患者的与Tau蛋白聚集物相关的疾病如阿尔茨海默病或其倾向的方法中，所述方法包括：
a)给哺乳动物施用诊断有效量的可检测标记的式I化合物；
b)使可检测标记的式I化合物分布入感兴趣组织(例如脑组织或体液如脑脊髓液(CSF))中；和
c)使感兴趣组织显像，其中可检测标记的式I化合物与感兴趣组织的结合与结合的正常对照水平相比的增加表明患者患有与Tau蛋白聚集物相关的病症或处于出现与Tau蛋白聚集物相关的病症的风险中。
可检测标记的式I化合物可用于被怀疑含有Tau蛋白聚合物的任何患者样品或特定身体部分或身体区域中的Tau蛋白聚集物的显像。可检测标记的式I化合物能够穿过血脑屏障。因此，它们特别适用于在脑中以及在体液如脑脊髓液(CSF)中的Tau蛋白聚集物显像。
在患者中诊断Tau病症或诊断Tau-相关病症的倾向可以通过在样品中或原位检测可检测标记的式I化合物与Tau蛋白聚集物的特异性结合来实现，其包括：
(a)使被怀疑含有Tau聚集物的样品或特定身体部分或身体区域与含有结合Tau蛋白聚集物的可检测标记的式I化合物接触；
(b)使可检测标记的式I化合物与Tau蛋白聚集物结合以形成化合物/Tau蛋白聚集物复合物(在下文中，“化合物/Tau蛋白聚合物复合物”将缩写为“化合物/蛋白聚合物复合物”)；
(c)检测化合物/蛋白聚集物复合物的形成；
(d)任选地，使化合物/蛋白聚集物复合物的存在与否与样品或特定身体部分或区域中Tau蛋白聚集物的存在与否相关联；和
(e)任选地，将化合物/蛋白聚集物复合物的量与正常对照值进行比较，其中化合物/蛋白聚合物复合物的量与正常对照值相比的增加可以指示患者患有Tau-相关病症或处于出现Tau-相关病症的风险中。
在样品或特定身体部分或身体区域已经与可检测标记的式I化合物接触后，使化合物与Tau蛋白聚合物结合。结合所要求的时间量将取决于测试类型(例如体外或体内)，并且可以由本领域技术人员通过常规实验来确定。
已经结合至Tau蛋白聚合物的化合物可以随后通过任意适当的方法进行检测。优选的方法是正电子发射断层扫描(PET)。
然后，化合物/蛋白聚合物复合物的存在与否任选地与样品或特定身体部分或区域中的Tau蛋白聚集物的存在与否相关联。最后，化合物/蛋白聚合物复合物的量可以与在健康个体的样品或特定身体部分或身体区域中已经确定的正常对照值相比较，其中化合物/蛋白聚合物复合物的量与正常对照值相比的增加可以表明患者患有Tau-相关病症或处于出现Tau-相关病症的风险中。
预测患有与Tau蛋白聚集物相关的病症并且正在用药物进行治疗的患者的响应性可以如下实现：
(a)使被怀疑含有Tau蛋白聚集物的样品或特定身体部分或身体区域与可检测标记的式I化合物接触；
(b)使式I化合物与Tau蛋白聚集物结合以形成化合物/蛋白聚集物复合物；
(c)检测化合物/蛋白聚集物复合物的形成；
(d)任选地，使化合物/蛋白聚集物复合物的存在与否与样品或特定身体部分或身体区域中Tau蛋白聚集物的存在与否相关联；和
(e)任选地，将化合物/蛋白聚集物复合物的量与正常对照值进行比较。
上文已经解释了步骤(a)至(e)可以如何进行。
在预测响应性的方法中，可以在治疗期间的不同时间点任选地比较化合物/蛋白聚合物复合物的量，例如在治疗开始之前或之后，或在治疗开始后的不同时间点。化合物/蛋白聚合物复合物的量的变化、尤其是降低可指示患者对各治疗有响应的可能性高。
本发明的诊断组合物具有多个显著的优点：
-其是化学稳定的，可以于室温储存至少8小时或甚至是至少10小时，
-其在一直到5μg/mL、优选一直到10μg/mL的式I化合物浓度下是稳定的，
-可以进行诊断组合物的过滤除菌而没有显著的放射活性损失，
-允许施用于个体而没有显著的在注射器和其它材料上的放射活性损失，
-其具有高纯度和处于高放射活性浓度、例如≥2GBq/mL、优选≥3GBq/mL、更优选≥5GBq/mL的式I化合物稳定性达10小时、优选12小时，
-其允许高纯度和每批处于高放射活性水平、例如≥20GBq、优选≥50GBq、更优选≥100GBq的式I化合物稳定性达10小时、优选12小时，
-其可用于患者的Tau沉积物的检测。
本发明通过下述实施例进行了说明，所述实施例不应当解释为限制。
实施例
所有试剂和溶剂从商业来源获得，未经进一步纯化进行使用。质子(1H)谱在Bruker DRX-400MHz NMR光谱仪上或在Bruker AV-400MHz NMR光谱仪上在氘化溶剂中记录。质谱(MS)在Advion CMS质谱仪上记录。色谱法采用硅胶(Fluka：硅胶60，0.063-0.2mm)和适宜的溶剂如具体实施例中指示的那样进行。快速纯化采用Biotage Isolera One快速纯化系统、采用HP-Sil(Biotage)或puriFlash-柱(Interchim)和具体实施例中指示的溶剂梯度进行。薄层色谱法(TLC)在硅胶板上用UV检测进行。
缩略语
测试化合物的合成
制备实施例A
步骤A
将市售2，6-二溴吡啶(4.12g，16.6mmol)混悬于乙醇(40mL)中，加入在水中的水合肼(10mL，97.6mmol)(～50-60％)。将混合物在沙浴中于～115℃加热18小时。除去溶剂，将残余物经硅胶色谱法采用乙酸乙酯/正庚烷(60/40)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(3.05g，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.33(t，1H)，6.83(d，1H)，6.67(d，1H)，6.00(br-s，1H)，3.33-3.00(br-s，2H)
步骤B
将来自上述步骤A的标题化合物(10g，53.2mmol)和市售1-Boc-4-哌啶酮(10.6g，53.2mmol)加至500mL烧瓶中，混合至形成均匀混合物。然后加入聚磷酸(80g，115％H3PO4基础)，将混合物在沙浴中于～160℃加热。在～120℃，Boc-保护基裂解，导致反应混合物发泡。Boc-裂解完成后，泡沫破裂，将暗色反应混合物于～160℃搅拌20小时。使反应混合物冷却至室温，加入水(400mL)。将反应混合物搅拌/超声处理直至胶状物质溶解。然后将反应混合物放入冰浴中，通过添加固体氢氧化钠小片(放热)调节溶液的pH至pH～12。过滤收集沉淀，用水(400mL)洗涤以除去盐。将沉淀通过超声处理溶于二氯甲烷/甲醇(9/1；1500mL)中，用水(2x 400mL)洗涤以除去剩余的盐和不溶性物质。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将暗色残余物用二氯甲烷(100mL)处理，超声5分钟，过滤收集沉淀。将沉淀用二氯甲烷(40mL)洗涤和风干，得到标题化合物，为浅褐色固体(3.5g，26％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.5(br-s，1H)，7.72(d，1H)，7.15(d，1H)，3.86-3.82(m，2H)，3.06-3.00(m，2H)，2.71-2.65(m，2H)
步骤C
将来自上述步骤B的标题化合物(1.75g，6.94mmol)混悬于二甲苯(380mL)中，加入氧化锰(IV)(6.62g，76.9mmol)。然后将反应混合物在沙浴中于～160℃加热36小时。将冷却的反应混合物在减压下蒸发，残余物混悬于二氯甲烷/甲醇(1/1；400mL)中，于室温搅拌30分钟。然后将反应混合物经滤纸过滤以除去氧化锰(IV)，将滤纸用甲醇(50mL)洗涤。将合并的滤液在减压下蒸发，将暗色残余物经硅胶色谱法(50g HP-SIL-柱)、用Biotage Isolera系统、采用乙酸乙酯/庚烷梯度(5/95-100/0)以除去非极性杂质、继之以二氯甲烷/甲醇(9/1→4/1)进行纯化，得到标题化合物，为暗黄色固体。2次操作的总产量为1.77g(51％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.52(br-s，1H)，9.42(s，1H)，8.61(d，1H)，8.53(d，1H)，7.56-7.52(m，2H)
制备实施例B
步骤A
向来自制备实施例A的标题化合物(0.776g，0.72mmol)在二氯甲烷(65mL)中的混悬液中加入三乙胺(1.86mL，13mmol)和三苯甲基氯(2.63g，9.39mmol)。完成4-(二甲基氨基)-吡啶(0.074g，0.608mmol)的添加后，将反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用二氯甲烷(150mL)和水(50mL)稀释。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂。残余物在HP-Sil SNAP柱(50g)上用Biotage Isolera One纯化系统、采用乙酸乙酯/正庚烷梯度(5/95→100/0→100/0)纯化，得到标题化合物B，为浅黄色固体(0.831g，54％)。通过用乙酸乙酯/甲醇(90/10)冲洗柱子回收未反应的起始物质，得到起始物质，为灰白色固体(0.195g，25％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.22(s，1H)，8.23(d，1H)，8.13(d，1H)，7.48-7.42(m，7H)，7.33-7.22(m，12H)，6.41(d，1H)
MS(ESI)；m/z＝490.03/491.96[M+H]+
制备实施例C
步骤A
向来自制备实施例A的标题化合物(0.482g，1.94mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混悬液中加入三乙胺(1.15mL，8mmol)和4，4′-(氯(苯基)亚甲基)双(甲氧基苯)(DMTrt-Cl)(1.963g，5.8mmol)。加入4-(二甲基氨基)-吡啶(0.046g，0.377mmol)后，将反应混合物于室温搅拌3天。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)和水(40mL)稀释。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂。残余物在HP-Sil SNAP柱(50g)上用Biotage Isolera One纯化系统、采用乙酸乙酯/正庚烷梯度(5/95→100/0→100/0)纯化，得到标题化合物C，为浅黄色固体(0.825g，72％)。通过用乙酸乙酯/甲醇(90/10)冲洗柱子回收未反应的起始物质，得到起始物质，为灰白色固体(0.042g，8.8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.23(s，1H)，8.23(d，1H)，8.13(d，1H)，7.39-7.31(m，6H)，7.29-7.25(4H)，6.80(d，4H)，6.41(dd，1H)，3.81(s，6H)
实施例1
步骤A
向脱气1，4-二噁烷(4.3mL)和水(1mL)在微波小瓶中的混合物中加入与二氯甲烷复合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0084g，0.01mmol)，然后加入制备实施例A的标题化合物(0.05g，0.2mmol)、(2-氟吡啶-4-基)硼酸(0.035g，0.245mmol)和碳酸铯(0.133g，0.41mmol)。然后将反应混合物于～115℃在沙浴中加热6小时。将反应混合物用乙酸乙酯(60mL)和水(20mL)稀释，分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂。将暗色残余物经硅胶色谱法(25g HP-SIL)用Biotage Isolera系统、采用二氯甲烷/甲醇梯度(100/0→95/5→90/10→80/20)纯化，得到标题化合物1(Ib)，为灰白色固体(0.033g，63％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.50(br-s，1H)，9.45(s，1H)，8.83(d，1H)，8.56-8.52(m，1H)，8.43-8.39(m，1H)，8.19-8.14(m，2H)，7.92(s，1H)，7.54-7.50(m，1H)
MS(ESI)：m/z＝265.04[M+H]+
实施例2
步骤A
向制备实施例A的标题化合物(0.430g，1.73mmol)在二氯甲烷(25mL)中的混悬液中加入三乙胺(1.93mL，13.89mmol)和二碳酸二叔丁基酯(2.27g，10.02mmol)。加入4-(二甲基氨基)-吡啶(0.042g，0.34mmol)完成后，将反应混合物于室温搅拌3天。在减压下除去溶剂，残余物在HP-Sil SNAP柱(25g)上、用Biotage Isolera One纯化系统、采用乙酸乙酯/正庚烷梯度(5/95→100/0→100/0)纯化，得到标题化合物2(Ia)，为灰白色固体(0.558g，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.28(s，1H)，8.73(d，1H)，8.22(d，2H)，7.598d，1H)，1.80(s，9H)
步骤B
向脱气1，4-二噁烷(3mL)和水(0.7mL)在微波小瓶中的混合物中加入与二氯甲烷复合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0058g，0.007mmol)，继之以来自上述步骤A的标题化合物(0.05g，0.143mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(0.024g，0.17mmol)和碳酸铯(0.092g，0.286mmol)。然后将反应混合物于～100℃在沙浴中加热4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(80mL)和水(35mL)稀释，分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂。将暗色残余物经硅胶色谱法(12g，puriFlash，Interchim)用Biotage Isolera系统、采用二氯甲烷/甲醇梯度(100/0→98/2→95/5→90/10→80/20)纯化，得到极性较弱的Boc-保护的化合物(0.0255g，49％)和极性较强的为灰白色固体的标题化合物2(Ia)(0.0116g，31％)。
极性较强的标题化合物2(Ia)：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.40(br-s，1H)，9.40(s，1H)，9.05(s，1H)，8.78-8.70(m，2H)，8.51(d，1H)，8.02(d，1H)，7.50(d，1H)，7.36(dd，1H)
MS(ESI)：m/z＝265.09[M+H]+
极性较弱的Boc-保护的化合物：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.48(s，1H)，9.13(d，1H)，8.84-8.78(m，2H)，8.68(d，1H)，8.23(d，1H)，8.19(d，1H)，7.40(dd，1H)，1.758s，9H)
放射性标记前体的合成
实施例3-a
步骤A
向脱气1，4-二噁烷(4.3mL)和水(1mL)在微波小瓶中的混合物中加入与二氯甲烷复合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0084g，0.01mmol)、制备实施例B的标题化合物(0.1g，0.2mmol)、2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.061g，0.245mmol)和碳酸铯(0.133g，0.41mmol)。然后将反应混合物于～115℃在沙浴中加热6小时。反应混合物用乙酸乙酯(60mL)和水(20mL)稀释，分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂。将暗色残余物经硅胶色谱法(25g pufiFlash-柱，Interchim)用Biotage Isolera系统、采用乙酸乙酯/正庚烷梯度(5/95→100/0→100/0)纯化，得到标题化合物3-a，为淡黄色固体(0.082g，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.32(s，1H)；8.56(d，1H)，8.48(d，1H)，8.33(s，1H)；8.30(d，1H)，7.85(d，1H)，7.69(d，1H)，7.58-7.54(m，5H)，7.32-7.25(m，10H)，6.48(d，1H)
MS(ESI)：m/z＝534.28[M+H]+.
实施例3-b
方法a：
步骤A
向3-a(0.0396g，0.074mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氯乙酸(1.2mL)。将反应混合物于室温搅拌6小时，加入甲醇(2mL)。真空蒸发溶剂，残余物溶于/混悬于甲醇(5mL)中。真空蒸发溶剂，将残余物再次溶于/混悬于甲醇(5mL)中。真空蒸发溶剂，残余物混悬于二氯甲烷(2mL)中。加入三乙胺(1mL，7.2mmol)、二碳酸二叔丁基酯(0.098g，0.43mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(0.0018g，0.014mmol)后，将反应混合物于室温搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)稀释。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂。残余物在硅胶(25g puriFlash，Interchim)上用Biotage Isolera One纯化系统、采用乙酸乙酯/正庚烷梯度(5/95→100/0→100/0)以洗脱非极性副产物、继之以乙酸乙酯/甲醇(95/5)进行纯化，得到标题化合物3-b，为淡黄色固体(0.0184g，63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.36(s，1H)，9.15(s，1H)，8.82-8.76(m，2H)，8.57(d，1H)，8.45(d，1H)，8.36(d，1H)，8.07(d，1H)，1.87(s，9H)
MS(ESI)；m/z＝391.82[M+H]+
方法b：
步骤A
向脱气1，4-二噁烷(2.2mL)和水(0.5mL)在微波小瓶中的混合物中加入与二氯甲烷复合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0042g，0.005mmol)，继之以制备实施例C的标题化合物(0.055g，0.1mmol)、2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.0305g，0.12255mmol)和碳酸铯(0.067g，0.205mmol)。然后将反应混合物于～115℃在沙浴中加热6小时。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，过滤收集沉淀，用水(10mL)和甲醇(5mL)洗涤，风干，得到3-c(0.0277g，95％)。
步骤B
向来自上述步骤A的标题化合物粗品(0.0277g，0.095mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混悬液中加入三乙胺(1mL，7.2mmol)、二碳酸二叔丁基酯(0.2g，0.86mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(0.0036g，0.028mmol)。反应混合物于室温搅拌16小时，用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)稀释。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂。残余物在硅胶(25gpuriFlash，Interchim)上用Biotage Isolera One纯化系统、采用乙酸乙酯/正庚烷梯度(5/95→100/0→100/0)以洗脱非极性副产物、继之以乙酸乙酯/甲醇(95/5)纯化，得到标题化合物3-b，为淡黄色固体(0.0261g，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)6＝9.38(s，1H)，9.16(s，1H)，8.83-8.78(m，2H)，8.58(d，1H)，8.46(d，1H)，8.38(d，1H)，8.09(d，1H)，1.88(s，9H)
MS(ESI)；m/z＝391.85[M+H]+；291.74[M+H-Boc]+
实施例3-d
步骤A
向脱气1，4-二噁烷(2.2mL)和水(0.5mL)在微波小瓶中的混合物中加入与二氯甲烷复合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0042g，0.005mmol)，继之以制备实施例C的标题化合物(0.055g，0.1mmol)、2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.0305g，0.12255mmol)和碳酸铯(0.067g，0.205mmol)。然后将反应混合物于～115℃在沙浴中加热6小时。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，过滤收集沉淀，用水(10mL)和甲醇(5mL)洗涤，风干，得到3-c，为灰色固体(0.0277g，95％)。
步骤B
向来自上述步骤A的标题化合物粗品(0.0277g，0.095mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混悬液中加入三乙胺(1mL，7.2mmol)、4，4′-(氯(苯基)亚甲基)双(甲氧基苯)(0.081g，0.29mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(0.0036g，0.028mmol)。反应混合物于室温搅拌18小时，用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)稀释。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂。残余物在硅胶(25g puriFlash，Interchim)上、用Biotage Isolera One纯化系统、采用乙酸乙酯/正庚烷梯度(5/95→100/0→100/0)纯化，得到标题化合物3-d，为淡黄色固体(0.0261g，44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.32(s，1H)，8.58(d，1H)，8.50(d，1h)，8.36(s，1H)，8.30(d，1H)，7.85(d，1H)，7.74(d，1H)，7.52-7.42(m，6H)，7.27-7.23(m，4H)，6.80(d，4H)，6.49(d，1H)，3.78(s，6H)
实施例3-e
步骤A
将市售N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.25g，1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。向所得搅拌溶液中于室温滴加三氟甲磺酸甲酯(0.124mL，1.1mmol)。将溶液于室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩以除去二氯甲烷，将残余物真空干燥，获得黄色玻璃/泡沫状物，将其直接用于下一步骤。
步骤B
向脱气1，4-二噁烷(12mL)和水(3mL)在微波小瓶中的溶液中加入与二氯甲烷复合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.034g，0.04mmol)、制备实施例B的标题化合物(0.4g，0.816mmol)、来自上述步骤A的标题化合物粗品(～1mmol)和碳酸铯(0.544g，1.68mmol)。将反应混合物于～120℃在沙浴中加热6小时。反应混合物用乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)稀释，分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂。将暗色残余物经硅胶色谱法(25g HP-Ultra)用Biotage Isolera系统、采用乙酸乙酯/正庚烷梯度(5/95→100/0→100/0)以洗脱未反应的起始物质和非极性副产物进行纯化。然后将梯度改变为二氯甲烷/甲醇(100/0→95/5→90/10)，得到淡黄色玻璃状的二甲胺衍生物(0.127g，29％；MS(ESI)：m/z＝532.27[M+H]+)和为灰色固体的甲胺衍生物(0.0547g，13％；MS(ESI)：m/z＝519.18[M+H]+)。然后再次将梯度转变为二氯甲烷/甲醇(90/10→80/20)，于(80/20)维持，获得标题化合物3-e，为褐色固体(0.104g，18％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.47(s，1H)；8.89(d，1H)，8.55(d，1H)，8-35-8.32(m，2H)，8.29(d，1H)，7.63-7.57(m，5H)，7.48(d，1H)，7.34-7.25(m，1OH)，6.48(d，1H)，3.60(s，9H)
MS(ESI)：m/z＝546.26[M+H]+
实施例3-f
步骤A
将3-e(0.199g，0.364mmol)混悬于二氯甲烷(10mL)中。添加三氟乙酸(10mL)后，将反应混合物于室温搅拌18小时。在减压下除去溶剂，残余物溶于甲醇(10mL)中，在减压下除去溶剂。将残余物的甲醇处理再重复两次。然后将残余物混悬于二氯甲烷(20mL)中，超声～5分钟。过滤收集沉淀，用二氯甲烷(10mL)洗涤，风干，得到标题化合物3-f，为灰色固体(0.127g，83％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.76(br-s，1H)，9.84(s，1H)；8.12(d，1H)，8.89(d，1H)，8.80(d，1H)，8.75(s，1H)，8.54-8.50(m，2H)，8.04(d，1H)，3.72(s，9H)
MS(ESI)：m/z＝303.91[M+H]+
实施例4-a
步骤A
向脱气1，4-二噁烷(3mL)和水(0.7mL)在微波小瓶中的混合物中加入与二氯甲烷复合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0058g，0.007mmol)，继之以来自实施例2步骤A的标题化合物(0.05g，0.143mmol)、2-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.0428g，0.17mmol)和碳酸铯(0.092g，0.286mmol)。然后将反应混合物于～100℃在沙浴中加热4小时。反应混合物用乙酸乙酯(80mL)和水(35mL)稀释，分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂。将暗色残余物经硅胶色谱法(12g，puriFlash，Interchim)用Biotage Isolera系统、采用二氯甲烷/甲醇梯度(100/0→98/2→95/5→90/10→80/20)纯化，得到标题化合物4-a，为淡黄色固体(0.0173g，31％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ＝9.45(d，1H)，9.32(s，1H)，8.93(dd，1H)，8.68-8.64(m，2H)，8.46(d，1H)，8.35(d，1H)，8.14(d，1H)，1.82(s，9H)
MS(ESI)：m/z＝392.13[M+H]+
用18F对前体进行放射标记
通用放射标记方法A，在如图1中说明的tracerlab FX上进行(放射标记、脱保护、HPLC和SPE)-比较实施例
在Sep-Pak Accell Plus QMA light柱(Waters)上捕获[18F]氟化物，用溶液K2CO3/
2.2.2洗脱。采用He或N2流于95℃除去水，与MeCN(1mL)共蒸发至干。之后，将溶解前体的溶液加入无水K[18F]F-Kryptofix复合物中。将反应小瓶密封，于150℃加热15分钟。随后，加入酸(1-2M HCl，0.5-1M H2SO4或0.5-2M H3PO4)，将混合物于150℃加热10分钟。将反应混合物用1mL NaOH和2.4mL制备型HPLC流动相稀释，粗产物经半制备型HPLC(如Phenomenex，Gemini C18，5μm，250x 10mM)以4mL/min纯化。所分离的示踪剂用水(20mL+10mg/mL抗坏血酸钠)稀释，在C-18Plus柱(Waters)上捕获，用水(10mL+10mg/mL抗坏血酸钠)洗涤，用乙醇(1mL)洗脱，与水(14mL+10mg/mL抗坏血酸钠)混合。
通用放射标记方法B，在如图1中说明的tracerlab FX上进行(放射标记、HPLC和SPE)-比较实施例
在Sep-Pak Accell Plus QMA light柱(Waters)上捕获[18F]氟化物，用溶液K2CO3/
2.2.2洗脱。采用He或N2流于95℃除去水，与MeCN(1mL)共蒸发至干。之后，将溶解前体的溶液加入无水K[18F]F-Kryptofix复合物中。将反应小瓶密封，于150℃加热15分钟。反应混合物用0.5-1mL NaOH和2.4mL制备型HPLC流动相稀释，粗产物经半制备型HPLC(如Phenomenex，Gemini C18，5μm，250x 10mm)以4mL/min纯化。所分离的示踪剂用水(20mL+10mg/mL抗坏血酸钠)稀释，在C-18Plus柱(Waters)上捕获，用水(10mL+10mg/mL抗坏血酸钠)洗涤，用乙醇(1mL)洗脱，与水(14mL+10mg/mL抗坏血酸钠)混合。
通用放射标记方法C，在如图2中说明的IBA Synthera+Synthera HPLC上进行(放射标记、HPLC)
在Sep-Pak Accell Plus QMA light柱(Waters)上捕获[18F]氟化物，用溶液K2CO3/
2.2.2洗脱。采用He或N2流于95-110℃除去水，共蒸发至干。之后，将溶解前体的溶液加入无水K[18F]F-Kryptofix复合物中。将反应小瓶密封，于150℃加热15分钟。反应混合物用0.5-1mL 1M H3PO4和3-3.5mL制备型HPLC流动相的水性组分稀释，粗产物经半制备型HPLC(例如Waters XBridge Peptide BEH C18，
10μm，10mm x 250mm)以3-6mL/min纯化。收集含有产物的级分(5-10mL)，用稀释介质稀释，所述稀释介质含有0-2mL EtOH、10-20mL水和0-4mL磷酸盐缓冲浓缩液(Braun，3.05g磷酸氢二钠十二水合物，0.462g磷酸二氢钠二水合物，在20mL注射用水中)和/或抗坏血酸钠(100-1000mg)和/或柠檬酸钠(100-1000mg)和/或龙胆酸(20-200mg)。
通用放射标记方法D，在如图1中说明的tracerlab FX上进行(放射标记、HPLC)
在Sep-Pak Accell Plus QMA light柱(Waters)上捕获[18F]氟化物，用溶液K2CO3/
2.2.2洗脱。采用He或N2流于95℃除去水，与MeCN(1mL)共蒸发至干。之后，将溶解前体的溶液加入无水K[18F]F-Kryptofix复合物中。将反应小瓶密封，于150℃加热15分钟。反应混合物用0.5-1mL 1M H3PO4和3-3.5mL制备型HPLC流动相的水性组分稀释，粗产物经半制备型HPLC(如Waters XBridge Peptide BEH C18，
10μm，10mM x 250mM或Gemini 5μm C18，250x10mM，Phenomenex：00G-4435-N0)以3-6mL/min纯化。收集含有产物的级分(5-10mL)，用稀释介质稀释，所述稀释介质含有0-2mL EtOH、10-20mL水和0-4mL磷酸盐缓冲浓缩液(Braun)和/或抗坏血酸钠(100-1000mg)和/或柠檬酸钠(100-1000mg)和/或龙胆酸(20-200mg)。
通用放射标记方法E，在如图1中说明的tracerlab FX上进行(放射标记、脱保护、HPLC)
在Sep-Pak Accell Plus QMA light柱(Waters)上捕获[18F]氟化物，用溶液K2CO3/
2.2.2洗脱。采用He或N2流于95℃除去水，与MeCN(1mL)共蒸发至干。之后，将溶解前体的溶液加入无水K[18F]F-Kryptofix复合物中。将反应小瓶密封，于150℃加热15分钟。随后，加入1mL 0.5M H2SO4，混合物于100℃加热10分钟。反应混合物用0.5-1mL 1MNaOH和2-3mL制备型HPLC流动相的水性组分稀释，粗产物经半制备型HPLC(如WatersXBridge Peptide BEH C18，
10μm，10mm x 250mm或Gemini 5μm C18，250x10mm，Phenomenex：00G-4435-N0)以3-6mL/min纯化。收集含有产物的级分(5-10mL)，用稀释介质稀释，所述稀释介质含有0-2mL EtOH、10-20mL水和0-4mL磷酸盐缓冲浓缩液(Braun)和/或抗坏血酸钠(100-1000mg)和/或柠檬酸钠(100-1000mg)和/或龙胆酸(20-200mg)。
化学纯度和放射化学纯度的确定
通过分析型HPLC确定了放射化学纯度和化学纯度，例如：柱子：Atlantis T3，Waters，100×4.6mm，3μm，100；流动相A：40m乙酸钠，最后用冰醋酸调节至pH 5.0；流动相B：甲醇在乙腈中的35％溶液；流速：1.8mL/min；梯度：0-5min 15-32％B，5-8min 32-80％B，8-12min 80％B，12-13min 80-15％B，13-16min 15％B。
诊断组合物的化学稳定性评价
已经制备了表1中所述的组合物的混合物。在制备组合物之后以及于室温储存之后通过HPLC(UV检测，310nm)测定了化合物1(Ib)的化学纯度。
表1：诊断组合物中化合物1(Ib)的化学稳定性
*磷酸盐缓冲浓缩物：Braun，3.05g磷酸氢二钠十二水合物，0.462g磷酸二氢钠二水合物，在20mL注射用水中。
除菌过滤器保留的评价
表3：过滤器保留
已经制备了表1中所述的组合物的混合物。通过在过滤10mL诊断组合物之前和之后比较分析型HPLC(UV检测，310nm)中的相应峰面积确定了化合物1(Ib)的过滤器保留。
*磷酸盐缓冲浓缩物：Braun，3.05g磷酸氢二钠十二水合物，0.462g磷酸二氢钠二水合物，在20mL注射用水中。
Claims (61)
1.诊断组合物，包含：
a.式I化合物，
b.乙醇，
c.水，和
d.羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物。
2.根据权利要求1所述的诊断组合物，其中式I中的F是18F或19F，优选18F或者18F和19F的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的诊断组合物，其中式I化合物是式Ib化合物，
4.根据权利要求1至3任一项所述的诊断组合物，包含约0.03GBq/mL至约10GBq/mL的式I化合物，优选约0.03GBq/mL至约5GBq/mL的式I化合物。
5.根据权利要求1至4任一项所述的诊断组合物，包含约1％v/v至约20％v/v乙醇，优选约1％v/v至约15％v/v乙醇，更优选约5％v/v至约10％v/v乙醇。
6.根据权利要求1至5任一项所述的诊断组合物，其中羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物选自抗坏血酸和抗坏血酸盐、羟基苯甲酸和羟基苯甲酸盐、羟基苯甲酸衍生物和羟基苯甲酸衍生物的盐、柠檬酸和柠檬酸盐和它们的混合物。
7.根据权利要求6所述的诊断组合物，其中羟基苯甲酸衍生物选自羟基苯甲酸、二羟基苯甲酸和三羟基苯甲酸。
8.根据权利要求7所述的诊断组合物，其中二羟基苯甲酸是龙胆酸。
9.根据权利要求1至8任一项所述的诊断组合物，其中羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、龙胆酸、龙胆酸钠盐、柠檬酸、柠檬酸钠或其混合物。
10.根据权利要求1至9任一项所述的诊断组合物，包含约2.5至约500μmol/mL的羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物，优选约10至约300μmol/mL的羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物，更优选约25至约300μmol/mL的羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物。
11.根据权利要求1至6、9和10任一项所述的诊断组合物，其中羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物选自抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物，其中诊断组合物优选包含约10至约500μmol/mL抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物，更优选约100至约500μmol/mL抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物，甚至更优选约200至约300μmol/mL抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物。
12.根据权利要求1至10任一项所述的诊断组合物，其中羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物选自龙胆酸、龙胆酸钠盐或其混合物，其中诊断组合物优选包含约2.5至约100μmol/mL龙胆酸、龙胆酸钠盐或其混合物，更优选约10至约100μmol/mL龙胆酸、龙胆酸钠盐或其混合物，甚至更优选约25至约75μmol/mL龙胆酸、龙胆酸钠盐或其混合物。
13.根据权利要求1至6、9和10任一项所述的诊断组合物，其中羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物选自柠檬酸、柠檬酸钠或其混合物，其中诊断组合物优选包含约10至约500μmol/mL柠檬酸、柠檬酸钠或其混合物，更优选约50至约500μmol/mL柠檬酸、柠檬酸钠或其混合物，甚至更优选约50至约300μmol/mL柠檬酸、柠檬酸钠或其混合物。
14.根据权利要求1至13任一项所述的诊断组合物，还包含无机酸、有机酸、碱或盐中的一种或多种，其中有机酸、盐或其混合物不同于所述羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物。
15.根据权利要求所述14的诊断组合物，其中无机酸、有机酸、碱、盐或其混合物选自氯化钠、氯化钾、磷酸一钠、磷酸二钠、磷酸三钠、磷酸一钾、磷酸二钾、磷酸三钾、盐酸、磷酸、氢氧化钠和氢氧化钾。
16.根据权利要求1至15任一项所述的诊断组合物，其中诊断组合物的pH为约4至约8.5。
17.根据权利要求1至16任一项所述的诊断组合物，其为无菌的。
18.根据权利要求1至17任一项所述的诊断组合物，其适于胃肠外施用于哺乳动物。
19.制备如权利要求1至18任一项所定义的诊断组合物的方法，该方法包括如下步骤：
a.使式II化合物与18F氟化剂反应
其中X是H或PG，
LG是离去基，且
PG是胺保护基，
b.任选地，如果X是PG，则裂解去保护基PG，
c.式I化合物的纯化，和
d.任选地，使步骤c)中获得的式I化合物与选自乙醇、水、羟基羧酸和羟基羧酸盐中的一种或多种混合，提供诊断组合物。
20.根据权利要求19所述的制备诊断组合物的方法，其中在步骤d中额外地混入无机酸、有机酸、碱或盐中的一种或多种，其中所述有机酸、盐或其混合物不同于所述羟基羧酸、羟基羧酸盐或其混合物。
21.根据权利要求19或20所述的方法，还包括：
e.在步骤d)之前或之后进行过滤除菌。
22.根据权利要求19至21任一项所述的方法，其中式II中的LG是离去基，其可以被亲核[18F]氟离子或亲电子[18F]氟原子取代，优选LG选自硝基、溴、碘、氯、三烷基铵、羟基、硼酸、碘鎓、磺酸酯基，更优选LG是硝基或三甲基铵，其中含有三烷基铵或碘鎓的化合物可以进一步包含阴离子。
23.根据权利要求19至22任一项所述的方法，其中式II中的PG是保护基，优选PG选自苄氧羰基(Cbz)、(对甲氧基苄基)氧基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧羰基(BOC)、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、三苯基甲基(三苯甲基)、(甲氧基苯基)二苯基甲基(MMT)或二甲氧基三苯甲基(DMT)，更优选PG选自叔丁氧羰基(BOC)、二甲氧基三苯甲基(DMT)和三苯基甲基(三苯甲基)，甚至更优选PG是叔丁氧羰基(BOC)或三苯基甲基(三苯甲基)。
24.用于在诊断中使用的根据权利要求1至18任一项所述的组合物。
25.用于Tau聚集物的显像、特别是用于Tau聚集物的正电子发射断层扫描显像的根据权利要求1至18任一项所述的组合物。
26.用于诊断与Tau聚集物相关的病症或用于诊断Tau病变的如权利要求1至18任一项所定义的组合物，特别是其中诊断通过正电子发射断层扫描进行。
27.根据权利要求26的用于所述用途的组合物，其中Tau病变是3R Tau病变。
28.根据权利要求26的用于所述用途的组合物，其中Tau病变是4R Tau病变。
29.根据权利要求26的用于所述用途的组合物，其中所述病症选自阿尔茨海默病(AD)、家族性AD、克-雅病、拳击员痴呆、唐氏综合征、格-施-沙病、包涵体肌炎、朊病毒蛋白脑淀粉样变性血管病、创伤性脑损伤(TBI)、肌萎缩性侧索硬化症、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、非关岛型运动神经元病伴神经原纤维缠结、嗜银颗粒病、皮质基底节变性(CBD)、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化症、与染色体17相关的额颞叶痴呆伴帕金森综合征、哈-斯病、多系统萎缩、C型尼曼-皮克病、苍白球-脑桥-黑质变性、皮克病(PiD)、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上麻痹(PSP)、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结痴呆、脑炎后帕金森综合征、强直性营养不良、Tau全脑病、具有星形胶质细胞的AD-样、一些朊病毒病(具有Tau的GSS)、LRRK2突变、慢性创伤性脑病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、额颞叶变性、Guadeloupean帕金森综合征、神经变性伴脑铁积聚、SLC9A6-相关性精神发育迟缓、具有球状神经胶质包涵体的白质Tau病变、创伤性应激综合症、癫癎、卢伊体痴呆(LBD)、遗传性脑出血伴淀粉样变性(荷兰型)、轻度认知损伤(MCI)、多发性硬化、帕金森病、非典型帕金森综合征、HIV-相关性痴呆、成年型糖尿病、老年心脏淀粉样变性、内分泌肿瘤、青光眼、眼淀粉样变性、原发性视网膜变性、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性(AMD))、视神经玻璃疣、视神经病变、视神经炎、格子状营养不良、亨廷顿病、缺血性卒中和AD中的精神病。
30.根据权利要求29的用于所述用途的组合物，其中所述病症是阿尔茨海默病(AD)。
31.根据权利要求29的用于所述用途的组合物，其中所述病症是帕金森病或非典型帕金森综合征。
32.根据权利要求29的用于所述用途的组合物，其中所述病症是进行性核上麻痹(PSP)。
33.根据权利要求29的用于所述用途的组合物，其中病症是皮克病(PiD)。
34.根据权利要求26的用于所述用途的组合物，其中Tau聚集物在脑中或在眼中显像。
35.Tau聚集物的显像方法，特别是Tau聚集物的正电子发射断层扫描显像方法，其中给患者施用有效量的如权利要求1至18任一项所定义的组合物。
36.诊断与Tau聚集物相关的病症或Tau病变的方法，其中给患者施用有效量的如权利要求1至18任一项所定义的组合物，特别是其中诊断通过正电子发射断层扫描进行。
37.根据权利要求36的方法，其中Tau病变是3R Tau病变。
38.根据权利要求36的方法，其中Tau病变是4R Tau病变。
39.根据权利要求36的方法，其中所述病症选自阿尔茨海默病(AD)、家族性AD、克-雅病、拳击员痴呆、唐氏综合征、格-施-沙病、包涵体肌炎、朊病毒蛋白脑淀粉样变性血管病、创伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、非关岛型运动神经元病伴神经原纤维缠结、嗜银颗粒病、皮质基底节变性、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化症、与染色体17相关的额颞叶痴呆伴帕金森综合征、哈-斯病、多系统萎缩、C型尼曼-皮克病、苍白球-脑桥-黑质变性、皮克病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上麻痹(PSP)、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结痴呆、脑炎后帕金森综合征、强直性营养不良、Tau全脑病、具有星形胶质细胞的AD-样、一些朊病毒病(具有Tau的GSS)、LRRK2突变、慢性创伤性脑病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、额颞叶变性、Guadeloupean帕金森综合征、神经变性伴脑铁积聚、SLC9A6-相关性精神发育迟缓、具有球状神经胶质包涵体的白质Tau病变、创伤性应激综合症、癫癎、卢伊体痴呆(LBD)、遗传性脑出血伴淀粉样变性(荷兰型)、轻度认知损伤(MCI)、多发性硬化、帕金森病、非典型帕金森综合征、HIV-相关性痴呆、成年型糖尿病、老年心脏淀粉样变性、内分泌肿瘤、青光眼、眼淀粉样变性、原发性视网膜变性、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性(AMD))、视神经玻璃疣、视神经病变、视神经炎、格子状营养不良、亨廷顿病、缺血性卒中和AD中的精神病。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述病症是阿尔茨海默病(AD)。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述病症是帕金森病或非典型帕金森综合征。
42.根据权利要求39所述的方法，其中所述病症是进行性核上麻痹(PSP)。
43.根据权利要求39所述的方法，其中所述病症是皮克病(PiD)。
44.根据权利要求36所述的方法，其中Tau聚集物在脑中或在眼中显像。
45.如权利要求1至18任一项所定义的组合物在制备用于Tau聚集物显像、特别是Tau聚集物的正电子发射断层扫描显像的物质中的用途。
46.如权利要求1至18任一项所定义的组合物在制备用于诊断与Tau聚集物相关的病症或用于诊断Tau病变的物质中的用途，特别是其中诊断通过正电子发射断层扫描进行。
47.根据权利要求46的用途，其中Tau病变是3R Tau病变。
48.根据权利要求46的用途，其中Tau病变是4R Tau病变。
49.根据权利要求46的用途，其中所述病症选自阿尔茨海默病(AD)、家族性AD、克-雅病、拳击员痴呆、唐氏综合征、格-施-沙病、包涵体肌炎、朊病毒蛋白脑淀粉样变性血管病、创伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、非关岛型运动神经元病伴神经原纤维缠结、嗜银颗粒病、皮质基底节变性、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化症、与染色体17相关的额颞叶痴呆伴帕金森综合征、哈-斯病、多系统萎缩、C型尼曼-皮克病、苍白球-脑桥-黑质变性、皮克病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上麻痹(PSP)、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结痴呆、脑炎后帕金森综合征、强直性营养不良、Tau全脑病、具有星形胶质细胞的AD-样、一些朊病毒病(具有Tau的GSS)、LRRK2突变、慢性创伤性脑病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、额颞叶变性、Guadeloupean帕金森综合征、神经变性伴脑铁积聚、SLC9A6-相关性精神发育迟缓、具有球状神经胶质包涵体的白质Tau病变、创伤性应激综合症、癫癎、卢伊体痴呆(LBD)、遗传性脑出血伴淀粉样变性(荷兰型)、轻度认知损伤(MCI)、多发性硬化、帕金森病、非典型帕金森综合征、HIV-相关性痴呆、成年型糖尿病、老年心脏淀粉样变性、内分泌肿瘤、青光眼、眼淀粉样变性、原发性视网膜变性、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性(AMD))、视神经玻璃疣、视神经病变、视神经炎、格子状营养不良、亨廷顿病、缺血性卒中和AD中的精神病。
50.根据权利要求49的用途，其中所述病症是阿尔茨海默病(AD)。
51.根据权利要求49的用途，其中所述病症是帕金森病或非典型帕金森综合征。
52.根据权利要求49的用途，其中所述病症是进行性核上麻痹(PSP)。
53.根据权利要求49的用途，其中所述病症是皮克病(PiD)。
54.根据权利要求46的用途，其中Tau聚集物在脑中或在眼中显像。
55.根据权利要求1-18任一项的组合物作为分析参比物的用途。
56.根据权利要求1-18任一项的组合物作为体外筛选工具的用途。
57.在样品或患者中采集用于诊断与Tau聚集物相关的病症的数据的方法，该方法包括：
(a)使被怀疑含有Tau聚集物的样品或特定身体部分或身体区域与含有式I化合物的如权利要求1-18任一项所定义的组合物接触；
(b)使式I化合物与Tau聚集物结合；
(c)检测与Tau聚集物结合的式I化合物；和
(d)任选地，使与Tau聚集物结合的式I化合物的存在与否与样品或特定身体部分或身体区域中Tau聚集物的存在与否相关联。
58.确定组织和/或体液中Tau聚集物的量的方法，该方法包括：
(a)提供代表待研究组织和/或体液的样品；
(b)用含有式I化合物的如权利要求1-18任一项所定义的组合物测试样品中Tau聚集物的存在；
(c)确定与Tau聚集物结合的式I化合物的量；和
(d)计算组织和/或体液中Tau聚集物的量。
59.采集用于确定患者中患有与Tau聚集物相关的病症的倾向、包括用于在样品中或原位检测含有式I化合物的如权利要求1-18任一项所定义的组合物与Tau聚集物的特异性结合的数据的方法，该方法包括如下步骤：
(a)使被怀疑含有Tau聚集物的样品或特定身体部分或身体区域与含有特异性结合Tau聚集物的式I化合物的如权利要求1-18任一项所定义的组合物接触；
(b)使式I化合物与Tau聚集物结合以形成化合物/Tau聚集物复合物；
(c)检测化合物/Tau聚集物复合物的形成；
(d)任选地，使化合物/Tau聚集物复合物的存在与否与样品或特定身体部分或身体区域中Tau聚集物的存在与否相关联；和
(e)任选地，将化合物/Tau聚集物的量与正常对照值进行比较。
60.在已经用药物进行治疗的罹患与Tau聚集物相关的病症的患者中采集用于监测残余病症的数据的方法，该方法包括：
(a)使被怀疑含有Tau聚集物的样品或特定身体部分或身体区域与含有特异性结合Tau聚集物的式I化合物的如权利要求1-18任一项所定义的组合物接触；
(b)使式I化合物与Tau聚集物结合以形成化合物/Tau聚集物复合物；
(c)检测化合物/Tau聚集物复合物的形成；
(d)任选地，使化合物/Tau聚集物复合物的存在与否与样品或特定身体部分或身体区域中Tau聚集物的存在与否相关联；和
(e)任选地，将化合物/Tau聚集物的量与正常对照值进行比较。
61.采集用于预测罹患与Tau聚集物相关的病症和正用药物进行治疗的患者的响应性的数据的方法，该方法包括：
(a)使被怀疑含有Tau聚集物的样品或特定身体部分或身体区域与含有特异性结合Tau聚集物的式I化合物的如权利要求1-18任一项所定义的组合物接触；
(b)使式I化合物与Tau聚集物结合以形成化合物/Tau聚集物复合物；
(c)检测化合物/Tau聚集物复合物的形成；
(d)任选地，使化合物/Tau聚集物复合物的存在与否与样品或特定身体部分或身体区域中Tau聚集物的存在与否相关联；和
(e)任选地，将化合物/Tau聚集物的量与正常对照值进行比较。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024008073A1 (zh) * | 2022-07-04 | 2024-01-11 | 北京先通国际医药科技股份有限公司 | 化合物i液体组合物、制备方法及其用途 |
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|---|---|---|---|---|
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| CN114835690B (zh) * | 2022-07-04 | 2022-09-27 | 北京先通国际医药科技股份有限公司 | 含化合物i的液体组合物的制备方法、及在心肌灌注pet显像中的用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010078370A1 (en) * | 2008-12-31 | 2010-07-08 | Avid Radiopharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 18f-radiolabeled styrylpyridines from tosylate precursors and stable pharmaceutical compositions thereof |
| WO2015110263A1 (en) * | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Ac Immune Sa | Carbazole and carboline compounds for use in the diagnosis, treatment, alleviation or prevention of disorders associated with amyloid or amyolid-like proteins |
| CN107198780A (zh) * | 2016-03-18 | 2017-09-26 | 南京江原安迪科正电子研究发展有限公司 | 放射性药物组合物及其制备方法、应用 |
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|---|---|---|---|---|
| WO2008099800A1 (ja) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | 放射性画像診断剤の製造方法 |
| RU2474435C2 (ru) * | 2007-11-07 | 2013-02-10 | Джи-И Хелткер БВ | Стабилизация радиофармацевтических композиций |
| US20120328521A1 (en) * | 2009-12-23 | 2012-12-27 | Piramal Imaging Sa | Formulations suitable for pet imaging with hydrophobic pet agents |
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|---|---|---|---|---|
| WO2010078370A1 (en) * | 2008-12-31 | 2010-07-08 | Avid Radiopharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 18f-radiolabeled styrylpyridines from tosylate precursors and stable pharmaceutical compositions thereof |
| WO2015110263A1 (en) * | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Ac Immune Sa | Carbazole and carboline compounds for use in the diagnosis, treatment, alleviation or prevention of disorders associated with amyloid or amyolid-like proteins |
| CN107198780A (zh) * | 2016-03-18 | 2017-09-26 | 南京江原安迪科正电子研究发展有限公司 | 放射性药物组合物及其制备方法、应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LUCA C. GOBBI 等: "Identification of Three Novel Radiotracers for Imaging Aggregated Tau in Alzheimer’s Disease with Positron Emission Tomography", 《J. MED. CHEM.》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024008073A1 (zh) * | 2022-07-04 | 2024-01-11 | 北京先通国际医药科技股份有限公司 | 化合物i液体组合物、制备方法及其用途 |
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