JP2021512070A - Pet画像化のための診断用組成物、診断用組成物を製造するための方法及び診断におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
1.a.式Iの化合物
b.エタノール、
c.水、及び
d.ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物
を含む診断用組成物。
2.式IのFが、18F又は19F、好ましくは18F又は18F及び19Fの混合物である、項目1に従う診断用組成物。
3.式Iの化合物が、式Ibの化合物
4.約0.03GBq/mL〜約10GBq/mLの式Iの化合物、好ましくは約0.03GBq/mL〜約5GBq/mLの式Iの化合物を含む、項目1から3のいずれか1つに従う診断用組成物。
5.少なくとも約1GBq/mLの式Iの化合物、好ましくは少なくとも約2GBq/mLの式Iの化合物、好ましくは少なくとも約3GBq/mLの式Iの化合物を含む、項目1から4のいずれか1つに従う診断用組成物。
6.約1%v/v〜約20%v/vエタノール、好ましくは約1%v/v〜約15%v/vエタノール、より好ましくは約5%v/v〜約10%v/vエタノールを含む、項目1から5のいずれか1つに従う診断用組成物。
7.ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物が、アスコルビン酸及びアスコルビン酸の塩、ヒドロキシ安息香酸及びヒドロキシ安息香酸の塩、ヒドロキシ安息香酸誘導体及びヒドロキシ安息香酸誘導体の塩、クエン酸及びクエン酸の塩、並びにその混合物からなる群から選択される、項目1から6のいずれか1つに従う診断用組成物。
8.ヒドロキシ安息香酸誘導体が、ヒドロキシ安息香酸、ジヒドロキシ安息香酸及びトリヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される、項目7に従う診断用組成物。
9.ジヒドロキシ安息香酸が、ゲンチジン酸である、項目8に従う診断用組成物。
10.ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、ゲンチジン酸ナトリウム塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム又はその混合物から選択される、項目1から9のいずれか1つに従う診断用組成物。
11.約2.5〜約500μmol/mLのヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物、好ましくは約10〜約300μmol/mLのヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物、より好ましくは約25〜約300μmol/mLのヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物を含む、項目1から10のいずれか1つに従う診断用組成物。
12.ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はその混合物から選択され、診断用組成物が、好ましくは、約10〜約500μmol/mLのアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はその混合物、より好ましくは約50〜約500μmol/mLのアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はその混合物、更により好ましくは約100〜約500μmol/mLのアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はその混合物、更により好ましくは約50〜約300μmol/mLのアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はその混合物、なおより好ましくは約200〜約300μmol/mLのアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はその混合物を含む、項目1から7、10及び11のいずれか1つに従う、診断用組成物。
13.ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物が、ゲンチジン酸、ゲンチジン酸ナトリウム塩又はその混合物から選択され、診断用組成物が、好ましくは、約2.5〜約100μmol/mLのゲンチジン酸、ゲンチジン酸ナトリウム塩又はその混合物、より好ましくは約10〜約100μmol/mLのゲンチジン酸、ゲンチジン酸ナトリウム塩又はその混合物、更により好ましくは約25〜約75μmol/mLのゲンチジン酸、ゲンチジン酸ナトリウム塩又はその混合物を含む、項目1から11のいずれか1つに従う、診断用組成物。
14.ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物が、クエン酸、クエン酸ナトリウム又はその混合物から選択され、診断用組成物が、好ましくは、約10〜約500μmol/mLのクエン酸、クエン酸ナトリウム又はその混合物、より好ましくは約50〜約500μmol/mLのクエン酸、クエン酸ナトリウム又はその混合物、更により好ましくは約50〜約300μmol/mLのクエン酸、クエン酸ナトリウム又はその混合物を含む、項目1から7、10及び11のいずれか1つに従う診断用組成物。
15.各々が好ましくは診断用に許容される無機酸、有機酸、塩基、塩又はその混合物を含み、有機酸、塩又はその混合物が、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物とは異なる、項目1から14のいずれか1つに従う診断用組成物。
16.無機酸、有機酸、塩基、塩又はその混合物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、塩酸、リン酸、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択される、項目15に従う診断用組成物。
17.診断用組成物のpHが、約4〜約8.5である、項目1から16のいずれか1つに従う診断用組成物。
18.無菌である、項目1から17のいずれか1つに従う診断用組成物。
19.哺乳動物への非経口投与に好適である、項目1から18のいずれか1つに従う診断用組成物。
20.項目1から19のいずれか1つに定義される通りの診断用組成物を製造するための方法であって、
a.式IIの化合物
LGは、脱離基であり、
PGは、アミン保護基である)
を18Fフッ素化薬と反応させる工程、
b.任意選択で、XがPGである場合、保護基PGを切断する工程、
c.式Iの化合物を精製する工程、並びに
d.任意選択で、工程c)で得られた式Iの化合物を、エタノール、水、ヒドロキシカルボン酸及びヒドロキシカルボン酸の塩からなる群から選択される1種又は複数と混合して、診断用組成物を提供する工程
を含む、方法。
21.無機酸、有機酸、塩基又は塩のうちの1種又は複数が、工程dにおいて更に混合され、有機酸、塩又はその混合物が、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物とは異なる、請求項20に記載の診断用組成物を製造するための方法。
22.e.工程d)の前又は後の滅菌濾過
を更に含む、項目20又は21に従う方法。
23.式IIのLGが脱離基であり、これは、求核性[18F]フッ素イオン又は求電子性[18F]フッ素原子によって置換されていてもよく、好ましくは、LGが、ニトロ、ブロモ、ヨード、クロロ、トリアルキルアンモニウム、ヒドロキシル、ボロン酸、ヨードニウム、スルホンエステルからなる群から選択され、より好ましくは、LGが、ニトロ又はトリメチルアンモニウムであり、トリアルキルアンモニウム又はヨードニウムを含有する化合物が、アニオンを更に含んでいてもよい、項目20から22のいずれか1つに従う方法。
24.式IIのPGが保護基であり、好ましくは、PGが、カルボベンジルオキシ(Cbz)、(p-メトキシベンジル)オキシカルボニル(Moz又はMeOZ)、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、3,4-ジメトキシベンジル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)、トリフェニルメチル(トリチル)、メトキシフェニルジフェニルメチル(MMT)又はジメトキシトリチル(DMT)からなる群から選択され、より好ましくは、PGが、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、ジメトキシトリチル(DMT)及びトリフェニルメチル(トリチル)から選択され、更により好ましくは、PGが、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)又はトリフェニルメチル(トリチル)である、項目20から23のいずれか1つに従う方法。
25.診断に使用するための、項目1から19のいずれか1つに従う組成物。
26.タウ凝集体の画像化に使用するための、特に、タウ凝集体のポジトロン放出断層撮影による画像化に使用するための、項目1から19のいずれか1つに従う組成物。
27.特に診断がポジトロン放出断層撮影によって行われる場合の、タウ凝集体に関連する障害の診断に使用するため、又はタウオパチーの診断に使用するための、項目1から19のいずれか1つに定義される通りの組成物。
28.タウオパチーが、3Rタウオパチーである、項目27に従う使用のための組成物。
29.タウオパチーが、4Rタウオパチーである、項目27に従う使用のための組成物。
30.障害が、アルツハイマー病(AD)、家族性AD、クロイツフェルト-ヤコブ病、パンチドランカー、ダウン症候群、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷(TBI)、筋萎縮性側索硬化症、グアムのパーキンソニズム痴呆複合、神経原線維変化を伴う非グアム人運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症(CBD)、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、第17染色体に関連するパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ハラーフォルデン-シュパッツ病、多系統萎縮症、ニーマン-ピック病C型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病(PiD)、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺(PSP)、亜急性硬化性全脳炎、もつれのみの認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、タウ全脳炎、アストロサイトに関連するAD、特定のプリオン病(タウを伴うGSS)、LRRK2における突然変異、慢性外傷性脳炎、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳の鉄蓄積を伴う神経変性、SLC9A6関連精神遅滞、小球体グリア含有物を伴う白質タウオパチー、外傷性ストレス症候群、てんかん、レビー小体認知症(LBD)、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、軽度認知機能障害(MCI)、多発性硬化症、パーキンソン病、不定型パーキンソニズムHIV関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心臓アミロイドーシス、内分泌腫瘍、緑内障、眼性アミロイドーシス、原発性網膜変性症、黄斑変性(加齢黄斑変性(AMD)等)、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎及び格子状ジストロフィーから選択される、項目27に従う使用のための組成物。
31.障害が、ハンチントン病、虚血性脳卒中及びADにおける精神異常から選択される、項目27に従う使用のための組成物。
32.障害が、アルツハイマー病(AD)である、項目30に従う使用のための組成物。
33.障害が、パーキンソン病又は不定型パーキンソニズムである、項目30に従う使用のための組成物。
34.障害が、進行性核上性麻痺(PSP)である、項目30に従う使用のための組成物。
35.障害が、ピック病(PiD)である、項目30に従う使用のための組成物。
36.タウ凝集体が、脳において又は眼において画像化される、項目27に従う使用のための組成物。
37.タウ凝集体を画像化する方法、特に、タウ凝集体をポジトロン放出断層撮影により画像化する方法であって、有効量の項目1から19のいずれか1つに定義される通りの組成物が患者に投与される、方法。
38.タウ凝集体に関連する障害又はタウオパチーを診断する方法であって、有効量の項目1から19のいずれか1つに定義される通りの組成物が患者に投与され、特に、診断がポジトロン放出断層撮影によって行われる、方法。
39.タウオパチーが、3Rタウオパチーである、項目38に従う方法。
40.タウオパチーが、4Rタウオパチーである、項目38に従う方法。
41.障害が、アルツハイマー病(AD)、家族性AD、クロイツフェルト-ヤコブ病、パンチドランカー、ダウン症候群、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、グアムのパーキンソニズム痴呆複合、神経原線維変化を伴う非グアム人運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、第17染色体に関連するパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ハラーフォルデン-シュパッツ病、多系統萎縮症、ニーマン-ピック病C型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺(PSP)、亜急性硬化性全脳炎、もつれのみの認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、タウ全脳炎、アストロサイトに関連するAD、特定のプリオン病(タウを伴うGSS)、LRRK2における突然変異、慢性外傷性脳炎、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳の鉄蓄積を伴う神経変性、SLC9A6関連精神遅滞、小球体グリア含有物を伴う白質タウオパチー、外傷性ストレス症候群、てんかん、レビー小体認知症(LBD)、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、軽度認知機能障害(MCI)、多発性硬化症、パーキンソン病、不定型パーキンソニズム、HIV関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心臓アミロイドーシス、内分泌腫瘍、緑内障、眼性アミロイドーシス、原発性網膜変性症、黄斑変性(加齢黄斑変性(AMD)等)、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎及び格子状ジストロフィーから選択される、項目38に従う方法。
42.障害が、ハンチントン病、虚血性脳卒中及びADにおける精神異常から選択される、項目38に従う方法。
43.障害が、アルツハイマー病(AD)である、項目41に従う方法。
44.障害が、パーキンソン病又は不定型パーキンソニズムである、項目41に従う方法。
45.障害が、進行性核上性麻痺(PSP)である、項目41に従う方法。
46.障害が、ピック病(PiD)である、項目41に従う方法。
47.タウ凝集体が、脳において又は眼において画像化される、項目41に従う方法。
48.タウ凝集体を画像化するため、特に、タウ凝集体をポジトロン放出断層撮影により画像化するための薬剤の製造のための、項目1から19のいずれか1つに定義される通りの組成物の使用。
49.タウ凝集体に関連する障害を診断するため、又はタウオパチーを診断するための薬剤を製造するための項目1から19のいずれか1つに定義される通りの組成物の使用であって、特に、診断がポジトロン放出断層撮影によって行われる、使用。
50.タウオパチーが、3Rタウオパチーである、項目49に従う使用。
51.タウオパチーが、4Rタウオパチーである、項目49に従う使用。
52.障害が、アルツハイマー病(AD)、家族性AD、クロイツフェルト-ヤコブ病、パンチドランカー、ダウン症候群、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、グアムのパーキンソニズム痴呆複合、神経原線維変化を伴う非グアム人運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、第17染色体に関連するパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ハラーフォルデン-シュパッツ病、多系統萎縮症、ニーマン-ピック病C型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺(PSP)、亜急性硬化性全脳炎、もつれのみの認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、タウ全脳炎、アストロサイトに関連するAD、特定のプリオン病(タウを伴うGSS)、LRRK2における突然変異、慢性外傷性脳炎、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳の鉄蓄積を伴う神経変性、SLC9A6関連精神遅滞、小球体グリア含有物を伴う白質タウオパチー、外傷性ストレス症候群、てんかん、レビー小体認知症(LBD)、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、軽度認知機能障害(MCI)、多発性硬化症、パーキンソン病、不定型パーキンソニズム、HIV関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心臓アミロイドーシス、内分泌腫瘍、緑内障、眼性アミロイドーシス、原発性網膜変性症、黄斑変性(加齢黄斑変性(AMD)等)、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎及び格子状ジストロフィーから選択される、項目49に従う使用。
53.障害が、ハンチントン病、虚血性脳卒中及びADにおける精神異常から選択される、項目49に従う使用。
54.障害が、アルツハイマー病(AD)である、項目52に従う使用。
55.障害が、パーキンソン病又は不定型パーキンソニズムである、項目52に従う使用。
56.障害が、進行性核上性麻痺(PSP)である、項目52に従う使用。
57.障害が、ピック病(PiD)である、項目52に従う使用。
58.タウ凝集体が、脳において又は眼において画像化される、項目49に従う使用。
59.分析参照としての項目1から19のいずれか1つに従う組成物の使用。
60.インビトロスクリーニングツールとしての項目1から19のいずれか1つに従う組成物の使用。
61.試料又は患者において、タウ凝集体に関連する障害の診断のためのデータを収集する方法であって、
(a)タウ凝集体を含有することが疑われる試料又は特定の身体部分若しくは身体領域を、式Iの化合物を含有する項目1から19のいずれか1つに定義される通りの組成物と接触させる工程、
(b)式Iの化合物をタウ凝集体に結合させる工程、
(c)タウ凝集体に結合した式Iの化合物を検出する工程、及び
(d)任意選択で、タウ凝集体と結合する式Iの化合物の存在又は非存在を、試料又は特定の身体部分若しくは身体領域におけるタウ凝集体の存在又は非存在と相関付ける工程
を含む、方法。
62.組織及び/又は体液中のタウ凝集体の量を決定する方法であって、
(a)検査される組織及び/又は体液を代表する試料を用意する工程、
(b)試料を、式Iの化合物を含有する項目1から19のいずれか1つに定義される通りの組成物を用いてタウ凝集体の存在について試験する工程、
(c)タウ凝集体に結合した式Iの化合物の量を決定する工程、並びに
(d)組織及び/又は体液中のタウ凝集体の量を計算する工程
を含む、方法。
63.患者におけるタウ凝集体に関連する障害の傾向を決定するためのデータを収集する方法であって、試料において又はインサイチュで式Iの化合物を含有する項目1から19のいずれか1つに定義される通りの組成物のタウ凝集体への特異的結合を検出する工程を含み、検出する工程が、
(a)タウ凝集体を含有することが疑われる試料又は特定の身体部分若しくは身体領域を、タウ凝集体に特異的に結合する式Iの化合物を含有する、項目1から19のいずれか1つに定義される通りの組成物と接触させる工程、
(b)式Iの化合物をタウ凝集体に結合させて、化合物/タウ凝集体複合体を形成する工程、
(c)化合物/タウ凝集体複合体の形成を検出する工程、
(d)任意選択で、化合物/タウ凝集体複合体の存在又は非存在を、試料又は特定の身体部分若しくは身体領域におけるタウ凝集体の存在又は非存在と相関付ける工程、及び
(e)任意選択で、化合物/タウ凝集体の量を、正常対照値と比較する工程
を含む、方法。
64.医薬で処置されたことがある、タウ凝集体に関連する障害を患う患者における残存障害をモニタリングするためのデータを収集する方法であって、
(a)タウ凝集体を含有することが疑われる試料又は特定の身体部分若しくは身体領域を、タウ凝集体に特異的に結合する式Iの化合物を含有する、項目1から19のいずれか1つに定義される通りの組成物と接触させる工程、
(b)式Iの化合物をタウ凝集体に結合させて、化合物/タウ凝集体複合体を形成する工程、
(c)化合物/タウ凝集体複合体の形成を検出する工程、
(d)任意選択で、化合物/タウ凝集体複合体の存在又は非存在を、試料又は特定の身体部分若しくは身体領域におけるタウ凝集体の存在又は非存在と相関付ける工程、及び
(e)任意選択で、化合物/タウ凝集体の量を、正常対照値と比較する工程
を含む、方法。
65.タウ凝集体に関連する障害を患う、医薬で処置されている患者の応答性を予測するためのデータを収集する方法であって、
(a)タウ凝集体を含有することが疑われる試料又は特定の身体部分若しくは身体領域を、タウ凝集体に特異的に結合する式Iの化合物を含有する、項目1から19のいずれか1つに定義される通りの組成物と接触させる工程、
(b)式Iの化合物をタウ凝集体に結合させて、化合物/タウ凝集体複合体を形成する工程、
(c)化合物/タウ凝集体複合体の形成を検出する工程、
(d)任意選択で、化合物/タウ凝集体複合体の存在又は非存在を、試料又は特定の身体部分若しくは身体領域におけるタウ凝集体の存在又は非存在と相関付ける工程、及び
(e)任意選択で、化合物/タウ凝集体の量を、正常対照値と比較する工程
を含む、方法。
「アルキル」という用語は、他に定義されない限り、1〜6個の炭素原子を含有する飽和直鎖状又は分枝状炭素鎖を指す。
a.式Iの化合物
b.エタノール、
c.水、及び
d.ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物
を含む診断用組成物に向けられている。
a)式IIの化合物
LGは、脱離基であり、
PGは、アミン保護基である)
を18Fフッ素化薬と反応させる工程、
b)任意選択で、XがPGである場合、保護基PGを切断する工程、
c)式Iの化合物を精製する工程、並びに
d)任意選択で、工程c)で得られた式Iの化合物を、エタノール、水及びヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物と混合して、診断用組成物を提供する工程
を含む。
X-は、対イオン、例えば、ハロゲン、CF3SO3 -及びCF3CO2 -からなる群から選択される対イオンである。
X-は、対イオン、例えば、ハロゲン、CF3SO3 -及びCF3CO2 -からなる群から選択される対イオンである。
工程a)は、式IIの化合物
Xは、H又はPGであり、
LGは、脱離基であり、
PGは、アミン保護基である)
を18Fフッ素化薬と反応させることを含む。
工程b)は、式IIIの化合物から保護基PGを切断して式Iの化合物を得ることを含む任意選択の工程である。当業者には明らかである通り、この工程は、工程a)が、Xが水素である式IIの化合物を用いて行われる場合、又は保護基PGが工程a)で既に切断されている場合、適用できない。
工程c)は、式Iの化合物の精製を含む。
本発明の診断用組成物は、好ましくは、診断に使用するためのものである。この場合、式Iの化合物のFは、好ましくは18Fである。
(a)タウ凝集体を含有することが疑われる試料又は特定の身体部分若しくは身体領域を、式Iの化合物を含む組成物と接触させる工程、
(b)化合物をタウ凝集体に結合させる工程、
(c)タウ凝集体に結合した化合物を検出する工程、及び
(d)任意選択で、タウ凝集体と結合する化合物の存在又は非存在を、試料又は特定の身体部分若しくは身体領域におけるタウ凝集体の存在又は非存在と相関付ける工程
を含む、方法において使用することができる。
1)好適な量の診断用組成物を対象に投与する工程、
2)任意選択で、対象において診断用組成物の分布を待つ工程、
3)ポジトロン放出断層撮影(PET)を行う工程、
4)任意選択で、PET画像化データを再構築する工程、及び
5)PET画像化データを解釈する工程
を含みうる。
a)哺乳動物に診断有効量の検出可能に標識された式Iの化合物を投与する工程、
b)検出可能に標識された式Iの化合物を、目的の組織(例えば、脳組織又は脳脊髄液(CSF)等の体液)に分散させる工程、及び
c)目的の組織を画像化する工程であって、正常対照レベルの結合と比較した、検出可能に標識された式Iの化合物の目的の組織への結合の増加が、対象がタウタンパク質凝集体に関連する障害を患っているか又はそれを発症するリスクを有することを示す、工程
を含む。
(a)タウタンパク質凝集体を含有することが疑われる試料又は特定の身体部分若しくは身体領域を、タウタンパク質凝集体に結合する検出可能に標識された式Iの化合物と接触させる工程、
(b)検出可能に標識された式Iの化合物をタウタンパク質凝集体に結合させて、化合物/タウタンパク質凝集体複合体(本明細書以下で「化合物/タウタンパク質凝集体複合体」は、「化合物/タンパク質凝集体複合体」と略記する)を形成する工程、
(c)化合物/タンパク質凝集体複合体の形成を検出する工程、
(d)任意選択で、化合物/タンパク質凝集体複合体の存在又は非存在を、試料又は特定の身体部分若しくは領域におけるタウタンパク質凝集体の存在又は非存在と相関付ける工程、及び
(e)任意選択で、化合物/タンパク質凝集体複合体の量を正常対照値と比較する工程であって、正常対照値と比較した化合物/タンパク質凝集体複合体の量の増加が、患者がタウ関連障害を患っているか又はそれを発症するリスクを有することを示しうる、工程
を含む。
(a)タウタンパク質凝集体を含有することが疑われる試料又は特定の身体部分若しくは身体領域を、検出可能に標識された式Iの化合物と接触させること、
(b)検出可能に標識された式Iの化合物をタウタンパク質凝集体に結合させて、化合物/タンパク質凝集体複合体を形成すること、
(c)化合物/タンパク質凝集体複合体の形成を検出すること、
(d)任意選択で、化合物/タンパク質凝集体複合体の存在又は非存在を、試料又は特定の身体部分若しくは身体領域におけるタウタンパク質凝集体の存在又は非存在と相関付けること、及び
(e)任意選択で、化合物/タンパク質凝集体複合体の量を、正常対照値と比較すること
によって達成されうる。
- 化学的に安定であり、室温で少なくとも8時間又は更には少なくとも10時間保存できる、
- 最大5μg/mL、好ましくは最大10μg/mLの式Iの化合物の濃度で安定である、
- 診断用組成物の滅菌濾過を、放射能の大幅な損失なしに行うことができる、
- シリンジ及び他の材料で、放射能の大幅な損失なしに対象への投与が可能になる、
- 高放射能濃度、例えば、2GBq/mL以上、好ましくは3GBq/mL以上、より好ましくは5GBq/mL以上で、10時間、好ましくは12時間にわたって式Iの化合物の高純度及び安定性を有する、
- バッチ当たり高放射能レベル、例えば、20GBq以上、好ましくは50GBq以上、より好ましくは100GBq以上で、10時間、好ましくは12時間にわたる式Iの化合物の高純度及び安定性が可能になる、
- 対象におけるタウ沈着物の検出のために使用することができる。
(調製実施例A)
市販の2,6-ジブロモピリジン(4.12g、16.6mmol)を、エタノール(40mL)に懸濁し、ヒドラジン水和物(10mL、97.6mmol)水溶液(約50〜60%)を添加した。混合物を砂浴中約115℃で18時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル/n-ヘプタン(60/40)を使用し、シリカ上でクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体(3.05g、93%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.00 (br-s, 1H), 3.33-3.00 (br-s, 2H)
上記工程Aからの表題化合物(10g、53.2mmol)及び市販の1-Boc-4-ピペリドン(10.6g、53.2mmol)を500mLフラスコに添加し、均質なブレンドになるまで混合した。次いで、ポリリン酸(80g、115% H3PO4基準)を添加し、混合物を砂浴中約160℃で加熱した。約120℃で、Boc-保護基が切断され、反応混合物は発泡した。Boc-切断の完了後、泡はつぶれ、暗色の反応混合物を約160℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、水(400mL)を添加した。反応混合物を、ガム状材料が溶解するまで撹拌/超音波処理した。次いで、反応混合物を氷浴中に置き、水酸化ナトリウムの固体ペレット(発熱性)を添加することによって溶液のpHをpH約12に調整した。沈殿物を濾取し、水(400mL)で洗浄して塩を除去した。沈殿物を、超音波処理によってジクロロメタン/メタノール(9/1;1500mL)に溶解し、水(2×400mL)で洗浄して残留塩及び不溶性材料を除去した。有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。暗色の残渣をジクロロメタン(100mL)で処理し、5分間超音波処理し、沈殿物を濾取した。沈殿物をジクロロメタン(40mL)で洗浄し、空気乾燥して、表題化合物をベージュ色の固体(3.5g、26%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.5 (br-s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H)
上記工程Bからの表題化合物(1.75g、6.94mmol)をキシレン(380mL)に懸濁し、酸化マンガン(IV)(6.62g、76.9mmol)を添加した。次いで、反応混合物を砂浴中約160℃で36時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン/メタノール(1/1;400mL)に懸濁し、室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物をろ紙を通してろ過して酸化マンガン(IV)を除去し、ろ紙をメタノール(50mL)で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で蒸発させ、暗色の残渣を、Biotage Isoleraシステムを使用し、シリカ(50g HP-SIL-カートリッジ)上でのクロマトグラフィーによって、酢酸エチル/ヘプタン勾配(5/95〜100/0)を用いて精製して、非極性不純物を除去し、続いてジクロロメタン/メタノール(9/1→4/1)を用いて、表題化合物を暗黄色の固体として得た。2回のランの合計収量は、1.77g(51%)であった。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.52 (br-s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H)
調製実施例Aからの表題化合物(0.776g、0.72mmol)のジクロロメタン(65mL)懸濁液に、トリエチルアミン(1.86mL、13mmol)及びトリチル-クロライド(2.63g、9.39mmol)を添加した。4-(ジメチルアミノ)-ピリジン(0.074g、0.608mmol)の添加後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(150mL)及び水(50mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、Biotage Isolera One精製システムを使用し、HP-Sil SNAPカートリッジ(50g)上で、酢酸エチル/n-ヘプタン勾配(5/95→100/0→100/0)を用いて精製して、表題化合物Bを淡黄色の固体(0.831g、54%)として得た。未反応の出発材料を、カートリッジを酢酸エチル/メタノール(90/10)でフラッシュすることによって回収して、出発材料をオフホワイト色の固体(0.195g、25%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.22 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.48-7.42 (m, 7H), 7.33-7.22 (m, 12H), 6.41 (d, 1H)
MS (ESI); m/z = 490.03/491.96 [M+H]+
調製実施例Aからの表題化合物(0.482g、1.94mmol)のジクロロメタン(40mL)懸濁液に、トリエチルアミン(1.15mL、8mmol)及び4,4'-(クロロ(フェニル)メチレン)ビス(メトキシベンゼン;DMTrt-Cl)(1.963g、5.8mmol)を添加した。4-(ジメチルアミノ)-ピリジン(0.046g、0.377mmol)の添加後、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)及び水(40mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、Biotage Isolera One精製システムを使用し、HP-Sil SNAPカートリッジ(50g)上で、酢酸エチル/n-ヘプタン勾配(5/95→100/0→100/0)を用いて精製して、表題化合物Cを淡黄色の固体(0.825g、72%)として得た。未反応の出発材料を、カートリッジを酢酸エチル/メタノール(90/10)でフラッシュすることによって回収して、出発材料をオフホワイト色の固体(0.042g、8.8%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.23 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.39-7.31 (m, 6H), 7.29-7.25 (4H), 6.80 (d, 4H), 6.41 (dd, 1H), 3.81 (s, 6H)
マイクロ波バイアル中の脱気した1,4-ジオキサン(4.3mL)及び水(1mL)の混合物に、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(0.0084g、0.01mmol)、続いて、調製実施例Aの表題化合物(0.05g、0.2mmol)、(2-フルオロピリジン-4-イル)ボロン酸(0.035g、0.245mmol)及び炭酸セシウム(0.133g、0.41mmol)を添加した。次いで、反応混合物を砂浴中約115℃で6時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(60mL)及び水(20mL)で希釈し、有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。暗色の残渣を、Biotage Isoleraシステムを使用し、シリカ(25g HP-SIL)上でのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン/メタノール勾配(100/0→95/5→90/10→80/20)を用いて精製して、表題化合物1(Ib)をオフホワイト色の固体(0.033g、63%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.50 (br-s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 8.43-8.39 (m, 1H), 8.19-8.14 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H)
MS (ESI): m/z = 265.04 [M+H]+
調製実施例Aの表題化合物(0.430g、1.73mmol)のジクロロメタン(25mL)懸濁液に、トリエチルアミン(1.93mL、13.89mmol)及びジ-tert-ブチルジカーボネート(2.27g、10.02mmol)を添加した。4-(ジメチルアミノ)-ピリジン(0.042g、0.34mmol)の添加後、反応混合物を室温で3日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、Biotage Isolera One精製システムを使用し、HP-Sil SNAPカートリッジ(25g)上で、酢酸エチル/n-ヘプタン勾配(5/95→100/0→100/0)を用いて精製して、表題化合物2(Ia)を白色の固体(0.558g、92%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.28 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.59 8d, 1H), 1.80 (s, 9H)
マイクロ波バイアル中の脱気した1,4-ジオキサン(3mL)及び水(0.7mL)の混合物に、ジクロロ-メタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(0.0058g、0.007mmol)、続いて、上記工程Aからの表題化合物(0.05g、0.143mmol)、(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(0.024g、0.17mmol)及び炭酸セシウム(0.092g、0.286mmol)を添加した。次いで、反応混合物を砂浴中約100℃で4時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(80mL)及び水(35mL)で希釈し、有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。暗色の残渣を、Biotage Isoleraシステムを使用し、シリカ(12g、puriFlash、Interchim社)上でのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン/メタノール勾配(100/0→98/2→95/5→90/10→80/20)を用いて精製して、低極性のBoc-保護化合物(0.0255g、49%)及び高極性の表題化合物2(Ia)をオフホワイト色の固体(0.0116g、31%)として得た。
高極性の表題化合物2(Ia):
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.40 (br-s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.78-8.70 (m, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H)
MS (ESI): m/z = 265.09 [M+H]+
低極性のBoc-保護化合物:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.48 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.84-8.78 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 1.75 8s, 9H)
(実施例3-a)
マイクロ波バイアル中の脱気した1,4-ジオキサン(4.3mL)及び水(1mL)の混合物に、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(0.0084g、0.01mmol)、調製実施例Bの表題化合物(0.1g、0.2mmol)、2-ニトロ-4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.061g、0.245mmol)及び炭酸セシウム(0.133g、0.41mmol)を添加した。次いで、反応混合物を砂浴中約115℃で6時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(60mL)及び水(20mL)で希釈し、有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。暗色の残渣を、Biotage Isoleraシステムを使用し、シリカ(25g pufiFlash-column、Interchim社)上でのクロマトグラフィーによって、酢酸エチル/n-ヘプタン勾配(5/95→100/0→100/0)を用いて精製して、表題化合物3-aを淡黄色の固体(0.082g、75%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.32 (s, 1H); 8.56 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.33 (s, 1H); 8.30 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58-7.54 (m, 5H), 7.32-7.25 (m, 10H), 6.48 (d, 1H)
MS (ESI): m/z = 534.28 [M+H]+.
方法a:
3-a(0.0396g、0.074mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.2mL)を添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、メタノール(2mL)を添加した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をメタノール(5mL)に溶解/懸濁した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を再度メタノール(5mL)に溶解/懸濁した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(2mL)に懸濁した。トリエチルアミン(1mL、7.2mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(0.098g、0.43mmol)及び4-(ジメチルアミノ)-ピリジン(0.0018g、0.014mmol)の添加後、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)及び水(20mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、Biotage Isolera One精製システムを使用し、シリカ(25g pufiFlash、Interchim社)上での、酢酸エチル/n-ヘプタン勾配(5/95→100/0→100/0)を用いて精製して、非極性副生成物を溶出し、続いて酢酸エチル/メタノール(95/5)を用いて、表題化合物3-bを淡黄色の固体(0.0184g、63%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.36 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.82-8.76 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 1.87 (s, 9H)
MS (ESI); m/z = 391.82 [M+H]+
マイクロ波バイアル中の脱気した1,4-ジオキサン(2.2mL)及び水(0.5mL)の混合物に、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(0.0042g、0.005mmol)、続いて、調製実施例Cの表題化合物(0.055g、0.1mmol)、2-ニトロ-4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.0305g、0.12255mmol)及び炭酸セシウム(0.067g、0.205mmol)を添加した。次いで、反応混合物を砂浴中約115℃で6時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、沈殿物を濾取し、水(10mL)及びメタノール(5mL)で洗浄し、空気乾燥して、3-c(0.0277g、95%)を得た。
上記工程Aからの粗製表題化合物(0.0277g、0.095mmol)のジクロロメタン(4mL)懸濁液に、トリエチルアミン(1mL、7.2mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(0.2g、0.86mmol)及び4-(ジメチルアミノ)-ピリジン(0.0036g、0.028mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、酢酸エチル(50mL)及び水(20mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、Biotage Isolera One精製システムを使用し、シリカ(25g pufiFlash、Interchim社)上で、酢酸エチル/n-ヘプタン勾配(5/95→100/0→100/0)を用いて精製して、非極性副生成物を溶出し、続いて酢酸エチル/メタノール(95/5)を用いて、表題化合物3-bを淡黄色の固体(0.0261g、70%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.38 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.83-8.78 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 1.88 (s, 9H)
MS (ESI); m/z = 391.85 [M+H]+; 291.74 [M+H-Boc]+
マイクロ波バイアル中の脱気した1,4-ジオキサン(2.2mL)及び水(0.5mL)の混合物に、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(0.0042g、0.005mmol)、続いて、調製実施例Cの表題化合物(0.055g、0.1mmol)、2-ニトロ-4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.0305g、0.12255mmol)及び炭酸セシウム(0.067g、0.205mmol)を添加した。次いで、反応混合物を砂浴中約115℃で6時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、沈殿物を濾取し、水(10mL)及びメタノール(5mL)で洗浄し、空気乾燥して、3-cを灰色の固体(0.0277g、95%)として得た。
上記工程Aからの粗製表題化合物(0.0277g、0.095mmol)のジクロロメタン(4mL)懸濁液に、トリエチルアミン(1mL、7.2mmol)、4,4'-(クロロ(フェニル)メチレン)ビス(メトキシベンゼン)(0.081g、0.29mmol)及び4-(ジメチルアミノ)-ピリジン(0.0036g、0.028mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、酢酸エチル(50mL)及び水(20mL)で希釈した。有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、Biotage Isolera One精製システムを使用し、シリカ(25g pufiFlash、Interchim社)上で、酢酸エチル/n-ヘプタン勾配(5/95→100/0→100/0)を用いて精製して、表題化合物3-dを淡黄色の固体(0.0261g、44%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.32 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.50 (d, 1h), 8.36 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.52-7.42 (m, 6H), 7.27-7.23 (m, 4H), 6.80 (d, 4H), 6.49 (d, 1H), 3.78 (s, 6H)
市販のN,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(0.25g、1mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解した。得られた撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル(0.124mL、1.1mmol)を室温で滴下添加した。溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮してジクロロメタンを除去し、残渣を真空中で脱水して、黄色のガラス/泡状物を得、これを次の工程に直接使用した。
マイクロ波バイアル中の脱気した1,4-ジオキサン(12mL)及び水(3mL)の溶液に、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(0.034g、0.04mmol)、調製実施例Bの表題化合物(0.4g、0.816mmol)、上記工程Aからの粗製表題化合物(約1mmol)及び炭酸セシウム(0.544g、1.68mmol)を添加した。反応混合物を砂浴中約120℃で6時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)及び水(50mL)で希釈し、有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。暗色の残渣を、Biotage Isoleraシステムを使用し、シリカ(25g HP-Ultra)上でのクロマトグラフィーによって、酢酸エチル/n-ヘプタン勾配(5/95→100/0→100/0)を用いて精製して、未反応の出発材料及び非極性副生成物を溶出した。次いで、勾配をジクロロメタン/メタノール(100/0→95/5→90/10)に変更して、ジメチルアミン誘導体を淡黄色のガラス状物(0.127g、29%;MS (ESI): m/z = 532.27 [M+H]+)として、及びメチルアミン誘導体を灰色の固体(0.0547g、13%; MS (ESI): m/z = 519.18 [M+H]+)として得た。勾配をジクロロメタン/メタノール(90/10→80/20)に再度変更し、(80/20)で維持して、表題化合物3-eを褐色の固体(0.104g、18%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.47 (s, 1H); 8.89 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8-35-8.32 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 7.63-7.57 (m, 5H), 7.48 (d, 1H), 7.34-7.25 (m, 10H), 6.48 (d, 1H), 3.60 (s, 9H)
MS (ESI): m/z = 546.26 [M+H]+
3-e(0.199g、0.364mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に懸濁した。トリフルオロ酢酸(10mL)の添加後、反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール(10mL)に溶解し、溶媒を減圧下で除去した。残渣のメタノール処理を更に2回繰り返した。次いで、残渣をジクロロメタン(20mL)に懸濁し、約5分間超音波処理した。沈殿物を濾取し、ジクロロメタン(10mL)で洗浄し、空気乾燥して、表題化合物3-fを灰色の固体(0.127g、83%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.76 (br-s, 1H), 9.84 (s, 1H); 8.12 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.54-8.50 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 3.72 (s, 9H)
MS (ESI): m/z = 303.91 [M+H]+
マイクロ波バイアル中の脱気した1,4-ジオキサン(3mL)及び水(0.7mL)の混合物に、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(0.0058g、0.007mmol)、続いて、実施例2の工程Aからの表題化合物(0.05g、0.143mmol)、2-ニトロ-5-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.0428g、0.17mmol)及び炭酸セシウム(0.092g、0.286mmol)を添加した。次いで、反応混合物を砂浴中約100℃で4時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(80mL)及び水(35mL)で希釈し、有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。暗色の残渣を、Biotage Isoleraシステムを使用し、シリカ(12g、puriFlash、Interchim社)上でのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン/メタノール勾配(100/0→98/2→95/5→90/10→80/20)を用いて精製して、表題化合物4-aを淡黄色の固体(0.0173g、31%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ = 9.45 (d, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.68-8.64 (m, 2H), 8.46 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 1.82 (s, 9H)
MS (ESI): m/z = 392.13 [M+H]+
[18F]フッ化物を、Sep-Pak Accell Plus QMA lightカートリッジ(Waters社)上で捕捉し、K2CO3/Kryptofix(登録商標)2.2.2溶液で溶出した。95℃でHe又はN2流を使用して水を除去し、MeCN(1mL)で共蒸発乾固させた。その後、溶解した前駆体の溶液を乾燥したK[18F]F-Kryptofix複合体に添加した。反応バイアルを密封し、150℃で15分間加熱した。その後、酸(1〜2M HCl、0.5〜1M H2SO4又は0.5〜2M H3PO4)を添加し、混合物を150℃で10分間加熱した。反応混合物をNaOH 1mL及び2.4mLのprepで希釈した。HPLC移動相及び粗生成物を半分取HPLC(例えば、Phenomenex社、Gemini C18、5μm、250×10mm)を介して4mL/分で精製した。単離したトレーサーを水(20mL+10mg/mLアスコルビン酸ナトリウム)で希釈し、C-18 Plusカートリッジ(Waters社)上で捕捉し、水(10mL+10mg/mLアスコルビン酸ナトリウム)で洗浄し、エタノール(1mL)で溶出し、水(14mL+10mg/mLアスコルビン酸ナトリウム)と混合した。
[18F]フッ化物を、Sep-Pak Accell Plus QMA lightカートリッジ(Waters社)上で捕捉し、K2CO3/Kryptofix(登録商標)2.2.2溶液で溶出した。95℃でHe又はN2流を使用して水を除去し、MeCN(1mL)で共蒸発乾固させた。その後、溶解した前駆体の溶液を乾燥したK[18F]F-Kryptofix複合体に添加した。反応バイアルを密封し、150℃で15分間加熱した。反応混合物をNaOH 0.5〜1mL及び2.4mLのprepで希釈した。HPLC移動相及び粗生成物を半分取HPLC(例えば、Phenomenex社、Gemini C18、5μm、250×10mm)を介して4mL/分で精製した。単離したトレーサーを水(20mL+10mg/mLアスコルビン酸ナトリウム)で希釈し、C-18 Plusカートリッジ(Waters社)上で捕捉し、水(10mL+10mg/mLアスコルビン酸ナトリウム)で洗浄し、エタノール(1mL)で溶出し、水(14mL+10mg/mLアスコルビン酸ナトリウム)と混合した。
[18F]フッ化物を、Sep-Pak Accell Plus QMA lightカートリッジ(Waters社)上で捕捉し、K2CO3/Kryptofix(登録商標)2.2.2溶液で溶出した。95〜110℃でHe又はN2流を使用して水を除去し、共蒸発乾固させた。その後、溶解した前駆体の溶液を乾燥したK[18F]F-Kryptofix複合体に添加した。反応バイアルを密封し、150℃で15分間加熱した。反応混合物を1M H3PO4 0.5〜1mL及び3〜3.5mLのprepの水性成分で希釈した。HPLC移動相及び粗生成物を半分取HPLC(例えば、Waters社XBridge Peptide BEH C18、130Å、10μm、10mm×250mm)を介して3〜6mL/分で精製した。生成物を含有する画分(5〜10mL)を収集し、EtOH 0〜2mL、水10〜20mL並びにリン酸緩衝液濃縮物(Braun社、20mLの注射用水中、3.05gのリン酸一水素二ナトリウム十二水和物、0.462gのリン酸二水素ナトリウム二水和物)0〜4mL及び/又はアスコルビン酸ナトリウム(100〜1000mg)及び/又はクエン酸ナトリウム(100〜1000mg)及び/又はゲンチジン酸(20〜200mg)を含有する希釈媒体で希釈した。
[18F]フッ化物を、Sep-Pak Accell Plus QMA lightカートリッジ(Waters社)上で捕捉し、K2CO3/Kryptofix(登録商標)2.2.2溶液で溶出した。95℃でHe又はN2流を使用して水を除去し、MeCN(1mL)で共蒸発乾固させた。その後、溶解した前駆体の溶液を乾燥したK[18F]F-Kryptofix複合体に添加した。反応バイアルを密封し、150℃で15分間加熱した。反応混合物を1M H3PO4 0.5〜1mL及び3〜3.5mLのprepの水性成分で希釈した。HPLC移動相及び粗生成物を半分取HPLC(例えば、Waters社XBridge Peptide BEH C18、130Å、10μm、10mm×250mm又はGemini 5μm C18、250×10mm、Phenomenex:00G-4435-N0)を介して3〜6mL/分で精製した。生成物を含有する画分(5〜10mL)を収集し、EtOH 0〜2mL、水10〜20mL並びにリン酸緩衝液濃縮物(Braun社)0〜4mL及び/又はアスコルビン酸ナトリウム(100〜1000mg)及び/又はクエン酸ナトリウム(100〜1000mg)及び/又はゲンチジン酸(20〜200mg)を含有する希釈媒体で希釈した。
[18F]フッ化物を、Sep-Pak Accell Plus QMA lightカートリッジ(Waters社)上で捕捉し、K2CO3/Kryptofix(登録商標)2.2.2溶液で溶出した。95℃でHe又はN2流を使用して水を除去し、MeCN(1mL)で共蒸発乾固させた。その後、溶解した前駆体の溶液を乾燥したK[18F]F-Kryptofix複合体に添加した。反応バイアルを密封し、150℃で15分間加熱した。その後、0.5M H2SO4 1mLを添加し、混合物を100℃で10分間加熱した。反応混合物を1M NaOH 0.5〜1mL及び2〜3mLのprepの水性成分で希釈した。HPLC移動相及び粗生成物を半分取HPLC(例えば、Waters社XBridge Peptide BEH C18、130Å、10μm、10mm×250mm又はGemini 5μm C18、250×10mm、Phenomenex:00G-4435-N0)を介して3〜6mL/分で精製した。生成物を含有する画分(5〜10mL)を収集し、EtOH 0〜2mL、水10〜20mL並びにリン酸緩衝液濃縮物(Braun社)0〜4mL及び/又はアスコルビン酸ナトリウム(100〜1000mg)及び/又はクエン酸ナトリウム(100〜1000mg)及び/又はゲンチジン酸(20〜200mg)を含有する希釈媒体で希釈した。
放射化学及び化学純度を分析的HPLC、例えば、カラム:Atlantis T3、Waters社、100×4.6mm、3μm、100;移動相A:40mM酢酸ナトリウム、氷酢酸でpH5.0に最終調整;移動相B:アセトニトリル中35%メタノール;流速:1.8mL/分;勾配:0〜5分15〜32% B、5〜8分32〜80% B、8〜12分80% B、12〜13分80〜15% B、13〜16分15% Bによって決定した。
Table 1(表2)に記載の組成に従う混合物を調製した。化合物1(Ib)の化学純度を、組成物の調製後、及び室温での保存後にHPLC(310nmでのUV検出)によって決定した。
Claims (61)
- 式IのFが、18F又は19F、好ましくは18F又は18F及び19Fの混合物である、請求項1に記載の診断用組成物。
- 約0.03GBq/mL〜約10GBq/mLの式Iの化合物、好ましくは約0.03GBq/mL〜約5GBq/mLの式Iの化合物を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の診断用組成物。
- 約1%v/v〜約20%v/vエタノール、好ましくは約1%v/v〜約15%v/vエタノール、より好ましくは約5%v/v〜約10%v/vエタノールを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の診断用組成物。
- ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物が、アスコルビン酸及びアスコルビン酸の塩、ヒドロキシ安息香酸及びヒドロキシ安息香酸の塩、ヒドロキシ安息香酸誘導体及びヒドロキシ安息香酸誘導体の塩、クエン酸及びクエン酸の塩、並びにその混合物からなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の診断用組成物。
- ヒドロキシ安息香酸誘導体が、ヒドロキシ安息香酸、ジヒドロキシ安息香酸及びトリヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される、請求項6に記載の診断用組成物。
- ジヒドロキシ安息香酸が、ゲンチジン酸である、請求項7に記載の診断用組成物。
- ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、ゲンチジン酸ナトリウム塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム又はその混合物から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の診断用組成物。
- 約2.5〜約500μmol/mLのヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物、好ましくは約10〜約300μmol/mLのヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物、より好ましくは約25〜約300μmol/mLのヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の診断用組成物。
- ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はその混合物から選択され、診断用組成物が、好ましくは、約10〜約500μmol/mLのアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はその混合物、より好ましくは約100〜約500μmol/mLのアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はその混合物、更により好ましくは約200〜約300μmol/mLのアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はその混合物を含む、請求項1から6、9及び10のいずれか一項に記載の診断用組成物。
- ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物が、ゲンチジン酸、ゲンチジン酸ナトリウム塩又はその混合物から選択され、診断用組成物が、好ましくは約2.5〜約100μmol/mLのゲンチジン酸、ゲンチジン酸ナトリウム塩又はその混合物、より好ましくは約10〜約100μmol/mLのゲンチジン酸、ゲンチジン酸ナトリウム塩又はその混合物、更により好ましくは約25〜約75μmol/mLのゲンチジン酸、ゲンチジン酸ナトリウム塩又はその混合物を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の診断用組成物。
- ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物が、クエン酸、クエン酸ナトリウム又はその混合物から選択され、診断用組成物が、好ましくは、約10〜約500μmol/mLのクエン酸、クエン酸ナトリウム又はその混合物、より好ましくは約50〜約500μmol/mLのクエン酸、クエン酸ナトリウム又はその混合物、更により好ましくは約50〜約300μmol/mLのクエン酸、クエン酸ナトリウム又はその混合物を含む、請求項1から6、9及び10のいずれか一項に記載の診断用組成物。
- 無機酸、有機酸、塩基又は塩のうちの1種又は複数を更に含み、有機酸、塩又はその混合物が、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物とは異なる、請求項1から13のいずれか一項に記載の診断用組成物。
- 無機酸、有機酸、塩基、塩又はその混合物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、塩酸、リン酸、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択される、請求項14に記載の診断用組成物。
- 診断用組成物のpHが、約4〜約8.5である、請求項1から15のいずれか一項に記載の診断用組成物。
- 無菌である、請求項1から16のいずれか一項に記載の診断用組成物。
- 哺乳動物への非経口投与に好適である、請求項1から17のいずれか一項に記載の診断用組成物。
- 無機酸、有機酸、塩基又は塩のうちの1種又は複数が、工程dにおいて更に混合され、有機酸、塩又はその混合物が、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の塩又はその混合物とは異なる、請求項19に記載の診断用組成物を製造するための方法。
- e.工程d)の前又は後の滅菌濾過
を更に含む、請求項19又は20に記載の方法。 - 式IIのLGが脱離基であり、これは、求核性[18F]フッ素イオン又は求電子性[18F]フッ素原子によって置換されていてもよく、好ましくは、LGが、ニトロ、ブロモ、ヨード、クロロ、トリアルキルアンモニウム、ヒドロキシル、ボロン酸、ヨードニウム、スルホンエステルからなる群から選択され、より好ましくは、LGが、ニトロ又はトリメチルアンモニウムであり、トリアルキルアンモニウム又はヨードニウムを含有する化合物が、アニオンを更に含んでいてもよい、請求項19から21のいずれか一項に記載の方法。
- 式IIのPGが保護基であり、好ましくは、PGが、カルボベンジルオキシ(Cbz)、(p-メトキシベンジル)オキシカルボニル(Moz又はMeOZ)、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、3,4-ジメトキシベンジル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)、トリフェニルメチル(トリチル)、メトキシフェニルジフェニルメチル(MMT)又はジメトキシトリチル(DMT)からなる群から選択され、より好ましくは、PGが、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、ジメトキシトリチル(DMT)及びトリフェニルメチル(トリチル)から選択され、更により好ましくは、PGが、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)又はトリフェニルメチル(トリチル)である、請求項19から22のいずれか一項に記載の方法。
- 診断に使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の診断用組成物。
- タウ凝集体の画像化に使用するための、特に、タウ凝集体のポジトロン放出断層撮影による画像化に使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の診断用組成物。
- タウ凝集体に関連する障害の診断に使用するため、又はタウオパチーの診断に使用するための組成物であって、特には、診断がポジトロン放出断層撮影によって行われる、請求項1から18のいずれか一項に記載の診断用組成物。
- タウオパチーが、3Rタウオパチーである、請求項26に記載の診断用組成物。
- タウオパチーが、4Rタウオパチーである、請求項26に記載の診断用組成物。
- 障害が、アルツハイマー病(AD)、家族性AD、クロイツフェルト-ヤコブ病、パンチドランカー、ダウン症候群、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷(TBI)、筋萎縮性側索硬化症、グアムのパーキンソニズム痴呆複合、神経原線維変化を伴う非グアム人運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症(CBD)、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、第17染色体に関連するパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ハラーフォルデン-シュパッツ病、多系統萎縮症、ニーマン-ピック病C型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病(PiD)、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺(PSP)、亜急性硬化性全脳炎、もつれのみの認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、タウ全脳炎、アストロサイトに関連するAD、特定のプリオン病(タウを伴うGSS)、LRRK2における突然変異、慢性外傷性脳炎、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳の鉄蓄積を伴う神経変性、SLC9A6関連精神遅滞、小球体グリア含有物を伴う白質タウオパチー、外傷性ストレス症候群、てんかん、レビー小体認知症(LBD)、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、軽度認知機能障害(MCI)、多発性硬化症、パーキンソン病、不定型パーキンソニズム、HIV関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心臓アミロイドーシス、内分泌腫瘍、緑内障、眼性アミロイドーシス、原発性網膜変性症、黄斑変性(加齢黄斑変性(AMD)等)、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、格子状ジストロフィー、ハンチントン病、虚血性脳卒中及びADにおける精神異常から選択される、請求項26に記載の診断用組成物。
- 障害が、アルツハイマー病(AD)である、請求項29に記載の診断用組成物。
- 障害が、パーキンソン病又は不定型パーキンソニズムである、請求項29に記載の診断用組成物。
- 障害が、進行性核上性麻痺(PSP)である、請求項29に記載の診断用組成物。
- 障害が、ピック病(PiD)である、請求項29による診断用組成物。
- タウ凝集体が、脳において又は眼において画像化される、請求項26に記載の診断用組成物。
- タウ凝集体を画像化する方法、特に、タウ凝集体をポジトロン放出断層撮影により画像化する方法であって、有効量の請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物が患者に投与される、方法。
- タウ凝集体に関連する障害又はタウオパチーを診断する方法であって、有効量の請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物が患者に投与され、特に、診断がポジトロン放出断層撮影によって行われる、方法。
- タウオパチーが、3Rタウオパチーである、請求項36に記載の方法。
- タウオパチーが、4Rタウオパチーである、請求項36に記載の方法。
- 障害が、アルツハイマー病(AD)、家族性AD、クロイツフェルト-ヤコブ病、パンチドランカー、ダウン症候群、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、グアムのパーキンソニズム痴呆複合、神経原線維変化を伴う非グアム人運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、第17染色体に関連するパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ハラーフォルデン-シュパッツ病、多系統萎縮症、ニーマン-ピック病C型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺(PSP)、亜急性硬化性全脳炎、もつれのみの認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、タウ全脳炎、アストロサイトに関連するAD、特定のプリオン病(タウを伴うGSS)、LRRK2における突然変異、慢性外傷性脳炎、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳の鉄蓄積を伴う神経変性、SLC9A6関連精神遅滞、小球体グリア含有物を伴う白質タウオパチー、外傷性ストレス症候群、てんかん、レビー小体認知症(LBD)、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、軽度認知機能障害(MCI)、多発性硬化症、パーキンソン病、不定型パーキンソニズム、HIV関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心臓アミロイドーシス、内分泌腫瘍、緑内障、眼性アミロイドーシス、原発性網膜変性症、黄斑変性(加齢黄斑変性(AMD)等)、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、格子状ジストロフィー、ハンチントン病、虚血性脳卒中及びADにおける精神異常から選択される、請求項36に記載の方法。
- 障害が、アルツハイマー病(AD)である、請求項39に記載の方法。
- 障害が、パーキンソン病又は不定型パーキンソニズムである、請求項39に記載の方法。
- 障害が、進行性核上性麻痺(PSP)である、請求項39に記載の方法。
- 障害が、ピック病(PiD)である、請求項39に記載の方法。
- タウ凝集体が、脳において又は眼において画像化される、請求項36に記載の方法。
- タウ凝集体を画像化するため、特に、タウ凝集体をポジトロン放出断層撮影により画像化するための薬剤の製造のための、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- タウ凝集体に関連する障害を診断するため、又はタウオパチーを診断するための薬剤を製造するための請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物の使用であって、特に、診断がポジトロン放出断層撮影によって行われる、使用。
- タウオパチーが、3Rタウオパチーである、請求項46に記載の使用。
- タウオパチーが、4Rタウオパチーである、請求項46に記載の使用。
- 障害が、アルツハイマー病(AD)、家族性AD、クロイツフェルト-ヤコブ病、パンチドランカー、ダウン症候群、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、グアムのパーキンソニズム痴呆複合、神経原線維変化を伴う非グアム人運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、第17染色体に関連するパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ハラーフォルデン-シュパッツ病、多系統萎縮症、ニーマン-ピック病C型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺(PSP)、亜急性硬化性全脳炎、もつれのみの認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、タウ全脳炎、アストロサイトに関連するAD、特定のプリオン病(タウを伴うGSS)、LRRK2における突然変異、慢性外傷性脳炎、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、前頭側頭葉変性症、グアドループ島パーキンソニズム、脳の鉄蓄積を伴う神経変性、SLC9A6関連精神遅滞、小球体グリア含有物を伴う白質タウオパチー、外傷性ストレス症候群、てんかん、レビー小体認知症(LBD)、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、軽度認知機能障害(MCI)、多発性硬化症、パーキンソン病、HIV関連認知症、成人発症型糖尿病、老人性心臓アミロイドーシス、内分泌腫瘍、緑内障、眼性アミロイドーシス、原発性網膜変性症、黄斑変性(加齢黄斑変性(AMD)等)、視神経ドルーゼン、視神経症、視神経炎、格子状ジストロフィー、ハンチントン病、虚血性脳卒中及びADにおける精神異常から選択される、請求項46に記載の使用。
- 障害が、アルツハイマー病(AD)である、請求項49に記載の使用。
- 障害が、パーキンソン病又は不定型パーキンソニズムである、請求項49に記載の使用。
- 障害が、進行性核上性麻痺(PSP)である、請求項49に記載の使用。
- 障害が、ピック病(PiD)である、請求項49に記載の使用。
- タウ凝集体が、脳において又は眼において画像化される、請求項46に記載の使用。
- 分析参照としての請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- インビトロスクリーニングツールとしての請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 試料又は患者において、タウ凝集体に関連する障害の診断のためのデータを収集する方法であって、
(a)タウ凝集体を含有することが疑われる試料又は特定の身体部分若しくは身体領域を、式Iの化合物を含有する請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物と接触させる工程、
(b)式Iの化合物をタウ凝集体に結合させる工程、
(c)タウ凝集体に結合した式Iの化合物を検出する工程、及び
(d)任意選択で、タウ凝集体と結合する式Iの化合物の存在又は非存在を、試料又は特定の身体部分若しくは身体領域におけるタウ凝集体の存在又は非存在と相関付ける工程
を含む、方法。 - 組織及び/又は体液中のタウ凝集体の量を決定する方法であって、
(a)検査される組織及び/又は体液を代表する試料を用意する工程、
(b)試料を、式Iの化合物を含有する請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物を用いてタウ凝集体の存在について試験する工程、
(c)タウ凝集体に結合した式Iの化合物の量を決定する工程、並びに
(d)組織及び/又は体液中のタウ凝集体の量を計算する工程
を含む、方法。 - 患者におけるタウ凝集体に関連する障害の傾向を決定するためのデータを収集する方法であって、試料において又はインサイチュで式Iの化合物を含有する請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物のタウ凝集体への特異的結合を検出する工程を含み、検出する工程が、
(a)タウ凝集体を含有することが疑われる試料又は特定の身体部分若しくは身体領域を、タウ凝集体に特異的に結合する式Iの化合物を含有する、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物と接触させる工程、
(b)式Iの化合物をタウ凝集体に結合させて、化合物/タウ凝集体複合体を形成する工程、
(c)化合物/タウ凝集体複合体の形成を検出する工程、
(d)任意選択で、化合物/タウ凝集体複合体の存在又は非存在を、試料又は特定の身体部分若しくは身体領域におけるタウ凝集体の存在又は非存在と相関付ける工程、及び
(e)任意選択で、化合物/タウ凝集体の量を、正常対照値と比較する工程
を含む、方法。 - 医薬で処置されたことがある、タウ凝集体に関連する障害を患う患者における残存障害をモニタリングするためのデータを収集する方法であって、
(a)タウ凝集体を含有することが疑われる試料又は特定の身体部分若しくは身体領域を、タウ凝集体に特異的に結合する式Iの化合物を含有する、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物と接触させる工程、
(b)式Iの化合物をタウ凝集体に結合させて、化合物/タウ凝集体複合体を形成する工程、
(c)化合物/タウ凝集体複合体の形成を検出する工程、
(d)任意選択で、化合物/タウ凝集体複合体の存在又は非存在を、試料又は特定の身体部分若しくは身体領域におけるタウ凝集体の存在又は非存在と相関付ける工程、及び
(e)任意選択で、化合物/タウ凝集体の量を、正常対照値と比較する工程
を含む、方法。 - タウ凝集体に関連する障害を患う、医薬で処置されている患者の応答性を予測するためのデータを収集する方法であって、
(a)タウ凝集体を含有することが疑われる試料又は特定の身体部分若しくは身体領域を、タウ凝集体に特異的に結合する式Iの化合物を含有する、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物と接触させる工程、
(b)式Iの化合物をタウ凝集体に結合させて、化合物/タウ凝集体複合体を形成する工程、
(c)化合物/タウ凝集体複合体の形成を検出する工程、
(d)任意選択で、化合物/タウ凝集体複合体の存在又は非存在を、試料又は特定の身体部分若しくは身体領域におけるタウ凝集体の存在又は非存在と相関付ける工程、及び
(e)任意選択で、化合物/タウ凝集体の量を、正常対照値と比較する工程
を含む、方法。
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