CN114832118B - 化合物i液体组合物、制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了一种化合物I液体组合物、制备方法及其用途，其中，选自维生素C、维生素C钠和龙胆酸中的一种或两种以上。本申请通过优化工艺参数与工艺流程，可适用于大批量生产，得到的产品放射化学纯度高、活度浓度高、产品稳定性好、收率或产率高且稳定。

Description

化合物I液体组合物、制备方法及其用途
技术领域
本申请属于化学制药技术领域，特别是涉及一种化合物I液体组合物、制备方法及其用途。
背景技术
冠心病是威胁人类健康最严重的疾病之一。在我国，冠心病的发病率以及死亡率均呈上升趋势。2007年，卫生部公布的资料显示：我国每年死于心血管疾病的约300万人，已成为我国城乡人群的第一位死亡原因，占我国居民死亡原因的近40％。
心肌灌注显像用于心脏病无创检查始于上世纪70年代，其巨大的诊断价值已在世界范围内被广泛接受，成为目前冠心病诊断、疗效评价以及预后判断的最重要的影像学方法之一。心肌灌注单光子发射计算机断层(SPECT)显像技术是当前临床上用于冠心病检测的无创性灌注显像的主要方法。但是，与SPECT相比，正电子发射断层(PET)显像有更高的空间和时间分辨率，可以有效降低组织衰减，利用标准的组织衰减校正方法可以做到冠状血流的绝对定量。另外，正电子核素的短半衰期可有效减少靶组织周围的辐射剂量，短半衰期也能缩短静息和运动显像间隔。常用的心肌灌注PET显像剂包括：15O-H2O，13N-NH3·H2O和82Rb等。但上述显像剂半衰期均较短，临床应用还受到很大的限制。而18F相对于其他正电子核素，半衰期较长(t1/2＝109.8min)；具有较低的正电子能量(平均能量249.8keV)，对正常组织的辐射损伤较小；其范德华半径(1.35)与氢(1.2)相似，不会影响标记化合物的生物活性，因此，研制新型的氟-18标记的心肌灌注显像剂具有重要的现实意义。
化合物I，化学名为2-叔丁基-4-氯-5-((3-((4-((2-(2-氟[18F]乙氧基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苄基)氧)哒嗪-3(2H)-酮，含放射性核素18F，可以用于正电子发射计算机断层扫描(PET)显像，具有化学含量极小、无法分离出纯品的特点，制备出的产品大多以溶液状态存在。
发明内容
现有技术中，化合物I的制备存在：加入的18F离子浓度高，但终产物产率低。并且制备的化合物I放射化学纯度不高，尤其是放置一段时候后放射化学纯度降低明显，稳定性无法满足应用要求。
本申请的目的在于提供符合质量要求的大批量化合物I液体组合物：放射化学纯度高、活度浓度高、产品稳定性好、收率或产率高且稳定。
本申请的目的在于提供大批量自动化制备化合物I液体组合物的方法，满足临床用药需求及设计可连续、稳定的生产工艺。本申请提供的技术路线可以满足大剂量起始18F活度标记，并且优化了反应的前体使用量、反应时间和纯化HPLC条件，提高了反应收率，提高了化合物I的放射化学纯度与稳定性。
本申请技术方案如下：
1. 一种化合物I液体组合物的制备方法，其包括以下步骤：
对包含化合物I的粗产品利用高效液相色谱进行纯化；
其中，高效液相色谱纯化步骤中使用的流动相包括乙醇和水；
化合物I为2-叔丁基-4-氯-5-((3-((4-((2-(2-氟[18F]乙氧基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苄基)氧)哒嗪-3(2H)-酮；
所述流动相还包括维生素C钠、维生素C和龙胆酸中的一种或两种以上。
2. 根据项1所述的制备方法，
在高效液相色谱纯化步骤中：
在所述流动相中，相对于1体积份的水，所述乙醇为0.2-2体积份。
3. 根据项2所述的制备方法，
在所述流动相中，相对于1体积份的水，所述乙醇为0.4-1体积份。
4. 根据项1所述的制备方法，
在高效液相色谱纯化步骤中：
所述维生素C钠添加量为0-20mg/mL，优选为0.2-10mg/mL。
5. 根据项1所述的制备方法，
在高效液相色谱纯化步骤中：
所述维生素C添加量为0-10mg/mL，优选为0.1-5mg/mL。
6. 根据项1所述的制备方法，
在高效液相色谱纯化步骤中：
所述龙胆酸添加量为0-10mg/mL，优选为0.1-5mg/mL。
7. 根据项1所述的制备方法，
高效液相色谱纯化步骤中使用的色谱柱为硅胶柱，优选为反相C18硅胶色谱柱，进一步优选为XBridge BEH C18 OBD Prep column；
优选地，纯化采用等度洗脱，所述流动相的洗脱流速为3-6mL/min。
8. 根据项1所述的制备方法，
在高效液相色谱纯化步骤之前，还包括进行亲核取代反应的步骤；
在亲核取代反应中：将活化后的18F离子与含化合物I前体的溶液混合，进行亲核取代反应，生成含化合物I的粗产品；
化合物I前体名称为2-(2-((1-(3-(((1-(叔丁基)-5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧)甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙基-4-甲基苯磺酸甲酯。
9. 根据项8所述的制备方法，
在亲核取代反应中，所述反应溶剂为非质子极性溶剂，化合物I前体用量/ 18F离子活度比值范围为(0.5-8):1；反应温度为90-140℃，反应时间5-60min，密闭反应；
化合物I前体用量的单位为mg，18F离子活度的单位为Ci。
10. 根据项9所述的制备方法，
非质子极性溶剂为乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、2-甲基-2-丁醇中的一种或两种以上。
11. 根据项8所述的制备方法，
在亲核取代反应步骤之前，还包括18F离子制备步骤；
18F离子制备步骤还包括18F离子溶液制备、18F离子富集与洗脱、18F离子活化；
进一步优选地，
18F离子溶液制备：加速器制备18F离子溶液；
18F离子富集：将上述制备的18F离子溶液通过阴离子交换小柱富集；
18F离子洗脱：采用穴醚和碱金属盐催化剂溶液淋洗，洗脱18F离子；
18F离子活化：通过程序控制温度、氮气或其他惰性气体吹干溶剂，活化18F离子，得到活化后的18F离子。
12. 根据项11所述的制备方法，
在18F离子溶液制备步骤中，
将含18O的水传输至加速器靶位，启动加速器产生质子束轰击含18O的水，生产出含18F离子的溶液；所述18F起始活度为0.045Ci-11Ci，优选地，18F起始活度为3.15Ci-11Ci。
13. 根据项11所述的制备方法，
在18F离子富集步骤中，
阴离子交换小柱为四烷基铵盐阴离子交换小柱。
14. 根据项11所述的制备方法，
在18F离子洗脱步骤中，
在穴醚和碱金属盐催化剂溶液中，穴醚用量为5-40mg，碱金属盐用量为1.5-20mg；
优选地，所述穴醚为4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8,8,8]二十六烷（Kryptofix-2.2.2，氨基聚醚）；所述碱金属盐为K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、KHCO3、NaHCO3中的一种或两种以上；
进一步优选地，所述催化剂溶液选自乙腈和水的混合溶剂体系，其中乙腈与水的体积比为(0.2-10):1。
15. 根据项11所述的制备方法，
在18F离子活化步骤中，
活化温度为80-130℃；
程序控制温度包括以下步骤：100-120℃，正压50-200mbar，真空压力-20～-60mbar，蒸发60-120s；120-130℃，正压50-200mbar，真空压力-20～-60mbar，蒸发150-200s；120-130℃，正压50-200mbar，真空压力-60～-100mbar，蒸发10-30s；100-120℃，正压800-1200mbar，真空压力-800～-1000mbar，蒸发80-120s；80-100℃，正压400-600mbar，真空压力-800～-1000mbar，蒸发100-120s；80-100℃，正压600-900mbar，真空压力-800～-1000mbar，蒸发10-20s。
16. 如项1-15所述方法制备的化合物I液体组合物在用于心肌灌注PET显像剂中的用途。
另外，本申请提供了一种包含化合物I的液体组合物，具体方案如下：
1. 一种化合物I液体组合物，其中，选自维生素C、维生素C钠和龙胆酸中的一种或两种以上；
化合物I为2-叔丁基-4-氯-5-((3-((4-((2-(2-氟[18F]乙氧基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苄基)氧)哒嗪-3(2H)-酮。
2. 根据项1所述的液体组合物，维生素C浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）比值为0.02-0.2。
3. 根据项2所述的液体组合物，
维生素C浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）比值为0.04-0.15。
4. 根据项1所述的液体组合物，龙胆酸浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）比值为0.02-0.2。
5. 根据项4所述的液体组合物，
龙胆酸浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）比值为0.04-0.15。
6. 根据项1所述的液体组合物，
维生素C钠浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）比值为0.04-1。
7. 根据项6所述的液体组合物，
维生素C钠浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）比值为0.1-1。
8. 根据项1所述的液体组合物，
相对于1重量份的维生素C，所述维生素C钠为2-10重量份。
9. 根据项8所述的液体组合物，
相对于1重量份的维生素C，所述维生素C钠为3-10重量份。
10. 根据项1所述的液体组合物，
相对于1重量份的维生素C，所述龙胆酸为0.1-5重量份。
11. 根据项10所述的液体组合物，
相对于1重量份的维生素C，所述龙胆酸为0.1-3重量份。
12. 根据项1所述的液体组合物，所述液体组合物处方还包括聚乙二醇和/或乙醇的水溶液。
13. 根据项12所述的液体组合物，
所述聚乙二醇浓度为0.1-0.3g/mL，优选为0.1-0.2g/mL。
14. 根据项12所述的液体组合物，
所述聚乙二醇为聚乙二醇400。
15. 根据项12所述的液体组合物，
相对于100mL的水，所述乙醇为5-20mL。
16. 一种制备项1-15任一项所述的液体组合物的方法，其中，
将维生素C、维生素C钠和龙胆酸中的一种或两种以上、溶于水中，搅拌，收集化合物I与之混合得到化合物I液体组合物。
17. 根据项16所述的液体组合物的方法，
将维生素C、维生素C钠和龙胆酸中的一种或两种以上、聚乙二醇类物质和/或乙醇溶于水中，搅拌，收集化合物I与之混合得到化合物I液体组合物。
18. 如项1-15任一项所述的液体组合物、项16或17所述方法制备的化合物I液体组合物在用于心肌灌注PET显像剂中的用途。
与现有技术相比，本申请的有益效果为：
（1）本申请通过优化实验工艺方案，通过改变化合物I前体用量，缩短达到相同标记率所用的反应时间，提高起始18F离子的放射性活度，提高了标记率，从而提高收率。工艺参数与工艺流程明确具体，可适用于大批量活度生产，满足了自动化需求。
（2）本申请优化技术方案中，纯化过程流动相使用抗辐射分解剂，避免在纯化和处方化过程中由于辐射分解造成的产品损失，从而提高产率。另外，本申请在处方过程中，使用抗辐射分解剂，保证了产品的稳定性。
（3）本申请优化纯化工艺，去除了C18小柱，流动相采用乙醇/水体系代替乙腈/水体系。简化了时间，提高了产品的放化纯度和稳定性。
具体实施方式
化合物I，化学名称为2-叔丁基-4-氯-5-((3-((4-((2-(2-氟[18F]乙氧基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苄基)氧)哒嗪-3(2H)-酮。化学结构式：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
化合物I
分子式：C23H29Cl18FN5O4
分子量：492.97
化合物I作为心肌灌注PET显像剂的作用机理：化合物I一旦进入心肌细胞后能够快速与线粒体内的呼吸链复合体I(MC-I)作用而长时间停滞于心肌内，前期动物研究数据显示于注射后15分钟，具备高心脏摄取与低肝脏摄取，并在注射60分钟后维持良好的心肝比值，展现出良好的心肌灌注显像潜力。
在本申请中，化合物I液体组合物或化合物I作为心肌灌注PET显像剂。
化合物I前体：化学名称为2-(2-((1-(3-(((1-(叔丁基)-5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)氧)甲基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙基-4-甲基苯磺酸甲酯，化学结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
化合物I前体
分子式：C30H36ClN5O7S
分子量：646.16
氨基聚醚(K222)为具有穴状空腔的三桥冠醚分子，是典型的氮杂穴醚，为穴醚的一种。氮杂穴醚由于其独特的配位特性，能很好地选择络合过渡金属和重金属的阳离子，生成的络合物更加稳定，并且还具有亲脂性和亲水性，因此具有较好的研究前景。
现有技术中，氨基聚醚(K222)的经典合成方法是Lehn等提出的高度稀释法，是典型的非模板离子合成法之一，具体步骤为，将原料1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷和1,8-二酰氯-3,6-二氧杂辛烷溶于大量的苯溶剂中，并加热反应8h，然后通过四氢铝锂还原反应24h，再通过柱层析分离和重结晶得到氨基聚醚(K222)。该方法需要大量的溶剂，如苯，合成路线长，操作繁杂，收率较低，经济效益不高。除了高度稀释法，氨基聚醚(K222)的另一经典合成方法是Kulstad和Malmsten提出的利用Na2CO3等为模板在乙腈中得到氨基聚醚(K222)的碘化钠配合物，然后通过树脂来进行解络，得到氨基聚醚(K222)的合成方法。其具体步骤为，将原料1,2-二(2-碘乙氧基)乙烷和苄胺在乙腈溶液中回流反应3天，然后通过后处理得到中间体，该中间体用丙酮重结晶，过滤后得到NaI的络合物，该络合物在酸性条件下，分别通过阳离子交换树脂和阴离子交换树脂进行解络合制备得到氨基聚醚(K222)。该方法设备简单，溶剂用量少，反应条件较为温和。但是，申请人经过研究发现，通过离子交换树脂进行解络的方法，当钠离子的含量降低到一定量时，解络合就无法进行下去，产率较低。
在本申请中申请人研究发现，在现有化合物I的制备方法中，得不到符合质量要求的大批量化合物I液体组合物，也得不到高活度浓度产品。
在本申请中，大批量是指高的总活度产品，一般可指超过1Ci即37GBq的总活度产品；
高活度浓度产品，一般可指超过50mCi/mL，即1850MBq/mL活度浓度产品。
在本申请中，标记率是指18F与反应前体之间进行标记反应，18F取代前体中的离去基团，转化为最终标记产物，标记产物含18F，因此标记率定义为标记产物的活度比上参加反应的总18F活度。
在本申请中，产率是指最终产品化合物I液体组合物活度与起始18F活度的比值。
例如，在现有技术中，使用高效液相色谱（HPLC）纯化，该纯化步骤中，使用的流动相为乙腈和水的混合体系。申请人发现如果增加18F活度后，得到的化合物I粗产品增加，如果仍使用现有工艺，纯化难度增加，使得高起始18F活度标记时标记率降低，同时纯化后计算得到的产率也降低，根本不能得到符合质量要求的大批量化合物I液体组合物。由此可知，采用现有技术的反应和纯化条件，仅加大起始18F离子活度，无法得到需要的高质量的大批量产品。由此可见，当采用乙腈和水的混合体系作为流动相去纯化化合物I的粗产品时，标记率和产率都很低。
另外，申请人还发现当采用乙腈和水的混合体系作为流动相去纯化化合物I的粗产品时，需要使用C18小柱去除HPLC流动相中的有机溶剂、如乙腈；但是由于化合物I对辐射分解敏感度高，在纯化时会分解。C18小柱纯化时将放射性物质浓集于很小的体积下，造成辐射分解。辐射分解后，产率随之降低。而且最终的化合物I产品放射化学纯度与稳定性达不到要求，制备时间长。C18小柱为十八烷基键合硅胶小柱，可以用于富集与去除有机溶剂、如乙腈。
申请人为了得到符合质量要求的大批量化合物I液体组合物，提高标记率并提高最终产品的放射化学纯度与稳定性，缩短整个反应工艺时间，申请人通过多番研究反复验证，创造出了一种可以解决标记率低，放射化学纯度与稳定性不是很高的技术方案。
本申请提供了一种化合物I的制备方法，合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
将活化后的18F离子与含化合物I前体的乙腈溶液混合，在催化剂作用下，进行亲核取代反应，生成含化合物I的粗产品。
本申请提供的上述化合物I的制备方法，对包含化合物I的粗产品利用高效液相色谱（HPLC）进行纯化，其中，高效液相色谱纯化步骤中使用的流动相包括乙醇和水，替换了原来的乙腈和水的体系。当使用乙腈和水体系时，需要使用C18小柱去除有机溶剂，导致在高活度下发生辐射分解，从而无法满足生产需求。
本申请提供的上述化合物I的制备方法，高效液相色谱纯化步骤中使用的流动相中加入了抗辐射分解剂维生素C钠（VcNa）和/或维生素C（Vc）和/或龙胆酸，维生素C钠、维生素C及龙胆酸具有抗辐射分解的作用。在HPLC纯化过程中，为了避免放射性的18F离子富集发生辐射分解，在流动相中加入Vc和/或VcNa和/或龙胆酸，就可以降低在柱纯化过程中，化合物I的辐射分解。
本申请提供的上述化合物I的制备方法，提高了化合物I液体组合物的放射化学纯度，去除了C18小柱纯化步骤，降低了C18小柱上的辐射分解。
在本申请制备方法中，去除C18小柱后，省去了去除溶剂的步骤，可以采用可供注射用的乙醇作为流动相；另外，使用乙醇作为流动相可以降低液体组合物中乙腈等高风险溶剂残留的风险。
在本申请的一些具体实施方式中，在高效液相色谱纯化步骤中：在所述流动相中，相对于1体积份的水，所述乙醇为0.2-2体积份；优选地，在所述流动相中，相对于1体积份的水，所述乙醇为0.4-1体积份。
例如，相对于1体积份的水，所述乙醇可以为0.2体积份、0.3体积份、0.4体积份、0.5体积份、0.6体积份、0.7体积份、0.8体积份、0.9体积份、1体积份、1.1体积份、1.2体积份、1.3体积份、1.4体积份、1.5体积份、1.6体积份、1.7体积份、1.8体积份、1.9体积份、2体积份或其之间的任意范围。
在本申请的一些具体实施方式中，在高效液相色谱纯化步骤中：在所述流动相中，所述维生素C钠添加量为0-20mg/mL；优选地，所述维生素C钠添加量为0.2-10mg/mL；
其中，所述维生素C钠添加量可以为0、2、5、8、10、12、15、20mg/mL或其之间的任意范围。
在本申请的一些具体实施方式中，在高效液相色谱纯化步骤中：在所述流动相中，所述维生素C添加量为0-10mg/mL；优选地，所述维生素C添加量为0.1-5mg/mL；
所述维生素C添加量可以为0、0.1、0.5、1、2、5、8、9、10mg/mL或其之间的任意范围。
在本申请的一些具体实施方式中，在高效液相色谱纯化步骤中：在所述流动相中，所述龙胆酸添加量为0-10mg/mL；优选地，所述龙胆酸添加量为0.1-5mg/mL；
所述龙胆酸添加量可以为0、0.1、0.5、1、2、5、8、9、10mg/mL或其之间的任意范围。
在本申请的一些实施方式中，所述色谱柱为硅胶柱，优选为反相C18硅胶色谱柱，进一步优选为XBridge BEH C18 OBD Prep column。选用该色谱柱，耐酸碱，分离度好。
在本申请的一些实施方式中，在纯化步骤中，采用等度洗脱，所述流动相的洗脱流速为3-6mL/min，例如流动相的洗脱流速可以为3、4、5、6mL/min或其之间的任意范围。
在本申请的一些实施方式中，在高效液相色谱纯化步骤之前，还包括进行亲核取代反应的步骤；其中，在亲核取代反应中：将活化后的18F离子与含化合物I前体的溶液混合，进行亲核取代反应，生成含化合物I的粗产品。
活化后的18F离子与化合物I前体的亲核取代反应为本领域技术人员可以获知到的方法进行亲核取代。
在本申请的一些实施方式中，在亲核取代反应中，所述反应溶剂为非质子极性溶剂，化合物I前体用量/ 18F离子活度比值范围为(0.5-8):1；反应温度为90-140℃，反应时间5-60min，密闭反应；
化合物I前体用量的单位为mg，18F离子活度的单位为Ci。
其中，化合物I前体用量/ 18F离子活度比值范围可以为0.5:1、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1或其之间的任意范围，化合物I前体用量的单位为mg，18F离子活度的单位为Ci；
反应温度可以为90、100、110、120、130、140℃或其之间的任意范围；
反应时间可以为5、15、20、35、45、60min或其之间的任意范围。
在本申请的一些实施方式中，反应溶剂用量为0.2-5mL，化合物I前体用量为0.8-20mg，优选为7-20mg；
其中，化合物I前体用量可以为0.8、2、6、7、8、12、18、20mg或其之间的任意范围；
在本申请的一些实施方式中，非质子极性溶剂为乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、2-甲基-2-丁醇中的一种或两种以上。
在本申请的一些实施方式中，在亲核取代反应步骤之前，还包括18F离子制备步骤；18F离子制备步骤还包括18F离子溶液制备、18F离子富集与洗脱、18F离子活化；
其中，18F离子溶液制备：加速器制备18F离子溶液；
18F离子富集：将上述制备的18F离子溶液通过阴离子交换小柱富集；
18F离子洗脱：采用穴醚和碱金属盐催化剂溶液淋洗，洗脱18F离子；
18F离子活化：通过程序控制温度、氮气或其他惰性气体吹干溶剂，活化18F离子，得到活化后的18F离子。
在本申请的一些实施方式中，在18F离子溶液制备步骤中，将含18O的水传输至加速器靶位，启动加速器产生质子束轰击含18O的水，生产出含18F离子的溶液。
在本申请的一些实施方式中，在18F离子富集步骤中，阴离子交换小柱为Sep-PakAccell Plus QMA Carbonate Plus Light Cartridge，具体为四烷基铵盐阴离子交换小柱。
在本申请中，18F起始活度又称为18F离子活度，是指启动加速器产生质子束轰击含氧[18O]的水后，生产出含18F离子的溶液，利用活度计测定的18F离子活度。
在本申请中，18F起始活度是指利用启动加速器产生质子束轰击含氧[18O]的水后，生产出含18F离子的溶液之后即可检测的浓度，即可检测是指本领域技术人员可以掌控的合理的检测时间，例如生产之后10分钟之内。此外，本领域技术人员可以理解，随着生产之后放置时间的变化，18F起始活度会有一定的变化，但通常误差范围在±10%的范围即可。
在本申请的一些实施方式中，所述18F离子活度为0.045Ci-11Ci；优选为3.15Ci-11Ci；例如，18F离子活度可以为0.045Ci、0.05Ci、1Ci、3Ci、3.15Ci、5Ci、6Ci、8Ci、9Ci、10Ci、11Ci或其之间的任意范围。
在本申请的一些实施方式中，所述18F离子洗脱步骤中，在穴醚和碱金属盐催化剂溶液中，穴醚用量为5-40mg，碱金属盐用量为1.5-20mg；溶液中穴醚用量可以为5、8、10、15、20、40mg或其之间的任意范围；溶液中碱金属盐用量可以为1.5、3、5、10、20mg或其之间的任意范围。
在本申请的一些实施方式中，所述穴醚为4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8,8,8]二十六烷（Kryptofix-2.2.2，氨基聚醚）；所述碱金属盐为K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、KHCO3、NaHCO3中的一种或两种以上。
在本申请的一些实施方式中，所述催化剂溶液选自乙腈与水的混合溶剂体系，其中乙腈与水的体积比为（0.2-10）:1；例如，乙腈与水的体积比可以为0.2:1、1:1、2:1、4:1、7:1、10:1或其之间的任意范围；乙腈和水混合溶剂的体积为0.3-2mL。
在本申请的一些实施方式中，在18F离子活化步骤中，活化温度为80-130℃；
其中，程序控制温度包括如下步骤：100-120℃，正压50-200mbar，真空压力-20～-60mbar，蒸发60-120s；120-130℃，正压50-200mbar，真空压力-20～-60mbar，蒸发150-200s；120-130℃，正压50-200mbar，真空压力-60～-100mbar，蒸发10-30s；100-120℃，正压800-1200mbar，真空压力-800～-1000mbar，蒸发80-120s；80-100℃，正压400-600mbar，真空压力-800～-1000mbar，蒸发100-120s；80-100℃，正压600-900mbar，真空压力-800～-1000mbar，蒸发10-20s。
本申请提供的上述化合物I的制备方法，通过改变化合物I前体用量和达到相同标记率所用较短的反应时间，提高了标记率，从而提高收率，得到化合物I产品。工艺参数与工艺流程明确具体，可适用于大批量活度生产，满足了自动化需求。另外，纯化过程流动相使用抗辐射分解剂，避免在纯化和处方化过程中由于辐射分解造成的产品损失，从而提高产率。另外，本申请在处方过程中，使用抗辐射分解剂，保证了产品的稳定性。
反应溶剂提高是基于反应完成后所需要的化合物I是脂溶性物质，加水稀释后，有机相比例更高会减少反应瓶里面化合物I的残留，从而提高收率。
在本申请的一些实施方式中，化合物I的制备包括如下步骤：
1）18F离子溶液制备
将含氧[18O]的水2-3g传输至加速器靶位，启动加速器产生质子束轰击含氧[18O]的水，生产出含18F离子的溶液。
2）18F离子富集
将上述制得的18F离子溶液通过阴离子交换固相萃取小柱（Waters品牌的QMA小柱，QMA小柱优选1mol/L的NaHCO3活化）后，18F离子富集至QMA小柱上。
3）18F离子洗脱
采用穴醚和碱金属盐催化剂溶液淋洗，洗脱18F离子至反应瓶中，具体地，将K222 5-40mg与K2CO3 1.5-20mg混合配制成乙腈和水的混合溶剂体系（乙腈与水的体积比为(0.2-10):1，乙腈和水混合溶剂的体积为0.3-2mL）溶液，洗脱上述QMA小柱，K18F/K222复合物洗脱至反应瓶中。
4）18F离子活化
将步骤3）中经洗脱的18F离子在氮气或惰性气体气流下加热80-130℃吹干溶剂后得到活化后的18F离子。
5）18F离子亲核取代反应
向反应瓶中加入0.2-5mL化合物I前体的乙腈溶液，化合物I前体用量为7-20mg，在密闭条件下加热至90-140℃，反应5-60min，化合物I前体与K18F/K222进行亲核取代反应生成含化合物I的粗产品。
6）高效液相色谱进行纯化
将含化合物I的粗产品上样至进样环，再抽取一定量水冲洗反应瓶后上样至进样环，按下列色谱条件进行纯化：
色谱柱：反相C18硅胶色谱柱
流动相：乙醇与水的混合体系，其中乙醇与水的体积比为(0.2-2):1，且流动相包括0-20mg/mL的维生素C钠和/或0-10mg/mL的维生素C和/或0-10mg/mL的龙胆酸；
流速：3-6mL/min
检测器：放射性检测器
监测跟踪放射性信号，收集化合物I放射性主峰至中转瓶；
经纯化后得到化合物I纯品。
在本申请的一些实施方式中，所述流动相中，可以包括0-20mg/mL的维生素C钠和/或0-10mg/mL的维生素C。
在本申请的一些实施方式中，所述流动相中，可以包括0-20mg/mL的维生素C钠和/或0-10mg/mL的龙胆酸。
在本申请的一些实施方式中，所述流动相中可以同时含有维生素C和龙胆酸，也可以只含有维生素C和龙胆酸之一。
本申请还提供了上述化合物I液体组合物，收集化合物I至预先加入处方的中转瓶中，所述化合物I液体组合物与HPLC主峰流动相混合，得到化合物I液体组合物，化合物I液体组合物包括维生素C、维生素C钠和龙胆酸中的一种或两种以上。
在本申请的一些实施方式中，维生素C浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）比值为0.02-0.2；优选地，维生素C浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）比值为0.04-0.15；
例如，维生素C浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）比值可以为0.02、0.04、0.06、0.08、0.1、0.12、0.14、0.16、0.18、0.2或其之间的任意范围。
在本申请的一些实施方式中，龙胆酸浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）比值为0.02-0.2；优选地，龙胆酸浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）比值为0.04-0.15；
例如，龙胆酸浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）比值可以为0.02、0.04、0.06、0.08、0.1、0.12、0.14、0.16、0.18、0.2或其之间的任意范围。
在本申请的一些实施方式中，维生素C钠浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）比值为0.04-1；优选地，维生素C钠浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）比值为0.1-1；
例如，维生素C钠浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）比值范围为0.04、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1或其之间的任意范围。
在本申请的一些实施方式中，相对于1重量份的维生素C，所述维生素C钠为2-10重量份，优选地，相对于1重量份的维生素C，所述维生素C钠为3-10重量份；
例如，相对于1重量份的维生素C，所述维生素C钠可以为2重量份、3重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、8重量份、9重量份、10重量份或其之间的任意范围。
在本申请的一些实施方式中，相对于1重量份的维生素C，所述龙胆酸为0.1-5重量份，优选地，相对于1重量份的维生素C，所述龙胆酸为0.1-3重量份；
例如，相对于1重量份的维生素C，所述龙胆酸可以为0.1重量份、0.5重量份、1重量份、1.5重量份、2重量份、2.5重量份、3重量份、3.5重量份、4重量份、4.5重量份、5重量份或其之间的任意范围。
在本申请的一些实施方式中，所述化合物I液体组合物中，可以同时含有维生素C和龙胆酸，也可以只含有维生素C和龙胆酸之一。
在本申请的一些实施方式中，所述化合物I液体组合物还包括聚乙二醇和/或乙醇的水溶液，所述聚乙二醇浓度为0.1-0.3g/mL；优选地，所述聚乙二醇浓度为0.1-0.2g/mL；
例如，所述聚乙二醇浓度为0.1、0.2、0.3g/mL或其之间的任意范围。
在本申请的一些实施方式中，所述乙醇的水溶液中乙醇浓度为0.05-0.20mL/mL，优选地，所述乙醇的水溶液中乙醇浓度为0.05-0.15mL/mL；
所述乙醇的水溶液中乙醇浓度为0.05、0.10、10.15、0.20mL/mL或其之间的任意范围。
在本申请的一些实施方式中，所述聚乙二醇为聚乙二醇400。
本申请还提供了一种化合物I液体组合物的制备方法，其中，将维生素C、维生素C钠、龙胆酸中的一种或两种以上、聚乙二醇类物质和/或乙醇溶于水中，搅拌，得到化合物I液体组合物处方。
在本申请的一些实施方式中，收集纯化后的化合物I至处方瓶中，所述处方瓶预先加入上述液体组合物，当所述液体组合物与高效液相色谱纯化中主峰流动相混合，即完成。
本申请还提供了上述化合物I液体组合物在用于心肌灌注PET显像剂中的用途。
本申请对试验中所用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述，在下面的实施例中，如果无其他特别的说明，％表示wt％，即重量百分数。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品，其中，表1为实施例中所用到的原料的来源。
表1 实施例中所用到的原料来源
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。
实施例
自动化设备选用Trasis公司的型号为AllinOne的设备。设备动力单元为高纯氮气与注射器电动转子，可提供真空系统，并且配置有HPLC纯化系统。由于本工艺使用了自动化设备，自动化设备置于射线屏蔽箱中，可以保护操作人员避免辐射伤害，加大操作剂量，同时由于计算机的控制，可使工艺步骤控制更加精确，可重复性更高，减少人为偏差。
实施例1 化合物I的制备
1）18F离子溶液制备
将含氧[18O]的水2g传输至加速器靶位，启动加速器产生质子束轰击含氧[18O]的水，生产出含18F离子的溶液，本实施例采用大剂量起始18F，18F起始活度为3.5Ci。
2）18F离子富集
将上述制得的18F离子的溶液通过阴离子交换固相萃取小柱（Waters品牌的QMA小柱，QMA小柱优选1mol/L的NaHCO3活化）后，18F离子富集至QMA小柱上。
3）18F离子洗脱
采用穴醚和碱金属盐催化剂溶液淋洗，洗脱18F离子至反应瓶中，具体地，将K22215mg（溶于0.9mL乙腈）与K2CO3 1.5mg（溶于0.1mL水）混合配制成乙腈和水的混合溶剂（乙腈与水的体积比为9:1）溶液，洗脱上述QMA小柱，K18F/K222复合物洗脱至反应瓶中。
4）18F离子活化
将步骤3）中经洗脱的18F离子在氮气流下程序加热80-130℃吹干溶剂后得到活化后的18F离子。
5）8F离子亲核取代反应
向反应瓶中加入3mL含化合物I前体的乙腈溶液，化合物I前体用量为12mg，密闭条件下加热至100℃，反应10min，化合物I前体与K18F/K222进行亲核取代反应生成含化合物I的粗产品。
6）高效液相色谱进行纯化
将含化合物I的粗产品上样至进样环，再抽取2.5mL水冲洗反应瓶后上样至进样环，按下列色谱条件进行纯化：
色谱柱：XBridge BEH C18 OBD Prep column,130A,5μm,10×250mm
流动相：乙醇与水的混合体系，其中乙醇与水的体积比为0.6:1，且流动相还包括5mg/mL的维生素C钠与1mg/mL的维生素C；
流速：4mL/min
检测器：放射性检测器
监测跟踪放射性信号，收集化合物I放射性主峰至中转瓶；
经纯化后得到化合物I纯品。
实施例2
实施例2与实施例1的区别仅在于：5）8F离子亲核取代反应中，化合物I前体用量为20mg。
实施例3
实施例3与实施例2的区别仅在于：1）18F离子溶液制备中，18F起始活度为6Ci。
实施例4
实施例4与实施例2的区别仅在于：1）18F离子溶液制备中，18F起始活度为10Ci。
实施例5
实施例5与实施例4的区别仅在于：6）高效液相色谱进行纯化中，流动相：乙醇与水的混合体系，其中乙醇与水的体积比为2:1，且流动相还包括5mg/mL的维生素C钠与1mg/mL的维生素C。
实施例6
实施例6与实施例4的区别仅在于：6）高效液相色谱进行纯化中，流动相：乙醇与水的混合体系，其中乙醇与水的体积比为1:1，且流动相还包括5mg/mL的维生素C钠与1mg/mL的维生素C。
实施例7
实施例7与实施例4的区别仅在于：6）高效液相色谱进行纯化中，流动相：乙醇与水的混合体系，其中乙醇与水的体积比为0.6:1，且流动相还包括5mg/mL的维生素C钠。
实施例8
实施例8与实施例4的区别仅在于：6）高效液相色谱进行纯化中，流动相：乙醇与水的混合体系，其中乙醇与水的体积比为0.6:1，且流动相还包括5mg/mL的维生素C钠与5mg/mL的维生素C。
实施例9
实施例9与实施例4的区别仅在于：6）高效液相色谱进行纯化中，流动相：乙醇与水的混合体系，其中乙醇与水的体积比为0.6:1，且流动相还包括1mg/mL的维生素C。
实施例10
实施例10与实施例4的区别仅在于：6）高效液相色谱进行纯化中，流动相：乙醇与水的混合体系，其中乙醇与水的体积比为0.6:1，且流动相还包括10mg/mL的维生素C钠与1mg/mL的维生素C。
实施例11
实施例11与实施例4的区别仅在于：6）高效液相色谱进行纯化中，流动相：乙醇与水的混合体系，其中乙醇与水的体积比为0.6:1。
实施例12
实施例12与实施例4的区别仅在于：6）高效液相色谱进行纯化中，流动相：乙醇与水的混合体系，其中乙醇与水的体积比为0.6:1，且流动相还包括5mg/mL的维生素C钠与1mg/mL的龙胆酸。
实施例13
实施例13与实施例4的区别仅在于：6）高效液相色谱进行纯化中，流动相：乙醇与水的混合体系，其中乙醇与水的体积比为0.6:1，且流动相还包括1mg/mL的龙胆酸。
实施例14
实施例14与实施例4的区别仅在于：6）高效液相色谱进行纯化中，流动相：乙醇与水的混合体系，其中乙醇与水的体积比为0.6:1，且流动相还包括5mg/mL的维生素C钠与1mg/mL的L-谷胱甘肽。
实施例15
实施例15与实施例4的区别仅在于：6）高效液相色谱进行纯化中，流动相：乙醇与水的混合体系，其中乙醇与水的体积比为0.6:1，且流动相还包括1mg/mL的硫脲与5mg/mL的维生素C钠。
实施例16
实施例16与实施例4的区别仅在于：6）高效液相色谱进行纯化中，流动相：乙醇与水的混合体系，其中乙醇与水的体积比为1:9，且流动相还包括5mg/mL的维生素C钠与1mg/mL的维生素C。
对比例1
对比例1与实施例4的区别仅在于：6）高效液相色谱进行纯化中，流动相：乙腈与水的混合体系，其中乙腈与水的体积比为0.6:1，且流动相还包括5mg/mL的维生素C钠与1mg/mL的维生素C。
对比例2
对比例2与实施例4的区别仅在于：6）高效液相色谱进行纯化中，流动相为纯乙醇，不含有维生素C、维生素C钠或龙胆酸。
实施例1-16及对比例1-2的参数参见表2。
表2 实施例1-16及对比例1-2的参数
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Figure DEST_PATH_IMAGE006
表2中的显示的18F起始活度数据是指生产之后即可检测的数据，但本领域技术人员可以理解，通常18F起始活度会随放置时间和使用条件有所变化，因此实施例1-16以及对比例1-2中的18F起始活度的数据通常为该目标的18F起始活度数据±10%的范围内，均属于本领域技术人员所认可的范围，例如10Ci是目标的18F起始活度，在实际检测中起始活度可以为9Ci-11Ci，6Ci是目标的18F起始活度，在实际检测中起始活度可以为5.4Ci-6.6Ci，3.5Ci是目标的18F起始活度，在实际检测中起始活度可以为3.15Ci-3.85Ci。
实施例21 化合物I液体组合物
取实施例1的化合物I产品，进行化合物I液体组合物的处方化，收集化合物I至预先加入处方的中转瓶中。混合后，化合物I纯品的活度浓度为2000MBq/mL，即54mCi/mL。所述液体组合物与HPLC主峰流动相混合，即完成处方化。具体地，所述处方包括0.1g/mL聚乙二醇400，2mg/mL的维生素C（其中，维生素C浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）为0.04），20mg/mL的维生素C钠（其中，维生素C钠浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）为0.37），所述维生素C与所述维生素C钠的质量比为1:10，0.816mL/mL水，0.094mL/mL乙醇。
实施例22
实施例22与实施例21的区别在于：所述处方包括0.1g/mL聚乙二醇400，6mg/mL的维生素C（其中，维生素C浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）为0.11），15mg/mL的维生素C钠（其中，维生素C钠浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）为0.28），所述维生素C与所述维生素C钠的质量比为2:5，0.816mL/mL水，0.094mL/mL乙醇。
实施例23
实施例23与实施例21的区别在于：所述处方包括0.1g/mL聚乙二醇400，2mg/mL的维生素C（其中，维生素C浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）为0.04），40mg/mL的维生素C钠（其中，维生素C钠浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）为0.74），所述维生素C与所述维生素C钠的质量比为1:20，0.816mL/mL水，0.094mL/mL乙醇。
实施例24
实施例24与实施例21的区别在于：所述处方包括0.1g/mL聚乙二醇400，8mg/mL的维生素C（其中，维生素C浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）为0.15），20mg/mL的维生素C钠（其中，维生素C钠浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）为0.37），所述维生素C与所述维生素C钠的质量比为2:5，0.816mL/mL水，0.094mL/mL乙醇。
实施例25
实施例25与实施例21的区别在于：所述处方包括0.1g/mL聚乙二醇400，16mg/mL的维生素C（其中，维生素C浓度（mg/mL）/活度浓度（mCi/mL）为0.3），40mg/mL的维生素C钠（其中，维生素C钠浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）为0.74），所述维生素C与所述维生素C钠的质量比为2:5，0.816mL/mL水，0.094mL/mL乙醇。
实施例26
实施例26与实施例21的区别在于：所述处方包括0.1g/mL聚乙二醇400，2mg/mL的龙胆酸（其中，龙胆酸浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）为0.04），20mg/mL的维生素C钠（其中，维生素C钠浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）为0.37），所述龙胆酸与所述维生素C钠的质量比为1:10，0.816mL/mL水，0.094mL/mL乙醇。
对比例3
对比例3与实施例21的区别在于：所述处方包括0.1g/mL聚乙二醇400，0.816mL/mL水，0.094 mL/mL乙醇。
对比例4
对比例4与实施例21的区别在于：所述处方包括0.1g/mL聚乙二醇400，20mg/mL的维生素C钠（其中，维生素C钠浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）为0.37），0.816mL/mL水，0.094mL/mL乙醇。
对比例5
对比例5与实施例21的区别在于：所述处方包括0.1g/mL聚乙二醇400，2mg/mL的维生素C（其中，维生素C浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）为0.04），0.816mL/mL水，0.094mL/mL乙醇。
对比例6
对比例6与实施例21的区别在于：所述处方包括0.1g/mL聚乙二醇400，2mg/mL的L-谷胱甘肽（其中，L-谷胱甘肽浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）为0.04），20mg/mL的维生素C钠（其中，维生素C钠浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）为0.37），所述L-谷胱甘肽与所述维生素C钠的质量比为1:10，0.816mL/mL水，0.094mL/mL乙醇。
对比例7
对比例7与实施例21的区别在于：所述处方包括0.1g/mL聚乙二醇400，2mg/mL的硫脲（其中，硫脲浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）为0.04），20mg/mL的维生素C钠（其中，维生素C钠浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）为0.37），所述硫脲与所述维生素C钠的质量比为1:10，0.816mL/mL水，0.094mL/mL乙醇。
对比例8
对比例8与实施例21的区别在于：所述处方包括0.1g/mL聚乙二醇400，2mg/mL的焦亚硫酸钠（其中，焦亚硫酸钠浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）为0.04），20mg/mL的维生素C钠（其中，维生素C钠浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）为0.37），所述焦亚硫酸钠与所述维生素C钠的质量比为1:10，0.816mL/mL水，0.094mL/mL乙醇。
实施例21-26及对比例3-8的参数如表3所示。
表3 实施例21-26及对比例3-8的参数
Figure DEST_PATH_IMAGE007
表3中产品活度浓度是指化合物I纯品的活度浓度，其中，1mCi=37MBq。化合物I纯品的活度浓度是指化合物I产品活度除以化合物I液体组合物的总体积。
实施例21中，以产品活度浓度以2000MBq/mL计算，即54mCi/mL，维生素C用量（mg/mL）比化合物I活度浓度（mCi/mL）为2比54，即0.04，维生素C钠用量（mg/mL）比化合物I活度浓度（mCi/mL）为20比54，即0.37。
实验例
标记率的测定方法为：标记反应完成后，利用高效液相色谱法（HPLC）进样分析，液相色谱图中目标产物放射性峰面积与所有放射性峰的峰面积的比值。
未衰变校正的收率的测定方法为：利用活度计测定的最终液体组合物产品的活度与18F起始活度的比值。
放射化学纯度0h的测定方法为：利用HPLC进样分析，产品放射性峰面积与所有放射性峰的峰面积的比值。
6h稳定性（放化纯指标）的测定方法为：最终产品在室温下放置6h后，利用HPLC进样分析，产品放射性峰面积与所有放射性峰的峰面积的比值。
实施例1-16及对比例1-2的实验效果数据参加表4。
表4 实施例1-16及对比例1-2的实验效果数据
Figure DEST_PATH_IMAGE008
由表4可知，实施例1-4，经高效液相色谱纯化工艺优化后，使得可以处理的含包含化合物I的粗产品的量增大了，进而可以使得化合物I前体和18F起始活度的反应用量增大，为提供大批量、高质量化合物I的液体组合物成为可能。
与实施例1相比，在18F起始活度一定时，实施例2的化合物I前体用量变大，会促进18F的转化，会使得收率和标记率有所提高。
实施例2-4中，化合物I前体用量一定，随着18F起始活度的增加，其收率和标记率变化不大，放射化学纯度变化不大。
一般来说，当化合物I前体用量一定时，在一定范围内18F起始活度越大，其收率越低；但化合物I前体用量到达一定量后，收率变化将不再随18F起标量的变化而变化。
在实施例4-6中，考察了流动相中乙醇与水的体积比对最终效率的影响。流动相中乙醇的量越大时，最终产品出来的时间越快，因此总制备时间会越短，收率越高，所以实施例5和实施例6的收率稍大于实施例4的收率；但是乙醇含量过大会造成最终产品的放射化学纯度降低，故实施例5的放射化学纯度要低于实施例4、6的放射化学纯度。
在实施例4、7、8中，实施例7的流动相中没有维生素C，所以实施例7的收率和放射化学纯度都低于实施例4和实施例8；实施例8中维生素C的含量比实施例4中维生素C的含量增加，所以实施例8的收率会较优于实施例4的收率。
在实施例4、9-11中，实施例9相对于实施例4而言，流动相不含有维生素C钠，所以实施例9的收率和放射化学纯度都低于实施例4。实施例10中维生素C钠的含量比实施例4中维生素C钠的含量增加，所以实施例10的收率会较优于实施例4的收率。实施例11中不含有维生素C钠和维生素C，使得收率、标记率和放射化学纯度均下降。
在实施例12、13中，实施例12相对于实施例4而言，将维生素C换为龙胆酸，相比于实施例4，其标记率、收率、放射化学纯度相当，说明龙胆酸在流动相中的作用与维生素C相当。实施例13相对于实施例12而言，流动相不含有维生素C钠，所以实施例13的收率、标记率和放射化学纯度都低于实施例12。
实施例14和15中，将维生素C换为其他物质，相比于实施例4，其标记率、收率、放射化学纯度均有所下降，说明维生素C比L-谷胱甘肽和硫脲更适合应用于流动相中。
实施例16中，流动相中，乙醇和水的比例为1:9，结果造成出峰时间变长，产率也会低。
对比例1中流动相为乙腈和水的混合体系，后续需要使用C18小柱纯化步骤，会导致严重的辐射分解，同时反应时间会增加，最终收率和放射化学纯度都降低。
对比例2中，因流动相中仅使用乙醇，杂质和最终产品会一起出来，维生素C钠、维生素C不溶于乙醇，故流动相中不能含有维生素C钠、维生素C，使得最终的化合物I产品纯度低，而且不稳定。
实施例21-26及对比例3-8的实验效果数据参加表5。
表5 实施例21-26及对比例3-8的实验效果数据
Figure DEST_PATH_IMAGE009
实施例21-26中，产品活度浓度为2000MBq/mL，即54mCi/mL，实施例21和实施例22的放射化学纯度高和6h的稳定性效果好。
实施例23中，维生素C与维生素C钠质量比为1:20，放射化学纯度高和6h的稳定性效果好，钠含量相对较多。
实施例24和实施例25中，维生素C和维生素C钠为2:5，其放射化学纯度高和6h的稳定性效果均较好。实施例25中，维生素C含量较高，使得化合物I液体组合物pH较低。
实施例26中，将维生素C换成龙胆酸时，其放射化学纯度高和6h的稳定性效果均较好，说明组合物中龙胆酸能发挥与维生素C相当的作用。
从对比例3-8可以看出，化合物I液体组合物中不含维生素C或不含维生素C钠时，或者将维生素C换成L-谷胱甘肽或硫脲或焦亚硫酸钠时，0h放射化学纯度差，且经6h后，稳定性效果更差，对于心肌灌注PET显像剂，放射化学纯度低于90%不合格。
虽然本案已以实施例揭露如上然其并非用以限定本案，任何所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本案的精神和范围内，当可作些许的更动与润饰，故本案的保护范围当视后附的专利申请范围所界定者为准。

Claims (4)

1.一种化合物I液体组合物，其中，其包括化合物I、维生素C和维生素C钠；
化合物I为2-叔丁基-4-氯-5-((3-((4-((2-(2-氟[18F]乙氧基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苄基)氧)哒嗪-3(2H)-酮；
维生素C浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）比值为0.02-0.2；
维生素C钠浓度（mg/mL）/化合物I活度浓度（mCi/mL）比值为0.04-1；
相对于1重量份的维生素C，所述维生素C钠为2-10重量份；
所述液体组合物还包括聚乙二醇的水溶液；
所述聚乙二醇浓度为0.1-0.3g/mL。
2.根据权利要求1所述的液体组合物，其特征在于，
所述液体组合物还包括乙醇的水溶液，相对于100mL的水，所述乙醇为5-20mL。
3.一种制备权利要求1或2所述的液体组合物的方法，其中，
将维生素C、维生素C钠、聚乙二醇溶于水中，搅拌，收集化合物I与之混合得到化合物I液体组合物；或者将维生素C、维生素C钠、聚乙二醇和乙醇溶于水中，搅拌，收集化合物I与之混合得到化合物I液体组合物。
4.如权利要求1或2所述的液体组合物、权利要求3所述方法制备的化合物I液体组合物在制备用于心肌灌注PET显像剂中的用途。
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