TW201906818A - 新穎氘取代之正子發射斷層掃描（ｐｅｔ）顯影劑及其藥理應用 - Google Patents

新穎氘取代之正子發射斷層掃描（ｐｅｔ）顯影劑及其藥理應用 Download PDF

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Abstract

本發明關於根據式I-A、式II-A、式II-D、和式III-A之氘化化合物。此等化合物可用作為用於評估帕金森氏症、阿茲海默症、以及用於測定供治療抑鬱症的特異性血清素再吸收抑制劑(SSRI)活性之PET顯影劑。本發明亦關於一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受的載體及式I-A、式II-A、式II-D、或式III-A之化合物，或其醫藥上可接受的鹽。

Description

新穎氘取代之正子發射斷層掃描（ＰＥＴ）顯影劑及其藥理應用
本案係關於新穎氘取代之正子發射斷層掃描(PET)顯影劑及其藥理應用。
氘(D)為氫(H)的穩定同位素。雖然氫和氘之間的物理和化學性質的差異相對較小(Meanwell, J. Med. Chem. 2011, 54：2529-91)，但氘化化合物對生物和化學過程具有顯著影響，其為用於氫之最佳化顯影。氘取代的親脂性略低於氫，ΔlogP=-0.006，氘的每原子莫耳體積比氫小0.140 cm3 /mol。碳-氘(C-D)鍵比碳氫(C-H)鍵短0.005 Å，因此破壞C-D相對於C-H鍵的活化能顯著較更高。功能上，此減少C-D鍵的裂解速率超過C-H鍵6.7倍(Kuchar, Molecules 2015, 20：16186-220)，其可對藥物之藥物動力學性質具有深遠影響。
最近關於氘取代之活性藥物的報導已透過現有分子的氘化變體，證明氘的動力學同位素作用對藥物物質的安全性和清除以及新藥的產生之效益(Gant, J. Med. Chem. 2014, 57：3595-611)。一些實例，諸如丁苯那嗪(tetrabenazine)(NITOMAN或XENAZINE)、氘化丁苯那嗪(SD-809、AUSTEDO)、右美沙芬(dextromethorphan)、和D6-右美沙芬(AVP-786)係顯示於下。
氘化丁苯那嗪(SD-809)最近被FDA批准用於治療與亨汀頓氏舞蹈症相關的舞蹈症。另一 實例為AVP-786，氘化右美沙芬，用於治療阿茲海默症病患者的精神激動(Garay, Expert Opin. Investig. Drugs 2017, 26：121-32)。
透過氫至氘取代調節藥物代謝的能力提供解決缺乏體內適當駐留時間之顯影劑的常見併發症之新穎方法。在過去的幾十年中，已有報導使用氫至氘取代以改良體內PET顯影劑(Kuchar, Molecules 2015, 20：16186-220；Guengerich, J Labelled Comp Radiopharm 2013, 56：428-31)。用氘取代氫的目的為減慢體內代謝，以減少放射性示蹤劑的損耗，同時保持對特定酶或受體結合位置的結合能力。一實例為使用11 C-L-丙炔苯丙胺(deprenyl)-D2 (而不是11 C-L-丙炔苯丙胺)來繪製腦中MAO-B酶(單胺氧化酶-B；胺氧氧化還原酶-B)活性(Fowler, J. Nucl. Med. 1995, 36：1255-62；Logan, Nucl. Med. Biol. 2000, 27：43-9)。
用於顯影PET示蹤劑的氫至氘取代之另一實例為四-氘化18 F-氟-瑞波西汀(reboxetine)-D4，其藉由延緩體內代謝而改良氘化PET示蹤劑的體內穩定性(Lin, Nucl. Med. Biol. 2005, 2：415-22; Ding, Curr. Pharm. Des. 2006, 12：3831-45)。此外，已比較患者中之11 C-膽鹼、11 C-D4-膽鹼、18 F-氟乙基-膽鹼和18 F-氟乙基-D4-膽鹼，以研究腫瘤代謝活性(Beauregard, Cancer Imaging 2016, 16:41; Nitsch, J. Nucl. Med. 2016, 57:38s-42s; Smith, Nucl. Med. Biol. 2011, 38:39-51; Witney, Clin. Cancer Res. 2012, 18:1063-72)。
需要開發用於評估病況諸如帕金森氏症、阿茲海默症、和用於治療抑鬱症之特異性血清素再吸收抑制劑的血清素轉運子結合(SSRI)之改良PET顯影劑，例如使用氫至氘取代。
發明概要
本揭示提供標有18 F的氘取代之丁苯那嗪(tetrabenazine)衍生物作為診斷帕金森氏症的PET 顯影劑。非放射性氘化衍生物提供用於治療運動障礙之靶向囊泡單胺轉運子2的藥物。
在一實施態樣中，本揭示提供一種具有式I-A之化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　R1 為C1-4 烷基且係隨意地經一或多個氘原子取代；及 　　X為18 F或19 F； 　　Y為-(CRa Rb )n -，其中Ra 和Rb 各自獨立地為氫或氘原子，n為從1至6的整數； 　　其先決條件為至少一個氘原子存在於R1 或Y；及 　　其先決條件為當n是2時，R1 不為CH3 。
本揭示亦提供氘取代之化合物作為用於診斷阿茲海默症的PET顯影劑。
在一實施態樣中，本揭示提供一種具有式(II-A)之化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　R2 為C1-4 烷基且係隨意地經一或多個氘原子取代； 　　X為18 F或19 F； 　　Y為-[O(CRa Rb )2 ]m -，其中Ra 和Rb 各自獨立地為氫或氘原子，及m為從1至6的整數；及 　　A1 、A2 、A3 、A4 、和A5 各自獨立地為N、CH、或C且A1 、A2 、A3 、A4 、和A5 中最多三個為N； 　　其先決條件為至少一個氘原子存在於R2 或Y。
在另一實施態樣中，本揭示提供一種具有式(II-D)之化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　R3 為C1-4 烷基，其中R3 係經一或多個氘原子取代及C1-4 烷基之碳原子中的一或多者隨意地為11 C； 　　B1 、B2 、B3 、和B4 各自獨立地為C、N、或CH，且B1 、B2 、B3 、和B4 中之最多兩者為N； 　　X為氫、18 F、或19 F； 　　W為N或CH；及 　　Z為O、S、或NH； 　　其先決條件為該化合物係以11 C或18 F標記。
本揭示另外提供用於血清素轉運子在腦中之PET顯影的氘取代之二芳基硫醚化合物。
在一實施態樣中，本揭示提供一種具有式(III-A)之化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　R4 和R5 各自獨立地為氫或C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基係隨意地經一或多個氘原子取代； 　　X為18 F或19 F； 　　Y為-(CRa Rb )n -，其中Ra 和Rb 各自獨立地為氫或氘原子，且n為從1至6的整數；及 　　R6 為氫、鹵基、或CN； 　　其先決條件為至少一個氘原子存在於R4 、R5 、或Y。
在一實施態樣中，本揭示關於一種醫藥組成物，其包含本文所揭示之氘取代之化合物及醫藥上可接受的載體。
在一實施態樣中，本揭示關於一種在對象中顯影之方法，其包含將本文所揭示之化合物投予至該對象；及獲得該對象或該對象的一部分之影像。
在一實施態樣中，本揭示關於一種體內顯影之方法，其包含將有效量的本文所揭示之放射性標記化合物投予至該對象；及檢測化合物在該對象中的放射性圖型。 發明詳細說明
本揭示提供用於評估帕金森氏症、阿茲海默症、以及用於測定供治療抑鬱症的特異性血清素再吸收抑制劑(SSRI)活性的新穎氘取代之PET顯影劑。
如本文所用，除非另有說明，否則“一(a)”、“一(an)”以及“該(the)”表示一個或多個。
術語“或”可為聯合或分離的。
開放性術語諸如“包括(include)”、“包括(including)”、“含有(contain)”、“含有(containing)”等等表示“包含(comprising)”。
術語“約”，如本文所用，意欲定量其所修飾的數值，表示該值為在誤差範圍內是可變的。術語“約”應理解為意指包括所述值及藉由向上或向下舍入至該數字而包括的範圍，同時考慮有效數字。術語“約”如本文所用，包括所述數字±10%。例如，“約10”表示9至11。
當揭示值的範圍時，使用“從n1 . . . 至n2 ”或“n1 -n2 ”的表示法，其中n1 和n2 是數目，除非另有說明，否則此表示法意欲包括數目本身和彼等之間的範圍。此範圍可介於端值之間且包括端值的積分值或連續值。
術語“氘增濃”係指氘在化合物中於給定位置替代氫的併入之百分比。例如，在給定位置之1%氘增濃意指在給定樣品中1%的分子在指定位置含有氘。因為氘的天然分佈為約0.0156%，所以使用非增濃起始材料合成的化合物中任何位置的氘增濃為約0.0156%。氘增濃可使用一般技藝人士已知的習用分析方法(包括質譜法和核磁共振光譜法)測定。
術語“氘增濃因數”，如本文所用，意指氘之同位素豐度和天然豐度之間的比率。例如指定為具有氘之位置可在本文所揭示之化合物中指定為氘之各原子具有至少3340之最小同位素增濃因數(50.1%氘併入)。
在一些實施態樣中，本揭示之化合物具有至少3500(於各指定氘原子之54.6%氘併入)，至少4000 (62.4%氘併入)，至少4500 (70.2%氘併入)，至少5000 (78%氘)，至少5500 (85.8%氘併入)，至少6000 (93.6%氘併入)，至少6090 (95%氘併入)，至少6218 (97%氘併入)，至少6346 (99%氘併入)、或至少6378 (99.5%氘併入)之各指定氘原子的同位素增濃因數。
術語“為氘”當用於描述本文所揭示之化合物中所給定的位置或符號“D”，當用於表示化合物圖中的給定位置時，意指所指定位置以氘增濃大於氘的天然分佈。在一些實施態樣中，氘增濃為至少約1%，至少約5%，至少約10%，至少約20%，至少約50%，至少約70%，至少約80%，至少約90%，至少約95%，至少約97%，至少約98%、或至少約99%之氘於所指定的位置。
本文所揭示之氘化化合物可使用市售的含氘起始材料製備。許多含氘起始材料在指定位置具有＞99%氘增濃。
本文所揭示之一些化合物含有一個或多個不對稱中心，因此可引起鏡像異構物、非鏡像異構物和其他立體異構形式。本發明意指包括所有該等可能形式的化合物，以及彼等的外消旋和解析形式及其混合物。
某些化合物係用放射性氟原子18 F標記。本文所揭示之某些其他化合物含有氟的穩定同位素19 F，其可與本文的F互換使用。
如本文所用，術語“醫藥上可接受的鹽”係指彼等在合理醫學判斷的範圍內，適合用於與人類和低等動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應等等，且合理的利益/風險比相稱的鹽。醫藥上可接受的鹽為該項技術中所熟知的。例如S. M. Berge等人於J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19(以引用方式併入本文中)中詳細描述醫藥上可接受的鹽。
術語“醫藥上可接受的鹽”包括與無機及有機酸及無機或有機鹼的鹽。醫藥上可接受的鹽包括但不限於金屬鹽諸如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等等；鹼土金屬諸如鈣鹽、鎂鹽等等；有機胺鹽諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苯甲基乙二胺鹽等等；無機酸鹽諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽等等；有機酸鹽諸如檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽等等；磺酸鹽諸如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等等；及胺基酸鹽如精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等等。
術語“治療(treating或treatment)”係指以有效改善與病症相關的病況、症狀或參數或減緩或預防病症進展至統計學上顯著的程度或至熟知該項技術者可檢測之程度的量、方式或模式投予治療。有效量、方式或模式可根據對象而改變，且可針對對象定制。對象包括但不限於人或動物。 作為囊泡單胺轉運子2(VMAT2)顯影劑之氘化18 F-FP-DTBZ (18 F-AV-133)
已經製備並測試二羥基-丁苯那嗪的烷基衍生物作為腦中囊泡單胺轉運子2 (VMAT2)的顯影劑(Goswami, Nucl. Med. Biol. 2006, 33:685-94；Kilbourn, Nucl. Med. Biol. 2007, 34:233-7)。使用11 C-二氫丁苯那嗪(11 C-DTBZ)的PET顯影可用於繪製VMAT2在神經元中的分佈。也已開發具有較長的身體半衰期之18 F標記的FP-DTBZ(18 F-FP-(+)-DTBZ、18 F-AV-133)。在過去幾年中，一些報導描述18 F-AV-133作為VMAT2顯影劑的臨床有用性。18 F-AV-133/PET的人體臨床研究結果已表明其為幫助診斷和監測帕金森氏症的有用藥劑。
關於氘對代謝清除的影響之發現，證明此影響的18 F-AV-133/PET之另一使用領域為顯現(visualizing)胰腺內的β細胞。有人提出胰腺中的VMAT2結合可為測量β細胞質量的有用指標，其在糖尿病患者中顯著減少(Kung, J. Nucl. Med. 2008, 49:1171-6;Raffo, J. Endocrinol. 2008, 198:41-9; Harris, J. Mol. Med. 2008, 86:5-16; Harris, Nucl. Med. Biol. 2013, 40:60-4; Freeby, Islets 2012, 4:393-7)。
11 C-DTBZ和18 F-FP-DTBZ二者皆已在人體中進行測試作為用於診斷帕金森氏症之囊泡單胺轉運子2(VMAT2)顯影劑。18 F-FE-DTBZ也被研究作為可能的胰臟顯影劑。
在努力開發特異性靶向β細胞的其他VMAT2顯影劑中，已經製備類似的衍生物，18 F-氟乙基-DTBZ (FE-DTBZ)和對應氘化18 F-氟乙基-DTBZ-D4 (18 F-FE-D4-DTBZ-D4)用於在胰腺中顯影VMAT2(Eriksson, Nucl. Med. Biol. 2010, 37:357-63; Jahan, EJNMMI Res 2011, 1:33)。
這些研究的另外注意事項，在18 F-FP-DTBZ之製備期間可能會產生副產物。雜質之一可能衍生自氟離子的親核取代，其反而誘發消去反應。消去反應可能首先由破壞C-H鍵發生，其導致消去反應。不希望受理論束縛，據信在18 F丙基上用氘取代氫原子可減少消去反應，從而改良標記反應(方案1)。此外，氟丙基上的氘原子可提供化合物用於顯影帕金森氏症患者腦中的VMAT2結合位置之更佳體內穩定性。
本揭示提供作為用於診斷和治療帕金森氏症之PET顯影劑的氘取代之丁苯那嗪(tetrabenazine)衍生物。
在一實施態樣中，本揭示提供一種具有式I-A之化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　R1 為C1-4 烷基且係隨意地經一或多個氘原子取代；及 　　X為18 F或19 F； 　　Y為-(CRa Rb )n -，其中Ra 和Rb 各自獨立地為氫或氘原子，n為從1至6的整數； 　　其先決條件為至少一個氘原子存在於R1 或Y；及 　　其先決條件為當n是2時，R1 不為CH3 。
本揭示之一實施態樣提供一種式I-A化合物，其中n為3、4、5、或6。在一些實施態樣中，n為3。在一些實施態樣中，Y為-(CH2 )2 -、-(CD2 )2 -、-(CH2 )3 -、 -(CD2 )3 -、-(CH2 )4 -、-(CD2 )4 -、-(CH2 )5 -、-(CD2 )5 -、 -(CH2 )6 -、或-(CD2 )6 -。在一些實施態樣中，Y為-(CH2 )3 -或-(CD2 )3 -。
本揭示之一實施態樣提供一種式I-A化合物，其中R1 為可經氘化或非氘化之C1-4 烷基。在一些實施態樣中，R1 為-CH3 、-CD3 、-CH2 CH3 、-CD2 CD3 、 -CD2 CH3 、-CH2 CD3 、-CH(CH3 )2 、-CD(CD3 )2 、 -CH(CD3 )2 、-CD(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CD2 CH(CH3 )2 、-CH2 CD(CH3 )2 、-CH2 CH(CD3 )2 、-CD2 CD(CH3 )2 、 -CD2 CH(CD3 )2 、-CH2 CD(CD3 )2 、或-CD2 CD(CD3 )2 。在這些實施態樣的一些中，R1 為-CD3 、-CD2 CD3 、-CD2 CH3 、 -CH2 CD3 、-CD(CD3 )2 、-CH(CD3 )2 、-CD(CH3 )2 、 -CD2 CH(CH3 )2 、-CH2 CD(CH3 )2 、-CH2 CH(CD3 )2 、 -CD2 CD(CH3 )2 、-CD2 CH(CD3 )2 、-CH2 CD(CD3 )2 、或 -CD2 CD(CD3 )2 。在一些實施態樣中，R1 為-CH3 或-CD3 。在一些實施態樣中，R1 為-CD3 。
在一些實施態樣中，式I-A化合物具有下式：或其醫藥上可接受的鹽，其中X、Y、和R1 係如本文所定義。
在一些實施態樣中，式I-A化合物具有下式：或其醫藥上可接受的鹽，其中X為18 F或19 F。
在一些實施態樣中，式I-A化合物具有下式：或其醫藥上可接受的鹽，其中X為18 F或19 F。
在一實施態樣中，式I-A化合物為：或其醫藥上可接受的鹽。
在一實施態樣中，式I-A化合物為：或其醫藥上可接受的鹽。
在一實施態樣中，式I-A化合物為：或其醫藥上可接受的鹽。
在一實施態樣中，式I-A化合物為：或其醫藥上可接受的鹽。
本揭示提供一種診斷需要其之對象的帕金森氏症之方法，其包含將有效量的式I-A化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該對象及獲得該對象或該對象的一部分之影像。在一些實施態樣中，該診斷帕金森氏症之方法包含投予有效量的本文所揭示之式I-A化合物，其中X為18 F。
本揭示亦提供一種治療需要其之對象的帕金森氏症之方法，其包含將治療有效量的式I-A化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該對象。在一些實施態樣中，該治療帕金森氏症之方法包含投予有治療效量之本文所揭示之式I-A化合物，其中X為19 F。
本文所揭示之某些化合物可具有有效的VMAT2抑制活性，且可用於治療或預防VMAT2發揮積極作用的病症。某些實施態樣提供抑制VMAT2之方法。其他實施態樣提供治療需要該治療的對象之VMAT2-介導的病症之方法，包含將治療有效量的式I-A化合物投予至對象。亦提供本文所揭示之某些化合物在製造用於治療藉由抑制VMAT2改善之病症的藥物之用途。
術語“VMAT2-介導的病症”係指一種以異常VMAT2活性為特徵的病症。VMAT2-介導的病症可藉由調節VMAT2而完全或部分介導。特別是，VMAT2-介導的病症為其中抑制VMAT2導致對潛在疾病有一些影響者。
VMAT2-介導的病症包括但不限於慢性過動運動障礙、及/或藉由投予VMAT2抑制劑可減輕、緩解或預防的任何病症。術語“慢性過動運動障礙”係指以無目的重複無序的運動行為為特徵的病症，又稱為“強迫性”，“節奏性”或“刻板性”。在人類中，慢性過動運動障礙可為心因性(例如，抽搐)、自發性(如在例如妥瑞氏症和帕金森氏症中)、遺傳性(如在例如亨汀頓氏舞蹈症的舞蹈病特徵中)、傳染性(如在例如西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham’s chorea)中)、或者，如在藥物誘發之遲發性運動障礙。除非另有說明，“慢性過動運動障礙”係指並包括所有心因性、自發性、遺傳性和藥物誘發之運動障礙。
在某些實施態樣中，該慢性過動運動障礙為亨汀頓氏舞蹈症。在某些實施態樣中，該慢性過動運動障礙為帕金森氏症。 用於阿茲海默症之氘化澱粉樣顯影劑
在阿茲海默症(AD)中，β-澱粉樣肽(Aβ)聚集體係沉積在通常由直線小纖維(fibrils)組成的細胞外斑塊中。這些結構也在正常老化中發現且有時稱為老年斑。Aβ斑塊沉積(即澱粉樣假說)被認為是導致AD的關鍵病理生理事件(Gauthier, Alzheimer Dement 2016, 12:60-4; Harrison, Br. J. Psychiatry 2016, 208:1-3)。對Aβ斑塊特異性顯影劑的研究是過去十五年中腦顯影領域中最令人著迷的發展之一，並且已被廣泛地評論。用於腦中Aβ斑塊的最佳特徵化PET顯影劑為11 C-6-OH-BTA-1，(11 C-PIB) (Mathis, Semin. Nucl. Med. 2012, 42:423-32)，且已用作為在疑似AD患者的腦中顯影Aβ斑塊的示蹤劑。已製備並測試了許多不同的核心結構。在顯示與Aβ斑塊良好結合的數百種潛在配體中，四種適合商業銷售的18 F標記示蹤劑已經在人類中測試成功(Kung, ACS Med Chem Lett 2012, 3:265-7; Villemagne, Semin. Nucl. Med. 2017, 47:75-88)，並且FDA已批准三種(AMYVID、NEURACEQ、和VIZAMYL)用於人Aβ顯影(方案2)。另一種結構類似於氟美他莫(flutemetamol) (VIZAMYL)(NAV4694)的Aβ斑塊顯影劑，在人類研究中也顯示極佳體外結合和有希望的體內動力學(Rowe, J. Nucl. Med. 2013, 54:880-6)。
11 C-PIB為第一個在人體中測試的藥劑，其導致18 F-Vizamyl和NAV4694的開發。另外，修飾11 C-SB-13導致藥劑之二苯乙烯和苯乙烯基吡啶系列的發展。聚乙二醇鏈之三個單元連接到核心。聚乙二醇鏈可用於調節親脂性並提供用於氟取代的合適位置。所有這些PET顯影劑都含有與苯環連接的N-甲基。供電子的N-甲基苯胺基在結合Aβ斑塊中的標靶位置中起重要作用。不希望受理論束縛，據信用氘化N-甲基取代N-甲基可減少體內N-去甲基化反應。
先前關於18 F-AV-45 (AMYVID)的體內代謝之報導顯示靜脈內(i.v.)注射後血漿中的快速變化。小鼠中18 F-AV-45的體內代謝顯示在靜脈注射後30分鐘，僅有30%的親體18 F-AV-45保留在血漿中。估計小鼠血漿中18 F-AV-45的生物T1/2 小於30分鐘。代謝物的代謝物剖析和鑑定係藉由用放射性檢測和液相層析/質譜分析之HPLC進行。血漿代謝物中之一為N-去甲基化的18 F-AV-160，其在注射後30分鐘構成約48%的代謝物(方案3)。注射後2 min，18 F-AV-160的腦吸收為組織之4.5 %ID/g，且在60 min減少至1.8 %ID/g。親體18 F-AV-45的初始吸收比該代謝物高1.5倍。使用AD腦斷面放射自顯影和體外AD腦勻漿結合分析，未觀察到代謝物與Aβ斑塊的顯著結合。AV-160的抑制常數(Ki = 54 ± 5 nM)表示與18 F-AV-45之非放射性版本的抑制常數(Ki = 2.87 ± 0.17 nM)相比， AD腦組織勻漿中對Aβ斑塊的結合親和力之至少20倍減少 (Choi, J. Nucl. Med. 2009, 50:1887-94)。
在人類中，發現體內代謝與小鼠中的代謝相似(Wong, J. Nucl. Med. 2010, 51:913-20)。18 F-AV-45注射後，血漿中的總放射性和由18 F-AV-45導致的血漿放射性分率迅速減少。血漿放射性在注射10分鐘內減少約80%及在20分鐘內減少約90%。除親體化合物18 F-AV-45外，在人血漿中觀察到三種代謝物峰。主要峰之一與冷參考物如去甲基(desmethyl)-18 F-AV-45(N-去甲基18 F-AV-45，即，18 F-AV-160)相匹配。相比之下，18 F-AV-1 (NUERACEQ)也顯示快速的體內代謝；人血漿中的主要代謝物之一為N-去甲基18 F-AV-1 (參見方案3)。據信，N-去甲基化導致對腦中Aβ斑塊的結合親和力減少，且有助於增加非特異性結合。因此，藉由取代AV-45上的氘化N-甲基來減緩N-去甲基化過程來減少18 F-AV-160的體內產生之新策略應藉由18 F-AV-45在腦中的Aβ斑塊的吸收增加和非特異性結合的減少來改善顯影(方案4)。
本發明人已發現：藉由以氘化甲基取代AV-45和AV-1二者可增強N-甲基苯胺基團的體內穩定性。氘化劑18 F-AV-45-D3顯示相當於18 F-AV-45 i.v.注射後於小鼠所觀察到者之極佳腦吸收。
本揭示提供作為用於診斷阿茲海默症之PET顯影劑的氘取代之化合物。
在一實施態樣中，本揭示提供一種具有式II-A之化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　R2 為C1-4 烷基且係隨意地經一或多個氘原子取代； 　　X為18 F或F； 　　Y為-[O(CRa Rb )2 ]m -，其中Ra 和Rb 各自獨立地為氫或氘原子，及m為從1至6的整數；及 　　A1 、A2 、A3 、A4 、和A5 各自獨立地為N、CH、或C且A1 、A2 、A3 、A4 、和A5 中最多三個為N； 　　其先決條件為至少一個氘原子存在於R2 或Y。
在本揭示之一實施態樣中，提供一種式II-A化合物，其中R2 為可經氘化或非氘化之C1-4 烷基。在一些實施態樣中，R2 為-CH3 、-CD3 、-CH2 CH3 、-CD2 CD3 、 -CD2 CH3 、-CH2 CD3 、-CH(CH3 )2 、-CD(CD3 )2 、 -CH(CD3 )2 、-CD(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CD2 CH(CH3 )2 、-CH2 CD(CH3 )2 、-CH2 CH(CD3 )2 、-CD2 CD(CH3 )2 、 -CD2 CH(CD3 )2 、-CH2 CD(CD3 )2 、或-CD2 CD(CD3 )2 。在這些實施態樣的一些中，R2 為-CD3 、-CD2 CD3 、-CD2 CH3 、 -CH2 CD3 、-CD(CD3 )2 、-CH(CD3 )2 、-CD(CH3 )2 、 -CD2 CH(CH3 )2 、-CH2 CD(CH3 )2 、-CH2 CH(CD3 )2 、 -CD2 CD(CH3 )2 、-CD2 CH(CD3 )2 、-CH2 CD(CD3 )2 、或 -CD2 CD(CD3 )2 。在一些實施態樣中，R2 為-CH3 或-CD3 。在一些實施態樣中，R2 為-CD3 。
在本揭示之一實施態樣中，提供一種式II-A化合物，其中m為1、2、3、或4。在一實施態樣中，m為3。在一些實施態樣中，Y為-[OCH2 CH2 ]m -或-[OCD2 CD2 ]m -。在一些實施態樣中，Y為-[OCH2 CH2 ]3 -或-[OCD2 CD2 ]3 -。在一些實施態樣中，Y為-[OCD2 CD2 ]3 -。
在一些實施態樣中，本揭示提供一種具有下式之式II-A化合物：；；或。 　　或其醫藥上可接受的鹽，其中R2 、X、和Y係如本文所定義。
在一些實施態樣中，式II-A化合物具有下式：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　R2 為C1 -2 烷基且係隨意地經一或多個氘原子取代； 　　X為18 F或19 F； 　　Y為-[O(CRa Rb )2 ]m -，其中Ra 和Rb 各自獨立地為氫或氘原子，及m為從1至4的整數；及 　　A1 為N或CH； 　　其先決條件為至少一個氘原子存在於R2 或Y。
在一些實施態樣中，式II-A化合物具有下式：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　A1 為N或CH；及 　　X為18 F或19 F。
在一實施態樣中，式II-A化合物為：或其醫藥上可接受的鹽。
在一實施態樣中，式II-A化合物為：或其醫藥上可接受的鹽。
在另一實施態樣中，本揭示提供一種具有式II-D之化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　R3 為C1-4 烷基，其中R3 係經一或多個氘原子取代及C1-4 烷基之碳原子中的一或多者隨意地為11 C； 　　B1 、B2 、B3 、和B4 各自獨立地為C、N、或CH，且B1 、B2 、B3 、和B4 中之最多兩者為N； 　　X為氫、18 F、或19 F； 　　W為N或CH；及 　　Z為O、S、或NH； 　　其先決條件為該化合物係以11 C或18 F標記。
本揭示之一實施態樣提供一種式II-D化合物，其中R3 為可經氘化或非氘化之C1-4 烷基。在一些實施態樣中，R3 為-CH3 、-CD3 、-CH2 CH3 、-CD2 CD3 、 -CD2 CH3 、-CH2 CD3 、-CH(CH3 )2 、-CD(CD3 )2 、 -CH(CD3 )2 、-CD(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CD2 CH(CH3 )2 、-CH2 CD(CH3 )2 、-CH2 CH(CD3 )2 、-CD2 CD(CH3 )2 、 -CD2 CH(CD3 )2 、-CH2 CD(CD3 )2 、或-CD2 CD(CD3 )2 。在這些實施態樣的一些中，R3 為-CD3 、-CD2 CD3 、-CD2 CH3 、 -CH2 CD3 、-CD(CD3 )2 、-CH(CD3 )2 、-CD(CH3 )2 、 -CD2 CH(CH3 )2 、-CH2 CD(CH3 )2 、-CH2 CH(CD3 )2 、 -CD2 CD(CH3 )2 、-CD2 CH(CD3 )2 、-CH2 CD(CD3 )2 、或 -CD2 CD(CD3 )2 。在一些實施態樣中，R3 為-CH3 或-CD3 。在一些實施態樣中，R3 為-CD3 。
在一些實施態樣中，本揭示提供一種具有下式之式II-D化合物：；；；；；或
在一些實施態樣中，本揭示提供一種具有下式之式II-D化合物：；；；；；或
在一些實施態樣中，式II-D化合物具有下式：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　R3 為C1-2 烷基； 　　B1 為C、N、或CH；及 　　X、W、和Z係如本文所定義。
在一些實施態樣中，本揭示提供一種具有式II-D或II-E之化合物，其中R3 為經一或多個氘原子取代之甲基。在一些實施態樣中，R3 為CD3 及X為18 F。
在一些實施態樣中，本揭示提供一種具有式II-D或II-E之化合物，其中R3 為C1-4 烷基且C1-4 烷基中之一個碳原子為11 C。在一些實施態樣中，R3 為11 CD3 及X為氫。
在一些實施態樣中，式II-D化合物具有下式：或其醫藥上可接受的鹽，其中R3 及X係如本文所定義。在一些實施態樣中，R3 為-CD3 及X為18 F。在一些實施態樣中，R3 為-11 CD3 及X為H。
在一些實施態樣中，式II-D化合物具有下式：或其醫藥上可接受的鹽，其中R3 及X係如本文所定義。在一些實施態樣中，R3 為-CD3 及X為18 F。在一些實施態樣中，R3 為-11 CD3 及X為H。
在一實施態樣中，式II-D化合物為：或其醫藥上可接受的鹽。
在一實施態樣中，式II-D化合物為：或其醫藥上可接受的鹽。
在一實施態樣中，式II-D化合物為：或其醫藥上可接受的鹽。
在一實施態樣中，式II-D化合物為：或其醫藥上可接受的鹽。
本揭示提供一種診斷需要其之對象的阿茲海默症之方法，其包含將有效量的式II-A化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該對象及獲得該對象或該對象的一部分之影像。在一些實施態樣中，該診斷阿茲海默症之方法包含投予有效量的本文所揭示之式II-A化合物，其中X為18 F。
本揭示提供一種診斷需要其之對象的阿茲海默症之方法，其包含將有效量的式II-D化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該對象及獲得該對象或該對象的一部分之影像。在一些實施態樣中，該診斷阿茲海默症之方法包含投予有效量的本文所揭示之式II-D化合物，其中X為18 F。在一些實施態樣中，該診斷阿茲海默症之方法，其包含投予有效量的本文所揭示之式II-D化合物，其中R3 為11 CD3 。 作為血清素轉運子(SERT)顯影劑之氘化FPBM
中樞神經系統中的血清素神經元在正常腦功能中起重要作用。位於血清素神經元上的血清素轉運子(SERT)作為藉由將血清素(神經遞質)從突觸轉運回突觸前神經元來終止血清素的作用之主要再吸收機制。這些轉運子對於控制突觸中的血清素濃度及其與突觸後血清素受體的結合是非常重要的。選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)(諸如氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Sertraline)、帕羅西汀(Paroxetine)、艾司西酞普蘭(Escitalopram)特別是標靶SERT和防止血清素再吸收於神經元。因此，藉由控制突觸中血清素的濃度，SSRI可用於治療抑鬱症以及許多其他精神病況(Bousman, BMC Psychiatry 2017, 17:60)。彼等通常被認為是抑鬱症的第一線療法，且彼等是世界上最常用的處方類藥物之一。使用適當18 F標記的SERT抑制劑的正子發射斷層掃描(PET)顯影可用作為探測各種心理疾病中的病理生理和治療機制之方法(Spies, Lancet Psychiatry 2015, 2:743-55)。已經開發許多用於體內顯影的SERT配體(參見下述結構)。11 C-McN5652為第一個用於人類的SERT PET顯影示蹤劑。18 F-FMe-(+)-McN5652((+)-McN5652之S-18 F-氟甲基類似物)之開發顯示在人類中用PET進行SERT顯影的有利特性(Hesse, J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2012, 39:1001-11)。PET顯影也適用於SERT的體內定量。
具有雙苯基硫醇之核心結構的配體也顯示作為體內SERT顯影劑之有希望的結果。最常用的SERT PET顯影劑為11 C-DASB(Wilson, J. Med. Chem. 2000, 43:3103-10; Wilson, Nucl. Med. Biol. 2002, 29:509-15)。其顯示極佳選擇性、高再現性和用於定量的簡單動力學模型(Kupers, Neuroimage 2011, 54:1336-43; Ginovart, Synapse 2004, 52:89-99)。然而，11 C-DASB 為受到短身體半衰期(20 min)的限制之11 C標記的放射性示踪劑，其不適合於廣泛的臨床應用。18 F具有較長的半衰期(110 min)且可藉由迴旋加速器以幾居里(curies)活性產生。此使得放射性藥物之放射性標記及區域上分佈配體為可行的。因此，18 F-標記的SERT顯影劑對於經由放射性藥物進行商業遞送會是有價值的。已很努力地進行開發用於SERT顯影的該等18 F-標記的放射性示踪劑。一種有希望的18 F-標記的配體為18 F-4-FADAM(Huang, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2013, 40:115-24; Shiue, J. Nucl. Med. 2003, 44:1890-7)。
得自18 F-4-FADAM之第一次人體研究的結果顯示其對於繪製SERT區域結合位置是安全且有效的(Huang, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2013, 40:115-24)。人腦中的區域特異性吸收與已知的SERT分佈充分地相關。最佳顯影時間(約120 min)稍長，但對於常規臨床使用是可接受的。在苯環上具有不同取代的替代性雙苯基硫醇衍生物18 F-FPBM已顯示具有高選擇性結合(Ki = 0.38 nM)、腦吸收(於iv注射後2 min為0.99% 劑量/g)、和極佳體內標靶與非標靶比(注射後120分鐘為7.7)(Wang, Nucl. Med. Biol. 2008, 35:447-58; Wang, J. Nucl. Med. 2009, 50:1509-17; Wang, Nucl. Med. Biol. 2010, 37:479-86)。先前，此二芳基硫醚的標記係藉由與K18 F-F/K2.2.2 經由TsO-前驅物之親核氟化進行(方案5) (Qiao, Nucl. Med. Biol. 2016, 43:470-7; Zhu, Nucl. Med. Biol. 2013, 40:974-9)。藉由高效液相層析(HPLC)或固相萃取(SPE)進一步純化所需產物18 F-FPBM。在標記程序中，觀察到消去反應導致乙烯基副產物的產生。
與18 F-FP-DTBZ(18 F-AV-133)所觀察到者類似，可藉由首先破壞C-H鍵來產生消去反應。不希望受理論束縛，咸信用氘取代丙基上的氫原子可減少消去反應，從而改良標記反應。此外，N,N-二甲基可被二個氘化甲基替代，其將抵抗體內去甲基化反應。
本揭示提供用於血清素轉運子在腦中之PET顯影的氘取代之二芳基硫醚化合物。
在一實施態樣中，本揭示提供一種具有式III-A之化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　R4 和R5 各自獨立地為氫或C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基係隨意地經一或多個氘原子取代； 　　X為18 F或19 F； 　　Y為-(CRa Rb )n -，其中Ra 和Rb 各自獨立地為氫或氘原子，且n為從1至6的整數；及 　　R6 為氫、鹵基、或CN； 　　其先決條件為至少一個氘原子係存在於R4 、R5 、或Y。
本揭示之一實施態樣提供一種式III-A化合物，其中R4 和R5 各自獨立地為可經氘化或非氘化之氫或C1-4 烷基。在一些實施態樣中，R4 和R5 各自獨立地為氫、 -CH3 、-CD3 、-CH2 CH3 、-CD2 CD3 、-CD2 CH3 、-CH2 CD3 、-CH(CH3 )2 、-CD(CD3 )2 、-CH(CD3 )2 、-CD(CH3 )2 、 -CH2 CH(CH3 )2 、-CD2 CH(CH3 )2 、-CH2 CD(CH3 )2 、 -CH2 CH(CD3 )2 、-CD2 CD(CH3 )2 、-CD2 CH(CD3 )2 、 -CH2 CD(CD3 )2 、或-CD2 CD(CD3 )2 。在這些實施態樣的一些中，R4 和R5 各自獨立地為氫、-CD3 、-CD2 CD3 、 -CD2 CH3 、-CH2 CD3 、-CD(CD3 )2 、-CH(CD3 )2 、 -CD(CH3 )2 、-CD2 CH(CH3 )2 、-CH2 CD(CH3 )2 、 -CH2 CH(CD3 )2 、-CD2 CD(CH3 )2 、-CD2 CH(CD3 )2 、 -CH2 CD(CD3 )2 、或-CD2 CD(CD3 )2 。在一些實施態樣中，R4 和R5 各自獨立地為氫、-CH3 、或-CD3 。在一些實施態樣中，R4 和R5 皆為-CD3 。
本揭示之一實施態樣提供一種式III-A化合物，其中n為3、4、5、或6。在一些實施態樣中，n為3。在一些實施態樣中，Y為-(CH2 )2 -、-(CD2 )2 -、-(CH2 )3 -、 -(CD2 )3 -、-(CH2 )4 -、-(CD2 )4 -、-(CH2 )5 -、-(CD2 )5 -、 -(CH2 )6 -、或-(CD2 )6 -。在一些實施態樣中，Y為-(CH2 )3 -或-(CD2 )3 -。
本揭示之一實施態樣提供一種式III-A化合物，其中R6 為氫、F、Cl、Br、I、或CN。在一些實施態樣中，R6 為氫。在一些實施態樣中，R6 為F、Cl、Br、或I。
在一些實施態樣中，式III-A化合物具有下式：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　X為18 F或19 F；及 　　R6 為氫或鹵基。
在一些實施態樣中，式III-A化合物具有下式：、、、、、或， 　　或其醫藥上可接受的鹽，其中X和R6 係如本文所定義。
在一實施態樣中，式III-A之化合物為或其醫藥上可接受的鹽。
本揭示提供一種用於在需要其的對象中將血清素轉運子顯影之方法，其包含將有效量的式III-A化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該對象及獲得該對象或該對象的一部分之影像。在一些實施態樣中，該將血清素轉運子顯影之方法，其包含投予有效量的本文所揭示之式III-A化合物，其中X為18 F。
在一些實施態樣中，本揭示提供一種用於測定供治療需要其的對象之抑鬱症的SSRI活性之方法，其包含將有效量的本文所揭示之式III-A化合物投予至該對象及獲得該對象或該對象的一部分之影像。 實施例 實施例1 化合物Ia 的合成
化合物Ia - 2 ：(2R ,3R ,11R )-3-異丁基-10-甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a ]異喹啉-2,9-二醇的合成
將9-苯甲基保護之DTBZ (Ia-1 ，380 mg，0.96 mmol)和10%乾燥Pd/C (15 mg)的混合物在THF(10 mL)和EtOH (5 mL)中在H2 下於室溫攪拌6 h。過濾反應混合物，並用EtOH (10 mL)和THF(10 mL)洗滌。在真空下移除溶劑以產生呈黃色固體之Ia - 2 (255 mg，87%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.68 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.16-2.97 (m, 4H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 1H), 1.99 (t,J =2.01 Hz, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 3H), 1.12-1.05 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 6H)。C18 H27 NO3 [M+H]+ 之HRMS計算值306.2069。發現值306.2100。
化合物Ia-4 ：[1,1,2,2,3,3-D6 ]-丙烷-1,3-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)的合成
在0℃下將在H2 O (5 mL)中之NaOH (527 mg，13.17 mmol)加至化合物Ia-3 (270 mg，3.29 mmol)(99原子%D)在THF(10 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。接著滴加在THF(10 mL)中之TsCl (1.88 g，9.88 mmol)。將反應物在室溫下攪拌24 h。添加H2 O (20mL)並用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取混合物。將有機層合併且經過無水MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(乙酸乙酯(EA)/己烷，0%至60%，vol/vol)純化以產生呈白色固體之[1,1,2,2,3,3-D6 ]-丙烷-1,3-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)，Ia - 4 ，(970 mg，76%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.78-7.76 (m, 4H), 7.38-7.36 (m, 4H), 2.483 (s, 6H), C17 H14 D6 O6 S2 [M+H]+ 之HRMS計算值391.1156。發現值391.1140。
化合物Ia - 5 ：3-(((2R ,3R ,11R )-2-羥基-3-異丁基-10-甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a ]異喹啉-9-基)氧基)丙基-[1,1,2,2,3,3-D6 ])-4-甲基苯磺酸酯的合成。
將Ia-2 (44 mg，0.14 mmol)和K2 CO3 (119 mg，0.86 mmol)的混合物在室溫下在DMF(4 mL)中攪拌1 h。接著添加化合物Ia-4 (68 mg，0.17 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌24 h。加水 (5 mL)，並用乙酸乙酯(5×15 mL)萃取混合物。將有機層合併且經過無水MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠) (MeOH/DCM，0%至10%，vol/vol)純化以產生呈淺黃色固體之Ia - 5 (33.7 mg，45%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.80-7.78 (m, 2H), 7.30-7.29 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.15-2.97 (m, 4H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.00 (t,J =2.01 Hz, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 3H), 1.12-1.05 (m, 1H), 0.98-0.94 (m, 6H)。C28 H33 D6 NO6 S[M+H]+ 之HRMS計算值524.2953。發現值524.2963。
化合物Ia 的合成：(2R ,3R ,11R )-9-(3-氟丙氧基-[1,1,2,2,3,3-D6 ])-3-異丁基-10-甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H -吡啶并[2,1-a ]異喹啉-2-醇。
將化合物Ia - 5 (30 mg，0.06 mmol)和在THF中之1M TBAF (0.17 mL，0.17 mmol)的混合物在60℃下在無水THF (5 mL)中攪拌5 h。加H2 O (5 mL)，並用乙酸乙酯(5×10 mL)萃取混合物。將有機層合併且經過無水MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠) (MeOH/DCM，0%至10%，vol/vol)純化以產生呈淺黃色固體之Ia (11.2 mg，26%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.71 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.16-2.98 (m, 4H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.00 (t,J =2.01 Hz, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 3H), 1.12-1.05 (m, 1H), 0.97-0.94 (m, 6H)。C21 H26 D6 FNO3 [M+H]+ 之HRMS計算值372.2821。發現值372.2824。
藉由下列步驟完成以放射性標記之 18 F-Ia ( 18 F-AV-133-D6 )的製備。將18 F氟化物加載至活化QMA輕筒(QMA light cartridge)上並用0.7 mL K222 /K2 CO3 溶液 (40 mg K2 CO3 、220 mg K222 、3.6 mL水、18.4 mL ACN)溶析至錐形小瓶中。將溶液在80℃氬氣流下乾燥並與1 mL乙腈共沸乾燥兩次。將1 mgIa-5 溶解在0.5 ml DMSO(無水)中並加至乾燥[18 F]F- /K222 /K2 CO3 複合物中。將反應混合物在115℃加熱15分鐘。將所得反應混合物冷卻至室溫並加至8 mL水中。將混合物裝載至 Oasis HLB (3cc)筒上。用3mL水溶析並洗滌兩次。用1ml乙腈溶析所要的 18 F-Ia (產率：62 %，RCP~98% HPLC (Supelco Ascentis 150×4.6 mm，ACN/10 mM甲酸銨緩衝液(AFB)45/55，1 mL/min)。將約1 mL的10 mM AFB加至此溶液並注入在prep HPLC (Phenomenex Gemini 250×10 mm，ACN/10 mM AFB 45/ 55，3mL/min)上。收集所要 18 F-Ia 的溶析液(660 µCi mCi，滯留時間14-15 min)。將溶液與18 mL水混合並加至Oasis HLB 3cc上。用1 mL 100%乙醇溶析活性(590 µCi)。將溶液濃縮至約200 µL體積並用1.8 mL緩衝液稀釋。在HPLC(HPLC：Supelco Ascentis 150×4.6 mm，ACN/10 mM AFB 45/55，1 mL/min)上之HPLC輪廓顯示 18 F-Ia ( 18 F-AV-133-D6 )的於6分鐘之單峰，RCY 48% (dc)：RCP：99%；SA~182 Ci/mmol (於280 nm測量)。滯留時間對應於冷Ia 。 實施例2 AV-133相對於AV-133-D6(Ia )之Ki測定的體外結合分析
在50 mM HEPES(pH 7.5)和0.3M蔗糖中製備紋狀體(解剖自大鼠腦)的組織勻漿。檢測化合物在範圍從10-7 至10-12 M之濃度競爭18 F-AV-133或18 F-AV-133-D6 ( 18 F-Ia )之結合的能力(0.15-0.2 nM)。結合分析在玻璃試管(12x75 mm)中以0.25 mL之最終體積進行。非特異性結合用10 µM (±)-丁苯那嗪(TBZ)界定。在室溫下培養90分鐘後，藉由通過玻璃纖維過濾器過濾將結合的配體與游離配體分離。將過濾器用4 mL冰冷的PBS緩衝液(pH 7.4)洗滌三次，並用γ計數器(WIZARD2 ，Perkin-Elmer)計數過濾器上的放射性。使用非線性最小平方曲線配適程式LIGAND分析數據以測定IC50 和藉由Cheng-Prusoff方程使用0.11nM作為AV-133和AV-133-D6 (Ia )的Kd計算Ki。
(±)TBZ顯示較低結合親和力相當於文獻中所報導者。AV-133 和AV-133-D6 (Ia )的結合研究之結果顯示氫至氘取代提供與VMAT2結合位置的相同結合親和力。結果顯示18 F-AV-133-D6 (Ia )為用於VMAT2結合位置的極佳PET顯影劑。與最近批准的氘化丁苯那嗪(tetrabenazine) SD-809類似，其顯示對標靶位置(VMAT2)之較高結合親和力的“冷”AV-133-D6 (Ia )可為用於運動障礙之有效治療劑。 實施例3 在大鼠中FP-DTBZ生物分佈數據之比較：18 F-FP-(+)DTBZ相對於18 F-FP-DTBZ-D6 (18 F-Ia)
每組三隻大鼠用於各個生物分佈研究。在異氟烷麻醉下，將0.2 mL的含有20 μCi放射性示蹤劑的鹽水溶液注入股靜脈。在異氟烷麻醉下，在指示心臟切除的時間犧牲大鼠。取出感興趣的器官並稱重，及計算放射性。藉由將同時測量的組織計數與初始劑量的1%(注射材料的100倍稀釋等分試樣)的計數進行比較來計算每個器官的百分比劑量。在iv注射放射性示蹤劑後測量大鼠中的區域腦分佈。解剖、稱重及計數來自不同腦區域(皮質、紋狀體、海馬、小腦和下視丘)的樣品。藉由將樣品計數與上述稀釋之初始劑量的計數進行比較來計算各個樣品的百分比劑量/g。將各個區域的百分比劑量/g除以小腦的劑量/g來計算該比率。將小腦用作計算標靶對非標靶結合之比率的參考區域，因為在小腦中僅存在痕量的VMAT2結合位置。
在18 F-FP-(+)DTBZ和18 F-FP-DTBZ-D6 (18 F-Ia)間在大鼠中的此比較生物分佈研究證明有良好的相似性。然而，最明顯的差異為骨頭吸收。氘化18 F-FP-DTBZ-D6 (18 F-Ia)顯示骨頭吸收的明顯獨特降低，對於18 F-FP- (+)DTBZ，於60和120分鐘的骨頭吸收為1.33和1.86%劑量/g，而氘化18 F-FP-DTBZ-D6 (18 F-Ia)分別顯示0.47和0.65%劑量/g的骨頭吸收。降低骨頭吸收中所顯示的改良可能與C-D相較於C-H之較高鍵能相關；因此，其降低血液循環中游離18 F氟化物的水平。
另一個主要觀察為iv注射後120分鐘的改良腦吸收。對於18 F-FP-(+)DTBZ和18 F-FP-DTBZ-D6(18 F-Ia)，總腦吸收分別為0.26對0.34 %劑量/g。此相當於總腦吸收增加40%。該二藥劑顯示可比較的區域腦吸收比率；在i.v.注射後60分鐘對於18 F-FP-(+)DTBZ和18 F-FP-DTBZ-D6 (18 F-Ia)，紋狀體/小腦比率分別為5.66對6.05。
氫至氘取代對於改善腦中顯影劑靶向VMAT2的體內藥物動力學具有明顯的有利作用；因此，具有氘取代的新穎的新化學實體提供用於VMAT2在腦中之PET顯影的更佳特異性標靶結合和區域腦信號。
18 F-FP-DTBZ至18 F-FP-DTBZ-D6之氫至氘取代明顯降低體內代謝速率並改善體內藥物動力學。
具有氘取代之新穎的新化學實體提供用於VMAT2在腦中之PET顯影的更佳特異性標靶結合和區域腦信號。 實施例4 化合物IIa1 和 18 F-IIa1 的合成
將60% NaH在礦物油中之分散液(60%，600 mg，15 mmol)慢慢加至對-(三級-丁氧羰胺基)苯乙烯、IIa - 11 在15 mL的DMF之溶液(2.19 g，10 mmol)。在室溫下攪拌0.5 h後，添加氘化碘甲烷(1.46 g，20 mmol)(99.5原子% D)。將反應物在室溫下攪拌2 h，並將反應混合物在0℃下用40 mL飽和氯化銨(NH4 Cl)淬滅。接著將混合物用60 mL的EtOAc萃取。將有機層用H2 O以及鹽水(40 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，及過濾。濃縮濾液，並藉由急驟層析法(FC) (EtOAc/己烷=2/8)純化殘餘物以產生無色油狀物，IIa-12 ，(2.2 g，96.1%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ：7.33-7.26(m, 2H), 7.17-7.07(m, 2H), 6.67-6.60(m, 1H), 5.68-5.64(m, 1H), 5.18-5.16(m, 1H), 1.44(s, 9H)。13 CNMR (100 MHz, CDCl3 ) δ：154.49, 143.28, 136.14, 129.11, 126.28, 125.55, 112.13, 28.27。C14 H16 D3 NO2 之HRMS計算值236.1604，發現值237.2107[M+H]+ 。
IIa - 12 (1 g，4.1 mmol)、2-[2-[2-[(5-碘-2-吡啶基)氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇(1.47 g，4.1 mmol)、碳酸鉀(0.69 g，5.0 mmol)、溴化四丁銨(1.29 g，4.0 mmol)、和乙酸鈀(22 mg，0.10 mmol)在15 mL的DMF中之溶液用氮氣吹掃15 min脫氧並接著在65℃下加熱2 h。將溶液冷卻至室溫(RT)，用80 mL的乙酸乙酯稀釋，並用鹽水(20 mL)洗滌。將有機層以Na2 SO4 乾燥及過濾。濃縮濾液，並藉由FC(EtOAc/己烷=8/2)純化殘餘物以產生白色固體，IIa-13 ，(1.27 g，65.2%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ：168.04(d,J =2.0Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.65-7.62(m, 1H), 7.31-7.29(m, 2H), 7.10-7.08(m, 2H), 6.82(s, 2H), 6.67-6.64(m, 1H), 4.37-4.36(m, 2H), 3.73(t,J =2.0Hz, 2H), 3.59-3.55(m, 6H), 3.49-3.47(m, 2H), 1.34(s, 9H)。13 CNMR (100 MHz, CDCl3 ) δ：162.90, 162.43, 154.46, 145.50, 142.97, 135.78, 133.96, 127.16, 126.13, 126.33, 125.77, 124.30, 111.26, 80.23, 72.53, 70.53, 70.24, 69.54, 65.11, 61.45, 28.23。C25 H31 D3 N2 O6 之HRMS計算值461.2605。發現值462.2801[M+H]+ 。
IIa - 13 (1 g，2.1 mmol)在20 mLDCM中之溶液在0℃下，依次添加2 mL Et3 N、TsCl (1.64 g，8.7mmol)和10 mg DMAP，將反應物在0℃下攪拌0.5 h，接著在室溫下過夜。以鹽水(20 mL)洗滌溶液。將有機層以Na2 SO4 乾燥及過濾。濃縮濾液，並藉由FC純化殘餘物以產生淡黃色油，IIa-14 ，(1.24 g，93.2%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ：8.04(d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.81-7.77(m, 3H), 7.44(dd,J = 1.6, 1.6 Hz, 2H), 7.11(dd,J = 1.6, 1.6 Hz 2H), 7.23(d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.96(d,J = 2.4 Hz, 2H), 6.79(d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.48-4.46(m, 2H), 4.17-4.15(m, 2H), 3.83-3.81(m, 2H), 3.70-3.60(m, 6H), 2.43(s, 3H), 1.47(s, 9H)。13 CNMR (100 MHz, CDCl3 ) δ：163.05, 154.63, 145.62, 144.76, 143.14, 135.37, 134.07, 133.04, 1333.04, 129.80, 127.96, 127.32, 126.75, 126.43, 125.42, 124.44, 111.41, 80.40, 77.40, 77.08, 76.77, 70.76, 70.62, 69.75, 69.25, 68.71, 65.22, 28.34, 21.61。C32 H37 D3 N2 O8 S之HRMS計算值615.2694。發現值616.3120[M+H]+ 。
將IIa - 14 (0.1 g，0.16 mmol)和氟化四丁銨(0.25 mL，在THF中之1.0 M)在1.5 mL的THF中之溶液在70℃下攪拌4 h。將反應物在真空中蒸發，並藉由FC純化殘餘物以產生白色固體，IIa-15 ，(64 mg，85.4%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ：8.19(d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.81-7.79(m, 1H), 7.46-7.44(m, 2H), 7.28-7.23(m, 2H), 6.98(d,J = 2.0 Hz, 2H), 6.79(d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.63(d,J =4.0 Hz, 1H), 4.53-4.50(m, 3H), 3.90-3.87(m, 2H), 3.83-3.72(m, 6H), 1.48(s, 9H)。13 CNMR (100 MHz, CDCl3 ) δ：163.10, 154.65, 145.64, 143.15, 135.33, 134.10, 127.30, 126.73, 126.42, 125.44, 124.49, 111.42, 83.99, 82.31, 80.42, 77.33, 77.01, 76.10, 70.85, 70.73, 70.55, 70.35, 69.79, 65.27, 28.47。C25 H30 D3 FN2 O5 之HRMS計算值463.2562，發現值464.2408 [M+H]+ 。
將IIa-15 (30 mg，0.06 mmol)和1 mL TFA之溶液在室溫下攪拌 10 min。將反應物在真空中蒸發，並藉由FC純化殘餘物以產生白色固體，IIa-1 ，(19 mg，81.5%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ：8.51(s, 1H), 8.23(d,J =2.0 Hz, 1H), 8.01(dd,J = 2.4, 2.4 Hz, 1H), 7.65(dd,J = 1.6, 1.6 Hz, 2H), 7.31(dd,J = 1.6, 1.6 Hz, 2H), 7.15(d,J = 3.2 Hz, 2H), 6.85(d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.59(t,J =4.0 Hz, 1H), 4.47-4.45(m, 3H), 3.88-3.86(m, 2H), 3.78-3.86(m, 2H), 3.78-3.09(m, 6H)。13 CNMR (100 MHz, CDCl3 ) δ：162.87, 145.37, 141.13, 135.78, 135.72, 127.21, 127.04, 126.78, 124.74, 122.18, 110.84, 83.94, 81.83, 70.28, 69.79, 65.22。C20 H22 D3 FN2 O3 之HRMS計算值363.2038；發現值364.2176 [M+H]+ 。 放射性標記AV-45-D3 ( 18 F -IIa-1 )
透過下列步驟完成以放射性標記之18 F-IIa1 的製備，其與先前報導者非常相似(Choi, J. Nucl. Med. 2009;50:1887-94)。將18 F氟化物加載至活化QMA輕筒(QMA light cartridge)上並用0.7 mL K222 /K2 CO3 溶液(40 mg K2 CO3 、220 mg K222 、3.6 mL水、18.4 mL ACN)溶析至錐形小瓶中。將溶液在90℃氬氣流下乾燥並與1 mL乙腈共沸乾燥兩次。將1 mgIIa-14 溶解在0.5 ml DMSO(無水)中並加至乾燥F- /K222 /K2 CO3 複合物中。將反應混合物在110℃加熱15分鐘。使所得反應混合物冷卻並添加250 µL 10% HCl。將混合物在100℃下加熱10分鐘，接著在冰浴中冷卻。將混合物用8 mL水稀釋，用850 µL 1 N NaOH中和並裝載至 Oasis HLB (3cc)筒上。將混合物用3mL水溶析並洗滌兩次。用1ml乙腈溶析所要的18 F-IIa1 (產率：80%，RCP~98% HPLC (Supelco Ascentis 150×4.6 mm，ACN/10 mM甲酸銨緩衝液(AFB) 60/40，1 mL/min)。將約1 mL的10 mM AFB加至此溶液並注入在 prep HPLC (Phenomenex Gemini 250×10 mm，ACN/10 mM AFB 60/40，4 mL/min)上。收集所要的18 F-IIa1 之溶析液(3.37 mCi，滯留時間9-10 min)。將溶液與18 mL水混合並加至Oasis HLB 3cc上。用1 mL乙醇/5 µL 10% HCl溶析活性(3.03 mCi)。將溶液濃縮至約200 µL體積並用1.8 mL緩衝液稀釋。在HPLC (HPLC：Supelco Ascentis 150×4.6 mm，ACN/10 mM AFB 6/4，1 mL/min)上之HPLC輪廓顯示於6分鐘之單峰。劑量：3.03 mCi；RCY 71% (dc)：RCP：99%；SA~830 Ci/ mmol (於350 nm測量)。滯留時間對應於“冷”IIa1 。 實施例5 化合物IIa2 的合成
4-二苯乙烯醇(stilbenol)(1 g，4.7 mmol)在40 mLTHF中之溶液，接著添加二碳酸二-三級-丁酯(4.13 g，18.9 mmol)和Et3 N(1.91 g，18.9 mmol)。將溶液在40℃下攪拌過夜。將反應物在真空中蒸發，並藉由FC純化殘餘物以產生白色固體，IIa-21 ，(1.69 g，86.8%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ：7.49-7.46(m, 2H), 7.43-7.41(m, 2H), 7.37(d,J =8.8 Hz, 2H), 7.17(dd,J =1.6, 1.6 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.69(s, 1H), 1.59(s, 9H), 1.55(s, 9H)。13 CNMR (100 MHz, CDCl3 ) δ：152.67, 151.85, 150.25, 137.99, 135.25, 132.01, 128.39, 127.17, 127.15, 126.21, 121.45, 118.61, 83.54, 80.57, 28.37, 27.72。C24 H29 NO5 之HRMS計算值411.2046。發現值412.3102[M+H]+ 。
將60%NaH在礦物油中之分散液(60%，240 mg，6 mmol)慢慢加至IIa - 21 (1 g，2.4 mmol)在15 mL的DMF中之懸浮液。在室溫下攪拌0.5 h後，添加氘化碘甲烷(0.73 g，5 mmol) (≥99.5 原子%D)。將反應物在室溫下攪拌1 h，將反應混合物在0℃下用40 mL飽和氯化銨(NH4 Cl)淬滅。接著將混合物用60 mL的EtOAc萃取。將有機層用水以及鹽水(40 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，及過濾。濃縮濾液，並藉由FC(EtOAc/己烷=3/7)純化殘餘物以產生無色油狀物，IIa-22 ，(1 g，96.8%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ：7.51(d,J =8.8 Hz, 2H), 7.47(d,J =8.8 Hz, 2H), 7.24(d,J =8.4 Hz, 2H), 7.18(d,J =8.4 Hz, 2H), 7.08(d,J =0.8 Hz, 1H), 1.59(s, 9H), 1.48(s, 9H)。13 CNMR (100 MHz, CDCl3 ) δ：151.79, 150.43, 143.20, 135.03, 134.15, 128.19, 127.40, 127.29, 126.58, 125.43, 121.47, 83.59, 80.41, 28.35, 27.21。C25 H28 D3 NO5 之HRMS計算值428.2391。發現值429.3102 [M+H]+ 。
將NaOH(0.46g，11.6 mmol)加至IIa - 22 (1 g，2.3 mmol)在15 mL的水和20 mL甲醇中之懸浮液。將反應物在室溫下攪拌2 h，將反應物用1N HCl中和，用乙酸乙酯萃取，以Na2 SO4 乾燥，及過濾。濃縮濾液，並藉由FC(EtOAc/己烷=3/7)純化殘餘物以產生無色油狀物，IIa-23 ，(0.71 g，92.5%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ：7.36(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.30(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.21(d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.93(dd,J = 1.6, 1.6 Hz, 2H), 6.66(d,J = 7.6 Hz, 2H), 6.39(s, 1H), 1.52(s, 9H)。13 CNMR (100 MHz, CDCl3 ) δ：155.95, 155.35, 142.28, 135.46, 126.51, 128.59, 127.74, 126.54, 125.87, 125.37, 115.72, 80.86, 28.42。C20 H20 D3 NO3 之HRMS計算值328.1866。發現值329.1902 [M+H]+ 。
將三乙二醇二-對甲苯磺酸酯(1.95 g，4.2 mmol)加至IIa-23 (0.7 g，2.1 mmol)在15 mL DMF中之懸浮液，將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應物用鹽水洗滌，以乙酸乙酯萃取，接著以Na2 SO4 乾燥及過濾。濃縮濾液，並藉由FC (EtOAc/己烷 = 3/7)純化殘餘物以產生無色油狀物，IIa-24 ，(1.18 g，90.2%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ：7.76-7.73(m, 2H), 7.41-7.37(m, 4H), 7.27(dd,J = 6.8, 6.8 Hz, 2H), 7.18(d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.95-6.92(m, 2H), 6.88-6.84(m, 2H), 4.12(t,J = 4.8 Hz, 2H), 4.06(t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.76(t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.64-3.59(m, 4H), 3.56-3.52(m, 2H), 2.35(s, 3H), 1.44(s, 9H)。13 CNMR (100 MHz, CDCl3 ) δ：158.40, 154.60, 144.79, 144.72, 134.57, 133.00, 130.21, 129.85, 127.92, 127.88, 127.65, 126.30, 125.89, 125.35, 114.84, 80.24, 70.68, 70.55, 69.69, 69.34, 69.30, 68.64, 67.44, 28.33, 21.55。C33 H38 D3 NO8 S之HRMS計算值614.2741。發現值615.2736 [M+H]+ 。
將IIa - 24 (0.1 g，0.16 mmol)和氟化四丁銨(0.25 mL，在THF中之1.0 M)在1.5 mL的THF中之溶液在70℃下攪拌4 h。將反應物在真空中蒸發，並藉由FC純化殘餘物以產生白色固體，IIa-25 ，(63 mg，84.4%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ：7.45(dd,J =1.2, 1.2 Hz, 4H), 7.23(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.01-6.91(m, 4H), 4.65-4.63(m, 1H), 4.53-4.51(m, 1H), 4.17(t,J = 4.4 Hz, 2H), 3.89(t,J = 4.4 Hz, 2H), 3.81-3.73(m, 4H), 1.48(s, 9H)。13 CNMR (100 MHz, CDCl3 ) δ：158.51, 142.78, 134.68, 130.33, 127.98, 126.32, 126.00, 125.44, 114.87, 83.98, 82.30, 80.34, 70.90, 70.85, 70.56, 70.37, 69.82, 67.52。C26 H31 D3 FNO5 之HRMS計算值462.2609。發現值407.2122 [M+H-tBu]+ 。
將IIa - 25 (40 mg，0.08 mmol)和1 mL TFA之溶液在室溫下攪拌 10 min。將反應物在真空中蒸發，並藉由FC純化殘餘物以產生白色固體，IIa-2 ，(29 mg，92.3%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ：7.41(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.36(d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.90(dd,J = 5.6, 4.8 Hz, 4H), 6.61(d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.65-4.63(m, 1H), 4.53-4.51(m, 1H), 4.17(t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.90-3.88(M Hz, 2H), 3.82-3.73(m, 6H)。13 CNMR (100 MHz, CDCl3 ) δ：157.86, 148.77, 131.20, 127.43, 127.10, 127.05, 126.99, 124.00, 114.82, 124.00, 114.82, 112.47, 83.99, 82.31, 70.98, 70.56, 70.30, 69.85, 67.51。C21 H23 D3 FNO3 之HRMS計算值362.2085。發現值363.2402 [M+H]+ 。 實施例6 化合物IIb 的合成
化合物IIb 可藉由方案9中所述的合成方法來製備。實施例7 化合物 11 C-PIB-D3 的合成
化合物 11 C-PIB-D3 可藉由方案10中所述的合成方法來製備。實施例8 化合物IIc 的合成
化合物IIc 可藉由方案11中所述的合成方法來製備。實施例9 化合物 18 F-IIc 的合成
化合物 18 F-IIc 可藉由方案12中所述的合成方法來製備。實施例10 人類AD腦勻漿之Aβ聚集體的體外結合分析
在12×75 mm硼矽玻璃試管中進行競爭性結合分析。反應混合物含有100 µL之AD腦勻漿(20-25 ug)、100 µL之[18 F]AV-45或[18 F]AV-45-D3(~150,000 cpm)、和100 µL競爭化合物(連續稀釋於含有0.1% 牛血清白蛋白的PBS中之10-5 至10-10 M)，最終體積為0.25 mL。在相同的分析試管中於1 µM之IMPY(6-碘-2-(4’-二甲胺基-)苯基-咪唑並[1,2-a]吡啶)存在下界定非特異性結合。將混合物在室溫下培養60 min，並藉由真空過濾通過使用Brandel M-24R細胞收集器之Whatman GF/B過濾器分離結合和游離的放射性，接著用PBS緩衝液洗滌三次。用γ計數器(Wizard2 ，Perkin-Elmer)計算過濾器上的放射性。使用非線性最小平方曲線配適程式LIGAND分析數據以測定IC50 。藉由Cheng-Prusoff方程使用3.51 nM作為AV-45和AV-45-D3的Kd 計算Ki。
使用18 F-AV-45-D3或18 F-AV-45作為“熱配體”的結合研究之結果顯示氫至氘取代(AV-45相對於AV-45-D3、AV-1-D3)呈現出對Aβ聚集體結合位置之相同極佳結合親和力。全部的氘化劑(AV-45-D3 (IIa1 )、AV-1-D3 (IIa2 ))顯示相同的結合親和力。 實施例11 小鼠中的生物分佈研究
每組三隻小鼠用於生物分佈研究。在異氟烷麻醉下，將0.1 mL含有放射性示蹤劑的鹽水溶液注入尾靜脈。在異氟烷麻醉下，在指示心臟切除的時間犧牲小鼠。取出感興趣的器官並稱重，及計算放射性。藉由將同時測量的組織計數與初始劑量的1%(注射材料的100倍稀釋等分試樣)的計數進行比較來計算每個器官的百分比劑量。
在統計誤差範圍內，18 F-AV-45和18 F-AV-45-D3( 18 F-IIa1 )在小鼠中的生物分佈顯示非常相似的結果。氘化和無氘化AV-45在iv注射後2 min顯示可比較的腦初始穿透，雖然在60和120分鐘的稍後時間點，腦滯留較低。 實施例12 化合物FPBM (III -1 )的合成
將化合物III - 1 - 1 (50 mg，0.18 mmol)和K2 CO3 (76 mg，0.55 mmol)的混合物在65℃下在無水DMF(3 mL)中攪拌1.5小時。接著添加3-氟丙基-4-甲基苯磺酸酯(64 mg，0.27 mmol)。將混合物攪拌另2小時，冷卻至室溫並添加NaCl之飽和溶液(12 mL)。用EA(15 mL x 3)萃取混合物。將有機層合併且經過MgSO4 乾燥及過濾。將濾液真空中乾燥，藉由急驟層析法(矽膠)(MeOH/DCM，0%至10%，vol/vol)純化以得到呈無色蠟狀材料之產物FPBM ，III-1 (38 mg，產率62%)。1 H NMR (400 MHz, 丙酮) δ 7.33 (dd,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.98 (t,J = 5.1 Hz, 2H), 6.79 - 6.74 (m, 2H), 6.63-6.59 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.69 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 4.57 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 4.09 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.21 - 2.06 (m, 2H)。13 C NMR (100 MHz, 丙酮) δ 157.53, 149.70, 139.69, 136.17, 131.11, 130.00, 127.37, 116.71, 116.25, 116.04, 114.80, 113.90, 81.36, 79.75, 63.63, 63.57, 61.88, 44.53。C18 H23 FN2 OS [M+H]+ 之HRMS計算值335.1593。發現值335.1603。 實施例13 化合物FPBM -D6 (III -2 )的合成
將二甲基-d6-胺鹽酸鹽(0.53 g，6.50 mmol) (99 原子%D)和Et3 N (1.32 g，12.99 mmol)的混合物在0℃下在無水DCM(20 mL)中攪拌。接著滴加在無水DCM (15 mL)中之化合物III-2-1 (1.08 g，4.33 mmol)。添加後，將反應物在室溫下攪拌5小時。接著加水(30 mL)並用DCM (20 mL x 2)萃取。將有機層合併且經過無水MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(EA/己烷，0%至60%，vol/vol)純化以得到呈無色蠟狀材料之產物III-2-2 (0.95 g，產率83%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.45 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 2H), 3.81 (s, 3H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 159.16, 139.29, 133.52, 116.55, 112.87, 109.38, 55.59。C10 H6 D6 BrNO2 [M+H]+ 之HRMS計算值264.0506。發現值264.0529。
將化合物III - 2 - 2 (510 mg，1.94 mmol)、Cu(25 mg，0.39 mmol)、Cu2 O(27 mg，0.19 mmol)、2-胺基硫酚(364 mg，2.91 mmol)和Et3 N(1.96 g，19.40 mmol)的混合物在125℃下在2-乙氧基乙醇(8 mL)中攪拌40小時。接著將混合物過濾並用甲醇(20 mL)和DCM(20 mL)洗滌。在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(EA/己烷，0%至60%，vol/vol)純化以得到呈無色黏油之產物III-2-3 (370 mg，產率62%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.46 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 6.84 - 6.66 (m, 4H), 3.78 (s, 3H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 158.71, 148.65, 138.91, 136.72, 132.33, 130.62, 123.43, 118.02, 115.94, 115.80, 115.37, 111.54, 55.47。C16 H12 D6 N2 O2 S[M+H]+ 之HRMS計算值309.1544。發現值309.1640。
將化合物III - 2 - 3 (300 mg，0.97 mmol)之溶液在0℃下在無水DCM (15 mL)中攪拌，接著在N2 下滴加在DCM中之1M BBr3 (2.92 mL，2.92 mmol)。加完後，在室溫下攪拌反應混合物。添加NaHCO3 之飽和溶液並用DCM(20 mL x 2)萃取。將有機層合併且經過無水MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液及藉由急驟層析法(矽膠)(EA/己烷，0%至80%，vol/vol)純化以得到呈無色黏油之產物III-2-4 (200 mg，產率70%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.89 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 - 6.54 (m, 4H), 4.44 (brs, 2H)。C15 H10 D6 N2 O2 S [M+H]+ 之HRMS計算值295.1387。發現值295.1304。
將化合物III-2-4 (200 mg，0.68 mmol)之溶液在室溫下在無水THF(4 mL)中攪拌。接著添加在THF中之1M BH3 (3.4 mL，3.40 mmol)。將反應混合物回流8小時。當完成時，冷卻混合物並小心地添加0.5 mL濃HCl (0.5 mL)及在真空中移除溶劑。添加10 mL的1M HCl溶液，接著回流1小時，冷卻至室溫並用Na2 CO3 之飽和溶液將pH調節至8。用EA(20 mL x 3)萃取溶液，將有機層合併且經過無水MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液。其藉由急驟層析法(矽膠)(甲醇/EA，0%至10%，vol/vol)純化以得到呈無色蠟狀材料之產物III-2-5 (135 mg，產率71%)。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.16 (dd,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.93 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (dd,J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.61 (m, 2H), 3.60 (s, 2H)。13 C NMR (100 MHz, MeOD) δ 156.32, 148.33, 138.51, 134.51, 131.68, 129.18, 124.90, 117.71, 117.41, 117.33, 115.20, 115.15, 60.85。C15 H12 D6 N2 OS [M+H]+ 之HRMS計算值281.1595。發現值281.1210。
將化合物III-2-5 (15 mg，0.05 mmol)和K2 CO3 (22 mg，0.16 mmol)的混合物在65℃下在無水DMF (3 mL)中攪拌1.5小時。接著添加3-氟丙基-4-甲基苯磺酸酯(25 mg，0.10 mmol)並將混合物攪拌另2小時，冷卻至室溫及添加NaCl之飽和溶液(12 mL)。用EA(15 mL x 3)萃取混合物，將有機層合併且經過MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(THF/己烷，0%至60%，vol/vol)純化以得到呈無色蠟狀材料之產物FPBM-D6 ，III-2 (6 mg，產率35%)。1 H NMR (400 MHz, 丙酮) δ 7.33 (dd,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.98 (t,J = 5.1 Hz, 2H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 6.61 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 5.24 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 4.69 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 4.57 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 4.09 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.21 - 2.08 (m, 2H)。13 C NMR (100 MHz, 丙酮) δ 157.53, 149.70, 139.69, 136.17, 131.11, 130.00, 127.37, 116.71, 116.25, 116.04, 114.80, 113.90, 81.36, 79.75, 63.63, 63.57, 61.88, 44.53。C18 H17 D6 FN2 OS[M+H]+ 之HRMS計算值341.1970。發現值341.1912。 實施例14 化合物FPBM -D12 (III-3) 的合成
在0℃下將在水(5 mL)中之NaOH(527 mg，13.17 mmol)加至化合物III - 3 - 2 (270 mg，3.29 mmol)(99原子%D)在THF(10 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著滴加在THF(10 mL)中之TsCl(1.88 g，9.88 mmol)。將反應物在室溫下攪拌24小時。添加H2 O(20mL)並用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取混合物。將有機層合併且經過無水MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(EA/己烷，0%至60%，vol/vol)純化以產生呈白色固體之[1,1,2,2,3,3-D6 ]-丙烷-1,3-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)，III - 3 - 3 ，(970 mg，76%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.78 - 7.76 (m, 4H), 7.38 - 7.36 (m, 4H), 2.483 (s, 6H), C17 H14 D6 O6 S2 [M+H]+ 之HRMS計算值391.1156。發現值391.1140。
將化合物III - 2 - 6 (40 mg，0.14 mmol)和K2 CO3 (59 mg，0.43 mmol)的混合物在65℃下在無水DMF (3 mL)中攪拌1.5小時。接著添加化合物III-3-3 (67 mg，0.17 mmol)並將混合物攪拌另2h，冷卻至室溫及添加NaCl之飽和溶液(12 mL)。用EA(15 mL x 3)萃取混合物，將有機層合併且經過MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(MeOH/DCM，0%至10%，vol/vol)純化以得到呈無色蠟狀材料之產物III-3-1 (38 mg，產率54%)。1 H NMR (400 MHz, 丙酮) δ 7.76 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 3H), 7.12 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.59 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。13 C NMR (100 MHz, 丙酮) δ 157.30, 149.78, 144.89, 139.61, 136.24, 133.20, 131.03, 130.03, 129.94, 127.69, 127.34, 116.66, 116.03, 114.80, 113.94, 61.74, 20.62。C25 H18 D12 N2 O4 S2 [M+H]+ 之HRMS計算值499.2478。發現值499.2432。
將化合物III - 3 - 1 (20 mg，0.04 mmol)的混合物在65℃下在無水THF (3 mL)中攪拌。接著添加在THF中之1M TBAF (0.2 mL，0.20 mmol)，將反應混合物在65℃下攪拌3h，接著在真空中蒸發溶劑。加水(8 mL)並用EA(15 mL x 3)萃取混合物。將有機層合併且經過MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(THF/己烷，0%至60%，vol/vol)純化以得到呈無色蠟狀材料之產物FPBM-D12 ，III-3 (7 mg，產率50%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.41 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.96 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.66 (m, 3H), 4.55 (brs,1H), 3.56 (s, 2H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 157.34, 148.29, 139.31, 136.33, 130.76, 130.08, 127.22, 118.21, 117.09, 116.39, 115.23, 114.08, 62.22。C18 H11 D12 FN2 OS [M+H]+ 之HRMS計算值347.2347。發現值347.24。 實施例15 化合物FPBM -D6 (III-4-2) 的合成
將化合物III - 1 - 1 (40 mg，0.15 mmol)和K2 CO3 (61 mg，0.44 mmol)的混合物在65℃下在無水DMF (3 mL)中攪拌1.5 h。接著添加化合物III - 3 - 3 (68 mg，0.18 mmol)並將混合物攪拌另2h，冷卻至室溫及添加NaCl之飽和溶液(10 mL)。用EA(15 mL x 3)萃取混合物，將有機層合併且經過MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(MeOH/DCM，0%至10%，vol/vol)純化以得到呈無色蠟狀材料之產物III-4-1 (45 mg，63%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.76 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (dd,J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.92 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 2.8 Hz 1H), 6.74 - 6.70 (m, 2H), 6.53 (dd,J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 4.56 (brs, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 6H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 157.02, 148.36, 144.76, 139.21, 136.40, 132.86, 130.65, 130.16, 129.83, 127.84, 127.39, 118.20, 116.97, 116.18, 115.24, 114.10, 62.31, 45.33, 21.59。C25 H24 D6 N2 O4 S2 [M+H]+ 之HRMS計算值493.2102。發現值493.2013。
將化合物III-4-1 (20 mg，0.04 mmol)的混合物在65℃下在無水THF(5 mL)中攪拌接著添加在THF中之1M TBAF (0.12 mL，0.12 mmol)，將反應混合物在65℃下攪拌3h，接著在真空中蒸發溶劑。加水(8 mL)並用EA(10 mL x 3)萃取混合物。將有機層合併且經過MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(MeOH/ DCM，0%至10%，vol/vol)純化以得到呈無色蠟狀材料之產物FPBM-D6，III-4-2 (7 mg，51%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.39 (dd,J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.97 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.33 (s, 6H)。C18 H17 D6 FN2 OS [M+H]+ 之HRMS計算值341.1970。發現值341.2005。 實施例16 化合物III-4-25 至III-4-28 的合成
將1-溴-2-硝基苯(1g，4.95mmol)的混合物在0℃下在濃H2 SO4 (10 mL)中攪拌，慢慢添加NIS (1.23 g，5.45 mmol)。完成添加後，將反應混合物在室溫下攪拌5h，接著添加冰水(30 mL)並用EA(30 mL x 3)萃取。將有機層合併且經過MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(EA/己烷，0%至15%，vol/vol)純化以得到呈白色固體之產物III -4 -3 (1.35g，產率84%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.15 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。
在0℃下攪拌乙醇(20 mL)，接著慢慢添加鈉(356 mg，15.48 mmol)。在所有鈉被消耗並且變成乙醇鈉之後，將溶劑加熱至80℃，及添加在乙醇(10 mL)中之化合物III -4 -4 (1.31 g，6.19 mmol)並在N2 下在80℃下攪拌反應混合物1小時。接著添加化合物III-4-3 (2.63 g，8.05 mmol)並回流2小時。蒸發溶劑及添加H2 O (30 mL)，用濃HCl中和pH = 5，並用EA(30 mL x 3)萃取。將有機層合併且經過無水MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液及藉由急驟層析法(矽膠)(EA/己烷，0%至60%，vol/vol)純化以得到呈黃色固體之產物III -4 -8 (1.6 g，57%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.49 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (s, 3H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 168.81, 161.87, 145.30, 145.07, 142.07, 139.17, 139.03, 133.87, 130.68, 116.97, 116.55, 112.72, 87.77, 55.68, 38.53, 34.60。C16 H15 IN2 O4 S[M+H]+ 之HRMS計算值458.9875。發現值458.9828。用於製備化合物III -4 -9 至III -4 -12 之一般程序A
將化合物III -4 -5 至III -4 -8 (2 mmol)在0℃下在甲醇(10 mL)中攪拌並添加濃HCl (5 mL)。接著添加SnCl2 (1.52 g，8 mmol)並將反應混合物在室溫下過夜攪拌。完成後，將混合物用水(30 mL)稀釋並用2M NaOH水溶液鹼化至pH = 10，及用EA(30 mL x 3)萃取。將有機層合併且經過無水MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液及藉由急驟層析法(矽膠)(EA/己烷，0%至80%，vol/vol)純化以得到呈無色蠟狀油之產物III -4 -9 至III -4 -12 。
化合物III -4 -9 係根據程序A從化合物III -4 -5 製備以產生呈無色蠟狀材料之III -4 -9 ，產率68 %。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.38 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.87 (s, 3H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.01, 158.97, 149.65, 139.19, 137.61, 136.33, 132.75, 122.73, 117.72, 115.92, 114.74, 114.42, 111.45, 55.49, 38.53, 34.64。C16 H17 ClN2 O2 S [M+H]+ 之HRMS計算值337.0778。發現值337.0855。
化合物III -4 -10 係根據程序A從化合物III -4 -6 製備以產生呈無色蠟狀材料之III -4 -10 ，產率69 %。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.30 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.74 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.88 (s, 3H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 170.42, 158.94, 149.66, 138.29, 137.76, 132.46, 124.61, 122.65, 120.82, 117.78, 116.17, 114.72, 111.61, 55.51, 38.63, 34.86。C16 H17 BrN2 O2 S [M+H]+ 之HRMS計算值381.0272, 383.0252。發現值381.0183, 383.0162。
化合物III -4 -11 係根據程序A從化合物III -4 -7 製備以產生呈無色蠟狀材料之III -4 -11 ，產率71 %。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.10 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.80 (dd,J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.43 - 6.35 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.88 (s, 3H)。C16 H17 FN2 O2 S [M+H]+ 之HRMS計算值321.1073。發現值321.1117。
化合物III -4 -12 係根據程序A從化合物III -4 -8 製備以產生呈無色蠟狀材料之III -4 -12 ，產率68 %。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.13 (dd,J = 8.3, 6.5 Hz, 2H), 7.03 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.80 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.85 (s, 3H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 169.98, 159.00, 149.74, 139.27, 137.74, 132.91, 126.63, 123.65, 122.46, 115.93, 111.48, 96.47, 55.50, 38.54, 34.65。C16 H17 IN2 O2 S [M+H]+ 之HRMS計算值429.0134。發現值429.0038。 用於製備化合物III -4 -13 至III -4 -16 之一般程序B
將化合物III -4 -9 至III -4 -12 (2 mmol)的混合物在0℃下在無水DCM (15 mL)中攪拌。接著在N2 下滴加在DCM中之1M BBr3 (6 mL，6 mmol)。加完後，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應後，添加NaHCO3 之飽和溶液並用DCM (20 mL x 2)萃取混合物。將有機層合併且經過無水MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液及藉由急驟層析法(矽膠)(EA/己烷，0%至80%，vol/vol)純化以得到呈無色蠟狀材料之產物III -4 -13 至III -4 -16 。
化合物III -4 -13 係根據程序B從化合物III -4 -9 製備以產生呈無色蠟狀材料之III -4 -13 ，產率68 %。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.27 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.78-6.76 (m, 2H), 6.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.58 (dd,J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)。13 C NMR (100 MHz, MeOD) δ 170.69, 157.12, 150.35, 138.98, 136.85, 135.62, 132.88, 120.85, 116.81, 116.68, 114.20, 114.05, 113.12, 37.56, 33.50。C15 H15 ClN2 O2 S [M+H]+ 之HRMS計算值323.0621。發現值323.0658。
化合物III-4-14 係根據程序B從化合物III-4-10 製備以產生呈無色蠟狀材料之III-4-14 ，產率71 %。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.26 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 7.9, 5.3 Hz, 2H), 6.80 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.60 (dd,J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.85 (s, 3H)。C15 H15 BrN2 O2 S [M+H]+ 之HRMS計算值367.0116, 369.0095。發現值367.0147, 369.0127。
化合物III -4 -15 係根據程序B從化合物III -4 -11 製備以產生呈無色蠟狀材料之III -4 -15 ，產率69 %。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.40 (dd,J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.60 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.44 - 6.35 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)。C15 H15 FN2 O2 S[M+H]+ 之HRMS計算值307.0917。發現值307.0947。
化合物III -4 -16 係根據程序B從化合物III -4 -12 製備以產生呈無色蠟狀材料之III -4 -16 ，產率68 %。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.08 (dd,J = 16.6, 4.8 Hz, 2H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 6.87 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.58 (dd,J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.86 (s, 3H)。C15 H15 IN2 O2 S [M+H]+ 之HRMS計算值414.9977。發現值414.9912。製備化合物III -4 -17 至III -4 -20 之一般程序C
將化合物III-4-13 至III-4-16 (1 mmol)在室溫下在無水THF (5 mL)中攪拌。接著添加在THF中之1M BH3 (3 mL，3 mmol)，將反應混合物回流8h。將混合物冷卻並小心地添加0.5 mL濃 HCl。在真空中移除溶劑，及添加1M HCl溶液(10 mL)並回流1小時，冷卻至室溫並用Na2 CO3 之飽和溶液將pH調節至8。用EA(20 mL x 3)萃取混合物，將有機層合併且經過無水MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液及藉由急驟層析法(矽膠)(EA/甲醇，0%至10%，vol/vol)純化以得到呈無色蠟狀油之產物III-4-17 至III-4-20 。
化合物III -4 -17 係根據程序C從化合物III -4 -13 製備以產生呈無色蠟狀油之III -4 -17 ，產率66 %。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.24 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.59 (dd,J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.32 (s, 6H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 155.25, 149.02, 138.47, 136.94, 135.69, 131.32, 125.79, 118.30, 118.04, 116.18, 115.61, 114.81, 61.60, 45.08。C15 H17 ClN2 OS [M+H]+ 之HRMS計算值309.0828。發現值309.0780。
化合物III -4 -18 係根據程序C從化合物III -4 -14 製備以產生呈無色蠟狀油之III -4 -18 ，產率69 %。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.17 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.62 (dd,J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 4.79 (brs, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.33 (s, 6H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 155.32, 149.13, 138.47, 136.98, 131.66, 125.56, 123.77, 121.13, 117.94, 117.70, 116.32, 116.16, 61.61, 45.02。 C15 H17 BrN2 OS [M+H]+ 之HRMS計算值353.0323, 355.0303。發現值353.0284, 355.0277。
化合物III -4 -19 係根據程序C從化合物III -4 -15 製備以產生呈無色蠟狀油之III -4 -19 ，產率63 %。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.26 (dd,J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.61 (dd,J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 6.37-6.32 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.31 (s, 6H)。13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 165.75, 163.33, 155.92, 151.27, 151.14, 138.01, 137.47, 137.37, 130.55, 125.54, 117.35, 115.08, 111.68, 103.76, 103.54, 100.88, 100.63, 61.20, 44.02。C15 H17 FN2 OS [M+H]+ 之HRMS計算值293.1124。發現值293.0578。
化合物III -4 -20 係根據程序C從化合物III -4 -16 製備以產生呈無色蠟狀油之III -4 -20 ，產率67 %。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.13 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (dd,J = 5.4, 2.7 Hz, 2H), 6.68 (dd,J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.37 (s, 6H)。C15 H17 IN2 OS [M+H]+ 之HRMS計算值401.0185。發現值401.0158。用於製備化合物III -4 -21 至III -4 -24 之一般程序D
將化合物III -4 -17 至III -4 -20 (0.1mmol)和K2 CO3 (41 mg，0.3 mmol)在65℃下在無水DMF(3 mL)中攪拌1.5h，接著添加化合物II -3 -3 (39 mg，0.1 mmol)並將混合物攪拌另2h，冷卻至室溫及添加NaCl之飽和溶液(10 mL)。用EA(15 mL x 3)萃取混合物，將有機層合併且經過MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(MeOH/DCM，0%至10%，vol/vol)純化以得到呈無色油狀物之化合物III -4 -21 至III -4 -24 。
化合物III -4 -21 係根據程序D從化合物III -4 -17 製備以產生呈無色油狀物之III -4 -21 ，產率50 %。C25 H23 D6 ClN2 O4 S2 [M+H]+ 之HRMS計算值527.1712。發現值527.1637。
化合物III -4 -22 係根據程序D從化合物III -4 -18 製備以產生呈無色油狀物之III -4 -22 ，產率51 %。C25 H23 D6 BrN2 O4 S2 [M+H]+ 之HRMS計算值571.1207、573.1187。發現值571.1311、573.1288。
化合物III -4 -23 係根據程序D從化合物III -4 -19 製備以產生呈無色油狀物之III -4 -23 ，產率58 %。C25 H23 D6 FN2 O4 S2 [M+H]+ 之HRMS計算值511.2008。發現值511.1965。
化合物III -4 -24 係根據程序D從化合物III -4 -20 製備以產生呈無色油狀物之III -4 -24 ，產率53 %。C25 H23 D6 IN2 O4 S2 [M+H]+ 之HRMS計算值619.1068。發現值619.1003。 製備化合物II -4 -25 至II -4 -28 之一般程序E
將化合物III -4 -21 至III -4 -24 (0.2 mmol)在65℃下在無水THF(5 mL)中攪拌。接著添加在THF中之1M TBAF (0.6 mL，0.6mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌3h，接著在真空中蒸發溶劑，加水(8 mL)。用EA(15 mL x 3)萃取混合物，將有機層合併且經過MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(MeOH/DCM，0%至10%，vol/vol)純化以得到呈無色油狀物之產物III -4 -25 至III -4 -28 。
化合物III -4 -25 係根據程序E從化合物III -4 -21 製備以產生呈無色油狀物之III -4 -25 ，產率60 %。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.35 (dd,J = 7.8,0.6 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.31 (s, 6H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 157.47 149.38, 139.36, 137.43, 135.80, 131.13, 126.85, 117.91 116.65 115.56, 114.66, 114.17, 62.51, 45.25。C18 H16 D6 ClFN2 OS [M+H]+ 之HRMS計算值375.1580。發現值375.1649。
化合物III -4 -26 係根據程序E使用化合物III -4 -22 製備以產生呈無色油狀物之III -4 -26 ，產率57 %。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.26 (s, 1H), 6.98 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (dd,J = 5.3, 2.4 Hz, 2H), 6.81 (dd,J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.31 (s, 6H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 157.51, 149.52, 139.45, 137.53, 131.26, 126.66, 123.93, 120.79, 117.56, 116.66, 116.21, 114.17, 62.52, 45.25。 C18 H16 D6 BrFN2 OS [M+H]+ 之HRMS計算值419.1075, 421.1055。發現值419.1050, 421.1030。
化合物III -4 -27 係根據程序E從化合物III -4 -23 製備以產生呈無色油狀物之III -4 -27 ，產率52 %。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.43 (dd,J = 8.2, 6.6 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.45 - 6.38 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.32 (s, 6H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 165.84, 163.40, 157.25, 150.43, 150.31, 138.90, 138.54, 138.44, 130.48, 127.56, 116.63, 114.13, 112.03, 105.06, 104.84, 101.70, 101.45, 62.49, 45.25。C18 H16 D6 F2 N2 OS[M+H]+ 之HRMS計算值359.1876。發現值359.1793。
化合物III -4 -28 係根據程序F從化合物III -4 -24 製備以產生呈無色油狀物之III -4 -28 ，產率55 %。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.14 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 0.9 Hz, 2H), 6.79 (dd,J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.31 (s, 6H)。13 C NMR (100 MHz, MeOD) δ 157.92, 150.20, 138.69, 136.34, 131.21, 126.28, 125.91, 123.25, 116.58, 116.37, 114.19, 94.78, 61.17, 44.03。C18 H16 D6 FIN2 OS [M+H]+ 之HRMS計算值467.0936。發現值467.0887。 實施例17 化合物III -5-5 的合成
將化合物III -5 -1 (500 mg，2.17 mmol)、Cu (28 mg，0.43 mmol)、Cu2 O(31 mg，0.22 mmol)、2-胺基硫酚(408 mg，3.26 mmol)和Et3 N (2.20 g，21.74 mmol)的混合物在125℃下在2-乙氧基乙醇(8 mL)中攪拌40 h。將混合物過濾並用甲醇(20 mL)和DCM(20 mL)洗滌。在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(EA/己烷，0%至60%，vol /vol)純化以得到呈白色固體之產物III -5 -2 (350 mg，產率59%)。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.36 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 3H), 6.67 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H)。13 C NMR (100 MHz, MeOD) δ 172.24, 157.78, 149.77, 136.67, 136.00, 130.47, 129.60, 126.16, 117.51, 116.24, 115.11,115.03, 112.96, 54.58。C14 H14 N2 O2 S [M+H]+ 之HRMS計算值275.0854。發現值275.0821。
將化合物III -5 -2 (350 mg，1.28 mmol)在0℃下在無水DCM(15 mL)中攪拌，接著在氮氣下滴加在DCM中之1M BBr3 (3.83 mL，3.83 mmol)。添加後，將反應混合物回流5h，冷卻及添加NaHCO3 之飽和溶液。用DCM/ MeOH(10/1)之溶液(20 mL x 3)萃取混合物。將有機層合併且經過無水MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液及藉由急驟層析法(矽膠)(EA/己烷，0%至80%，vol/vol)純化以得到呈白色固體之產物III -5 -3 (230 mg，產率69%)。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.35 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.81 (dd,J = 10.4, 8.4 Hz, 2H), 6.73 - 6.63 (m, 2H)。13 C NMR (100 MHz, MeOD) δ 172.54, 155.62, 149.51, 136.76, 136.38, 130.30, 130.21, 123.93, 117.52, 117.48, 115.70, 115.11, 114.30。 C13 H12 N2 O2 S [M+H]+ 之HRMS計算值261.0698。發現值261.0687。
將化合物III -5 -3 (40 mg，0.15 mmol)和K2 CO3 (64 mg，0.46 mmol)的混合物在65℃下在無水DMF(4 mL)中攪拌1.5h，接著添加化合物3-氟丙基-4-甲基苯磺酸酯(71 mg，0.30 mmol)並將混合物攪拌另2h，冷卻至室溫及添加NaCl之飽和溶液(12 mL)。用EA(15 mL x 3)萃取混合物，將有機層合併且經過MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(EA/己烷，0%至70%，vol /vol)純化以得到呈白色固體之產物III -5 -4 (30 mg，產率61%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.41 (dd,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 6.96 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 4.69 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 4.57 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 4.38 (brs, 2H), 4.09 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 169.62, 157.17, 148.61, 136.65, 135.07, 130.88, 126.27, 118.74, 117.89, 115.61, 115.46, 114.61, 81.28, 79.64, 63.94, 63.88, 30.39, 30.19。C16 H17 FN2 O2 S [M+H]+ 之HRMS計算值321.1073。發現值321.1120。
將化合物III -5 -4 (25 mg，0.68 mmol)在室溫下在無水THF(4 mL)中攪拌。添加在THF中之1M BH3 (3.4 mL，3.40 mmol)並將反應混合物回流8h。將混合物冷卻及小心地添加0.5mL濃HCl(0.2 mL)並在真空中移除溶劑。添加1M HCl溶液(5 mL)，接著回流1h，冷卻至室溫並用Na2 CO3 之飽和溶液將pH調節至8。用EA(20 mL x 3)萃取混合物，將有機層合併且經過無水MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液及藉由急驟層析法(矽膠)(甲醇/DCM，0%至13%，vol/vol)純化以得到呈白色固體之產物III -5 -5 (12.5 mg，產率52%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.78 - 6.68 (m, 3H), 4.70 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.59 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.09 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.26 - 2.07 (m, 2H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 158.18, 147.53, 143.82, 135.10, 131.30, 129.85, 124.73, 118.86, 116.79, 115.41, 114.89, 113.64, 81.46, 79.82, 63.64, 63.59, 62.74, 44.90。C16 H19 FN2 OS [M+H]+ 之HRMS計算值307.1280。發現值307.1291。 實施例18 化合物III -5-8 的合成
將化合物III -5 -3 (40 mg，0.15 mmol)和K2 CO3 (64 mg，0.46 mmol)的混合物在65℃下在無水DMF(4 mL)中攪拌1.5h。接著添加化合物III -8 (72 mg，0.18 mmol)並將混合物攪拌另2h，冷卻至室溫及添加NaCl之飽和溶液(12 mL)。用EA(15 mL x 3)萃取混合物，將有機層合併且經過MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(EA/己烷，0%至70%，vol/vol)純化以得到呈白色固體之產物III -5 -6 (37 mg，產率50%)。C23 H18 D6 N2 O5 S2 [M+H]+ 之HRMS計算值479.1581。發現值479.1566。
將化合物III -5 -6 (37 mg，0.08 mmol)在65℃下在無水THF(5 mL)中攪拌，接著添加在THF中之1M TBAF(0.23 mL，0.23mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌3h，接著在真空中蒸發溶劑，添加H2 O(8 mL)並用EA(15 mL x 3)萃取混合物。將有機層合併且經過MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(EA/己烷，0%至70%，vol/vol)純化以得到呈白色固體之產物III-5-7 (14 mg，產率56%)。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.36 (dd,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m,1H), 7.10 - 7.09 (m,1H), 6.86-6.80 (m,3H), 6.89 - 6.65 (m,1H)。
將化合物III -5 -7 (14 mg，0.04 mmol)在室溫下在無水THF(2 mL)中攪拌，接著添加在THF中之1M BH3 (0.43 mL，0.43 mmol)。將反應混合物回流8h。將混合物冷卻及小心地添加0.5mL濃HCl(0.2 mL)並在真空中移除溶劑。添加1M HCl溶液(5 mL)並回流1小時，冷卻至室溫及用Na2 CO3 之飽和溶液將pH調節至8。用EA(20 mL x 3)萃取混合物。將有機層合併且經過無水MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(甲醇/DCM，0%至13%，vol/vol)純化以得到呈白色固體之產物III -5-8 (7 mg，產率52%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.26 (dd,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.79 - 6.70 (m, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.52 (brs, 4H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 158.25, 147.50, 143.18, 135.05, 131.51, 129.89, 124.81, 118.93, 116.75, 115.49, 115.13, 113.96, 44.40。C16 H13 D6 FN2 OS [M+H]+ 之HRMS計算值313.1657。發現值313.1716。 實施例19 化合物III -6-5 的合成
將化合物III -6 -1 (500 mg，2.05 mmol)、Cu(26 mg，0.41 mmol)、Cu2 O(29 mg，0.21 mmol)、2-胺基硫酚(384 mg，3.07 mmol)和Et3 N(2.07 g，20.49 mmol)的混合物在125℃下在2-乙氧基乙醇(8 mL)中攪拌40 h。將混合物過濾並用甲醇(20 mL)和DCM(20 mL)洗滌。在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(EA/己烷，0%至60%，vol /vol)純化以得到呈淺黃色固體之產物III -6 -2 (350 mg，產率59%)。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.34 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 10.7, 4.7 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.78 (m, 3H), 6.66 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.92 (s, 3H)。13 C NMR (100 MHz, MeOD) δ 170.43, 157.99, 149.64, 136.92, 136.47, 130.38, 129.99, 125.74, 117.50, 115.99, 115.11, 112.92, 54.59, 25.32。C15 H16 N2 O2 S [M+H]+ 之HRMS計算值289.1011。發現值289.1088。
將化合物III -6 -2 (300 mg，1.04 mmol)在0℃下在無水DCM(15 mL)中攪拌。接著在氮氣下滴加在DCM中之1M BBr3 (3.13 mL，3.13 mmol)。添加後，在室溫下攪拌反應混合物；接著添加NaHCO3 之飽和溶液並用DCM(20 mL x 2)萃取。將有機層合併且經過無水MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液及藉由急驟層析法(矽膠)(EA/己烷，0%至70%，vol/vol)純化以得到呈無色黏油之產物III -6 -3 (190 mg，產率67%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.36 (dd,J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.86 (dd,J = 16.0, 5.7 Hz, 2H), 6.76 - 6.70 (m, 2H), 6.66 (dd,J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.41 (brs, 2H)。C14 H14 N2 O2 S [M+H]+ 之HRMS計算值275.0854。發現值275.0867。
將化合物III -6 -3 (40 mg，0.15 mmol)和K2 CO3 (61 mg，0.44 mmol)的混合物在65℃下在無水DMF(3 mL)中攪拌1.5h。添加化合物3-氟丙基-4-甲基苯磺酸酯(68 mg，0.30 mmol)並將混合物攪拌另2h，冷卻至室溫及添加NaCl之飽和溶液(12 mL)。用EA(15 mL x 3)萃取混合物。將有機層合併且經過MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(EA/己烷，0%至80%，vol/vol)純化以得到呈無色黏油之產物III -6 -4 (30 mg，產率61%)。C17 H19 FN2 O2 S [M+H]+ 之HRMS計算值335.1230。發現值335.1185。
將化合物III -6 -4 (30 mg，0.09 mmol)的混合物在室溫下在無水THF(4 mL)中攪拌。接著添加在THF中之1M BH3 (0.9 mL，0.90 mmol)。將反應混合物回流8h。將混合物冷卻及小心地加入0.5毫升濃HCl (0.5 mL)，並在真空中移除溶劑。添加1M HCl溶液(10 mL)，接著回流1h，冷卻至室溫並用Na2 CO3 之飽和溶液將pH調節至8。用EA(20 mL x 3)萃取混合物。將有機層合併且經過無水MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(甲醇/DCM，0%至13%，vol/vol)純化以得到呈無色黏油之產物，III -6 -5 (15 mg，產率52%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.31 (dd,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.97 (dd,J = 11.8, 5.7 Hz, 2H), 6.78 - 6.69 (m, 3H), 4.70 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.57 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.08 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 2H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 157.80, 147.73, 140.44, 135.43, 131.05, 129.93, 125.66, 118.69, 116.84, 115.87, 115.37, 114.08, 81.48, 79.84, 63.63, 63.58, 54.07, 36.02, 30.50, 30.30。C17 H21 FN2 OS [M+H]+ 之HRMS計算值321.1437。發現值321.1451。 實施例20 化合物III -6 -8 的合成
將化合物III -5 -5 (20 mg，0.07 mmol)和 Et3 N (33 mg，0.33 mmol)的混合物在0℃下在無水DCM(7 mL)中攪拌。滴加(Boc)2 O (30 mg，0.14 mmol)。添加後，將反應物在室溫下攪拌3h。接著添加H2 O(30 mL)。用DCM(10 mL x 2)萃取混合物，將有機層合併且經過無水MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(EA/己烷，0%至70%，vol/vol)純化以得到呈無色油狀物之產物III -6 -6 (17 mg，64%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.24 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.03 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.77-6.70 (m, 3H), 4.96 (s, 1H), 4.70 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.58 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.44 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.08 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.24 - 2.04 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.16, 155.79, 147.36, 139.82, 134.90, 131.60, 129.84, 118.96, 115.48, 115.36, 114.30, 81.43, 79.79, 77.32, 63.66, 63.60, 42.97, 30.45, 30.25, 28.41。C21 H27 FN2 O3 S [M+H]+ 之HRMS計算值407.1805。發現值407.1763。
將化合物III -6 -6 (17 mg，0.04 mmol)在0℃下在無水DMF(2 mL)中攪拌，接著慢慢添加60% NaH (3.3 mg，0.08 mmol)。添加後，將反應物在0℃下攪拌30 min。添加氘化碘甲烷(9 mg，0.06 mmol)並在0℃下攪拌另外1小時。添加NaCl之飽和溶液(15 mL)並用EA(20 mL x 2)萃取混合物。將有機層合併且經過無水MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(EA/己烷，0%至50%，vol/vol)純化以得到呈白色固體之產物III -6 -7 (13 mg，73%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.18 - 7.14 (m, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 4H), 4.70 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.58 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.19 (brs, 2H), 4.07 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.52 - 1.46 (m, 9H)。C22 H26 D3 FN2 O3 S [M+H]+ 之HRMS計算值424.2149。發現值424.2158。
將化合物III -6 -7 (13 mg，0.03 mmol)在室溫下在CF3 COOH(3 mL)中攪拌過夜，接著在真空中蒸發溶劑。用Na2 CO3 的飽和溶液將pH調節至8。用EA(10 mL x 3)萃取混合物，將有機層合併且經過無水MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發濾液，藉由急驟層析法(矽膠)(EA/甲醇，0%至10%，vol/vol)純化以得到呈無色油狀物之產物III -6 -8 (5 mg，50%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 3H), 4.69 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.57 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.08 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 2H)。13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 157.99, 147.71, 137.89, 135.36, 131.44, 130.08, 126.01, 118.86, 116.50, 116.27, 115.55, 114.97, 81.43, 79.79, 63.70, 63.65, 52.86, 30.44, 30.24。C17 H18 D3 FN2 OS [M+H]+ 之HRMS計算值324.1625。發現值324.1628。 實施例21 18 F-III-3 的放射性標記(18 F-FPBM-D12)
藉由下列步驟完成以放射性標記之 18 F -III -3 ( 18 F -FPBM -D12 )的製備。將18 F氟化物加載至活化QMA 輕筒(QMA light cartridge)上並用0.7 mL K222 /K2 CO3 溶液(40 mg K2 CO3 、220 mg K222 、3.6 mL水、18.4 mL ACN)溶析至錐形小瓶中。將溶液在80℃氬氣流下乾燥並與1 mL乙腈共沸乾燥兩次。將2 mg前驅物溶解在0.5 ml乙腈(無水)中並加至乾燥18 F F- /K222 /K2 CO3 複合物中。將含有III -3 -1 之反應混合物在80℃下加熱15分鐘。使所得反應混合物冷卻至室溫並加至8 mL水中。將混合物裝載至 Oasis HLB (3cc)筒上。將筒溶析並用3 mL水洗滌兩次。用1ml乙腈溶析所要的 18 F -III -3 (產率：53%，RCP ~99% HPLC (Supelco Ascentis 150×4.6 mm，ACN/10 mM甲酸銨緩衝液(AFB) 50/50，1 mL/min)。將1 mL的水加至此溶液並注入在prep HPLC (Phenomenx Gemini 250×10 mm，ACN/水60/40、4 mL/min)上。收集所要的 18 F-III-3 之溶析液(14.5 mCi，滯留時間21-22 min)。將溶液與30 mL水混合並加至Oasis HLB 3cc上。用1 mL 100% 乙醇溶析活性(12.2 mCi)。將溶液濃縮至約200 µL體積並用1.8 mL緩衝液稀釋。在HPLC (HPLC：Supelco Ascentis 150×4.6 mm，ACN/10 mM AFB 50/50，1 mL/min)上之放射輪廓顯示 18 F -III -3 ( 18 F -FPBM -D12 )於4分鐘之單峰，RCY 32% (dc)：RCP：99%；SA~ 1700 Ci/mmol (於280 nm測量)。滯留時間對應於冷III -3 ，確認化學特性。 實施例22 體外結合分析
製備血清素轉運子之膜勻漿(LLC-SERT，其表現於一般親代細胞株LLC-PK1中)並用於結合分析。以0.25 mL的最終體積進行競爭性結合分析。將等份的膜懸浮液與50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、120 mM NaCl和0.1% 牛血清白蛋白、0.2 nM [125 I]IDAM和8-10濃度(10-13 至10-7 M)之競爭藥物混合。用10 μM西酞普蘭(citalopram)界定非特異性結合。在室溫下培養60分鐘，並將結合的配體收集在以1%聚乙烯亞胺(SIGMA, St. Louis, MO)預浸泡的玻璃纖維過濾器上並在γ計數器(Wizard2 ，Perkin Elmer)中計數。使用非線性最小平方曲線配適程式LIGAND分析數據以測定IC50 和藉由Cheng-Prusoff方程使用0.2 nM作為[125 I] IDAM的Kd來計算Ki。
在此系列中氘化劑的結合親和力顯示非常高的結合親和力。添加氟丙基-D6基團顯示可比較的結合親和力。
在此系列的藥劑中，結合親和力取決於N,N-二甲基取代，有或沒有氘之二取代化合物顯示最高的結合親和力。
結合親和力研究顯示：當與對應非氘化劑相比時，氘化劑全部都顯示對SERT結合位置之可比較的結合親和力。新穎氘化劑可用於結合至SERT結合位置。 實施例23 在大鼠中的生物分佈
每組三隻大鼠用於各個生物分佈研究。在異氟烷麻醉下，將0.2 mL的含有20 μCi放射性示蹤劑的鹽水溶液注入股靜脈。在異氟烷麻醉下，在指示心臟切除的時間犧牲大鼠。取出感興趣的器官並稱重，及計算放射性。藉由將同時測量的組織計數與初始劑量的1%(注射材料的100倍稀釋等分試樣)的計數進行比較來計算每個器官的百分比劑量。iv注射放射性示蹤劑後測量大鼠中的區域腦分佈。解剖、稱重及計數來自不同腦區域[皮質、紋狀體，海馬體，小腦和下視丘]的樣品。藉由將樣品計數與上述稀釋之初始劑量的計數進行比較來計算各個樣品的百分比劑量/g。將各個區域的百分比劑量/g除以小腦的劑量/g來計算該比率。小腦用作計算標靶對非標靶結合之比率的參考區域，因為在小腦中僅存在痕量的SERT結合位置。
18 F -III -3 (18 F -FPBM -D12) 之i.v.注射後的在大鼠中生物分佈研究顯示新氘化劑穿透血腦屏障並定位於血清素轉運子結合位置之濃度為高的區域，即下丘腦和紋狀體區域(表 3d)。氘化 18 F -III -3 (18 F -FPBM -D12) 之大腦中的區域分佈與先前報導的非氘化18 F-III-1 (18 F-FPBM)的區域分佈相當。
新穎的新氘化化合物 18 F -III -3 (18 F -FPBM -D12) 可用於服用血清素再吸收抑制劑(SSRIs)之前和之後使患者顯影以監測藥物的效果。如上所述的“冷”藥劑也可用於指示阻斷血清素吸收的特定療法。
雖然已經說明和描述某些實施態樣，但是應理解根據一般技術人士可在不脫離如在下列申請專利範圍中定義之更廣泛態樣的技術下在其中進行改變和修飾。
本揭示不限於本申請案中所述的特定實施態樣。可在不脫離其精神和範圍的情況下進行修飾和變化，此對於熟習該項技術者來說是顯而易見的。除了彼等本文所列舉者之外，本揭示範圍內的功能上等同的方法和組成物對於熟習該項技術者而言從前述說明是顯而易見的。該等修飾和變化意欲落在所附申請專利範圍的範圍內。本揭示僅受所附申請專利範圍以及該等申請專利範圍所賦予的等同物之全部範圍的限制。應理解本揭示不限於特定的方法、試劑、化合物組成物或生物系統，其當然可以改變。亦應理解本文所使用的術語僅用於描述特定實施態樣之目的，而不意欲被限制。
說明書中提及的所有出版物、專利申請案、公告專利和其他文獻均以引用併入本文中，如同個別出版物、專利申請案、公告專利和其他文獻被具體且個別地指明以其全文引用方式併入。以引用方式併入之本文中所含之定義排除在它們與本揭示中的定義相矛盾之範圍。 參考文獻：

Claims (38)

  1. 一種式I-A化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　R1 為C1-4 烷基且係隨意地經一或多個氘原子取代；及 　　X為18 F或F； 　　Y為-(CRa Rb )n -，其中Ra 和Rb 各自獨立地為氫或氘原子，n為從1至6的整數； 　　其先決條件為至少一個氘原子存在於R1 或Y；及 　　其先決條件為當n是2時，R1 不為CH3 。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中n為3。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其具有式I-B：或其醫藥上可接受的鹽。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中R1 為甲基且係隨意地經一或多個氘原子取代。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式I-C：或其醫藥上可接受的鹽。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其具有以下結構：或其醫藥上可接受的鹽。
  7. 如申請專利範圍第5項之化合物，其具有以下結構：或其醫藥上可接受的鹽。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有以下結構：或其醫藥上可接受的鹽。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有以下結構：或其醫藥上可接受的鹽。
  10. 一種式II-A化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　R2 為C1-4 烷基且係隨意地經一或多個氘原子取代； 　　X為18 F或F； 　　Y為-[O(CRa Rb )2 ]m -，其中Ra 和Rb 各自獨立地為氫或氘原子，及m為從1至6的整數；及 　　A1 、A2 、A3 、A4 、和A5 各自獨立地為N、CH、或C且A1 、A2 、A3 、A4 、和A5 中最多三個為N； 　　其先決條件為至少一個氘原子存在於R2 或Y。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其具有式II-B：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　R2 為C1-2 烷基且係隨意地經一或多個氘原子取代； 　　m為從1至4的整數；及 　　A1 為N或CH。
  12. 如申請專利範圍第10或11項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　R2 為甲基且係隨意地經一或多個氘原子取代；及m為3。
  13. 如申請專利範圍第10或11項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中R2 為CD3 。
  14. 如申請專利範圍第10或11項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中Y為-[OCD2 CD2 ]3 -。
  15. 如申請專利範圍第10項之化合物，其具有式II-C：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　A1 為N或CH；及 　　X為18 F或F。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽， 　　其中A1 為N及X為18 F。
  17. 如申請專利範圍第15項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽， 　　其中A1 為CH及X為18 F。
  18. 一種式II-D化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　R3 為C1-4 烷基，其中R3 係經一或多個氘原子取代及C1-4 烷基之碳原子中的一或多者隨意地為11 C； 　　B1 、B2 、B3 、和B4 各自獨立地為C、N、或CH，且 B1 、B2 、B3 、和B4 中之最多兩者為N； 　　X為氫、18 F、或F； 　　W為N或CH；及 　　Z為O、S、或NH； 　　其先決條件為該化合物係以11 C或18 F標記。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物，其具有式II-E：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　R3 為C1-2 烷基；及 　　B1 為C、N、或CH。
  20. 如申請專利範圍第18或19項之化合物，其具有式II-F：或其醫藥上可接受的鹽。
  21. 如申請專利範圍第18或19項之化合物，其具有式II-G：或其醫藥上可接受的鹽。
  22. 如申請專利範圍第18或19項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中R3 為經一或多個氘原子取代之甲基。
  23. 如申請專利範圍第18或19項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中R3 為11 CD3 及X為氫。
  24. 如申請專利範圍第18或19項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中R3 為CD3 及X為18 F。
  25. 如申請專利範圍第18項之化合物，其具有以下結構：或其醫藥上可接受的鹽。
  26. 如申請專利範圍第18項之化合物，其具有以下結構：或其醫藥上可接受的鹽。
  27. 如申請專利範圍第18項之化合物，其具有以下結構：或其醫藥上可接受的鹽。
  28. 一種式III-A化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　R4 和R5 各自獨立地為氫或C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基係隨意地經一或多個氘原子取代； 　　X為18 F或F； 　　Y為-(CRa Rb )n -，其中Ra 和Rb 各自獨立地為氫或氘原子，且n為從1至6的整數；及 　　R6 為氫、鹵基、或CN； 　　其先決條件為至少一個氘原子存在於R4 、R5 、或Y。
  29. 如申請專利範圍第28項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中n為3。
  30. 如申請專利範圍第28或29項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中Y為-(CD2 )3 -。
  31. 如申請專利範圍第28或29項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中R4 和R5 各自獨立地為氫或隨意地經一或多個氘原子取代之甲基。
  32. 如申請專利範圍第28或29項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中R4 和R5 各自獨立地為氫或CD3 。
  33. 如申請專利範圍第28項之化合物，其具有式III-B：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　X為18 F或F；及 　　R6 為氫或鹵基。
  34. 如申請專利範圍第28項之化合物，其具有以下結構：或其醫藥上可接受的鹽。
  35. 如申請專利範圍第1至2、10至11、18至19和28至29項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中各指定之氘原子的氘增濃為至少約50%，較佳為至少約80%，更佳為至少約90%，及最佳為至少約95%。
  36. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至35項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，及醫藥上可接受的載體。
  37. 一種使對象顯影之方法，其包含 　　將如申請專利範圍第1至35項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該對象；及 　　獲得該對象或該對象的一部分之影像。
  38. 一種體內顯影之方法，其包含 　　將有效量的如申請專利範圍第1至35項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該對象；及 　　檢測化合物在該對象中的放射性圖型。
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